DE202017007678U1 - System zur pharmazeutischen Zubereitung - Google Patents

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    • B01F29/40—Parts or components, e.g. receptacles, feeding or discharging means
    • B01F29/403—Disposition of the rotor axis
    • B01F29/4036—Disposition of the rotor axis with a plurality of rotating receptacles
    • B01F29/40365—Disposition of the rotor axis with a plurality of rotating receptacles arranged for planetary motion

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Abstract

System umfassend
einen Planetenmischer zur Durchführung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen,
einen Behälter zum Enthalten von zu dispergierenden Inhaltsstoffen, der für elektrisches Mischen der Zutaten mit einem Mörser und/oder Stößel eingerichtet ist,
einen Adapter,
wobei der Planetenmischer einen Aufnahmekorb umfasst,
wobei der Behälter eingerichtet ist, um mit dem Adapter in den Aufnahmekorb des Planetenmischers eingepasst zu werden, so dass die in dem Behälter enthaltenen Inhaltsstoffe einem schauffellosen Dispersionsbewegungsmuster durch den Raum unterworfen werden können, welches überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen umfasst.

Description

  • QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNG
  • Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der am 10. November 2016 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 62/420.426 . Der Inhalt des vorstehend genannten Dokuments wird durch Bezugnahme in vollem Umfang hierin aufgenommen.
  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Offenbarung bezieht sich im Allgemeinen auf das Gebiet des Zubereitens pharmazeutischer Zusammensetzungen und insbesondere auf zubereitete pharmazeutische Zusammensetzungen mit verbesserten Qualitätseigenschaften sowie auf Systeme und Verfahren zu deren Herstellung.
  • HINTERGRUND
  • Medizinische Einrichtungen, zugelassene Apotheker oder Ärzte können individuelle pharmazeutische Zusammensetzungen herstellen, indem sie verschiedene Inhaltsstoffe, beispielsweise einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe (API) und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, miteinander vermischen, um ein auf die Bedürfnisse eines individuellen Patienten zugeschnittenes Medikament zu erzeugen. Derartige Tätigkeiten werden allgemein als pharmazeutisches Zubereiten bezeichnet. In der Praxis stellt der Apotheker beim Zubereiten von Arzneimitteln typischerweise auf der Grundlage einer ärztlichen Verschreibung ein derartiges Produkt her, das auf die Bedürfnisse eines individuellen Patienten zugeschnitten ist.
  • Beim pharmazeutischen Zubereiten werden die Inhaltsstoffe der Zusammensetzung vermischt, was typischerweise durch manuelles Mischen, beispielsweise mit einem Stößel und einem Mörser, erfolgt. Das manuelle Mischen von Inhaltsstoffen kann jedoch zeitaufwändig sein und ist häufig anfällig für Kreuzkontaminationen durch schlecht dekontaminierte oder sterilisierte Geräte, die zum Mischen verwendet werden. Neben dem Kontaminationsrisiko besteht auch das Problem, dass das manuelle Mischen oft zu Produkten führt, die mit Wiederholbarkeits- und/oder Qualitätsproblemen konfrontiert sind. Mit anderen Worten ist es oft schwierig, Zusammensetzungen mit konsistenten API-Konzentrationen von einer Zusammensetzung zur anderen und/oder konsistenten homogenen API-Konzentrationen innerhalb einer Zubereitung per se zu erhalten. Dadurch kann es bei der Herstellung derselben Rezeptur zu erheblichen qualitativen Unterschieden kommen, die sich zumindest auf die Wirksamkeit der Rezeptur auswirken können.
  • In dieser Hinsicht wurden zuvor bereits verschiedene praktische Vorrichtungen vorgeschlagen, um die vorstehend genannten Mängel beim Zubereiten pharmazeutischer Zusammensetzungen durch manuelles Mischen zu überwinden.
  • U.S. 2012/0269029 (Konietzko) beschreibt einen programmgesteuerten Mischer, der eine Steuereinheit, eine motorbetriebene Mischeinheit mit einem Schaufelmischwerkzeug, das in ein Mischgefäß eingreift, und eine Hubeinheit beinhaltet. Die Hubeinheit erzeugt eine axiale Relativbewegung zwischen dem Schaufelmischwerkzeug und dem Mischgefäß, um das Schaufelmischwerkzeug im Mischgefäß zwischen einer oberen Endposition und einer unteren zu bewegen, vorzugsweise mit konstanter Hubgeschwindigkeit.
  • Ein mit vielen Mischgeräten verbundener Nachteil besteht darin, dass das Mischen häufig mit Schaufeln erfolgt, die mit der Mischung in Kontakt kommen und hohe Scherkräfte verursachen, die beim Mischen so viel Wärme erzeugen können, dass thermolabile APIs abgebaut werden.
  • Zusätzlich oder alternativ ziehen viele Mischgeräte häufig Luft in die zu mischende Zusammensetzung ein. Die eingezogene Luft bildet Luftblasen in der Zusammensetzung, die daraufhin das spezifische Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung verändern. Da das spezifische Gewicht das Verhältnis der Dichte der Zusammensetzung zur Dichte einer Referenzsubstanz ist, ist es äquivalent dazu das Verhältnis der Masse der Zusammensetzung zur Masse einer Referenzsubstanz für dasselbe gegebene Volumen. Schwankungen im spezifischen Gewicht einer Zusammensetzung können insofern nachteilig sein, als solche Schwankungen das vorstehend genannte Verhältnis und damit den API-Gewichtsgehalt verändern, der in einen pharmazeutischen Behälter für ein gegebenes Volumen der eingefüllten Zusammensetzung gefüllt wird. Dies ist besonders kritisch für pharmazeutische Abgabevorrichtungen, die abgemessene Dosen abgeben und konstante API-Mengen für ein bestimmtes Volumen von einer Vorrichtung zur anderen und von einem abgegebenen Volumen zum nächsten in derselben Abgabevorrichtung abgeben müssen.
  • In anderen Fällen muss die eingezogene Luft entfernt werden, um die Luftblasen aus der pharmazeutischen Zusammensetzung zu entfernen und dadurch das Aussehen der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verbessern. Beispielsweise ist es bei der Herstellung von entweder durchsichtigen oder transparenten pharmazeutischen Zusammensetzungen zwingend erforderlich, die Luftblasen zu entfernen, da diese andernfalls die Durchsichtigkeit oder Transparenz der pharmazeutischen Zusammensetzungen negativ beeinflussen würden, indem sie ihnen Opazitätszonen verleihen. Eine derartige Entlüftung ist jedoch zeitaufwändig, verringert den Durchsatz und erfordert im Allgemeinen zusätzliche Vakuumkonfigurationen, die umständlich sein und die gesamten Herstellungskosten erhöhen können.
  • Zusätzlich oder alternativ erfordern viele Mischvorrichtungen häufig das Mischen in vorrichtungsspezifischen Mischbehältern, was somit einen zusätzlichen Schritt des Umfüllens der pharmazeutischen Mischung in einen Behälter der Abgabevorrichtung erfordert, wodurch das Risiko eines Materialverlusts während des Umfüllvorgangs erhöht wird. Vorrichtungsspezifische Behälter begrenzen außerdem das Volumen und/oder die Masse der Materialien, die gemäß den Spezifikationen solcher Behälter gemischt werden können, was aus praktischer Sicht nicht immer ideal ist. Vorrichtungsspezifische Behälter erfordern außerdem die Implementierung strenger Reinigungs-/Sterilisationsverfahren, um das Risiko einer Kreuzkontamination zu vermeiden, wenn dieselben Mischbehälter wiederverwendet werden sollen, was umständlich und zeitaufwändig sein kann. Andernfalls erhöhen sich die Betriebskosten und der Abfall, wenn Behälter verwendet werden und nach jedem Mischvorgang entsorgt werden, d. h wenn sie als Einweg-Mischbehälter verwendet werden.
  • KURZDARSTELLUNG
  • Diese Kurzdarstellung soll eine Auswahl von Konzepten in vereinfachter Form vorstellen, die nachstehend in der detaillierten Beschreibung genauer beschrieben werden. Diese Kurzdarstellung ist nicht dazu gedacht, Schlüsselaspekte oder wesentliche Aspekte des beanspruchten Gegenstands zu identifizieren.
  • Es besteht ein Bedarf an der Bereitstellung verbesserter zubereiteter pharmazeutischer Zusammensetzungen mit verbesserten Qualitätseigenschaften sowie an Vorrichtungen und Verfahren zu deren Herstellung, die die Mängel der bestehenden Vorrichtungen und Verfahren zur Herstellung zubereiteter pharmazeutischer Zusammensetzungen zumindest teilweise lindern.
  • In einer Ausführungsform zielt die vorliegende Offenbarung darauf ab, sich zumindest mit der Frage zu befassen, wie qualitative Unterschiede während der Herstellung zubereiteter pharmazeutischer Zusammensetzungsmischungen verringert und/oder die Produktivität erhöht und/oder die Wirksamkeit zubereiteter pharmazeutischer Zusammensetzungsmischungen verbessert werden können.
  • In einem breiten Aspekt betrifft die vorliegende Offenbarung eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) umfasst, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert ist, wobei die Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % oder ≤ 5 % oder ≤ 4 % oder ≤ 3 % oder ≤ 2 % oder ≤ 1 % oder etwa 0 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens einer oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung innerhalb des Behälters ist und wobei die Zusammensetzung für einen Patienten personalisiert ist.
  • In einem weiteren breiten Aspekt betrifft die vorliegende Offenbarung eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) umfasst, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert ist, wobei die Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % oder ≤ 5 % oder ≤ 4 % oder ≤ 3 % oder ≤ 2 % oder ≤ 1 % oder etwa 0 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens einer oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung innerhalb des Behälters ist und wobei die Zusammensetzung für einen Patienten personalisiert ist, wobei die Zusammensetzung ein spezifisches Gewicht aufweist, das innerhalb von 20 % des entsprechenden spezifischen Gewichts des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers in Abwesenheit des APIs liegt.
  • In noch einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Offenbarung eine Pastille, die einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) umfasst, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert ist, wobei der API bei einer Temperatur über 60 °C thermolabil ist und die Pastille weniger als 1 % Abbauprodukte des APIs beinhaltet, wobei die Pastille für den Patienten personalisiert ist
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Offenbarung ein Zubereitungsverfahren, das umfasst: Bereitstellen eines Behälters, der darin ein(en) pharmazeutisch verträglichen/s Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) beinhaltet; Unterwerfen des Behälters überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um den/das pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und den API zu dispergieren und eine Zusammensetzung herzustellen, die einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % oder ≤ 5 % oder ≤ 4 % oder ≤ 3 % oder ≤ 2 % oder ≤ 1 % oder etwa 0 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens einer oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung innerhalb des Behälters ist und wobei die Zusammensetzung für einen Patienten personalisiert ist.
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Offenbarung ein Zubereitungsverfahren, das umfasst: Bereitstellen eines Behälters, der darin ein(en) pharmazeutisch verträglichen/s Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel mit einem ersten spezifischen Gewicht und einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) enthält; und Unterwerfen des Behälters überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um den/das pharmazeutisch annehmbare(n) Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und den API zu dispergieren und eine Zusammensetzung herzustellen, die ein zweites spezifisches Gewicht und einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % oder ≤ 5 % oder ≤ 4 % oder ≤ 3 % oder ≤ 2 % oder ≤ 1 % oder etwa 0 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von die von mindestens einer oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung innerhalb des Behälters ist und wobei die Zusammensetzung für einen Patienten personalisiert ist, wobei das zweite spezifische Gewicht innerhalb von 50 % oder 40 % oder 30 % oder 20 % oder 10 % des ersten spezifischen Gewichts ohne Einbringen von Luft in die Zusammensetzung liegt.
  • In noch einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Offenbarung ein Zubereitungsverfahren, das umfasst: Bereitstellen eines Behälters, der darin Gelatine-Gummibasispartikel beinhaltet; Unterwerfen des Behälters ersten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um die Partikel zu dispergieren und eine Schmelzzusammensetzung zu erzeugen; Zugeben eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API) zur Schmelze, um eine API-haltige Schmelze zu erhalten; Unterwerfen des Behälters, der die API-haltige Schmelze umfasst, zweiten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um die API-haltige Schmelze zu dispergieren und eine dispergierte Schmelzzusammensetzung zu erhalten; und Abkühlen der dispergierten Schmelzzusammensetzung, um eine dispergierte feste Zusammensetzung zu erhalten, wobei die dispergierte feste Zusammensetzung für einen Patienten personalisiert ist.
  • In noch einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Offenbarung ein Zubereitungsverfahren, das umfasst: Bereitstellen eines Behälters, der darin Partikel eines pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API) beinhaltet, wobei die Partikel einen Ausgangs-D50 haben; Unterwerfen des Behälters ersten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in Gegenwart von Mahlkügelchen, um eine gemahlene Zusammensetzung herzustellen, die Partikel mit einem gemahlenen D50 beinhaltet, wobei der Ausgangs-D50 zum gemahlenen D50 ein Verhältnis von mindestens 2,5 aufweist, Einbringen mindestens eines von einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem API in die gemahlene Zusammensetzung und Entfernen der Mahlkörper aus dem Behälter vor oder nach dem Einbringen und Unterwerfen des Behälters zweiten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um eine Zusammensetzung zu erhalten.
  • In einer Ausführungsform wird jedes der hierin beschriebenen Verfahren in einer Apothekenumgebung durchgeführt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird jedes der hierin beschriebenen Verfahren unter der Aufsicht eines zugelassenen Apothekers durchgeführt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird jedes der hierin beschriebenen Verfahren von einem zugelassenen Apotheker oder einem zugelassenen Arzt durchgeführt.
  • In einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, eine Emulsion, ein Gel, eine Suspension, ein Pulver, eine flüssige Lösung, eine kolloidale Dispersion, eine Pastille oder ein Sirup sein.
  • In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung eine Zusammensetzung, die für einen Patienten personalisiert ist.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung werden die Ausdrücke „zubereitete pharmazeutische Zusammensetzung“ und „für einen Patienten personalisierte Zusammensetzung“ austauschbar verwendet und beziehen sich insbesondere auf solche Einzelzusammensetzungen, die in einer medizinischen Einrichtung oder von einer lizenzierten Apotheke zusammengestellt werden (im Gegensatz zu solchen Zusammensetzungen, die in Chargen in einer pharmazeutischen Industrieanlage hergestellt werden), wobei ein Apotheker Inhaltsstoffe entsprechend einer ärztlichen Verschreibung vereinigt, mischt oder verändert, um ein Arzneimittel herzustellen, das auf die medizinischen Bedürfnisse eines individuellen Patienten zugeschnitten ist. Mit anderen Worten sind die Art und/oder Konzentration von mindestens einem API, Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger individuell angepasst, um eine Zusammensetzung herzustellen, die auf die medizinischen Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten ist.
  • Das Zubereiten kann daher in verschiedenen Situationen eingesetzt werden, in denen ein Patient nicht mit einem standardmäßigen, kommerziell erhältlichen, von der FDA (oder einer anderen Aufsichtsbehörde) zugelassenen Arzneimittel behandelt werden kann.
  • Beispielsweise könnte ein Patient allergisch auf den Farbstoff reagieren, der in einem handelsüblichen Medikament verwendet wird. In diesem Fall würde das Zubereitungspersonal das Medikament ohne den Farbstoff oder mit einem anderen Farbstoff formulieren. Oder manchmal benötigen ältere Patienten oder Kinder, die keine Tabletten schlucken können, ihr Arzneimittel in flüssiger Form oder in Zäpfchenform, die nicht im Handel erhältlich ist. Suspensionen besitzen gewisse Vorteile gegenüber anderen Darreichungsformen. Einige Medikamente sind in allen akzeptablen Medien unlöslich und müssen daher als Tablette, Kapsel oder Suspension verabreicht werden. Aufgrund ihres flüssigen Charakters stellen Suspensionen eine ideale Darreichungsform für Patienten dar, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten oder Kapseln haben. Dieser Faktor ist von besonderer Bedeutung bei der Verabreichung von Arzneimitteln an Kinder. Suspensionen unlöslicher Arzneimittel können auch äußerlich angewendet werden, häufig als Schutzmittel.
  • Darüber hinaus können unangenehme Geschmäcker durch eine Suspension des Arzneimittels oder eines Derivats des Arzneimittels überdeckt werden, wobei ein Beispiel hierfür das Arzneimittel Chloramphenicolpalmitat ist. Schließlich sind Arzneimittel in Suspension chemisch stabiler als in Lösung. Dies ist besonders wichtig bei bestimmten Antibiotika und der Apotheker wird häufig aufgefordert, eine solche Suspension unmittelbar vor der Abgabe des Präparats herzustellen.
  • Manchmal benötigt ein Patient möglicherweise eine spezielle API-Dosierung und daher passt das Zubereitungspersonal die API-Konzentration in der zubereiteten Zusammensetzung individuell an.
  • In anderen Fällen reagiert ein Patient möglicherweise allergisch auf den API im handelsüblichen Medikament und das Personal, das die Zusammensetzung herstellt, passt die Zusammensetzung an, indem der API durch einen anderen ersetzt wird, der für den Patienten hypoallergen ist.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass es sich hierbei um Beispiele einer Zusammensetzung handelt, die für einen Patienten personalisiert ist.
  • Alle in dieser Offenbarung beschriebenen und sich nicht gegenseitig ausschließenden Merkmale von Ausführungsformen sind miteinander kombinierbar. Elemente einer Ausführungsform können ohne weitere Erwähnung in den anderen Ausführungsformen verwendet werden. Weitere Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden dem Durchschnittsfachmann bei Durchsicht der folgenden Beschreibung spezifischer Ausführungsformen in Verbindung mit den beigefügten Figuren klar werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • Nachfolgend wird eine detaillierte Beschreibung spezifischer Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen bereitgestellt, in denen:
    • 1 eine Querschnittsansicht eines Gefäßes mit einer für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung zeigt, wobei der Behälter praktisch einen oberen, mittleren und unteren Abschnitt unterteilt ist, die jeweils eine entsprechende obere, mittlere und untere Schicht der Zusammensetzung enthalten, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung;
    • 2 ein Flussdiagramm eines Prozesses zum Erhalten der für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung aus 1 gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung ist;
    • 3 ein Flussdiagramm einer Variante des Prozesses aus 2, einschließlich der Durchführung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen, um eine Schmelze zu erhalten, die einen API enthält, und des Formens der Schmelze in eine feste Form einer für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung ist;
    • 4 ein Flussdiagramm einer Variante des Prozesses aus 2, einschließlich der Durchführung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen in Gegenwart von Mahlkörpern, um die Partikelgrößenverteilung (PSD) mindestens eines Inhaltsstoffs einer für eine Patienten personalisierten Zusammensetzung auf eine gewünschte Ziel-PSD gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zu reduzieren, ist;
    • 5 ein Flussdiagramm einer Variante des Prozesses aus 2, einschließlich der Durchführung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen zum Dispergieren (Mischen) und Entlüften einer für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung ist;
    • 6 ein System zum Zubereiten einer pharmazeutischen Zusammensetzung unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 7 eine Draufsicht des Gefäßes aus 1 zur Verwendung mit dem System aus 6 gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 8 eine isometrische Seitenansicht einer Variante eines Abgabegefäßes zur Verwendung mit dem System aus 6 gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 9 eine isometrische Seitenansicht von Abgabegefäßen, von denen jedes einen entsprechenden Körper unterschiedlicher Größe aufweist, zur Verwendung mit dem System aus 6 gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 10A eine Querschnittsansicht eines Gefäßes, das eine bestimmte Menge einer Zusammensetzung enthält, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 10B eine Querschnittsansicht eines im Gefäß platzierten Behälters, wobei der Behälter die gleiche spezifische Menge an Zusammensetzung wie in 10A enthält, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 11 eine isometrische Draufsicht eines Adapters zur Verwendung mit einem Behälter zur Verwendung mit dem System von 6 gemäß einer ersten Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 12 eine Seitenansicht des Behälters aus 8, einschließlich Einzelheiten der Außengewinde an der Düse des Behälters, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 13 eine isometrische Draufsicht einer Variante des Adapters aus 11 gemäß einer zweiten Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 14 eine Querschnittsansicht eines Behälters, der über einen Adapter an der Innenfläche eines Gefäßes befestigt ist, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 15 eine isometrische Draufsicht einer Variante des Adapters aus 11 gemäß einer dritten Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 16 eine isometrische Draufsicht des Behältersystems, das den Adapter von 15 beinhaltet, der auf dem Behälter von 8 befestigt ist, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 17 eine Querschnittsansicht eines in einem Gefäß platzierten Behältersystems gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 18A eine Draufsicht eines Adapters mit drei Zinken zur Verwendung mit einem Behälter gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 18B eine Seitenansicht des Adapters von 18A gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 19 eine isometrische Draufsicht des Adapters aus 18A, in dem sich der Behälter befindet, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 20 eine Querschnittsansicht des in einem Gefäß platzierten Behältersystems gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 21 eine isometrische Draufsicht eines Adapters mit vier Zinken zur Verwendung mit einem Behälter gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 22 eine isometrische Draufsicht eines Adapters mit einem gummierten äußeren Umfangsband 2012 gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 23A eine isometrische Draufsicht des Adapters mit einem Halteelement an der Basis des Adapters gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 23B eine Querschnittsansicht eines Gefäßes mit einem Halteelement auf seiner Innenfläche, das dem Halteelement am Adapter von 23A entspricht, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 24 eine Querschnittsansicht des Adapters aus 18A, der den Behälter aufnimmt und sich im Inneren des Gefäßes befindet, wobei sich zwischen dem Zinken und der Innenfläche des Gefäßes ein wärmeleitendes Material befindet, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung Erfindung zeigt;
    • 25 eine Querschnittsansicht eines Adapters aus 18A, der den Behälter aufnimmt und sich in einem Gefäß befindet, das über ein wärmeisolierendes Material verfügt, das sich zwischen dem Zinken und der Innenfläche des Gefäßes befindet, gemäß einer Implementierung davon vorliegende Erfindung zeigt;
    • 26 eine Seitenansicht eines Einsatzes, der entfernbar im Gefäß positioniert werden kann gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 27 eine Draufsicht eines Gefäßes, der Mahlkörper enthält, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigt;
    • 28 nicht einschränkende Diagramme, die die Wechselwirkungsprofile kombinierter Wirkungen auf den SD-Prozentsatz von Progesteron in einer Zusammensetzung zeigen, die unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern, die Drehung, Rotation und Zeit variieren, hergestellt wurde, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 29 nicht einschränkende Diagramme, die Hebelwirkungsdiagramme von Parametern mit signifikanten Auswirkungen in Bezug auf die SD des prozentualen Progesterons in einer Zusammensetzung zeigen, die unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern, die Rotation, Rotation und Zeit variieren, hergestellt wurde, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 30 nicht einschränkende Diagramme, die die Implementierung eines Erwünschtheitsalgorithmus zur Optimierung des Dispergierens (Mischens) der Progesteronzusammensetzung aus 28 und 29 zeigen, wobei die Erwünschtheit so eingestellt ist, dass die SD des prozentualen Progesterons null ist, und die Zeiteinstellung auf den niedrigsten Wert (d. h 10 Sekunden) minimiert wird, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 31 nicht einschränkende Diagramme, die die anfängliche Partikelgrößenverteilung (PSD) von Natriumchlorid (A) und die PSD nach Verarbeitung gemäß dem Mörser- und Stößel-Dispergier- (Misch-) Prozess (B) des Standes der Technik zeigen, wenn die Verarbeitung unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen in Gegenwart von Mahlkörperkugeln mit 8 mm (C) oder Zylindern (D) erfolgt, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 32 nicht einschränkende Diagramme, die die anfängliche Partikelgrößenverteilung (PSD) von Gabapentin (A) und die PSD nach der Verarbeitung gemäß dem Mörser- und Stößel-Dispergier- (Misch-) Prozess (B) des Standes der Technik zeigen, wenn die Verarbeitung unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen in Gegenwart von Mahlkörperkugeln mit 8 mm (C) oder Zylindern (D) erfolgt, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 33 ein typisches, unverändert aus dem Behälter des Herstellers (links) entnommenes Gelatinepartikel auf Gummibasis und eine Vielzahl dieser Partikel im Dispersionsbehälter (rechts) zeigt. Der Block hat gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung eine maximale Ausdehnungsgröße von etwa 1 Zoll;
    • 34 Gelatinepartikel auf Gummibasis, die von der ursprünglichen Größe im Behälter des Herstellers abgeschnitten wurden (links), und eine Vielzahl dieser Partikel im Dispersionsbehälter (rechts) zeigt. Die abgeschnittenen Partikel haben gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Größe von weniger als etwa 0,5 Zoll;
    • 35A-35E Beispiele für eine Gummibasis im Dispersionsbehälter, die vollständig geschmolzen (35A), teilweise geschmolzen (35B, 35C und 35D) und nicht geschmolzen (35E) ist, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung zeigen;
    • 36 ein nicht einschränkendes Diagramm, das das Schmelzen von Gelatine auf Gummibasis zeigt, wenn es unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen verarbeitet wird, die auf Parametern konstanter Zeit und zunehmender G-Kraft basieren, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 37 ein nicht einschränkendes Diagramm, das das Schmelzen von Gelatine auf Gummibasis bei der Verarbeitung unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen auf der Grundlage von Parametern konstanter G-Kraft und zunehmender Zeit gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 38 ein nicht einschränkendes Diagramm, das das Schmelzen von Gelatine auf Gummibasis zeigt, wenn diese unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern konstanter G-Kraft und Zeit verarbeitet wird, während die Masse erhöht wird, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 39 ein nicht einschränkendes Diagramm, das die prozentuale Entlüftung einer personalisierten Zusammensetzung zeigt, wenn sie unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern konstanter Zeit und variabler G-Kraft verarbeitet wird, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 40 ein nicht einschränkendes Diagramm, das die prozentuale Entlüftung einer personalisierten Zusammensetzung zeigt, wenn diese unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern konstanter G-Kraft und variabler Zeit, verarbeitet wird, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 41 ein nicht einschränkendes Diagramm, das die Partikelgröße (µm) in Bezug auf D10, D50 und D90 von 23 Gramm NaCl zeigt, wenn es mit überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern einer konstanten G-Kraft in Gegenwart von Mahlkörpern verarbeitet wird oder wenn es mit einem Kontrollmörser und -stößel verarbeitet wird, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 42 ein nicht einschränkendes Diagramm, das die Partikelgröße (µm) in Bezug auf D10, D50 und D90 von 50 Gramm NaCl zeigt, wenn es mit überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern einer konstanten G-Kraft in Gegenwart von Mahlkörpern verarbeitet wird oder wenn es mit einem Kontrollmörser und -stößel verarbeitet wird, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 43 ein nicht einschränkendes Diagramm, das die Partikelgröße (µm) in Bezug auf D10, D50 und D90 von 22,9 Gramm NaCl zeigt, wenn es mit überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern von 60 Sekunden in Gegenwart von Mahlkörpern verarbeitet wird oder wenn es mit einem Kontrollmörser und -Stößel verarbeitet wird, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 44 ein nicht einschränkendes Diagramm, das den Temperaturanstieg (Anstieg in Grad Celsius) bei der Verarbeitung von NaCl zeigt, wenn die Verarbeitung unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern einer konstanten G-Kraft und einer zunehmenden Zeitspanne in Gegenwart von Mahlkörpern erfolgt, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
    • 45 ein nicht einschränkendes Diagramm, das den Temperaturanstieg (Anstieg in Grad Celsius) bei der Verarbeitung von NaCl zeigt, wenn die Verarbeitung unter Verwendung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen basierend auf Parametern einer konstanten Zeitperiode und zunehmender G-Kraft in Gegenwart von Mahlkörpern erfolgt, gemäß einer Implementierung der vorliegenden Erfindung darstellt;
  • In den Zeichnungen sind Ausführungsformen beispielhaft dargestellt. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Beschreibung und die Zeichnungen lediglich der Veranschaulichung bestimmter Ausführungsformen dienen und eine Hilfe zum Verständnis darstellen. Sie sollen nicht als Definition der Grenzen der Erfindung dienen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Veranschaulichende Ausführungsformen der Offenbarung werden nun genauer beschrieben. Gleiche Merkmale sind in allen Figuren mit den gleichen Bezugszeichen gekennzeichnet. Während die Herstellung und Verwendung verschiedener Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung im Folgenden ausführlich besprochen wird, sollte beachtet werden, dass die vorliegende Erfindung viele anwendbare erfinderische Konzepte bereitstellt, die in einer Vielzahl spezifischer Kontexte verkörpert werden können. Die hierin erläuterten spezifischen Ausführungsformen dienen lediglich der Veranschaulichung spezifischer Möglichkeiten zur Erstellung und Nutzung der Offenbarung und schränken den Umfang der Offenbarung nicht ein.
