TW201628607A - 乾粉吸入器及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種乾粉吸入器，所述乾粉吸入器包括：乾粉藥劑，包含氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔萘酸酯、及乳糖載劑；其中，每次致動中氟替卡松丙酸酯的遞送劑量小於100微克；且其中在接收所述劑量後30分鐘內，所述劑量在患者體內提供大於150毫升的基線調整FEV1 。一種治療患者的方法包括：對患者施予乾粉藥劑，所述乾粉藥劑包含氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔萘酸酯、及乳糖載劑；其中，每次致動中氟替卡松丙酸酯的遞送劑量小於100微克；且其中在接收所述劑量後30分鐘內，所述劑量在患者體內提供大於150毫升的基線調整FEV1 。

Description

乾粉吸入器
本發明是有關於一種乾粉吸入器，且具體而言是有關於一種含有氟替卡松與沙美特羅的組合的乾粉吸入器。
氟替卡松丙酸酯是適用於治療哮喘及過敏性鼻炎的皮質類固醇。氟替卡松丙酸酯亦用於治療嗜酸性食道炎。其被稱為S-(氟甲基)-6α,9-二氟-11β,17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸酯-17-丙酸酯並具有以下結構：
沙美特羅是適用於治療哮喘及慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的長效β2 -腎上腺素受體促效劑。其被稱為(RS )-2-(羥甲基)-4-{1-羥基-2-[6(4-苯基丁氧基)己基胺基]乙基}苯酚並具有以下結構：
沙美特羅通常作為昔萘酸鹽而被施用，其結構在此項技術中是眾所周知的。
沙美特羅（作為昔萘酸鹽）與氟替卡松丙酸酯的組合是由艾倫及漢伯裏公司（Allen & Hanburys）作為使用Evohaler®加壓計量吸入器（pressurised metered-dose inhaler，pMDI）或Accuhaler®乾粉吸入器（dry powder inhaler，DPI）的Seretide®而在歐盟市場上出售。Accuhaler®使用以微粉化活性劑與乳糖單水合物的摻合物填充的泡罩。其以三種劑量規格（dosage strength）在市場上出售，每一者提供50毫克的沙美特羅昔萘酸酯及100毫克、250毫克或500毫克的氟替卡松丙酸酯。在美國，所述產品被稱為Advair®且吸入器被稱為Diskus®。
Seretide®適用於哮喘的常規治療中，在所述哮喘的常規治療中使用組合產品（長效β2 -促效劑與所吸入皮質類固醇）為適當的。所述治療中：利用所吸入皮質類固醇及視需要而存在的短效β2 -促效劑不能對患者進行充分控制；抑或依靠所吸入皮質類固醇及長效β2 -促效劑兩者已對患者進行充分控制。
Seretide®亦適用於對患有慢性阻塞性肺病且FEV1 小於60%的所預測正常值（使用支氣管擴張劑之前）並具有反復發作歷史的患者進行對症治療，所述患者儘管使用常規支氣管擴張劑療法但仍具有顯著的症狀。FEV1 是用於肺活量測量法中的意指一秒內的用力呼氣量的量測值。此為可在用力呼氣的第一秒內自肺用力呼出的空氣量。FEV1 的量測值由健康護理專業人員用來確定肺功能。
組合產品在此項技術中得以完備建立並為已知的，以提高患者的便利性及依從性。組合產品的缺點是難以對個別活性成分的劑量進行控制。對副作用的主要疑慮與β2 -促效劑有關，這是因未治療裕度(therapeutic window)會變窄且β2 -促效劑與包括心臟副作用在內的嚴重不良反應相關聯。然而，亦期望減少所吸入皮質類固醇的系統性暴露量。
因此，此項技術中需要改良的氟替卡松/沙美特羅組合產品，以保持氟替卡松及沙美特羅兩種產品的治療作用但減少氟替卡松的系統性暴露量。
因此，本發明提供一種乾粉吸入器，所述乾粉吸入器包括：乾粉藥劑，包含氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔萘酸酯、及乳糖載劑；其中，每次致動中氟替卡松丙酸酯的遞送劑量小於100微克；且其中在接收所述劑量後30分鐘內，所述劑量在患者體內提供大於150毫升的基線調整FEV1 。
本發明亦提供一種用於治療哮喘、過敏性鼻炎或慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括根據本文所述的任何實施例對患者施予乾粉藥劑。在一個實施例中，所述乾粉藥劑包含氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔萘酸酯、及乳糖載劑；其中，每次致動中氟替卡松丙酸酯的遞送劑量小於100微克；且其中在接收所述劑量後30分鐘內，所述劑量在患者體內提供大於150毫升的基線調整FEV1 。所述治療方法可使用任何吸入器，包括本文中所述的任何吸入器。在一個實施例中，所述治療方法提供一劑氟替卡松丙酸酯/沙美特羅，藉此所述氟替卡松丙酸酯小於75微克。在其他實施例中，所述治療方法提供以微克為單位記每次致動為50/12.7或25/12.75的劑量的氟替卡松丙酸酯/沙美特羅。
此項技術中已知若干類型的乾粉吸入器。在本發明的較佳實施例中，乾粉吸入器包括以下結構。
較佳吸入器包括用於經由口銜件引導由吸入所引起的空氣流的遞送通路、自所述遞送通路延伸至藥劑的通道，且更佳地亦包括供患者吸入的口銜件、用於經由所述口銜件引導由吸入所引起的空氣流的遞送通路、自所述遞送通路延伸的通道、以及用於容納所述藥劑的貯存器，其中所述貯存器具有連接至所述通道的分配埠。在較佳形式中，劑量測量系統包括被接納於所述通道中且可在所述分配埠與所述遞送通路之間移動的杯、使所述杯朝所述分配埠及所述通路中的一者偏置的杯彈簧、以及可在至少兩個位置之間移動的軛。所述軛包括棘齒，所述棘齒嚙合所述杯，並且在所述軛處於所述位置中的一個位置時防止所述杯移動且在所述軛處於所述位置中的另一位置時容許所述杯移動。
所述吸入器較佳包括用於破碎活性成分及載劑的聚集體的氣旋式聚集體破碎器。此在患者吸入乾粉之前進行。所述聚集體破碎器包括內壁、乾粉供應埠、入口埠、及出口埠，所述內壁界定漩渦室，所述漩渦室沿軸線自第一端延伸至第二端。
所述供應埠位於所述漩渦室的第一端中以用於在吸入器的乾粉遞送通路與所述漩渦室的第一端之間提供流體連通。所述入口埠位於所述漩渦室的內壁中並鄰近所述漩渦室的第一端，並且在所述聚集體破碎器外部的區與所述漩渦室之間提供流體連通。所述出口埠在所述漩渦室的所述第二端與所述聚集體破碎器外部的區之間提供流體連通。
在所述出口埠處由呼吸引起的低壓會使空氣流經由所述乾粉供應埠及所述入口埠而流至所述漩渦室中。所述空氣流在經由所述出口埠退出之前彼此碰撞並與所述漩渦室的壁碰撞，以使得活性劑自載劑（乳糖）分離。所述聚集體破碎器更包括葉片，所述葉片位於所述漩渦室的第一端處以產生對所攜帶乾粉的額外碰撞及衝擊。
