CN110812634A - 干粉吸入器 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种布地奈德/福莫特罗干粉吸入器(10)，包括：容纳干粉药物的储罐(14)和用于从所述储罐传送计量剂量的药物的装置；用于破碎所述干粉药物的聚块的旋流除聚器(10’)；用于引导吸入诱发的气流通过衔嘴(24)的传送通道(34)，所述传送通道延伸到计量剂量的药物，其中所述药物包括微粒化的福莫特罗富马酸、微粒化的布地奈德和乳糖载体，所述乳糖载体具有d10＝20‑65μm、d50＝80‑120μm、d90＝130‑180μm和＜10μm＝＜10％的颗粒尺寸分布。

Description

干粉吸入器
本申请是申请日为2016年6月8日、国际申请号为PCT/EP2014/075043、国家申请号为201480067032.1、发明名称为“干粉吸入器”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种干粉吸入器，并且特别地涉及一种包含布地奈德和福莫特罗的组合物的干粉吸入器。
背景技术
布地奈德是一种标明用于治疗哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)的皮质类固醇。福莫特罗是一种标明用于治疗哮喘和COPD的长效β2-肾上腺素能受体兴奋剂。福莫特罗被典型地当作富马酸盐用药。
布地奈德和福莫特罗富马酸(“BF”)的组合疗法通常被用于治疗哮喘和COPD。所述有效成份可能被单独地或者按固定剂量组合地用药。配制可吸入药物的常用方法是使用干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)或者喷雾器。
在DPI的情况中，重要的是平衡吸入器内部的干粉的流动特性和吸入物上的卷流(plume)特性。使用粗载体颗粒(通常是乳糖)来辅助药物的流动特性，但是重要的是确保有效成份与吸入物上的粗载体分开，以使活性成份的微粒被夹带到肺中。为了在吸入器的使用寿命内提供合适的剂量，该过程按一致方式出现是重要的。也就是说，吸入装置必须展现从首次剂量到最后剂量的一致的传送剂量和微粒质量。EU Pharmacopeia药典规范规定10个DPI剂量中的9个在所规定剂量的±25％内并且界外值应当在±35％内(在2013年第8版本的欧洲理事会的European Pharmacopoeia中用于吸入01/2012:671的制剂)。
因此，所述技术领域中存在在吸入器的使用寿命内提供一致的传送剂量和微粒质量的BF DPI的需要。
发明内容
因此，本发明提供一种布地奈德/福莫特罗干粉吸入器，包括：
容纳干粉药物的储罐和用于从储罐传送计量剂量的药物的装置；
用于破碎干粉药物的聚块的旋流除聚器(deagglomerator)；
用于引导吸入诱发的气流通过衔嘴的传送通道，所述传送通道延伸到计量剂量的药物，
其中所述药物包括微粒化的福莫特罗富马酸、微粒化的布地奈德和乳糖载体，所述乳糖载体具有d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和<10μm＝<10％的颗粒尺寸分布。
附图说明
现在将参照附图来描述本发明，其中：
图1是根据优选实施例的干粉吸入器的第一侧轴测图；
图2是图1的吸入器的分解式第二轴测图；
图3是图1的吸入器的主要组件的第二侧轴测图；
图4是以移除了轭架地示出的图1的吸入器的主要组件的第二侧轴测图；
图5是图1的吸入器的主要组件的分解式第一侧轴测图；
图6是图1的吸入器的药物杯的分解式放大轴测图；
图7是图1的吸入器的贮料斗和除聚器的分解式第一侧轴测图；
图8是图1的吸入器的贮料斗和除聚器的旋流室顶的分解式第二侧轴测图；
图9是图1的吸入器的盒、凸轮和衔嘴盖的分解式第一侧轴测图；
图10是图1的吸入器的凸轮之一的放大的侧面轴测图；
图11是图1的吸入器的轭架的第二侧轴测图；
图12是图1的吸入器的轭架的第一侧轴测图，示出了轭架的棘齿和推杆；
图13是药物杯的凸起部(boss)响应图1的吸入器的轭架的棘齿和推杆的纵向运动的横向运动的示意图；
图14是图1的吸入器的剂量计数器的放大轴测图；
图15是图1的吸入器的剂量计数器的分解式放大轴测图；和
图16是图解了通过吸入器吸入药物的图1的吸入器的一部分(部分地剖开)的放大轴测图。
图17是根据本公开的除聚器的分解式轴测图；
图18是图17的除聚器的侧视图；
图19是图17的除聚器的俯视图；
图20是图17的除聚器的底视图；
图21是沿图18的线5′-5′截取的图17的除聚器的剖视图；
图22是沿图19的线6′-6′截取的图17的除聚器的剖视图；
图23示出了由每个装置的BOL、MOL和EOL处的低、中和高强度BF Spiromax吸入器所传送剂量(DD)的布地奈德(误差条代表作为所标定剂量的百分比存在的标准偏差和数据)；
图24示出了由每个装置的BOL、MOL和EOL处的低、中和高强度BF Spiromax吸入器所传送剂量(DD)的福莫特罗(误差条代表作为所标定剂量的百分比呈现的标准偏差和数据)；和
图25示出了由BF Spiromax：低强度吸入器(模拟方案A&B)、高强度吸入器(模拟方案C&D)和中等强度吸入器(模拟方案E)传送的具有作为标定剂量的百分比呈现数据的剂量。
具体实施方式
