CN107530357A - 包含丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗的干粉吸入器 - Google Patents

包含丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗的干粉吸入器 Download PDF

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Abstract

本发明提供了干粉吸入器，包括：包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中丙酸氟替卡松的递送剂量每次致动小于100μg；其中所述剂量在接受所述剂量30分钟内在患者中提供超过150mL的基线调整的FEV1。一种治疗患者的方法包括向患者施用具有丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中丙酸氟替卡松的递送剂量每次致动小于100pg；并且其中所述剂量在接受所述剂量30分钟内在患者中提供超过150mL的基线调整的FEV1。

Description

包含丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗的干粉吸入器
本申请涉及并且要求2015年1月20日提交的美国临时申请No.62/105,479的优先权益，其全部公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及干粉吸入器，具体地涉及含有氟替卡松和沙美特罗的组合的干粉吸入器。
背景技术
丙酸氟替卡松是用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的皮质类固醇。它也用于治疗嗜酸粒细胞性食管炎。它被命名为S-(氟甲基)-6α,9-二氟代-11β,17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17β-硫代羧酸-17-丙酸酯并且具有下述结构：
沙美特罗是适用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的长效β2肾上腺素能受体激动剂。它被命名为(RS)-2-(羟基甲基)-4-{l-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基}酚并且具有下述结构：
沙美特罗通常作为昔萘酸盐施用，其结构在本领域中是熟知的。
沙美特罗(作为昔萘酸盐)与丙酸氟替卡松的组合由Allen&Hanburys以在欧洲市售，使用了加压定量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)。使用充满微粉化活性剂和乳糖一水合物的混合物的泡。它以三种剂量强度市售，各自提供50微克昔萘酸沙美特罗和100、250或500微克的丙酸氟替卡松。在美国，该产品称为并且吸入器称为
适用于哮喘的定期治疗，其中使用组合产品(长效β2激动剂和吸入性皮质类固醇)是适当的。这是以下任一种情况：使用吸入性皮质类固醇和如果需要使用吸入性短效β2激动剂不足以充分控制患者；或者吸入性皮质类固醇和长效β2激动剂二者已经足以控制患者。
也适用于患有COPD、具有FEV1<60％预期正常(支气管扩张剂前)和反复加剧史、尽管定期使用支气管扩张剂疗法但仍具有显著的症状的患者的对症治疗。FEV1是在肺量测定法中使用的一种量度，其意指一秒内强制呼气量。这是强制呼气的第一秒内可从肺强制呼出的空气量。FEV1的测量由健康护理专业人员使用以便确定肺功能。
组合产品在本领域中已良好证实并且已知用于改善患者便利性和依从性。组合产品的缺点在于对各活性成分的剂量的控制减少。对副作用的主要关注是关于β2激动剂，因为治疗性窗口更狭窄并且β2激动剂与包括心脏副作用的严重性不良作用相关联。然而，还希望减少吸入性皮质类固醇的全身性暴露。
因此，本领域中需要保留两种产品的治疗效果但降低了氟地松的全身性暴露的改进的氟地松/沙美特罗组合产品。
发明内容
因此，本发明提供了一种干粉吸入器，包括：包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中丙酸氟替卡松的递送剂量每次致动小于100μg；并且其中所述剂量在接受所述剂量30分钟内在患者中提供超过150mL的基线调整的FEV1。
本发明还提供了治疗哮喘、过敏性鼻炎或COPD的方法，所述方法包括向患者施用根据本文的任何实施方案的干粉药物。在一个实施方案中，干粉药物包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体；其中丙酸氟替卡松的递送剂量每次致动小于100μg；并且其中所述剂量在接受所述剂量30分钟内在患者中提供超过150mL的基线调整的FEV1。治疗方法可以使用任何吸入器，包括本文所述的任何吸入器。在一个实施方案中，治疗方法提供了一定剂量丙酸氟替卡松/沙美特罗，其中丙酸氟替卡松小于75μg。在其他实施方案中，治疗方法提供了以μg计每次致动50/12.75或25/12.75的丙酸氟替卡松/沙美特罗。
附图说明
图1为根据优选实施方案的干粉吸入器的第一侧面等轴视图；
图2是图1的吸入器的分解的第二侧面等轴视图；
图3是图1的吸入器的主组件的第二侧面等轴视图；
