KR20170103975A - 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 지나포에이트를 포함하는 건조 분말 흡입기 - Google Patents

플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 지나포에이트를 포함하는 건조 분말 흡입기 Download PDF

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Abstract

본 발명은 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 지나포에이트 및 락토스 담체를 포함하는 건조 분말 약제를 포함하는 건조 분말 흡입기로서, 작동 당 플루티카손 프로피오네이트의 전달 용량이 100 ㎍ 미만이고; 상기 용량은 상기 용량을 받아들인 후 30분 이내에 환자에서의 기준선 조정 FEV1을 150 mL 초과 제공하는 것인 건조 분말 흡입기를 제공한다. 환자 치료 방법은 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 지나포에이트 및 락토스 담체를 포함하는 건조 분말 약제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고; 작동 당 플루티카손 프로피오네이트의 전달 용량이 100 ㎍ 미만이고; 상기 용량은 상기 용량을 받아들인 후 30분 이내에 환자에서의 기준선 조정 FEV1을 150 mL 초과 제공한다.

Description

플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 지나포에이트를 포함하는 건조 분말 흡입기
본 출원은 2015년 1월 20일에 출원된 미국 가출원 제62/105,479호에 관한 것이고 이의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에서 그 전문이 인용에 의해 포함된다.
기술분야
본 발명은 건조 분말 흡입기, 특히 플루티카손과 살메테롤의 조합을 함유하는 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.
플루티카손 프로피오네이트는 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해 권고된 코르티코스테로이드이다. 이는 호산구성 식도염을 치료하는데도 사용된다. 이는 S-(플루오로메틸)-6α,9-디플루오로-11β,17-디히드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카보티오에이트-17-프로파노에이트로서 명명되며 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
살메테롤은 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위해 권고된 지속 작용성 β2-아드레날린작동성 수용체 작용제이다. 이는 (RS)-2-(히드록시메틸)-4-{1-히드록시-2-[6-(4-페닐부톡시)헥실아미노]에틸}페놀로서 명명되며 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
살메테롤은 전형적으로 지나포에이트(xinafoate) 염으로서 투여되며, 이의 구조는 업계에 익히 알려져 있다.
살메테롤(지나포에이트 염으로서)과 플루티카손 프로피오네이트의 조합이 유럽에서 에보할러(Evohaler)® 가압식 정량(metered-dose) 흡입기(pMDI) 또는 아큐할러(Accuhaler)® 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 알렌 앤 핸버리즈(Allen & Hanburys)에 의해 세레타이드(Seretide)®로서 판매되고 있다. 아큐할러®는 미분화된(micronised) 활성제와 락토스 일수화물의 블렌드로 충전된 블리스터를 사용한다. 이는 3종류 용량 함량(dosage strengths)으로 시판되는데, 각각은 50 마이크로그램의 살메테롤 지나포에이트 및 100, 250 또는 500 마이크로그램의 플루티카손 프로피오네이트를 제공한다. 미국에서, 이 제품은 애드베어(Advair)®로 불리며 흡입기는 디스커스(Diskus)®로 불린다.
세레타이드®는 천식의 표준 치료를 위해 권고되며 여기서 복합제(combination product)(지속 작용성 β2-작용제 및 흡입식 코르티코스테로이드)의 사용이 적절하다. 이는 환자가 흡입식 코르티코스테로이드와 필요시 흡입식 단기 작용성 β2-작용제로 적절히 제어되지 않거나; 또는 환자가 흡입식 코르티코스테로이드와 지속 작용성 β2-작용제 둘다에 대해 이미 적절히 제어된 경우이다.
세레타이드®는 또한 FEV1 <60% 추정 정상치(전-기관지 확장제) 및 반복된 악화 이력을 가진 COPD 환자로서, 정기적인 기관지 확장제 요법에도 불구하고 상당한 증상을 가진 환자의 대증 치료를 위해 권고된다. FEV1은 폐활량측정에 사용되는 측정치로서 1초간 강제 호기량을 의미한다. 이는 강제 날숨의 1초간 폐로부터 강제로 내쉬어질 수 있는 공기의 양이다. FEV1의 측정은 폐 기능을 확인하기 위해 헬스케어 전문가에 의해 사용되어진다.
복합제가 업계에 익히 확립되어 있고 환자의 편의 및 순응도를 개선하는 것으로 알려져 있다. 복합제의 단점은 개개 활성 성분들의 용량에 대한 제어가 약해진다는 것이다. 치료 윈도우가 더 좁고 β2-작용제가 심장 부작용을 포함한 심각한 역효과와 관련되기 때문에, 부작용에 대한 1차 관심은 β2-작용제에 관한 것이다. 그러나, 흡입식 코르티코스테로이드의 전신 노출을 감소시키는 것이 또한 바람직하다.
이에, 업계에서는 치료 효과를 보유하면서 플루티카손의 전신 노출을 감소시키는 개선된 플루티카손/살메테롤 복합제에 대한 요구가 존재한다.
따라서, 본 발명은 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 지나포에이트 및 락토스 담체를 포함하는 건조 분말 약제를 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공하며; 여기서, 작동(actuation) 당 플루티카손 프로피오네이트의 전달 용량이 100 ㎍ 미만이고; 상기 용량은 상기 용량을 받아들인 후 30분 이내에 환자에서의 기준선 조정(baseline-adjusted) FEV1을 150 mL 초과 제공한다.
본 발명은 또한 천식, 알레르기성 비염, 또는 COPD의 치료 방법으로서, 본원에 기재된 임의 실시양태에 따른 건조 분말 약제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 건조 분말 약제는 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 지나포에이트 및 락토스 담체를 포함하며; 여기서, 작동 당 플루티카손 프로피오네이트의 전달 용량이 100 ㎍ 미만이고; 상기 용량은 상기 용량을 받아들인 후 30분 이내에 환자에서의 기준선 조정 FEV1을 150 mL 초과 제공한다. 치료 방법은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 흡입기를 포함한 임의 흡입기를 사용할 수 있다. 일 실시양태에서, 치료 방법은 플루티카손 프로피오네이트가 75 ㎍ 미만인 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 용량을 제공한다. 다른 실시양태들에서, 치료 방법은 작동 당 50/12.75 또는 25/12.75인 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 용량(㎍)을 제공한다.
도 1은 바람직한 실시양태에 따른 건조 분말 흡입기의 제1 측면 등각 뷰(side isometric view)이고;
도 2는 도 1의 흡입기의 분해된, 제2 측면 등각 뷰이고;
도 3은 도 1의 흡입기의 메인 어셈블리의 제2 측면 등각 뷰이고;
도 4는 요크가 제거된 채로 도시된, 도 1의 흡입기의 메인 어셈블리의 제2 측면 등각 뷰이고;
도 5는 도 1의 흡입기의 메인 어셈블리의 분해된 제1 측면 등각 뷰이고;
도 6은 도 1의 흡입기의 약제 컵의 분해된 확대된 등각 뷰이고;
도 7은 도 1의 흡입기의 호퍼 및 탈응집기의 분해된 제1 측면 등각 뷰이고;
도 8은 도 1의 흡입기의 호퍼 및 탈응집기의 스월 챔버 루프의 분해된 제2 측면 등각 뷰이고;
도 9는 도 1의 흡입기의 케이스, 캠 및 마우스피스 커버의 분해된 제1 측면 등각 뷰이고;
도 10은 도 1의 흡입기의 캠들 중 하나의 캠의 확대된 측면 등각 뷰이고;
도 11은 도 1의 흡입기의 요크의 제2 측면 등각 뷰이고;
도 12는 요크의 래칫 및 푸시 바를 도시한, 도 1의 흡입기의 요크의 제1 측면 등각 뷰이고;
도 13은 도 1의 흡입기의 요크의 래칫 및 푸시 바의 세로방향 이동에 반응하여 약제 컵의 보스(boss)의 측면 이동의 개략도이고;
도 14는 도 1의 흡입기의 용량 카운터의 확대된 등각 뷰이고;
도 15는 도 1의 흡입기의 용량 카운터의 분해된 확대된 등각 뷰이고;
도 16은 흡입기를 통한 약제 흡입을 도시하는, 도 1의 흡입기의 일부의, 부분적으로 단면인, 확대된 등각 뷰이고;
도 17은 본 개시내용에 따른 탈응집기의 분해된 등각 뷰이고;
도 18은 도 17의 탈응집기의 측면 정면도이고;
도 19는 도 17의 탈응집기의 상부 평면도이고;
도 20은 도 17의 탈응집기의 하부 평면도이고;
도 21은 도 18의 라인 5'-5'를 따라 취해진 도 17의 탈응집기의 단면도이고;
도 22는 도 19의 라인 6'-6'를 따라 취해진 도 17의 탈응집기의 단면도이다.