  • Zusammensetzung
  • Eine Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung beinhaltet einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die auf die medizinischen Bedürfnisse eines individuellen Patienten zugeschnitten sind. Die Zusammensetzung weist außerdem eine oder mehrere Eigenschaften auf, die im Vergleich zu Zusammensetzungen, die mit gängigen Zubereitungsmethoden erhalten werden, die beispielsweise manuelles Mischen nutzen, eine Verbesserung aus Sicherheits- und/oder Qualitäts- und/oder Wirksamkeitssicht darstellen können.
  • In einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, eine Emulsion, ein Gel, eine Suspension, ein Pulver, eine flüssige Lösung, eine kolloidale Dispersion, eine Pastille oder ein Sirup sein. Für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung kann die Zubereitungszusammensetzung der vorliegenden Beschreibung in einer Dosiervorrichtung und/oder einer Einheitsdosisverpackung verpackt sein. Eine Dosiervorrichtung ermöglicht die Verabreichung einer Dosis einer Zubereitungszusammensetzung, wobei die Dosis der Zubereitungszusammensetzung anhand des Gewichts oder des Volumens gemessen wird. In einem nicht einschränkenden Beispiel ist das Dosiergerät ein Inhalator, der einen Kanister, ein Dosierventil und einen Betätiger umfasst. Der Kanister umschließt die Zubereitungszusammensetzung, während das Dosierventil die Abgabe einer abgemessenen Dosis der Zubereitungszusammensetzung bei jeder Betätigung des Betätigers ermöglicht, wobei der Betätiger in diesem Beispiel ein Mundstück ist. In einem anderen, nicht einschränkenden Beispiel umfasst die Dosiervorrichtung einen Behälter, der die Zubereitungszusammensetzung umschließt, einen manuell betätigten Betätiger und ein Dosierventil, das die Abgabe einer abgemessenen Dosis der Zubereitungszusammensetzung bei jeder Betätigung des Betätigers ermöglicht. Eine Einheitsdosisverpackung (auch als „Einzelverpackung“ bezeichnet) ermöglicht eine sicherere und effizientere Abgabe der zubereiteten Zusammensetzung, indem jede Einheitsdosis in einem anderen Behältnis eingeschlossen wird. Eine Einheitsdosis ist typischerweise eine Medikamentendosis, die eine Dosis mindestens einer zubereiteten Zusammensetzung umfasst, die auf einmal verabreicht werden soll. Die Behältnisse können aus Papier-, Karton-, Kunststoff-, Metall- und/oder Glasmaterialien bestehen. In einem nicht einschränkenden Beispiel handelt es sich bei den Behältnissen um Papierumschläge. In einem anderen, nicht einschränkenden Beispiel handelt es sich bei den Behältnissen um wiederverwendbare Kartons. In einem nicht einschränkenden Beispiel handelt es sich bei den Behältnissen um Einweg-Kunststoffboxen mit einem abnehmbaren Papierdeckel. Die Behältnisse können getagt und mit Informationen wie dem Namen eines Patienten, dem Namen eines Medikaments, einem Strichcode und/oder einem Zeitpunkt (d. h einem Tag, einem Datum und/oder einem Zeitpunkt des Tages) gekennzeichnet werden, an dem die Einheitsdosis verabreicht werden soll. In einem nicht einschränkenden Beispiel wird jedes Behältnis mit einem Wochentag und einer Mahlzeit markiert: Montag-Frühstück, Montag-Abendessen, Dienstag-Frühstück usw. Die Einheitsdosispackung kann durch manuelles Verpacken der Einheitsdosen oder durch ein automatisiertes Verpackungssystem bereitgestellt werden.
  • In einer ersten praktischen Implementierung beinhaltet die Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff (API), der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger so dispergiert (eingemischt) ist, dass die Zusammensetzung im Wesentlichen die gleiche API-Konzentration in einer oberen Schicht, einer mittlere Schicht und einer unteren Schicht der Zusammensetzung aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC). Eine solche Zusammensetzung wird in diesem Text als „im Wesentlichen homogene Zusammensetzung“ bezeichnet.
  • Das Konzept, im Wesentlichen die gleiche API-Konzentration in einer oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung zu haben, ist in 1A dargestellt, die eine Querschnittsansicht eines Behälters 102 zeigt, der eine für den Patienten personalisierte Zusammensetzung enthält, wobei das Gefäß 102 virtuell in einen oberen, mittleren und unteren Abschnitt unterteilt ist, die jeweils die obere 2, mittlere 4 und untere 6 Schicht der Zusammensetzung beinhalten. Die Konzentration des in der Zusammensetzung dispergierten (eingemischten) APIs wird dann in jeder der Schichten 2, 4 und 6 unter Verwendung einer geeigneten Technik, wie etwa HPLC, gemessen. Anschließend wird die Standardabweichung (SD) zwischen den API-Konzentrationen der drei Schichten 2, 4 und 6 für eine gegebene Zusammensetzung bestimmt. Die relative Standardabweichung (%RSD), die die Präzision und Wiederholbarkeit eines Tests ausdrückt, wird dann basierend auf dem Verhältnis der Standardabweichung zum Mittelwert berechnet.
  • In einer nicht einschränkenden Ausführungsform weist die Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 3 % relativer Standardabweichung (% RSD) oder ≤ 2 % RSD oder ≤ 1 % RSD auf, gemessen mindestens in der oberen 2, mittleren 4 und unteren 6 Schicht der Zusammensetzung mittels HPLC. In einer nicht einschränkenden Ausführungsform beträgt der Konzentrationsgradient des APIs null (etwa 0 % RSD), gemessen mindestens in der oberen 2, mittleren 4 und unteren 6 Schicht der Zusammensetzung mittels HPLC.
  • In einer Ausführungsform kann der API in einer Menge von ≤ 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein. Beispielsweise kann der API in einer Menge vorhanden sein, die im Bereich von 0,05 bis 80 Gew.-% oder 0,05 bis 70 Gew.-% oder 0,05 bis 60 Gew.-% oder 0,05 bis 50 Gew.-% oder 0,05 Gew.-% bis 50 Gew.-% ausgewählt wird, oder jeder anderen gewünschten Menge.
  • In einer nicht einschränkenden Ausführungsform beinhaltet die Zusammensetzung mindestens einen zweiten API, der in dem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert (eingemischt) ist, wobei der zweite API und die Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des mindestens zweiten APIs mit ≤ 6 % RSD oder ≤ 3 % RSD oder ≤ 2 % RSD oder ≤ 1 % RSD aufweisen, gemessen mindestens an der oberen 2, mittleren 4 und unteren 6 Schicht der Zusammensetzung mittels HPLC. In einer nicht einschränkenden Ausführungsform beträgt der Konzentrationsgradient des mindestens einen zweiten API null (etwa 0 % RSD), gemessen mindestens an der oberen 2, mittleren 4 und unteren 6 Schicht der Zusammensetzung mittels HPLC.
  • In einer nicht einschränkenden Ausführungsform kann der Konzentrationsgradient des mindestens zweiten APIs ungefähr derselbe sein wie der Konzentrationsgradient des ersten API.
  • In einer anderen nicht einschränkenden Ausführungsform unterscheidet sich der Konzentrationsgradient des mindestens zweiten APIs deutlich vom Konzentrationsgradienten des ersten API.
  • Verschiedene Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden von den Erfindern der vorliegenden Erfindung mit den oben genannten niedrigen %RSD-Werten hergestellt.
  • In einer zweiten praktischen Implementierung beinhaltet die Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung einen API, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger so dispergiert (eingemischt) ist, dass die Zusammensetzung einen geringeren Gehalt an Lufteinschlüssen aufweist.
  • Eine praktische Möglichkeit zur Beurteilung des Gehalts an Lufteinschlüssen in der Zusammensetzung besteht darin, das spezifische Gewicht der Zusammensetzung vor und nach dem Dispergier- (Misch-) Prozess und/oder einer Zusammensetzung, die mit dem hierin beschriebenen Prozess hergestellt wurde, gegenüber einer Zusammensetzung, die mit einem Dispergierprozess nach dem Stand der Technik hergestellt wurde, etwa durch Mischen mit einem elektronischen Mörser und Stößel, zu messen.
  • Beispielsweise wurde von den Erfindern der vorliegenden Erfindung beobachtet, dass beim Zubereiten von pharmazeutischen Inhaltsstoffen unter Verwendung von Prozessen nach dem Stand der Technik, wie dem elektronischen Mörser und Stößel, unter bestimmten Umständen (d. h > 30 % Schwankung im spezifischen Gewicht der Zusammensetzung) erhebliche Luftmengen in die Zusammensetzung eingebracht werden können. In solchen Fällen erzeugt die in der Zusammensetzung eingeschlossene Luft Luftblasen, die aus Sicht der Produktqualität unerwünscht sind. Daher ist es in der Technik üblich, Zusammensetzungen, die mit dem elektronischen Mörser und Stößel gemischt wurden, mit einem anderen Gerät weiterzuverarbeiten, um die darin eingeschlossenen Luftblasen zu entfernen. In solchen Fällen kann der Zubereitungsprozess daher den Einsatz von mindestens zwei Vorrichtungen beinhalten, dem elektronischen Mörser und Stößel und einem weiteren Gerät wie dem Unguator™ (Gako International GmbH), um eingeschlossene Luft zu entfernen. Die Verwendung von zwei Vorrichtungen kann umständlich sein, die Betriebskosten erhöhen, Verzögerungen verursachen, die Wahrscheinlichkeit einer Kreuzkontamination erhöhen, Materialverluste verursachen (z. B. durch Umfüllen von einem Behälter, der zum Mischen mit dem elektronischen Mörser und Stößel geeignet ist, in einen anderen Behälter, der für den Unguator geeignet ist) und/oder andere unerwünschte Effekte aufweisen, die für den Fachmann angesichts der vorliegenden Offenbarung offensichtlich werden.
  • Im Gegensatz dazu, und wie weiter unten in diesem Text erläutert wird, führen die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen typischerweise während des Dispergier- (Misch-) Prozesses nicht zu Lufteintrag, und wenn die Inhaltsstoffe der Ausgangszusammensetzung (d. h vor der Dispersion) anfänglich darin eingeschlossene Luft enthalten, können die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen die Zusammensetzung entlüften und gleichzeitig die Inhaltsstoffe dispergieren (mischen). Dies kann insbesondere dann von Vorteil sein, wenn die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in einer einzigen Vorrichtung realisiert werden, worauf später in diesem Text noch näher eingegangen wird.
  • In dieser speziellen Implementierung beinhaltet die für den Patienten personalisierte Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung einen API, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger dispergiert (eingemischt) ist. Die Zusammensetzung weist ein spezifisches Gewicht auf, das innerhalb von 20 % oder innerhalb von 10 % oder innerhalb von 5 % oder innerhalb von 2 % des spezifischen Gewichts des pharmazeutisch annehmbaren Trägers, Verdünnungsmittels oder Hilfsstoffs in Abwesenheit des APIs liegt. Vorzugsweise weist eine solche Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % RSD oder ≤ 3 % RSD oder ≤ 2 % RSD oder ≤ 1 % RSD oder RSD null (etwa 0 %) auf, gemessen mindestens an der oberen 2, mittleren 4 und unteren 6 Schicht der Zusammensetzung mittels HPLC. relative Standardabweichung (RSD), gemessen mindestens an der oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC).
  • In einer Ausführungsform beinhaltet die Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung einen API, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger dispergiert (eingemischt) ist, und weist ein spezifisches Gewicht auf, das im Wesentlichen mit dem spezifischen Gewicht des pharmazeutisch verträglichen Trägers, Verdünnungsmittels oder Hilfsstoffs ohne API übereinstimmt.
  • In einer dritten praktischen Implementierung beinhaltet die Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung einen API, der bei einer Temperatur über 50 °C, über 60 °C oder über 80 °C thermolabil ist. Der API wird in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger dispergiert (eingemischt). Diese Zusammensetzung enthält weniger als 1,0 % Abbauprodukte des thermolabilen API. Der Durchschnittsfachmann wird leicht erkennen, dass der Prozentsatz hier einen Gewicht/Gewicht-Prozentsatz bezogen auf das Gesamtgewicht des thermolabilen APIs darstellt, der der Zusammensetzung vor dem Dispergieren (Einmischen) zugesetzt wird.
  • In einer nicht einschränkenden Ausführungsform beträgt die Menge an Abbauprodukten des thermolabilen APIs weniger als 0,75, 0,5, 0,1, 0,05 oder 0,01 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des thermolabilen API, der der Zusammensetzung vor dem Dispergieren zugesetzt wird.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Patentschrift ist ein thermolabiler API eine aktive pharmazeutische Verbindung, die verändert oder abgebaut wird, wenn sie hohen Temperaturen ausgesetzt wird, z. B. über 50 °C oder über 60 °C oder über 80 °C oder mehr. Typischerweise erzeugen Zubereitungsverfahren, die Schaufeln zum Mischen verwenden, hohe Temperaturen, die thermolabile APIs bis zu einem gewissen Grad verändern oder abbauen können, so dass die Kosten steigen und/oder die Ausbeute der Zusammensetzung mit wirksamen API-Konzentrationen verringert wird und/oder es zu unerwünschtem Abbau und/oder einer Veränderung des APIs kommt, wodurch möglicherweise Nebenprodukte entstehen. Bei bestimmten Zubereitungsverfahren nach dem Stand der Technik, bei denen Schaufeln zum Einsatz kommen, kann es durchaus üblich sein, eine dispergierte Zusammensetzung zu erhalten, die mehr als 1,5 % Abbauprodukte von thermolabilem API aufweist.
  • Der Leser wird leicht verstehen, dass die Quantifizierung der API-Abbauproduktmengen in der dispergierten Zusammensetzung mithilfe einer Vielzahl von chromatographischen oder spektroskopischen Techniken durchgeführt werden kann, die im Stand der Technik bekannt sind, einschließlich HPLC, Dünnschichtchromatographie (DC) und Hochleistungs-Dünnschichtchromatographie (HPDC), Atomabsorptionsspektroskopie (AAS) und dergleichen.
  • In einer vierten praktischen Implementierung liegt die Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung in Form einer geformten Pastille vor und enthält einen API, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger dispergiert ist. Der API ist bei einer Temperatur über 60 °C thermolabil und die Zusammensetzung enthält weniger als 1,0 Gew.-% Abbauprodukte des thermolabilen APIs bezogen auf das Gesamtgewicht des thermolabilen API, der der Zusammensetzung vor der Dispergierung zugesetzt wird.
  • In einer nicht einschränkenden Ausführungsform beträgt die Menge an Abbauprodukten des thermolabilen APIs in der Pastille weniger als 0,75, 0,5, 0,1, 0,05 oder 0,01 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des thermolabilen API, der der Zusammensetzung vor der Dispergierung zugesetzt wird.
  • In einer speziellen Ausführungsform handelt es sich bei der Pastille um eine Kaupastille.
  • In einer speziellen Ausführungsform beinhaltet die Pastille eine Gelatine auf Gummibasis.
  • Die Pastille kann ähnliche Merkmale aufweisen wie die zuvor in Bezug auf die Zusammensetzung dargelegten, nämlich einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % RSD oder ≤ 3 % RSD oder ≤ 2 % RSD oder ≤ 1 % RSD oder RSD null (etwa 0 %), gemessen mindestens an der oberen, mittleren und unteren Schicht der Pastille mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)
  • Eine Pastille (im Text auch austauschbar als „Lutschtablette“ bezeichnet) ist dazu bestimmt, im Mund oder Rachenraum gehalten zu werden und enthält einen oder mehrere API(s), entweder in einer Base gelöst oder dispergiert. Pastillen werden typischerweise bei Patienten verwendet, die Schwierigkeiten beim Schlucken fester oraler Darreichungsformen haben (z. B. pädiatrische oder geriatrische Patienten), sowie bei API(s), die langsam freigesetzt werden sollten, um eine konstante Menge des Arzneimittels in der Mundhöhle zu erhalten oder das Rachengewebe mit dem/den API(s) zu beschichten. Kommerzielle Lutschtabletten werden durch Formen oder Pressen hergestellt.
  • Pressmethoden werden typischerweise bei der Herstellung fester Pastillen eingesetzt, die sich im Mund langsam auflösen oder zerfallen sollen. Auch beim Einbringen thermolabiler APIs empfiehlt sich Pressen, da beim Pressen der Inhaltsstoffe von Pastillen keine übermäßige Hitze entsteht.
  • Formungsmethoden werden typischerweise bei der Herstellung fester, weicher oder kaubarer Pastillen eingesetzt, insbesondere wenn der Pastille eine bestimmte Form verliehen werden soll. Formungsmethoden umfassen üblicherweise die Hochtemperaturverarbeitung der Inhaltsstoffe, um eine Schmelze zu erhalten, das Dispergieren des APIs in der Schmelze, um eine API-haltige Schmelze zu erhalten, und das Gießen der dispergierten API-haltigen Schmelze in eine Form mit einer gewünschten Gestalt und das Abkühlen der API-haltigen Schmelze in die gewünschte Form. Aufgrund der hohen Temperaturen (z. B. 90-100 °C), die normalerweise beim Formen auftreten, enthalten mit dieser Methode hergestellte Pastillen normalerweise keine thermolabilen APIs, da thermolabile APIs bei solch hohen Temperaturen normalerweise abgebaut oder in Nebenprodukte umgewandelt werden. Dies begrenzt wiederum effektiv die Art oder Konzentration des API, der in geformte Pastillen eingebracht werden kann, auf eine bestimmte nicht thermostabile Untergruppe, was für bestimmte Anwendungen möglicherweise nicht praktikabel ist.
  • Wie später in der vorliegenden Offenbarung erläutert, können die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen verwendet werden, um eine Schmelze zu erhalten und darin einen thermolabilen API bei einer Temperatur zu dispergieren, die ausreichend niedrig ist, um den Abbau des thermolabilen APIs zu begrenzen und eine API-haltige Schmelze zu erhalten, die zu einer Pastille geformt werden kann und weniger als 1,0 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % oder 0,01 % Abbauprodukte des thermolabilen APIs enthält.
  • Überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen
  • Eine Reihe von Vorrichtungen kann verwendet werden, um die zubereitete pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Offenbarung zu erhalten, solange die Vorrichtung in der Lage ist, die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen auszuführen.
  • In einer nicht einschränkenden praktischen Implementierung können die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen mit einem Planetenmischer durchgeführt werden.
  • Ein Planetenmischer ist in der Lage, die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen auszuführen, indem er einen Behälter, der die Inhaltsstoffe der Zusammensetzung enthält, kontinuierlich und gleichzeitig revolviert und rotiert. Diese Doppelwirkung macht Rührstäbe, -schaufeln oder -medien oder eine Evakuierungsvorrichtung überflüssig und kann die Verarbeitungszeiten im Vergleich zu anderen Mischgeräten, die Schaufeln zum Mischen von Inhaltsstoffen verwenden, drastisch verkürzen. In einer Ausführungsform darf die Mischzeit nicht mehr als 900 Sekunden betragen. Beispielsweise können die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für weniger als 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 75, 100, 120, 150, 180, 240, 300, 400, 500, 600, 700, 800 oder 900 Sekunden sowie alle darin enthaltenen Werte ausgeführt werden.
  • Eine solche Verarbeitungszeit wird im Vergleich zu der Verarbeitungszeit, die für in der Technik bekannte Zubereitungsprozess zum Zubereiten pharmazeutischer Zusammensetzungen erforderlich ist, wie beispielsweise das typische Mörser- und Stößel-System oder Geräte mit Mischschaufeln, die möglicherweise einen zusätzlichen Vakuumschritt erfordern, um Lufteinschlüsse in der Zusammensetzung zu entfernen, erheblich verkürzt. Während die Verarbeitungszeit bei den überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen der vorliegenden Offenbarung somit relativ verkürzt wird, ist die Intensität des Verarbeitungsvorgangs ausreichend intensiv, um die Inhaltsstoffe bis zu dem Punkt zu dispergieren, an dem die resultierende Mischung im Wesentlichen homogen ist, und ausreichend sanft, um zu verhindern, dass die Innentemperatur der Mischung eine Zersetzungstemperaturschwelle des APIs erreicht oder sich dieser annähert.
  • In einer Ausführungsform können die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungsparameter einen maximalen G-Kraftwert von mindestens 50 g (entsprechend etwa 1490 m/s2) induzieren. In einigen Fällen können die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungsparameter einen maximalen G-Kraftwert von weniger als 500 g oder im Bereich von 50 g bis 400 g oder 75 g bis 350 g oder jedem geeigneten Wert innerhalb dieser Bereiche hervorrufen. Das Induzieren einer solchen maximalen G-Kraft in einem Prozess durch Ausführen der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen kann nützlich sein, um Zusammensetzungen zuzubereiten, die ansonsten schwierig oder umständlich unter Verwendung elektronischer Mörser- und Stößelsysteme oder von Geräten mit Mischschaufeln des Standes der Technik zuzubereiten wären.
  • In einer Ausführungsform werden die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen mit Betriebsparametern betrieben, die Drehgeschwindigkeiten von mindestens 400 Umdrehungen pro Minute („U/min“ oder „RPM“) beinhalten können. Beispielsweise kann eine geeignete Drehgeschwindigkeit im Bereich von 400 bis etwa 4000 U/min oder von 400 bis etwa 2000 U/min oder eines beliebigen geeigneten Werts innerhalb dieser Bereiche gewählt werden.
  • In einer Ausführungsform werden die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen mit Betriebsparametern betrieben, die Drehung:Rotation-U/min-Verhältnisse von etwa 10:4 beinhalten können.
  • In bestimmten Ausführungsformen sind die U/min der Drehung, die U/min der Rotation und die Mischzeit konfigurierbare Parameter und ihre Werte können einzeln auswählbar sein oder sie können aus vorgegebenen Kombinationen von Parameterwerten auswählbar sein. In anderen Ausführungsformen kann das Verhältnis zwischen den U/min der Rotation und den U/min der Drehung ein konfigurierbarer Parameter sein und würde somit die U/min der Drehung für bestimmte U/min der Rotation beschränken oder umgekehrt. Darüber hinaus ergibt sich aus der geometrischen Konfiguration des Planetenmischers (z. B. der Exzentrizität (Abstand zwischen Dreh- und Rotationszentrum), den Abmessungen des Behälters usw.) in Kombination mit den U/min der Drehung und den U/min der Rotation eine bestimmte Beschleunigung (G-Kraft, gemessen in g oder m/s2), die das Material im Behälter spürt. In einigen Ausführungsformen kann die gewünschte G-Kraft in den Planetenmischer eingebracht werden, was zu einer Auswahl der U/min der Drehung und/oder der U/min der Rotation durch den Planetenmischer führen könnte.
  • In anderen Ausführungsformen kann die minimale oder maximale G-Kraft spezifiziert werden, was abhängig von den eingegebenen Werten zu einer Schwellenwertfestlegung der U/min der Rotation und/oder der U/min der Drehung führt. In noch weiteren Ausführungsformen können bestimmte Parameter (wie etwa die U/min der Rotation oder die U/min der Drehung) dynamisch sein (d. h sich über die Zeit ändern) und können als Funktion der Zeitfunktion eingegeben werden, um einer vorgegebenen Kurve zu folgen. Es können noch weitere steuerbare Parameter überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen existieren, die ein Planetenmischer ausführt, beispielsweise das Gesamtgewicht des zu mischenden Behälters.
  • Der Leser wird leicht erkennen, dass der hierin beschriebene Prozess der Zubereitungsindustrie eine Reihe von Vorteilen bietet, insbesondere wenn dieser Prozess in einer einzigen Vorrichtung, nämlich einem Planetenmischer, vereint werden kann.
  • Verschiedene Implementierungen der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen werden nun unter Bezugnahme auf Dispergier-, Mahl-, Schmelz- und Entlüftungsanwendungen zum Zubereiten pharmazeutischer Zusammensetzungen (d. h für Patienten personalisierter Zusammensetzungen) beschrieben, die vorteilhafterweise in einer Apothekenumgebung in einer einzigen Vorrichtung, nämlich einem Planetenmischer, durchgeführt werden können.
  • Während jede dieser Anwendungen in den folgenden Abschnitten als separate Prozessvariante beschrieben wird, wird der Leser leicht verstehen, dass sich diese Anwendungen nicht gegenseitig ausschließen. Mit anderen Worten können mehr als eine dieser Anwendungen während der gleichen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen durchgeführt werden, die in einem einzigen Planetenmischer implementiert werden, d. h Inhaltsstoffe einer für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung können so verarbeitet werden, dass gemischt und entlüftet wird; oder gemischt, geschmolzen und entlüftet wird; oder gemischt und gemahlen wird; oder beliebige Kombinationen davon.
  • Mischprozess
  • 2 ist ein Flussdiagramm eines allgemeinen Prozesses 100 zur Herstellung einer zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung.
  • Im Prozess 100 werden die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in einem Planetenmischer umgesetzt, um eine auf den Patienten zugeschnittene Zusammensetzung durch Dispergieren eines APIs in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger herzustellen, um eine im Wesentlichen homogene, für den Patienten personalisierte Zusammensetzung zu erhalten.