本发明的吸入器包括：包含干粉药物的储罐和从储罐传送计量剂量的药物的装置；用于破碎干粉药物的聚块的旋流除聚器；用于引导吸入诱发的气流通过衔嘴、延伸到计量剂量的药物的传送通道。
在优选形式中，剂量计量系统包括接收在沟道中的杯形件、盘形弹簧和轭架，所述杯形件可在分配器端口和传送通道之间运动，所述盘形弹簧朝向分配器端口和通道中的一者偏压所述杯形件，所述轭架可在至少两个位置之间运动。轭架包括棘齿，所述棘齿当轭架位于所述位置中的一个中时接合所述杯形件并防止所述杯形件运动，并且当轭架位于所述位置中的另一个中时允许所述杯形件运动。
吸入器包括用于破碎有效成份和载体的聚块的旋流除聚器。这发生在病人吸入药粉之前。除聚器包括限定出沿着轴线从第一端延伸至第二端的旋流室的内壁、干粉供给端口、入口和出口。
供给端口位于旋流室的第一端中，以用于在吸入器的干粉传送通道和旋流室的第一端之间提供流体连通。入口邻近于旋流室的第一端位于旋流室的内壁中，并且在除聚器的外部区域和旋流室之间提供流体连通。出口在旋流室的第二端和除聚器的外部区域之间提供流体连通。
出口处的呼吸诱发的低压力促使空气通过干粉供给端口和入口流入旋流室中。气流在通过出口离开之前彼此相撞并且与旋流室的壁相撞，以使得有效成分被从载体(乳糖)处分开。除聚器还包括位于旋流室的第一端的叶片，以用于引起夹带的药粉的额外碰撞和撞击。
第一呼吸诱发的气流被引导，以用于将干粉从吸入器吸入到在第一端和第二端之间纵向地延伸的室的第一端中，第一气流被沿纵向方向引导。
第二呼吸诱发的气流被沿基本上横向方向引导到室的第一端中，以使气流碰撞并基本上混合。
然后，混合的气流的一部分被沿基本上纵向方向朝向室的第二端转向，并且混合气流的剩余部分被沿螺旋形路径朝向室的第二端引导。所有的混合气流和夹带于其中的任何干粉于是被从室的第二端传送至病人的嘴中。
除聚器确保有效物的颗粒足够小，以在被病人吸入期间使药粉充地分渗入病人的肺的支气管部位中。
因此，在本发明的实施例中，除聚器包括：内壁，限定出沿着轴线从第一端延伸至第二端的旋流室；干粉供给端口，位于旋流室的第一端中，以用于在吸入器的干粉传送通道和旋流室的第一端之间提供流体连通；至少一个入口，邻近旋流室的第一端位于旋流室的内壁中，以便在除聚器的外部区域和旋流室的第一端之间提供流体连通；出口，在旋流室的第二端和除聚器的外部区域之间提供流体连通；以及旋流室的第一端处的叶片，所述叶片从室的轴线处至少部分地径向向外延伸，每一个叶片具有至少部分地面向横向于所述轴线的方向的倾斜表面；由此，出口处的呼吸诱发的低压力促使空气通过干粉供给端口和入口流入旋流室中。
吸入器具有用于容纳药物的储罐和用于从储罐传送计量剂量的药物的装置。储罐一般地是压力系统。吸入器优选包括：包含分配端口的密闭储罐；与分配端口连通并且包括卸压端口的沟道；管道，在密闭储罐的内部和沟道的卸压端口之间提供流体连通；和，杯形件组件，所述杯形件组件被可运动地接收在沟道中，并且包括凹口、第一密封面和第二密封面，当与分配端口对准时所述凹口适合接收药物，当所述凹口未与分配端口对准时第一密封面适合密封所述分配端口，第二密封面当凹口与分配端口对准时适合密封卸压端口并且当凹口未与分配端口对准时不密封(unseal)卸压端口。
吸入器优选具有剂量计数器。吸入器包括供病人吸入的衔嘴、剂量计量装置和剂量计数器，所述剂量计量装置包括在通过剂量计量装置计量至衔嘴的药物剂量期间可沿预定路径运动的棘爪。
在优选形式中，剂量计数器包括筒管(bobbin)、可旋转的卷轴(spool)和接收在筒管上的可围绕筒管的轴线旋转的卷带。所述卷带在其上具有在卷带固定至卷轴的第一端和卷带定位于筒管上的第二端之间连续地延伸的标记。剂量计数器还包括从卷轴向外径向地延伸入棘爪的预定路径中的齿，以使得在计量通至衔嘴的剂量期间通过棘爪转动卷轴并且卷带前进到卷轴上。
优选的吸入器包括简单的、精确的且一致的机械剂量计量系统、储罐压力系统和剂量计数器，所述剂量计量系统按供病人吸入的离散量或者剂量分配干粉药物，所述储罐压力系统确保一致地分配剂量，所述剂量计数器指示保持在吸入器中的剂量数。
参见附图，吸入器10通常包括外壳18和接收在外壳中的组件12(参见图2)。外壳18包括具有开口端22和供病人吸入的衔嘴24的盒20、固定至盒20的开口端22并且封闭该开口端的帽26，和可枢转地安装至盒20的用于覆盖衔嘴24的盖28(参见图1、2和9)。外壳18优选是由诸如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造的，但是可以是由金属或者别的合适材料制造的。
内部组件12包括用于容纳桶形的干粉药物的储罐14、除聚器10′和将储罐连接至除聚器的间隔件38，所述除聚器破碎传送通道34和衔嘴24之间的药物。
储罐14通常是由可折叠的波纹管40和具有分配器端口44(参见图2-5和7-8)的进料斗42组成的，所述分配器端口用于在波纹管40至少被部分塌缩以减小储罐的内部容积时分配药物。
进料斗42用于保持桶形的干粉药物，并且具有被柔性的手风琴状波纹管40按基本上气密方式封闭的开口端46。
空气过滤器48覆盖进料斗42的开口端46，并且防止干粉药物从进料斗42漏失(参见图7)。
进料斗42的底座50被固定至间隔件38，该间隔件38进而被固定至除聚器10′(参见图3-5和7-8)。进料斗42、间隔件38和除聚器10′优选是由诸如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造的，但是可以是由金属或者别的合适材料制造的。