몇몇 종류의 건조 분말 흡입기가 업계에 알려져 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 건조 분말 흡입기는 하기 특징부를 포함한다.
바람직한 흡입기는 마우스피스를 통해 흡입 유도된 기류(air flow)를 인도하기 위한 전달 통로, 전달 통로로부터 약제까지 연장되는 채널, 및 더 바람직하게는 또한 환자 흡입을 위한 마우스피스, 마우스피스를 통해 흡입 유도된 기류를 인도하기 위한 전달 통로, 전달 통로로부터 연장되는 채널, 및 약제를 함유하는 리저버(reservoir)를 포함하며, 여기서 리저버는 채널에 연결되는 디스펜서 포트를 갖는다. 바람직한 형태에서, 용량 계량 시스템은 디스펜서 포트와 전달 통로 사이에서 이동가능한 채널 내에 수용되는 컵, 디스펜서 포트와 통로 중 하나를 향해 컵을 바이어싱하는 컵 스프링, 및 적어도 두 위치 사이에서 이동가능한 요크(yoke)를 포함한다. 요크는 컵과 맞물려 있으면서 요크가 하나의 위치에 있을 때 컵의 움직임을 차단하고 요크가 또 다른 위치에 있을 때 컵의 움직임을 허용하는 래칫(ratchet)을 포함한다.
흡입기는 바람직하게는 활성 성분 및 담체의 응집물을 파괴하기 위한 사이클론 탈응집기를 포함한다. 이는 환자에 의한 분말의 흡입 이전에 이루어진다. 탈응집기는 제1 단부에서 제2 단부로 축을 따라 연장되는 스월(swirl) 챔버를 획정하는 내벽, 건조 분말 공급 포트, 유입 포트, 및 배출 포트를 포함한다.
공급 포트는 흡입기의 건조 분말 전달 통로와 스월 챔버의 제1 단부 사이에 유체 연통을 제공하기 위해 스월 챔버의 제1 단부에 존재한다. 유입 포트는 스월 챔버의 제1 단부에 인접한 스월 챔버의 내벽에 존재하고 탈응집기의 외부에 있는 영역과 스월 챔버 간에 유체 연통을 제공한다. 배출 포트는 스월 챔버의 제2 단부와 탈응집기의 외부에 있는 영역 간에 유체 연통을 제공한다.
배출 포트에서의 호흡 유도된 저압은 건조 분말 공급 포트 및 유입 포트를 통해 스월 챔버 안으로 기류를 일으킨다. 기류는, 활성 성분이 담체(락토스)로부터 분리되도록, 배출 포트를 통해 벗어나기 이전에 서로 그리고 스월 챔버의 벽과 충돌한다. 탈응집기는 동반(entrained) 분말의 추가 충돌 및 충격을 만들어내기 위해 스월 챔버의 제1 단부에 베인(vanes)을 더 포함한다.
제1 호흡-작동된 기류는 건조 분말을 흡입기로부터 제1 단부와 제2 단부 사이에 세로로 연장되는 챔버의 제1 단부 안으로 동반시키기 위해 유도되며, 제1 기류는 세로 방향으로 유도된다.
제2 호흡-작동된 기류는, 기류가 충돌하여 실질적으로 병합되도록, 챔버의 제1 단부 안으로 실질적으로 가로 방향으로 유도된다.
이후, 병합된 기류의 일부는 챔버의 제2 단부를 향해 실질적으로 세로 방향으로 편향되고, 병합된 기류의 나머지 부분은 챔버의 제2 단부를 향해 나선형 경로로 유도된다. 이후, 병합된 기류와 그 속에 동반된 임의의 건조 분말은 모두 챔버의 제2 단부로부터 환자의 입으로 전달된다.
탈응집기는 활성 성분의 입자가 환자에 의한 흡입 동안 환자의 폐의 기관지 영역 안으로 분말의 적절한 침투를 위해 충분히 작도록 해준다.
이에, 본 발명의 일 실시양태에서, 탈응집기는 하기를 포함한다: 제1 단부로부터 제2 단부로 축을 따라 연장되는 스월 챔버를 획정하는 내벽; 흡입기의 건조 분말 전달 통로와 스월 챔버의 제1 단부 사이에 유체 연통을 제공하기 위해 스월 챔버의 제1 단부에 있는 건조 분말 공급 포트; 탈응집기의 외부에 있는 영역과 스월 챔버의 제1 단부 사이에 유체 연통을 제공하는 스월 챔버의 제1 단부에 인접한 스월 챔버의 내벽에 있는 적어도 하나의 유입 포트; 스월 챔버의 제2 단부와 탈응집기의 외부에 있는 영역 간에 유체 연통을 제공하는 배출 포트; 및 챔버의 축으로부터 적어도 부분적으로 방사상으로 외부로 연장되는 스월 챔버의 제1 단부에 있는 베인, 각각의 베인은 축을 가로지르는 방향으로 적어도 부분적으로 마주하는 경사 표면을 가짐; 이에 의해 배출 포트에서의 호흡 유도된 저압이 건조 분말 공급 포트 및 유입 포트를 통해 스월 챔버 안으로 기류를 일으킨다.
흡입기는 바람직하게는 약제를 함유하는 리저버 및 리저버로부터 약제의 정량을 전달하기 위한 설비(arrangement)를 갖는다. 리저버는 전형적으로 압력 시스템이다. 흡입기는 바람직하게는 하기를 포함한다: 분배 포트를 포함하는 실링된(sealed) 리저버; 분배 포트와 연통하고 압력 조절 포트(pressure relief port)를 포함하는 채널; 실링된 리저버의 내부와 채널의 압력 조절 포트 간에 유체 연통을 제공하는 도관; 및 채널 내에 이동가능하게 수용되고, 분배 포트와 정렬될 때 약제를 수용하도록 구성된 리세스, 리세스가 분배 포트와 비정렬될 때 분배 포트를 실링하도록 구성된 제1 실링 표면, 및 리세스가 분배 포트와 정렬될 때 압력 조절 포트를 실링하고 리세스가 분배 포트와 비정렬될 때 압력 조절 포트를 실링해제하도록 구성된 제2 실링 표면을 포함하는 컵 어셈블리.
흡입기는 바람직하게는 용량 카운터를 갖는다. 흡입기는 환자 흡입을 위한 마우스피스, 용량-계량 설비에 의해 약제의 일정 용량을 마우스피스로 계량하는 동안 소정 경로를 따라 이동가능한 폴(pawl)을 포함하는 용량-계량 설비, 및 용량 카운터를 포함한다.
바람직한 형태에서, 용량 카운터는 보빈, 회전가능한 스풀, 및 보빈 상에 수용되고, 보빈의 축 주위에서 회전가능한 롤링된 리본을 포함한다. 리본은 그 상에, 스풀에 고정된 리본의 제1 단부와 보빈 상에 위치한 리본의 제2 단부 사이에서 연속적으로 연장되는 표시(indicia)를 갖는다. 용량 카운터는 또한 스풀로부터 폴의 소정 경로 안으로 방사상으로 외부로 연장되는 톱니(teeth)를 포함하고 있어 스풀이 폴에 의해 회전되고 마우스피스로의 용량의 계량 동안 리본이 스풀 상으로 전진된다.
바람직한 흡입기는 환자 흡입을 위한 개별 양 또는 용량으로 건조 분말화된 약제를 분배하는 단순하고, 정확하며 일관된 기계적 용량 계량 시스템, 분배 용량을 일관되게 보장하는 리저버 압력 시스템, 및 흡입기에 남은 용량의 수치를 표시하는 용량 카운터를 포함한다.