  • Bei Schritt 110 beinhaltet der Prozess das Bereitstellen der Inhaltsstoffe der Zusammensetzung in einem Behälter (in diesem Text auch als „Gefäß“ bezeichnet), der zur Aufnahme der Inhaltsstoffe der Zusammensetzung eingerichtet ist. Typischerweise beinhalten die Inhaltsstoffe der Zusammensetzung mindestens einen API und mindestens ein(en) pharmazeutisch verträglichen/s Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Bei Schritt 120 beinhaltet der Prozess das Erhalten vorab festgelegter oder das Bestimmen von Dispergierparameter(n), die erforderlich sind, um überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen an den Inhaltsstoffen der Zusammensetzung durchzuführen, um eine im Wesentlichen homogen dispergierte Zusammensetzung zu erhalten.
  • Bei Schritt 130 beinhaltet der Prozess dann das Dispergieren der Zusammensetzung unter Verwendung der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen mindestens basierend auf den vorgegebenen oder bestimmten Dispergierparametem, um die im Wesentlichen homogen dispergierte Zusammensetzung zu erzeugen.
  • Schmelzprozess
  • 3 ist ein Flussdiagramm einer Prozessesvariante 100' zur Herstellung einer zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung. In dieser Variante wird der Prozess 100' in einem Planetenmischer zur Herstellung einer für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung durch reversibles Schmelzen eines pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers, zunächst in Form fester oder halbfester Partikel, Einbringen eines APIs in die resultierende Schmelze, Dispergieren des APIs in der Schmelze und Gießen der Schmelze in eine gewünschte Form, beispielsweise eine Pastille, implementiert.
  • Die Variante 100' beinhaltet in Schritt 210 die Bereitstellung eines pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers in Form von festen oder halbfesten Partikeln in einem Behälter, der zur Aufnahme der Partikel eingerichtet ist. Optional wird in diesem Schritt auch mindestens ein API im Behälter bereitgestellt.
  • In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger in Form fester oder halbfester Partikel um ein Polymermaterial, das reversibel geschmolzen werden kann. In einer besonderen Implementierung ist der Hilfsstoff, das Verdünnungsmittel oder der Träger in Form von festen oder halbfesten Partikeln ein Material auf Gelatinebasis.
  • Bei Schritt 220 beinhaltet der Prozess das Erhalten vorab festgelegter oder das Bestimmen von Dispergierparameter(n), die erforderlich sind, um die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen an den festen oder halbfesten Partikeln auszuführen, um eine mehr oder weniger viskose Schmelze zu erhalten.
  • Bei Schritt 230 beinhaltet der Prozess das Dispergieren der festen oder halbfesten Partikel mindestens auf Grundlage der vorgegebenen oder bestimmten Parameter, um die Schmelze zu erhalten. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen die festen oder halbfesten Partikel durch Aufprall der Partikel gegeneinander und/oder gegen die Behälterwände zum Schmelzen bringen und so kinetische Energie erzeugen können, ohne dass die Zufuhr externer Wärme erforderlich ist. Dieser Prozess kann das Material vorteilhafterweise bei einer Temperatur schmelzen, die unter der Tg oder Tm der festen oder halbfesten Partikel liegt.
  • In einer Ausführungsform wird der mindestens eine API nicht bei Schritt 210 in den Behälter eingebracht. In einer solchen Ausführungsform werden die festen oder halbfesten Partikel somit in Schritt 230 in Abwesenheit eines APIs geschmolzen. In einer solchen Ausführungsform ist es daher notwendig, mindestens einen API an einem Punkt einzuarbeiten, um die zubereitete pharmazeutische Zusammensetzung zu erhalten. Dies wird mit dem optionalen Schritt 240 erreicht, in dem der in Schritt 230 erhaltenen Schmelze ein API zugesetzt wird, um eine API-haltige Schmelze zu erhalten. In 3 ist Schritt 240 daher als optional gekennzeichnet, da er weggelassen werden kann, falls in Schritt 210 mindestens ein API in den Behälter eingebracht wurde und der Zusammensetzung kein weiterer API zugegeben wird.
  • Bei Schritt 250 beinhaltet der Prozess das Erhalten vorab festgelegter oder das Bestimmen zweiter Dispergierparameter, die erforderlich sind, um zweite überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen an der API-haltigen Schmelze durchzuführen, um eine im Wesentlichen homogene dispergierte Zusammensetzung zu erhalten.
  • Bei Schritt 260 beinhaltet der Prozess dann das Dispergieren der API-haltigen Schmelze mindestens auf Grundlage der vorab festgelegten oder bestimmten zweiten Dispergierparameter, um so eine im Wesentlichen homogene dispergierte Zusammensetzung zu erzeugen.
  • Bei Schritt 270 beinhaltet der Prozess dann das Einbringen der dispergierten Zusammensetzung in eine Form mit einer gewünschten Form und das Bewirken, dass sich die eingebrachte dispergierte Zusammensetzung in der Form verfestigt.
  • Dieser Prozess 100' ermöglicht somit das reversible Schmelzen von pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln, was beispielsweise bei der Herstellung von Zusammensetzungen nützlich sein kann, die das Gießen in eine Art Form erfordern, um ihnen eine Form zu verleihen, beispielsweise bei der Herstellung zubereiteter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Form von Pastillen, Zäpfchen oder Halslutschtabletten. Vorteilhafterweise kann die Schmelze mit dem hierin beschriebenen Dispergierprozess bei Temperaturen unterhalb der typischen Schmelzübergangstemperatur der zu dispergierenden Inhaltsstoffe erhalten werden, so dass die Herstellung fester Dispersionssysteme aus thermisch inkompatiblen Materialien ermöglicht werden kann. Mit anderen Worten kann eine solche Zusammensetzung vorteilhafterweise thermolabile APIs enthalten, die typischerweise nicht oder nur in begrenzter Konzentration in Pastillen vorkommen.
  • Im Stand der Technik werden solche geformten, zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzungen typischerweise dadurch hergestellt, dass zunächst geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel in fester Form ausreichend lange thermisch behandelt werden, um eine Schmelze zu erhalten, der gewünschte API (oder eine Mischung davon) zugegeben wird, der API in der Schmelze dispergiert wird, um eine Mischung zu erhalten, und die Mischung in die Form gegossen wird, um die gewünschte geformte, zubereitete pharmazeutische Zusammensetzung zu erhalten. Es ist zu beachten, dass APIs, die in solche geschmolzenen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel eingebracht werden, typischerweise wärmebeständiger sind, sodass sie den höheren Temperaturen standhalten können, die beim Schmelzen des Trägers, Hilfsstoffs oder Verdünnungsmittels auftreten. Dies wiederum kann die Art des APIs einschränken, das in solche Schmelzen eingebracht werden kann, oder erfordert höhere API-Mengen, um dem erwarteten thermischen Abbau des APIs Rechnung zu tragen.
  • Mahlprozess
  • 4 ist ein Flussdiagramm einer Prozessvariante 100" zur Herstellung einer zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung. In dieser Variante wird der Prozess 100 in einem Planetenmischer zur Herstellung einer für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung implementiert, beinhaltend einen Schritt der Verringerung der Partikelgrößenverteilung (PSD) von mindestens einem der Inhaltsstoffe in der für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung. Die Verringerung der PSD eines der Inhaltsstoffe kann nützlich sein, um das körnige Gefühl der resultierenden zubereiteten Zusammensetzung zu verringern, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf den Fall einer/s topischen Creme, Salbe oder Gels.
  • Der Prozess 100 beinhaltet in Schritt 310 das Bereitstellen eines Behälters, der mindestens einen Inhaltsstoff einer auf den Patienten zugeschnittenen Zusammensetzung enthält, beispielsweise einen API, einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, ein Verdünnungsmittel oder einen Träger in Form von Partikeln, wobei der Behälter zur Aufnahme der Partikel eingerichtet ist.
  • Bei Schritt 320 beinhaltet der Prozess das Erhalten vorab festgelegter oder das Bestimmen von Dispergierparameter(n), die erforderlich sind, um überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen an den Partikeln durchzuführen, um die PSD auf eine gewünschte Ziel-PSD zu verringern. Vorteilhafterweise werden die vorgegebenen bzw. bestimmten Dispergierparameter so gewählt, dass sichergestellt wird, dass jegliche Wärmeentwicklung, die während des Dispergierschritts durch Aufprall von Partikeln und/oder Mahlkörpern gegeneinander und/oder gegen die Behälterinnenwände entstehen könnte, die Zersetzungstemperatur des APIs nicht erreicht.
  • Bei Schritt 330 beinhaltet der Prozess das Zugeben von Mahlkörpern zum Behälter. Für den Leser ist klar, dass die Schritte 320 und 330 in beliebiger Reihenfolge erfolgen können und nicht auf eine serielle Reihenfolge beschränkt sind. Mit anderen Worten kann Schritt 330 vor, während oder nach Schritt 320 erfolgen.
  • Bei Schritt 340 beinhaltet der Prozess das Dispergieren der Mahlkörper und der Partikel mindestens auf Grundlage der vorab festgelegten oder bestimmten Parameter, um die PSD auf die gewünschten Ziel-PSD zu verringern.
  • Bei Schritt 350 werden die Mahlkörper von der dispergierten Zusammensetzung getrennt. Dies kann entweder durch Entfernen des Mahlkörpers oder der dispergierten Zusammensetzung aus dem Behälter erreicht werden.
  • Wenn Schritt 310 nicht die Zugabe eines APIs beinhaltet und/oder wenn die Zubereitungsrezeptur die Zugabe eines APIs nach dem Dispergierschritt 340 erfordert, beinhaltet der Prozess einen Schritt 360. Es ist offensichtlich, dass dieser Schritt optional ist, da der API in Schritt 310 eingebracht werden kann. Bei Schritt 360 wird ein API in die nach Schritt 350 erhaltene dispergierte Zusammensetzung eingebracht.
  • Im optionalen Schritt 370 beinhaltet der Prozess das Erhalten vorab festgelegter oder das Bestimmen zweiter Dispergierparameter, die erforderlich sind, um überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen an der nach Schritt 360 erhaltenen dispergierten Zusammensetzung durchzuführen, um eine im Wesentlichen homogene dispergierte Zusammensetzung zu erhalten.
  • Im optionalen Schritt 380 beinhaltet der Prozess das Dispergieren der Zusammensetzung unter Verwendung der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, mindestens basierend auf den vorab festgelegten oder bestimmten zweiten Dispergierparametern, um die im Wesentlichen homogen dispergierte Zusammensetzung herzustellen.
  • Es ist ersichtlich, dass in einer Variante die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in Gegenwart von Mahlkörpern am API in Gegenwart des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers durchgeführt werden.
  • In einer anderen Variante werden die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in Gegenwart von Mahlkörpern am API in Abwesenheit des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers durchgeführt.
  • Bei der Durchführung des Prozesses in Gegenwart von Mahlkörpern können die Größe der zu mahlenden Partikel, die Größe der zum Mahlen verwendeten Mahlkörper und die Größe der resultierenden Partikel so gewählt werden, dass zum Beispiel: 0,004 < MS ( SP ) / MS ( B ) < 0,12
    Figure DE202017007678U1_0001
     0,0025 < MS ( FP ) / MS ( SP ) < 0,25
    Figure DE202017007678U1_0002
    wobei MS(SP) der mittlere Größendurchmesser der Partikel vor dem Mahlen (Ausgangspartikel) ist, MS(FP) der mittlere Größendurchmesser der Partikel nach dem Mahlen (Endpartikel) ist und MS(B) der mittlere Größendurchmesser der Mahlkügelchen ist.
  • Zu den Mahlkörpern können Kugeln oder Pellets (Zylinder) gehören, die beispielsweise aus gehärtetem Stahl, Edelstahl, Wolframcarbid, Achat, gesintertem Aluminiumoxid, Siliziumnitrid oder Zirkonoxid bestehen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Entlüftungsprozess
  • 5 ist ein Flussdiagramm einer Prozessesvariante 100''' zur Herstellung einer zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung.
  • In dieser Variante wird der Prozess 100''' in einem Planetenmischer zur Herstellung einer für den Patienten personalisierten Zusammensetzung durch Dispergieren eines APIs in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger auf eine solche Weise implementiert, dass Lufteinschlüsse in der dispergierten Zusammensetzung minimiert oder jegliche Luft entfernt wird, die vor der Dispergierung in der Zusammensetzung vorhanden war. Dies kann nützlich sein, um das spezifische Gewicht der Zusammensetzung zu kontrollieren und/oder den Eintrag von Luftblasen in die resultierende, für den Patienten personalisierte Zusammensetzung zu reduzieren, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, topische Cremes, Salben oder Gele.
  • Der Prozess 100''' beinhaltet in Schritt 410 die Bereitstellung von Inhaltsstoffen einer für einen Patienten personalisierten Zusammensetzung, wie z. B. eines APIs, eines pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers, in einem Behälter, der zur Aufnahme dieser Inhaltsstoffe eingerichtet ist.
  • Bei Schritt 420 beinhaltet der Prozess das Erhalten vorab festgelegter oder das Bestimmen von Dispergierparameter(n), die erforderlich sind, um überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen an den Inhaltsstoffen der personalisierten Zusammensetzung auszuführen, um diese zu dispergieren und gleichzeitig einen Zielgehalt an in die Zusammensetzung eingebrachter Luft zu verringern oder aufrechtzuerhalten.
  • Bei Schritt 430 beinhaltet der Prozess das Dispergieren der Inhaltsstoffe unter Verwendung der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, mindestens basierend auf den vorab festgelegten oder bestimmten Parametern, um diese zu dispergieren und gleichzeitig einen Zielgehalt an in die Zusammensetzung eingebrachter Luft zu verringern oder aufrechtzuerhalten.
  • Ausrüstung und Prozess zur industriellen Anwendbarkeit der Erfindung
  • Das hierin beschriebene schaufellose Dispersionsmusterprozess kann in einer einzigen Vorrichtung durchgeführt werden, insbesondere in einem Planetenmischer.
  • Im Handel erhältliche Planetenmischer, wie der MAZERUSTAR-Mischer KK-300SS, KK-400W oder KK-1000W von Kurabo Industries, Ltd. aus Osaka, Japan oder der THINKY MIXER AR-100, ARE-310, ARE-400TWIN, ARE-500, ARV-50LED, ARV-310/310LED, ARV-930-TWIN, ARV-5000, ARV-3000TWIN und ARV-10kTWIN von Thinky Corporation aus Tokio, Japan und dergleichen können für diesen Zweck verwendet werden.
  • Ein Planetenmischer besteht typischerweise aus einem Gefäß, das exzentrisch auf einem so genannten Sonnenrad in einem bestimmten Abstand vom Zentrum angeordnet ist. Das Gefäß ist für die Aufnahme eines Behälters eingerichtet, der die zu verarbeitenden Inhaltsstoffe enthält. Der Planetenmischer ist so eingerichtet, dass er eine Drehbewegung auf das Sonnenrad und eine Rotationsbewegung auf das Gefäß ausübt, wobei die Drehbewegung in die entgegengesetzte Richtung zur Rotationsrichtung verläuft, so dass die im Behälter enthaltenen Inhaltsstoffe einem Bewegungsmuster im Raum ausgesetzt werden, das überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen beinhaltet. Vorteilhafterweise umfasst dieses Bewegungsmuster im Raum keine Schaufeln, das heißt, es handelt sich um ein schaufelloses Dispersionsmuster der Bewegung im Raum. Beim Zugeben von Mahlkörpern zum Behälter erfahren die Mahlkörper ebenfalls diese überlagerten Bewegungen, wobei durch den Geschwindigkeitsunterschied zwischen Mahlkörpern und Behälter eine Wechselwirkung zwischen Reibungs- und Stoßkräften entsteht, die hohe dynamische Energien freisetzt und zu einer Zerkleinerung der Materialien im Behälter führt.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist der Behälter, der den Inhaltsstoff aufnimmt, so ausgelegt, dass er an seinem oberen Ende ein Abgabesystemelement wie eine Pumpe, eine Sprühdüse, einen Applikatorkappe und dergleichen aufnehmen kann. Es versteht sich, dass das Abgabesystemelement darüber hinaus für die Abgabe abgemessener Dosen angepasst werden kann, wie z. B. in US 2014/0221945 , eingereicht am 4. Februar 2014, und PCT/CA2016/050179 , eingereicht am 23. Februar 2016, beschrieben. Diese Implementierung vermeidet oder eliminiert Umfüllschritte effektiv und minimiert so das Risiko von Materialverlusten. Diese Implementierung reduziert auch die Zeit, die für die Reinigung des Behälters nach einem Zubereitungsvorgang erforderlich ist, was typischerweise erforderlich ist, um Kreuzkontaminationsrisiken zu vermeiden, die bestehen, wenn derselbe Behälter für die Dispersion verschiedener zubereiteter pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet wird. Der Leser wird erkennen, dass bei der Durchführung des Mahlschritts die Mahlkörper vorzugsweise aus dem Behälter entfernt werden, bevor dieser an seinem oberen Ende das Abgabesystemelement aufnimmt.
  • Solche Merkmale sind auch für die Zubereitungsindustrie von Vorteil und werden vermutlich einem ungedeckten Bedarf in dieser Branche gerecht.
  • 6 zeigt allgemein ein Planetenmischsystem 10, das eine Planetenmischvorrichtung 100 beinhaltet, die so eingerichtet ist, dass sie die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen durch Rotation und Drehung eines in einem Gefäßhalter 104 platzierten Gefäßes 102 bewirkt.
  • Das System 10 beinhaltet einen Deckel 106, der an einem Zugang 108 des Gefäßes 102 befestigt wird. Der Deckel 106 kann, wie gezeigt, ein Schraubdeckel sein, oder er kann beispielsweise ein Schnappdeckel sein. Das Gefäß 102 und der Deckel 106 können beispielsweise aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) oder Polypropylen bestehen.
  • Das Gefäß 102 kann unterschiedliche Innen- und Außenmaße haben. Unter Bezugnahme auf die Querschnittsdraufsicht in 1 kann das Gefäß 102 einen Innendurchmesser 202, 204, 206 haben, der sich von der Oberseite des Gefäßes 102 zum Boden des Gefäßes 102 ändert. Beispielsweise kann der Innendurchmesser 202 an der Oberseite des Gefäßes 102 kleiner sein als der Innendurchmesser 206 an der Unterseite des Gefäßes 102. Dieser Gradient kann in zwei oder mehr Abschnitten oder als allmähliche Verjüngung erreicht werden. In der dargestellten Ausführungsform weist das Gefäß 102 drei Abschnitte 212, 214, 216 auf, wobei der obere Abschnitt 212 den kleinsten Innendurchmesser 202, der untere Abschnitt 216 den größten Innendurchmesser 206 und der mittlere Abschnitt 214 einen Innendurchmesser 204 irgendwo dazwischen aufweist. Beispielhafte Abmessungen für den oberen, mittleren und unteren Innendurchmesser, die nicht als einschränkend zu betrachten sind, sind 65 bis 70 mm, 65 bis 70 mm bzw. 65 bis 70 mm. Alternativ kann davon ausgegangen werden, dass der obere Innendurchmesser 202 zwischen 90 und 99,9 Prozent des mittleren Innendurchmessers 204 und der mittlere Innendurchmesser 204 zwischen 90 und 99,9 Prozent des Innendurchmessers 206 beträgt. Außerdem sind für das Gefäß 102 mehrere Höhenabmessungen möglich. Beispielsweise könnte die Höhenabmessung des Gefäßes 102 (von außen gemessen) im Bereich von 85 mm bis 120 mm liegen.
  • Die Außenseite des Gefäßes 102 kann so eingerichtet sein, dass sie im Gefäßhalter 104 aufgenommen wird. Insbesondere kann der Gefäßhalter 104 eine Vielzahl von in Umfangsrichtung beabstandeten Vorsprüngen 104A beinhalten. Dementsprechend und wie unter zusätzlicher Bezugnahme auf 7 gezeigt, kann das Gefäß 102 daher eine Vielzahl von in Umfangsrichtung beabstandeten Nuten 302 beinhalten, die die Vorsprünge 104A aufnehmen, um ein freies Rotieren des Gefäßes 102 innerhalb des Gefäßhalters zu verhindern 104. Infolgedessen erfolgt die Rotation des Gefäßes 102 nur dann, wenn der Gefäßhalter 104 selbst rotiert. Andere Rotationsstoppmechanismen können in unterschiedlichen Ausführungsformen bereitgestellt sein. In anderen Ausführungsformen kann das Gefäß 102 jede andere geeignete Form haben und eine Innenfläche beinhalten, die glatt oder rau sein kann und/oder eine beliebige geeignete Textur umfasse kann.
  • Auf dem Markt gibt es Behälter unterschiedlicher Größe zur Aufnahme pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie zum Beispiel (i) Behälter, in denen Verbindungen traditionell mit einem elektrischen Mörser/Stößel dispergiert werden, und (ii) Behälter, aus denen Verbindungen abgegeben werden (wie Flaschen und Spritzen). Wie später in diesem Text erläutert wird, kann das System 10 so eingerichtet sein, dass es die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in Behältern/Gefäßen unterschiedlicher Größe implementiert.
  • 8 zeigt einen Beispielbehälter 402, in dem die Inhaltsstoffe einer pharmazeutischen Zusammensetzung herkömmlicherweise mit einem elektrischen Mörser/Stößel dispergiert werden. Ein Beispiel des Behälters 402 wird in der Industrie als Unguator™-Gefäß bezeichnet (erhältlich bei GAKO Konietzko GmbH, Bamberg, Deutschland), obwohl kürzlich ähnliche Behälter von der Samix GmbH, Zella-Mehlis, Deutschland, erhältlich gemacht wurden.
  • Der Behälter 402 beinhaltet einen Körper 404 und einen Deckel 406. Der Körper 404 und der Deckel 406 können komplementäre Gewinde aufweisen. Der Deckel 406 beinhaltet eine Düse 408, die ein Außengewinde 408A beinhalten kann, um eine Kappe mit Innengewinde 410 aufzunehmen. Die Kappe 410 hat einen mit 410A bezeichneten Außendurchmesser. Die Düse 408 weist eine Öffnung 412 auf, durch die Flüssigkeit aus dem Behälter 402 entweichen kann, wenn die Kappe 410 entfernt und ein Kolben (nicht dargestellt) von unterhalb des Körpers 404 gedrückt wird. Zum elektrischen Mischen mit Mörser/Stößel wird die Kappe 410 von dem Deckel entfernt, der Deckel 406 wird vom Körper 404 entfernt, eine Schaufelwelle (nicht gezeigt) wird von der Unterseite des Deckels 406 durch die Öffnung 412 eingeführt und mit einem Motor verbunden (nicht gezeigt); in der Zwischenzeit wird der Körper mit den zu dispergierenden Inhaltsstoffen der Zusammensetzung gefüllt, dann wird die Schaufel im Inneren des Körpers 404 positioniert und der Deckel 406 wird wieder am Körper 404 befestigt.
  • 9 zeigt alternative Behälter 502A, 502B und 502C. Die Behälter 502A, 502B und 502C beinhalten jeweils einen zylindrischen Körper 504, 504' und 504" und einen Betätiger 506. Der Betätiger 506 kann von einem Benutzer betätigt werden, um eine im Körper 504 enthaltene Zusammensetzung abzugeben. Abhängig von der Ausführungsform kann der Betätiger 506 tatsächlich eine dosierte Abgabe der Zusammensetzung ermöglichen.
  • Wie aus dem oben Gesagten hervorgeht, entsprechen die zum Dispergieren der Inhaltsstoffe pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendeten Behälter (z. B. Behälter 402, 502A) nicht unbedingt dem Gefäß 102. Daher ist gemäß verschiedenen Ausführungsformen und mit Bezug auf 10B ein Adapter 602 zwischen dem Gefäß 102 und dem Behälter 600 (allgemein mit 600 bezeichnet, der aber einer der oben genannten Behälter 402, 502A sein könnte) bereitgestellt. Der Behälter 600 hat ein kleineres Volumen als das Gefäß 102 und ist durch den Adapter 602 im Inneren des Gefäßes 102 befestigt. Der Adapter dient nicht dazu, die Zusammensetzung zu halten, sondern vielmehr dazu, den Behälter 600 am Gefäß 102 zu befestigen. Die Möglichkeit, einen Behälter 600 mit einem kleineren Volumen vollständig innerhalb des Gefäßes 102 zu befestigen, kann es ermöglichen, dass kleinere Mengen an Inhaltsstoffen einer pharmazeutischen Zusammensetzung trotz der geringen Menge der Zusammensetzung effizient dispergiert werden.
  • In einer Ausführungsform kann das Gefäß 102 ein Volumen von etwa 250 ml haben, während der Behälter 600 ein Volumen von etwa 100 ml oder etwa 80 ml oder etwa 50 ml oder etwa 35 ml oder etwa 30 ml oder etwa 20 ml oder etwa 15 ml haben kann. Es sollte beachtet werden, dass ein Höhe-Basis-Verhältnis (HBR), das mit einer bestimmten Menge einer in einem bestimmten Gefäß zu dispergierenden Zusammensetzung verbunden ist, als der Quotient zwischen einer Höhendimension, die von der Menge der Zusammensetzung eingenommen wird, und einer Basisdimension, die die Menge der Zusammensetzung einnimmt, wenn diese Menge in das jeweilige Gefäß gegeben wird, definiert werden kann. Das HBR kann ein Parameter sein, der angibt, wie effizient die Zusammensetzung dispergiert wird, wobei eine effizientere Dispergierung als Erreichen des gleichen Homogenitätsgrads früher im Dispergierprozess oder als Erreichen eines höheren Homogenitätsgrads bei gleicher Dispergierdauer definiert werden könnte.
  • Unter weiterer Bezugnahme auf 10A wird eine beispielhafte Menge der Zusammensetzung 610 gezeigt, die in das Gefäß 102 gegeben wird, und unter Bezugnahme auf 10B wird die gleiche Menge der Zusammensetzung 612 gezeigt, die in den Behälter 600 gegeben wird, der durch den Adapter 602 am Gefäß 102 befestigt ist. Die Höhenabmessung, die die Zusammensetzung 610 im Gefäß 102 einnimmt, wird durch HJ angegeben, und die Grundabmessung wird durch den unteren Innendurchmesser 206 des Gefäßes 102 angegeben, der als B206 bezeichnet werden kann. Somit beträgt das HBR, das mit der Menge der Zusammensetzung 610 zusammenhängt, HJ/B206 für das Gefäß 102. Im Falle des Behälters 600 ist zu erkennen, dass die von der Zusammensetzung 612 im Behälter 600 eingenommene Höhenabmessung durch HC gegeben ist und die Grundabmessung durch den unteren Innendurchmesser des Behälters 600 gegeben ist, der als BC bezeichnet werden kann. Somit beträgt das mit der Menge der Zusammensetzung 612 zusammenhängende HBR HC/BC für den Behälter 600.
  • Es sollte daher offensichtlich sein, dass für die gleiche Menge an pharmazeutischer Zusammensetzung das HBR für den Behälter 600 größer ist als für das Gefäß 102. Tatsächlich ist der HBR-Unterschied zwischen dem Gefäß 102 und dem Behälter 600 umso größer, je kleiner die Menge der Zusammensetzung ist. Dieser Anstieg des HBR vom Gefäß 102 zum Behälter 600 (für die gleiche Menge an Zusammensetzung) ist eine Funktion des Verhältnisses zwischen der Grundfläche des Gefäßes und der Grundfläche des Behälters. Bei bestimmten Inhaltsstoffmengen und bestimmten Behältergrößen wird das HBR außerhalb eines gewünschten Bereichs liegen (z. B. 0,75 bis 1,5 oder 0,75 bis 1,33 oder sogar 1 bis 1,25), wenn die Zusammensetzung direkt in das Gefäß 102 gegeben wird, und näher beim oder innerhalb des gewünschten Bereich(s) liegen, wenn die Zusammensetzung in den Behälter 600 gegeben wird.