图4是图1的吸入器的主组件的第二侧面等轴视图，其显示轭架(yoke)被移除；
图5是图1的吸入器的主组件的分解的第一侧面等轴视图；
图6是图1的吸入器的药物杯形件的分解的放大等轴视图；
图7是图1的吸入器的进料斗和粉碎器的分解的第一侧面等轴视图；
图8是图1的吸入器的进料斗和粉碎器的涡流室顶盖的分解的第二侧面等轴视图；
图9是图1的吸入器的盒、凸轮和嘴部件盖的分解的第一侧面等轴视图；
图10是图1的吸入器的凸轮中的一个凸轮的放大侧面等轴视图；
图11是图1的吸入器的轭架的第二侧面等轴视图；
图12是图1的吸入器的轭架的第一侧面等轴视图，其显示了轭架的棘轮和推杆；
图13是响应于图1的吸入器的轭架的棘轮和推杆的纵向移动的药物杯的凸起部的侧向移动的示意性图解；
图14是图1的吸入器的剂量计数器的放大等轴视图；
图15是图1的吸入器的剂量计数器的分解的放大等轴视图；并且
图16是图1的吸入器的一部分的局部剖视的放大的等轴视图，示出了通过吸入器的药物吸入。
图17是根据本公开的粉碎器的分解的等轴视图；
图18是图17的粉碎器的侧面正视图；
图19是图17的粉碎器的俯视平面图；
图20是图17的粉碎器的仰视平面图；
图21是沿图18中的线5'-5'截得的图17的粉碎器的剖面图；并且
图22是沿图19中的线6'-6'截得的图17的粉碎器的剖面图。
具体实施方式
本领域中已知若干种类型的干粉吸入器。在本发明的优选实施方案中，所述干粉吸入器包括如下特征。
优选的吸入器包括：用于引导吸入诱导的空气流通过嘴部件的递送通路；从递送通路延伸至药物的通道；并且更优选地还包括：用于患者吸入的嘴部件；用于引导吸入诱导的空气流通过嘴部件的递送通路；从递送通路延伸的通道；以及用于容纳药物的贮存器，其中所述贮存器具有连接至通道的分配端口。在优选的形式中，剂量计量系统包括：接纳在通道中的杯形件、杯形弹簧和轭架，所述杯形件可在分配端口与递送通路之间移动，所述杯形弹簧朝向分配端口和通道中的一者偏压所述杯形件，所述轭架可在至少两个位置之间移动。所述轭架包括棘轮，所述棘轮当轭架位于所述位置中的一个位置中时接合所述杯形件并防止所述杯形件移动，并且当轭架位于所述位置中的另一个位置中时允许所述杯形件移动。
所述吸入器优选包括用于打碎活性成分和载体的团块的旋流粉碎器。这发生在患者吸入粉末之前。粉碎器包括限定沿着轴线从第一端延伸至第二端的涡流室的内壁、干粉供给端口、入口和出口。供给端口位于涡流室的第一端中，以用于在吸入器的干粉递送通路与涡流室的第一端之间提供流体连通。入口邻近于涡流室的第一端位于涡流室的内壁中，并且在粉碎器外部区域与涡流室之间提供流体连通。出口在涡流室的第二端与粉碎器外部区域之间提供流体连通。
出口处的呼吸诱导的低压力致使空气流通过干粉供给端口和入口流入涡流室中。空气流在通过出口离开之前彼此相撞并且与涡流室的壁相撞，以使得活性物从载体(乳糖)中脱离。粉碎器还包括在涡流室的第一端处的叶片，以用于对携带的粉末生成另外的撞击和冲击。
呼吸致动的第一空气流被引导以用于将干粉从吸入器带入到在第一端和第二端之间纵向地延伸的室的第一端中，第一空气流被沿纵向方向引导。
呼吸致动的第二空气流沿基本上横向方向被引导到室的第一端中，以使空气流碰撞并基本上混合。
然后，混合的空气流的一部分沿基本上纵向方向朝向室的第二端转向，并且混合的空气流的剩余部分沿螺旋形路径朝向室的第二端被引导。所有的混合空气流和夹带于其中的任何干粉然后被从室的第二端递送至患者的口腔中。
粉碎器确保活性物的颗粒足够小，以在被患者吸入期间使药粉充地分渗入患者的肺的支气管部位中。
因此，在本发明的一个实施方案中，粉碎器包括：内壁，所述内壁限定沿着轴线从第一端延伸至第二端的涡流室；干粉供给端口，所述干粉供给端口位于涡流室的第一端中，以用于在吸入器的干粉递送通路与涡流室的第一端之间提供流体连通；至少一个入口，所述至少一个入口邻近涡流室的第一端位于涡流室的内壁中，从而在粉碎器外部区域与涡流室的第一端之间提供流体连通；出口，所述出口在涡流室的第二端与粉碎器外部区域之间提供流体连通；以及涡流室的第一端处的叶片，所述叶片从室的轴线至少部分地径向向外延伸，所述叶片中的每一个叶片具有至少部分地面向横向于所述轴线的方向的倾斜表面；其中，出口处的呼吸诱导的低压力致使空气流通过干粉供给端口和入口进入涡流室中。
吸入器优选具有用于容纳药物的贮存器和用于从贮存器递送计量剂量的药物的装置。贮存器典型地是压力系统。吸入器优选地包括：包括分配端口的密封的贮存器；与分配端口连通并且包括卸压端口的通道；管道，所述管道在密封的贮存器的内部与通道的卸压端口之间提供流体连通；和杯形件组件，所述杯形件组件可移动地被接纳在通道中并且包括凹部、第一密封表面和第二密封表面，所述凹部适于在与分配端口对准时接收药物，第一密封表面适于在所述凹部未与分配端口对准时密封所述分配端口，第二密封表面适于在凹部与分配端口对准时密封卸压端口并且在凹部未与分配端口对准时解封卸压端口。
吸入器优选地具有剂量计数器。吸入器包括供患者吸入的嘴部件、剂量计量装置和剂量计数器，所述剂量计量装置包括在通过剂量计量装置计量至嘴部件的药物剂量期间可沿预定路径移动的棘爪。
在优选的形式中，剂量计数器包括筒管、可旋转的卷轴和接收在筒管上的可围绕筒管的轴线旋转的卷带。所述卷带上具有在卷带的固定至卷轴的第一端与卷带的定位于筒管上的第二端之间连续地延伸的标记。剂量计数器还包括从卷轴向外径向地延伸到棘爪的预定路径中的齿，使得在计量通至嘴部件的剂量期间通过棘爪转动卷轴并且卷带前进到卷轴上。