进料斗42、间隔件38和除聚器10′被以在各部件之间提供气密密封的方式连接。为了该目的，例如，可以使用加热或冷却密封、激光焊接或者超声波焊接。
间隔件38和进料斗42共同限定出药物传送通道34，所述药物传送通道优选包括用于产生夹带气流的文丘里管36(参见图16)。间隔件38限定出与进料斗42的分配器端口44连通的滑动沟道52和烟囱状件54，所述烟囱状件在药物传送通道34和除聚器10′的供给端口22′之间提供流体连通(参见图7和8)。滑动沟道52相对于吸入器10的轴线“A”大致正交地延伸。
除聚器10′在干粉通过衔嘴24离开吸入器10之前破碎干粉药物的聚块。
参见图17到22，除聚器10′在病人吸入药物之前破碎药物的聚块或者药物和载体的聚块。
通常，除聚器10′包括限定出沿着轴线A′从第一端18′延伸至第二端20′的旋流室14′的内壁12′。旋流室14′包括横向于轴线A′设置的圆形横截面积，所述横截面积从旋流室14′的第一端18′至第二端20′递减，以使从旋流室的第一端行进至第二端的任何气流被压缩并且至少部分地与室的内壁12′相撞。
优选地，旋流室14′的横截面积单调地减小。另外，内壁12′优选是凸形的，即，朝向轴线A′向内拱起，如图22中最佳地示出。
如图17、19和22中所示，除聚器10′还包括位于旋流室14′的第一端18′中的干粉供给端口22′，以用于在吸入器的干粉传送通道和旋流室14′的第一端18′之间提供流体连通。优选地，干粉供给端口22′面向基本上与轴线A′平行的方向，以使通过供给端口22′进入室14′中的气流(由图22中箭头1′示出)至少最初被相对于室的轴线A′平行地引导。
参见图17到22，除聚器10′另外包括邻近或者接近室的第一端18′位于旋流室14′的内壁12′中的至少一个入口24′，以在除聚器的外部区域和旋流室14′的第一端18′之间提供流体连通。优选地，所述至少一个入口包括两个直径上相对的入口24′、25′，所述入口沿基本上横向于轴线A′并且基本上与旋流室14′的圆截面相切的方向延伸。结果，通过入口进入室14′中的气流(在图17和21中由箭头2′和3′示出)至少最初被相对于所述室的轴线A′横向地引导并且与通过供给端口22′进入的气流1′相撞以产生湍流。混合气流(在图21和22中由箭头4′示出)然后与室14′的内壁12′相撞，形成涡流并且当其朝向所述室的第二端20′运动时产生额外的湍流。
参见图17-19和22，除聚器10′包括位于旋流室14′的第一端18′的至少部分地从所述室的轴线A′径向向外地延伸的叶片26′。每一个叶片26′具有至少部分地面向横向于所述室的轴线A′的方向的倾斜表面28′。叶片26′被定尺寸成以使混合气流4′的至少一部分4A′与倾斜表面28′相撞，如图22中所示。优选地，所述叶片包括四个叶片26′，每个叶片在与轴线A′对准的毂盘30′和旋流室14′的壁12′之间延伸。
如图17到22中所示，除聚器10′还包括在旋流室14′的第二端20′和除聚器的外部区域之间提供流体连通的出口32′。出口32′处的呼吸诱发的低压力产生通过供给端口22′的气流1′和通过入口的气流2′、3′并且通过旋流室14′抽吸混合的气流4′。所述混合气流4′然后通过出口32′离开除聚器。优选地，出口32′基本上横向于轴线A′延伸，以使气流4′与出口32′的内壁相撞并且产生进一步的湍流。
在除聚器10′与吸入器结合使用期间，病人在出口32′处的吸入促使气流1′、2′、3′分别通过干粉供给端口22′和入口进入。虽然未示出，但是通过供给端口22′的气流1′将干粉夹带到旋流室14′中。气流1′和所夹带的干粉被供给端口22′沿纵向方向引入到室中，而来自入口的气流2′、3′被沿横向方向引导，以使气流碰撞并且大体上混合。
混合气流4′的一部分和所夹带的干粉然后与叶片26′的倾斜表面28′相撞，以促使干粉的颗粒和任何聚块撞击所述倾斜表面并且相互碰撞。旋流室14′的几何结构促使混合气流4′和所夹带的干粉跟随通过所述室的螺旋线路径的湍流或者涡流。如将意识到的，旋流室14′的递减横截面连续地改变方向并且增大螺旋形的混合气流4′和所夹带干粉的速度。因此，干粉的颗粒和任何凝块不断地撞击旋流室14′的壁12′并且相互碰撞，在颗粒和聚块之间引起了相互碾碎或者震裂作用。另外，偏离叶片26′的倾斜表面28′的颗粒和聚块进一步引起了撞击和碰撞。
当离开旋流室14′时，混合气流4和所夹带的干粉的方向再次被改变为通过出口32′的相对于轴线A′的横向方向。混合气流4′和所夹带的干粉保持流的旋流组分以使气流4′和所夹带的干粉成螺旋形地旋流过出口32′。所述旋流在出口32′中引起了另外的撞击以致在被病人吸入之前引起任何残存聚块的进一步破碎。
如图17到22中所示，除聚器优选由两个零件组装成：杯形底座40′和盖42′。底座40′和盖42′被连接以形成旋流室14′。杯形底座40′包括壁12′和所述室的第二端20′并且限定出口32′。底座40′还包括旋流室14′的入口。盖42′形成叶片26′并且限定供给端口22′。
除聚器的底座40′和盖42′优选是由诸如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造的，但是可以是由金属或者别的合适材料制造的。优选地，盖42′包括防静电添加剂，以使干粉不会附着至叶片26′。底座40′和盖42′然后被以在各部分之间提供气密密封的方式地连接。为了该目的，例如，可以使用加热或冷却密封、激光焊接或者超声波焊接。