  • Ein weiterer Parameter, der darauf hinweisen könnte, wie effizient die Zusammensetzung dispergiert wird, könnte die „prozentuale Volumenbelegung“ (PVO) sein. Für eine Menge einer Zusammensetzung in einem Gefäß mit einem im Allgemeinen zylindrischen Innenvolumen kann die PVO als Verhältnis der von der Zusammensetzung eingenommenen Höhenabmessung zur gesamten Innenhöhenabmessung des Gefäßes definiert werden. Im Beispiel von 10A liegt die PVO für das Gefäß 102 deutlich unter 20 %, während sie für den Behälter 600 in 10B über 50 % liegt. Es sollte daher offensichtlich sein, dass bei gleicher Zusammensetzungsmenge die PVO für den Behälter 600 größer ist als für das Gefäß 102. Tatsächlich ist der PVO-Unterschied zwischen dem Gefäß 102 und dem Behälter 600 umso größer, je kleiner die Menge der Zusammensetzung ist.
  • Anders ausgedrückt kann die Verwendung des Behälters 600 mit dem Gefäß 102 dazu führen, dass eine Zusammensetzung, die die Hälfte des Fassungsvermögens des Gefäßes einnimmt, ein HBR zwischen 0,75 und 1,5 (oder zwischen 0,75 und 1,33 oder sogar zwischen 1 und 1,25) aufweist, wenn die Zusammensetzung in den Behälter 600 gegeben wird.
  • Daher kann es wünschenswerter sein, einen Behälter 600 mit einer bestimmten Größe anstelle des Gefäßes 102 zu verwenden, um kleinere Mengen der Zusammensetzung zu verarbeiten und so ein(e) geeignetere(s) HBR oder PVO zu erhalten. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Menge der zu verarbeitenden Zusammensetzung weniger als die Hälfte des Fassungsvermögens des Gefäßes 102 oder weniger als ein Viertel des Fassungsvermögens des Gefäßes oder weniger als ein Zehntel des Fassungsvermögens des Gefäßes beträgt.
  • Um die Verwendung eines kleineren Behälters mit verbessertem/r HBR oder PVO zu ermöglichen, kann der Adapter 602 dazu beitragen, Klappern und andere Instabilitäten innerhalb des Gefäßes 102 während der Verarbeitung durch die Vorrichtung 100 zu reduzieren oder zu verhindern. Der Adapter 602 ist zwischen dem Inneren des Gefäßes 102 und der Außenseite des Behälters 600 angeordnet. Wenn der Adapter 602 am Behälter 600 befestigt ist, kann er in das Gefäß 102 eingesetzt und daraus entfernt werden, und aus diesem Grund kann der Behälter 600 zusammen mit dem Adapter 602 als abnehmbares „Behältersystem“ 606 bezeichnet werden.
  • Für unterschiedliche Versionen des Behälters 600 können unterschiedliche Ausführungsformen des Adapters 602 bereitgestellt werden. Je nachdem, ob es sich bei dem Behälter 600 um eine Zubereitungsflasche mit Düse (wie Behälter 402) oder eine zylindrische Flasche (wie Behälter 502A) handelt, kann der Adapter 602 eine andere Form oder Struktur annehmen. Dies wird nun ausführlicher beschrieben.
  • 11 zeigt eine nicht einschränkende Ausführungsform eines Adapters 700 zur Verwendung mit einem Behälter mit Düsen, wie beispielsweise dem Behälter 402. Der Adapter 700 kann die Form einer Scheibe mit einer Öffnung 702 in der Mitte haben. Der Adapter 700 nimmt einen Bereich im 3-dimensionalen Raum ein, der durch eine Hülle 704 umrissen wird. Der Adapter 700 kann mit Hohlräumen 706 versehen sein, die das Gewicht des Adapters und damit die Dichte des Adapters 700 gegenüber der Hülle 704, die er einnimmt, verringern. In einigen Ausführungsformen sind die Hohlräume 706 gleichmäßig über den Umfang verteilt und verleihen dem Adapter 700 das Aussehen eines Rades.
  • In einigen Ausführungsformen ist der Adapter 700 so eingerichtet, dass er an einem Behälter mit einer Düse befestigt werden kann, wie beispielsweise dem zuvor beschriebenen Behälter 402. Zu diesem Zweck weist die Öffnung 702 eine Dimensionalität auf, die entsprechend der Konfiguration der Düse 408 des Behälters 402 ausgewählt wird. Insbesondere zeigt 12 Details der Außengewinde 408A an der Düse 408, und der in 11 gezeigte Adapter 700 kann dementsprechend Innengewinde 708 im Bereich der zentralen Öffnung 702 beinhalten, um das Aufschrauben des Adapters 700 auf die Düse 408 zu ermöglichen. Es sollte klar sein, dass, wenn mit Düsen versehene Behälter unterschiedlicher Größe alle das gleiche Design der Düse 408 haben, derselbe Adapter 700 für diese verschiedenen Behälter verwendet werden kann.
  • 13 zeigt eine alternative, nicht einschränkende Ausführungsform eines Adapters 900, der ebenfalls eine Öffnung 902 enthält, wobei die Öffnung 902 jedoch etwas breiter als die Öffnung 702 und tatsächlich etwas breiter als der maximale Durchmesser des Außengewindes 408A der Düse 408 ist. Allerdings ist die Breite der Öffnung 902 kleiner als der Außendurchmesser 410A der Kappe 410 (in 8 dargestellt). Wenn also der Adapter 900 über der Düse 408 platziert wird und dann die Kappe 410 auf die Düse 408 aufgeschraubt wird, wird der Adapter 900 letztendlich zwischen dem Deckel 406 und der Kappe 410 eingeschlossen.
  • Die Adapter 700, 900 können eine Dicke zwischen 0,5 mm und 5 mm oder sogar zwischen 1 und 3 mm haben, obwohl sie in einigen Ausführungsformen dünner und in anderen dicker sein können. Weitere Überlegungen zum Design beinhalten, (i) dass ausreichend Gewinde 408A in der Düse 408 vorhanden ist, um eine sichere Befestigung der Kappe 410 daran zu ermöglichen, und (ii) sobald die Kappe 410 an der Düse 408 befestigt ist (oben auf den Adaptern 700, 900) und ein Aufnahmesystem 606 im Gefäß 102 so positioniert ist, dass zwischen der Oberseite der Kappe 410 und der Unterseite des Deckels 106 des Gefäßes 102 nach dem Aufsetzen des Deckels 106 auf den Zugang 108 des Gefäßes 102 ein ausreichender Abstand (das Minimum ist null, d. h bündig) besteht.
  • Um seitliches Klappern zu mildern, sollte das Aufnahmesystem 606 reibschlüssig in das Gefäß 102 passen. Zu diesem Zweck weist der Adapter 602 unter Bezugnahme auf 14 eine Querschnittsbreite 1002 auf, die im Wesentlichen gleich der Querschnittsbreite 108W des Zugangs 108 des Gefäßes 102 ist. Wenn das Behältersystem 606 in das Gefäß 102 eingesetzt wird, kann der maximale Abstand zwischen der Außenkante des Adapters 602 und der Innenfläche 218 des Gefäßes 102 weniger als 2 mm, in einigen Fällen weniger als 1 mm und in einigen Fällen weniger als 100 µm betragen.
  • Es sollte beachtet werden, dass es zwar wichtig ist, dass zwischen der Oberseite der Kappe 410 (an den Adaptern 700, 900 befestigt) und der Unterseite des Deckels 106 des Gefäßes 102 ein ausreichender Abstand vorhanden ist, sobald der Deckel 106 am Zugang 108 des Gefäßes 102 befestigt wurde, ein übermäßiger Abstand jedoch eine Bewegung entlang der Hauptachse 608 des Behältersystems 606 während des Mischens durch die Mischvorrichtung 100 ermöglichen könnte. (Natürlich ist die Hauptachse 608 in den Zeichnungen als vertikal dargestellt, aber es ist offensichtlich, dass im Gebrauch das Gefäß 102 in einem Winkel steht und daher die Hauptachse 608 schräg sein wird). Ein übermäßiger Abstand wird durch die kleineren Behältergrößen verursacht, die keine ausreichenden Höhenabmessungen haben, so dass bei Verwendung der Adapter 700, 900 das resultierende Aufnahmesystem 606 immer noch frei wäre, sich kolbenartig zu bewegen.
  • Unter Bezugnahme auf 15 wird eine alternative Ausführungsform eines Adapters 1100 gezeigt, die bei kleineren Behältergrößen nützlich sein kann. Der Adapter 1100 beinhaltet eine Scheibe 1102 und ein Band 1104, das die Scheibe 1102 umgibt und sich von dieser nach oben erstreckt. Die Scheibe 1102 weist eine zentrale Öffnung 1106 auf, die der Öffnung 702 in 11 (die ein Innengewinde aufweist, um in das Außengewinde 408A der Düse 408 einzugreifen) oder der Öffnung 902 in 13 (die breiter ist als die Düse 408) ähneln könnte. Das Band 1104 beinhaltet einen Ring 1108 und optional eine Lippe 1110. Der Ring 1108 hat einen Außendurchmesser 1112, der im Wesentlichen dem oberen Innendurchmesser 202 des Gefäßes 102 entspricht. Die Lippe 1110 erstreckt sich radial nach außen über den Ring 1108 hinaus, jedoch nur geringfügig, da sie so eingerichtet ist, dass sie auf den Zugang 108 des Gefäßes 102 ruht, ohne radial aus dem Gefäß 102 hervorzustehen. Die Lippe 1110 hat daher ebenfalls eine kreisförmige Form und ihr maximaler Durchmesser entspricht dem Außendurchmesser 220 des Gefäßkörpers 102. Der Ring 1110 passt daher reibschlüssig in das Gefäß 102 und senkt sich in Richtung des mittleren Abschnitts 214 des Gefäßes 102 ab, während die Lippe 1110 als Stopper fungiert, um zu verhindern, dass der Ring 1108 zu tief in das Gefäß 102 gedrückt wird. Der Deckel 106 kann immer noch am Zugang 108 des Gefäßes 102 platziert werden, obwohl er in Wirklichkeit auf einer oberen Oberfläche der Lippe 1110 platziert wird. Somit erhöht sich die Höhe des Gefäßes um nicht mehr als 1 oder 2 mm, auf dessen Oberseite der Deckel 106 positioniert wird.
  • Wie in 16 gezeigt, kann der Adapter 1100 zwischen der oberen Fläche des Deckels 406 und der unteren Fläche der Kappe 410 am Behälter 402 befestigt werden. Wenn das Behältersystem 606 im Gefäß 102 platziert wird, können verschiedene kleinere Behälter 402 durch den Adapter 1100 an Ort und Stelle befestigt werden. Unter der Annahme, dass sie alle die gleiche Konfiguration von Düse 408 und Kappe 410 haben, ist der Behälter 402 mit der größten Größe derjenige, dessen Boden 1114 den Boden der Innenseite der Bodenfläche des Gefäßes 102 berührt, wenn er am Adapter 1100 aus 15 und 16 angebracht ist.
  • Somit können kleinere Größen des Behälters 402 durch den Adapter 1100 aufgenommen werden. Insbesondere Behälter mit geringerer Höhe können durch die exakt gleiche Anbringung des Adapters 1100 aufgenommen werden. Der Unterschied besteht darin, dass der Behälter nun im Gefäß aufgehängt wird. Dies ist in der Querschnittszeichnung von 17 dargestellt. Insbesondere ist ersichtlich, dass kein direkter Kontakt zwischen dem Behälter 1302 und der Innenwand 218 des Gefäßes 102 besteht. Vielmehr stellt der Adapter 1100 den einzigen Kontakt mit der Innenwand 218 des Gefäßes 102 her. Dies ist jedoch keine Voraussetzung. Beispielsweise kann in anderen Ausführungsformen (nicht gezeigt) die Kappe 410, die auf die Düse 408 des Behälters 1302 aufgeschraubt ist, mit der Unterseite des Deckels 106 des Gefäßes 102 in Kontakt sein. Ein Vorteil des Adapters 1100 aus 15 bis 17 kann sein, dass derselbe Adapter 1100 Behälter unterschiedlicher Größe mit Düsen aufnehmen kann, beispielsweise 50 ml, 30 ml oder 20 ml, um nur einige nicht einschränkende Möglichkeiten zu nennen.
  • Es sollte beachtet werden, dass es bei bestimmten Behältergrößen, obwohl der Behälter 1302 im Ruhezustand durch den Adapter 1100 im Gefäß 102 aufgehängt ist, während des Betriebs zu Kontakt zwischen der Außenwand des Behälters 1302 und der Innenwand 218 des Gefäßes 102 kommen kann. Dies kann durch die hohe Zentrifugalkraft verursacht werden, die von der Vorrichtung 100 auf das Aufnahmesystem 1306 (d. h den Adapter 1100 und den Behälter 1302 einschließlich seines Inhalts) ausgeübt wird und die den Behälter 1302 und/oder den Adapter 1100 vorübergehend bis zu einem Punkt verformen könnte, an dem mindestens ein Teil der Oberfläche des Behälters 1302 direkten Kontakt mit der Innenwand 218 des Gefäßes 102 hat.
  • In einer anderen Ausführungsform weist der Behälter, der die zu dispergierende Zusammensetzung enthält, keinen Deckel mit einer Düse mit Gewinde auf. Der Behälter kann vielmehr ein zylindrischer Behälter mit einem im Wesentlichen glatten und ebenen zylindrischen Profil sein. In diesem Fall kann der Adapter so eingerichtet sein, dass er den Behälter von den Seiten her festklemmt.
  • Insbesondere zeigen 18A und 18B jeweils eine Ausführungsform eines Adapters 1400 im Ruhezustand, einschließlich einer Basis 1402 und einer Vielzahl von über den Umfang verteilten Zinken 1404. Der Adapter 1400 definiert eine zentrale Öffnung 1414, in die ein Behälter wie der Behälter 502A eingesetzt und von den Zinken 1404 umgeben werden kann. Der Adapter 1400 weist eine Höhenabmessung 1406 auf, die im Wesentlichen der Innenhöhe des Gefäßes 102 entsprechen kann. Die Zinken 1404 können elastisch und leicht nach außen vorgespannt sein. Wenn sich der Adapter 1400 also im Ruhezustand befindet (außerhalb des Gefäßes 102, wie in den 18A und 18B) definieren die Zinken 1404 einen im Wesentlichen bandartigen Querschnitt 1408 mit einer Innenbreite 1410 und einer Außenbreite 1412. Die Innenbreite 1410 nahe der Oberseite des Adapters 1400 ist etwas größer als ein Außendurchmesser 508 des Behälters 502A, für den er eingerichtet ist. Somit entsteht eine Lücke 1502, wie in 19 dargestellt. Außerdem ist im Ruhezustand die Außenbreite 1412 nahe der Oberseite des Adapters 1400 etwas größer als der obere Innendurchmesser 202 des Gefäßes 102 (siehe 1). Wie nun erläutert wird, verfügen die Zinken 1404 über eine ausreichende Elastizität, so dass sie radial nach innen zusammengedrückt werden können.
  • Insbesondere zeigt 20 eine Querschnittsansicht des Adapters 1400, wenn das Aufnahmesystem 1600 (einschließlich des Adapters 1400 und des Behälters 502A) im Gefäß 102 platziert ist. Hierbei werden die Zinken 1504 nach innen (zur Mitte hin) zusammengedrückt und die Innenbreite 1410 des durch die Zinken 1404 gebildeten bandartigen Querschnitts 1408 entspricht nun im Wesentlichen dem Außendurchmesser 508 des Behälters 502A und die Außenbreite 1412 des durch die Zinken 1404 gebildeten bandförmigen Querschnitts entspricht nun im Wesentlichen dem oberen Innendurchmesser 202 des Gefäßes 102. Dadurch wird der Behälter 502A durch die Zinken 1404 besser in der zentralen Öffnung 1414 gehalten.
  • Die Anzahl der Zinken 1404 ist nicht besonders eingeschränkt. Die Ausführungsform aus 18A und 18B zeigen den Adapter 1400 mit drei Zinken 1404. In anderen Ausführungsformen, wie beispielsweise in 21, weist der Adapter 1700 jedoch vier Zinken 1704 auf.
  • Um die Materialmenge zu begrenzen, die zur Herstellung des Adapters 1400, 1700 verwendet wird, kann der Adapter Aussparungen 1418, 1718 zwischen den Zinken 1404, 1704 beinhalten. Die Aussparungen haben eine Tiefe, die als relativer Abstand definiert ist, den die Aussparungen in einer Höhenabmessung des Adapters im Vergleich zur Gesamthöhe des jeweiligen Adapters 1400, 1700 einnehmen. Beispielsweise beträgt die Tiefe der Aussparungen 1718 für den Adapter 1700, für den in 21 eine Seitenansicht dargestellt ist, mehr als 50 %. In anderen Ausführungsformen, beispielsweise für den Adapter 1400, für den in 18 eine Seitenansicht dargestellt ist, kann die Tiefe der Aussparungen 1418 über 60 %, über 70 % oder sogar über 80 % betragen. In weiteren Ausführungsformen kann sie zwischen 40 % und 50 % liegen.
  • Die Aussparungen 1418, 1718 können unterschiedliche Formen und Konfigurationen aufweisen. In 18B und 21 haben die Aussparungen 1418, 1718 eine tiefe parabolische Form. In anderen Ausführungsformen können die Aussparungen eher quadratisch (oder rechteckig) aussehen.
  • In bestimmten Ausführungsformen, wie in 19 gezeigt, kann der Behälter 502A ein vertikales Sichtfenster 1504 beinhalten, das es einem Benutzer ermöglicht, den Füllstand des Behälters 502A zu sehen. Dementsprechend können die Aussparungen 1418 so geformt sein, dass mindestens ein Teil des Sichtfensters 1504 frei bleibt.
  • Zurück zu 18 und unter zusätzlicher Bezugnahme auf 14 kann die Basis 1402 des Adapters 1400 kreisförmig sein und einen Durchmesser D1402 haben, der im Wesentlichen mit dem oberen Innendurchmesser 202 des Gefäßes 102 identisch oder sogar geringfügig größer ist als dieser (z. B. entsprechend dem mittleren Innendurchmesser 204 oder um bis zu 1 mm oder sogar 2 mm größer). Daher kann die Ausrichtung der Basis 1402 des Adapters 1400 mit dem Zugang 108 des Gefäßes 102 es schwierig oder sogar unmöglich machen, den Adapter 1400 in das Gefäß 102 einzupassen. Daher kann eine andere Technik zum Einsetzen des Adapters 1400 in das Gefäß 102 erforderlich sein. Zu diesem Zweck kann die Basis 1402 gekippt und dann auf den Zugang 108 des Gefäßes 102 aufgesetzt werden, sodass lediglich zwei diametral entgegengesetzte Enden 1419, 1420 der Basis 1402 an entsprechenden Kontaktpunkten 222, 224 des Adapters 1400 mit der Innenfläche 218 des Gefäßes in Kontakt stehen. Der Adapter 1400 wird dann in das Gefäß hineingedrückt, was zu einer sehr leichten Erweiterung der Weite des Zugangs 108 führt, während es an anderer Stelle zwischen den beiden oben genannten Kontaktpunkten 222, 224 zu einer Kontraktion des Zugangs kommt. Da der Adapter 1400 jedoch nicht mit diesen Kontraktionsbereichen in Kontakt steht, kann sich das Gefäß 102 biegen und somit kann der Adapter 1400 in das Gefäß 102 hineingleiten. Sobald die beiden Kontaktpunkte 222, 224 des Adapters 1400 den oberen Abschnitt 212 des Gefäßes 102 passieren (der die kleinste Breite hat, nämlich den oberen Innendurchmesser 202) und sich zum mittleren Abschnitt 214 des Gefäßes 102 (der die zweitkleinsten Breite hat, nämlich den mittleren Innendurchmesser 204) nimmt der Zugang 108 des Gefäßes 102 wieder seine ursprüngliche Form an, die kreisförmig sein kann.
  • Es sollte beachtet werden, dass im Fall des Behälters 502A mit einer zylindrischen Außenform der Betätiger 506 so bereitgestellt sein kann, dass die gemischte Zusammensetzung an einen Endverbraucher abgegeben werden kann, ohne dass eine Umfüllung in einen separaten Spender erforderlich ist. Natürlich nimmt der Betätiger 506 einen Teil des Kopfraums ein, der zwischen dem Behälter 502A und der Unterseite des Deckels 106 verfügbar ist, und begrenzt so das Volumen der Zusammensetzung, das zum Mischen in den Körper 504 gegeben werden kann. Somit ist es möglich, einen Behälter bereitzustellen, der hauptsächlich aus dem Körper 504, aber ohne den Betätiger 506 besteht. In diesem Fall könnte eine provisorische Kappe (nicht gezeigt) auf den Behälterkörper 504 aufgesetzt werden, wobei die provisorische Kappe relativ kurz ist (eine Höhe, die geringer ist als die des Betätigers 506) und eine maximale Breite aufweist, die nicht breiter ist als der Körper 504 des Behälters 502A. Nach dem Mischen kann die provisorische Kappe entfernt und durch den Betätiger 506 ersetzt werden. Da die provisorische Kappe mit einer geringeren Höhenabmessung als der Betätiger 506 ausgelegt werden kann, können höhere (d. h voluminösere) Behälter untergebracht werden.
  • Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, dass weitere Verbesserungen am Design des Adapters vorgenommen werden können. Insbesondere wenn ein Adapter so konstruiert ist, dass er eine maximale Breite hat, die geringer ist als die Breite des Gefäßes, kann die Rotationsbewegung des Gefäßes zu einem Schlupf im Aufnahmesystem (das den Adapter und den Behälter beinhaltet) führen. Das Ausmaß des Schlupfes kann außerdem von den Abmessungen des Behälters und dem Gewicht und/oder Volumen der darin enthaltenen Zusammensetzung abhängen. Um den Schlupf zu reduzieren, können je nach betrieblichen Anforderungen verschiedene mögliche Anti-Rutsch-Mechanismen vorgesehen sein.
  • Zunächst zeigt 22 einen Adapter 2100, der mit einem gummierten äußeren Umfangsband 2012 ausgestattet ist. In einem anderen Beispiel, wie in 23 gezeigt, kann die Innenfläche 218 des Gefäßes 102 mit einem Eingriffselement 2202 versehen sein und ein Adapter 2200 kann mit einem komplementären Eingriffselement 2204 versehen sein, das mit dem Eingriffselement 2202 in Eingriff steht. Beispielsweise kann eines der Eingriffselemente 2202, 2204 ein Schlitz sein, während das andere der Eingriffselemente 2202, 2204 ein Vorsprung oder Stift sein kann. Natürlich können viele andere Formen komplementärer Eingriffselemente entwickelt werden, die eine Rotationsbewegung des Adapters 2200 und/oder des Behältersystems innerhalb des Gefäßes 102 verhindern.
  • Fachleute werden erkennen, dass weitere Verbesserungen vorgenommen werden können, um die Leistung während des hierin beschriebenen schaufellosen Abgabemusterprozesses zu verbessern. Wenn der Benutzer beispielsweise eine Zusammensetzung mischen möchte, die Wärme abgibt, kann diese Wärme oberhalb einer bestimmten Temperatur, der so genannten Zersetzungstemperaturschwelle, den API der Zusammensetzung beschädigen. Unter zusätzlicher Bezugnahme auf 24 liegt es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, das Erreichen dieser Temperatur durch die Bereitstellung eines wärmeleitenden Materials 2304 zwischen dem Adapter 1400 (oder 1700) und der Innenfläche 218 des Gefäßes 102 zu verzögern. Das wärmeleitende Material 2304 kann dazu dienen, Wärme besser abzuleiten als einfach die Luft, die normalerweise diesen Raum einnehmen würde. In manchen Fällen kann ein(e) wärmeleitende(r/s) Folie, Schaum oder Gel bereitgestellt sein, wie sie von der Fischer Elektronik GmbH, Lüdenscheid, Deutschland, angeboten werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann es wünschenswert sein, anstelle eines wärmeleitenden Materials ein wärmeisolierendes Material 2404 zwischen dem Adapter 1400 und der Innenfläche 218 des Gefäßes 102 zu platzieren, wie in 25 gezeigt. Das Isoliermaterial 2404 kann als Barriere für Wärme dienen, die den Behälter 502A verlässt, was zu einem Anstieg der Temperatur innerhalb des Behälters 502A führt. Infolgedessen kann es möglich sein, die Verbindung zu schmelzen, die dem hierin beschriebenen schaufellosen Abgabemusterprozess im Behälter 502A unterzogen wird, was zu einer Zustandsänderung der Zusammensetzung durch neuartige Verwendung der Vorrichtung 100 führt. Darüber hinaus kann die Verwendung des wärmeisolierenden Materials 2404 das Schmelzprozess beschleunigen, d. h die zum Schmelzen der Zusammensetzung benötigte Zeit verkürzen, was zu einer effizienteren Nutzung der Vorrichtung 100 führt.
  • In 26 ist ein Einsatz 2502 dargestellt, der herausnehmbar im Gefäß 102 positioniert werden kann. Der Einsatz 2502 hat die Form eines Metallbechers mit Boden, in anderen Ausführungsformen kann es sich jedoch auch um eine Hülse ohne Boden handeln. Der Einsatz 2502 kann beispielsweise aus gehärtetem Stahl, Edelstahl, Wolframcarbid, Achat, gesintertem Aluminiumoxid, Siliziumnitrid oder Zirkonoxid bestehen. Außerdem sind Mahlkörper 2504 wie Kugeln oder Pellets aus ähnlichen Materialien bereitgestellt, wie in 27 dargestellt. In einer Ausführungsform ist der Einsatz 2502 kraftschlüssig an der Innenfläche 218 des Gefäßes 102 befestigt und kann eine Dicke zwischen 10 und 100 mil haben, obwohl auch andere Dicken möglich sind. In einer anderen Ausführungsform kann der Einsatz 2502 ein kleineres Volumen haben und durch einen Adapter, der den zuvor beschriebenen Adaptern ähneln kann, im Gefäß an Ort und Stelle gehalten werden. Infolgedessen kann es möglich sein, Inhaltsstoffe der Zubereitungszusammensetzung durch neuartige Verwendung der Vorrichtung 100 zu mahlen.
  • Definitionen
  • Zubereitungsaktivitäten beinhalten im Kontext der vorliegenden Patentschrift auch das Vereinigen, Mischen oder Verändern von Inhaltsstoffen für eine kosmetische Zusammensetzung, die rezeptfreie Wirkstoffe (OTC) oder verschreibungspflichtige pharmazeutische Inhaltsstoffe beinhalten kann. Im Rahmen der vorliegenden Spezifikation werden OTC und verschreibungspflichtige Inhaltsstoffe von dem Ausdruck „pharmazeutische Wirkstoffe“ (d. h „API“) umfasst.
