KR102296835B1

KR102296835B1 - 건조 분말 흡입기

Info

Publication number: KR102296835B1
Application number: KR1020167018152A
Authority: KR
Inventors: 잔 아르프; 요한 키그스트라; 마이클 임레 골러
Original assignee: 파르마헤미이 베이.베이.
Priority date: 2013-12-09
Filing date: 2014-11-19
Publication date: 2021-09-02
Also published as: MX2016007182A; IL246044B; IL246044A0; GB201321712D0; CA2931165A1; ES2679523T3; CN110812634B; EP3398638A1; IL272629A; HUE055451T2; PL3398638T3; HUE039641T2; US20160303336A1; KR20210108500A; BR112016011996B1; TW201531313A; JP2019055257A; US20210353881A1; AU2018226472B2; AU2018226472A1

Abstract

본 발명은 · 건조 분말 약제 및 저장기로부터 정량의 약제를 전달하기 위한 배열을 담은 저장기(14); · 건조 분말 약제의 덩어리를 부수기 위한 사이클론 탈응집기(10'); 및 · 마우스피스(24)를 통해 흡입 유도 기류를 보내기 위한 전달 통로(34)로서, 정량의 약제에 연장되어 있는 전달 통로(34)를 포함하는, 부데소니드/포르모테롤 건조 분말 흡입기(10)로서, 상기 약제는 미분화 포르모테롤 푸마레이트, 미분화 부데소니드 및 락토오스 담체를 포함하고, 상기 락토오스 담체는 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <10%의 입도 분포를 갖는 부데소니드/포르모테롤 건조 분말 흡입기(10)를 제공한다.

Description

건조 분말 흡입기{DRY POWDER INHALER}

본 발명은 건조 분말 흡입기, 구체적으로는 부데소니드 및 포르모테롤의 조합을 담은 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.

부데소니드는 천식 및 COPD의 치료에 지정된 코르티코스테로이드이다. 포르모테롤은 또한 천식 및 COPD의 치료에 지정된 장기 작용성 β₂-아드레날린 수용체 아고니스트이다. 포르모테롤은 통상적으로 푸마레이트 염으로서 투여된다.

부데소니드 및 포르모테롤 푸마레이트("BF")로의 조합 치료는 보통 천식 및 COPD의 치료에 이용된다. 활성 성분이 개별로 또는 고정 용량 조합으로 투여될 수 있다. 흡입성 약제를 제제화하기 위한 일반적인 접근법은 건조 분말 흡입기(DPI), 가압 정량 흡입기(pressurised metered dose inhaler, pMDI) 또는 네블라이저를 이용하는 것이다.

DPI의 경우, 흡입기 내의 건조 분말의 유동 특성과 흡입시의 플룸(plume) 특성의 균형을 잡는 것이 중요하다. 거친 담체 입자, 보통 락토오스는 약제의 유동 특성을 돕는 데에 사용되지만, 흡입시 활성 성분을 거친 담체로부터 분리하여, 활성 성분의 미립자가 폐에 포획(entrainment)되는 것을 보장하는 것이 중요하다. 흡입기의 수명에 걸쳐 적절한 용량을 제공하기 위해서는, 일정한 방식으로 이 공정이 일어나는 것이 중요하다. 즉, 흡입 장치가 제1 용량부터 마지막 용량까지 일정한 전달 용량 및 미립자 질량을 나타내야 한다. EU 약전 개요 절차는, 10 DPI 용량 중 9가 규정된 용량의 ±25% 내에 있고, 이상점(outlier)이 ±35% 내에 있어야 한다고 규정한다(유럽 약전, 8th Edition. Council of Europe, 2013 중 흡입용 제제 01/2012:671).

따라서, 흡입기의 수명에 걸쳐 일정한 전달 용량 및 미립자 질량을 제공하는 BF DPI에 대한 요구가 당업계에 존재한다.

따라서, 본 발명은

저장기(reservoir)로서, 건조 분말 약제 및 저장기로부터 정량의 약제를 전달하기 위한 배열(arrangement)을 담은 저장기;

건조 분말 약제의 덩어리(agglomerate)를 부수기 위한 사이클론 탈응집기(deagglomerator); 및

마우스피스를 통해 흡입 유도 기류를 보내기 위한 전달 통로로서, 정량의 약제에 연장되어 있는 전달 통로

를 포함하는 부데소니드/포르모테롤 건조 분말 흡입기로서,

상기 약제는 미분화(micronised) 포르모테롤 푸마레이트, 미분화 부데소니드 및 락토오스 담체를 포함하고, 상기 락토오스 담체는 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <10%의 입도 분포를 갖는 흡입기를 제공한다.

본 발명을 이제 도면을 참조하여 설명하는데,
도 1은 바람직한 구체예에 따른 건조 분말 흡입기의 제1 측면 등각 투영도(side isometric view)이고;
도 2는 도 1의 흡입기의 분해된 제2 측면 등각 투영도이며;
도 3은 도 1의 흡입기의 주요 어셈블리의 제2 측면 등각 투영도이고;
도 4는 요크를 제거하여 도시된, 도 1의 흡입기의 주요 어셈블리의 제2 측면 등각 투영도이며;
도 5는 도 1의 흡입기의 주요 어셈블리의 분해된 제1 측면 등각 투영도이고;
도 6은 도 1의 흡입기의 약제 컵의 분해 확대 등각 투영도이고;
도 7은 도 1의 흡입기의 호퍼 및 탈응집기의 분해된 제1 측면 등각 투영도이며;
도 8은 도 1의 흡입기의 호퍼 및 탈응집기의 와류실 지붕의 분해된 제2 측면 등각 투영도이고;
도 9는 도 1의 흡입기의 케이스, 캠(cam) 및 마우스피스의 분해된 제1 측면 등각 투영도이고;
도 10은 도 1의 흡입기의 캠 중 하나의 확대된 측면 등각 투영도이고;
도 11은 도 1의 흡입기의 요크의 제2 측면 등각 투영도이고;
도 12는 요크의 래칫 및 푸시 바를 도시하는, 도 1의 흡입기의 요크의 제1 측면 등각 투영도이며;
도 13은 도 1의 흡입기의 요크의 래칫 및 푸시 바의 종방향 이동에 반응하는, 약제 컵의 돌기의 측면 이동의 개략도이고;
도 14는 도 1의 흡입기의 용량 카운터의 확대 등각 투영도이고;
도 15는 도 1의 흡입기의 용량 계수기의 분해 확대 등각 투영도이고;
도 16은 흡입기를 통한 약제 흡입을 도시하는, 도 1의 흡입기의 일부의 확대된 부분 단면 등각 투영도이고;
도 17은 본 개시에 따른 탈응집기의 분해 등각 투영도이고;
도 18은 도 17의 탈응집기의 측면도이며;
도 19는 도 17의 탈응집기의 평면도이고;
도 20은 도 17의 탈응집기의 저면도이며;
도 21은 도 18의 5'-5' 선을 따라 취한 도 17의 탈응집기의 단면도이며;
도 22는 도 19의 6'-6' 선을 따라 취한 도 17의 탈응집기의 단면도이며;
도 23은 각각의 장치의 BOL, MOL 및 EOL에서 저강도, 중간 강도 및 고강도 BF Spiromax 흡입기에 의한 부데소니드의 전달 용량(DD)을 도시하고(에러 막대는 표준 편차를 나타내며, 데이터는 라벨링된 용량의 %로 나타냄);
도 24는 각각의 장치의 BOL, MOL 및 EOL에서 저강도, 중간 강도 및 고강도 BF Spiromax 흡입기에 의한 포르모테롤의 전달 용량(DD)을 도시하고(에러바는 표준 편차를 나타내며, 데이터는 라벨링된 용량의 %로 나타냄);
도 25는 BF Spiromax: 저강도 흡입기(시뮬레이션 스킴 A & B), 고강도 흡입기(시뮬레이션 스킴 C & D) 및 중간 강도 흡입기(시뮬레이션 스킴 E)에 의해 전달된 용량을 도시하며, 데이터는 라벨링된 용량의 %로 나타낸다.