虽然利用独特的除聚器10′示出了吸入器10，但是吸入器10不限于与所示除聚器一起使用并且可以与其他种类的除聚器或简单的旋流室一起使用。
剂量计量系统包括安装在外壳18的内部组件12上并且可沿与吸入器10的轴线“A”平行的直线方向运动的第一轭架66和第二轭架68(参见图2)。致动弹簧69定位于外壳18的帽26和第一轭架66之间以用于沿第一方向朝向衔嘴24偏压轭架。特别地，致动弹簧69将第一轭架66偏压抵靠在波纹管40上并且将第二轭架68偏压抵靠在安装于衔嘴盖28上的凸轮70上(参见图9)。
第一轭架66包括开口72，所述开口接收并保持波纹管40的拱顶74，以使第一轭架66当朝向帽26(即，逆着致动弹簧69)运动时拉拽并展开波纹管40(参见图2)。第二轭架68包括接收第一轭架66的层状部76和两个凸轮随动件78，所述凸轮随动件从层状部沿与第一轭架66相反的方向(参见图3、11和12)地朝向衔嘴盖28的凸轮70延伸(图9、10)。
剂量计量系统还包括安装在衔嘴盖28上(参见图9和10)并且可随所述盖28在打开位置和关闭位置之间运动的两个凸轮70。所述凸轮70各自包括开口80以用于允许盒20的向外延伸的铰链82穿过，并被接收在所述盖28的第一凹口84中。所述凸轮70还包括向外延伸并被接收在所述盖28的第二凹口88中的凸起部86，以使所述盖28围绕铰链82枢转并且所述凸轮70跟随所述盖28围绕铰链运动。
每个凸轮70还包括第一、第二和第三凸轮面90、92、94，并且第二轭架68的凸轮随动件78被致动弹簧69偏压抵靠到凸轮面上。凸轮面90、92、94被如此设置以使凸轮随动件78依次地当盖28关闭时接合第一凸轮面90、当盖28部分打开时接合第二凸轮面92并且当盖28完全打开时接合第三凸轮面94。第一凸轮面90比第二和第三凸轮面远离铰链82间隔开，而第二凸轮面92比第三凸轮面94远离铰链82间隔开。因此，当盖28被打开时凸轮70允许轭架66、68通过致动弹簧69与吸入器10的轴线“A”平行地沿第一方向(朝向衔嘴24)运动通过第一、第二和第三位置。当盖28被关闭时凸轮70还沿与轴线“A”平行的第二方向(逆着致动弹簧69并且朝向外壳18的帽26)推压轭架66、68通过第三、第二和第一位置。
剂量计量系统还包括可在储罐14的分配器端口44和传送通道34之间运动的杯组件96。杯组件96包括安装在滑板100上的药物杯98，所述滑板被可滑动地接收在进料斗42下方的间隔件38的滑动沟道52中(参见图5和6)。药物杯98包括适合于从储罐14的分配器端口44接收药物并且定尺寸成当被填装时保持预定剂量的干粉药物的凹口102。杯状件滑板100被杯状件弹簧104沿滑动沟槽52从进料斗42的分配端口44朝向输送通道34偏压，所述杯状件弹簧104被固定在进料斗42上(参见图4和图5)。
剂量计量系统还包括第二轭架68的凸轮随动件78之一上的棘齿106和推杆108，所述棘齿和推杆接合杯滑板100的凸起部110(参见图5、11和12)。棘齿106被安装在柔性转板112上并且被成形成当凸起部110被推杆108接合时允许滑板100的凸起部110压低并通过棘齿106。以下描述剂量计量系统的操作。
储罐压力系统包括与储罐14的内部处于流体连通的卸压管道114(参见图7和8)和位于滑动沟道52的壁中以提供与进料斗42的卸压管道114流体连通的卸压端口116(参见图5和8)。
药物杯组件96包括在所述杯组件运动至传送通道34时适合于密封分配器端口44的第一密封面118(参见图5和6)。密封弹簧120设置在滑板100和杯98之间以用于将药物杯98偏压抵靠进料斗42的底面，以密封储罐14的分配器端口44。杯98包括夹片122，所述夹片允许杯被偏压抵靠储罐，然而仍将所述杯保持在滑板100中。
滑板100包括当杯98的凹口102与分配器端口44对准时适合于密封卸压端口116的第二密封面124和当第一密封面118与分配器端口44对准时适合于不密封卸压端口116的凹槽126(参见图6)。以下描述压力系统的操作。
剂量计数系统16被安装到进料斗42上并且包括与设置在外壳18上的透明窗130(参见图2)对准的卷带128，所述卷带具有印制在其上的连续的数字和其他合适的标记。剂量计数系统16包括可旋转的筒管132、可沿单一方向旋转的标引卷轴134和卷绕并接收在筒管132上且具有固定至卷轴134的第一端127的卷带128，其中所述卷带128从筒管132上展卷以当卷轴134被转动或者前推时依次显示所述标记。
卷轴134被设置成当轭架66、68运动时转动，以引起药物剂量从储罐14到传送通道34中的传送，以使卷带128上的数字前进以指示已经由吸入器10分配另一剂量。卷带128可以被设置成使得当卷轴134转动时数字或者其他合适的标记增大或减小。例如，卷带128可以被设置成使得当卷轴134转动时数字或其他合适的标记减小，以指示保持在吸入器10中的剂量数。
替代地，卷带128可以被设置成使得当卷轴134转动时数字或其他合适的标记增大以指示由吸入器10分配的剂量数。
标引卷轴134优选包括径向地延伸的齿136，当轭架移动以转动或前推标引卷轴134时所述齿被从第二轭架68的凸轮随动件78之一延伸的棘爪138接合(参见图3和11)。更特别地，棘爪138被成形和设置成以使得仅当衔嘴24的盖28被关闭并且轭架66、68朝向外壳18的帽26向后运动时所述棘爪接合齿136并且前推标引卷轴134。