  • Beispiele für pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) sind unter anderem Antibiotika, Analgetika, Impfstoffe und Antikonvulsiva; Antidiabetika, Antimykotika, Antineoplastika, Antiparkinsonmittel, Antirheumatika, Appetitzügler, Modifikatoren biologischer Reaktionen, Herz-Kreislauf-Mittel, Stimulanzien für das Zentralnervensystem, Verhütungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Vitamine, Mineralien, Lipide, Saccharide, Metalle, Aminosäuren (und Vorläufer), Nukleinsäuren und Vorläufer, Kontrastmittel, Diagnostika, Dopaminrezeptoragonisten, Mittel gegen erektile Dysfunktion, Fruchtbarkeitsmittel, Magen-Darm-Mittel, Hormone, Immunmodulatoren, Antihyperkalzämiemittel, Mastzellstabilisatoren, Muskelrelaxantien, Nährstoffmittel, ophthalmologische Mittel, Osteoporosemittel, Psychotherapeutika, Parasympathomimetika, Parasympatholytika, Atemwegsmittel, sedierende Hypnotika, Haut- und Schleimhautmittel, Raucherentwöhnungsmittel, Steroide, Sympatholytika, Harnwegsmittel, Uterusrelaxantien, Vaginalmittel, Vasodilatatoren, blutdrucksenkende Mittel, Hyperthyreose, Antihyperthyreose, Antiasthmatika und Schwindelmittel.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist der API ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel oder ein Arzneimittel mit einem hohen Schmelzpunkt.
  • Der API kann in Form eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Salze, Ester, Derivate, Analoga, Prodrugs und Solvate davon vorliegen. Unter einem „pharmazeutisch verträglichen Salz“ wird hierin eine Verbindung verstanden, die durch die Wechselwirkung einer Säure und einer Base entsteht, wobei die Wasserstoffatome der Säure durch das positive Ion der Base ersetzt werden. Nicht einschränkende Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten Sulfat, Citrat, Acetat, Oxalat, Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Lactat, Salicylat, saures Citrat, Tartrat, Oleat, Tannat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucaronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat. Ein anderes Verfahren zur Definition der ionischen Salze kann die Verwendung einer sauren funktionellen Gruppe, beispielsweise einer funktionellen Carbonsäuregruppe, und einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base sein. Nicht einschränkende Beispiele für Basen beinhalten unter anderem Hydroxide von Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium; Hydroxide von Calcium und Magnesium; Hydroxide anderer Metalle, wie etwa Aluminium und Zink; Ammoniak; und organische Amine, wie unsubstituierte oder hydroxysubstituierte Mono-, Di- oder Trialkylamine; Dicyclohexylamin; Tributylamin; Pyridin; N-Methyl-N-ethylamin; Diethylamin; Triethylamin; Mono-, Bis- oder Tris-(2-hydroxyniederalkylamine), wie Mono-Bis- oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, 2-Hydroxy-tert-butylamin oder Tris-(hydroxymethyl)methylamin, N,N-Di-niederes Alkyl-N-(hydroxyniederalkyl)amin, wie N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin; N-Methyl-D-glucamin; und Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Die APIs können in einer Vielzahl von Anwendungsmodalitäten verwendet werden, einschließlich oraler Verabreichung als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen; pulmonaler und nasaler Verabreichung; topischer Verabreichung als Emulsionen, Salben oder Cremes; transdermaler Verabreichung; und parenteraler Verabreichung als Suspensionen, Mikroemulsionen oder Depot.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung kann der pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff, das Verdünnungsmittel oder der Träger ein Feststoff, ein Halbfeststoff (mehr oder weniger viskoses Fluid) oder ein Fluid (z. B. eine Creme oder eine Emulsion) sein. Der Fachmann wird erkennen, dass pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel oder Träger in der Technik bekannt sind und, ohne darauf beschränkt zu sein, Antihaftmittel wie Magnesiumstearat; Bindemittel wie Saccharide und deren Derivate (Saccharose, Lactose, Stärke, Cellulose oder modifizierte Cellulose, Zuckeralkohole wie Xylit, Sorbit oder Maltit), Proteine wie Gelatine, synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Polyethylenglykol (PEG); Farbstoffe oder Duftstoffe; Gleitmittel wie Quarzstaub, Talk und Magnesiumcarbonat; hydrophile oder hydrophobe Gleitmittel wie Talk oder Siliciumdioxid und Fette, z. B. pflanzliches Stearin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure; Konservierungsstoffe wie antioxidative Vitamine oder synthetische Konservierungsstoffe wie Parabene; Sorptionsmittel oder andere Trockenmittel; Vehikel, die als Medium zum Transport des Wirkstoffs dienen, wie Vaseline, Gelatine auf Gummibasis, Dimethylsulfoxid und Mineralöl, oder kommerzielle Produkte wie VersaPro™-Gel, HRT™-Creme, OleaBase™ Plasticized, PLO Gel Mediflo™, Oral Mix™ oder VersaPro™-Creme, alle von Medisca Pharmaceutique (Kanada), beinhalten können.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung können die Zubereitungszusammensetzungen der vorliegenden Beschreibung für die orale, rektale, vaginale, topische, urethrale, okulare oder transdermale Verabreichung angepasst sein.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die folgenden Punkte:
    1. 1. Eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) umfasst, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert ist, wobei die Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 3 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens einer oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung innerhalb des Behälters ist und wobei die Zusammensetzung für einen Patienten personalisiert ist.
    2. 2. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 1, wobei die RSD ≤ 2 % beträgt.
    3. 3. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 1, wobei die RSD ≤ 1 % beträgt.
    4. 4. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 1, wobei der Konzentrationsgradient des APIs gleich null ist.
    5. 5. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 1 bis 4, einschließlich mindestens eines zweiten APIs, dispergiert im pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel, wobei der zweite API und die Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des mindestens zweiten APIs mit ≤ 6 % RSD aufweisen, gemessen in mindestens der oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung mittels HPLC.
    6. 6. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 5, wobei die RSD des mindestens zweiten APIs ≤ 3 % beträgt.
    7. 7. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 5, wobei die RSD des mindestens zweiten APIs ≤ 2 % beträgt.
    8. 8. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 5, wobei die RSD des mindestens zweiten APIs ≤ 1 % beträgt.
    9. 9. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 5, wobei der Konzentrationsgradient des mindestens zweiten APIs gleich null ist.
    10. 10. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 5 bis 9, wobei der mindestens zweite API bei einer Temperatur über 60 °C thermolabil ist, wobei die Zusammensetzung weniger als 1 % Abbauprodukte des mindestens zweiten APIs enthält.
    11. 11. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 1 bis 10, wobei die Zusammensetzung ein spezifisches Gewicht aufweist, das innerhalb von 50 % des entsprechenden spezifischen Gewichts des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers in Abwesenheit des APIs liegt.
    12. 12. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 1 bis 11, die eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, eine Emulsion, ein Gel, eine Suspension, eine flüssige Lösung, eine kolloidale Dispersion, eine Pastille oder ein Sirup ist, wobei der API vorzugsweise in einer Menge von weniger als 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
    13. 13. Eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) umfasst, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert ist, wobei die Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens einer oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung innerhalb des Behälters ist und wobei die Zusammensetzung für einen Patienten personalisiert ist, wobei die Zusammensetzung ein spezifisches Gewicht aufweist, das innerhalb von 50 % des entsprechenden spezifischen Gewichts des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Verdünnungsmittels oder Trägers in Abwesenheit des APIs liegt.
    14. 14. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 13, wobei die RSD ≤ 3 % beträgt.
    15. 15. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 13, wobei die RSD ≤ 1 % beträgt.
    16. 16. Die Zusammensetzung gemäß Punkt 13, wobei der Konzentrationsgradient des APIs gleich null ist.
    17. 17. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 13 bis 16 mit einem spezifischen Gewicht, das innerhalb von 30 % des entsprechenden spezifischen Gewichts des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Trägers oder Verdünnungsmittels in Abwesenheit des APIs liegt.
    18. 18. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 13 bis 16 mit einem spezifischen Gewicht, das innerhalb von 20 % des entsprechenden spezifischen Gewichts des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Trägers oder Verdünnungsmittels in Abwesenheit des APIs liegt.
    19. 19. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 13 bis 16 mit einem spezifischen Gewicht, das innerhalb von 10 % des entsprechenden spezifischen Gewichts des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, Trägers oder Verdünnungsmittels in Abwesenheit des APIs liegt.
    20. 20. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 13 bis 19, wobei der API bei einer Temperatur über 60 °C thermolabil ist und wobei die Zusammensetzung weniger als 1 % Abbauprodukte des APIs enthält.
    21. 21. Die Zusammensetzung gemäß einem der Punkte 13 bis 20, die eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, eine Emulsion, ein Gel, eine Suspension, eine flüssige Lösung, eine kolloidale Dispersion oder ein Sirup ist, wobei der API vorzugsweise in einer Menge von weniger als 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
    22. 22. Eine Pastille, die einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) umfasst, der in einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert ist, wobei der API bei einer Temperatur über 60 °C thermolabil ist und die Pastille weniger als 1 % Abbauprodukte des APIs beinhaltet, wobei die Pastille für den Patienten personalisiert ist.
    23. 23. Die Pastille gemäß Punkt 22, wobei die Pastille eine Gelatine auf Gummibasis enthält.
    24. 24. Die Pastille gemäß Punkt 23, wobei die Pastille Glycerin enthält.
    25. 25. Die Pastille gemäß einem der Punkte 22 bis 24, die einen Konzentrationsgradienten des APIs mit einer relativen Standardabweichung (RSD) von ≤ 6 % aufweist, gemessen mindestens an der oberen, mittleren und unteren Schicht der Pastille mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC).
    26. 26. Die Pastille gemäß Punkt 25, wobei die RSD ≤ 3 % beträgt.
    27. 27. Die Pastille gemäß Punkt 25, wobei die RSD ≤ 2 % beträgt.
    28. 28. Die Pastille gemäß Punkt 25, wobei die RSD ≤ 1 % beträgt.
    29. 29. Ein Zubereitungsverfahren umfassend:
      • • Bereitstellen eines Behälters in einer Apothekenumgebung, der darin ein(en) pharmazeutisch verträglichen/s Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) enthält;
      • • Unterwerfen des Behälters überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um den pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und den API zu vermischen und eine Zusammensetzung herzustellen, die einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens einer oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung im Behälter ist.
    30. 30. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 29, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für einen Zeitraum von ≤ 900 Sekunden durchgeführt werden und wobei der API in einer Menge von ≤ 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
    31. 31. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 30, wobei der API in einer Menge von mindestens 0,05 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
    32. 32. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 29 bis 31, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für einen Zeitraum durchgeführt werden, der im Bereich von 20 Sekunden bis 900 Sekunden gewählt wird.
    33. 33. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 29 bis 32, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen eine maximale G-Kraft auf den Inhalt im Behälter von weniger als 500 g induzieren.
    34. 34. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 33, wobei die maximale G-Kraft im Bereich von 50 bis 400 g gewählt wird.
    35. 35. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 29 bis 34, wobei die RSD ≤ 3 % beträgt.
    36. 36. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 29 bis 34, wobei die RSD ≤ 2 % beträgt.
    37. 37. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 29 bis 34, wobei die RSD ≤ 1 % beträgt.
    38. 38. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 29 bis 37, wobei die Zusammensetzung eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, eine Emulsion, ein Gel, eine Suspension, eine flüssige Lösung, ein Pulver, eine kolloidale Dispersion oder ein Sirup ist.
    39. 39. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 29 bis 37, das nach dem Unterwerfen des Behälters überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen das Verschließen des Behälters mit einem Abgabeelement umfasst.
    40. 40. Ein Zubereitungsverfahren umfassend:
      • • Bereitstellung eines Behälters in einer Apothekenumgebung, der darin ein(en) pharmazeutisch verträglichen/s Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel mit einem ersten spezifischen Gewicht und einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) beinhaltet; und
      • • Unterwerfen des Behälters überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um den/das pharmazeutisch verträgliche(n) Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und den API zu dispergieren und eine Zusammensetzung mit einem zweiten spezifischen Gewicht und einem Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % relativer Standardabweichung (RSD) herzustellen, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens der oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung im Behälter ist, wobei das zweite spezifische Gewicht innerhalb von 50 % des ersten spezifischen Gewichts liegt, ohne dass Luft in die Zusammensetzung eingebracht wird.
    41. 41. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 40, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für einen Zeitraum von ≤ 900 Sekunden durchgeführt werden und wobei der API in einer Menge von weniger als 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
    42. 42. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 41, wobei der API in einer Menge von mindestens 0,05 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
    43. 43. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 40 bis 42, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für einen Zeitraum durchgeführt werden, der im Bereich von 20 Sekunden bis 900 Sekunden gewählt wird.
    44. 44. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 40 bis 43, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen eine maximale G-Kraft auf den Inhalt im Behälter von weniger als 500 g induzieren.
    45. 45. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 44, wobei die maximale G-Kraft im Bereich von 50 bis 400 g gewählt wird.
    46. 46. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 40 bis 45, wobei die RSD ≤ 3 % beträgt.
    47. 47. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 40 bis 45, wobei die RSD ≤ 2 % beträgt.
    48. 48. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 40 bis 45, wobei die RSD ≤ 1 % beträgt.
    49. 49. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 40 bis 48, wobei die Zusammensetzung eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, eine Emulsion, ein Gel, eine Suspension, eine flüssige Lösung, eine kolloidale Dispersion oder ein Sirup ist.
    50. 50. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 40 bis 49, das nach dem Unterwerfen des Behälters überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen das Verschließen des Behälters mit einem Abgabeelement umfasst.
    51. 51. Ein Zubereitungsverfahren umfassend:
      • • Bereitstellen eines Behälters in einer Apothekenumgebung, der Gelatine-Gummibasispartikel enthält;
      • • Unterwerfen des Behälters ersten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um die Partikel zu dispergieren und eine Schmelzzusammensetzung herzustellen;
      • • Zugeben eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API) zur Schmelze, um eine API-haltige Schmelze zu erhalten;
      • • Unterwerfen des Behälters, der die API-haltige Schmelze umfasst, zweiten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um die API-haltige Schmelze zu mischen und eine dispergierte Schmelzzusammensetzung zu erhalten; und
      • • Abkühlen der dispergierten Schmelzzusammensetzung, um eine feste Zusammensetzung zu erhalten.
    52. 52. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 51, wobei die ersten und/oder zweiten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für einen Zeitraum von ≤ 900 Sekunden durchgeführt werden und wobei der API in einer Menge von weniger als 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.
    53. 53. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 52, wobei der API in einer Menge von mindestens 0,05 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
    54. 54. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 51 bis 53, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für einen Zeitraum durchgeführt werden, der im Bereich von 20 Sekunden bis 900 Sekunden gewählt wird.
    55. 55. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 51 bis 54, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen eine maximale G-Kraft auf den Inhalt im Behälter von weniger als 500 g induzieren.
    56. 56. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 55, wobei die maximale G-Kraft im Bereich von 50 bis 400 g gewählt wird.
    57. 57. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 51 bis 56, wobei die Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens der oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung innerhalb des Behälters ist.
    58. 58. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 57, wobei die RSD ≤ 3 % beträgt.
    59. 59. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 57, wobei die RSD ≤ 2 % beträgt.
    60. 60. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 57, wobei die RSD ≤ 1 % beträgt.
    61. 61. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 51 bis 60, das außerdem das Abkühlen der Schmelzzusammensetzung in einer Form mit einer gewünschten Form umfasst, um eine feste Zusammensetzung in der gewünschten Form zu erhalten.
    62. 62. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 61, wobei die feste Zusammensetzung eine Pastille ist.
    63. 63. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 51 bis 62, wobei die Gelatine-Gummibasis außerdem Glycerin enthält.
    64. 64. Ein Zubereitungsverfahren umfassend:
      • • Bereitstellen eines Behälters in einer Apothekenumgebung, der darin Partikel eines pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs, eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API) enthält, wobei die Partikel einen Ausgangs-D50 haben;
      • • Unterwerfen des Behälters ersten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in Gegenwart von Mahlkügelchen, um eine gemahlene Zusammensetzung herzustellen, die Partikel mit einem gemahlenen D50 enthält, wobei der Ausgangs-D50 zum gemahlenen D50 ein Verhältnis von mindestens 2,5 aufweist,
      • • Entfernen der Mahlkörper aus dem Behälter und
      • • Einbringen von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem API in die gemahlene Zusammensetzung und Entfernen des Mahlkörpers aus dem Behälter vor oder nach dem Einbringen und
      • • Unterwerfen des Behälters zweiten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen, um eine gemischte Zusammensetzung zu erhalten.
    65. 65. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 64, wobei der Ausgangs-D50 zum gemahlenen D50 ein Verhältnis aufweist, das im Bereich von 2,5 bis 10 gewählt wird.
    66. 66. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 64 oder 65, wobei die Partikel vor den überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen einen Ausgangs-D10 aufweisen und die dispergierte Zusammensetzung Partikel mit einem gemahlenen D10 enthält, wobei der Ausgangs-D10 zum gemahlenen D10 ein Verhältnis von mindestens 10 aufweist.
    67. 67. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 66, wobei der Ausgangs-D10 zum gemahlenen D10 ein Verhältnis aufweist, das im Bereich von 10 bis 30 gewählt wird.
    68. 68. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 64 bis 67, wobei die ersten und/oder zweiten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für einen Zeitraum von ≤ 900 Sekunden durchgeführt werden.
    69. 69. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 68, wobei der API in einer Menge von weniger als 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
    70. 70. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 69, wobei der API in einer Menge von mindestens 0,05 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
    71. 71. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 64 bis 70, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen für einen Zeitraum durchgeführt werden, der im Bereich von 20 Sekunden bis 900 Sekunden gewählt wird.
    72. 72. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 64 bis 71, wobei die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen eine maximale G-Kraft auf den Inhalt im Behälter von weniger als 500 g induzieren.
    73. 73. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 72, wobei die maximale G-Kraft im Bereich von 50 bis 400 g gewählt wird.
    74. 74. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 64 bis 73, wobei die dispergierte Zusammensetzung einen Konzentrationsgradienten des APIs mit ≤ 6 % relativer Standardabweichung (RSD) aufweist, gemessen durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), wobei die Konzentration die von mindestens der oberen, mittleren und unteren Schicht der Zusammensetzung innerhalb des Behälters ist.
    75. 75. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 74, wobei die RSD ≤ 3 % beträgt.
    76. 76. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 74, wobei die RSD ≤ 2 % beträgt.
    77. 77. Das Zubereitungsverfahren gemäß Punkt 74, wobei die RSD ≤ 1 % beträgt.
    78. 78. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 64 bis 77, wobei die dispergierte Zusammensetzung eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, eine Emulsion, ein Gel, eine Suspension, eine flüssige Lösung, ein Pulver, eine kolloidale Dispersion oder ein Sirup ist.
    79. 79. Das Zubereitungsverfahren gemäß einem der Punkte 64 bis 78, das nach dem Unterwerfen des Behälters den zweiten überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen das Verschließen des Behälters mit einem Abgabeelement umfasst.
  • Beispiele
  • Einzelheiten der spezifischen praktischen Implementierung der vorliegenden Offenbarung werden in den folgenden Beispielen weiter beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Im folgenden Versuch wurden 150 ml Zubereitungszusammensetzung, die 10 % Progesteron in einem Hilfsstoff dispergiert enthielt, gemäß den hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen hergestellt. Die Eigenschaften der resultierenden Zusammensetzung wurden bewertet.
  • In einem Dispergierbehälter wurden 15 g mikronisiertes USP-Progesteron (NDC: 0043-08, Charge: 56345/B) von Hand mit 12,5 ml Ethoxydiglykol verrieben. Der Behälter wurde dann mit 122,75 ml des pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs VersaPro™ Creme (NDC: 2529-01, Charge: 56035D) gefüllt und in einen Planetenmischer (Mazerustar KK-250S) gegeben. Die Parameter für den Betrieb der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen wurden eingestellt, einschließlich Dreh-, Rotations- und Zeitvariablen. Die resultierende dispergierte 10%ige Progesteronzusammensetzung wurde im Behälter in drei Schichten getrennt, nämlich die obere (T), die mittlere (M) und die untere (B) Schicht.
  • Die Progesteronkonzentration jeder Schicht wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Der Fachmann wird in der Lage sein, die HPLC-Assay-Parameter ohne großen Aufwand zu bestimmen, da HPLC eine bekannte Technik ist. Die Standardabweichung (SD) zwischen den Progesteronkonzentrationen der drei Schichten für jede vorbereitete Formulierung wurde bestimmt. Die statistische Versuchsplanung (SVP) wurde als vollfaktorieller 23-Plan angelegt. Zu den erklärenden Betriebsparametern gehörten: Drehung (x1), Rotation (x2) und Zeit (x3). Die Reaktionsvariable (y1) wurde als Standardabweichung (SD) zwischen den Progesteronkonzentrationen aus drei getrennten Schichten der vorbereiteten Zusammensetzung im Dispergierbehälter definiert. Die Kodierung dieser Variablen in Bezug auf die Mischereinstellungen ist in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: Kodierung erklärender Variablen
    KK-250S-Mischereinstellung Codierungsgleichung
    Erklärende Variablen Niedriger Wert (-1) Mittelpunktwert (0) Hoher Wert (+1)
    Drehung, x1 1 5 9 1-5 4
    Rotation, x2 1 5 9 2-5 4
    Zeit, x3 1 (10 s) 7 (70 s) 15 (150 s) 3-8 7
  • Acht Versuchsläufe wurden bei Randbedingungen und drei bei Mittelpunktwerten durchgeführt, wie in Tabelle 2 aufgeführt
    Figure DE202017007678U1_0003
  • Die Versuche wurden randomisiert und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt: Tabelle 3: Progesteron-Prozent und Standardabweichungswerte für jede Formulierung
    Probe Nr. Prozent Progesteron (Gew./Gew.) Obere, mittlere und untere Schicht Durchschnittliche Konzentration (Gew./Gew.) Standardabweichung (SD) Relative Standardabweichung (RSD) (%)
    1 9,0 T 9,3 0,351 3,77
    2 9,3 M
    3 9,7 B
    4 9,7 T 9,7 0,300 3,09
    5 9,4 M
    6 10,0 B
    7 1,2 T 5,9 4,392 74
    8 6,6 M
    9 9,9 B
    10 8,2 T 9,5 2,166 22
    11 8,3 M
    12 12,0 B
    13 3,3 T 9,4 10,078 107
    14 3,8 M
    15 21,0 B
    16 9,7 T 9,5 0,346 3,64
    17 9,1 M
    18 9,7 B
    19 9,8 T 9,6 0,208 2,17
    20 9,7 M
    21 9,4 B
    22 1,1 T 7,8 8,997 115
    23 4,2 M
    24 18,0 B
    25 7,1 T 8,8 3,659 41
    26 6,3 M
    27 13,0 B
    28 4,2 T 9,1 8,545 93
    29 4,2 M
    30 19,0 B
  • Das Mischprozess kann durch die folgende prädiktive kubische Regression modelliert werden: SD Prozent Progesteron = 3.886 − 1.478 ( x 1 − 5 4 ) − 1.965 ( x 2 − 5 4 ) − 0.620 ( x 8 − 8 7 ) − 1.025 ( x 1 − 5 4 ) ( x 2 − 5 4 ) − 0.580 ( x 1 − 5 4 ) ( x 8 − 8 7 ) − 0.840 ( x 2 − 5 4 ) ( x 8 − 8 7 ) + 2.176 ( x 1 − 5 4 ) ( x 2 − 8 4 ) ( x 8 − 8 7 )
    Figure DE202017007678U1_0004
  • In Gleichung (1) ist x1 die Drehungseinstellung, x2 die Rotationseinstellung und x3 die Zeiteinstellung.
  • Es wurde festgestellt, dass der kombinierte Effekt von Drehung, Rotation und Zeit den größten Effekt hatte, gefolgt von Rotation und Drehung. Die Zeiteinstellung x3 an sich war statistisch nicht signifikant. Die Interaktionseffekte erwiesen sich als relativ einflussreich, insbesondere der Kombinationseffekt aller drei Parameter. Die Interaktionseffekte sind in 28 zu sehen.
  • Das Modell wurde durch eine iterative Methode reduziert, um die Parameter und Interaktionseffekte auf einer statistisch signifikanteren Ebene besser beobachten zu können. Es wurde beobachtet, dass die Co-Abhängigkeit von Drehung, Rotation und Zeit den stärksten Einfluss auf die Standardabweichung der Progesteronkonzentration hatte, gefolgt von Rotation und Drehung. Wie erwartet verringerten schnellere Rotations- und Drehgeschwindigkeiten die SD des prozentualen Progesterons. Diese Zusammenhänge sind in 29 dargestellt.
  • Das reduzierte Modell kann durch die folgende reduzierte Gleichung dargestellt werden: S o   P e r c e n t   P r o g e s t e r o n e = 3.904 − 1.478 ( x 1 − 5 4 ) − 1.965 ( x 2 − 5 4 ) + 2.176 ( x 1 − 5 4 ) ( x 2 − 5 4 ) ( x 8 − 8 7 )
    Figure DE202017007678U1_0005
  • In Gleichung 2 ist x1 die Drehungseinstellung, x2 die Rotationseinstellung und x3 die Zeiteinstellung.
  • Basierend auf dem kubischen Regressionsmodell (Gleichung 1) wurde ein Erwünschtheitsalgorithmus zur Optimierung des Dispergierprozesses abgeleitet. Für optimale Bedingungen wurde die Erwünschtheit so eingestellt, dass die Standardabweichung des prozentualen Progesterons null betrug und die Zeiteinstellung auf den niedrigsten Wert (d. h 10 Sekunden) minimiert wurde. Es wurde festgestellt, dass ideale Bedingungen bei folgenden Mischereinstellungen erfüllt werden konnten: Drehung = 9, Rotation = 9 und Zeit = 1. Diese Optimierung ist in 30 dargestellt.
  • Beispiel 2
  • In diesem Beispiel wurden die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in einem Planetenmischer (Mazerustar kk-300ss) in Gegenwart von Mahlkörpern durchgeführt. Die folgenden Tests haben überraschenderweise gezeigt, dass die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen zum Mahlen von Partikeln in Gegenwart von Mahlkörpern verwendet werden können, um eine gewünschte Partikelgrößenverteilung zu erhalten und gleichzeitig die Temperatur der zu mahlenden Materialien auf einem sicheren Niveau unter der typischen Zersetzungstemperatur von thermolabilem API zu halten.
  • Kurz gesagt wurde der Behälter mit Mahlkörpern und Natriumchlorid auf ein Gesamtvolumen von 32 ml gefüllt und die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen wurden 60 Sekunden lang bei 1000 U/min (Drehung) und 400 U/min (Rotation) mit entweder Kugelmahlkörpern mit 8 mm (58 Kügelchen) oder Zylindermahlkörpern mit 10 mm (37 Kügelchen) durchgeführt. Ein Kontrollmahlversuch wurde mit Mörser und Stößel aus Natriumchlorid durchgeführt.