본 발명의 흡입기는 하기를 포함한다: 저장기로서, 건조 분말 약제 및 저장기로부터 정량의 약제를 전달하기 위한 배열을 담은 저장기; 건조 분말 약제의 덩어리를 부수기 위한 사이클론 탈응집기; 및 마우스피스를 통해 흡입 유도 기류를 보내기 위한 전달 통로로서, 정량의 약제에 연장되어 있는 전달 통로.

바람직한 형태에서, 용량 계량 시스템은 분배기 포트(dipenser port)와 전달 통로 사이를 이동 가능한, 채널에 수용된 컵, 분배기 포트 및 통로 중 하나를 향해 컵을 편향(biasing)시키는 컵 스프링, 및 2 이상의 위치 사이에서 이동 가능한 요크를 포함한다. 요크는 컵에 맞물려 있고, 요크가 상기 위치 중 하나에 있을 때 컵의 이동을 방지하며, 요크가 다른 위치에 있을 때 컵의 이동을 가능하게 하는 래칫을 포함한다.

흡입기는 활성 성분 및 담체의 덩어리를 부수기 위한 사이클론 탈응집기를 포함한다. 이는 환자가 분말을 흡입하기 전에 일어난다. 탈응집기는 제1 말단으로부터 제2 말단까지 축을 따라 연장되는 와류실을 한정하는 내벽, 건조 분말 공급구, 유입구 및 유출구를 포함한다.

공급구는 흡입기의 건조 분말 전달 통로와 와류실의 제1 말단 사이에 유체 연통을 제공하기 위한 것으로, 와류실의 제1 말단에 있다. 유입구는 와류실의 제1 말단에 인접하여 와류실의 내벽에 있으며, 탈응집기 외부 영역과 와류실 사이에 유체 연통을 제공한다. 유출구는 와류실의 제2 말단과 탈응집기 외부 영역 사이에 유체 연통을 제공한다.

유출구에서의 호흡 유도 저압이 기류를 건조 분말 공급구 및 유입구를 거쳐 와류실로 가게 한다. 기류는 유출구를 통해 나가기 전에, 서로 그리고 와류실의 벽과 충돌하여, 활성 물질(active)이 담체(락토오스)로부터 탈착되게 한다. 탈응집기는 추가의 충돌 및 포획된 분말의 충격을 생성하기 위해, 와류실의 제1 말단에 날개를 더 포함한다.

흡입기로부터의 건조 분말을 제1 말단과 제2 말단 사이에 종방향으로 연장되어 있는 와류실의 제1 말단에 포획시키기 위해 제1 호흡 구동 기류가 보내지며, 상기 제1 기류는 종방향으로 보내진다.

기류가 충돌하여 실질적으로 합해지도록, 제2 호흡 구동 기류는 와류실의 제1 말단에 대해 실질적으로 횡방향으로 보내진다.

그 다음, 합해진 기류의 일부가 와류실의 제2 말단을 향해 실질적으로 종방향으로 방향을 바꾸고, 합해진 기류의 나머지 일부가 와류실의 제2 말단을 향해 나선 경로로 보내진다. 모든 합해진 기류 및 그 안에 포획된 임의의 건조 분말이 그 다음 와류실의 제2 말단으로부터 환자의 입으로 전달된다.

탈응집기는, 환자가 흡입하는 동안 활성 물질의 입자가 환자 폐의 기관지 영역에 분말을 적당히 침투시키기에 충분히 작아지는 것을 보장한다.

따라서, 본 발명의 구체예에서, 탈응집기는 제1 말단으로부터 제2 말단까지 축을 따라 연장되는 와류실을 한정하는 내벽; 흡입기의 건조 분말 전달 통로와 와류실의 제1 말단 사이에 유체 연통을 제공하기 위한, 와류실의 제1 말단의 건조 분말 공급구; 탈응집기 외부 영역과 와류실의 제1 말단 사이에 유체 연통을 제공하며, 와류실의 제1 말단에 인접한, 와류실의 내벽의 1 이상의 유입구; 와류실의 제2 말단과 탈응집기 외부 영역 사이에 유체 연통을 제공하는 유출구; 및 적어도 일부가 와류실의 축으로부터 방사상 외측으로 연장되는, 와류실의 제1 말단에 있는 날개로서, 상기 날개 각각은 적어도 일부가 축에 대해 횡방향을 향하는 사선 표면을 가지는 날개를 포함하며, 유출구에서의 호흡 유도 저압이 기류를 건조 분말 공급구 및 유입구를 거쳐 와류실로 가게 한다.

흡입기는 약제 및 저장기로부터 정량의 약제를 전달하기 위한 배열을 담기 위한 저장기를 갖는다. 저장기는 통상적으로 압력 시스템이다. 흡입기는 바람직하게는 하기를 포함한다: 분배구(dispensing port)를 포함하는 밀봉 저장기; 분배구와 연통하고 압력 경감구를 포함하는 채널; 밀봉 저장기의 내부와 채널의 압력 경감구 사이에 유체 연통을 제공하는 도관; 및 채널에 이동 가능하게 수용되며, 분배구와 정렬될 때 약제를 수용하도록 되어 있는(adapted) 오목부, 오목부가 분배구와 정렬되지 않을 때 분배구를 밀봉하도록 되어 있는 제1 밀봉 표면, 및 오목부가 분배구와 정렬될 때는 압력 경감구를 밀봉하고 오목부가 분배구와 정렬되지 않을 때는 압력 경감구를 밀봉 해제하도록 되어 있는 제2 밀봉 표면을 포함하는 컵 어셈블리.

흡입기는 바람직하게는 용량 계수기를 갖는다. 흡입기는 환자 흡입을 위한 마우스피스, 용량 계량 배열에 의해 마우스피스로 소정 용량의 약제를 계량하는 동안 미리 정해진 경로를 따라 이동 가능한 멈춤쇠를 포함하는 용량 계량 배열, 및 용량 계수기를 포함한다.

바람직한 형태에서, 용량 계수기는 보빈, 회전 가능한 스풀(spool), 및 보빈의 축 주위에 회전 가능한, 보빈 위에 수용된 감긴 리본을 포함한다. 리본은 스풀에 고정된 리본의 제1 말단과 보빈 상에 위치한 리본의 제2 말단 사이에 연속적으로 연장되어 있는 표시이다. 용량 계수기는 또한 스풀이 멈춤쇠에 의해 회전하여 마우스피스로의 용량의 계량 동안 리본이 스풀 위를 전진하도록, 스풀로부터 멈춤쇠의 미리 정해진 경로로 방사상 외측으로 연장되어 있는 티스(teeth)를 포함한다.

선호되는 흡입기는 환자 흡입을 위한, 별개의 양 또는 용량으로 건조 분말화 약제를 분배하는, 간단하고 정확하고 일관성 있는 기계적 용량 계량 시스템, 일관성있게 분배되는 용량을 보장하는 저장기 압력 시스템, 및 흡입기에 남은 용량의 수를 표시하는 용량 계수기를 포함한다.

도면을 참조하면, 흡입기(10)는 일반적으로 하우징(18), 및 하우징에 수용된 어셈블리(12)를 포함한다(도 2 참조). 하우징(18)은 개방 말단(22) 및 환자 흡입을 위한 마우스피스(24)를 갖는 케이스(20), 케이스(20)의 개방 말단(22)에 고정되어 있고 이를 폐쇄하는 캡(26), 및 마우스피스(24)를 덮기 위한, 케이스(20)에 동일 중심축에(pivotally) 장착된 커버(28)를 포함한다(도 1, 2 및 9 참조). 하우징(18)은 바람직하게는 플라스틱, 예컨대 폴리프로필렌, 아세탈 및 성형 폴리스티렌으로 제조되지만, 금속 또는 다른 적절한 재료로 제조될 수도 있다.

내부 어셈블리(12)는 벌크 형태의 건조 분말화 약제를 담는 저장기(14), 전달 통로(34)와 마우스피스(24) 사이에서 약제를 부수는 탈응집기(10'), 및 저장기를 탈응집기에 연결하는 스페이서(38)를 포함한다.

저장기(14)는 일반적으로 접이식 벨로스(40), 및 벨로스(40)가 저장기의 내부 부피를 감소시키기 위해 적어도 부분적으로 접힐 때에 약제를 분배하기 위한 분배기 포트(44)를 갖는 호퍼(42)를 포함한다(도 2-5 및 7-8 참조).