引導第一呼吸致動空氣流以用於將乾粉自吸入器攜帶至沿縱向在第一端與第二端之間延伸的室的所述第一端中，所述第一空氣流是沿縱向方向引導。
沿實質上橫交方向將第二呼吸致動空氣流引導至所述室的第一端中，以使得所述空氣流碰撞並實質上組合於一起。
然後，使經組合的空氣流的一部分沿實質上縱向方向朝所述室的第二端偏轉，且沿螺旋式路徑朝所述室的第二端引導經組合的空氣流的剩餘部分。然後將所有經組合的空氣流及其中所攜帶的任何乾粉自所述室的第二端遞送至患者的口。
所述聚集體破碎器確保活性劑的顆粒足夠小以在患者吸入期間使所述粉充分滲入患者的肺的支氣管區。
因此，在本發明的實施例中，所述聚集體破碎器包括：內壁，界定漩渦室，所述漩渦室沿軸線自第一端延伸至第二端；乾粉供應埠，位於所述漩渦室的第一端中，用於在吸入器的乾粉遞送通路與所述漩渦室的第一端之間提供流體連通；至少一個入口埠，位於所述漩渦室的內壁中並鄰近所述漩渦室的第一端，用於在所述聚集體破碎器外部的區與所述漩渦室的第一端之間提供流體連通；出口埠，在所述漩渦室的第二端與所述聚集體破碎器外部的區之間提供流體連通；以及葉片，位於所述漩渦室的第一端，至少部分地沿徑向自所述室的軸線向外延伸，所述葉片中的每一者具有至少部分地面對與所述軸線橫交的方向的斜面；藉此在所述出口埠處由呼吸引起的低壓會使空氣流經由所述乾粉供應埠及所述入口埠而流至所述漩渦室中。
所述吸入器較佳具有用於容納所述藥劑的貯存器及用於自所述貯存器遞送所定劑量的所述藥劑的構造。所述貯存器通常為壓力系統。所述吸入器較佳包括：被密封的貯存器，包括分配埠；通道，與所述分配埠連通並包括壓力釋放埠；導管，在所述被密封的貯存器的內部與所述通道的壓力釋放埠之間提供流體連通；以及杯總成，可移動地接納於所述通道中並包括：凹槽，適以在與所述分配埠對準時接納藥劑；第一密封表面，適以在所述凹槽未與所述分配埠對準時密封所述分配埠；以及第二密封表面，適以在所述凹槽與所述分配埠對準時密封所述壓力釋放埠以及在所述凹槽未與所述分配埠對準時解除所述壓力釋放埠的密封。
所述吸入器較佳具有劑量計數器。所述吸入器包括供患者吸入的口銜件、劑量測量構造、及劑量計數器，所述劑量測量構造包括在藉由所述劑量測量構造測量送至所述口銜件的藥劑的劑量期間可沿預定路徑移動的棘爪。
在較佳形式中，所述劑量計數器包括繞線管、可旋轉線軸、及被接納於所述繞線管上並可圍繞所述繞線管的軸線旋轉的卷式條帶。在所述條帶上具有在所述條帶的固定至所述線軸的第一端與所述條帶的位於所述繞線管上的第二端之間連續延伸的標記。所述劑量計數器亦包括齒，所述齒沿徑向自所述線軸向外延伸至所述棘爪的預定路徑中，以使得所述線軸在測量送至所述口銜件的劑量期間藉由所述棘爪旋轉並將所述條帶推進至所述線軸上。
較佳吸入器包括：簡單、準確、及一致的機械劑量測量系統，以不連續量或劑量分配乾粉式藥劑以供患者吸入；貯存器壓力系統，確保所一致分配的劑量；以及劑量計數器，指示吸入器中剩餘的劑量數。
現在將參照圖式闡述本發明，在圖式中： 圖1是根據較佳實施例的乾粉吸入器的第一側視等距視圖。 圖2是圖1所示吸入器的分解第二側視等距視圖。 圖3是圖1所示吸入器的主要總成的第二側視等距視圖。 圖4是圖1所示吸入器的主要總成的第二側視等距視圖，其中顯示出軛(yoke)被移除的主要總成。 圖5是圖1所示吸入器的主要總成的分解第一側視等距視圖。 圖6是圖1所示吸入器的藥劑杯的分解放大等距視圖。 圖7是圖1所示吸入器的料斗及聚集體破碎器的分解第一側視等距視圖。 圖8是圖1所示吸入器的料斗及聚集體破碎器的漩渦室頂的分解第二側視等距視圖。 圖9是圖1所示吸入器的殼體、凸輪、及口銜件封蓋的分解第一側視等距視圖。 圖10是圖1所示吸入器的多個凸輪中的一者的放大側視等距視圖。 圖11是圖1所示吸入器的軛的第二側視等距視圖。 圖12是圖1所示吸入器的軛的第一側視等距視圖，圖中顯示軛的棘齒及推桿。 圖13是藥劑杯的凸台的橫向移動的示意圖，其因應於圖1所示吸入器的軛的棘齒及推桿的縱向移動而橫向移動。 圖14是圖1所示吸入器的劑量計數器的放大等距視圖。 圖15是圖1所示吸入器的劑量計數器的分解放大等距視圖。 圖16是說明經由吸入器進行藥劑吸入的圖1所示吸入器的一部分的截面中的部分放大等距視圖。 圖17是根據本發明的聚集體破碎器的分解等距視圖。 圖18是圖17所示聚集體破碎器的側視立面圖。 圖19是圖17所示聚集體破碎器的俯視平面圖。 圖20是圖17所示聚集體破碎器的仰視平面圖。 圖21是圖17所示聚集體破碎器沿圖18所示線5’-5’截取的剖視圖。 圖22是圖17所示聚集體破碎器沿圖19所示線6’-6’截取的剖視圖。
吸入器10通常包括罩殼18、及被接納於罩殼中的總成12（參見圖2）。罩殼18包括：殼體20，具有敞口端22及供患者吸入的口銜件24；帽26，固定至殼體20的敞口端22並閉合敞口端22；以及封蓋28，可樞轉地安裝至殼體20以封蓋口銜件24（參見圖1、圖2、及圖9）。罩殼18較佳自例如聚丙烯、縮醛、或模製聚苯乙烯等塑膠製成，但亦可自金屬或另一合適的材料製成。
內部總成12包括：貯存器14，用於以塊體形式容納乾粉式藥劑；聚集體破碎器10’，分解遞送通路34與口銜件24之間的藥劑；以及間隔壁38，將貯存器連接至聚集體破碎器。
貯存器14通常由可塌縮波紋管40及料斗42構成，料斗42具有分配埠44（參見圖2至圖5及圖7至圖8），分配埠44用於在波紋管40至少部分地塌縮成使貯存器的內部體積減小時分配藥劑。
料斗42用於以塊體形式容置乾粉藥劑並具有由靈活折疊式波紋管40以實質上氣密方式閉合的敞口端46。
空氣過濾器48封蓋料斗42的敞口端46，並防止乾粉藥劑自料斗42洩漏（參見圖7）。
料斗42的基部50被固定至間隔壁38，間隔壁38接著固定至聚集體破碎器10’（參見圖3至圖5及圖7至圖8）。料斗42、間隔壁38、及聚集體破碎器10’較佳自例如聚丙烯、縮醛或模製聚苯乙烯等塑膠製成，但亦可自金屬或另一合適的材料製成。
料斗42、間隔壁38、及聚集體破碎器10’被連接成在各部件之間提供氣密密封。為此，可例如使用熱密封或冷密封、雷射焊接或超音波焊接。
間隔壁38及料斗42一起界定藥劑遞送通路34，藥劑遞送通路34較佳包括用於產生攜帶空氣流的文氏管36（參見圖16）。間隔壁38界定滑動通道52及通氣道54，滑動通道52與料斗42的分配埠44連通，通氣道54在藥劑遞送通路34與聚集體破碎器10’的供應埠22’之間提供流體連通（參見圖7及圖8）。滑動通道52大致垂直於吸入器10的軸線「A」延伸。
在乾粉經由口銜件24離開吸入器10之前，聚集體破碎器10’分解乾粉藥劑的聚集體。
參照圖17至圖22，聚集體破碎器10’在患者吸入藥劑之前分解藥劑的聚集體或藥劑及載劑的聚集體。
一般而言，聚集體破碎器10’包括內壁12’，內壁12’界定漩渦室14’，漩渦室14’沿軸線A’自第一端18’延伸至第二端20’。漩渦室14’包括被構造成與軸線A’橫交的圓形橫截面積，所述圓形橫截面積自漩渦室14’的第一端18’向第二端20’減小，以使得自漩渦室的第一端行進至第二端的任何空氣流均將受到限制，且至少部分地與所述室的內壁12’碰撞。