본 발명은 지금부터 도면을 참조하여 기재될 것이다:
도 1은 바람직한 실시양태에 따른 건조 분말 흡입기의 제1 측면 등각 뷰이고;
도 2는 도 1의 흡입기의 분해된, 제2 측면 등각 뷰이고;
도 3은 도 1의 흡입기의 메인 어셈블리의 제2 측면 등각 뷰이고;
도 4는 요크가 제거된 채로 도시된, 도 1의 흡입기의 메인 어셈블리의 제2 측면 등각 뷰이고;
도 5는 도 1의 흡입기의 메인 어셈블리의 분해된 제1 측면 등각 뷰이고;
도 6은 도 1의 흡입기의 약제 컵의 분해된 확대된 등각 뷰이고;
도 7은 도 1의 흡입기의 호퍼 및 탈응집기의 분해된 제1 측면 등각 뷰이고;
도 8은 도 1의 흡입기의 호퍼 및 탈응집기의 스월 챔버 루프의 분해된 제2 측면 등각 뷰이고;
도 9는 도 1의 흡입기의 케이스, 캠 및 마우스피스 커버의 분해된 제1 측면 등각 뷰이고;
도 10은 도 1의 흡입기의 캠들 중 하나의 캠의 확대된 측면 등각 뷰이고;
도 11은 도 1의 흡입기의 요크의 제2 측면 등각 뷰이고;
도 12는 요크의 래칫 및 푸시 바를 도시한, 도 1의 흡입기의 요크의 제1 측면 등각 뷰이고;
도 13은 도 1의 흡입기의 요크의 래칫 및 푸시 바의 세로방향 이동에 반응하여 약제 컵의 보스의 측면 이동의 개략도이고;
도 14는 도 1의 흡입기의 용량 카운터의 확대된 등각 뷰이고;
도 15는 도 1의 흡입기의 용량 카운터의 분해된 확대된 등각 뷰이고;
도 16은 흡입기를 통한 약제 흡입을 도시하는, 도 1의 흡입기의 일부의, 부분적으로 단면인, 확대된 등각 뷰이고;
도 17은 본 개시내용에 따른 탈응집기의 분해된 등각 뷰이고;
도 18은 도 17의 탈응집기의 측면 정면도이고;
도 19는 도 17의 탈응집기의 상부 평면도이고;
도 20은 도 17의 탈응집기의 하부 평면도이고;
도 21은 도 18의 라인 5'-5'를 따라 취해진 도 17의 탈응집기의 단면도이고;
도 22는 도 19의 라인 6'-6'를 따라 취해진 도 17의 탈응집기의 단면도이다.
흡입기(10)는 일반적으로 하우징(18), 및 하우징에 수용되는 어셈블리(12)를 포함한다 (도 2 참조). 하우징(18)은 개방 단부(22)와 환자 흡입용 마우스피스(24)를 가진 케이스(20), 케이스(20)의 개방 단부(22)에 고정되고 이를 폐쇄하는 캡(26), 및 마우스피스(24)를 커버하기 위해 케이스(20)에 피벗식으로(pivotally) 장착된 커버(28)를 포함한다 (도 1, 2 및 9 참조). 하우징(18)은 바람직하게는 플라스틱 예컨대 폴리프로필렌, 아세탈 또는 몰딩된 폴리스티렌으로 제조되지만, 금속 또는 또 다른 적합한 재료로 제조될 수 있다.
인터널 어셈블리(12)는 벌크 형태의 건조 분말화된 약제를 함유하기 위한 리저버(14), 전달 통로(34)와 마우스피스(24) 사이에서 약제를 파괴하는 탈응집기(10'), 및 리저버를 탈응집기에 연결하는 스페이서(38)를 포함한다.
리저버(14)는 일반적으로 콜랩시블형(collapsible) 벨로즈(40), 및 벨로즈(40)가 리저버의 내부 부피를 감소시키기 위해 적어도 부분적으로 접어질(collapsed) 때 약제를 분배하기 위한 디스펜서 포트(44)(도 2-5 및 7-8 참조)를 가진 호퍼(42)로 구성된다.
호퍼(42)는 벌크 형태의 건조 분말 약제를 보유하기 위한 것이며 가요성 아코디언-유사 벨로즈(40)에 의해 실질적으로 기밀 방식으로 폐쇄되는 개방 단부(46)를 갖는다.
에어 필터(48)는 호퍼(42)의 개방 단부(46)를 덮고 건조 분말 약제가 호퍼(42)로부터 누출되는 것을 막는다 (도 7 참조).
호퍼(42)의 베이스(50)는 스페이서(38)에 고정되고, 이는 다시 탈응집기(10')에 고정된다 (도 3-5 및 7-8 참조). 호퍼(42), 스페이서(38), 및 탈응집기(10')는 바람직하게는 플라스틱 예컨대 폴리프로필렌, 아세탈 또는 몰딩된 폴리스티렌으로 제조되지만, 금속 또는 또 다른 적합한 재료로 제조될 수 있다.
호퍼(42), 스페이서(38) 및 탈응집기(10')는 부품들 간에 기밀 시일(air tight seal)을 제공하는 방식으로 연결된다. 이러한 목적을 위해 예를 들어, 가열 또는 냉각 실링, 레이저 용접 또는 초음파 용접이 사용될 수 있다.
스페이서(38) 및 호퍼(42)는 함께 약제 전달 통로(34)를 획정하며, 이는 바람직하게는 동반 기류를 생성하기 위한 벤투리(36)(도 16 참조)를 포함한다. 스페이서(38)는 호퍼(42)의 디스펜서 포트(44)와 연통하는 슬라이드 채널(52), 및 약제 전달 통로(34)와 탈응집기(10')의 공급 포트(22') 간에 유체 연통을 제공하는 침니(54)를 획정한다 (도 7 및 8 참조). 슬라이드 채널(52)은 흡입기(10)의 축 "A"에 대해 일반적으로 법선(normal) 연장된다.
탈응집기(10')는 건조 분말이 마우스피스(24)를 통해 흡입기(10)를 떠나기 전에 건조 분말 약제의 응집물을 파괴한다.
도 17 내지 22를 참조하면, 탈응집기(10')는 환자에 의한 약제의 흡입 이전에 약제, 또는 약제와 담체의 응집물을 파괴한다.
일반적으로, 탈응집기(10')는 축(A')을 따라 제1 단부(18')에서 제2 단부(20')로 연장되는 스월 챔버(14')를 획정하는 내벽(12')을 포함한다. 스월 챔버(14')는, 스월 챔버(14')의 제1 단부(18')에서 제2 단부(20')로 감소되어, 스월 챔버의 제1 단부에서 제2 단부로 이동하는 임의 기류가 제약되고 적어도 부분적으로 챔버의 내벽(12')과 충돌하도록, 축(A')을 가로질러 마련된 원형 단면 영역들을 포함한다.
바람직하게는, 스월 챔버(14')의 단면 영역들은 단조(monotonically) 감소한다. 게다가, 내벽(12')은 바람직하게는 볼록형이며, 즉, 도 22에서 가장 잘 도시된 바와 같이, 축(A')을 향해 안쪽으로 아치를 이룬다.
도 17, 19 및 22에 도시된 바와 같이, 탈응집기(10')는 또한 흡입기의 건조 분말 전달 통로와 스월 챔버(14')의 제1 단부(18') 간에 유체 연통을 제공하기 위해 스월 챔버(14')의 제1 단부(18')에 건조 분말 공급 포트(22')를 포함한다. 바람직하게는, 건조 분말 공급 포트(22')는, 공급 포트(22')를 통해 챔버(14')에 진입하는 기류(도 22에 화살표(1')로 표시됨)가 챔버의 축(A')에 대해 적어도 초기에 평행하게 진행되도록, 축(A')과 실질적으로 평행한 방향으로 마주한다.
도 17 내지 22를 참조하면, 탈응집기(10')는 탈응집기의 외부에 있는 영역과 스월 챔버(14')의 제1 단부(18') 간에 유체 연통을 제공하는 챔버의 제1 단부(18')에 인접하거나 근접한 스월 챔버(14')의 내벽(12')에 적어도 하나의 유입 포트(24')를 부가적으로 포함한다. 바람직하게는, 적어도 하나의 유입 포트는 축(A')을 실질적으로 가로지르고 스월 챔버(14')의 원형 단면에 실질적으로 접선인 방향으로 연장되는 2개의 정반대(diametrically opposed) 유입 포트(24', 25')를 포함한다. 그 결과, 유입 포트를 통해 챔버(14')에 진입하는 기류(도 17 및 21에서 화살표(2' 및 3')로 도시됨)가 챔버의 축(A')에 대해 적어도 초기에 가로로 진행되고 공급 포트(22')를 통해 진입하여 난류를 생성하는 기류(1')와 충돌한다. 병합된 기류(도 21 및 22에서 화살표(4')로 도시됨)는 이후에, 이들이 챔버의 제2 단부(20')를 향해 이동함에 따라 챔버(14')의 내벽(12')과 충돌하고, 소용돌이를 형성하며, 추가 난류를 생성한다.