호퍼(42)는 벌크 형태의 건조 분말 약제를 보유하기 위한 것으로, 실질적으로 기밀 방식으로 플렉시블한 아코디언형 벨로스(40)에 의해 폐쇄된 개방 말단(46)을 갖는다.

에어 필터(48)는 호퍼(42)의 개방 말단(46)을 덮고, 호퍼(42)로부터 건조 분말 약제가 새는 것을 방지한다(도 7 참조).

호퍼(42)의 베이스(50)는 스페이서(38)에 고정되어 있고, 스페이서(38)는 탈응집기(10')에 고정되어 있다(도 3-5 및 7-8 참조). 호퍼(42), 스페이서(38) 및 탈응집기(10')는 바람직하게는 플라스틱, 예컨대 폴리프로필렌, 아세탈 및 성형 폴리스티렌으로 제조되지만, 금속 또는 다른 적절한 재료로 제조될 수도 있다.

호퍼(42), 스페이서(38) 및 탈응집기(10')는 부품 사이에 기밀 밀봉을 제공하는 방식으로 연결되어 있다. 이를 목적으로, 예컨대 열 또는 냉 밀봉, 레이저 용접 또는 초음파 용접을 이용할 수 있다.

스페이서(38) 및 호퍼(42)는 함께, 바람직하게는 포획 기류를 생성하기 위한 벤투리관(36)(도 16 참조)을 포함하는 약제 전달 통로(34)를 한정한다. 스페이서(38)는 호퍼(42)의 분배기 포트(44)와 연통하는 사이드 채널(52), 및 약제 전달 통로(34)와 탈응집기(10')의 공급구(22') 사이에 유체 연통을 제공하는 침니(54)를 한정한다(도 7 및 8 참조). 사이드 채널(52)은 일반적으로 흡입기(10)의 축 "A"에 대해 수직으로 연장된다.

탈응집기(10')는, 건조 분말이 마우스피스(24)를 통해 흡입기로 가기 전에, 건조 분말 약제의 덩어리를 부순다.

도 17 내지 22를 참조하면, 탈응집기(10')는 환자가 약제를 흡입하기 전에, 약제, 또는 약제와 담체의 덩어리를 부순다.

일반적으로, 탈응집기(10')는 축(A')을 따라 제1 말단(18')으로부터 제2 말단(20')으로 연장되는 와류실(14')을 한정하는 내벽(12')을 포함한다. 와류실(14')은, 와류실의 제1 말단으로부터 제2 말단으로 이동하는 임의의 기류가 수축되고 적어도 일부가 와류실의 내벽(12')과 충돌하도록, 와류실(14')의 제1 말단(18')으로부터 제2 말단(20')을 향해 감소하는, 축(A')에 대해 횡방향으로 배열된 원형 단면적을 포함한다.

바람직하게는, 와류실(14')의 단면적은 점점 감소한다. 또한, 내벽(12')은 바람직하게는 볼록형이다. 즉, 도 22에 잘 도시된 바와 같이 호가 축(A')을 향해 안쪽으로 들어간다.

도 17, 19 및 22에 도시된 바와 같이, 탈응집기(10')는 또한 흡입기의 건조 분말 전달 통로와 와류실(14')의 제1 말단(18') 사이에 유체 연통을 제공하기 위한, 와류실(14')의 제1 말단(18') 내의 건조 분말 공급구(22')를 포함한다. 바람직하게는, 건조 분말 공급구(22')를 통해 와류실(14')로 유입되는, 도 22에서 화살표(1')로 표시된 기류가 와류실의 축(A')에 대해 적어도 처음에 평형하게 보내지도록, 공급구(22')는 축(A')에 실질적으로 평행한 방향을 향한다.

도 17 내지 22를 참조하면, 탈응집기(10')는 탈응집기의 외부 영역과 와류실(14')의 제1 말단(18') 사이에 유체 연통을 제공하는, 와류실의 제1 말단(18')에 인접하여 또는 그 부근에 있는 와류실(14')의 내벽(12') 내의 1 이상의 유입구(24')를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 1 이상의 유입구는 축(A')에 대해 실질적으로 횡방향으로 연장되고 와류실(14')의 원형 단면에 대해 실질적으로 접하는 2개의 대각선으로 대향된 유입구(24', 25')를 포함한다. 그 결과, 유입구를 통해 와류실(14')로 유입되는, 도 17 및 21에서 화살표(2', 3')로 표시된 기류가 와류실의 축(A')에 대해 적어도 처음에는 횡방향으로 보내져서, 공급구(22')를 통해 유입되는 기류(1')와 충돌하여 난류를 생성시킨다. 도 21 및 22에서 화살표(4')로 표시된 합해진 기류는 그 다음 와류실(14')의 내벽(12')과 충돌하여 소용돌이를 형성시키고, 와류실의 제2 말단(20')을 향해 이동하면서 추가의 난류를 생성시킨다.

도 17-19 및 22를 참조하면, 탈응집기(10')는 와류실(14')의 제1 말단(18')에, 와류실의 축(A')으로부터 방사상 외측으로 적어도 일부가 연장되어 있는 날개(26')를 포함한다. 날개(26') 각각은 적어도 일부가 와류실의 축(A')에 대해 횡방향으로 향하는 사선 표면(28')을 갖는다. 도 22에 도시된 바와 같이 합해진 기류(4')의 적어도 일부(4A')가 사선 표면(28')과 충돌하도록, 날개(26')를 사이징한다. 바람직하게는, 날개는 각각 축(A') 및 와류실(14')의 벽(12')과 정렬된 허브(30') 사이에 연장되는 4개의 날개(26')를 포함한다.

도 17 내지 22에 도시된 바와 같이, 탈응집기(10')는 와류실(14')의 제2 말단(20')과 탈응집기 외부 영역 사이에 유체 연통을 제공하는 유출구(32')를 더 포함한다. 유출구(32')에서의 호흡 유도 저압이 공급구(22')를 통해 기류(1')를, 그리고 유입구를 통해 기류(2',3')를 일으켜서, 와류실(14')을 통해 합해진 기류(4')를 배출시킨다. 그 다음, 합해진 기류(4')가 유출구(32')를 통해 탈응집기로부터 나온다. 바람직하게는, 기류(4')가 유출구(32')의 내벽과 충돌하여 추가의 난류를 생성하도록, 유출구(32')는 실질적으로 축(A')에 횡방향으로 연장된다.

탈응집기(10')를 흡입기와 함께 사용하는 동안, 유출구(32')에서의 환자 흡입이 기류(1',2',3')를 각각 건조 분말 공급구(22') 및 유입구를 통해 유입되게 한다. 도시되어 있지는 않지만, 공급구(22')를 통하는 기류(1')가 건조 분말을 와류실(14')에 포획한다. 기류(1') 및 포획된 건조 분말이 공급구(22')에 의해 종방향으로 와류실에 보내지면서, 유입구로부터의 기류(2',3')가 횡방향으로 보내져서, 기류가 충돌하고 실질적으로 합해진다.

그 다음, 포획된 건조 분말 및 합해진 기류(4')의 일부가 날개(26')의 사선 표면(28')과 충돌하여, 건조 분말의 임의의 덩어리 및 입자가 사선 표면에 충격을 주어 서로 충돌한다. 와류실(14')의 형상으로 인해, 합해진 기류(4') 및 포획된 건조 분말이 와류실을 통해 난류성 나선 경로 또는 소용돌이에 따르게 된다. 이해되는 바와 같이, 와류실(14')의 단면 감소가 연속적으로 방향을 변경하여, 나선형으로 움직이는 합해진 기류(4') 및 포획된 건조 분말의 속도를 증가시킨다. 따라서, 건조 분말의 임의의 덩어리 및 입자가 일정하게 와류실(14')의 벽(12')에 충격을 주어 서로 충돌하고, 입자와 덩어리 사이의 상호 분쇄 또는 탈립(shattering) 작용을 일으킨다. 또한, 날개(26')의 사선 표면(28')으로부터 방향을 바꾼 입자 및 덩어리가 추가의 충격 및 충돌을 일으킨다.