較佳地，漩渦室14’的橫截面積單調減小。此外，內壁12’較佳為凸面的，即朝軸線A’向內拱起，最佳如圖22所示。
如圖17、圖19及圖22所示，聚集體破碎器10’亦包括乾粉供應埠22’，乾粉供應埠22’位於漩渦室14’的第一端18’中，用於在吸入器的乾粉遞送通路與漩渦室14’的第一端18’之間提供流體連通。較佳地，乾粉供應埠22’面對與軸線A’ 實質上平行的方向，以使得在圖22中由箭頭所示經由供應埠22’進入漩渦室14’的空氣流1’至少在最初階段以平行於室的軸線A’的方式被引導。
參照圖17至圖22，聚集體破碎器10’另外包括至少一個入口埠24’，所述至少一個入口埠24’位於漩渦室14’的內壁12’中並鄰近室的第一端18’，以在聚集體破碎器外部的區與漩渦室14’的第一端18’之間提供流體連通。較佳地，所述至少一個入口埠包括兩個在直徑上相對的入口埠24’、25’，所述兩個在直徑上相對的入口埠24’、25’沿與軸線A實質上橫交且與漩渦室14’的圓形橫截面實質上正切的方向延伸。因此，在圖17及圖21中由箭頭及箭頭所示經由入口埠進入漩渦室14’的空氣流2’、3’至少在最初階段以橫交於室的軸線A’的方式被引導，並與經由供應埠22’進入的空氣流1’碰撞而產生紊流。然後，當在圖21及圖22中由箭頭所示的經組合的空氣流4’朝漩渦室14’的第二端20’移動時，所述經組合的空氣流與所述室的內壁12’碰撞、形成漩渦、並產生額外紊流。
參照圖17至圖19及圖22，聚集體破碎器10’包括葉片26’，葉片26’位於漩渦室14’的第一端18’，並至少部分地沿徑向自室的軸線A’向外延伸。葉片26’中的每一者具有至少部分地面對與室的軸線A’橫交的方向的斜面28’。葉片26’的尺寸被設計成使經組合的空氣流4’的至少一部分4A’與斜面28’碰撞，如圖22所示。較佳地，葉片包括四個葉片26’，每一者在同軸線A’對準的轂（hub）30’與漩渦室14’的內壁12’之間延伸。
如圖17至圖22所示，聚集體破碎器10’更包括出口埠32’，出口埠32’在漩渦室14’的第二端20’與聚集體破碎器外部的區之間提供流體連通。在出口埠32’處由呼吸引起的低壓會使空氣流1’流過供應埠22’並使空氣流2’、3’流過入口埠且經由漩渦室14’抽吸所述經組合的空氣流4’。然後經組合的空氣流4’經由出口埠32’退出聚集體破碎器。較佳地，出口埠32’實質上橫交於軸線A’延伸，以使得空氣流4’將與出口埠32’的內壁碰撞並產生其他紊流。
在將聚集體破碎器10’與吸入器組合使用期間，在出口埠32’處進行的患者吸入會使空氣流1’、2’、3’分別經由乾粉供應埠22’及入口埠進入。儘管未顯示，但經由供應埠22’的空氣流1’將乾粉攜帶至漩渦室14’中。空氣流1’及所攜帶的乾粉被供應埠22’沿縱向方向引導至室中，而來自入口埠的空氣流2’、3’是沿橫交方向被引導，以使得所述空氣流碰撞並實質上組合於一起。
經組合的空氣流4’的一部分及所攜帶的乾粉而後與葉片26’的斜面28’碰撞，使得乾粉的顆粒及任何聚集體衝擊斜面並彼此碰撞。漩渦室14’的幾何形狀使得經組合的空氣流4’及所攜帶的乾粉追隨紊流、螺旋式路徑或漩渦而經過室。如將理解，漩渦室14’的持續縮減橫截面會不斷地改變方向並增大螺旋式組合的空氣流4’及所攜帶的乾粉的速度。因此，乾粉的顆粒及任何聚集體會連續衝擊漩渦室14’的內壁12’並彼此碰撞，導致所述顆粒與聚集體之間產生相互碾磨或粉碎作用。此外，自葉片26’的斜面28’偏轉的顆粒及聚集體會造成其他衝擊及碰撞。
在退出漩渦室14’之後，經組合的空氣流4及所攜帶的乾粉的方向經由出口埠32’而重新變為相對於軸線A’的橫交方向。經組合的空氣流4’及所攜帶的乾粉保持所述流的漩渦分量，以使得空氣流4’及所攜帶的乾粉以螺旋方式打漩經過出口埠32’。漩渦流在出口埠32’內造成額外衝擊，以在由患者吸入之前進一步破碎任何剩餘聚集體。
如圖17至圖22所示，聚集體破碎器較佳為來自兩個構件的總成：杯狀基部40’及封蓋42’。連接基部40’與封蓋42’以形成漩渦室14’。杯狀基部40’包括室的內壁12’及第二端20’，並界定出口埠32’。基部40’亦包括漩渦室14’的入口埠。封蓋42’形成葉片26’並界定供應埠22’。
聚集體破碎器的基部40’及封蓋42’較佳自例如聚丙烯、縮醛、或模製聚苯乙烯等塑膠製成，但亦可自金屬或另一合適的材料製成。較佳地，封蓋42’包括抗靜電添加劑，以使得乾粉將不附著至葉片26’。基部40’與封蓋42’接著被連接成在各部件之間提供氣密密封。為此，可例如使用熱密封或冷密封、雷射焊接或超音波焊接。
儘管吸入器10是繪示為具有特定聚集體破碎器10’，但吸入器10並非僅限於與所顯示的聚集體破碎器一起使用，而是可與其他類型的聚集體破碎器或簡單漩渦室一起使用。
劑量測量系統包括安裝於罩殼18內的內部總成12上並可沿與吸入器10的軸線「A」平行的線性方向移動的第一軛66及第二軛68（參照圖2）。致動彈簧69位於罩殼18的帽26與第一軛66之間，以用於使所述軛沿第一方向朝口銜件24偏置。具體而言，致動彈簧69將第一軛66抵靠波紋管40進行偏置，並將第二軛68抵靠安裝於口銜件封蓋28上的凸輪70進行偏置（參見圖9）。
第一軛66包括開口72，開口72接納並保持波紋管40的冠部74，以使得第一軛66在朝帽26移動（即，克服致動彈簧69）時牽拉並張開波紋管40（參見圖2）。第二軛68包括接納第一軛66的帶76及兩個凸輪從動件78，所述兩個凸輪從動件78自所述帶沿與第一軛66相對的方向（參見圖3、圖11、及圖12）朝口銜件封蓋28的凸輪70延伸。
劑量測量系統亦包括安裝於口銜件封蓋28上（參見圖9及圖10）並可隨著封蓋28在打開位置與閉合位置之間移動的所述兩個凸輪70。各凸輪70分別包括開口80以容許殼體20的向外延伸的轉樞82穿過開口80並被接納於封蓋28的第一凹槽84中。凸輪70亦包括凸台86，凸台86向外延伸並被接納於封蓋28的第二凹槽88中，以使得封蓋28圍繞轉樞82樞轉且使凸輪70隨著封蓋28圍繞所述轉樞移動。
每一凸輪70亦包括第一凸輪表面90、第二凸輪表面92、及第三凸輪表面94，且第二軛68的凸輪從動件78藉由致動彈簧69而抵靠凸輪表面偏置。凸輪表面90、92、94被構造成使凸輪從動件78相繼在封蓋28閉合時嚙合第一凸輪表面90、在封蓋28被部分打開時嚙合第二凸輪表面92、且在封蓋28完全打開時嚙合第三凸輪表面94。第一凸輪表面90較第二凸輪表面及第三凸輪表面與轉樞82間隔得更遠，而第二凸輪表面92較第三凸輪表面94與轉樞82間隔得更遠。因此，凸輪70容許軛66、68在封蓋28打開時藉由平行於吸入器10的軸線「A」的致動彈簧69沿第一方向（朝向口銜件24）移動經過第一位置、第二位置、及第三位置。凸輪70亦在封蓋28閉合時沿與軸線「A」平行的第二方向（克服致動彈簧69並朝向罩殼18的帽26）推動軛66、68經過第一位置、第二位置、及第三位置。