도 17-19 및 22를 참조하면, 탈응집기(10')는 챔버의 축(A')으로부터 적어도 부분적으로 방사상으로 외부로 연장되는 스월 챔버(14')의 제1 단부(18')에서 베인(26')을 포함한다. 각각의 베인(26')은 챔버의 축(A')을 가로지르는 방향으로 적어도 부분적으로 마주하는 경사 표면(28')을 갖는다. 베인(26')은 도 22에 도시된 바와 같이, 병합된 기류(4')의 적어도 일부(4A')가 경사 표면(28')과 충돌하도록 크기화된다. 바람직하게는, 베인은 4개의 베인(26')을 포함하며, 각각은 축(A')을 따라 정렬된 허브(30')와 스월 챔버(14')의 벽(12') 사이에서 연장된다.
도 17 내지 22에 도시된 바와 같이, 탈응집기(10')는 스월 챔버(14')의 제2 단부(20')와 탈응집기의 외부에 있는 영역 간에 유체 연통을 제공하는 배출 포트(32')를 더 포함한다. 배출 포트(32')에서의 호흡 유도된 저압은 공급 포트(22')를 통해 기류(1')를 일으키고 유입 포트를 통해 기류(2',3')를 일으키며 병합된 기류(4')를 스월 챔버(14')를 통해 드로잉한다. 병합된 기류(4')는 이후에 배출 포트(32')를 통해 탈응집기를 벗어난다. 바람직하게는 배출 포트(32')는, 기류(4')가 배출 포트(32')의 내벽과 충돌하여 추가 난류를 생성하도록, 축(A')을 실질적으로 가로질러 연장된다.
흡입기와 함께 탈응집기(10')의 사용 동안, 배출 포트(32')에서의 환자 흡입은 기류(1',2',3')가 각각 건조 분말 공급 포트(22') 및 유입 포트를 통해 진입하도록 해준다. 비록 도시되지는 않았지만, 공급 포트(22')를 통한 기류(1')는 건조 분말을 스월 챔버(14') 안으로 동반한다. 기류(1') 및 동반된 건조 분말은 공급 포트(22')에 의해 챔버 안으로 세로 방향으로 진행되지만, 유입 포트로부터의 기류(2',3')는 기류들이 충돌하여 실질적으로 병합되도록 가로 방향으로 진행된다.
병합된 기류(4')의 일부 및 동반된 건조 분말은 이후에 베인(26')의 경사 표면(28')과 충돌하여 건조 분말의 임의의 응집물 및 입자가 경사 표면에 충돌하고 서로 충돌하도록 한다. 스월 챔버(14')의 기하학적 구조는 병합된 기류(4') 및 동반된 건조 분말이 챔버를 통해 난류의, 나선형 경로, 또는 소용돌이를 일으키도록 한다. 숙지하고 있는 바와 같이, 스월 챔버(14')의 감소형 단면은 나선형의 병합된 기류(4')와 동반된 건조 분말의 속도를 증가시키고 방향을 연속적으로 변화시킨다. 이에, 건조 분말의 임의의 응집물 및 입자는 스월 챔버(14')의 벽(12')에 끊임없이 충격을 주고 서로 충돌하여, 입자와 응집물 간에 상호 분쇄 또는 파괴 작용을 일으킨다. 게다가, 베인(26')의 경사 표면(28')에서 편향된 입자 및 응집물은 추가 충격 및 충돌을 일으킨다.
스월 챔버(14')를 벗어날 시에, 병합된 기류(4)와 동반된 건조 분말의 방향은 배출 포트(32')를 통해 축(A')에 대해 가로 방향으로 다시 변화된다. 병합된 기류(4') 및 동반된 건조 분말은 기류의 스월 성분을 보유하고 있어, 기류(4')와 동반된 건조 분말이 배출 포트(32')를 통해 나선형으로 스월된다. 스월링 흐름은 배출 포트(32')에서 추가적인 충격을 야기하여 환자에 의한 흡입 이전에 임의의 나머지 응집물에 대한 추가 파괴를 야기한다.
도 17 내지 22에 도시된 바와 같이, 탈응집기는 바람직하게는 2개 피스(pieces): 컵-유사 베이스(40')와 커버(42')의 어셈블리이다. 베이스(40') 및 커버(42')는 연결되어 스월 챔버(14')를 형성한다. 컵-유사 베이스(40')는 챔버의 제2 단부(20') 및 벽(12')을 포함하고 배출 포트(32')를 획정한다. 베이스(40')는 또한 스월 챔버(14')의 유입 포트를 포함한다. 커버(42')는 베인(26')을 형성하고 공급 포트(22')를 획정한다.
탈응집기의 베이스(40') 및 커버(42')는 바람직하게는 플라스틱 예컨대 폴리프로필렌, 아세탈 또는 몰딩된 폴리스티렌으로 제조되지만, 금속 또는 또 다른 적합한 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 커버(42')는 정전기 방지 첨가제를 포함하고 있어, 건조 분말이 베인(26')에 달라붙지 않도록 할 것이다. 베이스(40') 및 커버(42')는 이후에 부품들 간에 기밀 시일을 제공하는 방식으로 연결된다. 이러한 목적을 위해 예를 들면 가열 또는 냉각 실링, 레이저 용접 또는 초음파 용접이 사용될 수 있다.
비록 흡입기(10)가 특정 탈응집기(10')와 함께 도시되어 있지만, 흡입기(10)는 도시된 탈응집기를 사용하는 것에 한정되지 않고 다른 종류의 탈응집기 또는 단순한 스월 챔버와 함께 사용될 수 있다.
용량 계량 시스템은 하우징(18) 내의 인터널 어셈블리(12)에 장착되어 흡입기(10)의 축 "A"에 평행한 선형 방향으로 이동가능한 제1 요크(66) 및 제2 요크(68)를 포함한다 (도 2 참조). 작동 스프링(69)이 요크를 마우스피스(24)를 향해 제1 방향으로 바이어싱하기 위해 하우징(18)의 캡(26)과 제1 요크(66) 사이에 위치한다. 특히, 작동 스프링(69)은 제1 요크(66)를 벨로즈(40)에 대해 그리고 제2 요크(68)를 마우스피스 커버(28) 상에 장착된 캠(70)에 대해 바이어싱한다 (도 9 참조).
제1 요크(66)는 제1 요크(66)가 캡(26)을 향해, 즉, 작동 스프링(69)에 반해 이동될 때 벨로즈(40)를 풀링 및 팽창시키도록 벨로즈(40)의 크라운(74)을 수신 및 보유하는 개구(72)를 포함한다 (도 2 참조). 제2 요크(68)는 제1 요크(66)를 수용하는 벨트(76), 및 벨트로부터 제1 요크(66)와 반대 방향으로 (도 3, 11 및 12 참조), 마우스피스 커버(28)의 캠(70)을 향해 (도 9, 10) 연장되는 2개의 캠 팔로워(78)를 포함한다.
용량 계량 시스템은 또한, 마우스피스 커버(28) 상에 장착되고 (도 9 및 10 참조), 개방된 위치와 폐쇄된 위치 사이에서 커버(28)와 함께 이동 가능한 2개의 캠(70)을 포함한다. 캠(70)은 각각 개구(80)를 포함하며 개구는 케이스(20)의 힌지(82)가 이를 통과하여 커버(28)의 제1 리세스(84)에 수용되도록 외부로 연장을 허용한다. 캠(70)은 또한 외부로 연장되어 커버(28)의 제2 리세스(88)에 수용되는 보스(86)를 포함하며, 이에 커버(28)는 힌지(82) 주위에 피벗되며 캠(70)은 힌지 주위에서 커버(28)와 함께 움직인다.