와류실(14')로부터 나갈 때, 합해진 기류(4) 및 포획된 건조 분말의 방향이 재차 축(A')에 대해 횡방향으로 변경되어 유출구(32')를 통해 나간다. 합해진 기류(4') 및 포획된 건조 분말이 유출구(32')를 통해 나선형으로 소용돌이치도록, 합해진 기류(4') 및 포획된 건조 분말은 흐름의 소용돌이 요소를 유지시킨다. 선회류가 유출구(32')에서 추가의 충격을 일으켜서, 환자가 흡입하기 전에 임의의 남은 덩어리를 추가로 부순다.

도 17 내지 22에 도시된 바와 같이, 탈응집기는 바람직하게는 컵형 베이스(40') 및 커버(42')의 2 조각으로 조립된다. 베이스(40') 및 커버(42')는 연결되어 와류실(14')을 형성한다. 컵형 베이스(40')는 벽(12') 및 와류실의 제2 말단(20')을 포함하며, 유출구(32')를 한정한다. 베이스(40')는 또한 와류실(14')의 유입구를 포함한다. 커버(42')는 날개(26')를 형성하고, 공급구(22')를 한정한다.

탈응집기의 베이스(40') 및 커버(42')는 바람직하게는 플라스틱, 예컨대 폴리프로필렌, 아세탈 및 성형 폴리스티렌으로 제조되지만, 금속 또는 다른 적절한 재료로 제조될 수도 있다. 바람직하게는, 건조 분말이 날개(26')에 달라붙지 않도록, 커버(42')는 대전 방지 첨가제를 포함한다. 베이스(40') 및 커버(42')를 그 다음, 부품 사이에 기밀 밀봉을 제공하는 방식으로 연결시킨다. 이를 목적으로, 예컨대 열 또는 냉 밀봉, 레이저 용접 또는 초음파 용접을 이용할 수 있다.

특정 탈응집기(10')를 갖는 흡입기가 도시되어 있지만, 흡입기(10)는 도시된 탈응집기를 갖는 것에 한정되지 않으며, 다른 유형의 탈응집기 또는 간단한 와류실을 갖는 흡입기를 이용할 수 있다.

용량 계량 시스템은 하우징(18) 내 내부 어셈블리(12)에 장착되며 흡입기(10)의 축(A)과 평행한 직선 방향으로 이동 가능한 제1 요크(66) 및 제2 요크(68)를 포함한다(도 2 참조). 조작 스프링(actuation spring, 69)은 마우스피스(24)를 향해 제1 방향으로 요크를 편향시키기 위한 것으로, 하우징(18)의 캡(26)과 제1 요크(66) 사이에 위치한다. 구체적으로, 조작 스프링(69)은 벨로스(40)에 대해 제1 요크(66)를, 그리고 마우스피스 커버(28)에 장착된 캠(70)에 대해 제2 요크(68)를 편향시킨다(도 9 참조).

제1 요크(66)가 캡(26)을 향해, 즉 조작 스프링(69) 가까이에 이동시, 제1 요크(66)가 벨로스(40)를 끌어당겨 팽창시키도록, 제1 요크(66)는 벨로스(40)의 크라운(74)을 수용하고 이를 유지시키는 개구(72)를 포함한다(도 2 참조). 제2 요크(68)는 제1 요크(66)를 수용하는 벨트(76), 및 마우스피스 커버(28)의 캠(70)(도 9, 10)을 향해, 제1 요크(66)의 대향 방향으로 벨트로부터 연장되는 2개의 캠 팔로워(78)를 포함한다(도 3, 11 및 12 참조).

용량 계량 시스템은 또한 마우스피스 커버(28)에 장착되고 개방 위치와 폐쇄 위치 사이에서 커버(28)와 함께 이동 가능한 2개의 캠(70)을 포함한다(도 9 및 10 참조). 캠(70)은 각각 케이스(20)의 힌지(82)가 이를 통과하도록 외측으로 연장시키고 커버(28)의 제1 오목부(84)에 수용되도록 하는 개구(80)를 포함한다. 캠(70)은 또한, 커버(28)가 힌지(82)와 동일 중심축에 있고 캠(70)이 힌지 주위에서 커버(28)와 함께 이동하도록, 외측으로 연장되고 커버(28)의 제2 오목부(88)에 수용되는 돌기(86)를 포함한다.

각각의 캠(70)은 또한 제1, 제2 및 제3 캠 표면(90, 92, 94)을 포함하며, 제2 요크(68)의 캠 팔로워(78)가 조작 스프링(69)에 의해 캠 표면에 대해 편향되어 있다. 캠 표면(90, 92, 94)은, 커버(28)가 폐쇄되어 있을 때는 캠 팔로워(78)가 제1 캠 표면(90)에 연속적으로 물리고, 커버(28)가 부분적으로 개방될 때는 제2 캠 표면(92)에 연속적으로 물리고, 또한 커버(28)가 완전 개방될 때는 제3 캠 표면(84)에 연속적으로 물리도록 배열된다. 제1 캠 표면(90)은 제2 및 제3 캠 표면보다 힌지(82)로부터 더 이격되는 반면, 제2 캠 표면(92)은 제3 캠 표면(94)보다 힌지(82)로부터 더 이격된다. 따라서, 캠(70)은, 커버(28)가 개방되면서, 요크(66, 68)가 흡입기의 축 "A"와 평행한 조작 스프링(69)에 의해 제1, 제2 및 제3 위치를 지나 (마우스피스(24)를 향한) 제1 방향으로 이동하게 한다. 캠(70)은 또한 커버(28)가 폐쇄되면서, 제3, 제2 및 제1 위치를 거쳐 (하우징(18)의 캡을 향한 그리고 조작 스프링(69) 가까이로의) 축 "A"와 평행한 제2 방향으로 요크(66, 68)를 민다.

용량 계량 시스템은 저장기(14)의 분배기 포트(44)와 전달 통로(34) 사이를 이동 가능한 컵 어셈블리(96)를 더 포함한다. 컵 어셈블리(96)는 호퍼(42) 아래에서 스페이서(38)의 사이드 채널(52)에 슬라이딩 가능하게 수용된 슬레드(100)에 장착된 약제 컵(98)을 포함한다(도 5 및 6 참조). 약제 컵(98)은 저장기(14)의 분배기 포트(44)로부터 약제를 수용하도록 되어 있고 충전시 건조 분말화 약제의 미리 결정된 용량을 보유하도록 사이징된 오목부(102)를 포함한다. 컵 슬레드(100)는 호퍼(42)에 고정된 컵 스프링(104)에 의해 전달 통로(34)를 향해 호퍼(42)의 분배기 포트(44)로부터 사이드 채널(52)을 따라 편향된다(도 4 및 5 참조).

용량 계량 시스템은 또한 컵 슬레드(100)의 돌기(110)와 맞물린 제2 요크(68)의 캠 팔로워(78) 중 하나 위에 래칫(106) 및 푸시 바(108)를 포함한다(도 5, 11 및 12 참조). 래칫(106)은 플렉시블 플랩(112) 위에 장착되고, 슬레드(100)의 돌기(110)가 푸시 바(108)와 맞물릴 때 래칫(106)을 눌러서 그 위를 통과하도록 성형된다. 용량 계량 시스템의 조작을 하기에 논의한다.

저장기 압력 시스템은 저장기(14)의 내부와 유체 연통된 압력 경감(pressure relief) 도관(114)(도 7 및 8 참조), 및 호퍼(42)의 압력 경감 도관(114)과의 유체 연통을 제공하는, 사이드 채널(52)의 벽 내 압력 경감구(pressure relief port, 116)를 포함한다(도 5 및 8 참조).

약제 컵 어셈블리(96)는 컵 어셈블리가 전달 통로(34)로 이동시, 분배기 포트(44)를 밀봉하도록 되어 있는 제1 밀봉 표면(118)을 포함한다(도 5 및 6 참조). 저장기(14)의 분배기 포트(44)를 밀봉하기 위해 호퍼(42)의 바닥 표면에 대해 약제 컵(98)을 편향시키기 위한 실링 스프링(120)이 슬레드(100)와 컵(98) 사이에 제공된다. 컵(98)은 저장기에 대해 컵을 편향시켜 슬레드(100) 내에 컵을 유지시키는 클립(122)을 포함한다.