优选的吸入器包括简单的、精确的且一致的机械剂量计量系统、贮存器压力系统和剂量计数器，所述剂量计量系统为患者吸入分配离散量或剂量的干粉药物，所述贮存器压力系统确保一致地分配剂量，所述剂量计数器指示保留在吸入器中的剂量数。
本发明现将参考附图来描述，其中：
图1为根据优选实施方案的干粉吸入器的第一侧面等轴视图；
图2是图1的吸入器的分解的第二侧面等轴视图；
图3是图1的吸入器的主组件的第二侧面等轴视图；
图4是图1的吸入器的主组件的第二侧面等轴视图，其显示轭架(yoke)被移除；
图5是图1的吸入器的主组件的分解的第一侧面等轴视图；
图6是图1的吸入器的药物杯形件的分解的放大等轴视图；
图7是图1的吸入器的进料斗和粉碎器的分解的第一侧面等轴视图；
图8是图1的吸入器的进料斗和粉碎器的涡流室顶盖的分解的第二侧面等轴视图；
图9是图1的吸入器的盒、凸轮和嘴部件盖的分解的第一侧面等轴视图；
图10是图1的吸入器的凸轮中的一个凸轮的放大侧面等轴视图；
图11是图1的吸入器的轭架的第二侧面等轴视图；
图12是图1的吸入器的轭架的第一侧面等轴视图，其显示了轭架的棘轮和推杆；
图13是响应于图1的吸入器的轭架的棘轮和推杆的纵向移动的药物杯的凸起部的侧向移动的示意性图解；
图14是图1的吸入器的剂量计数器的放大等轴视图；
图15是图1的吸入器的剂量计数器的分解的放大等轴视图；并且
图16是图1的吸入器的一部分的局部剖视的放大的等轴视图，示出了通过吸入器的药物吸入。
图17是根据本公开的粉碎器的分解的等轴视图；
图18是图17的粉碎器的侧面正视图；
图19是图17的粉碎器的俯视平面图；
图20是图17的粉碎器的仰视平面图；
图21是沿图18中的线5'-5'截得的图17的粉碎器的剖面图；并且
图22是沿图19中的线6'-6'截得的图17的粉碎器的剖面图。
吸入器10一般包括外壳18和接纳在外壳中的组件12(参见图2)。外壳18包括具有开口端22和供患者吸入的嘴部件24的盒20、固定至盒20的开口端22并且封闭所述开口端22的帽26，和可枢转地安装至盒20的用于覆盖嘴部件24的盖28(参见图1、图2和图9)。外壳18优选由诸如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造的，但是也可以由金属或者另外的合适材料制造。内部组件12包括用于容纳散装形式的干粉药物的贮存器14、打碎递送通路34与嘴部件24之间的药物的粉碎器10'和将贮存器连接至粉碎器的间隔件38。
贮存器14通常由可折叠的波纹管40和具有分配端口44的进料斗42组成(参见图2-5和图7-8)，所述分配端口用于在波纹管40至少部分地塌缩以减小贮存器的内部容积时分配药物。进料斗42用于保持散装形式的干粉药物并且具有被柔性的手风琴状波纹管40以基本上气密的方式封闭的开口端46。
空气过滤器48覆盖进料斗42的开口端46，并且防止干粉药物25从进料斗42泄露(参见图7)。
进料斗42的底座50固定至间隔件38，所述间隔件38进而固定至粉碎器10'(参见图3-5和图7-8)。进料斗42、间隔件38和粉碎器10’优选由诸如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造，但是也可以由金属或者另外的合适材料制造。进料斗42、间隔件38和粉碎器10'以在部件之间提供气密密封的方式连接。为此目的，例如可以使用加热密封或冷密封、激光焊接或超声焊接。
间隔件38和进料斗42共同限定药物递送通路34，所述药物递送通路优选包括用于产生夹带空气流的文丘里管36(参见图16)。间隔件38限定烟囱状件54以及与进料斗42的分配端口44连通的滑动通道52，所述烟囱状件在药物递送通路34与粉碎器10'的供给端口22'之间提供流体连通(参见图7和图8)。滑动通道52相对于吸入器10的轴线“A”大致正交地延伸。
在干粉通过嘴部件24离开吸入器10之前，粉碎器10'打碎干粉药物的团块。
参见图17至图22，在患者吸入药物之前，粉碎器10'打碎药物的团块或药物和载体的团块。通常，粉碎器10'包括内壁12'，所述内壁限定沿着轴线A'从第一端18'延伸至第二端20'的涡流室14'。涡流室14'包括横向于轴线A'设置的圆形横截面积，所述横截面积从涡流室14'的第一端18'向第二端20'减小，使得从涡流室的第一端行进至第二端的任何空气流将被压缩并且至少部分地与室的内壁12'相撞。
优选地，涡流室14'的横截面积单调地减小。此外，内壁12'优选是凸形的，即，朝向轴线A'向内拱起，如图22中最佳地示出。
如图17、图19和图22中所示，粉碎器10'还包括位于涡流室14'的第一端18'中的干粉供给端口22'，以用于在吸入器的干粉递送通路与涡流室14'的第一端18'之间提供流体连通。优选地，干粉供给端口22'面向基本上与轴线A'平行的方向，使得通过供给端口22'进入室14'中的空气流(由图22中箭头1'示出)至少最初相对于室的轴线A'平行地被引导。
参见图17至图22，粉碎器10'另外包括邻近或者靠近室的第一端18'位于涡流室14'的内壁12'中的至少一个入口24'，以在粉碎器外部区域与涡流室14'的第一端18'之间提供流体连通。优选地，所述至少一个入口包括两个直径上相对的入口24'、25'，所述入口沿基本上横向于轴线A'并且与涡流室14'的圆形横截面基本上相切的方向延伸。结果，通过入口进入室14'中的空气流(在图17和图21中由箭头2'和3'示出)至少最初相对于所述室的轴线A'横向地被引导并且与通过供给端口22'进入的空气流1'相撞以产生湍流。混合的空气流(在图21和图22中由箭头4'示出)然后与室14'的内壁12'相撞、形成涡流并且当其朝向所述室的第二端20′移动时产生额外的湍流。