剂量计数系统16还包括将剂量计数系统固定至进料斗42的底架140，并且包括用于接收筒管132和标引卷轴134的轴142、144。筒管的轴142优选是分叉的并且包括径向小块146，以用于对筒管132在轴142上的转动产生弹性抵抗力。离合器弹簧148被接收在标引卷轴134的端部上并被锁定至底架140以允许仅沿单一方向(如图14中所示的逆时钟方向)转动卷轴134。以下描述剂量计数系统16的操作。
图13图解了当衔嘴的盖28被打开和关闭时杯滑板100的凸起部110和第二轭架68的棘齿106及推杆108的相对运动。在轭架66、68的第一位置(其中盖28被关闭并且凸轮随动件78与凸轮70的第一凸轮面90接触)，棘齿106阻止盘形弹簧104将杯滑板100运动至传送通道34。剂量计量系统被设置成以使得当轭架位于第一位置时，药物杯98的凹口102被直接与储罐14的分配器端口44对准并且间隔件38的卸压端口116被杯滑板100的第二密封面124密封。
当盖28被如此部分地打开以使凸轮70的第二凸轮面92接合凸轮随动件78时，致动器弹簧69被允许朝向衔嘴24将轭架66、68线性地运动至第二位置并且部分地塌缩药物储罐14的波纹管40。部分地塌缩的波纹管40挤压储罐14的内部并且确保从储罐的分配器端口44分配的药物填充药物杯98的凹口102，以便提供预定的剂量。然而，在第二位置，棘齿106阻止杯滑板100被运动至传送通道34，以使药物杯98的凹口102保持与储罐14的分配器端口44对准，并且间隔件38的卸压端口116保持被杯组件96的第二密封面124密封。
在盖28被完全打开以使得第三凸轮面94接合凸轮随动件78时，致动器弹簧69被允许朝向衔嘴24进一步将轭架66、68运动至第三位置。当被运动至第三位置时，棘齿106脱开杯滑板100的凸起部或者降到凸起部之下并且允许杯滑板100被盘形弹簧104运动，以使所述杯98的填充的凹口102被定位在传送通道34的文丘里管36中并且储罐14的分配器端口44被杯组件96的第一密封面118密封。另外，卸压端口116被滑板100的侧面中的凹槽126敞露，以从储罐14释放压力并且允许波纹管40进一步塌缩并适应轭架66、68至第三位置的运动。吸入器10于是准备好被病人吸入被放入传送通道34中的药物剂量。
如图16中所示，通过传送通道34转向的呼吸诱发的气流4′穿过文丘里管36、夹带药物并且将药物携带到吸入器10的除聚器10′中。另两个呼吸诱发的气流2′、3′(仅示出一个)通过径向相对的入口24′、25′进入除聚器10′并且与来自传送通道34的夹带药物的气流150混合。混合流4′和所夹带的干粉药物然后行进到除聚器的出口32′并且穿过衔嘴24以供病人吸入。
一旦完成吸入，则可以关闭衔嘴盖28。当盖28被关闭时，触发器凸轮70向上推压轭架66、68，以使第一轭架66展开波纹管40，并且第二轭架68的棘爪138推进剂量计数系统16的标引卷轴134以提供已经分配的剂量的可见指示。另外，杯组件96被向上运动的第二轭架68的推杆108推回到第一位置(参见图13)，以使杯滑板100的凸起部110被第二轭架68的棘齿106接合并保持。
一种用于运行本发明的合适吸入器是可从Teva制药公司获得的
Figure BDA0002273063130000131
DPI。
用于本发明的吸入器的药物包括微粒化的布地奈德、微粒化的福莫特罗富马酸和乳糖载体的混合物。可以通过本领域公知的任何适用技术(例如，喷射研磨)来执行微粒化。
所述药物包含布地奈德。基本上布地奈德的所有颗粒在尺寸上小于10μm是优选的。这将确保所述颗粒被有效地夹带在气流中并且被储存在下部的肺中，所述肺是作用的地点。优选地，布地奈德的粒度分布是d10＜1μm,d50＝＜5μm,d90＝＜10μm且NLT 99％＜10μm；更优选地，布地奈德的粒度分布是d10＜1μm,d50＝1-3μm,d90＝3-6μm且NLT 99％＜10μm。
布地奈德的传送剂量(实际传送给病人的量)每次致动优选为50-500μg，对于具体实例每次致动为80、160和320μg。本发明的吸入器提供±15％的布地奈德的均匀传送的剂量。
所述药物还包括福莫特罗富马酸。基本上福莫特罗富马酸的所有颗粒在尺寸上小于10μm是优选的。这也将确保所述颗粒被有效地夹带在气流中并且被储存在下部的肺中，所述肺是作用的地点。优选地，福莫特罗富马酸的粒度分布是d10＜1μm、d50＝＜5μm、d90＝＜10μm且NLT 99％＜10μm；更优选地，福莫特罗富马酸的粒度分布是d10＜1μm、d50＝1-3μm、d90＝3.5-6μm且NLT 99％＜10μm。
作为基础，福莫特罗富马酸的传送剂量(“标定的”量)每次致动优选为1-20μg，对于具体实例每次致动为4.5和9μg。所述计量是以所提供的福莫特罗的量(即，在不包括对平衡离子的质量的贡献的情况下计算出的量)为基准的。本发明的吸入器提供±15％的福莫特罗的均匀传送的剂量。
布地奈德/福莫特罗的特别优选的传送计量为80/4.5μg、160/4.5μg和320/9μg。