슬레드(100)는 컵(98)의 오목부(102)가 분배기 포트(44)와 정렬될 때 압력 경감구(116)를 밀봉하도록 되어 있는 제2 밀봉 표면(124), 및 제1 밀봉 표면(118)이 분배기 포트(44)와 정렬될 때 압력 경감구(116)를 밀봉 해제하도록 되어 있는 압입부(indentation, 126)를 포함한다(도 6 참조). 압력 시스템의 작동을 하기에 논의한다.

용량 계수 시스템(16)은 호퍼(42)에 장착되고, 하우징(18)에 제공된 투명창(130)과 정렬되어 그 위에 인쇄된 연속된 수 또는 적절한 표시를 갖는 리본(128)를 포함한다(도 2 참조). 용량 계수 시스템(16)은 회전 가능한 보빈(132), 단일 방향으로 회전 가능한 인덱싱 스풀(134), 및 보빈(132) 상에 감기고 이 위에 수용되며 스풀(134)에 고정된 제1 말단(127)을 갖는 리본(128)을 포함하며, 여기서 리본(128)은, 스풀(134)이 회전 또는 전진하면서 표시가 연속적으로 나타나도록, 보빈(132)으로부터 풀린다.

리본(128) 상의 수가 전진하여 다른 용량이 흡입기에 의해 분배되었음을 표시하도록, 저장기(14)로부터 전달 통로(34)로 약제의 용량의 전달을 실시하기 위해, 스풀(134)은 요크(66, 68)의 이동시 회전하도록 배열된다. 리본(128)은, 스풀(134)의 회전시 수 또는 다른 적절한 표시가 증가 또는 감소하도록 배열될 수 있다. 예컨대, 리본(128)은, 스풀(134)의 회전시 수 또는 다른 적절한 표시가 감소하여 흡입기(10)에 남은 용량의 수를 표시하도록 배열될 수 있다.

대안적으로, 리본(128)은, 스풀(134)의 회전시 수 또는 다른 적절한 표시가 증가하여 흡입기에 의해 분배된 용량의 수를 표시하도록 배열될 수 있다.

인덱싱 스풀(134)은 바람직하게는 인덱싱 스풀(134)을 회전 또는 전진시키기 위한 요크의 이동시, 제2 요크(68)의 캠 팔로워(78)(도 3 및 11 참조) 중 하나로부터 연장되는 멈춤쇠(138)와 맞물리는, 방사상으로 연장되는 티스(136)를 포함한다. 더욱 구체적으로, 마우스피스(24) 커버(28)가 폐쇄되고 요크(66, 68)가 하우징(18)의 캡(26)을 향해 뒤로 이동할 때에만, 티스(136)와 맞물리고 인덱싱 스풀(134)을 전진시키도록, 멈춤쇠(138)가 성형 및 배열된다.

용량 계수 시스템(16)은 또한 호퍼(42)에 용량 계수 시스템을 고정시키고 보빈(132) 및 인덱싱 스풀(134)을 수용하기 위한 축(142, 144)을 포함하는, 섀시(140)를 포함한다. 보빈 축(142)은 바람직하게는 갈라지며, 축(142) 상의 보빈(132)의 회전에 대한 탄력 저항을 생성하기 위한 방사상 넙(nub, 146)을 포함한다. 클러치 스프링(148)이 인덱싱 스풀(134)의 말단 상에 수용되고 섀시(140)에 고정되어, 스풀(134)을 단지 단일 방향으로(도 14에 도시된 바와 같이 반시계 방향으로) 회전하게 한다. 용량 계수 시스템(146)의 작동을 하기에 논의한다.

도 13은, 마우스피스 커버(28)가 개방 및 폐쇄될 때의, 컵 슬레드(100)의 돌기(110), 및 제2 요크(68)의 래칫(106) 및 푸시 바(108)의 상대적인 이동을 도시한다. 요크(66, 68)의 제1 위치에서(여기서, 커버(28)는 폐쇄되어 있고 캠 팔로워(78)는 캠(70)의 제1 캠 표면(90)과 접촉되어 있음), 래칫(106)은 컵 스프링(104)이 컵 슬레드(100)를 전달 통로(34)로 이동시키는 것을 방지한다. 용량 계량 시스템은, 요크가 제1 위치에 있을 때, 약제 컵(98)의 오목부(102)가 저장기(14)의 분배기 포트(44)와 직접 정렬되고 스페이서(38)의 압력 경감구(116)가 컵 슬레드(100)의 제2 밀봉 표면(124)에 의해 밀봉되도록 배열된다.

커버(28)가 부분적으로 개방되어 캠(70)의 제2 캠 표면(92)이 캠 팔로워(78)와 맞물릴 때, 조작기 스프링(69)이 마우스피스(24)를 향해 직선으로 요크(66, 68)를 제2 위치로 이동시키고, 약제 저장기(14)의 벨로스(40)를 부분적으로 붕괴시킨다. 부분적으로 붕괴된 벨로스(40)는 저장기(14)의 내부를 가압하고, 저장기의 분배기 포트(44)로부터 분배된 약제가 약제 컵(98)의 오목부(102)를 충전하여 미리 결정된 용량이 제공되는 것을 보장한다. 그러나, 제2 위치에서, 약제 컵(98)의 오목부(102)가 저장기(14)의 분배기 포트(44)와 정렬되도록 유지하고 스페이서(38)의 압력 경감구(116)가 컵 어셈블리(96)의 제2 밀봉 표면(124)에 의해 밀봉되게 유지되도록, 래칫(106)은 컵 슬레드(100)가 전달 통로(34)로 이동되는 것을 방지한다.

제3 캠 표면(94)이 캠 팔로워(78)와 맞물리도록 커버(28)가 완전히 개방될 때, 조작기 스프링(69)이 요크(66, 68)를 마우스피스(24)에 더 향하게 하여 제3 위치로 이동시킨다. 제3 위치로 이동시, 래칫(106)의 맞물림이 풀리거나 또는 래칫(106)이 컵 슬레드(100)의 돌기(110) 아래로 떨어져서, 컵 슬레드(100)를 컵 스프링(104)에 의해 이동시켜, 컵(98)의 충전된 오목부(102)가 전달 통로(34)의 벤투리관(36) 내의 위치에 있게 되고, 저장기(14)의 분배기 포트(44)가 컵 어셈블리(96)의 제1 밀봉 표면(118)에 의해 밀봉된다. 또한, 압력 경감구(116)가 슬레드(100)의 측면에서 압입부(126)에 의해 벗겨져서 저장기(14)로부터의 압력이 방출되고 벨로스(40)가 추가로 붕괴되어 제3 위치로 요크(66, 68)의 이동을 촉진시킨다. 그 다음, 흡입기(10)는 전달 통로(34)에 위치한 약제의 용량을 환자가 흡입하기 쉬운 상태가 된다.

도 16에 도시된 바와 같이, 전달 통로(34)를 통해 방향을 바꾼 호흡 유도 공기 스트림(4')이 벤투리관(36)을 통과하고, 약제를 포획하여, 흡입기(10)의 탈응집기(10')로 약제를 운반한다. 2가지 다른 호흡 유도 공기 스트림(2', 3')(하나만 도시됨)이 대각선으로 대향된 유입구(24', 25')를 통해 탈응집기(10')로 유입되어, 전달 통로(34)로부터의 약제 포획 공기 스트림(150)과 합해진다. 합해진 흐름(4') 및 포획된 건조 분말 약제가 그 다음 탈응집기의 유출구(32')로 이동하여, 환자 흡입을 위한 마우스피스(24)를 통과한다.

일단 흡입이 완료되면, 마우스피스 커버(28)를 폐쇄할 수 있다. 커버(28)가 폐쇄될 때, 트리거 캠(70)이 요크(66, 68)를 위쪽으로 이동시켜, 제1 요크(66)가 벨로스(40)를 팽창시키고, 제2 요크(68)의 멈춤쇠(138)가 용량 계수 시스템(16)의 인덱싱 스풀(134)을 전진시켜 분배된 용량의 시각적 표시를 제공한다. 또한, 컵 어셈블리(96)가 상향 이동하는 제2 요크(68)의 푸셔 바(108)에 의해 제1 위치에 되돌려져서, 컵 슬레드(100)의 돌기(110)가 맞물리고 제2 요크(68)의 래칫(106)에 의해 유지된다(도 13 참조).