각각의 캠(70)은 또한 제1, 제2 및 제3 캠 표면(90,92,94)을 포함하고, 제2 요크(68)의 캠 팔로워(78)는 작동 스프링(69)에 의해 캠 표면에 대해 바이어싱된다. 캠 표면(90,92,94)은, 캠 팔로워(78)가 커버(28)가 폐쇄될 경우 제1 캠 표면(90)에, 커버(28)가 부분적으로 개방될 경우에는 제2 캠 표면(92)에, 그리고 커버(28)가 완전히 개방될 경우에는 제3 캠 표면(94)에 연속적으로 맞물리도록 마련된다. 제1 캠 표면(90)은 제2 및 제3 캠 표면보다 힌지(82)로부터 더 멀리 이격되지만, 제2 캠 표면(92)은 제3 캠 표면(94)보다 힌지(82)로부터 더 멀리 이격된다. 따라서, 캠(70)은 커버(28)가 개방됨에 따라 요크(66,68)가 흡입기(10)의 축 "A"와 평행한 작동 스프링(69)에 의해 제1, 제2 및 제3 위치를 통해 제1 방향으로 (마우스피스(24)를 향해) 이동되도록 한다. 캠(70)은 또한 커버(28)가 폐쇄됨에 따라 요크(66, 68)를 제3, 제2 및 제1 위치를 통해 축 "A"와 평행한 제2 방향으로 (작동 스프링(69)에 반해 그리고 하우징(18)의 캡(26)을 향해) 푸시한다.
용량 계량 시스템은 리저버(14)의 디스펜서 포트(44)와 전달 통로(34) 사이에서 이동 가능한 컵 어셈블리(96)를 더 포함한다. 컵 어셈블리(96)는 호퍼(42) 아래 스페이서(38)의 슬라이드 채널(52)에 슬라이드 가능하게 수용되는 슬레드(100)에 장착된 약제 컵(98)을 포함한다 (도 5 및 6 참조). 약제 컵(98)은 리저버(14)의 디스펜서 포트(44)로부터 약제를 수용하도록 구성되고 충전시 건조 분말화된 약제의 소정 용량을 유지하도록 크기화된 리세스(102)를 포함한다. 컵 슬레드(100)는 호퍼(42) 상에 고정된 컵 스프링(104)에 의해 슬라이드 채널(52)을 따라 호퍼(42)의 디스펜서 포트(44)로부터 전달 통로(34)를 향해 바이어싱된다 (도 4 및 5 참조).
용량 계량 시스템은 또한 컵 슬레드(100)의 보스(110)와 맞물리는 제2 요크(68)의 캠 팔로워(78) 중 하나 상에 래칫(106) 및 푸시 바(108)를 포함한다 (도 5, 11 및 12 참조). 래칫(106)은 가요성 플랩(112) 상에 장착되고, 보스(110)가 푸시 바(108)에 의해 맞물려질 때 슬레드(100)의 보스(110)가 디프레스되어 래칫(106) 위를 통과하도록 하게끔 형상화된다. 용량 계량 시스템의 작동은 이하에서 논의된다.
리저버 압력 시스템은 리저버(14)의 내부와 유체 연통하는 압력 조절 도관(114)(도 7 및 8 참조), 및 호퍼(42)의 압력 조절 도관(114)과 유체 연통을 제공하는 슬라이드 채널(52)의 벽에 있는 압력 조절 포트(116)(도 5 및 8 참조)를 포함한다.
약제 컵 어셈블리(96)는 컵 어셈블리가 전달 통로(34)로 이동 시에 디스펜서 포트(44)를 실링하도록 구성된 제1 실링 표면(118)을 포함한다 (도 5 및 6 참조). 리저버(14)의 디스펜서 포트(44)를 실링하기 위해 호퍼(42)의 바닥 표면에 대해 약제 컵(98)을 바이어싱하기 위해 실링 스프링(120)이 슬레드(100)와 컵(98) 사이에 제공된다. 컵(98)은 컵이 리저버에 대해 바이어싱되도록 하면서 컵을 슬레드(100)에서 유지하는 클립(122)을 포함한다.
슬레드(100)는 컵(98)의 리세스(102)가 디스펜서 포트(44)와 정렬될 때, 압력 조절 포트(116)를 실링하도록 구성된 제2 실링 표면(124) 및 제1 실링 표면(118)이 디스펜서 포트(44)와 정렬될 때 압력 조절 포트(116)를 실링해제하도록 구성된 만입부(indentation)(126)(도 6 참조)를 포함한다. 압력 시스템의 작동은 이하에서 논의된다.
용량 카운팅 시스템(16)이 호퍼(42)에 장착되고 리본(128)을 포함하되, 리본 상에는 하우징(18) 내에 구비된 투명 윈도우(130)와 나란히 연속하는 숫자들 또는 다른 적당한 표시들이 인쇄되어 존재한다 (도 2 참조). 용량 카운팅 시스템(16)은 회전가능한 보빈(132), 한 방향으로 회전가능한 인덱싱 스풀(134), 및 롤링되어 보빈(132) 상에 수용되고 스풀(134)에 고정된 제1 단부(127)를 가진 리본(128)을 포함하며, 여기서 리본(128)은 보빈(132)으로부터 펼쳐져, 스풀(134)이 회전되거나 전진될 때 표시들이 연속적으로 디스플레이되도록 한다.
스풀(134)은 약제의 용량의 리저버(14)로부터 전달 통로(34) 안으로의 전달을 실행하기 위해 요크(66,68)의 이동 시 회전하도록 마련되며, 이에 또 다른 용량이 흡입기(10)에 의해 분배되어지고 있음을 표시하기 위해 리본(128) 상의 숫자가 상승되어진다. 리본(128)은 숫자, 또는 다른 적합한 표시가 스풀(134)의 회전 시에 증가하거나 감소하도록 마련되어질 수 있다. 예를 들면, 리본(128)은 숫자, 또는 다른 적합한 표시가 스풀(134)의 회전 시에 감소하도록 마련되어 흡입기(10)에 남은 용량의 수치를 표시할 수 있다.
대안으로, 리본(128)은 숫자, 또는 다른 적합한 표시가 스풀(134)의 회전 시에 증가하도록 마련되어 흡입기(10)에 의해 분배된 용량의 수치를 표시할 수 있다.
인덱싱 스풀(134)은 바람직하게는 방사상으로 연장되는 톱니(136)를 포함하며, 이는 요크의 이동 시 제2 요크(68)의 캠 팔로워(78)(도 3 및 11 참조) 중 하나로부터 연장되는 폴(138)에 의해 맞물려져 인덱싱 스풀(134)을 회전시키거나 전진시킨다. 보다 구체적으로, 폴(138)은 마우스피스(24) 커버(28)가 폐쇄되고 요크(66,68)가 하우징(18)의 캡(26)을 향해 역 이동될 때에만 톱니(136)와 맞물려 인덱싱 스풀(134)을 전진시키도록 형상화 및 배치된다.
용량 카운팅 시스템(16)은 또한 용량 카운팅 시스템을 호퍼(42)에 고정하는 샤시(140)를 포함하고 보빈(132)과 인덱싱 스풀(134)을 수용하기 위한 샤프트(142, 144)를 포함한다. 보빈 샤프트(142)는 바람직하게는 포크 모양이며 샤프트(142) 상에서 보빈(132)의 회전에 대해 탄성 저항을 생성하기 위한 방사상 너브(nub)(146)를 포함한다. 클러치 스프링(148)이 인덱싱 스풀(134)의 단부 상에 수용되고 샤시(140)에 록킹되어 오직 한 방향(도 14에 도시된 바와 같이 반시계 방향)으로 스풀(134)의 회전을 허용한다. 용량 카운팅 시스템(16)의 작동은 이하에서 논의된다.
도 13은 마우스피스 커버(28)가 개방 및 폐쇄될 때 컵 슬레드(100)의 보스(110), 및 제2 요크(68)의 래칫(106) 및 푸시 바(108)의 상대적 움직임을 도시한다. 요크(66,68)의 제1 위치에서 (여기서 커버(28)가 폐쇄되고 캠 팔로워(78)가 캠(70)의 제1 캠 표면(90)과 접촉함), 래칫(106)은 컵 스프링(104)이 컵 슬레드(100)를 전달 통로(34)로 이동시키는 것을 방지한다. 용량 계량 시스템은 요크가 제1 위치에 있을 때, 약제 컵(98)의 리세스(102)가 리저버(14)의 디스펜서 포트(44)와 직접적으로 정렬되고 스페이서(38)의 압력 조절 포트(116)가 컵 슬레드(100)의 제2 실링 표면(124)에 의해 실링되도록 마련된다.