参见图17至图19和图22，粉碎器10'包括位于涡流室14'的第一端18'的至少部分地从所述室的轴线A'径向向外地延伸的叶片26'。每一个叶片26'具有至少部分地面向横向于所述室的轴线A'的方向的倾斜表面28'。叶片26'被定尺寸成使得混合的空气流4'的至少一部分4A'与倾斜表面28'相撞，如图22中所示。优选地，所述叶片包括四个叶片26'，每个叶片在与轴线A'对准的毂盘30'和涡流室14'的壁12'之间延伸。
如图17至图22中所示，粉碎器10'还包括在涡流室14'的第二端20'与粉碎器外部区域之间提供流体连通的出口32'。出口32'处的呼吸诱导的低压力导致通过供给端口22'的空气流1'和通过入口的空气流2'、3'并且抽吸混合的空气流4'通过涡流室14'。所述混合的空气流4'然后通过出口32'离开粉碎器。优选地，出口32'基本上横向于轴线A'延伸，使得空气流4'将与出口32'的内壁相撞并且产生进一步的湍流。
在粉碎器10'与吸入器结合使用期间，患者在出口32'处的吸入导致空气流1'、2'、3'分别通过干粉供给端口22'和各入口进入。虽然未示出，但是通过供给端口22'的空气流1'将干粉夹带到涡流室14'中。空气流1'和所夹带的干粉通过供给端口22'沿纵向方向被引导到室中，同时来自入口的空气流2'、3'沿横向方向被引导，以使空气流碰撞并且大体上混合。
混合的空气流4'的一部分和所夹带的干粉然后与叶片26'的倾斜表面28'相撞，从而导致干粉的颗粒和任何团块撞击所述倾斜表面并且相互碰撞。涡流室14'的几何结构致使混合的空气流4'和所夹带的干粉跟随湍流、螺旋线路径或者涡流通过所述室。正如可以理解的，涡流室14'的减小的横截面连续地改变方向并且增大螺旋运动的混合的空气流4'和所夹带干粉的速度。因此，干粉的颗粒和任何团块不断地撞击涡流室14'的壁12'并且相互碰撞，从而导致了颗粒与团块之间的相互研磨或者破碎作用。此外，偏离叶片26'的倾斜表面28'的颗粒和团块进一步引起了撞击和碰撞。
当离开涡流室14'时，混合的空气流4和所夹带的干粉的方向再次被改变为相对于轴线A'的横向方向，通过出口32'。混合的空气流4'和所夹带的干粉保持流的旋流分量使得空气流4'和所夹带的干粉螺旋地旋流通过出口32'。旋流在出口32'中引起了另外的撞击以在被患者吸入之前导致任何残存团块的进一步打碎。
如图17至图22中所示，粉碎器优选地由两个零件组装：杯形底座40'和盖42'。底座40'和盖42'被连接以形成涡流室14'。杯形底座40'包括壁12'和所述室的第二端20'并且限定出口32'。底座40'还包括涡流室14'的入口。盖42'形成叶片26'并且限定供给端口22'。
粉碎器的底座40'和盖42优选由诸如聚丙烯、乙缩醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造，但是也可以由金属或者另外的合适材料制造。优选地，盖42'包括防静电添加剂，以使干粉不会附着至叶片26'。底座40'和盖42'然后以在部件之间提供气密密封的方式连接。为了这一目的，例如可以使用热密封或冷密封、激光焊接或超声焊接。
虽然利用具体的粉碎器10'示出了吸入器10，但是吸入器10不限于与所示粉碎器一起使用而是可以与其他种类的粉碎器或简单的涡流室一起使用。
剂量计量系统包括第一轭架66和第二轭架68，所述第一轭架66和第二轭架68安装在外壳18内的内部组件12上并且可沿与吸入器10的轴线“A”平行的直线方向移动(参见图2)。致动弹簧69定位于外壳18的帽26与第一轭架66之间以用于朝嘴部件24沿第一方向偏压轭架。特别地，致动弹簧69将第一轭架66偏压抵靠在波纹管40上并且将第二轭架68偏压抵靠在安装在嘴部件盖28上的凸轮70上(参见图9)。
第一轭架66包括开口72，所述开口72接收并保持波纹管40的冠顶74，以使第一轭架66在朝帽26(即，抵抗致动弹簧69)移动时拉拽并展开波纹管40(参见图2)。第二轭架68包括接收第一轭架66的带76和两个凸轮随动件78，所述凸轮随动件78从所述带沿与第一轭架66相反的方向(参见图3、11和12)朝嘴部件盖28的凸轮70延伸(图9、10)。
剂量计量系统还包括安装在嘴部件盖28上(参见图9和图10)并且可随所述盖28在打开位置与关闭位置之间移动的两个凸轮70。凸轮70各自包括开口80以用于允许盒20的向外延伸的铰链82穿过并被接收在所述盖28的第一凹部84中。凸轮70还包括向外延伸并被接收在所述盖28的第二凹部88中的凸起部86，以使所述盖28围绕铰链82枢转并且所述凸轮70随所述盖28围绕铰链移动。
每个凸轮70还包括第一凸轮表面90、第二凸轮表面92和第三凸轮表面94，并且第二轭架68的凸轮随动件78被致动弹簧69偏压抵靠到凸轮表面上。凸轮表面90、92、94被设置成使得凸轮随动件78依次地在盖28关闭时接合第一凸轮表面90、在盖28部分打开时接合第二凸轮表面92并且在盖28完全打开时接合第三凸轮表面94。第一凸轮表面90比第二凸轮表面和第三凸轮表面更远离铰链82，而第二凸轮表面92比第三凸轮表面94更远离铰链82。因此，当盖28被打开时凸轮70允许轭架66、68通过致动弹簧69与吸入器10的轴线“A”平行地沿第一方向(朝向嘴部件24)移动通过第一位置、第二位置和第三位置。当盖28被关闭时凸轮70还沿与轴线“A”平行的第二方向(抵抗致动弹簧69并且朝外壳18的帽26)推动轭架66、68通过第三位置、第二位置和第一位置。