  • Ein erster Test wurde mit 20 g Natriumchlorid (NDC 0629-08; Chargennummer 602576/B, Schmelztemperatur 801 °C) durchgeführt. 31A zeigt, dass das Natriumchlorid vor der Verarbeitung die folgende Partikelgrößenverteilung (PSD) in µm aufwies: D10 von 225,563, D50 von 354,819 und D90 von 539,090. 31B zeigt, dass der Kontrollversuch mit Mörser und Stößel für 60 Sekunden praktisch keine Veränderung der PSD zeigte, mit den folgenden Werten in µm: D10 von 171,989, D50 von 328,938 und D90 von 548,544. 31C zeigt, dass das Mahlen mit Kugeln mit 8 mm im Gegensatz dazu die PSD deutlich zu den folgenden niedrigeren Werten in µm verschob: D10 von 8,476, D50 von 43,919 und D90 von 126,183, während die Temperatur der Mischung auf einem sicheren Niveau unterhalb der typischen Zersetzungstemperatur von thermolabilem APIs gehalten wird. In ähnlicher Weise zeigt 31D, dass das Mahlen mit Zylindern auch die PSD deutlich zu den folgenden niedrigeren Werten in µm verschob: D10 von 11,835, D50 von 64,803 und D90 von 181,616, während die Temperatur der Mischung auf einem sicheren Niveau unterhalb der typischen Zersetzungstemperatur von thermolabilem APIs gehalten wird. Die Ergebnisse sind auch in der folgenden Tabelle 4 aufgeführt: Tabelle 4 - Mahlen von Natriumchlorid
    Kontrolle Mörser und Stößel Mahlkörper (Kugeln) Mahlkörper (Zylinder)
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 297,087 194,680 18,511 25,690
    Volumengewichteter Mittelwert (µm) 367,953 343,262 57,384 99,796
    D10 (µm) 225,563 171,989 8,476 11,835
    D50 (µm) 354,819 328,938 43,919 64,803
    D90 (µm) 539,090 548,544 126,183 181,616
    Temp. vorher/nachher (°C) 24,7 / k. A. 24,5/24,1 24,7 / 39,8 25,9/36,9
    Gewicht vorher/nachher (g) 5,016 / k. A. 20,012 / 19,989 20,027 / 19,887 20,025 / 19,908
  • Ähnliche Ergebnisse wurden beim Mahlen von 30 g Natriumchlorid mit einer Mischung verschiedener Kügelchengrößen erzielt, nämlich 80 Kügelchen mit 8 mm und 25 Kügelchen mit 6 mm, was einem Gesamtgewicht von 310 g entspricht. Eine qualitative Bewertung der Mahlwirksamkeit wurde auch im Planetenmischer unter Verwendung von 10 g, 20 g oder 30 g körnigem Natriumchlorid als Ausgangsmaterial mit 45 Kügelchen (kugelförmig) mit 8 mm, die die untere Schicht des Behälters füllten, für 60 Sekunden bei 1000 U/min durchgeführt. Das Ergebnis ist, dass die verschiedenen Materialgewichte mit diesen Parametern effektiv gemahlen werden konnten.
  • Ein zweiter Test wurde mit Gabapentin (NDC 2461-05; Chargennummer 607832/B; Schmelztemperatur 162 °C) durchgeführt. 32A zeigt, dass der API vor dem Mahlen die folgende Partikelgrößenverteilung (PSD) in µm aufwies: D10 von 9,688, D50 von 59,399 und D90 von 164,334. 32B zeigt, dass der Kontrollversuch mit Mörser und Stößel für 60 Sekunden praktisch keine Veränderung der PSD zeigte, mit den folgenden Werten in µm: D10 von 8,033, D50 von 53,500 und D90 von 163,239. 32C zeigt, dass im Gegensatz dazu das Mahlen mit Kugeln für 60 Sekunden bei 1000 U/min (Drehung) und 400 U/min (Rotation) die PSD deutlich zu den folgenden niedrigeren Werten in µm verschob: D10 von 1,524, D50 von 9,170 und D90 von 58,913, während die Temperatur der Mischung auf einem sicheren Niveau unterhalb der Zersetzungstemperatur des APIs gehalten wird. In ähnlicher Weise zeigt 32D, dass das Mahlen mit Zylindern für 60 Sekunden bei 1000 U/min den PSD ebenfalls deutlich zu den folgenden niedrigeren Werten in µm verschob: D10 von 3,878, D50 von 33,616 und D90 von 150,820, während die Temperatur der Mischung auf einem sicheren Niveau unterhalb der Zersetzungstemperatur des APIs gehalten wird.
  • Die Ergebnisse sind auch in der folgenden Tabelle 4A aufgeführt: Tabelle 4A - Mahlen von Gabapentin
    Kontrolle Mörser und Stößel Mahlkörper (Kugeln) Mahlkörper (Zylinder)
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 21,005 18,094 3,826 10,126
    Volumengewichteter Mittelwert (µm) 76,316 81,389 25,998 91,378
    D10 (µm) 9,688 8,033 1,524 3,878
    D50 (µm) 59,399 53,500 9,170 33,616
    D90 (µm) 164,334 163,239 58,913 150,820
    Temperatur vorher/nachher (°C) 24,2 / k. A. 23,8/25,1 24,1 /37,4 24,6 / 29,8
    Gewicht vorher/nachher (g) 2,508 / k. A. 10,003 / 9,797 10,011 / 9,292 10,019/9,599
  • Ähnliche Ergebnisse wurden beim Mahlen von 15 g Gabapentin mit einer Mischung verschiedener Kügelchengrößen erzielt, nämlich 80 Kügelchen mit 8 mm und 42 Kügelchen mit 6 mm, was einem Gesamtgewicht von 310 g entspricht.
  • Weitere Versuche wurden auch mit folgendem Ausgangsmaterial und Mahlkörpern bei höheren Einstellungen, nämlich einer Drehgeschwindigkeit von 2000 U/min und einer Rotationsgeschwindigkeit von 800 U/min, durchgeführt: Tabelle 4B - Mahlen verschiedener APIs
    Ausgangsmaterial und Schmelztemp. (°C) Mahlkörper Temperatur vorher/nachher (°C) Beobachtung
    Menthol, 5 g (31) 20 Kugeln, 5 mm, kugelförmig 24,3 / 31,5 (30 s) 24,3 / 32,5 (60 s) beginnt zu verklumpen (30 s) schmelzen (60 s)
    Natriumchlorid, 5 g (801) 20 Kugeln, 5 mm, kugelförmig 24,5 / 32,9 (30 s) 24,5 / 48,3 (60 s) Keine sichtbare Verringerung der Partikelgröße.
    Natriumchlorid, 5 g (801) 20 Kugeln, 5 mm, zylindrisch 24,5 / 45,1 (30 s) 24,5 / 58,5 (60 s) Keine sichtbare Verringerung der Partikelgröße.
    Gabapentin, 3 g (162) 20 Kugeln, 5 mm, zylindrisch 24,2 / 36,7 (30 s) 24,2 / 46,8 (60 s) beginnt zu verklumpen (30 s) sehr große Klumpen (60 s)
    Gabapentin, 2 g (162) 25 Kugeln, 10 mm, zylindrisch 24,2 / 39,1 (30 s) 1500 U/min / 600 U/min; der Behälter fühlt sich heiß an. Pulver ist nicht verklumpt.
  • Es wurden auch andere Versuche mit 2 g Natriumchlorid als Ausgangsmaterial und Mahlkörpern unter Verwendung verschiedener Einstellungen durchgeführt, um die Partikelgrößenreduzierung leichter visuell erkennen zu können: Tabelle 4C - Mahlen von Natriumchlorid bei verschiedenen Mahlparametern
    Mahlkörper Temperatur vorher/nachher (°C) Beobachtung
    45 Kugeln, 8 mm, kugelförmig 23,4 / 28,7 (30 s) 24,7 / 35,8 (60 s) 1000 U/min / 400 U/min (Rev./Rot.); visuelle Reduzierung der Partikelgröße ohne Verklumpung.
    45 Kugeln, 8 mm, kugelförmig 23,8 / 42,5 (30 s) 1500 U/min / 600 U/min (Rev./Rot.); visuelle Reduzierung der Partikelgröße ohne Verklumpung.
    25 Kugeln, 10 mm, zylindrisch 24,1 / 30,6 (30 s) 24,2 / 39,5 (60 s) 1000 U/min / 400 U/min (Rev./Rot.); visuelle Reduzierung der Partikelgröße ohne Verklumpung.
  • Es wurden auch andere Versuche mit Gabapentin 2 g als Ausgangsmaterial und Mahlkörpern mit niedrigeren Einstellungen, nämlich einer Drehgeschwindigkeit von 1000 U/min und einer Rotationsgschwindigkeit von 400 U/min, durchgeführt: Tabelle 4D - Mahlen von Gabapentin
    Mahlkörper Temperatur vorher/nachher (°C) Beobachtung
    45 Kugeln, 8 mm, kugelförmig 24,2 / 30,8 (30 s) 25,7 / 35,7 (60 s) Visuelle Reduzierung der Partikelgröße ohne Verklumpung.
    25 Kugeln, 10 mm, zylindrisch 24,4 / 25,6 (30 s) 23,6 / 25,5 (60 s) Optisch sieht das Pulver im Vergleich zu Tests mit Kugeln nicht so mikronisiert aus.
  • Diese letzten Ergebnisse legen nahe, dass Verarbeitungszeitparameter von 30 und 60 Sekunden die Temperatur unter 40 °C halten, was unter der typischen Zersetzungstemperatur für einen thermolabilen API liegt.
  • Beispiel 3
  • In diesem Beispiel wurden die folgenden zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Verwendung der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen unter Verwendung eines Planetenmischers (Mazerustar kk-300ss) mit den folgenden Dispersionsparametern hergestellt: Verarbeitungszeit von 30 Sekunden oder 60 Sekunden (entweder kontinuierlich oder in zwei Intervallen von jeweils 30 Sekunden) und Dispergiergeschwindigkeiten von 2000 U/min Drehung und 800 U/min Rotation. In einigen Fällen wurde den Inhaltsstoffen ein Farbstoff zugesetzt, was zeigt, dass die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen auch zum Dispergieren von Farbstoffen innerhalb einer zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden können. Tabelle 5 - Pharmazeutische Zusammensetzung einer Salbe
    2 % Mucirocin-Salbe
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Mupirocin (2545-03, 602996/B),
    Mineralöl (0949-08, 38546/I),
    Medisca OleaBase Plasticized (2575-05, 601610/B)
    API-Schmelztemperatur (°C) Mupirocin (77-78)
    Spezifisches Gewicht der Basis OleaBase Plasticized (0,85)
    Tabelle 6 - Pharmazeutische Zusammensetzung (Emulsion) für die Hormonersatztherapie (HRT)
    0,5 % Östriol-Vaginalcreme (Emulsion, 30 ml)
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Östriol (0732-03, 51222/C),
    Propylenglykol (0510-08, 45008/B),
    VersaPro-Creme (2529-08, 124989/B)
    API-Schmelztemperatur (°C) Östriol (288)
    Spezifisches Gewicht der Basis VersaPro-Creme (0,97)
    Temperatur vorher/nachher (°C) 23,6 / 25,4 (30 s)
    25,2 / 26,2 (30 s, Pause, 30 s)
    25,8 / 28,0 (60 s)
    Tabelle 7 - Pharmazeutische Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie (Cremebasis)
    Östradiol 0,5 mg/ml, Östriol 2 mg/ml, Progesteron 150 mg/ml Cremebasis
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Östradiol
    Östriol (0732-03, 51222/C),
    Progesteron (0043-08, 56345/B),
    Propylenglykol (0510-08, 45008/B),
    HRT-Creme (0701-08, 46213/K /B)
    API-Schmelztemperatur (°C) Östriol (288)
    Östradiol (178)
    Progesteron (129)
    Spezifisches Gewicht der Basis VersaPro-Creme (0,97)
    Temperatur vorher/nachher (°C) 23,5 / 29,4 (30 s)
    29,1 / 29,7 (30 s, Pause, 30 s)
    29,1 /31,0 (60 s)
    Tabelle 8 - Pharmazeutische Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie (Cremebasis)
    Östradiol 0,5 mg/ml, Östriol 2 mg/ml, Progesteron 150 mg/ml, HRT-Cremebasis
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Östradiol
    Östriol (0732-03, 51222/C),
    Progesteron (0043-08, 56345/B),
    Propylenglykol (0510-08, 45008/B),
    HRT-Creme (0701-08, 46213/K /B)
    API-Schmelztemperatur (°C) Östriol (288)
    Östradiol (178)
    Progesteron (129)
    Spezifisches Gewicht der Basis HRT-Creme (0,98)
    Viskosität der Basis HRT-Creme (370.000 cP)
    Temperatur vorher/nachher (°C) 23,5 / 29,4 (30 s)
    29,1 / 29,7 (30 s, Pause, 30 s)
    29,1 /31,0 (60 s)
    Tabelle 9 - Gelzusammensetzung
    Ibuprofen 5 %, Menthol 3 % topisches Gel (Suspension, 50 g)
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Ibuprofen (0299-05, 57128/A),
    Menthol (0521-05, 41612/B),
    Propylenglykol (0510-08, 45008/B),
    VersaPro-Gel (2636-05, 45712/P)
    API-Schmelztemperatur (°C) Ibuprofen (76),
    Menthol (41-44)
    Spezifisches Gewicht der Basis VersaPro-Gel (1,00)
    Viskosität der Basis VersaPro-Gel (1.000.000 cP)
    Temperatur vorher/nachher (°C) 23,0 / 27,3 (30 s)
    22,9 / 26,0 (30 s, Pause, 30 s)
    23,1 / 29,3 (60 s)
    Tabelle 10 - Gelzusammensetzung
    Ibuprofen 5 %, Menthol 3 %, Medisca VersaPro Gelbasis
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Ibuprofen (0299-05, 57128/A),
    Menthol (0521-05, 41612/B),
    Propylenglykol (0510-08, 45008/B),
    VersaPro-Gel (2636-05, 45712/P)
    API-Schmelztemperatur (°C) Ibuprofen (76),
    Menthol (41-44)
    Spezifisches Gewicht der Basis VersaPro-Gel (0,984)
    Viskosität der Basis VersaPro-Gel (1.000.000 cP)
    Temperatur vorher/nachher (°C) 23,2 / 24,8 (30 s)
    24,8 / 25,7 (30 s, Pause, 30 s)
    25,6 / 28,4 (60 s)
    Tabelle 11 - Pharmazeutische Zusammensetzung für Schmerzen
    Gabapentin 6 %, Ketoprofen 5 %, Diclofenac 3 %, Pentylenglykol 3 %, Ethoxydiglykol 3 %, Medisca VersaPro Cremebasis.
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Gabapentin (2461-05, 57807/I),
    Ketoprofen (0078-05, 56561/B),
    Diclofenac (2552-08, 44843/B),
    Pentylenglykol (2752-08, 50713/A),
    Ethoxydiglykol (1903-05, 54500/B),
    VersaPro-Creme (2529-08, 124989/B)
    roter Farbstoff
    API-Schmelztemperatur (°C) Gabapentin (162-166)
    Ketoprofen (94)
    Diclofenac (283-285)
    Spezifisches Gewicht der Basis VersaPro-Creme (0,99)
    Temperatur vorher/nachher (°C) 23,3 / 24,9 (30 s)
    24,7 / 25,5 (30 s, Pause, 30 s)
    25,4 / 26,6 (60 s)
  • In der in Tabelle 11 beschriebenen speziellen pharmazeutischen Zusammensetzungen für Schmerzen wurde der rote Farbstoff zusätzlich zu den Inhaltsstoffen zugegeben. Nach dem Dispergieren der Inhaltsstoffe wies das resultierende Gemisch schon nach 30 s eine im Wesentlichen homogene rosa Farbe auf. Tabelle 12 - Amlodipin-Suspension
    Amlodipin 1 mg/ml, Medisca orales Gemisch
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Amlodipin (2734-blk, 49214, 04/2018), Medisca orales Gemisch (2512-08, I102/A, 09/2015)
    roter Farbstoff
    API-Schmelztemperatur (°C) Amlodipin (178-179)
    Spezifisches Gewicht der Basis Orales Gemisch (1.1202)
    Viskosität der Basis Orales Gemisch (300 cP)
    Temperatur vorher/nachher (°C) 15,8/16,0 (30 s)
    16,0 / 16,2 (30 s, Pause, 30 s)
    16,2 / 17,0 (60 s)
  • In diesem speziellen Beispiel einer pharmazeutischen Suspension, die in Gegenwart eines roten Farbstoffs dispergiert wird, wurde der Farbstoff auf die Inhaltsstoffe aufgetragen. Nach dem Dispergieren der Inhaltsstoffe wies das resultierende Gemisch schon nach 30 s eine im Wesentlichen homogene rosa Farbe auf.
  • Beispiel 4
  • In diesem Beispiel wurden die folgenden zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Verwendung der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in einem Planetenmischer (Mazerustar kk-300ss) hergestellt. Die Dispergierzeit- und Dispergiergeschwindigkeitsparameter wurden geändert und eine Dispergierbewertung vorgenommen, wie in den folgenden Tabellen angegeben. Es ist zu beachten, dass die Rotationsgeschwindigkeit (U/min) auf einem Wert von 40 % der Drehgeschwindigkeit (U/min) gehalten wurde. Tabelle 13 - Cellulose, NF (mikrokristallin)
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Cellulose, NF (0567-08, 27688/B)
    Gewicht (g) 50 25
    Temperatur 29,3 (1000 U/min/120 s) 33,0 (1500 U/min/60 s)
    vorher/nachher (°C), wenn 35,3 (1500 U/min/120 s) 30,4 (1500 U/min/30 s)
    die Raumtemperatur 24 °C beträgt 31,4 (1500 U/min/60 s)
    Mischbewertung 1000 U/min/120 s + 1500 U/min/60 s ++
    1500 U/min/120 s + 1500 U/min/30 s ++
    Tabelle 14 - Lactose, NF (Monohydrat) bei variabler Dispergierzeit
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Lactose, NF (Monohydrat) (0315-08, 600938/C und 603118/B)
    Gewicht (g) 50
    Drehung (U/min) Dispergierzeit (s) Temperatur danach (°C), wenn die Raumtemperatur 24 °C beträgt Mischbewertung
    1000 150 29,7 ++
    1000 120 29,4 ++
    1000 90 28,0 ++
    1000 60 28,0 ++
    500 30 25,2 +
    1000 30 26,7 ++
    1500 30 30,9 ++
    2000 30 40,5 ++
    Tabelle 15 - Lactose, NF (Monohydrat) bei einer Dispergierzeit von 180 Sekunden
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Lactose, NF (Monohydrat) (0315-08, 600938/C und 603118/B) roter Farbstoff
    Dispergierzeit (s) 180
    Gewicht (g) Drehung (U/min) Temperatur danach (°C), wenn die Raumtemperatur 24 °C beträgt Mischbewertung
    25 500 24,6 -
    1000 29,6 ++
    1500 38,1 ++
    2000 51,5 ++
    50 500 26,7 -
    1000 32,1 ++
    1500 43,8 ++
    2000 63,2 ++
    60 500 *
    1000 31,1 -
    1500 44,0 ++
    2000 **
    75 500 *
    1000 27,9 ++
    1500 37,2 ++
    2000 55,5 ++
  • In den obigen Ergebnissen bedeutet *, dass beobachtet wurde, dass die G-Kräfte nicht ausreichten, um ein Mischen zu erreichen, während ** bedeutet, dass die Temperatur die vorgegebene Schwellentemperatur von 45 °C für thermolabiles APIs überschritten hat. In diesem Beispiel wurde ein roter Farbstoff zur qualitativen Beurteilung der Dispersion verwendet. Tabelle 16 - Capsublend bei 60 s Dispergierzeit
    Inhaltsstoff (NDC, Charge) Capsublend-P (2594-08, 58203/C) Capsublend-S (2593-05, 51997/B und 38893/B) roter Farbstoff
    Dispergierzeit (s) 60
    Gewicht (g) Drehung (U/min) Rotation (U/min) Temperatur danach (°C), wenn die Raumtemperatur 24 °C beträgt Mischbewertung
    25 400 160 400 25,0 -
    1000 600 800 27,5 -
    1500 31,1 -
    2000 37,5 ++
    50 400 160 400 25,1 -
    1000 600 800 27,9 -
    1500 32,4 -
    2000 41,9 ++
  • Beispiel 5
  • In diesem Beispiel wurden die folgenden zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzungen, einschließlich 3 verschiedener APIs, unter Verwendung der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen oder unter Verwendung eines Unguator™ als Vergleichskontrollschaufelmischgerät (Gako International) mit den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Tabelle 17 - Inhaltsstoffe
    % g/ml NDC Charge
    Diclofenac-Natrium 3,0 7,5, 7,95, 7,8 2705-05 44843/B
    Gabapentin 6,0 15, 15,9, 15,6 603948/A
    Ketoprofen 5,0 12,5, 13,25, 13 602182/F
    Pentylenglykol 3,0 7,5, 6,5, 6,25 2752-08 507131/A
    Ethoxydiglykol 3,0 7,5, 6,5, 6,25 54500/B
    VersaPro Cremebasis QS bis 250 g 188,5, 265, 260 605062/A
  • Die Parameter der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen waren: 2000 U/min für 30 Sekunden (Proben 1-3). Die Parameter für das Unguator™-Vergleichskontrollschaufelmischgerät (Proben 4-5) waren: Geschwindigkeit 5 für 120 Sekunden (Sandwich-Protokoll). Jede der resultierenden Zusammensetzungen wurde dann in obere, mittlere und untere Schicht getrennt und die Konzentration jedes APIs in jeder Schicht wurde mit HPLC gemessen. Für jeden API wurden die durchschnittliche Konzentration ([ ]), die Standardabweichung (SD) und die relative Standardabweichung (%RSD) berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt: Tabelle 17A - Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 3 APIs
    Diclofenac 3 % Gabapentin 6 % Ketoprofen 5 %
    Assay [ ] SD %RSD [ ] SD %RSD [] SD %RSD
    1 2,8 0,000 0,0 % 5,9 0,047 0,8 % 4,9 0,125 2,5 %
    2 2,8 0,047 1,7 % 5,8 0,000 0,0 % 4,9 0,082 1,7 %
    3 2,7 0,000 0,0 % 5,7 0,000 0,0 % 4,8 0,047 1,0%
    4 2,8 0,125 4,4 % 5,6 0,262 4,7 % 4,9 0,283 5,8 %
    5 2,7 0,094 3,5 % 5,4 0,262 4,8 % 4,7 0,216 4,6 %
    6 2,8 0,082 2,9 % 5,5 0,170 3,1 % 4,8 0,094 2,0 %
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die durchschnittliche %RSD bei Verwendung der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen im Vergleich zum Unguator™-Vergleichskontrollschaufelmischergerät deutlich niedriger ist. Den Erfindern gelang es außerdem, für einen gegebenen APIs durchgängig (in über 80 % der Fälle) weniger als 3 % RSD zu erzielen, was auf eine signifikante Homogenität der hergestellten Zusammensetzungen sowie reproduzierbarere Ergebnisse (d. h weniger Abweichungen von einer Zusammensetzung zur anderen) schließen lässt. Im Gegensatz dazu zeigte das Unguator™-Vergleichskontrollschaufelmischgerät durchweg (in über 80 % der Fälle) eine höhere und variable %RSD für einen bestimmten API, was auf weniger homogene Zusammensetzungen und weniger reproduzierbare Ergebnisse schließen lässt.
  • Beispiel 6
  • In diesem Beispiel wurden die folgenden zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzungen, einschließlich 4 verschiedener APIs, unter Verwendung der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen mit den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Tabelle 18 - Inhaltsstoffe
    Inhaltsstoffe % g/ml NDC Charge
    Baclofen, USP 2,0 4,0 0388-04 112624/E
    Bupivacain-HCl, USP 2,5 5,0 0524-04 122720/I
    Cyclobenzaprin-HCl, USP 6,0 12,0 0395-05 115114/E
    Diclofenac-Natrium, USP 10,0 20,0 2705-05 118032/I
    Ethoxydiglykol 3,5 7,0 1903-05 119825/D
    Pentylenglykol 3,5 7,0 2752-08 122018/B
    VersaPro Cremebasis 72,5 145,0 2529-08 121176/D
  • Die Parameter der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen waren: 2000 U/min für 30 Sekunden (Proben 4-6). Die Parameter für das Unguator™-Vergleichskontrollschaufelmischgerät (Proben 1-3) waren: Geschwindigkeit 5 für 120 Sekunden (Sandwich-Protokoll). Jede der resultierenden Zusammensetzungen wurde dann in obere, mittlere und untere Schicht getrennt und die Konzentration jedes APIs in jeder Schicht wurde mit HPLC gemessen. Für jeden API wurden die durchschnittliche Konzentration ([ ]), die Standardabweichung (SD) und die relative Standardabweichung (%RSD) berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
    Figure DE202017007678U1_0006
    Figure DE202017007678U1_0007
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die durchschnittliche %RSD bei Verwendung der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen im Vergleich zum Unguator™-Vergleichskontrollschaufelmischergerät deutlich niedriger ist. Den Erfindern gelang es außerdem, für einen gegebenen APIs durchgängig (in über 80 % der Fälle) weniger als 3 % RSD zu erzielen, was auf eine signifikante Homogenität der hergestellten Zusammensetzungen sowie reproduzierbarere Ergebnisse (d. h weniger Abweichungen von einer Zusammensetzung zur anderen) schließen lässt. Im Gegensatz dazu zeigte das Unguator™-Vergleichskontrollschaufelmischgerät durchweg (in über 80 % der Fälle) eine höhere und variable %RSD für einen bestimmten API, was auf weniger homogene Zusammensetzungen und weniger reproduzierbare Ergebnisse schließen lässt.
  • Beispiel 7
  • In diesem Beispiel wurde ein Gefäßbehälter mit einem bestimmten Innenverhältnis verwendet, um Inhaltsstoffe mithilfe der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen zu dispergieren. Das Gefäß ist mit einem Adapter ausgestattet, um den Gefäßbehälter in einen Aufnahmekorb eines Planetenmischers einzupassen. Die Inhaltsstoffe umfassten einen pharmazeutisch verträglichen/s Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel, Versapro Cremebasis und einen roten Farbstoff als Tracer. Die in den Behälter gegebene Menge Versapro reichte aus, um den oberen Rand des Sichtfensters am Gefäßbehälter zu erreichen (Behälterlinie MD von Medisca Pharmaceutique). Es ist zu beachten, dass die Rotationsgeschwindigkeit (U/min) auf einem Wert von 40 % der Drehgeschwindigkeit (U/min) gehalten wurde. Tabelle 20 - Ergebnisse für Versapro Creme im MD-Gefäßbehälter
    Volumen der Versapro Cremebasis Drehung (U/min) Temperatur (°C), Zeit Beobachtung
    30 ml 400 23,3 (30 s) Farbstoff erreichte die Mitte (30 s)
    23,7 (60 s) Farbstoff bewegte sich 5 mm weiter 60 s)
    24,0 (90 s) Farbstoff bewegte sich 2 mm weiter (90 s)
    24,3 (120 s) Farbstoff 2 mm vom Boden. (120 s)
    1000 24,7 (30 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene
    25,2 (120 s) Mischung (30 und 120 s)
    1500 25,9 (120 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung
    2000 24,0 (30 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene
    26,5 (120 s) Mischung (30 und 120 s)
    50 ml 400 23,7 (120 s)
    1000 24,0 (30 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene
    25,7 (120 s) Mischung (30 und 120 s)
    1500 23,9 (30 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene
    25,7 (120 s) Mischung (30 und 120 s)
    2000 Leichte Leckage beim Kolben zu allen getesteten Zeiten, mit Ausnahme von 120 s, wo es zu einer starken Leckage kam
    80 ml 400 23,6 (120 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung
    1000 23,8 (30 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung
    24,6 (120 s)
    1500 23,9 (30 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung
    25,8 (120 s)
    2000 27,2 (120 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung
  • Sichere Dispergierparameter zur Vermeidung von Leckagen scheinen daher 1500 U/min bei 0,5 Minuten zu sein und gelten für alle Größen der MD-Reihe von Gefäßbehältern.