由美国专利<601>使用以下方法测得所传送的有效剂的剂量。真空泵(MSP HCP-5)被连接至调节器(Copley TPK 2000)，该调节器用于调节DUSA采样管(Dosage UnitSampling Apparatus，Copley)中需要降低的压力P1。将吸入器插入衔嘴适配器中，以确保空气密封。将P1调节至用于试样测试目的的4.0KPa(3.95-4.04KPa)的压力降。在吸入器启动之后，移除DUSA并且借助于移液吸管将滤纸推到内部。使用已知的溶剂量(乙腈：甲醇：水(40:40:20))，将衔嘴适配器漂洗于DUSA中。摇动DUSA以完全溶解样品。将样品溶液的一部分转移到配备有Acrodisc PSF 0.45μm过滤器的5mL注射器中。丢弃首先从过滤器处掉落的少量，并且将过滤过的溶液转移到UPLC管瓶中。然后使用标准的UPLC技术来确定被传送到DUSA中的有效剂的量。一般在三个不同时期，吸入器寿命的初期、中期和末期收集吸入器的传送剂量。
乳糖载体具有d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜10％的颗粒尺寸分布。优选地，乳糖的颗粒尺寸分布为d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜6％。乳糖优选是乳糖一水合物(例如，α-乳糖一水合物)并且可以是通过标准技术(例如筛分)制备的。
本发明人已经示出装置特征的组合，特别地，从储罐和旋流室的有效计量和乳糖的颗粒尺寸分布组合以提供惊人地均匀的传送剂量。本发明相比先前可利用的吸入器和配方组合惊人地提供了改进的均匀性的传送剂量。这有助于病人的更一致和可靠的治疗。更惊人地，本发明的吸入器已经示出成跨过许多不同的流量提供均匀的传送剂量。因此，可以与流量无关并且因此与使用装置的病人的疾病严重度无关地获得均匀的传送剂量。
实际上，由本发明解决的问题是跨过不同流量范围按病人的需要为其提供一致的和可靠的布地奈德/福莫特罗的传送的需求。通常，病人的呼吸道疾病越严重则其能依靠吸入产生的流量越低。由现有的吸入器/配方的组合提供的低均匀性的传送剂量可能导致遗漏或者不充足的剂量。这是当吸入器被用作救生或者必需药物时的特殊问题，但也是当被用作日常药物时的问题。
又进一步地，发明人已经示出，本发明惊人地提供不依赖于装置定向的均匀的传送剂量。因此，例如，不管病人站立、就坐或者躺下，所述吸入器在提供足够的剂量方面是等效的。
本发明还提供了供治疗呼吸道疾病使用的本发明的任何方面和实施例的吸入器。特别地，所述呼吸道疾病可以是哮喘或者慢性阻塞性肺病(COPD)。
在本发明的任一方面，哮喘可以是任何严重程度的哮喘，例如，所述哮喘可以是轻微的、轻微到中度的、中度的、中度到严重的或者严重的哮喘。如本领域普通技术人员所理解的，所述哮喘可按照全球哮喘防治创议(GINA)指南被按GINA1、2、3或4分级的。
本文所提供的有效成份和乳糖的颗粒尺寸分布可能通过诸如利用装备有RODOS色散器的Sympatec HELOS/BF的如(例如，空气中)干燥色散的激光衍射来测量。
本发明还提供供吸入的药物成分，其中所述成分包括微粒化的福莫特罗富马酸、微粒化的布地奈德和乳糖载体，所述乳糖载体具有d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜10％的颗粒尺寸分布。优选地，乳糖的颗粒尺寸分布可以是d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜6％。布地奈德的颗粒大小可以是d10＜1μm、d50＝＜5μm、d90＝＜10μm和NLT 99％＜10μm。福莫特罗富马酸的颗粒大小可以是d10＜1μm、d50＝＜5μm、d90＝＜10μm和NLT 99％＜10μm。
本发明还包括按照供治疗呼吸道疾病(诸如，哮喘或者COPD)使用的先前方面的药物成分。
现在将参照实例来描述本发明，所述实例不用于限制。
实例
实例1
制备布地奈德/福莫特罗(BF)Spiromax(Teva制药公司)的三个配方：低强度(120次吸入，每次传送80μg布地奈德和4.5μg福莫特罗)、中等强度(120次吸入，每次吸入160μg布地奈德和4.5μg福莫特罗)和高强度(60次吸入，每次吸入320μg布地奈德和9μg福莫特罗)。执行两种研究：第一种是设计成能测量从首次剂量直到最后标定剂量的BF Spiromax吸入器的整个使用寿命期间所传送剂量的均匀性(UDD)的实验室研究(作为剂量一致性的指示)。第二种研究是在模拟现实世界的吸入器撑握和剂量服法的情况下探查BF Spiromax的剂量一致性(作为UDD)。
每盒的BF Spiromax的三种强度的成分设在表1-3中。
表1.每盒BF Spiromax的成分80/4.5μg 120次吸入结果
Figure BDA0002273063130000161
表2.每盒BF Spiromax的成分160/4.5μg 120次吸入结果
Figure BDA0002273063130000171
表3.每盒BF Spiromax的成分320/9μg 60次吸入结果
Figure BDA0002273063130000172
研究1，产品使用寿命期间的UDD
根据病人关于储存、定向和最小配量间隔的信息使用BF Spiromax装置。研究三种不同的BF Spiromax吸入器：低强度；中等强度；和高强度。所述装置在其使用寿命(从寿命开始(“BOL”))至寿命终止(“EOL”)期间未被清理。吸入器是从三批低强度的BF Spiromax(n＝42)、三批中等强度的产品(n＝42)和三批高强度的BF Spiromax(n＝42)中选出来的。