剂量计量系统还包括可在贮存器14的分配端口44与递送通路34之间移动的杯组件96。杯组件96包括安装在滑车100上的药物杯形件98，所述滑车可滑动地接收在进料斗42下方的间隔件38的滑动通道52中(参见图5和图6)。药物杯形件98包括凹部102，所述凹部适于从贮存器14的分配端口44接收药物并且被定尺寸成当被填充时保持预定剂量的干粉药物。杯形件滑车100被杯形弹簧104沿滑动通道52从进料斗42的分配端口44朝递送通路34偏压，所述杯形弹簧104被固定在进料斗42上(参见图4和图5)。
剂量计量系统还包括第二轭架68的凸轮随动件78中的一个凸轮随动件上的棘齿106和推杆108，所述棘齿106和推杆108接合杯形件滑车100的凸起部110(参见图5、11和12)。棘齿106被安装在柔性襟板112上并且被成形成当凸起部110被推杆108接合时允许滑车100的凸起部110压下棘齿106并在棘齿上通过。以下描述剂量计量系统的操作。
贮存器压力系统包括与贮存器14的内部处于流体连通的卸压管道114(参见图7和图8)和位于滑动通道52的壁中以提供与进料斗42的卸压管道114流体连通的卸压端口116(参见图5和图8)。
药物杯组件96包括适于在所述杯组件移动至递送通路34时密封分配端口44的第一密封表面118(参见图5和图6)。密封弹簧120设置在滑车100与杯形件98之间以用于将药物杯形件98偏压抵靠在进料斗42的底面上以密封贮存器14的分配端口44。杯形件98包括夹122，所述夹允许杯形件偏压抵靠贮存器，然而仍将所述杯形件保持在滑车100中。
滑车100包括适于在杯形件98的凹部102与分配端口44对准时密封卸压端口116的第二密封表面124和适于在第一密封表面118与分配端口44对准时解封卸压端口116的凹陷部126(参见图6)。以下描述压力系统的操作。
剂量计数系统16安装到进料斗42上并且包括与设置在外壳18中的透明窗130(参见图2)对准的卷带128，所述卷带具有印制在其上的连续的数字和其他合适的标记。剂量计数系统16包括可旋转的筒管132、可沿单一方向旋转的标引卷轴134和卷绕并接收在筒管132上且具有固定至卷轴134的第一端127的卷带128，其中所述卷带128从筒管132上解卷使得当卷轴134转动或者前进时依次显示所述标记。
卷轴134被设置成当轭架66、68移动时转动，以实现一定剂量的药物从贮存器14到递送通路34中的递送，以使卷带128上的数字前进以指示已经由吸入器10分配另一剂量。卷带128可以被设置成使得当卷轴134转动时数字或者其他合适的标记增大或减小。例如，卷带128可以被设置成使得当卷轴134转动时数字或其他合适的标记减小，以指示保持在吸入器10中的剂量数。
可替代地，卷带128可以被设置成使得当卷轴134转动时数字或其他合适的标记增大以指示由吸入器10分配的剂量数。
标引卷轴134优选包括径向地延伸的齿136，当轭架移动以转动或推进标引卷轴134时所述齿被从第二轭架68的凸轮随动件78中的一个凸轮随动件延伸的棘爪138接合(参见图3和图11)。更特别地，棘爪138被成形和设置成使得仅当嘴部件24的盖28被关闭并且轭架66、68朝向外壳18的帽26移回时所述棘爪接合齿136并且推进标引卷轴134。
剂量计数系统16还包括将剂量计数系统固定至进料斗42的底架140，并且包括用于接收筒管132和标引卷轴134的轴142、144。筒管的轴142优选是分叉的并且包括径向小块146，以用于对筒管132在轴142上的转动产生弹性抵抗力。离合器弹簧148被接收在标引卷轴134的端部上并被锁定至底架140以允许仅沿单一方向(如图14中所示的逆时针方向)转动卷轴134。以下描述剂量计数系统16的操作。
图13示出了当嘴部件的盖28被打开和关闭时杯形件滑车100的凸起部110和第二轭架68的棘齿106及推杆108的相对移动。在轭架66、68的第一位置(其中盖28关闭并且凸轮随动件78与凸轮70的第一凸轮表面90接触)，棘齿106阻止杯形弹簧104将杯形件滑车100移动至递送通路34。剂量计量系统被设置成使得当轭架位于第一位置时，药物杯形件98的凹部102直接与贮存器14的分配端口44对准并且间隔件38的卸压端口116被杯形件滑车100的第二密封表面124密封。
当盖28被部分地打开使得凸轮70的第二凸轮表面92接合凸轮随动件78时，致动器弹簧69被允许使轭架66、68朝向嘴部件24线性地移动至第二位置并且使药物贮存器14的波纹管40部分地塌缩。部分地塌缩的波纹管40挤压贮存器14的内部并且确保从贮存器的分配端口44分配的药物填充药物杯形件98的凹部102，以便提供预定的剂量。然而，在第二位置，棘齿106阻止杯形件滑车100移动至递送通路34，使得药物杯形件98的凹部102保持与贮存器14的分配端口44对准，并且间隔件38的卸压端口116保持被杯组件96的第二密封表面124密封。
在盖28被完全打开以使得第三凸轮表面94接合凸轮随动件78时，致动器弹簧69被允许使轭架66、68进一步朝向嘴部件24移动至第三位置。当被移动至第三位置时，棘齿106与杯形件滑车100的凸起部110脱离接合或者降到该凸起部110之下并且允许杯形件滑车100被杯形弹簧104移动，以使所述杯形件98的填充的凹部102被定位在递送通路34的文丘里管36中并且贮存器14的分配端口44被杯组件96的第一密封表面118密封。此外，卸压端口116不被滑车100的侧表面中的凹陷部126覆盖，以从贮存器14释放压力并且允许波纹管40进一步塌缩并适应轭架66、68至第三位置的移动。吸入器10然后准备好被患者吸入被放入递送通路34中的药物剂量。