劑量測量系統更包括可在貯存器14的分配埠44與遞送通路34之間移動的杯總成96。杯總成96包括安裝於滑道100中的藥劑杯98，滑道100可滑動地被接納於料斗42下方的間隔壁38的滑動通道52中（參見圖5及圖6）。藥劑杯98包括凹槽102，凹槽102適於自貯存器14的分配埠44接納藥劑且尺寸被設計成在被填充時容置預定劑量的乾粉式藥劑。杯滑道100藉由固定於料斗42上的杯彈簧104（參見圖4及圖5）而沿滑動通道52自料斗42的分配埠44朝遞送通路34偏置。
劑量測量系統亦包括棘齒106及推桿108，棘齒106及推桿108位於第二軛68的凸輪從動件78中的一者上並嚙合杯滑道100的凸台110（參見圖5、圖11、及圖12）。棘齒106安裝於可撓性翼片112上並被構形為當凸台110由推桿108嚙合時容許滑道100的凸台110壓下並在棘齒106上方通過。下文論述劑量測量系統的運作。
貯存器壓力系統包括壓力釋放導管114及壓力釋放埠116，壓力釋放導管114與貯存器14的內部流體連通（參見圖7及圖8），壓力釋放埠116位於滑動通道52的壁內（參見圖5及圖8）並提供與料斗42的壓力釋放導管114的流體連通。
藥劑杯總成96包括第一密封表面118，第一密封表面118適於在使所述杯總成移動至遞送通道34時密封分配埠44（參見圖5及圖6）。密封彈簧120設置於滑道100與杯98之間以將藥劑杯98抵靠料斗42的底表面進行偏置而密封貯存器14的分配埠44。杯98包括使所述杯能夠抵靠所述貯存器偏置但將所述杯保持於滑道100中的夾具122。
滑道100包括第二密封表面124及凹陷126（參見圖6），第二密封表面124適於在杯98的凹槽102與分配埠44對準時密封壓力釋放埠116，凹陷126適於在第一密封表面118與分配埠44對準時解除對壓力釋放埠116的密封。下文論述壓力系統的運作。
劑量計數系統16被安裝至料斗42並包括條帶128，條帶128具有印刷於條帶128上的連續數字或其他合適的標記，並與設置於罩殼18中的透明視窗130對準（參見圖2）。劑量計數系統16包括可旋轉繞線管132、可沿單一方向旋轉的分度線軸（indexing spool）134、以及被捲繞及接納於繞線管132上且具有固定至線軸134的第一端127的條帶128，其中條帶128自繞線管132展開以隨著線軸134旋轉或推進而連續顯示所述標記。
線軸134被構造成在軛66、68移動時旋轉以實現一定劑量的藥劑自貯存器14遞送至遞送通路34中，使得條帶128上的數字被推進以指示吸入器10已分配了另一劑量。條帶128可被構造成所述數字或其他合適的標記在線軸134旋轉時增加或減小。舉例而言，條帶128可被構造成使得所述數字或其他合適的標記在線軸134旋轉時減小以指示吸入器10中剩餘的劑量數。
作為另一選擇，條帶128可被構造成使得所述數字或其他合適的標記在線軸134旋轉時增加以指示由吸入器10所分配的劑量數。
分度線軸134較佳包括沿徑向延伸的齒136，沿徑向延伸的齒136在第二軛68移動時由棘爪138嚙合以旋轉或推進分度線軸134，棘爪138自所述軛的各凸輪從動件78（參見圖3及圖11）中的一者延伸。更具體而言，棘爪138被構形及構造成使其僅在口銜件24封蓋28閉合且軛66、68朝罩殼18的帽26返回移動時嚙合齒136並推進分度線軸134。
劑量計數系統16亦包括底盤140，底盤140將劑量計數系統固定至料斗42，並包括用於接納繞線管132及分度線軸134的軸142、144。較佳為使繞線管軸142分叉並包括用於產生對繞線管132在軸142上旋轉的彈性抵抗的徑向結節146。離合器彈簧148接納於分度線軸134的端部上並被鎖定至底盤140以容許線軸134僅沿單一方向（如圖14所示的逆時針方向）旋轉。下文論述劑量計數系統16的運作。
圖13說明當口銜件封蓋28打開及閉合時杯滑道100的凸台110以及第二軛68的棘齒106及推桿108的相對移動。在軛66、68的第一位置（其中封蓋28閉合且凸輪從動件78與凸輪70的第一凸輪表面90接觸），棘齒106防止杯彈簧104將杯滑道100移動至遞送通路34。劑量計數系統被構造成當軛處於第一位置時，藥劑杯98的凹槽102與貯存器14的分配埠44正(directly)對準，且間隔壁38的壓力釋放埠116被杯滑道100的第二密封表面124密封。
在封蓋28被部分地打開以使凸輪70的第二凸輪表面92嚙合凸輪從動件78時，使得致動器彈簧69能夠將軛66、68線性地朝口銜件24移動至第二位置且使藥劑貯存器14的波紋管40部分地塌縮。部分塌縮的波紋管40對貯存器14的內部加壓並確保自貯存器的分配埠44所分配的藥劑填充藥劑杯98的凹槽102，以提供預定劑量。然而，在第二位置，棘齒106防止杯滑道100移動至遞送通路34，以使得藥劑杯98的凹槽102保持與貯存器14的分配埠44對準，且間隔壁38的壓力釋放埠116保持被杯總成96的第二密封表面124密封。
在封蓋28完全打開以使得第三凸輪表面94嚙合凸輪從動件78時，使得致動器彈簧69將軛66、68進一步朝口銜件24移動至第三位置。當移動至第三位置時，棘齒106脫離杯滑道100的凸台110或降至低於凸台110，並使得杯滑道100能夠藉由杯彈簧104移動，以使杯98的經填充凹槽102定位於遞送通路34的文氏管36中，且貯存器14的分配埠44被杯總成96的第一密封表面118密封。此外，壓力釋放埠116被滑道100的側表面中的凹陷126露出以自貯存器14釋放壓力，且使波紋管40能夠進一步塌縮並適應(accommodate)軛66、68至第三位置的移動。吸入器10接著備於讓患者吸入置於遞送通路34中的所述劑量的藥劑。
如圖16所示，經由遞送通路34轉向的由呼吸引起的氣流4’穿過文氏管36，攜帶藥劑並將藥劑帶至吸入器10的聚集體破碎器10’中。兩個其他由呼吸引起的氣流2’、3’（僅示出一者）經由在直徑上相對的入口埠24’、25’進入聚集體破碎器10’，並與來自遞送通路34的氣流150所攜帶的藥劑組合。經組合的空氣流4’及所攜帶的乾粉藥劑接著行進至聚集體破碎器的出口埠32’並穿過口銜件24以供患者吸入。
一旦吸入完成之後，口銜件封蓋28便可閉合。當封蓋28閉合時，觸發器凸輪70迫使軛66、68向上，以使第一軛66張開波紋管40，且第二軛68的棘爪138推進劑量計數系統16的分度線軸134以提供對已分配的劑量的視覺指示。此外，藉由向上移動的第二軛68的推桿108而迫使杯總成96返回至第一位置（參見圖13），以使第二軛68的棘齒106嚙合及保持杯滑道100的凸台110。
本發明的吸入器中使用的藥劑包含微粉化的氟替卡松丙酸酯、微粉化的沙美特羅昔萘酸酯、及乳糖載劑的混合物。可藉由此項技術中已知的任何合適的技術（例如，噴射研磨）來執行微粉化。
藥劑包含氟替卡松丙酸酯。較佳地，氟替卡松丙酸酯的實質上全部顆粒的尺寸小於10微米。此是為了確保所述顆粒被有效地攜帶入氣流中並沈積於為作用位點的下肺中。較佳地，氟替卡松丙酸酯的粒徑分佈為：d10=0.4-1.1微米，d50=1.1-3.0微米，d90=2.6-7.5微米且NLT95%＜10微米；更佳地d10=0.5-1.0微米，d50=1.8-2.6微米，d90=3.0-6.5微米且NLT99%＜10微米；及最佳地d10=0.5-1.0微米，d50=1.90-2.5微米，d90=3.5-6.5微米且NLT99%＜10微米。