캠(70)의 제2 캠 표면(92)이 캠 팔로워(78)와 맞물리도록 커버(28)가 부분적으로 개방 시에, 액츄에이터 스프링(69)이 요크(66,68)를 마우스피스(24)를 향해 선형으로 제2 위치까지 이동시키고 약제 리저버(14)의 벨로즈(40)를 부분적으로 접히도록 해준다. 부분적으로 접힌 벨로즈(40)는 리저버(14)의 내부를 가압하고 리저버의 디스펜서 포트(44)로부터 분배된 약제가 약제 컵(98)의 리세스(102)를 채워 소정 용량이 제공되도록 한다. 그러나, 제2 위치에서, 래칫(106)은 컵 슬레드(100)가 전달 통로(34)로 이동되는 것을 방지하여, 약제 컵(98)의 리세스(102)가 리저버(14)의 디스펜서 포트(44)와 정렬되어 있고 스페이서(38)의 압력 조절 포트(116)가 컵 어셈블리(96)의 제2 실링 표면(124)에 의해 실링되어 있도록 해준다.
제3 캠 표면(94)이 캠 팔로워(78)와 맞물리도록 커버(28)가 완전히 개방될 때, 액츄에이터 스프링(69)은 요크(66,68)가 마우스피스(24)를 향해 제3 위치로 더욱 이동하도록 한다. 제3 위치로 이동되는 경우, 래칫(106)은 해제되거나, 또는 컵 슬레드(100)의 보스(110) 아래로 하강하고 컵 슬레드(100)가 컵 스프링(104)에 의해 이동되도록 하여, 컵(98)의 충전된 리세스(102)가 전달 통로(34)의 벤투리(36)에 위치되고 리저버(14)의 디스펜서 포트(44)가 컵 어셈블리(96)의 제1 실링 표면(118)에 의해 실링되어진다. 게다가, 압력 조절 포트(116)는 슬레드(100)의 측면에서 만입부(126)에 의해 노출되어 리저버(14)로부터 압력을 해제하고 벨로즈(40)가 더욱 접혀져서 제3 위치로의 요크(66,68)의 이동을 수용하도록 허용된다. 흡입기(10)는 이후에 전달 통로(34)에 놓인 약제 용량의 환자에 의한 흡입을 위해 준비된다.
도 16에 도시된 바와 같이, 전달 통로(34)를 통해 방향 전환된 호흡-유도된 기류(4')는 벤투리(36)를 통과하고, 약제를 동반하여 약제를 흡입기(10)의 탈응집기(10') 안으로 운반한다. 2개의 다른 호흡-유도된 기류(2', 3')(단지 하나만 도시됨)가 정반대의 유입 포트(24', 25')를 통해 탈응집기(10')에 진입하고 전달 통로(34)로부터의 약제 동반 기류(150)와 병합된다. 병합된 기류(4') 및 동반 건조 분말 약제는 이후에 탈응집기의 배출 포트(32')로 이동하고 환자 흡입을 위한 마우스피스(24)를 통과한다.
흡입이 완료되면, 마우스피스 커버(28)가 폐쇄될 수 있다. 커버(28)가 폐쇄되면, 트리거 캠(70)이 요크(66,68)를 강제로 위로 밀어내어 제1 요크(66)가 벨로즈(40)를 팽창시키고, 제2 요크(68)의 폴(138)이 용량 카운팅 시스템(16)의 인덱싱 스풀(134)을 전진시켜 분배되어진 용량의 가시적 표시를 제공한다. 게다가, 컵 어셈블리(96)는 제2 요크(68)를 위로 이동시키는 푸셔 바(108)에 의해 제1 위치로 역으로 강제되어 (도 13 참조) 컵 슬레드(100)의 보스(110)가 제2 요크(68)의 래칫(106)에 의해 맞물려 유지된다.
본 발명의 흡입기에 사용되는 약제는 미분화된 플루티카손 프로피오네이트, 미분화된 살메테롤 지나포에이트 및 락토스 담체의 혼합물을 포함한다. 미분화는 업계에 공지된 임의의 적합한 기법, 예를 들면, 제트 분쇄에 의해 수행될 수 있다.
약제는 플루티카손 프로피오네이트를 함유한다. 플루티카손 프로피오네이트의 실질적으로 모든 입자가 10 ㎛ 미만 크기인 것이 바람직하다. 이는 입자가 공기 스트림에 효과적으로 동반되고 작용 부위인 하부 폐에 침착되도록 보장한다. 바람직하게는, 플루티카손 프로피오네이트의 입자 크기 분포는 하기와 같다: d10 = 0.4-1.1 ㎛, d50 = 1.1-3.0 ㎛, d90 = 2.6-7.5 ㎛ 및 NLT95% <10 ㎛; 더 바람직하게는 d10 = 0.5-1.0 ㎛, d50 = 1.8-2.6 ㎛, d90 = 3.0-6.5 ㎛ 및 NLT99% <10 ㎛; 및 가장 바람직하게는 d10 = 0.5-1.0 ㎛, d50 = 1.90-2.50 ㎛, d90 = 3.5-6.5 ㎛ 및 NLT99% <10 ㎛.
플루티카손 프로피오네이트의 입자 크기는 수계 분산 상태(aqueous dispersion)로서 레이저 회절에 의해, 예를 들면, Malvern Mastersizer 2000 기기를 사용하여 측정될 수 있다. 특히, 기법은 습윤 분산이다. 장비는 하기 광학 파라미터를 갖도록 설정된다: 플루티카손 프로피오네이트에 대한 굴절률 = 1.530, 분산제 물에 대한 굴절률 = 1.330, 흡수 = 3.0 및 옵스큐레이션(Obscuration) = 10-30%. 샘플 현탁물이 25 ml 유리 용기에서 대략 50 mg의 샘플을 1% Tween® 80을 함유하는 탈이온수 10 ml와 혼합함으로써 제조된다. 현탁물은 자기 교반기를 사용하여 2분간 적당한 속도로 교반된다. Hydro 2000S 분산 유닛 탱크가 약 150 ml의 탈이온수로 충전된다. 탈이온수는 초음파 장치를 100%의 수준으로 30초간 설정함으로써 초음파 처리되고 이후에 초음파 장치는 0%로 낮춰진다. 분산 유닛 탱크에서 펌프/교반기는 3500 rpm으로 조작된 다음 0으로 낮춰져 임의 버블을 제거한다. 약 0.3 ml의 1% TA-10X FG 소포제가 분산 매체에 첨가되고 펌프/교반기가 2000 rpm으로 조작된 다음 백그라운드를 측정한다. 10-20%에서 안정화된 초기 옵스큐레이션이 도달될 때까지 제조된 현탁 샘플을 서서히 분산 유닛에 점적한다. 샘플은 분산 유닛에서 약 1분간 2000 rpm에서 계속 교반되어진 다음, 초음파가 켜지고 수준이 100%로 설정된다. 펌프와 초음파 둘다를 사용하여 5분간 초음파 처리한 후, 샘플을 3회 측정한다. 과정은 2회 더 반복된다.
플루티카손 프로피오네이트의 전달 용량은 작동 당 100 ㎍ 미만, 더욱 바람직하게는 작동 당 90 ㎍ 미만, 더욱 바람직하게는 작동 당 75 ㎍ 미만, 및 가장 바람직하게는 작동 당 60 ㎍ 미만이다.
약제는 살메테롤 지나포에이트를 함유한다. 살메테롤 지나포에이트의 실질적으로 모든 입자가 10 ㎛ 미만의 크기인 것이 바람직하다. 이는 입자가 공기 스트림에 효과적으로 동반되고 작용 부위인 하부 폐에 침착되도록 보장한다. 바람직하게는, 살메테롤 지나포에이트의 입자 크기 분포는 하기와 같다: d10 = 0.4-1.3 ㎛, d50 = 1.4-3.0 ㎛, d90 = 2.4-6.5 ㎛ 및 NLT95% <10 ㎛; 더 바람직하게는 d10 = 0.6-1.1 ㎛, d50 = 1.75-2.65 ㎛, d90 = 2.7-5.5 ㎛ 및 NLT99% <10 ㎛; 가장 바람직하게는 d10 = 0.7-1.0 ㎛, d50 = 2.0-2.4 ㎛, d90 = 3.9-5.0 ㎛ 및 NLT99% <10 ㎛. 살메테롤 지나포에이트의 입자 크기는 플루티카손 프로피오네이트에 대해 기재된 것과 동일한 방법론을 사용하여 측정될 수 있다. 특히, 기법은 습윤 분산이다. 장비는 하기 광학 파라미터를 갖도록 설정된다: 살메테롤 지나포에이트에 대한 굴절률 = 1.500, 분산제 물에 대한 굴절률 = 1.330, 흡수 = 0.1 및 옵스큐레이션 = 10-30%. 샘플 현탁물이 25 ml 유리 용기에서 대략 50 mg의 샘플을 1% Tween® 80을 함유하는 탈이온수 10 ml와 혼합함으로써 제조된다. 현탁물은 자기 교반기를 사용하여 2분간 적당한 속도로 교반된다. Hydro 2000S 분산 유닛 탱크가 약 150 ml의 탈이온수로 충전된다. 탈이온수는 초음파 장치를 100%의 수준으로 30초간 설정함으로써 초음파 처리되고 이후에 초음파 장치는 0%로 낮춰진다. 분산 유닛 탱크에서 펌프/교반기는 3500 rpm으로 조작된 다음 0으로 낮춰져 임의 버블을 제거한다. 약 0.3 ml의 1% TA-10X FG 소포제가 분산 매체에 첨가되고 펌프/교반기가 2250 rpm으로 조작된 다음 백그라운드를 측정한다. 15-20%에서 안정화된 초기 옵스큐레이션이 도달될 때까지 제조된 현탁 샘플을 서서히 분산 유닛에 점적한다. 샘플은 분산 유닛에서 약 1분간 2250 rpm에서 계속 교반되어진 다음, 초음파가 켜지고 수준이 100%로 설정된다. 펌프와 초음파 둘다를 사용하여 3분간 초음파 처리한 후, 샘플을 3회 측정한다. 과정은 2회 더 반복된다.