如图16中所示，通过递送通路34转向的呼吸诱导的空气流4'穿过文丘里管36、夹带药物并且将药物携带到吸入器10的粉碎器10'中。另两个呼吸诱导的空气流2'、3'(仅示出一个)通过径向相对的入口24'、25'进入粉碎器10'并且与来自递送通路34的夹带药物的空气流150混合。混合流4'和所夹带的干粉药物然后行进到粉碎器的出口32'并且穿过嘴部件24以供患者吸入。
一旦吸入完成，则嘴部件盖28可以关闭。当盖28关闭时，触发器凸轮70迫使轭架66、68向上，使得第一轭架66展开波纹管40，并且第二轭架68的棘爪138推进剂量计数系统16的标引卷轴134以提供已经分配的剂量的可见指示。此外，杯组件96被向上移动的第二轭架68的推杆108推回到第一位置(参见图13)，以使杯形件滑车100的凸起部110被第二轭架68的棘齿106接合并保持。
本发明吸入器中使用的药物包含微粉化丙酸氟替卡松、微粉昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的混合物。微粉化可以通过本领域公知的任意适合的技术进行，例如喷射研磨。
所述药物包含丙酸氟替卡松。优选基本上所有的丙酸氟替卡松颗粒的尺寸均小于10μm。这是为了确保颗粒有效地夹带在空气流中并且沉积在作为作用部位的下部的肺中。优选地，丙酸氟替卡松的颗粒尺寸分布为：d10＝0.4-1.1μm、d50＝1.1-3.0μm、d90＝2.6-7.5μm且NLT95％<10μm；更优选地d10＝0.5-1.0μm、d50＝1.8-2.6μm、d90＝3.0-6.5μm且NLT99％<10μm；并且最优选地d10＝0.5-1.0μm、d50＝1.90-2.50μm、d90＝3.5-6.5μm且NLT99％<10μm。
丙酸氟替卡松的颗粒尺寸可以通过激光衍射作为水性分散体测量，例如，使用Malvern Mastersizer 2000仪器。具体地，技术是湿法分散。使用如下光学参数设定所述设备：丙酸氟替卡松的折光率＝1.530，分散剂水的折光率＝1.330，吸光度＝3.0，且遮光率＝10-30％。通过将大约50mg样品与包含1％80的10ml去离子水在25ml玻璃容器中混合来制备样品悬浮液。用磁搅拌器以中速将悬浮液搅拌2min。用约150ml去离子水填充Hydro 2000S分散单元罐。通过将超声设定在100％的水平30秒来超声处理去离子水，然后使超声降回至0％。分散单元罐中的泵/搅拌器开到3500rpm且然后降至0，以便清除任何气泡。将约0.3ml 1％TA-10X FG消泡剂加入到分散介质中并将泵/搅拌器开2000rpm，并且然后测量背景。将制备的悬浮液样品缓慢地滴入分散单元中，直到达到10-20％的稳定的初始遮光率。在分散单元中继续以2000rpm搅拌样品约l min，然后开启超声并且将水平设定至100％。在用泵和超声启动二者进行超声处理5min后，将样品测量3次。将所述程序重复2次以上。
丙酸氟替卡松的递送剂量为每次致动小于100μg、更优选每次致动小于90μg、更优选每次致动小于75μg、并且最优选每次致动小于60μg。
所述药物包含昔萘酸沙美特罗。优选基本上所有的昔萘酸沙美特罗颗粒的尺寸均小于10μm。这是为了确保颗粒有效地夹带在空气流中并且沉积在作为作用部位的下部的肺中。优选地，昔萘酸沙美特罗的颗粒尺寸分布为：d10＝0.4-1.3μm、d50＝1.4-3.0μm、d90＝2.4-6.5μm且NLT95％<10μm；更优选地d10＝0.6-1.1μm、d50＝1.75-2.65μm、d90＝2.7-5.5μm且NLT99％<10μm；最优选地d10＝0.7-1.0μm、d50＝2.0-2.4μm、d90＝3.9-5.0μm且NLT99％<10μm。
可以使用与对丙酸氟替卡松所述相同的方法测量昔萘酸沙美特罗的颗粒尺寸。具体地，技术是湿法分散。使用如下光学参数设定所述设备：昔萘酸沙美特罗的折光率＝1.500，分散剂水的折光率＝1.330，吸光度＝0.1，且遮光率＝10-30％。通过将大约50mg样品与包含1％80的10ml去离子水在25ml玻璃容器中混合来制备样品悬浮液。用磁搅拌器以中速将悬浮液搅拌2min。用约150ml去离子水填充Hydro 2000S分散单元罐。通过将超声设定在100％的水平30秒超声处理去离子水，且然后使超声降回至0％。将分散单元罐中的泵/搅拌器开到3500rpm且然后降至0，以便清除任何气泡。将约0.3ml1％TA-10X FG消泡剂加入到分散介质中并将泵/搅拌器开到2250rpm，并且然后测量背景。将制备的悬浮液样品缓慢地滴入分散单元中，直到达到15-20％的稳定的初始遮光率。在分散单元中以2250rpm持续搅拌样品约l min，然后开启超声并且将水平设定至100％。在用泵和超声启动二者进行超声处理3min后，将样品测量3次。将所述程序重复2次以上。
基于存在沙美特罗的量(即，在不包括对平衡离子质量贡献的情况下计算的量)，昔萘酸沙美特罗(作为基质)的递送剂量优选为每次致动1-100μg、更优选每次致动5-50μg。
以μg计的氟替卡松/沙美特罗的特别优选的递送剂量为50/12.5或25/12.5。