氟替卡松丙酸酯的粒徑可以水性分散體的形式藉由鐳射繞射（例如，使用馬爾文粒度儀（Malvern Mastersizer）2000儀器）來量測。具體而言，所述技術是濕式分散。所述設備被設定有以下光學參數：氟替卡松丙酸酯的折射率=1.530，水分散劑的折射率=1.330，吸收率=3.0，以及遮光度=10%至30%。藉由在25毫升玻璃容器中混合大約50毫克樣本與10毫升含有1%的Tween® 80的去離子水來製備樣本懸濁液。利用磁攪拌器以中等速度攪拌所述懸濁液2分鐘。以約150毫升去離子水填充Hydro 2000S分散體單元槽。藉由將超音波系統設定為100%的水準而對去離子水進行音波處理30秒，且然後將超音波系統返回降低至0%。使分散體單元槽中的幫浦/攪拌器轉動至3500轉/分鐘（rpm）然後降至零以清除所有氣泡。將約0.3毫升的1% TA-10X FG消泡劑添加至分散體介質中且使幫浦/攪拌器轉動至2000轉/分鐘，然後量測背景（background）。將所製備的懸濁液樣本緩慢滴至分散體單元中，直至達成10%至20%的穩定的初始遮光度。在分散體單元中在2000轉/分鐘下繼續將樣本攪拌約1分鐘，然後打開超音波並將所述水準設定為100%。打開幫浦及超音波兩者進行音波處理5分鐘之後，量測樣本三次。重複所述程序多於兩次。
氟替卡松丙酸酯的遞送劑量為每次致動小於100微克，更佳每次致動小於90微克，更佳每次致動小於75微克，且最佳每次致動小於60微克。
藥劑含有沙美特羅昔萘酸酯。較佳地，沙美特羅昔萘酸酯的實質上全部顆粒的尺寸小於10微米。此是為了確保所述顆粒被有效地攜帶入氣流中並沈積於為作用位點的下肺中。較佳地，沙美特羅昔萘酸酯的粒徑分佈是：d10=0.4-1.3微米，d50=1.4-3.0微米，d90=2.4-6.5微米，且NLT95%＜10微米；更佳地d10=0.6-1.1微米，d50=1.75-2.65微米，d90=2.7-5.5微米，且NLT99%＜10微米；最佳地d10=0.7-1.0微米，d50=2.0-2.4微米，d90=3.9-5.0微米，且NLT99%＜10微米。
沙美特羅昔萘酸酯的粒徑可使用如針對氟替卡松丙酸酯所述的相同方法來量測。具體而言，所述技術是濕式分散。所述設備被設定有以下光學參數：沙美特羅昔萘酸酯的折射率=1.500，水分散劑的折射率=1.330，吸收率=0.1，以及遮光度=10%至30%。藉由在25毫升玻璃容器中混合大約50毫克樣本與10毫升含有1% Tween® 80的去離子水來製備樣本懸濁液。利用磁攪拌器以中等速度將懸濁液攪拌2分鐘。以約150毫升去離子水填充Hydro 2000S分散體單元槽。藉由將超音波系統設定為100%的水準對去離子水進行音波處理30秒，然後使超音波系統返回降低至0%。使分散體單元槽中的幫浦/攪拌器轉動至3500轉/分鐘並接著降至零以清除所有氣泡。將約0.3毫升的1% TA-10X FG消泡劑添加至分散體介質中且使幫浦/攪拌器轉動至2250轉/分鐘，且然後接著量測背景。將所製備的懸濁液樣本緩慢滴至分散體單元中，直至達成15%至20%的穩定的初始遮光度。在分散體單元中在2250轉/分鐘下將樣本繼續攪拌約1分鐘，然後打開超音波並將水準設定為100%。打開幫浦及超音波兩者進行音波處理3分鐘之後，量測樣本三次。重複所述程序多於兩次。
基於存在的沙美特羅的量計（即，所述量是在不包括對相對離子的質量的貢獻情況下計算所得），沙美特羅昔萘酸酯（作為鹼）的遞送劑量較佳為每次致動1微克至100微克，更佳每次致動5微克至50微克。
以微克為單位計，氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔萘酸酯的特定較佳遞送劑量為50/12.5或25/12.5。
本發明的吸入器施用氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔萘酸酯的遞送劑量，在接收所述劑量後30分鐘內，所述劑量在患者體內提供大於150毫升的基線調整FEV1 。基線調整FEV1 較佳在接收所述劑量後保持高於150毫升至少6小時。
按照USP ＜601＞使用以下方法來量測活性劑的遞送劑量。將真空幫浦（MSP HCP-5）連接至調節器（科普利（Copley）TPK 2000），所述調節器用於調整DUSA取樣管（劑量單位取樣設備（Dosage Unit Sampling Apparatus，DUSA），Copley）中的所需壓降P1 。將吸入器插入至口銜件配接器中，以確保氣密密封。將P1 調整至4.0千帕（3.95-4.04千帕）的壓降以用於樣本測試。在吸入器致動之後，移除劑量單位取樣設備且在移液吸管的幫助下將過濾紙推動至內部。使用已知的溶劑量（乙腈:甲醇:水（40:40:20）），將口銜件配接器沖送至劑量單位取樣設備中。搖晃劑量單位取樣設備以完全溶解所述樣本。將樣本溶液的一部分輸送至與Acrodisc PSF 0.45微米過濾器配合的5毫升注射器。將來自過濾器的前幾滴遺棄，且將經過濾的溶液輸送至UPLC小瓶中。然後使用標準UPLC技術來確定遞送至劑量單位取樣設備中的活性劑的量。在不同的三日在吸入器壽命(life)的開始、中間、及結束時收集吸入器的遞送劑量。
較佳地，乳糖的實質上全部顆粒的尺寸小於300微米。較佳地，乳糖載劑包含精細材料（即，尺寸小於10微米的乳糖顆粒）的一部分。基於乳糖的總量計，細乳糖部分可以1 wt%至10 wt%、更佳2.5 wt%至7.5 wt%的量存在。較佳地，乳糖部分的粒徑分佈是d10=15-50微米，d50=80-120微米，d90=120-200微米，NLT99%＜300微米，且NLT 1.5-8.5%＜10微米。最佳地，乳糖部分的粒徑分佈是 d10=25-40微米，d50=87-107微米，d90=140-180微米，NLT99%＜300微米，且NLT 2.5-7.5%＜10微米。乳糖較佳為α-乳糖單水合物（例如，來自DMV恆天然輔料（DMVFronterra Excipients））。