살메테롤 지나포에이트(베이스로서)의 전달 용량은 존재하는 살메테롤 양(즉, 양은 카운터이온의 질량에 대한 기여를 포함함이 없이 계산됨)을 기준으로 작동 당 1-100 ㎍이고, 더 바람직하게는 작동 당 5-50 ㎍이다.
플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트의 특히 바람직한 전달 용량(㎍)은 50/12.5 또는 25/12.5이다.
본 발명의 흡입기는 용량을 제공받은 후 30분 이내에 환자에서의 기준선 조정 FEV1을 150 mL 초과 제공하는 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트의 전달 용량을 투여한다. 기준선 조정 FEV1은 바람직하게는 용량을 제공받은 후 적어도 6 시간 동안 여전히 150 mL를 초과한 상태이다.
활성제의 전달 용량은 USP <601>에서와 같이, 하기 방법을 사용하여 측정된다. 진공 펌프(MSP HCP-5)가 DUSA 샘플링 튜브(투약 단위 샘플링 장치, Copley)에서 요구 하강 압력 P1을 조절하기 위해 사용되는 조정기(Copley TPK 2000)에 연결된다. 흡입기는 마우스피스 어댑터 안으로 삽입되어, 기밀 시일을 보장한다. P1은 샘플 시험을 목적으로 4.0 KPa(3.95 - 4.04 KPa)의 압력 하강으로 조절된다. 흡입기의 작동 후, DUSA가 제거되고 필터 페이퍼가 트랜스퍼 피펫의 도움으로 내부에 푸시된다. 공지된 양의 용매(아세토니트릴:메탄올:물(40:40:20))를 사용하여, 마우스피스 어댑터를 헹구어 DUSA 안으로 흘려넣는다. DUSA는 샘플을 완전히 용해시키기 위해 교반된다. 샘플 용액의 일부가 Acrodisc PSF 0.45 ㎛ 필터로 피팅된 5 mL 시린지 안으로 옮겨진다. 필터로부터 맨 처음의 일부 방울은 버려지고 여과된 용액이 UPLC 바이알 내로 옮겨진다. 이후, 표준 UPLC 기법을 사용하여 DUSA 안으로 전달된 활성제의 양을 결정한다. 흡입기의 전달 용량이 3일간 다른 날에 흡입기 수명의 초기, 중기 및 말기에 모아진다.
락토스의 실질적으로 모든 입자가 300 ㎛ 미만인 크기가 바람직하다. 락토스 담체가 미세 재료의 일부, 즉, 크기가 10 ㎛ 미만인 락토스 입자를 포함하는 것이 바람직하다. 미세 락토스 분획이 락토스의 총량을 기준으로 1-10 wt%, 더 바람직하게는 2.5-7.5 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 락토스 분획의 입자 크기 분포는 d10 = 15-50 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 120-200 ㎛, NLT99% <300 ㎛ 및 1.5-8.5% <10 ㎛이다. 가장 바람직하게는, 락토스 분획의 입자 크기 분포는 d10 = 25-40 ㎛, d50 = 87-107 ㎛, d90 = 140-180 ㎛, NLT99% <300 ㎛ 및 2.5-7.5% <10 ㎛이다. 락토스는 바람직하게는 α-락토스 일수화물(예를 들면, DMV Fronterra Excipients로부터)이다.
본원에 제공되는 락토스의 입자 크기 분포는 공기 중에서 레이저 회절에 의해, 예를 들면, RODOS 디스펜서 및 VIBRI 피더 유닛이 장착된 Sympatec HELOS/BF를 사용하여 측정된다. 특히, 렌즈 타입 R5: 05/4.5...875 ㎛가 사용되고; 하기 정보가 장비 상에 설정된다: 밀도 = 1.5500 g/㎤, 형상 계수 = 1.00, 계산 모드 = HRLD, 강제 안정성 = 0; 하기 트리거 조건이 설정된다: 명칭 = CH12, 0.2%, 참조 기간 = 10s (단일), 타임 베이스 = 100 ms, 첫번째 측정 이전에 포커스 = 있음, 노말 측정 = 표준 모드, 스타트 = 0.000s, 채널 12 ≥ 0.2%, 유효(valid) = 항상, 스톱 에프터 = 5.000s, 채널 12 ≤ 0.2%, 또는 에프터 = 60.000s, 실시간, 반복 측정 = 0, 반복 포커스 = 없음; 하기 디스펜서 조건이 설정된다: 명칭 1.5 bar; 85%;2.5 mm, 디스펜서 타입 = RODOS/M, 인젝터 = 4 mm, 위드(with) = 0 캐스케이드 엘리먼트, 일차 압력 = 1.5 bar, 참조 측정 전 항상 자동 조절 = 없음, 피더 타입 = VIBRI, 공급률 = 85%, 갭 폭 = 2.5 mm, 퓨넬 회전 = 0%, 제거 시간 = 10s, VIBRI 컨트롤 사용 = 없음, 진공 추출 타입 = Nilfisk, 지연 = 5 s. 대략 5 g의 샘플의 적절한 양을 클린 드라이 스테인레스강 스패츌러를 사용하여 칭량 페이퍼에 옮긴 다음, VIBRI 슈트(chute) 상에서 퓨넬 안으로 붓는다. 샘플을 측정한다. 압력을 약 1.4-1.6 bar로 유지하고, 측정 시간 = 1.0-10.0 초, Copt = 5-15% 및 진공 ≤ 7 mbar. 과정을 2회 더 반복한다.
본원에 기재된 흡입기는 천식 또는 COPD의 치료를 위해 제공된다.
실시예
실시예 1
건조 분말 제제를 하기 성분들을 사용하여 제조했다:
- 입자 크기가 d10 = 0.5-0.9 ㎛, d50 = 1.5-2.4 ㎛, d90 = 3.3-6.0 ㎛, 및 NLT99% <10 ㎛인 플루티카손 프로피오네이트.
- 입자 크기가 d10 = 0.6-1.1 ㎛, d50 = 1.75-2.65 ㎛, d90 = 2.7-5.5 ㎛, 및 NLT99% <10 ㎛인 살메테롤 지나포에이트.
- 입자 크기가 d10 = 25-40 ㎛, d50 = 87-107 ㎛, d90 = 140-180 ㎛, NLT99% <300 ㎛ 및 3-9% <10 ㎛인 α-락토스 일수화물 (DMV Fronterra Excipients),
플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트의 전달 용량이 12.5/50, 25/50, 50/50 및 100/50 mcg인 제제를 제공했다. (첫 3개는 본 발명이고, 네번째는 참조예이다.)
플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 전달 용량이 49/12.75 및 100/12.75 mcg인 추가 제제를 제공했다. (살메테롤은 18.52 mcg의 살메테롤 지나포에이트로서 전달된다.)
실시예 2
6번의 교차시험(six-period crossover), 용량-범위 연구를 실시하여 지속성 천식을 가진 성인 및 청소년 피험체에서 애드베어 디스커스와 비교해서 단일 용량으로 투여되는 FS 스피로맥스(Spiromax)®(플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트 흡입 분말)의 복수 용량의 효능 및 안전성을 평가한다.