  • Beispiel 8
  • In diesem Beispiel wurde ein 6,5-ml-Spritzenbehälter (Medisca Pharmaceutique) verwendet, um die Inhaltsstoffe mithilfe der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen zu dispergieren. Der Spritzenbehälter ist mit einem Adapter ausgestattet, um den Spritzenbehälter in einen Aufnahmekorb des Planetenmischers einzupassen. Die verwendeten Inhaltsstoffe waren ein pharmazeutisch verträglicher/s Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel, Versapro Cremebasis und ein roter Farbstoff als Tracer. Die in den Spritzenbehälter gegebene Versapro-Menge betrug 6,5 g. Die dispergierte Creme wurde dann visuell auf den Grad der eingeschlossenen Luftblasen und die Homogenität der Dispersion des roten Farbstoffs untersucht. Es ist zu beachten, dass die Rotationsgeschwindigkeit (U/min) auf einem Wert von 40 % der Drehgeschwindigkeit (U/min) gehalten wurde. Tabelle 21 - Ergebnisse für Versapro Creme im Spritzenbehälter
    Drehung (U/min) Zeit (s) Beobachtung
    500 120 Farbstoff bewegte sich nicht nach unten. Keine merkliche Veränderung der Größe oder Form der Luftblasen.
    1000 120 Farbstoff bewegte sich nicht nach unten. Die Größe der Luftblasen hat abgenommen, aber immer noch viele Blasen sichtbar (meist ungleichmäßig in Größe und Form).
    1500 30 Der Farbstoff bewegte sich 2 cm nach unten. Die Größe der Luftblasen hat abgenommen und die Form der Luftblasen ist gleichmäßiger.
    60 Der Farbstoff bewegte sich weitere 0,5 cm nach unten. Farbschichten in der Nähe der Mitte lassen auf eine heterogene Mischung schließen.
    90 Der Farbstoff bewegte sich weitere 0,5 cm nach unten. Farbschichten in der Nähe der Mitte lassen auf eine heterogene Mischung schließen.
    120 Der Farbstoff blieb bei der mittleren Kartusche stehen. Heterogene Mischung
    2000 30 Der Farbstoff bewegte sich effektiv nach unten (2,7 cm). Weniger Luftblasen, auch die Größe hat abgenommen. Weniger Blasen nach oben hin.
    60 Der Farbstoff bewegte sich weitere 1-1,5 cm nach unten. Mischfluss sichtbar. Schichten mit unterschiedlichen Rosatönen weisen auf eine ungleichmäßige Mischung in der Nähe der Mitte hin. Etwas einheitlichere Größe und Form der Blasen. Keine wesentliche Änderung der Anzahl an Blasen. Temperatur: 28,5 °C
    90 Der Farbstoff bewegte sich nach unten (1 cm über dem Boden der Kartusche). Mischfluss sichtbar. Die oberste Schicht (dunkleres Rosa) hat zugenommen, in der Mitte gleichmäßiger als zuvor, Schichten sind jedoch immer noch sichtbar. Keine wesentliche Änderung der Größe, Form oder Anzahl der Blasen. Temperatur: 29,7 °C
    120 Der Farbstoff hat den Boden der Kartusche vollständig erreicht. Mischfluss sichtbar. Schichten sind weniger ausgeprägt, die Farbe ist überall gleichmäßiger. Deutliche Veränderung der Anzahl an Blasen. Die Größe hat leicht abgenommen. Temp.: 31,2 °C
  • Ähnliche Ergebnisse wurden beim Dispergieren in einem 5,0 ml fassenden Spritzenbehälter (Medisca Pharmaceutique, Montreal, Kanada) erhalten.
  • Beispiel 9
  • In diesem Beispiel wurden verschiedene pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel in fester oder halbfester Form (d. h mehr oder weniger viskos, solange sie nicht wie eine Flüssigkeit gegossen werden können) den hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen ausgesetzt, wobei versucht wurde, eine reversible Schmelze zu erhalten. Die verwendeten Dispergierparameter waren 2000 U/min Drehung und 800 U/min Rotation. Tabelle 22 - Schmelzen von Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel
    Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel Beobachtung
    VersaPro™ Creme 300 s Dispergieren führte zu einer Temperatur von 31,6 °C, sieht wie eine Creme aus
    OleaBase™ Plastisized 240 s Dispergieren führte zu einer Temperatur von 38,2 °C
    Salbenbasis 300 s Dispergieren führte zu einer Temperatur von 34,2 °C, die Basis wurde sehr weich und flüssig. Es gab eine starke Veränderung in Konsistenz und Textur.
    PLO Gel Mediflo™ 30 210 s Dispergieren führte zu einer Temperatur von 39,1 °C, das Gel sieht aus wie eine Creme und nicht wie eine gießbare Flüssigkeit
    Zäpfchenbasis PolyPeg 300 s Dispergieren führte zu einer Temperatur von 51,1 °C, die Basis sieht aus wie eine Creme und nicht wie eine gießbare Flüssigkeit
    SPG Supposi-Base™ 300 s Dispergieren führte zu einer Temperatur von 34,1 °C, die Basis sieht aus wie eine Creme und nicht wie eine gießbare Flüssigkeit
    Gelatine auf Gummibasis 180 s Dispergieren führte zu einer Temperatur von 55,1 °C, die anfänglichen würfelförmigen
    Gelatineformen schmelzen zu einer gießbaren Flüssigkeit.
  • Der Versuch wurde gemäß den folgenden Absätzen in verschiedenen Planetenmischergeräten wiederholt. Tabelle 22.1 - Mazerustar KK-300SS Vergleich der Stückgrößen der Gelatinebasis
    Test 10 Test 16
    Chargennummer 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 50,02 50,07
    U/min 2000 2000
    G-Kraft 284 284
    Zeit (Sekunden) 180 180
    Temperatur vorher (°C) 23,8 25,5
    Temperatur nachher (°C) 59,6 57,7
    ΔT (°C) 35,8 32,2
    Beobachtung vollständig geschmolzen nicht vollständig geschmolzen, da kleine Blöcke oben kleben blieben
  • 33 zeigt ein typisches, unverändert aus dem Behälter des Herstellers (links) entnommenes Gelatinepartikel auf Gummibasis und eine Vielzahl dieser Partikel im Dispersionsgefäß (rechts). Der Block hat eine maximale Ausdehnungsgröße von etwa 1 Zoll.
  • 34 zeigt Gelatinepartikel auf Gummibasis, die von der ursprünglichen Größe im Behälter des Herstellers abgeschnitten wurden (links), und eine Vielzahl dieser Partikel im Dispersionsgefäß (rechts). Die geschnittenen Partikel haben eine Größe von weniger als etwa 0,5 Zoll.
  • Zum Wiegen der Gelatine-Gummibasis wurde eine Waage mit zwei (2) Dezimalstellen verwendet. Während des Wiegevorgangs wurde ein Kunststoffgefäß auf die Waage gestellt und tariert. Beim ersten Versuchsdurchgang wurden 50 Gramm unverändert verarbeitet. Während des zweiten Versuchsdurchlaufs wurden die 50 Gramm Gelatine-Gummibasis in kleinere Stücke zerkleinert. Die Anfangstemperatur wurde mit einem digitalen Thermometer mit Edelstahlsonde aufgezeichnet, indem die Spitze in die Gelatine auf Gummibasis eingeführt wurde, bevor diese in den Planetenmischer gegeben wurde. Die Endtemperatur wurde nach Abschluss des Dispergierprozesses gemessen, indem die Edelstahlsonde in die Gelatine eingeführt und geschwenkt wurde, um eine Koagulation so weit wie möglich zu vermeiden.
  • Die hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen wurden zum Schmelzen der Gelatine-Gummibasis verwendet und die erhaltenen Prozessparameter/Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die bei Verwendung einer Heizplatte eingesetzt/erhalten wurden. Die geschmolzene Gelatine-Gummibasis wurde durch Messung der Temperatur vor und nach dem Schmelzprozess mithilfe eines digitalen Thermometers mit einer Edelstahlsonde beurteilt. 35A-35E zeigen Beispiele einer Gummibasis, die vollständig geschmolzen (35A), teilweise geschmolzen (35B, 35C und 35D) und nicht geschmolzen ist (35E). Tabelle 22.2 - Mazerustar KK-300SS - 25 Gramm, 180 Sekunden, variable G-Kraft
    Test 3 Test 2 Test 4
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 25,00 25,20 25,03
    U/min 1600 1800 2000
    G-Kraft 182 230 284
    Zeit (Sekunden) 180 180 180
    Temperatur vorher (°C) 24,3 24,3 24,3
    Temperatur nachher (°C) 50,5 49,1 51,6
    ΔT (°C) 26,2 24,8 27,3
    Beobachtung teilweise geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.3 - Mazerustar KK-300SS - 50 Gramm, 180 Sekunden, variable G-Kraft
    Test 7 Test 9 Test 10
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 50,04 50,01 50,02
    U/min 1600 1800 2000
    G-Kraft 182 230 284
    Zeit (Sekunden) 180 180 180
    Temperatur vorher (°C) 24,3 24,0 23,8
    Temperatur nachher (°C) 50,7 56,1 59,6
    ΔT (°C) 26,4 32,1 35,8
    Beobachtung teilweise geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.4 - Mazerustar KK-300SS - 75 Gramm, 180 Sekunden, variable G-Kraft
    Test 8 Test 11 Test 12
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 75,03 75,03 75,03
    U/min 1600 1800 2000
    G-Kraft 182 230 284
    Zeit (Sekunden) 180 180 180
    Temperatur vorher (°C) 23,6 23,4 23,3
    Temperatur nachher (°C) 30,6 30,3 56,4
    ΔT (°C) 7,0 6,9 33,1
    Beobachtung nicht geschmolzen nicht geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.5 - Mazerustar KK-300SS - 75 Gramm, konstante G-Kraft, variable Zeit
    Test 12 Test 18 Test 17
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 75,03 75,01 75,00
    U/min 2000 2000 2000
    G-Kraft 284 284 284
    Zeit (Sekunden) 180 300 450
    Temperatur vorher (°C) 23,3 25 23,7
    Temperatur nachher (°C) 56,4 60,9 61,9
    ΔT (°C) 33,1 35,9 38,2
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.6 - Mazerustar KK-300SS - konstante G-Kraft, 180 Sekunden, variable Masse
    Test 4 Test 10 Test 12
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 25,03 50,02 75,03
    U/min 2000 2000 2000
    G-Kraft 284 284 284
    Zeit (Sekunden) 180 180 180
    Temperatur vorher (°C) 24,3 23,8 23,3
    Temperatur nachher (°C) 51,6 59,6 56,4
    ΔT (°C) 27,3 35,8 33,1
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.7 - Mazerustar KK-300SS - konstante G-Kraft, 300 Sekunden, variable Masse
    Test 20 Test 19 Test 18 Test 13
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 25,04 50,03 75,01 100,03
    U/min 2000 2000 2000 2000
    G-Kraft 284 284 284 284
    Zeit (Sekunden) 300 300 300 300
    Temp. Vorher (°C) 24,3 24,1 25 23,4
    Temp. Nachher (°C) 54,2 60,4 60,9 60,1
    ΔT (°C) 29,9 36,3 35,9 36,7
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.8 - Mazerustar KK-400 - 75 Gramm, konstante Zeit, variable G-Kraft
    Test 14 Test 13 Test 12
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 75,02 75,02 75,03
    Drehungseinstellung Nr. 7 8 9
    Rotationseinstellung Nr. 7 8 9
    U/min 1058 1218 1340
    G-Kraft 170 226 273
    Zeit (Sekunden) 450 450 450
    Temperatur vorher (°C) 24,5 24,5 24,3
    Temperatur nachher (°C) 34,5 63,8 66,3
    ΔT (°C) 10,0 39,3 42,0
    Beobachtung nicht geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.9 - Mazerustar KK-400 - 25 Gramm, konstante G-Kraft, variable Zeit
    Test 18 Test 3 Test 5 Test 1
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 25,00 25,00 25,05 25,00
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9 9
    U/min 1340 1340 1340 1340
    G-Kraft 273 273 273 273
    Zeit (Sekunden) 180 300 450 600
    Temp. Vorher (°C) 23,5 24,4 24,7 24,3
    Temp. Nachher (°C) 32,2 32,6 56,3 61,8
    ΔT (°C) 8,7 8,2 31,6 37,5
    Beobachtung nicht geschmolzen nicht geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.10 - Mazerustar KK-400 - 50 Gramm, konstante G-Kraft, variable Zeit
    Test 19 Test 2 Test 8 Test 11
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 50,06 50,00 50,04 50,01
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9 9
    U/min 1340 1340 1340 1340
    G-Kraft 273 273 273 273
    Zeit (Sekunden) 180 300 450 600
    Temp. Vorher (°C) 24,0 24,3 23,9 24,5
    Temp. Nachher (°C) 39,9 44,8 64,2 67,5
    ΔT (°C) 15,9 20,5 40,3 43,0
    Beobachtung teilweise geschmolzen teilweise geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.11 - Mazerustar KK-400 - 75 Gramm, konstante G-Kraft, variable Zeit
    Test 10 Test 6 Test 12 Test 15
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 75,06 75,01 75,03 75,02
    Revol.- Einstellung Nr. 9 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9 9
    U/min 1340 1340 1340 1340
    G-Kraft 273 273 273 273
    Zeit (Sekunden) 180 300 450 600
    Temp. Vorher (°C) 23,6 25,2 24,3 24,4
    Temp. Nachher (°C) 33,5 65,6 66,3 69,5
    ΔT (°C) 9,9 40,4 42,0 45,1
    Beobachtung nicht geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.12 - Mazerustar KK-400 - 100 Gramm, konstante G-Kraft, variable Zeit
    Test 22 Test 16 Test 20
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 100,09 100,02 100,00
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9
    U/min 1340 1340 1340
    G-Kraft 273 273 273
    Zeit (Sekunden) 300 450 600
    Temperatur vorher (°C) 23,4 25,0 23,6
    Temperatur nachher (°C) 65,0 69,6 68,7
    ΔT (°C) 41,6 44,6 45,1
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.13 - Mazerustar KK-400 - konstante G-Kraft, 180 Sekunden, variable Masse
    Test 18 Test 19 Test 10
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 25,00 50,06 75,06
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9
    U/min 1340 1340 1340
    G-Kraft 273 273 273
    Zeit (Sekunden) 180 180 180
    Temperatur vorher (°C) 23,5 24,0 23,6
    Temperatur nachher (°C) 32,2 39,9 33,5
    ΔT (°C) 8,7 15,9 9,9
    Beobachtung nicht geschmolzen teilweise geschmolzen nicht geschmolzen
    Tabelle 22.14 - Mazerustar KK-400 - konstante G-Kraft, 300 Sekunden, variable Masse
    Test 3 Test 2 Test 6 Test 22
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 25,00 50,00 75,01 100,09
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9 9
    U/min 1340 1340 1340 1340
    G-Kraft 273 273 273 273
    Zeit (Sekunden) 300 300 300 300
    Temp. Vorher (°C) 24,4 24,3 25,2 23,4
    Temp. Nachher (°C) 32,6 44,8 65,6 65
    ΔT (°C) 8,2 20,5 40,4 41,6
    Beobachtung nicht geschmolzen teilweise geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.15 - Mazerustar KK-400 - konstante G-Kraft, 450 Sekunden, variable Masse
    Test 5 Test 8 Test 12 Test 16
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 25,05 50,04 75,03 100,02
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9 9
    U/min 1340 1340 1340 1340
    G-Kraft 273 273 273 273
    Zeit (Sekunden) 450 450 450 450
    Temp. Vorher (°C) 24,7 23,9 24,3 25,0
    Temp. Nachher (°C) 56,3 64,2 66,3 69,6
    ΔT (°C) 31,6 40,3 42 44,6
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.16 - Mazerustar KK-400 - konstante G-Kraft, 600 Sekunden, variable Masse
    Test 1 Test 11 Test 15 Test 20 Test 17
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 25,00 50,01 75,02 100,00 151,03
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9 9 9
    U/min 1340 1340 1340 1340 1340
    G-Kraft 273 273 273 273 273
    Zeit (Sekunden) 600 600 600 600 600
    Temperatur vorher (°C) 24,3 24,5 24,4 23,6 23,4
    Temperatur nachher (°C) 61,8 67,5 69,5 68,7 67,5
    ΔT (°C) 37,5 43 45,1 45,1 44,1
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.17 - Mazerustar KK-1000 - 200 Gramm, 450 Sekunden, variable G-Kraft
    Test 7 Test 6 Test 2
    Chargennummer 608721/A & 605082/A 608721/A 617221/A
    Masse (Gramm) 200,01 200,02 200,07
    Drehungseinstellung Nr. 7 8 9
    Rotationseinstellung Nr. 7 8 9
    U/min 770 860 950
    G-Kraft 149 186 227
    Zeit (Sekunden) 450 450 450
    Temperatur vorher (°C) 23,2 22,8 24,9
    Temperatur nachher (°C) 57,5 60,6 68
    ΔT (°C) 34,3 37,8 43,1
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.18 - Mazerustar KK-1000 - 200 Gramm, konstante G-Kraft, variable Zeit
    Test 9 Test 4 Test 2 Test 5
    Chargennummer 605082/A 617221/A 617221/A 617221/A
    Masse (Gramm) 200,15 200,20 200,07 200,05
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9 9
    U/min 950 950 950 950
    G-Kraft 227 227 227 227
    Zeit (Sekunden) 180 300 450 600
    Temperatur vorher (°C) 23,0 24,5 24,9 24,9
    Temperatur nachher (°C) 63,6 63,8 68,0 72,8
    ΔT (°C) 40,6 39,3 43,1 47,9
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
    Tabelle 22.19 - Mazerustar KK-1000 - konstante G-Kraft, 450 Sekunden, variable Masse
    Test 1 Test 2 Test 3 Test 8
    Chargennummer 617221/A 617221/A 617221/A 608721/A
    Masse (Gramm) 100,05 200,07 300,09 525,53
    Drehungseinstellung Nr. 9 9 9 9
    Rotationseinstellung Nr. 9 9 9 9
    U/min 950 950 950 950
    G-Kraft 227 227 227 227
    Zeit (Sekunden) 450 450 450 450
    Temperatur vorher (°C) 24,9 24,9 24,7 23,4
    Temperatur nachher (°C) 33,0 68,0 71,2 67,7
    ΔT (°C) 8,1 43,1 46,5 44,3
    Beobachtung nicht geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
  • Heizplatte
  • Tabelle 22.20 Heizplatte
    Test 1 Test 2 Test 3
    Chargennummer 10810/B 10810/B 608721/A
    Masse (Gramm) 50,325 70,273 100,090
    Zeit (Sekunden) 559 790 1059
    Temperatur vorher (°C) 24,5 24,5 24,5
    Temperatur nachher (°C) 59,1 59,6 58,4
    ΔT (°C) 34,6 35,1 33,9
    Beobachtung vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen vollständig geschmolzen
  • Material und Verfahren
  • Heizplatte
  • Ein Wasserbad wurde auf eine Wassertemperatur von 65°C eingestellt. Es wurde eine Heizplatte Thermos Scientific Cimarec™ Modell SP131325 verwendet. Zur Aufnahme des Wassers wurde ein Becherglas der Größe Pyrex™ Nr. 1003 mit einem Fassungsvermögen von 1000 ml, einem Durchmesser von 4 Zoll und einer Höhe von 6 Zoll verwendet. Zur Aufnahme der Gelatine wurde ein Becherglas der Größe Veegee™ Glassco Nr. 20229 mit einem Fassungsvermögen von 600 ml, einem Durchmesser von 3,5 Zoll und einer Höhe von 5 Zoll verwendet. Die Gelatine-Gummibasis wurde in den Schmelzbecher gegeben und der Zeitmesser wurde gestartet. Die Wassertemperatur von 65 °C wurde aufrechterhalten, während alle 3 Minuten kurz gemischt wurde. Die Zeit wurde aufgezeichnet, sobald alle Gelatinewürfel geschmolzen waren. Die Endtemperatur der geschmolzenen Gelatine-Gummibasis wurde aufgezeichnet. Diese experimentelle Bewertung wurde für 50, 75 und 100 Gramm reproduziert.
  • Mazerustar KK-300SS, KK-400 und KK-1000
  • Zum Wägen der Gelatine-Gummibasis wurde eine Waage mit zwei (2) Dezimalstellen verwendet. Während des Wiegevorgangs wurde ein Kunststoffgefäß auf die Waage gestellt und tariert. Aufgrund der unterschiedlichen Kapazitäten der verschiedenen Planetenmischer wurden verschiedene Mengen Gelatine-Gummibasis getestet, wobei die Gewichte 25, 50, 75, 100, 120, 150, 200, 300 und 500 Gramm ausgewählt wurden. Die Temperatur wurde mit einem digitalen Thermometer mit Edelstahlsonde aufgezeichnet, indem die Spitze in die Gelatinebasis eingeführt wurde. Die Endtemperatur wurde durch Wiederholen des Prozesses und Drehen der Edelstahlsonde gemessen, um eine Koagulation so weit wie möglich zu vermeiden.
  • Mazerustar KK-300SS
  • Parameter von 180 Sekunden Zeitspanne in Kombination mit 25, 50 und 75 Gramm wurden zur Erhöhung der G-Kraft und der U/min verwendet. Für den Mazerustar KK-300SS: Eine Kraft von 182 G entspricht 1600 U/min; eine Kraft von 230 G entspricht 1800 U/min; und eine Kraft von 284 G entspricht 2000 U/min.
  • Parameter einer G-Kraft von 284 (2000 U/min) in Kombination mit 75 Gramm wurden verwendet, um die Schmelzzeit im Mazerustar zu verlängern. Für den Mazerustar KK-300SS wurden Zeiten von 180, 300 und 450 Sekunden verwendet.
  • Zur Erhöhung der Schmelzmasse im Mazerustar wurden Parameter einer G-Kraft von 284 (2000 U/min) in Kombination mit 180 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-300SS wurden Massen von 25, 50 und 75 Gramm verwendet.
  • Zur Erhöhung der Schmelzmasse im Mazerustar wurden Parameter einer G-Kraft von 284 (2000 U/min) in Kombination mit 300 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-300SS wurden Massen von 25, 50, 75 und 100 Gramm verwendet.
  • Mazerustar KK-400
  • Zur Erhöhung der G-Kraft und der U/min wurden Parameter von 450 Sekunden in Kombination mit 75 Gramm verwendet. Für den Mazerustar KK-400: Eine Kraft von 170 G entspricht 1058 U/min; eine Kraft von 226 G entspricht 1218 U/min; und eine Kraft von 273 G entspricht 1340 U/min.
  • Parameter einer G-Kraft von 273 (1340 U/min) in Kombination mit 25, 50 und 75 Gramm wurden verwendet, um die Schmelzzeit im Mazerustar zu verlängern. Für den Mazerustar KK-400 wurden Zeiten von 180, 300, 450 und 600 Sekunden verwendet.
  • Parameter einer G-Kraft von 273 (1340 U/min) in Kombination mit 100 Gramm wurden verwendet, um die Schmelzzeit im Mazerustar zu verlängern. Für den Mazerustar KK-400 wurden Zeiten von 300, 450 und 600 Sekunden verwendet.
  • Zur Erhöhung der Schmelzmasse im Mazerustar wurden Parameter einer G-Kraft von 273 (1340 U/min) in Kombination mit 180 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-400 wurden Massen von 25, 50 und 75 Gramm verwendet.
  • Zur Erhöhung der Schmelzmasse im Mazerustar wurden Parameter einer G-Kraft von 284 (2000 U/min) in Kombination mit 300 und 450 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-400 wurden Massen von 25, 50, 75 und 100 Gramm verwendet.
  • Zur Erhöhung der Schmelzmasse im Mazerustar wurden Parameter einer G-Kraft von 284 (2000 U/min) in Kombination mit 600 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-400 wurden Massen von 25, 50, 75, 100 und 150 Gramm verwendet.
  • Mazerustar KK-1000
  • Zur Erhöhung der G-Kraft und der U/min wurden Parameter von 450 Sekunden in Kombination mit 200 Gramm verwendet. Für den Mazerustar KK-1000: Eine Kraft von 149 G entspricht 770 U/min; eine Kraft von 186 G entspricht 860 U/min; und eine Kraft von 227 G entspricht 950 U/min.
  • Parameter einer G-Kraft von 227 (950 U/min) in Kombination mit 200 Gramm wurden verwendet, um die Schmelzzeit im Mazerustar zu verlängern. Für den Mazerustar KK-1000 wurden Zeiten von 180, 300, 450 und 600 Sekunden verwendet.
  • Zur Erhöhung der Schmelzmasse im Mazerustar wurden Parameter einer G-Kraft von 227 (950 U/min) in Kombination mit 450 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-1000 wurden Massen von 100, 200, 300 und 500 Gramm verwendet.
  • Ergebnisse und Diskussion
  • Aus den in den Tabellen 20 und 20.1 bis 20.20 sowie in 36-38 gezeigten Ergebnissen lässt sich Folgendes ableiten.
  • Die Gelatinepartikel schmolzen, als die Planetenbewegung Reibung zwischen den Partikeln und den Innenflächen des Gefäßes hervorrief. Eine Gelatinebasis hat von Natur aus eine klebrige Oberfläche. Das Volumen und die Masse der Gelatinebasisstücke nahmen proportional zu. Allerdings vergrößerte sich auch die am Kunststoff haftende Oberfläche desselben Stücks Gelatine-Gummibasis, jedoch in geringerem Maße als die Masse. Je kleiner die Masse des Gelatinestücks war, desto schwieriger war es für den Planetenmischer, die an der Wand haftende Gelatinemasse zu lösen, und somit konnte er sie nicht schmelzen.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass ein direkter Zusammenhang zwischen dem Schmelzen und der G-Kraft/Geschwindigkeit in U/min, der Zeit und der Masse der Gelatine auf Gummibasis des Planetenmischers besteht. Die Endtemperatur der geschmolzenen Substanz stieg mit zunehmender G-Kraft/Geschwindigkeit in U/min und zunehmender Zeit. Die Endtemperatur der geschmolzenen Substanz folgte einer quadratischen Funktion, wobei eine minimale und eine maximale Masse zum Schmelzen der Gelatine-Gummibasis verwendet werden können.