其中所提供的乳糖的粒徑分佈是藉由空氣中的鐳射繞射來量測，例如，利用裝備有RODOS分配器及VIBRI進給器單元的新帕泰克（Sympatec）HELOS/BF來量測。具體而言，使用透鏡類型R5: 05/4.5…875微米；在設備上設定以下資訊：密度=1.5500克/立方公分，形狀因數=1.00，計算模式=HRLD，用力穩定性=0；設定以下觸發器條件：名稱=CH12，0.2%，參考持續時間=10秒（單次），時基=100毫秒，在第一次量測之前聚焦=是，正常量測=標準模式，開始=0.000秒，通道12≥ 0.2%，有效=始終（always），之後停止（stop after）=5.000秒，通道12≤ 0.2%，或之後（after）=60.000秒，即時，重複量測=0，重複聚焦=否；設定以下分配器條件：名稱（Name）1.5巴；85%；2.5毫米，分配類型=RODOS/M，噴射器=4毫米，具有=0個級聯元件，一次壓力（primary pressure）=1.5巴，在參考量測之前總是自動調整=否，進給器類型=VIBRI，進給速率=85%，間隙寬度=2.5毫米，漏斗旋轉=0%，清潔時間=10秒，使用VIBRI控制=否，真空抽取類型=力奇（Nilfisk），延遲=5秒。使用清潔乾燥不銹鋼刮勺將樣本的大約5克的充足量輸送至秤量紙，並接著倒入VIBRI滑槽上的漏斗中。量測樣本。將壓力保持於約1.4巴至1.6巴，量測時間=1.0秒至10.0秒，Copt =5%至15%，且真空≤7毫巴。重複所述程序多於兩次。
提供本文所述的吸入器以用於治療哮喘或慢性阻塞性肺病。實例
實例 1
使用以下成分來製備乾粉配方： -氟替卡松丙酸酯，具有d10=0.5-0.9微米、d50=1.5-2.4微米、d90=3.3-6.0微米及NLT99%＜10微米的粒徑。 -沙美特羅昔萘酸酯，具有d10=0.6-1.1微米、d50=1.75-2.65微米、d90=2.7-5.5微米及NLT99%＜10微米的粒徑。 -α-乳糖單水合物（DMV Fronterra Excipients），具有d10=25-40微米、d50=87-107微米、d90=140-180微米、NLT99%＜300微米、及3-9%＜10微米的粒徑。
提供氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔萘酸酯的遞送劑量為12.5/50、25/50、50/50、及100/50微克的配方。（前三者屬於本發明，第四者為參考實例。）
提供氟替卡松丙酸酯/沙美特羅的遞送劑量為49/12.75及100/12.75微克的其他配方。（沙美特羅作為18.52微克的沙美特羅昔萘酸酯來遞送。）
實例 2
執行六時期交叉劑量範圍研究，以評估在患有持續性哮喘的成年人及青少年受試者中，相較於Advair Diskus，作為單一劑量施用的FS Spiromax®（氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔萘酸酯吸入粉）的多劑量的療效及安全。
氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔萘酸酯Spiromax是由梯瓦製藥公司（Teva Pharmaceuticals）製造。規格如在實例1中所列出。所測試的劑量含有氟替卡松丙酸酯12.5微克、25微克、49微克、50微克、及100微克。Advair Diskus是由葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）製造，且為市場上可購得的產品。Advair Diskus的氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔萘酸酯的標示劑量為100/50微克。
使用1秒（FEV1 ）量測值中的用力呼氣量來進行評價。進行包括導入時期（run-in period）的研究是為了完成基線安全評估並獲得哮喘狀態的基線量測值，該基線量測值包括基線FEV1 量測值。
據發現，本發明的產品儘管具有較低劑量的氟替卡松丙酸酯，但亦提供了可比療效（如藉由FEV1量測值所確定）。對於12.5微克、25微克、49微克、及50微克的氟替卡松丙酸酯的遞送劑量，亦觀察到較低的電漿（plasma）濃度。
實例 3
進行研究以評估在患有持續性哮喘的12歲及更大年齡的患者中，當施用超過12周時 FS Spiromax®（氟替卡松丙酸酯/沙美特羅昔萘酸酯多劑量乾粉吸入器或FS MDPI）的多劑量的療效及安全。
FS MDPI是藉由梯瓦製藥公司製造。FS MDPI配方測試了氟替卡松丙酸酯/沙美特羅的為49/12.75微克及100/12.75微克的遞送劑量。（沙美特羅作為18.52微克的沙美特羅昔萘酸酯來遞送。）在此研究中亦提供不含有活性藥物成分的安慰劑。
使用1秒（FEV1 ）量測值中的用力呼氣量來執行評價。進行包括導入時期的研究是為了完成基線安全評估並獲得哮喘狀態的基線量測值，該基線量測值包括基線FEV1 量測值。
亦發現，相較於安慰劑，FS MDPI在每一劑量提供顯著更大的益處。FS MDPI的安全性堪比安慰劑。
1’‧‧‧空氣流
2’‧‧‧空氣流
3’‧‧‧空氣流
4’‧‧‧經組合的空氣流
4A’‧‧‧一部分
5’-5’‧‧‧線
6’-6’‧‧‧線
10‧‧‧吸入器
10’‧‧‧聚集體破碎器
12‧‧‧總成
12’‧‧‧內壁
14‧‧‧貯存器
14’‧‧‧室
16‧‧‧劑量計數系統
18‧‧‧罩殼
18’‧‧‧第一端
20‧‧‧殼體
20’‧‧‧第二端
22‧‧‧敞口端
22’‧‧‧供應埠
24‧‧‧口銜件
24’‧‧‧入口埠
25’‧‧‧入口埠
26‧‧‧帽
26’‧‧‧葉片
28‧‧‧封蓋
28’‧‧‧斜面
30’‧‧‧轂
32’‧‧‧出口埠
34‧‧‧遞送通路
36‧‧‧文氏管
38‧‧‧間隔壁
40‧‧‧波紋管
40’‧‧‧基部
42‧‧‧料斗
42’‧‧‧封蓋
44‧‧‧分配埠
46‧‧‧敞口端
48‧‧‧空氣過濾器
50‧‧‧基部
52‧‧‧滑動通道
54‧‧‧通氣道
66‧‧‧軛
68‧‧‧軛
69‧‧‧致動器彈簧
70‧‧‧凸輪
72‧‧‧開口
74‧‧‧冠部
76‧‧‧帶
78‧‧‧凸輪從動件
80‧‧‧開口
82‧‧‧轉樞
84‧‧‧第一凹槽
86‧‧‧凸台
88‧‧‧第二凹槽
90‧‧‧凸輪表面
92‧‧‧凸輪表面
94‧‧‧凸輪表面
96‧‧‧杯總成
98‧‧‧杯
100‧‧‧滑道
102‧‧‧凹槽
104‧‧‧杯彈簧
106‧‧‧棘齒
108‧‧‧推桿
110‧‧‧凸台
112‧‧‧可撓性襟翼
114‧‧‧壓力釋放導管
116‧‧‧壓力釋放埠
118‧‧‧第一密封表面
120‧‧‧密封彈簧
122‧‧‧夾具
124‧‧‧第二密封表面
126‧‧‧凹陷
127‧‧‧第一端
128‧‧‧條帶
130‧‧‧透明視窗
132‧‧‧繞線管
134‧‧‧線軸
136‧‧‧齒
138‧‧‧棘爪
140‧‧‧底盤
142‧‧‧軸
144‧‧‧軸
146‧‧‧徑向結節
148‧‧‧離合器彈簧
150‧‧‧氣流
A‧‧‧軸線
A’‧‧‧軸線
圖1是根據較佳實施例的乾粉吸入器的第一側視等距視圖。
圖2是圖1所示吸入器的分解第二側視等距視圖。
圖3是圖1所示吸入器的主要總成的第二側視等距視圖。
圖4是圖1所示吸入器的主要總成的第二側視等距視圖，其中顯示出軛(yoke)被移除的主要總成。
圖5是圖1所示吸入器的主要總成的分解第一側視等距視圖。
圖6是圖1所示吸入器的藥劑杯的分解放大等距視圖。
圖7是圖1所示吸入器的料斗及聚集體破碎器的分解第一側視等距視圖。
圖8是圖1所示吸入器的料斗以及聚集體破碎器的漩渦室頂的分解第二側視等距視圖。