본 발명의 실시에 적절한 흡입기는 Teva Pharmaceuticals로부터 입수 가능한 Spiromax® DPI이다.

본 발명의 흡입기에 사용되는 약제는 미분화 부데소니드, 미분화 포르모테롤 푸마레이트 및 락토오스 담체의 혼합물을 포함한다. 당업계에 공지된 임의의 적절한 기술, 예컨대 제트 밀링에 의해 미분화를 수행할 수 있다.

상기 약제는 부데소니드를 함유한다. 부데소니드의 실질적으로 모든 입자의 크기가 10 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 이는, 입자가 공기 스트림에 효과적으로 포획되어 작용 부위인 하부 폐에 침착되는 것을 보장하기 위해서이다. 바람직하게는, 부데소니드의 입도 분포는 d10 <1 ㎛, d50 = <5 ㎛, d90 = <10 ㎛ 및 NLT 99% <10 ㎛이고; 더욱 바람직하게는, 부데소니드의 입도 분포는 d10 <1 ㎛, d50 = 1-3 ㎛, d90 = 3-6 ㎛ 및 NLT 99% <10 ㎛이다.

부데소니드의 전달 용량(환자에 실제 전달되는 양)은 바람직하게는 조작당 50-500 ㎍이고, 구체예는 조작당 80, 160 및 320 ㎍이다. 본 발명의 흡입기는 ±15%의 부데소니드에 대한 전달 용량 균일도(uniformity)를 제공한다.

상기 약제는 포르모테롤 푸마레이트도 함유한다. 포르모테롤 푸마레이트의 실질적으로 모든 입자의 크기가 10 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 이는 또한, 입자가 공기 스트림에 효과적으로 포획되어 작용 부위인 하부 폐에 침착되는 것을 보장하기 위해서이다. 바람직하게는, 포르모테롤 푸마레이트의 입도 분포는 d10 <1 ㎛, d50 = <5 ㎛, d90 = <10 ㎛ 및 NLT 99% <10 ㎛이고; 더욱 바람직하게는, 포르모테롤 푸마레이트의 입도 분포는 d10 <1 ㎛, d50 = 1-3 ㎛, d90 = 3.5-6 ㎛ 및 NLT 99% <10 ㎛이다.

기제(base)로서의 포르모테롤 푸마레이트의 전달 용량("라벨링된" 양)은 바람직하게는 조작당 1-20 ㎍이고, 구체예는 조작당 4.5 및 9 ㎍이다. 용량은 존재하는 포르모테롤의 양에 기초한다(즉, 상기 양은 카운터이온의 질량에 대한 기여를 포함시키지 않고 산출됨). 본 발명의 흡입기는 ±15%의 포르모테롤에 대한 전달 용량 균일도를 제공한다.

㎍ 기준으로 특히 바람직한 부데소니드/포르모테롤의 전달 용량은 80/4.5, 160/4.5 및 320/9이다.

활성 제제의 전달 용량은 하기 방법을 이용하여 USP <601>에 따라 측정된다. 진공 펌프(MSP HCP-5)를 DUSA 샘플링관(Copley 제조 용량 단위 샘플링 장치)에서 필요 강하 압력 P₁로 조정하는 데에 사용되는 조절기(Copley TPK 2000)에 연결한다. 흡입기를 마우스피스 어댑터에 삽입하여 기밀 밀봉을 확보한다. 샘플 시험 목적으로 P₁을 4.0 KPa(3.95-4.04 KPa)의 압력 강하로 조정한다. 흡입기 조작 후, DUSA를 제거하고, 이동 피펫의 도움을 받아 필터지를 안쪽으로 민다. 공지량의 용매(아세토니트릴:메탄올:물(40:40:20))를 사용하여, 마우스피스 어댑터를 DUSA에 린싱한다. DUSA를 진탕하여 샘플을 완전히 용해시킨다. 샘플액의 일부를 Acrodisc PSF 0.45 ㎛ 필터를 갖춘 5 mL 주사기에 옮긴다. 필터로부터의 제1의 몇 방울을 버리고, 여과액을 UPLC 바이알에 옮긴다. 그 다음 표준 UPLC 기술을 이용하여 DUSA로 전달된 활성 제제의 양을 결정한다. 흡입기의 전달 용량을 통상적으로 상이한 3 일에 흡입기 수명의 시작, 중간 및 끝에 수집한다.

락토오스 담체는 입도 분포가 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <10%이다. 바람직하게는, 락토오스의 입도 분포는 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <6%이다. 락토오스는 바람직하게는 락토오스 일수화물(예컨대, α-락토오스 일수화물)이며, 표준 기술, 예컨대 체질에 의해 제조될 수 있다.

본 발명자들은 장치 특징의 조합, 특히 저장기 및 사이클론 와류실로부터 계량하는 활성 물질, 및 락토오스의 입도 분포가 조합되어 놀랍도록 균일한 전달 용량을 제공함을 밝혔다. 본 발명은 이전에 입수 가능한 흡입기 및 제제 조합에 비해 놀랍게도 개선된 균일한 전달 용량을 제공한다. 이는 환자의 더욱 일관성있고 신뢰 가능한 치료에 기여한다. 더욱 놀랍게도, 본 발명의 흡입기는 다수의 상이한 유속에 걸쳐 균일한 전달 용량을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 유속에 관계 없이 그리고 따라서 장치를 이용하는 환자의 병 중증도와 관계 없이, 균일한 전달 용량을 얻을 수 있다.

사실상, 본 발명에 의해 해결되는 문제는 상이한 유속 범위에 걸쳐 부데소니드/포르모테롤의 일정하고 신뢰 가능한 전달을 필요로 하는 환자에게 이를 제공할 필요가 있다는 것이다. 일반적으로, 환자의 호흡기 질환이 더욱 심할수록, 이들이 흡입시 생성할 수 있는 유속이 낮아진다. 종래 기술의 흡입기/제제 조합에 의해 제공되는 불량한 전달 용량 균일도는 투약 놓침 또는 부적당한 투약을 초래할 수 있다. 이는 흡입기를 구조물(rescue)로서 또는 필요 약제로서 사용시 특히 문제이지만, 또한 일상 약제로서 사용시에도 문제이다.

또 추가로, 본 발명자들은, 본 발명이 장치 배향에 관계 없이 균일한 전달 용량을 놀랍게도 제공함을 밝혔다. 따라서, 상기 흡입기는 환자가 예컨대 서 있던, 앉아 있던, 또는 누워 있던 간에, 적당한 투약을 제공하는 데에 효과적이다.

본 발명은 또한 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 임의의 양태 및 구체예의 흡입기를 제공한다. 구체적으로, 호흡기 질환은 천식 또는 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)일 수 있다.

본 발명의 임의의 양태에서, 천식은 임의의 중증도의 천식일 수 있음을 상정할 수 있으며, 예컨대 천식은 경증, 경증 내지 중등도, 중등도, 중등도 내지 중증, 또는 중증 천식일 수 있다. 이러한 천식은 당업계의 숙련자가 이해하는 바와 같이, 세계 천식 기구(Global Initiative for Asthma, GINA) 가이드라인에 따라 GINA 스테이지 1, 2, 3 또는 4로 분류될 수 있다.

본원에 제공된 활성 성분 및 락토오스의 입도 분포는 예컨대 RODOS 분산기를 구비한 Sympatec HELOS/BF를 이용하여, 예컨대 공기 중에서 건조 분산으로서 레이저 회절에 의해 측정할 수 있다.

본 발명은 또한 흡입용 약학 조성물로서, 상기 조성물은 미분화 포르모테롤 푸마레이트, 미분화 부데소니드 및 락토오스 담체를 포함하고, 상기 락토오스 담체는 입도 분포가 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <10%인 약학 조성물을 제공한다. 락토오스의 입도 분포는 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <6%일 수 있다. 부데소니드의 입도는 d10 <1 ㎛, d50 = <5 ㎛, d90 = <10 ㎛ 및 NLT 99% <10 ㎛일 수 있다. 포르모테롤 푸마레이트의 입도는 d10 <1 ㎛, d50 = <5 ㎛, d90 = <10 ㎛ 및 NLT 99% <10 ㎛일 수 있다.