本发明的吸入器施用递送剂量的氟替卡松/沙美特罗，所述递送剂量的氟替卡松/沙美特罗在接受所述剂量30分钟内在患者中提供超过150mL的基线调整的FEV1。基线调整的FEV1优选在接受所述剂量后保持高于150mL达至少6小时。
使用如下方法根据USP<601>测量活性剂的递送剂量。使真空泵(MSP HCP-5)连接至调节器(Copley TPK 2000)，所述调节器用于调整DUSA采样管(Dosage Unit SamplingApparatus(剂量单元采样设备),Copley)中的所需的掉压P1。将吸入器插入嘴部件连接器中，确保气密密封。将P1调整至4.0KPa(3.95-4.04KPa)的压降用于样品测试目的。在致动吸入器后，移除DUSA并且借助于移液管将滤纸推入内部。使用已知量的溶剂(乙腈:甲醇:水(40:40:20))，将嘴部件连接器冲洗到DUSA中。振摇DUSA以便完全溶解样品。将样品溶液的一部分转移到配备Acrodisc PSF 0.45μm过滤器的5mL注射器中。从过滤器弃去前几滴液并且将过滤的溶液转移到UPLC小瓶。然后使用标准UPLC技术来确定递送到DUSA中的活性剂的量。在不同的三天在吸入器寿命的开始、中间和末尾收集吸入器的递送剂量。
优选基本上所有的乳糖颗粒的尺寸均小于300μm。优选乳糖载体包括一部分的细粒材料，即尺寸小于10μm的乳糖颗粒。基于乳糖的总量，细乳糖部分可以以1-10重量％、更优选2.5-7.5重量％的量存在。优选地，乳糖部分的颗粒尺寸分布为d10＝15-50μm、d50＝80-120μm、d90＝120-200μm、NLT99％<300μm且1.5-8.5％<10μm。最优选地，乳糖部分的颗粒尺寸分布为d10＝25-40μm、d50＝87-107μm、d90＝140-180μm、NLT99％<300μm且2.5-7.5％<10μm。乳糖优选地为α乳糖一水合物(例如，来自DMV Fronterra Excipients)。
本文提供的乳糖的颗粒尺寸分布通过空气中的激光衍射测量，例如，使用配备有RODOS分配器和VIBRI供给器单元的Sympatec HELOS/BF。具体地，使用透镜类型R5：05/4.5...875μm；在设备上设定如下信息：密度＝1.5500g/cm3，形状因子＝1.00，计算模式＝HRLD，强制稳定性＝0；设定如下触发条件：名称＝CH12，0.2％，基准持续时间＝10s(单一)，时基＝100ms，首次测量前聚焦＝是，标准测量＝标准模式，启动＝0.000s，通道12≥0.2％，验证＝始终，多久之后停止＝5.000s，通道12≤0.2％，或多久之后＝60.000s，实时，重复测量＝0，重复聚焦＝否；设定如下分配器条件：名称1.5巴；85％；2.5mm，分散类型＝RODOS/M，注射器＝4mm，具有＝0级联要素，初始压力＝1.5巴，基准测量前始终自动调整＝否，供给器类型＝VIBRI，供给速率＝85％，间隙宽度＝2.5mm，漏斗转速＝0％，清洁时间＝10s，使用VIBRI控制＝否，真空抽取类型＝Nilfisk，延迟＝5s。使用清洁干燥的不锈钢铲刀将大约5g的足量样品转移到称量纸，并且然后将样品倒入VIBRI溜槽上的漏斗中。测量样品。将压力维持在约1.4-1.6巴，测量时间＝1.0-10.0秒，C光学＝5-15％且真空<7毫巴。将所述程序重复2次以上。
提供本文所述的吸入器是为了治疗哮喘或COPD。
实施例
实施例1
使用如下成分制备干粉制剂：
-具有d10＝0.5-0.9μm、d50＝1.5-2.4μm、d90＝3.3-6.0μm且NLT99％<10μm的颗粒尺寸的丙酸氟替卡松。
-具有d10＝0.6-1.1μm、d50＝1.75-2.65μm、d90＝2.7-5.5μm且NLT99％<10μm的颗粒尺寸的昔萘酸沙美特罗。
-具有d10＝25-40μm、d50＝87-107μm、d90＝140-180μm、NLT99％<300μm且3-9％<10μm的颗粒尺寸的α乳糖一水合物(DMV Fronterra Excipients)，
提供具有12.5/50、25/50、50/50和100/50mcg.的丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗递送剂量的制剂。(前三个是本发明的，第四个是参照实施例。)
提供具有49/12.75和100/12.75mcg.的丙酸氟替卡松/沙美特罗递送剂量的另外制剂。(沙美特罗作为18.52mcg昔萘酸沙美特罗递送。)
实施例2
进行6-期交叉的剂量范围研究，以评价作为单剂量施用的多个剂量的FS(丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗吸入粉末)与Advair Diskus相比在患有持久性哮喘的成年人和青少年受试者中的效力和安全性。
丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗Spiromax由Teva Pharmaceuticals制备。规格如实施例1中举出。测试剂量含有丙酸氟替卡松12.5、25、49、50和100mcg。Advair Diskus由GlaxoSmithKline制备且为商购可获得的产品。Advair Diskus的丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗的标签声称剂量为100/50mcg。
使用1秒测量中的强制呼气体积(FEV1)进行评价。该研究包括先期运行期是为了完成基线安全性评价和得到哮喘状态的基线测量值，包括基线FEV1测量值。