圖9是圖1所示吸入器的殼體、凸輪、及口銜件封蓋的分解第一側視等距視圖。
圖10是圖1所示吸入器的多個凸輪中的一者的放大側視等距視圖。
圖11是圖1所示吸入器的軛的第二側視等距視圖。
圖12是圖1所示吸入器的軛的第一側視等距視圖，圖中顯示軛的棘齒及推桿。
圖13是藥劑杯的凸台的橫向移動的示意圖，其因應於圖1所示吸入器的軛的棘齒及推桿的縱向移動而橫向移動。
圖14是圖1所示吸入器的劑量計數器的放大等距視圖。
圖15是圖1所示吸入器的劑量計數器的分解放大等距視圖。
圖16是說明經由吸入器進行藥劑吸入的圖1所示吸入器的一部分的截面中的部分放大等距視圖。
圖17是根據本發明的聚集體破碎器的分解等距視圖。
圖18是圖17所示聚集體破碎器的側視立面圖。
圖19是圖17所示聚集體破碎器的俯視平面圖。
圖20是圖17所示聚集體破碎器的仰視平面圖。
圖21是圖17所示聚集體破碎器沿圖18所示線5’-5’截取的剖視圖。
圖22是圖17所示聚集體破碎器沿圖19所示線6’-6’截取的剖視圖。
10‧‧‧吸入器
18‧‧‧罩殼
20‧‧‧殼體
26‧‧‧帽
82‧‧‧轉樞

Claims (20)

  1. 一種乾粉吸入器，包括： 乾粉藥劑，包含氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔萘酸酯、及乳糖載劑； 其中，每次致動中氟替卡松丙酸酯的遞送劑量小於100微克；且 其中在接收所述劑量後30分鐘內，所述劑量在患者體內提供大於150毫升的基線調整FEV1 。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中在接收所述劑量後，所述基線調整FEV1 保持高於150毫升至少6小時。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中氟替卡松丙酸酯的所述劑量小於75微克。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的吸入器，其中以微克為單位計，每次致動中氟替卡松丙酸酯/沙美特羅的所述劑量是50/12.75或25/12.75。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中作為水性分散體藉由雷射繞射量測，所述氟替卡松丙酸酯的粒徑是d10=0.4-1.1微米，d50=11.1-3.0微米，d90=2.6-7.5微米且NLT95%＜10微米。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中作為水性分散體藉由雷射繞射量測，所述沙美特羅昔萘酸酯的粒徑是d10=0.4-1.3微米，d50=1.4-3.0微米，d90=2.4-6.5微米且NLT95%＜10微米。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中所述乳糖載劑是由粗乳糖及細乳糖構成，其中所述細乳糖被定義為作為空氣中的分散體藉由雷射繞射而量測時粒徑小於10微米。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的吸入器，其中所述乳糖載劑含有1wt%至10wt%的細乳糖。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中所述乳糖粒徑是d10=15-50微米，d50=80-120微米，d90=120-200微米。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中所述吸入器包括用於破碎所述乾粉的聚集體的氣旋式聚集體破碎器。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的吸入器，其中所述聚集體破碎器包括： 內壁，界定漩渦室，所述漩渦室沿軸線自第一端延伸至第二端； 乾粉供應埠，位於所述漩渦室的所述第一端中，用於在所述吸入器的乾粉遞送通路與所述漩渦室的所述第一端之間提供流體連通； 至少一個入口埠，位於所述漩渦室的所述內壁中並鄰近所述漩渦室的所述第一端，用於在所述聚集體破碎器外部的區與所述漩渦室的所述第一端之間提供流體連通； 出口埠，在所述漩渦室的所述第二端與所述聚集體破碎器外部的區之間提供流體連通；以及 葉片，位於所述漩渦室的所述第一端，至少部分地沿徑向自所述室的所述軸線向外延伸，所述葉片中的每一者具有至少部分地面對與所述軸線橫交的方向的斜面；藉此在所述出口埠處由呼吸引起的低壓會使空氣流經由所述乾粉供應埠及所述入口埠而流至所述漩渦室中。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中所述吸入器包括用於容納所述藥劑的貯存器及用於自所述貯存器遞送所定劑量的所述藥劑的構造。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，其中所述吸入器包括用於經由口銜件引導由吸入所引起的空氣流的遞送通路以及自所述遞送通路延伸至所述藥劑的通道。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，包括： 被密封的貯存器，包括分配埠； 通道，與所述分配埠連通並包括壓力釋放埠； 導管，在所述被密封的貯存器的內部與所述通道的所述壓力釋放埠之間提供流體連通；以及 杯總成，可移動地被接納於所述通道中，並包括：凹槽，適以在與所述分配埠對準時接納藥劑；第一密封表面，適以在所述凹槽未與所述分配埠對準時密封所述分配埠；以及第二密封表面，適以在所述凹槽與所述分配埠對準時密封所述壓力釋放埠以及在所述凹槽未與所述分配埠對準時解除所述壓力釋放埠的密封。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的吸入器，用於治療哮喘或慢性阻塞性肺病。
  16. 如申請專利範圍第3項所述的吸入器，其中以微克為單位計，每次致動中氟替卡松丙酸酯/沙美特羅的所述劑量是49/12.75。
  17. 一種用於治療哮喘或過敏性鼻炎或慢性阻塞性肺病的方法，包括：對患者施予乾粉藥劑，所述乾粉藥劑包含氟替卡松丙酸酯、沙美特羅昔萘酸酯、及乳糖載劑；其中，每次致動中氟替卡松丙酸酯的遞送劑量小於100微克；且其中在接收所述劑量後30分鐘內，所述劑量在患者體內提供大於150毫升的基線調整FEV1 。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中氟替卡松丙酸酯的所述劑量小於75微克。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中以微克為單位計，每次致動中氟替卡松丙酸酯/沙美特羅的所述劑量是50/12.75或25/12.75。