본 발명은 또한, 천식 또는 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한, 이전 양태에 따른 약학 조성물을 포함할 수 있다

본 발명을 이제 실시예를 참고로 하여 설명하지만, 이는 한정하려는 것이 아니다.

실시예

실시예 1

하기의 부데소니드/포르모테롤(BF) Spiromax(Teva Pharmaceuticals 제조)의 3가지 제제를 제조하였다: 저강도(120 흡입, 각각 80 ㎍ 부데소니드 및 4.5 ㎍ 포르모테롤을 전달함), 중간 강도(120 흡입, 흡입당 160 ㎍ 부데소니드 및 4.5 ㎍ 포르모테롤) 및 고강도(60 흡입, 흡입당 320 ㎍ 부데소니드 및 9 ㎍ 포르모테롤). 2가지 연구를 수행하였다: 제1 연구는 제1 용량으로부터 마지막 라벨링된 용량까지 의 (용량 일관성의 표시로서의) BF Spiromax 흡입기의 수명 내내의 전달 용량(UDD)의 균일도를 측정하기 위해 설계된 실험실 연구였다. 제2 연구는 실제 흡입기 취급 및 투여 레짐(regime)을 시뮬레이션하는 조건 하에서 BF Spiromax의 (UDD로서의) 용량 일관성을 조사하였다.

용기당 BF Spiromax의 3가지 강도의 조성을 하기 표 1-3에 기재하였다.

BF Spiromax 80/4.5 ㎍ 120개 흡입 제품의 용기당 조성
재료	중량	기능	품질 기준
부데소니드(미분화)	12.0 mg	약물 물질	유럽 약전
포르모테롤 푸마레이트 이수화물(미분화)	0.645 mg	약물 물질	유럽 약전
락토오스 일수화물	1.487 g	부형제	유럽 약전
장치당 표적 충전 중량	1.500 g

BF Spiromax 160/4.5 ㎍ 120개 흡입 제품의 용기당 조성
재료	중량	기능	품질 기준
부데소니드(미분화)	3.16 mg	약물 물질	유럽 약전
포르모테롤 푸마레이트 이수화물(미분화)	0.914 mg	약물 물질	유럽 약전
락토오스 일수화물	0.838 g	부형제	유럽 약전
장치당 표적 충전 중량	0.870 g

BF Spiromax 320/9 ㎍ 60개 흡입 제품의 용기당 조성
재료	중량	기능	품질 기준
부데소니드(미분화)	28.7 mg	약물 물질	유럽 약전
포르모테롤 푸마레이트 이수화물(미분화)	0.870 mg	약물 물질	유럽 약전
락토오스 일수화물	0.840 g	부형제	유럽 약전
장치당 표적 충전 중량	0.870 g

연구 1, 제품 수명에 걸친 UDD

보관, 배향 및 최소 투약 간격에 관한 환자의 정보에 따라 BF Spiromax 장치를 이용하였다. 하기의 3가지 상이한 BF Spiromax 흡입기를 조사하였다: 저강도; 중간 강도; 및 고강도. 장치는 이들의 수명 내내(수명의 시작부터("BOL") 수명 끝까지("EOL")) 세정하지 않았다. 흡입기를 3가지 배취의 저강도 BF Spiromax(n = 42), 3가지 배취의 중간 강도 제품(n = 42) 및 3가지 배취의 고강도 BF Spiromax(n = 42)에서 선택하였다.

장치 수명에 걸친 UDD를 평가하기 위해, 장치(Q)에 대해 4 KPa 압력 강하를 나타내는 62.5 L/분의 유속을 적용하여 4 L의 흡입 부피를 달성하였다. 용량 균일도 샘플링 장치(DUSA)를 이용하여, BF Spiromax 수명의 상이한 스테이지로부터의 10가지 용량을 별도로 수집하였다. 장치의 제1 배출물(BOL)로부터 3가지 용량을 수집하였고, 흡입기 수명의 중간(수명의 중간("MOL"))에서 4가지 용량을 수집하였고, 마지막 라벨링된 용량(EOL)을 포함하여 흡입기 수명의 끝으로부터 3가지 용량을 수집하였다. 4 L의 공기를 장치로부터 배출한 후, 부데소니드 및 포르모테롤의 수집된 용량을 회수하고, 유효 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분석하였다.

연구 2, 실제 시뮬레이션

분석자가 작업일 시간 동안 흡입기를 휴대하고, 규정된 스킴에 따라 용량을 분배하고, 환자 리플릿에 따라 마른 천으로 매주 흡입기 마우스피스를 세정하여, 실제 조건을 시뮬레이션하였다. 표 4에 정리된 바와 같이 마지막 라벨링된 용량까지 흡입기를 시험하기 위해, 5가지 상이한 시뮬레이션 스킴을 설계하였다.

연구 시뮬레이션 스킴
스킴	흡입기 강도	투여 레짐	지속 기간	흡입기 수	UDD 평가
A	저	매일 2 회 한번 흡입	72 일	6(2 배취 각각으로부터 3)	1-2 일(3 용량) 36-37 일(4 용량) 71-72 일(3 용량)
B	저	매일 2 회 네번 흡입	21 일	6(2 배취 각각으로부터 3)	1 일(3 용량) 10 일(4 용량) 21 일(3 용량)
C	고	매일 2 회 한번 흡입	32 일	6(2 배취 각각으로부터 3)	1-4 일(3 용량) 15-18 일(4 용량) 29-32 일(3 용량)
D	고	매일 2 회 두번 흡입	16 일	6(2 배취 각각으로부터 3)	1 일(3 용량) 8 일(4 용량) 15-16 일(3 용량)
F	중간	매일 2 회 한번 흡입	90 일	9(3 배취 각각으로부터 3)	1-2 일(3 용량) 45-48 일(4 용량) 87-90 일(3 용량)

각각의 스킴에서, UDD 분석을 위해 흡입기 용량을 수집하였다. UDD 평가를 위해, 장치에 대해 4 KPa의 압력 하강에서 용량을 DUSA에 수집하였다. 4 L의 공기를 장치를 통해 배출한 후, 수집된 약물 물질을 회수하고, 유효 HPLC를 이용하여 분석하였다. 1 일에 걸쳐 실험실 조건(25℃, 60% 상대 습도) 하에서 동일한 흡입기 배취로부터 얻어진 결과를 비교에 사용하였다.

연구 1에 대한 결과, 제품 수명에 걸친 UDD

BF Spiromax 장치가 수명 내내 일정한 용량의 부데소니드 및 포르모테롤을 전달하였다(도 23 및 24). 중요하게는, 각각의 제제의 수명에 대한 평균 용량은 라벨링된 용량과 유사하였다(표 5). BOL 용량이 MOL 및 EOL보다 약간 낮은 경향이 있었지만, 모든 용량은 라벨링된 양의 ±15% 내였다(저강도 용량은 부데소니드에 대해서는 라벨링된 용량의 90.7-108.0% 그리고 포르모테롤에 대해 87.6-101.1% 범위였다. 중간 강도 범위는 92.4-108.5% 및 94.8-109.9%였다. 고강도 범위는 92.7-104.8% 및 96.8-110.2%였다.).

부데소니드 및 포르모테롤의 전달 용량: 각각의 제제로부터 산출된 장치 수명 평균(수명의 시작에서 3가지 용량, 수명의 중간에서 4가지 용량, 및 수명의 마지막에서 3가지 용량). 표준 편차는 괄호에 나타낸다.
	저강도	중간 강도	고강도
부데소니드, ㎍	82(5)	163(9)	317(12)
포르모테롤, ㎍	4.3(0.3)	4.7(0.3)	9.4(0.4)

연구 2에 대한 결과, 실제 시뮬레이션

시뮬레이션 스킴 A-E에 걸친 '실제' 조건 하에서의 부데소니드 및 포르모테롤에 대한 UDD 데이터(전달 용량[라벨링된 용량의 %]로서 표시됨)를 도 25에 도시한다. 모든 3가지 흡입기 강도에 대해, 전달 용량은 수명 내내 일관적이었다. 단일 흡입/일과 다중 흡입/일 레짐 사이의 UDD 데이터에서의 차이는 없었다(도 25).