为了评估装置寿命期间的UDD，应用代表装置(Q)上的4KPa压力降的62.5L/min固定流量来达到4L的吸入体积。使用剂量均匀性采样器(DUSA)从BF Spiromax使用寿命的不同阶段单独地收集十份剂量。从装置的首次排出物(BOL)收集三份剂量，经过吸入器使用寿命的中途(寿命中期(“MOL”))取走四份剂量并且从吸入器使用寿命的包含最后标定药量的末期(EOL)取走三份剂量。在已经通过装置抽出4L空气之后，使用批准的高效液相色谱法(HPLC)来复原和分析所收集的布地奈德和福莫特罗的剂量。
研究2，现实世界的模拟
通过分析员在工作时日期间利用其携带吸入器、按照规定方案分配剂量并且根据病人的小叶利用干布每周一次地清理吸入器衔嘴来模拟现实世界的情况。五个不同的模拟方案被设计成能测试吸入器直到其最后的标定剂量，如表4中所总结的。
表4.研究模拟方案
在每个方案内，为UDD分析收集吸入器剂量。为了UDD评定，在装置上4KPa压力降时将剂量收集到DUSA中。在已经通过装置抽出4L空气之后，使用批准的HPLC来复原和分析所收集的药品。在一天期间在实验室条件下(25℃，60％的相对湿度)从同一批吸入器获得的结果用来作比较。
研究1的结果，产品使用寿命期间的UDD
BF Spiromax装置在其整个使用寿命期间传送一致剂量的布地奈德和福莫特罗(图23和24)。重要地，对于每个配方的使用寿命的平均剂量类似于标定剂量(表5)。虽然存在BOL剂量稍微低于MOL和EOL的趋势，但是所有剂量都在标定量的±15％内(对于布地奈德的低强度剂量介于标定剂量的90.7和108.0％之间，并且对于福莫特罗的介于87.6-101.1％之间。中等强度范围为92.4-108.5％和94.8-109.9％。高强度范围为92.7-104.8％和96.8-110.2％)。
表5.布地奈德和福莫特罗的传送剂量：装置寿命的平均数，对于每个配方计算(寿命初期三份剂量，寿命中期四份剂量和在寿命末期三份剂量)。括号中示出了标准偏差。
低强度 中等强度 高强度
布地奈德，μg 82(5) 163(9) 317(12)
福莫特罗，μg 4.3(0.3) 4.7(0.3) 9.4(0.4)
研究2的结果，现实世界的模拟
图25示出了跨越模拟方案A-E的“现实世界”条件下的布地奈德和福莫特罗的UDD数据(表示为传送剂量[标定剂量的％])。对于所有三种吸入器强度，传送剂量在整个使用寿命期间是一致的。在单次吸入/天的服法和多次吸入/天的服法之间的UDD数据方面不存在差异(图25)。
实例2
具有COPD的某些病人(诸如，儿童、青少年和成人)倾向于具有较低的最大吸气流量。因此，提供在流量范围内的UDD的装置/配方是重要的。在该实例中，40、60和90L/min的流量被应用来表示由所有病人通过Spiromax装置可达到的最低的、中间的和最大的流量。在该临床相应的流量范围上研究传送剂量的均匀性和BF Spiromax的微细颗粒质量。
在包含120次剂量的低强度产品与中等强度产品和包含60次剂量的高强度产品的三批产品上实施研究。在每种流量时对于每批产品测试三种吸入器。在每个标准UDD过程的所选流量下使用4L的空气体积从每个吸入器的吸入器寿命初期的三个剂量、中期的四个剂量和末期的三个剂量的十个剂量单独地收集到剂量单位抽样装置中。在用于UDD测试的吸入器上实施两次APSD测定，一次在吸入器寿命的初期，另一个在吸入器寿命的末期。因此，对于在每种流量下测试的每批吸入器，由总共30个传送剂量结果计算出平均传送剂量并且由总共六组数据(即，每个吸入器两组NGI)计算出平均的FPD。
对于低强度、中等强度和高强度的BF Spiromax，表6-8中分别呈现了每批和每种流量的平均传送剂量和相对标准偏差(RSD)。一般地，在40L/min的测试流量下获得较低传送剂量并且在90L/min的测试流量下获得更高传送剂量。在所有场合，每次测试的每批的平均传送剂量(n＝30剂量)最好分别在低强度、中等强度和高强度的BF Spiromax产品要求的标定剂量的85-115％内。
表6.对于低强度产品在不同流量下获得的平均传送剂量(DD)和RSD结果(n＝30)
Figure BDA0002273063130000201
表7.对于中等强度产品在不同流量下获得的平均DD和RSD结果(n＝30)
Figure BDA0002273063130000202
Figure BDA0002273063130000211
表8.对于高强度产品在不同流量下获得的平均DD和RSD结果(n＝30)
Figure BDA0002273063130000212
该实例显示了在4L的恒定体积下在由预定病人群体可达到的流量范围内最小传送剂量和微粒质量的一致性。因此根据该研究结果可推断，本BF Spiromax产品能够在临床相关的流量下传送安全且有效的剂量。
实例3
当启动吸入器并且在沿竖直定向保持吸入器的情况下获得所计量的剂量时，在吸入器上进行常规实验室测试。病人可在按其他定向保持吸入器时启动装置并且吸入剂量。装置定向的研究旨在评估在启动或吸入期间定向如何影响从本BF Spiromax产品的剂量传送。在启动或者排出期间并且和例行测试结果(对照物)相比，就具有默认竖直定向的向前(加)或者向后(减)45°倾斜的吸入器的UDD而言评估产品性能。
根据用于UDD的例行测试方案来测试三批低强度产品和三批高强度产品。每批测试三个吸入器。当吸入器被沿竖直定向保持时启动并收集消耗的剂量。倾斜启动：在装置按+45°或者-45°保持的情况下启动，后面接着排出到以正常竖直定向的样品收集管中。倾斜排出：按正常竖直定向地启动，后面跟着排出到按+45°或者-45°的倾斜定向的样品收集管中。在表9中示出了结果。