  20. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中以微克為單位計，每次致動中氟替卡松丙酸酯/沙美特羅的所述劑量是49/12.75。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016007771B1 (pt) * 2013-10-07 2023-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inalador de pó seco e uso de propionato de fluticasona e salmeterol
MA41378A (fr) * 2015-01-20 2017-11-28 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc Inhalateur de poudre sèche comprenant du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol
US11344685B2 (en) * 2016-11-18 2022-05-31 Norton (Waterford) Limited Drug delivery device with electronics
CN110201281B (zh) * 2018-02-28 2021-08-06 张江 吸入给药装置和吸入给药组合结构
CN110201278B (zh) * 2018-02-28 2021-07-30 张江 用于吸入给药的药盒和吸入给药组合结构
CN110201280B (zh) * 2018-02-28 2021-07-30 张江 用于吸入给药装置的吸嘴和吸入给药装置
CN110064110A (zh) * 2019-05-29 2019-07-30 上海理工大学 一种容积旋钮式干粉储存吸入装置
GB2585206B (en) * 2019-07-01 2021-08-11 Merxin Ltd Portable inhaler

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
PE20020163A1 (es) * 2000-06-23 2002-03-04 Norton Healthcare Ltd Sistema presurizado de receptaculo para inhalador de medicamento
TWI224511B (en) * 2000-06-23 2004-12-01 Norton Healthcare Ltd De-agglomerator for breath-actuated dry powder inhaler
AR030516A1 (es) * 2000-08-31 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Uso de una combinacion de salmeterol y fluticasona
PT2283817T (pt) * 2000-11-30 2016-08-22 Vectura Ltd Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica
GB0124523D0 (en) * 2001-10-12 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination
EP1556018A1 (en) 2002-09-30 2005-07-27 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
US9114081B2 (en) * 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
TWI695723B (zh) * 2009-05-29 2020-06-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道輸送活性劑的組成物以及相關方法與系統
EP2477642A4 (en) * 2009-09-17 2013-03-13 Mutual Pharmaceutical Co METHOD FOR THE TREATMENT OF ASTHMA WITH ANTIVIRUS AGENTS
GB0919465D0 (en) * 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
HUE026806T2 (en) * 2010-05-18 2016-07-28 Ivax Pharmaceuticals Ireland Dose counter inhaler
US20130064870A1 (en) * 2010-05-20 2013-03-14 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Dry powder inhalation composition
KR20130140358A (ko) * 2012-06-14 2013-12-24 한미약품 주식회사 살메테롤 지나포산염, 플루티카손 프로피오네이트 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 흡입 제형용 건조 분말 및 이의 제조방법
CA2910697A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Sanofi Sa Inhalable pharmaceutical compositions and the inhaler devices containing them
BR112016007771B1 (pt) 2013-10-07 2023-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inalador de pó seco e uso de propionato de fluticasona e salmeterol
MA41378A (fr) * 2015-01-20 2017-11-28 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc Inhalateur de poudre sèche comprenant du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol

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WO2016118589A1 (en) 2016-07-28

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