실시예 2

COPD를 앓는 어린이, 청소년 및 어른과 같은 특정 환자는 더 낮은 피크의 흡기 유속을 갖는 경향이 있다. 따라서, 장치/제제가 유속 범위에 걸쳐 UDD를 제공하는 것이 중요하다. 이 실시예에서, Spiromax 장치를 통해 모든 환자가 달성할 수 있는 최소, 중간 및 최대 유속을 대표하기 위해 40, 60 및 90 L/분의 유속을 채용하였다. 이 임상학적으로 관련된 유속 범위에 걸쳐 BF Spiromax의 전달 용량 균일도 및 미립자 질량을 조사하였다.

120개 용량을 담은 저강도 및 고강도 제품, 그리고 60개 용량을 담은 고강도 제품의 3가지 배취에 대해 연구를 수행하였다. 각각의 유속에서 각각의 배취에 해 3가지 흡입기를 시험하였다. 표준 UDD 절차당 선택된 유속에서 4 L 공기 부피를 이용하여 각각의 흡입기로부터 개별로 용량 단위 샘플링 장치에, 흡입기 수명의 시작에서 3개, 중간에서 4개 그리고 끝에서 3개의 10개 전달 용량을 수집하였다. UDD 시험에 이용되는 흡입기에 대해, 하나는 흡입기 수명의 시작에서 그리고 나머지는 마지막에서, 2개의 APSD 측정을 수행하였다. 따라서, 각각의 유속에서 시험한 각각의 배취에 대해, 총 30개의 전달 용량 결과로부터 평균 전달 용량을 산출하였고, 총 6 세트의 데이터(즉, 흡입기당 2개의 NGI)로부터 평균 FPD를 산출하였다.

저강도, 중간 강도 및 고강도 BF Spiromax 제품에 대해 각각 배취 및 유속당 평균 전달 용량 및 상대 표준 편차(RSD)를 표 6-8에 나타낸다. 통상적으로, 40 L/분의 시험 유속에서 더 낮은 전달 용량이 얻어졌고, 90 L/분의 시험 유속에서 더 높은 전달 용량이 얻어졌다. 모든 경우에, 시험당 배취당 평균 전달 용량(n = 30 용량)은 저강도, 중간 강도 및 고강도 BF Spiromax 제품에 대해 각각 라벨 표시의 85-115% 내에 잘 들었다.

이 실시예는 4 L의 일정한 부피에서 의도한 환자 개체에 의해 달성 가능한 유속 범위에 걸친 최소 전달 용량 및 미립자 질량의 일관성을 증명한다. 따라서, 이 연구 결과에 기초하여, 본 발명의 BF Spiromax 제품은 임상학적으로 관련된 유속에서 안전한 전달 및 효능있는 투여가 가능하다고 결론내릴 수 있다.

실시예 3

수직(upright) 배향으로 흡입기를 잡고 조작 및 정량 추출할 때의, 흡입기에 대한 루틴한 실험실 시험을 수행하였다. 환자는 다른 배향으로 흡입기를 잡으면서 장치를 조작하여 용량을 흡입할 수 있다. 조작 또는 흡입 동안 배향이 본 발명의 BF Spiromax 제품으로부터의 용량 전달에 어떻게 영향을 미치는지를 평가하기 위해, 장치 배향 연구를 수행하였다. 조작 또는 배출 동안 흡입기를 디폴트 수직 배향에서 45° 앞으로(+) 또는 뒤로(-) 경사지게 하여 UDD를 기준으로 제품 성능을 평가하고, 루틴한 시험 결과(대조)와 비교하였다.

저강도 제품의 3개 배취 및 고강도 제품의 3개 배취를 UDD를 위한 루틴한 시험 스킴에 따라 시험하였다. 배취당 3개의 흡입기를 시험하였다. 흡입기를 수직 배향으로 잡았을 때의 폐기 용량을 조작 및 수집하였다. 경사 조작: 장치를 +45° 또는 -45°로 잡고 조작한 후 정상(normal) 수직 배향으로 샘플 수집관에 배출시킴. 경사 배출: 정상 수직 배향으로 조작한 후 +45° 또는 -45°의 경사 배향으로 샘플 수집관에 배출시킴. 결과를 표 9에 나타낸다.

상기 결과는, 수직 배향으로부터 45° 내의 경사 배향으로 본 발명의 장치/제제를 조작 또는 정량 흡입시, 수직 배향으로 조작 및 정량 흡입된 흡입기에 비해 용량 전달 프로필을 변경하지 않음을 보여준다.

Claims

저장기로서, 건조 분말 약제 및 저장기로부터 정량의 약제를 전달하기 위한 배열을 담은 저장기;
건조 분말 약제의 덩어리를 부수기 위한 사이클론 탈응집기; 및
마우스피스를 통해 흡입 유도 기류를 보내기 위한 전달 통로로서, 정량의 약제에 연장되어 있는 전달 통로
를 포함하는 부데소니드/포르모테롤 건조 분말 흡입기로서,
상기 약제는 미분화 포르모테롤 푸마레이트, 미분화 부데소니드 및 락토오스 담체를 포함하고, 상기 락토오스 담체는 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <10%의 입도 분포를 갖는 흡입기.
제1항에 있어서, 탈응집기는
제1 말단으로부터 제2 말단까지 축을 따라 연장되는 와류실을 한정하는 내벽;
흡입기의 전달 통로와 와류실의 제1 말단 사이에 유체 연통을 제공하기 위한, 와류실의 제1 말단의 건조 분말 공급구;
탈응집기 외부 영역과 와류실의 제1 말단 사이에 유체 연통을 제공하며, 와류실의 제1 말단에 인접한, 와류실의 내벽의 1 이상의 유입구;
와류실의 제2 말단과 탈응집기 외부 영역 사이에 유체 연통을 제공하는 유출구; 및
적어도 일부가 와류실의 축으로부터 방사상 외측으로 연장되는, 와류실의 제1 말단에 있는 날개로서, 상기 날개 각각은 적어도 일부가 축에 대해 횡방향을 향하는 사선 표면을 가지는 날개
를 포함하고,
유출구에서의 호흡 유도 저압이 기류를 건조 분말 공급구 및 유입구를 거쳐 와류실로 가게 하는 것인 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 저장기는 분배구를 포함하는 밀봉 저장기이고, 흡입기는
분배구와 연통하고 압력 경감구를 포함하는 채널;
밀봉 저장기의 내부와 채널의 압력 경감구 사이에 유체 연통을 제공하는 도관; 및
채널에 이동 가능하게 수용되며, 분배구와 정렬될 때 약제를 수용하도록 되어 있는 오목부, 오목부가 분배구와 정렬되지 않을 때 분배구를 밀봉하도록 되어 있는 제1 밀봉 표면, 및 오목부가 분배구와 정렬될 때는 압력 경감구를 밀봉하고 오목부가 분배구와 정렬되지 않을 때는 압력 경감구를 밀봉 해제하도록 되어 있는 제2 밀봉 표면을 포함하는 컵 어셈블리
를 더 포함하는 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 락토오스의 입도 분포는 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <6%인 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 부데소니드의 입도는 d10 <1 ㎛, d50 = <5 ㎛, d90 = <10 ㎛ 및 NLT 99% <10 ㎛인 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 포르모테롤 푸마레이트의 입도는 d10 <1 ㎛, d50 = <5 ㎛, d90 = <10 ㎛ 및 NLT 99% <10 ㎛인 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 부데소니드의 전달 용량은 조작당 50-500 ㎍인 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 포르모테롤의 전달 용량은 조작당 1-20 ㎍인 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서, ㎍ 기준으로 부데소니드/포르모테롤의 전달 용량은 조작당 80/4.5, 160/4.5 또는 320/9인 흡입기.
제1항 또는 제2항에 있어서, 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 흡입기.
제10항에 있어서, 호흡기 질환은 천식 또는 만성 폐쇄 폐 질환인 흡입기.
제11항에 있어서, 천식은 GINA 스테이지 1, 2, 3 또는 4로 분류되는 경증, 중등도 또는 중증 천식인 흡입기.
흡입용 약학 조성물로서, 미분화 포르모테롤 푸마레이트, 미분화 부데소니드 및 락토오스 담체를 포함하며, 상기 락토오스 담체는 d10 = 20-65 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 130-180 ㎛ 및 <10 ㎛ = <10%의 입도 분포를 갖는 약학 조성물.