플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트 스피로맥스는 테바 파마슈티컬즈(Teva Pharmaceuticals)에 의해 제조된다. 상세내역은 실시예 1에 제시된 바와 같다. 시험된 용량은 플루티카손 프로피오네이트 12.5, 25, 49, 50 및 100 mcg를 함유한다. 애드베어 디스커스는 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 제조되며 상업적으로 입수가능한 제품이다. 애드베어 디스커스의 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트의 라벨 클레임 용량(label claim dose)은 100/50 mcg이다.
1초 강제 호기량(FEV1) 측정을 사용하여 평가를 실시했다. 연구는 치료 전 단계(run-in period)를 포함했으며 이는 기준선 안전성 평가를 완료하기 위한 것이고 기준선 FEV1 측정치를 포함한 천식 상태의 기준선 측정치를 얻기 위한 것이다.
본 발명의 제품이 저 용량의 플루티카손 프로피오네이트를 가짐에도 불구하고 (FEV1 측정에 의해 결정된 바와 같이) 상당한 효능을 제공한 것이 확인된다. 저 혈장 농도가 또한 12.5, 25, 49 및 50 mcg의 플루티카손 프로피오네이트의 전달 용량에 대하여 관측된다.
실시예 3
연구는 지속성 천식을 가진 12세 이상의 환자에 12주에 걸쳐 투여한 경우 다중 용량의 FS 스피로맥스®(플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 지나포에이트 멀티도스 건조 분말 흡입기 또는 FS MDPI)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 수행된다. FS MDPI는 테바 파마슈티컬즈에 의해 제조된다. FS MDPI 제제는 49/12.75 및 100/12.75 mcg의 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 전달 용량을 시험하였다.(살메테롤은 18.52 mcg의 살메테롤 지나포에이트로서 전달된다.) 활성 약제학적 성분을 함유하지 않은 위약이 본 연구에서 또한 제공되었다.
평가는 1초 강제 호기량(FEV1) 측정을 이용하여 수행되었다. 치료 전 단계를 포함한 연구는 기준선 안전성 평가를 완료하기 위한 것이고 기준선 FEV1 측정치를 포함한 천식 상태의 기준선 측정치를 얻기 위한 것이다.
FS MDPI가 위약에 비해 각 용량에서 유의미하게 더 큰 이점을 제공했음이 또한 확인되었다. FS MDPI의 안전성 프로파일은 위약에 필적할만하였다.

Claims (20)

  1. 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 지나포에이트 및 락토스 담체를 포함하는 건조 분말 약제
    를 포함하는 건조 분말 흡입기로서,
    작동 당 플루티카손 프로피오네이트의 전달 용량이 100 ㎍ 미만이고;
    상기 용량은 상기 용량을 받아들인 후 30분 이내에 환자에서의 기준선 조정(baseline-adjusted) FEV1을 150 mL 초과 제공하는 것인 건조 분말 흡입기.
  2. 제1항에 있어서, 기준선 조정 FEV1은 용량을 받아들인 후 적어도 6시간 동안 여전히 150 mL를 초과하는 상태인 건조 분말 흡입기.
  3. 제1항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트의 용량이 75 ㎍ 미만인 건조 분말 흡입기.
  4. 제3항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 용량(㎍)이 작동 당 50/12.75 또는 25/12.75인 건조 분말 흡입기.
  5. 제1항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트의 입자 크기가, 수계 분산 상태(aqueous dispersion)로서 레이저 회절에 의해 측정시, d10 = 0.4-1.1 ㎛, d50 = 11.1-3.0 ㎛, d90 = 2.6-7.5 ㎛ 및 NLT95% <10 ㎛인 건조 분말 흡입기.
  6. 제1항에 있어서, 살메테롤 지나포에이트의 입자 크기가, 수계 분산 상태로서 레이저 회절에 의해 측정시, d10 = 0.4-1.3 ㎛, d50 = 1.4-3.0 ㎛, d90 = 2.4-6.5 ㎛ 및 NLT95% <10 ㎛인 건조 분말 흡입기.
  7. 제1항에 있어서, 락토스 담체가 굵은 락토스 및 미세 락토스로 구성되고, 여기서 미세 락토스는 공기 중 분산 상태로서 레이저 회절에 의해 측정시 입자 크기 <10 ㎛로서 정의되는 것인 건조 분말 흡입기.
  8. 제7항에 있어서, 락토스 담체가 1-10 wt%의 미세 락토스를 함유하는 것인 건조 분말 흡입기.
  9. 제1항에 있어서, 락토스 입자 크기가 d10 = 15-50 ㎛, d50 = 80-120 ㎛, d90 = 120-200 ㎛인 건조 분말 흡입기.
  10. 제1항에 있어서, 흡입기가 건조 분말의 응집물을 파괴하기 위해 사이클론 탈응집기를 포함하는 것인 건조 분말 흡입기.
  11. 제10항에 있어서, 탈응집기가
    제1 단부에서 제2 단부로 축을 따라 연장되는 스월(swirl) 챔버를 획정하는 내벽;
    흡입기의 건조 분말 전달 통로와 스월 챔버의 제1 단부 사이에 유체 연통을 제공하기 위해 스월 챔버의 제1 단부에 있는 건조 분말 공급 포트;
    탈응집기의 외부에 있는 영역과 스월 챔버의 제1 단부 사이에 유체 연통을 제공하는 스월 챔버의 제1 단부에 인접한 스월 챔버의 내벽에 있는 적어도 하나의 유입 포트;
    스월 챔버의 제2 단부와 탈응집기의 외부에 있는 영역 사이에 유체 연통을 제공하는 배출 포트; 및
    챔버의 축으로부터 적어도 부분적으로 방사상으로 외부로 연장되는 스월 챔버의 제1 단부에 있는 베인(vanes)으로서, 각각의 베인은 축을 가로지르는 방향으로 적어도 부분적으로 마주하는 경사 표면을 가지며; 이에 의해 배출 포트에서의 호흡 유도된 저압이 건조 분말 공급 포트 및 유입 포트를 통해 스월 챔버 안으로 기류를 일으키는 것인 베인
    을 포함하는 것인 건조 분말 흡입기.
  12. 제1항에 있어서, 흡입기가 약제를 함유하기 위한 리저버 및 리저버로부터 약제의 정량(metered dose)을 전달하기 위한 설비를 포함하는 것인 건조 분말 흡입기.
  13. 제1항에 있어서, 흡입기가 마우스피스를 통해 흡입 유도된 기류를 인도하기 위한 전달 통로 및 전달 통로로부터 약제까지 연장되는 채널을 포함하는 것인 건조 분말 흡입기.
  14. 제1항에 있어서,
    분배 포트를 포함하는 실링된 리저버;
    분배 포트와 연통하고 압력 조절 포트를 포함하는 채널;
    실링된 리저버의 내부와 채널의 압력 조절 포트 사이에 유체 연통을 제공하는 도관; 및
    채널 내에 이동가능하게 수용되는 컵 어셈블리로서, 분배 포트와 정렬될 때 약제를 수용하도록 구성된 리세스, 리세스가 분배 포트와 비정렬될 때 분배 포트를 실링하도록 구성된 제1 실링 표면, 및 리세스가 분배 포트와 정렬될 때 압력 조절 포트를 실링하고 리세스가 분배 포트와 비정렬될 때 압력 조절 포트를 실링해제하도록 구성된 제2 실링 표면을 포함하는 컵 어셈블리
    를 포함하는 건조 분말 흡입기.
  15. 제1항에 있어서, 천식 또는 COPD의 치료를 위한 건조 분말 흡입기.
  16. 제3항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 용량(㎍)이 작동 당 49/12.75인 건조 분말 흡입기.
  17. 천식 또는 알레르기성 비염 또는 COPD의 치료 방법으로서, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤 지나포에이트 및 락토스 담체를 포함하는 건조 분말 약제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고; 작동 당 플루티카손 프로피오네이트의 전달 용량이 100 ㎍ 미만이고; 상기 용량은 상기 용량을 받아들인 후 30분 이내에 환자에서의 기준선 조정 FEV1을 150 mL 초과 제공하는 것인 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트의 용량이 75 ㎍ 미만인 치료 방법.
  19. 제17항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 용량(㎍)이 작동 당 50/12.75 또는 25/12.75인 치료 방법.
  20. 제17항에 있어서, 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 용량(㎍)이 작동 당 49/12.75인 치료 방법.
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