发现尽管丙酸氟替卡松剂量较低，但是本发明的产品提供相当的效力(由FEV1测量值确定)。对于12.5、25、49和50mcg的丙酸氟替卡松的递送剂量，也观察到较低的血浆浓度。
实施例3
进行研究以评价当经12周施用时多个剂量的FS (丙酸氟替卡松/昔萘酸沙美特罗多剂量干粉吸入器或FS MDPI)在患有持久性哮喘的12岁和更年长的患者中的效力和安全性。
FS MDPI由Teva Pharmaceuticals制备。FS MDPI制剂测试49/12.75和100/12.75mcg的递送剂量的丙酸氟替卡松/沙美特罗。(沙美特罗作为18.52mcg的昔萘酸沙美特罗递送。)也在该研究中提供了不含有活性药物成分的安慰剂。
使用在1秒测量中强制呼气量(FEV1)进行评价。该研究包括先期运行期是为了完成基线安全性评价和得到哮喘状态的基线测量值，包括基线FEV1测量值。还发现，FS MDPI相比于安慰剂在每个剂量下均提供显著更大的有益效果。FS MDPI的安全性曲线相比于安慰剂是相当的。

Claims (20)

1.一种干粉吸入器，包括：
包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；
其中，丙酸氟替卡松的递送剂量每次致动小于100μg；并且其中所述剂量在接受所述剂量30分钟内在患者中提供超过150mL的基线调整的FEV1。
2.如权利要求1所述的吸入器，其中所述基线调整的FEV1在接受所述剂量后保持高于150mL达至少6小时。
3.如权利要求1所述的吸入器，其中丙酸氟替卡松的剂量小于75μg。
4.如权利要求3所述的吸入器，其中以μg计的丙酸氟替卡松/沙美特罗的剂量为每次致动50/12.75或25/12.75。
5.如权利要求1所述的吸入器，其中通过激光衍射作为水性分散体测量的所述丙酸氟替卡松的颗粒尺寸为d10＝0.4-1.1μm、d50＝11.1-3.0μm、d90＝2.6-7.5μm且NLT95％<10μm。
6.如权利要求1所述的吸入器，其中通过激光衍射作为水性分散体测量的所述昔萘酸沙美特罗的颗粒尺寸为d10＝0.4-1.3μm、d50＝1.4-3.0μm、d90＝2.4-6.5μm且NLT95％<10μm。
7.如权利要求1所述的吸入器，其中所述乳糖载体由粗粒乳糖和细乳糖组成，其中通过激光衍射作为空气中分散体测量的所述细乳糖由<10μm的颗粒尺寸限定。
8.如权利要求7所述的吸入器，其中所述乳糖载体含有1-10重量％的细乳糖。
9.如权利要求1所述的吸入器，其中乳糖颗粒尺寸为d10＝15-50μm、d50＝80-120μm、d90＝120-200μm。
10.如权利要求1所述的吸入器，其中所述吸入器包括用于破碎所述干粉的团块的旋流粉碎器。
11.如权利要求10所述的吸入器，其中所述粉碎器包括：
内壁，所述内壁限定沿着轴线从第一端延伸至第二端的涡流室；
干粉供给端口，所述干粉供给端口位于所述涡流室的所述第一端中，以用于在所述吸入器的干粉递送通路与所述涡流室的所述第一端之间提供流体连通；
至少一个入口，所述入口邻近于所述涡流室的所述第一端位于所述涡流室的所述内壁中，在所述粉碎器的外部区域与所述涡流室的所述第一端之间提供流体连通；
出口，所述出口在所述涡流室的所述第二端与所述粉碎器的外部区域之间提供流体连通；以及
在所述涡流室的所述第一端处的叶片，所述叶片从所述涡流室的轴线至少部分地径向向外延伸，所述叶片中每一个叶片具有至少部分地面向横向于所述轴线的方向的倾斜表面；其中，所述出口处的呼吸诱导的低压力致使空气流通过所述干粉供给端口和所述入口进入所述涡流室中。
12.如权利要求1所述的吸入器，其中所述吸入器包括用于容纳药物的贮存器和用于从所述贮存器递送计量剂量的药物的装置。
13.如权利要求1所述的吸入器，其中所述吸入器包括用于引导吸入诱导的空气流通过嘴部件的递送通路以及从所述递送通路延伸至药物的通道。
14.如权利要求1所述的吸入器，其包括：
密封的贮存器，所述密封的贮存器包括分配端口；
通道，所述通道与所述分配端口连通并且包括卸压端口；
管道，所述管道在所述密封的贮存器的内部与所述通道的所述卸压端口之间提供流体连通；以及
杯组件，所述杯组件可移动地被接纳在所述通道中，并且包括凹部、第一密封表面和第二密封表面，所述凹部适于在与所述分配端口对准时接收药物，所述第一密封表面适于在所述凹部未与所述分配端口对准时密封所述分配端口，所述第二密封表面适于在所述凹部与分配端口对准时密封所述卸压端口并且在所述凹部未与所述分配端口对准时解封所述卸压端口。
15.如权利要求1所述的吸入器，其用于治疗哮喘或COPD。
16.如权利要求3所述的吸入器，其中以μg计的丙酸氟替卡松/沙美特罗的剂量为每次致动49/12.75。
17.一种用于治疗哮喘或过敏性鼻炎或COPD的方法，包括向患者施用包含丙酸氟替卡松、昔萘酸沙美特罗和乳糖载体的干粉药物；其中，丙酸氟替卡松的递送剂量小于每次致动100μg；并且其中所述剂量在接受所述剂量30分钟内在患者中提供超过150mL的基线调整的FEV1。
18.如权利要求17所述的方法，其中丙酸氟替卡松的剂量小于75μg。
19.如权利要求17所述的方法，其中以μg计的丙酸氟替卡松/沙美特罗的剂量为每次致动50/12.75或25/12.75。
20.如权利要求17所述的方法，其中以μg计的丙酸氟替卡松/沙美特罗的剂量为每次致动49/12.75。
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