表9.按启动或者吸入的不同定向所获得的每种强度的总平均传送剂量(n＝9的吸入器)。
所述结果显示了，按自竖直定向倾斜45°内定向地启动本装置/配方或者吸入计量的剂量与沿竖直定向地启动吸入器和吸入计量的剂量相比不会改变剂量的传送分布图。

Claims (15)

1.一种布地奈德/福莫特罗干粉吸入器，包括：
容纳干粉药物的储罐和用于从所述储罐传送计量剂量的干粉药物的装置；和
用于引导吸入诱发的气流通过衔嘴的传送通道，所述传送通道延伸到所述计量剂量的干粉药物，
其中，所述干粉药物包括微粒化的福莫特罗富马酸、微粒化的布地奈德、以及乳糖载体，所述乳糖载体的颗粒尺寸分布为d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜10％。
2.如权利要求1所述的吸入器，其还包括用于破碎所述干粉药物的聚块的旋流除聚器，其中所述除聚器优选地包括：
内壁，所述内壁限定出沿着轴线从第一端延伸至第二端的旋流室；
干粉供给端口，所述干粉供给端口位于所述旋流室的第一端，以用于在所述吸入器的传送通道和所述旋流室的第一端之间提供流体连通；
至少一个入口，所述至少一个入口邻近所述旋流室的第一端位于所述旋流室的内壁中，以便在所述除聚器的外部区域和所述旋流室的第一端之间提供流体连通；
出口，所述出口在所述旋流室的第二端和所述除聚器的外部区域之间提供流体连通；和
叶片，所述叶片在所述旋流室的第一端处从所述旋流室的轴线至少部分地径向向外延伸，所述叶片中的每一个具有倾斜表面，所述倾斜表面至少部分地面向横向于所述轴线的方向；由此，所述出口处的呼吸诱发的低压引起空气通过所述干粉供给端口和所述入口流入所述旋流室中。
3.如权利要求1或2所述的吸入器，其中，所述储罐是包括分配端口的密闭储罐，并且所述吸入器还包括
沟道，所述沟道与所述分配端口连通并且包括卸压端口；
管道，所述管道在所述密闭储罐的内部和所述沟道的卸压端口之间提供流体连通；和
杯组件，所述杯组件可运动地接收在所述沟道中，并且包括凹口、第一密封面和第二密封面，所述凹口适于当与所述分配端口对准时接收药物，所述第一密封面适于当所述凹口未与所述分配端口对准时密封所述分配端口，所述第二密封面适于当所述凹口与所述分配端口对准时密封所述卸压端口并且当所述凹口未与所述分配端口对准时不密封所述卸压端口。
4.如前述权利要求中的任一项所述的吸入器，其中，所述乳糖载体的颗粒尺寸分布为d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜6％。
5.如前述权利要求中的任一项所述的吸入器，其中，所述布地奈德的颗粒尺寸分布为d10＜1μm、d50＝＜5μm、d90＝＜10μm和颗粒尺寸小于10μm的布地奈德不小于99％，所述布地奈德的颗粒尺寸分布优选地为d10＜1μm、d50＝1-3μm、d90＝3-6μm和颗粒尺寸小于10μm的布地奈德不小于99％。
6.如前述权利要求中的任一项所述的吸入器，其中，所述福莫特罗富马酸的颗粒尺寸分布为d10＜1μm、d50＝＜5μm、d90＝＜10μm和颗粒尺寸小于10μm的福莫特罗富马酸不小于99％，所述福莫特罗富马酸的颗粒尺寸分布优选地为d10＜1μm、d50＝1-3μm、d90＝3.5-6μm和颗粒尺寸小于10μm的福莫特罗富马酸不小于99％。
7.如前述权利要求中的任一项所述的吸入器，其中，每次致动所传送的布地奈德剂量为50-500μg。
8.如前述权利要求中的任一项所述的吸入器，其中，每次致动所传送的福莫特罗剂量为1-20μg。
9.如前述权利要求中的任一项所述的吸入器，其中，每次致动所传送的布地奈德/福莫特罗的剂量为80/4.5μg、160/4.5μg或320/9μg。
10.如前述权利要求中的任一项所述的吸入器在治疗呼吸道疾病中的用途。
11.如权利要求10所述的吸入器在治疗呼吸道疾病中的用途，其中，所述呼吸道疾病是哮喘或者慢性阻塞性肺病。
12.如权利要求11所述的吸入器在治疗呼吸道疾病中的用途，其中，所述哮喘是按照GINA阶段1、2、3或4所分级的轻微的、中度的或者严重的哮喘。
13.用于吸入的药物成分，其中，所述药物成分包括微粒化的福莫特罗富马酸、微粒化的布地奈德、和乳糖载体，所述乳糖载体的颗粒尺寸分布为d10＝20-65μm、d50＝80-120μm、d90＝130-180μm和＜10μm＝＜10％。
14.如权利要求13所述的药物成分，其中，所述布地奈德的颗粒尺寸分布为d10＜1μm、d50＝＜5μm、d90＝＜10μm和颗粒尺寸小于10μm的布地奈德不小于99％，所述布地奈德的颗粒尺寸分布优选地为d10＜1μm、d50＝1-3μm、d90＝3-6μm和颗粒尺寸小于10μm的布地奈德不小于99％。
15.如权利要求13或14所述的药物成分，其中，所述福莫特罗富马酸的颗粒尺寸分布为d10＜1μm、d50＝＜5μm、d90＝＜10μm和颗粒尺寸小于10μm的福莫特罗富马酸不小于99％，所述福莫特罗富马酸的颗粒尺寸分布优选地为d10＜1μm、d50＝1-3μm、d90＝3.5-6μm和颗粒尺寸小于10μm的福莫特罗富马酸不小于99％。
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