  • Beispiel 10
  • In diesem Beispiel wurde eine Unguator-Kartusche verwendet, um die Inhaltsstoffe mit den hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen zu dispergieren. Die Kartusche ist mit einem Adapter ausgestattet, um die Unguator-Kartusche in einen Aufnahmekorb des Planetenmischers einzupassen. Die verwendeten Inhaltsstoffe waren ein pharmazeutisch verträglicher/s Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel, Versapro Cremebasis und ein roter Farbstoff als Tracer. Die in die Unguator-Kartusche gegebene Versapro-Menge entsprach dem vom Unguator-Hersteller empfohlenen Nennwert. Die dispergierte Creme wurde dann visuell auf die Homogenität der Dispersion des roten Farbstoffs beurteilt. Es ist zu beachten, dass die Rotationsgeschwindigkeit (U/min) auf einem Wert von 40 % der Drehgeschwindigkeit (U/min) gehalten wurde. Tabelle 23 - Versapro in der Unguator-Kartusche
    Volumen der Unguator-Kartusche Drehung (U/min) Temperatur (°C), Zeit Beobachtung
    15 ml 400 25,1 (120 s) Nicht ganz homogene Mischung, sehr helle Farbe in der Mitte.
    1000 23,7 (30 s) 25,7 (120 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung (30 und 120 s)
    1500 24,1 (30 s) 26,2 (120 s) Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung (30 und 120 s)
    2000 Keine Leckage über den Kolben hinaus. Allerdings löste sich das Gefäß vom Deckel und Creme trat aus.
    20 ml 400 24,1 (120 s) Nicht ganz homogen, hellere Farbe in der Mitte (30 s). Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung und gleichmäßige Farbe. (120 s)
    1000 25,8 (30 s) 25,8 (120 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung und gleichmäßige Farbe (30 s und 120 s)
    1500 25,8 (30 s) 26,3 (120 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung und gleichmäßige Farbe (30 s und 120 s)
    2000 Keine Leckage über den Kolben hinaus. Allerdings löste sich das Gefäß vom Deckel ab und Creme trat aus.
    30 ml 400 Der Farbstoff erreichte nicht den Boden, keine homogene Mischung. (30 s und 120 s)
    1000 23,2 (30 s) 24,6 (120 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung (30 s und 120 s)
    1500 23,1 (30 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung (30 s) Keine Leckage über den Kolben hinaus. Allerdings löste sich das Gefäß vom Deckel ab und Creme trat aus. (60 s)
    2000 - -
    50 ml 400 23,9 (120 s) Der Farbstoff erreichte nicht den Boden, keine homogene Mischung (30 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung und gleichmäßige Farbe. (120 s)
    1000 23,1 (30 s) 25,1 (120 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung (30 s und 120 s)
    1500 Keine Leckage über den Kolben hinaus. Allerdings löste sich das Gefäß vom Deckel ab und Creme trat aus. (30 s)
    100 ml 400 23,1 (120 s) Der Farbstoff erreichte nicht den Boden, keine homogene Mischung (30 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung und gleichmäßige Farbe. (120 s)
    1000 24,2 (30 s) 24,2 (120 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung (30 s)
    1500 23,2 (30 s) Der Farbstoff erreichte den Boden, homogene Mischung und gleichmäßige Farbe. Allerdings hatte sich das Gefäß etwas vom Deckel gelöst. (30 s) Keine Leckage über den Kolben hinaus. Allerdings löste sich das Glas vom Deckel ab und Creme trat aus. (60 s)
  • Sichere Dispergierparameter zur Vermeidung von Leckagen scheinen daher 1000 U/min bei 0,5 Minuten zu sein und sind auf alle Größen der Unguator-Kartuschenbehälterlinie mit den hierin beschriebenen Adaptern anwendbar.
  • Beispiel 11
  • In diesem Beispiel wurde das Mahlen variabler Mengen an Inhaltsstoffpartikeln mit den hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in einem Planetenmischer (Mazerustar kk-300ss, kk-400 oder kk-1000) in Gegenwart von Mahlkörpern durchgeführt. Der Behälter wurde mit Mahlkörpern und den Inhaltsstoffpartikeln gefüllt. Die Dispergierzeit- und Dispergiergeschwindigkeitsparameter wurden geändert und eine Dispergierbewertung vorgenommen, wie in den folgenden Tabellen angegeben.
  • Es ist zu beachten, dass sich diese Tabellen auf Partikelgrößenverteilungswerte wie D10, D50 und D90 beziehen. Dies sind bekannte Methoden zur Darstellung der Partikelgrößenverteilung. Beispielsweise bezeichnet D90 den Punkt in der Größenverteilung, bis zu dem 90 % (einschließlich) des gesamten Materialvolumens in der Probe ,enthalten' sind. Wenn der D90 beispielsweise 844 nm beträgt, bedeutet dies, dass 90 % der Probe eine Größe von 844 nm oder kleiner haben. Tabelle 24: Standard-NaCl-Partikelgröße (Chargennummer 613788, NDC 0629)
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 248,715
    Volumengewichteter Mittelwert (µm) 371,042
    D10 (µm) 203,931
    D50 (µm) 354,291
    D90 (µm) 575,27
    Tabelle 25: Mazerustar KK-300SS - konstante Zeit, variable G-Kraft
    Test 1 Test 2 Test 3 Test 4
    NaCl (Gramm) 22,90 22,90 22,90 22,90
    U/min 1100 1300 1600 1800
    G-Kraft 86 120 182 230
    Zeit (Sekunden) 60 60 60 60
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 17,011 10,850 K. A. K. A.
    Volumengewichteter Mittelwert (µm) 171,164 178,076 K. A. K. A.
    D10 (µm) 7,593 5,077 K. A. K. A.
    D50 (µm) 44,899 31,239 K. A. K. A.
    D90 (µm) 725,785 826,723 K. A. K. A.
    Temperatur vorher (°C) 23,7 24,2 K. A. K. A.
    Temperatur nachher (°C) 43,3 52,0 K. A. K. A.
    Tabelle 26: Mazerustar KK-300SS - variable Zeit, konstante G-Kraft
    Test 1 Test 6 Test 7 Test 8 Test 9
    NaCl (Gramm) 22,90 22,90 22,90 22,90 22,90
    U/min 1100 1100 1100 1100 1100
    G-Kraft 86 86 86 86 86
    Zeit (Sekunden) 60 90 120 180 300
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 17,011 7,933 6,284 4,956 4,56
    Volumengewichteter Mittelwert (µm) 171,164 41,888 32,521 32,939 42,691
    D10 (µm) 7,593 3,992 3,190 2,292 2,012
    D50 (µm) 44,899 21,823 17,793 14,002 12,835
    D90 (µm) 725,785 81,408 66,279 59,787 109,449
    Temperatur vorher (°C) 23,7 22,1 24,3 23,5 26,0
    Temperatur nachher (°C) 43,3 54,1 58,8 46,7 64,7
    Tabelle 27: Mazerustar KK-400 - konstante Zeit, variable G-Kraft
    Test 1 Test 2 Test 3 Test 4
    NaCl (Gramm) 22,90 22,90 22,90 22,90
    Drehungseinstellung Nr. 5 6 7 8
    Rotationseinstellung Nr. 5 6 7 8
    U/min 804 935 1058 1218
    G-Kraft 98 133 170 226
    Zeit (Sekunden) 60 60 60 60
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 23,095 11,283 6,553 5,915
    Volumengewichteter Mittelwert (µm) 81,929 57,473 32,390 36,968
    D10 (µm) 10,468 5,624 3,592 3,083
    D50 (µm) 64,028 31,677 17,864 15,731
    D90 (µm) 181,26 107,833 68,490 83,828
    Temperatur vorher (°C) 23,1 25,3 24,7 25,5
    Temperatur nachher (°C) 34,1 47,3 63,7 78,4
    Tabelle 28: Mazerustar 400 - variable Zeit, konstante G-Kraft
    Test 1 Test 6 Test 7 Test 8 Test 9
    NaCl (Gramm) 22,90 22,90 22,90 22,90 22,90
    Drehungseinstellung Nr. 5 5 5 5 5
    Rotationseinstellung Nr. 5 5 5 5 5
    U/min 804 804 804 804 804
    G-Kraft 98 98 98 98 98
    Zeit (Sekunden) 60 90 120 180 300
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 23,095 11,527 8,580 5,84 4,82
    Volumengewichteter Mittelwert (µm) 81,929 44,4229 33,358 35,459 33,206
    D10 (µm) 10,468 5,889 4,613 2,864 2,278
    D50 (µm) 64,028 31,852 22,848 16,457 13,084
    D90 (µm) 181,26 101,156 76,524 35,459 66,116
    Temperatur vorher (°C) 23,1 26,6 24,9 26,9 26,3
    Temperatur nachher (°C) 34,1 42,6 46,0 49,8 47,8
  • Verfahren
  • Referenzpunkt
  • Das Natriumchlorid(NaCl)-Pulver wurde mit einem Laborspatel aus Edelstahl aus der Originalverpackung entnommen (Chargennummer: 613788) und in einen inerten Kunststoffbehälter geben. Das Pulver (NaCl) wurde in das Laserbeugungs-Partikelgrößenmessgerät MasterSizer 2000® überführt. Die Daten wurden gesammelt und die Verteilung bei D10, D50 und D90 aufgezeichnet. Diese Messungen bilden die Referenzpunkte für den folgenden experimentellen Mahltest.
  • Mörser und Stößel
  • Zum Wiegen des Natriumchlorid-Pulvers (NaCl) (Chargen-Nr. 613788) wurde eine Waage mit zwei (2) Dezimalstellen verwendet. Während des Wiegevorgangs wurde ein Wägeschiffchen auf die Waage gestellt und tariert, wobei zwei unterschiedliche Mengen Pulver (NaCl) getestet wurden, nämlich 23 Gramm und 50 Gramm. Aufgrund des Volumen-Kapazitätsunterschieds der getesteten Planetenmischer wurden die Gewichte 23 Gramm und 50 Gramm gewählt. Die aus den 23-Gramm-Verreibungsschritten gewonnenen Ergebnisse wurden zum Vergleich mit dem KK-300SS und KK-400 verwendet. Die aus den 50-Gramm-Verreibungsschritten gewonnenen Ergebnisse wurden zum Vergleich mit dem KK-1000 verwendet. Sobald die gewünschte Pulvermasse abgewogen war, wurde das Pulver (NaCl) vom Wägeschiffchen in einen Mörser mit Stößel überführt. Der Verreibungsprozess begann, sobald der Zeitmesser startete. Beim Test wurden Zeiten von 60, 180 und 300 Sekunden verwendet. Außerdem führten zwei (2) verschiedene Personen den Verreibungsprozess durch. Nach Ablauf eines Verreibungsdurchgangs wurde das gemahlene Pulver (NaCl) aus dem Mörser in einen inerten Kunststoffbehälter überführt. Eine zufällige Probe von 3 Gramm des Pulvers wurde in das Laserbeugungs-Partikelgrößenmessgerät MasterSizer 2000® gegeben. Die Daten wurden gesammelt und die Verteilung bei D10, D50 und D90 aufgezeichnet. Diese Messungen bildeten die Referenzpunkte für den folgenden experimentellen Mahltest.
  • Mazerustar KK-300SS, KK-400 und KK-1000
  • Zum Wiegen des Natriumchloridpulvers (NaCl) (Chargen-Nr. 613788) wurde eine Waage mit zwei (2) Dezimalstellen verwendet. Während des Wiegevorgangs wurde eine Edelstahlschale auf die Waage gelegt und tariert. Es wurden zwei unterschiedliche Pulvermengen (NaCl) getestet, 22,90 Gramm und 53,00 Gramm, die jeweils ein Viertel des Volumens ihrer jeweiligen Schalen einnahmen. Die 22,90-Gramm-Versuche wurden am Mazerustar KK-300SS und KK-400 durchgeführt. Die 53,00-Gramm-Versuche wurden am Mazerustar KK-1000 durchgeführt. Sobald die gewünschte Pulvermasse abgewogen war, wurden die kugelförmigen Mahlkörper mit einem Durchmesser von 8 mm in den Edelstahlbehälter gegeben. Für diesen Versuch wurde eine gesamte Mahlkörpermasse von 106,4 Gramm für die Versuche mit 22,90 Gramm Pulver und eine gesamte Mahlkörpermasse von 245,79 Gramm für die Versuche mit 53,00 Gramm Pulver verwendet.
  • Mazerustar KK-300SS
  • Zur Erhöhung der G-Kraft und der U/min wurden Zeiten von 60 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-300SS: Eine Kraft von 86 G entspricht 1100 U/min; eine Kraft von 120 G entspricht 1300 U/min; eine Kraft von 182 G entspricht 1600 U/min; eine Kraft von 230 G entspricht 1800 U/min.
  • Um die Mahlzeit im Mazerustar zu verlängern, wurden Parameter einer G-Kraft von 86 (1100 U/min) verwendet. Für den Mazerustar KK-300SS wurden Zeiten von 60, 90, 120, 180 und 300 Sekunden verwendet.
  • Mazerustar KK-400
  • Zur Erhöhung der G-Kraft und der U/min wurden Parameter von 60 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-400: Eine Kraft von 98 G entspricht 804 U/min; eine Kraft von 133 G entspricht 935 U/min; eine Kraft von 170 G entspricht 1058 U/min; und eine Kraft von 226 G entspricht 1218 U/min.
  • Parameter einer G-Kraft von 98 (804 U/min) wurden verwendet, um die Mahlzeit im Planetenmischer zu verlängern. Für den Mazerustar KK-400 wurden Zeiten von 60, 90, 120, 180 und 300 Sekunden verwendet.
  • Mazerustar KK-1000
  • Zur Erhöhung der G-Kraft und der U/min wurden Parameter von 60 Sekunden verwendet. Für den Mazerustar KK-1000: Eine Kraft von 88 G entspricht 590 U/min; eine Kraft von 116 G entspricht 680 U/min; eine Kraft von 186 G entspricht 960 U/min; eine Kraft von 227 G entspricht 960 U/min.
  • Parameter einer G-Kraft von 88 (590 U/min) wurden verwendet, um die Mahlzeit im Planetenmischer zu verlängern. Für den Mazerustar KK-1000 wurden Zeiten von 60, 90, 120, 180 und 300 Sekunden verwendet.
  • Nach Ablauf der Zeit wurde das gemahlene Pulver in einen inerten Kunststoffbehälter gegeben. Eine zufällige Probe von 3 Gramm des Pulvers wurde in das Laserbeugungs-Partikelgrößenmessgerät MasterSizer 2000® gegeben. Die Daten wurden gesammelt und die Verteilung bei D10, D50 und D90 aufgezeichnet. Diese Messungen dienten als Referenzpunkte für den folgenden experimentellen Mahltest.
  • Die Reinigung des Planetenrührers und des Mörsers und Stößels dauerte vergleichsweise gleich lange.
  • Beobachtungen
  • Konstante G-Kraft mit erhöhter Zeitdauer
  • Es ist zu beobachten, dass das Zubereiten von pharmazeutischen Inhaltsstoffen unter Verwendung der hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen in Gegenwart von Mahlkörpern mit einem Planetenmischer im Vergleich zur herkömmlichen Methode mit Mörser und Stößel sehr effizient ist.
  • Je länger die Dauer war, desto feiner wurden die Partikel. Nach 60 Sekunden konnte der Planetenmischer den (D10) auf 10 µm bringen. Mörser und Stößel konnten nach 300 Sekunden kaum einen (D10) von 10 µm erreichen. Es ist wichtig, auf die Gesamtpartikelgröße für (D50) und (D90) hinzuweisen. Der Planetenmischer konnte die Partikelgröße innerhalb von 60 Sekunden bei der Gesamtpartikelgröße für (D50) und (D90) reduzieren. Nach der Verarbeitung mit dem Planetenmischer für eine Dauer von mehr als 180 Sekunden erreichte das Pulver einen Zustand, in dem die Feinheit des Pulvers hygroskopische Verklumpungseigenschaften aufwies, wodurch eine größere Partikelgröße entstand.
  • Konstante Zeitdauer mit erhöhter G-Kraft
  • Es ist zu beobachten, dass das Mahlen bei höherer G-Kraft für die gleiche Dauer die Partikelgröße im Planetenmischer verringerte. G-Kräfte über 170 zeigten, dass die Partikelgrößenvarianz sehr ähnlich war.
  • Temperaturanstieg für 60 Sekunden bei unterschiedlicher G-Kraft
  • Die Erhöhung der G-Kraft bei gleichzeitiger Beibehaltung einer konstanten Mahlzeit von 60 Sekunden erzeugte mehr Reibung zwischen der Edelstahlauskleidung und den mit Zirkonium beschichteten Kugeln, was wiederum zu einem größeren Temperaturanstieg führte. Dieser Temperaturanstieg stabilisierte sich, sobald die Marke einer G-Kraft von 180 überschritten wurde.
  • Temperaturanstieg bei konstanter G-Kraft bei unterschiedlicher Zeitdauer
  • Der Temperaturanstieg nahm mit zunehmender Verarbeitungszeit zu. Nach der 90-Sekunden-Marke stabilisierte sich der Temperaturanstieg bei jedem Wert schnell. Tabelle 29: Mazerustar KK-1000 - konstante Zeit, variable G-Kraft
    Test 1 Test 2 Test 3 Test 4
    NaCl (Gramm) 53,00 53,00 53,00 53,00
    Drehungseinstellung Nr. 5 6 8 9
    Rotationseinstellung Nr. 5 6 8 9
    U/min 590 680 860 960
    G-Kraft 88 116 186 227
    Zeit (Sekunden) 60 60 60 60
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 190,024 20,891 5,586 5,964
    Volumengewichteter Mittelwert (µm) 375,514 80,659 28,893 40,497
    D10 (µm) 184,331 9,437 2,845 2,900
    D50 (µm) 361,686 60,390 15,174 15,937
    D90 (µm) 602,621 182,817 63,131 97,955
    Temperatur vorher (°C) 22,7 25,6 23,7 24,8
    Temperatur nachher (°C) 27,9 41,9 85,5 107,4
    Tabelle 30: Mazerustar 1000 - variable Zeit, konstante G-Kraft
    Test 1 Test 6 Test 7 Test 8 Test 9
    NaCl (Gramm) 53,00 53,00 53,00 53,00 53,00
    Rev.-Nr. 5 5 5 5 5
    Rot.-Nr. 5 5 5 5 5
    U/min 590 590 590 590 590
    G-Kraft 88 88 88 88 88
    Zeit (Sekunden) 60 90 120 180 300
    Oberflächengewichteter Mittelwert (µm) 190,024 17,128 10,585 6,498 10,365
    Vol. -Gewichteter Mittelwert (µm) 375,514 69,509 40,890 33,689 96,187
    D10 (µm) 184,331 7,750 5,386 3,295 5,12
    D50 (µm) 361,686 45,419 28,919 19,327 32,163
    D90 (µm) 602,621 141,883 93,219 68,821 127,26
    Temperatur vorher (°C) 22,7 24,8 26,4 24,9 24,9
    Temperatur nachher (°C) 27,9 42,9 48,2 53,9 54,8
    Tabelle 31: Mörser und Stößel - variable Zeit und variables Gewicht
    Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Test 6
    Benutzer Benutzer 1 Benutzer 1 Benutzer 1 Benutzer 2 Benutzer 2 Benutzer 2
    NaCl (Gramm) 22,90 22,90 22,90 22,90 22,90 22,90
    Zeit (Sekunden) 60 180 300 60 180 300
    D10 (µm) 79,86 19,108 10,27 128,563 26,732 8,070
    D50 (µm) 322,183 218,789 127,252 329,516 253,368 103,698
    D90 (µm) 564,429 459,647 326,609 567,004 493,422 287,631
    Temp. Vorher (°C) 25,6 26,3 26,8 K. A. K. A. K. A.
    Temp. Nachher (°C) 26,3 26,8 27,0 K. A. K. A. K. A.
    Tabelle 32: Mörser und Stößel - variable Zeit und variables Gewicht
    Test 7 Test 8 Test 9 Test 10 Test 11 Test 12
    Benutzer Benutzer 1 Benutzer 1 Benutzer 1 Benutzer 2 Benutzer 2 Benutzer 2
    NaCl (Gramm) 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00
    Zeit (Sekunden) 60 180 300 60 180 300
    D10 (µm) 187,352 157,311 99,553 184,351 114,791 89,662
    D50 (µm) 358,969 346,437 327,158 348,63 331,814 322,701
    D90 (µm) 593,531 586,343 567,563 584,389 575,718 561,756
    Temperatur vorher (°C) 25,1 24,7 25,4 K. A. K. A. K. A.
    Temperatur nachher (°C) 24,7 25,4 25,4 K. A. K. A. K. A.
  • Beispiel 12
  • Im folgenden Versuch wurde eine Zubereitungszusammensetzung, die 3 APIs enthielt, in einem Hilfsstoff dispergiert und gemäß den hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen oder unter Verwendung eines elektrischen Mörser- und Stößel-Mischers (EMP) als Kontrollvergleichsmischgerät hergestellt. Die Eigenschaften der resultierenden Zusammensetzung wurden bewertet. Insbesondere zeigte dieser Versuch, dass die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen unabhängig von der Verarbeitungskapazität oder dem verwendeten Planetenmischermodell umgesetzt werden können.
  • Die Homogenität wurde durch Messung der API-Wirksamkeit mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an drei Schichten eines bestimmten Mischgefäßes (obere, mittlere und untere Schicht) beurteilt. Die API-Wirksamkeit wurde in Form einer Gewicht/Gewicht-Konzentration in dreifachen Chargen angegeben. Mit anderen Worten wurde die Formulierung für einen gegebenen Behälter und eine gegebene Volumengröße drei (3) Mal wiederholt, um statistisch signifikante Daten zu erhalten.
  • Die Tests wurden mit verschiedenen Planetenmischermodellen, nämlich dem Mazerustar KK-300SS, KK-400W und KK-1000W, und einem EMP-Mischer durchgeführt.
  • Die Proben wurden unter Verwendung von sechs (6) verschiedenen Mischer-/Volumenkonfigurationen mit einer Formel aus Baclofen 2 %, Cyclobenzaprin 6 % und Diclofenac 10 % in VersaPro™ Creme zubereitet. Kurz gesagt wurden Baclofen und Cyclobenzaprinhydrochlorid in separate Glasmörser mit Stößel eingewogen. Baclofen und Cyclobenzaprinhydrochlorid wurden verrieben, bis ein feines Pulver ohne Körnigkeit entstand. In einem Glasmörser mit Stößel wurde die gewünschte Menge Baclofen, Cyclobenzaprinhydrochlorid und Diclofenac-Natrium vermischt. Die gewünschten Mengen an Ethoxydiglykol und Pentylenglykol wurden in die Pulvermischung eingebracht, bis die Pulvermischung auflockerte und eine glatte Paste entstand.
  • Der Dispergierbehälter (Mazerustar- oder EMP-Gefäß) wurde mit der gewünschten Menge Versapro Creme gefüllt und in das entsprechende Gerät (Mazerustar-Planetenmischer oder EMP) gestellt. Die Parameter für den Betrieb der Geräte wurden eingestellt, darunter Drehungs-, Rotations- und Zeitvariablen für die Planetenmischer.
  • Die resultierende, 3 APIs umfassende Formulierungszusammensetzung wurde im Behälter in drei Schichten getrennt, nämlich die obere (T), die mittlere (M) und die untere (B) Schicht. Tabelle 33: Liste der Inhaltsstoffe für die 3-API-Formulierung
    Inhaltsstoff Gramm oder ml ND C Charge
    1 2 3 4 5 6
    KK-300SS (200 g) KK-400W (300 g) KK-1000W (750 g) EMP (200 g) EMP (300 g) EMP (750 g)
    Baclofen USP 4 6 15 Baclofen USP 4 6 15 Baclofen USP
    Cyclobenzaprin hydrochlorid USP 12 18 45 Cyclobenzaprin hydrochlorid USP 12 18 45 Cyclobenzaprin hydrochlorid USP
    Diclofenac-Natrium USP (mikronisiert) 20 30 75 Diclofenac-Natrium USP (mikronisiert) 20 30 75 Diclofenac-Natrium USP (mikronisiert)
    Ethoxydiglykol 9 13,5 36 Ethoxydiglykol 9 13,5 36 Ethoxydiglykol
    Pentylenglykol 8 12 30 Pentylenglykol 8 12 30 Pentylenglykol
    VersaPro Cremebasis 147 220,5 549 VersaPro Cremebasis 147 220,5 549 VersaPro Cremebasis
  • Die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungsparameter im Planetenmischer waren (Proben 1-3):
    1. 1. Mazerustar KK-300SS: 2000 U/min (Drehung) / 800 U/min (Rotation) für 30 Sekunden (Standardgefäß) [was eine G-Kraft von 284 g ergibt]
    2. 2. Mazerustar KK-400W: 1340 U/min (Drehung) / 1340 U/min (Rotation) für 70 Sekunden [was eine G-Kraft von 273 g ergibt]
    3. 3. Mazerustar KK-1000W: 960 U/min (Drehung) / 950 U/min (Rotation) für 130 Sekunden [was eine G-Kraft von 227 g ergibt]
  • Die EMP-Parameter waren (Proben 4-6):
    • 4. EMP 200-ml-Gefäß: Hebemotor Stufe 01, Mischmotor Stufe 06 für 120 s
    • 5. EMP 300-ml-Gefäß: Hebemotor Stufe 01, Mischmotor Stufe 06 für 120 s
    • 6. EMP 1-l-Gefäß: Hebemotor Stufe 01, Mischmotor Stufe 06 für 180 s
  • Jede der resultierenden Zusammensetzungen wurde dann in obere, mittlere und untere Schichten getrennt und die Konzentration jedes der 3 APIs in jeder Schicht wurde durch HPLC gemessen. Für jeden API wurden die durchschnittliche Konzentration ([ ]), die Standardabweichung (SD) und die relative Standardabweichung (%RSD) berechnet. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen angegeben: Tabelle 34: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 3 APIs, dispergiert im Mazerustar KK-300SS
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Baclofen (Gew./Gew. ) Cyclobenzapri n (Gew./Gew.) Diclofenac (Gew./Gew. )
    1 1 Obere 2,045 6,144 10,045
    2 Mittlere 2,019 6,070 9,925
    3 Untere 2,070 6,175 10,114
    2 4 Obere 1,992 6,129 9,970
    5 Mittlere 2,085 6,251 10,156
    6 Untere 2,032 6,270 10,191
    3 7 Obere 2,071 6,334 10,319
    8 Mittlere 2,070 6,311 10,265
    9 Untere 2,116 6,421 10,456
    Tabelle 35: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 3 APIs, dispergiert im Mazerustar KK-400W
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Baclofen (Gew./Gew. ) Cyclobenzaprin (Gew./Gew.) Diclofenac (Gew./Gew. )
    4 10 Obere 2,089 6,332 10,334
    11 Mittlere 2,113 6,345 10,375
    12 Untere 2,127 6,316 10,352
    5 13 Obere 2,069 6,340 10,292
    14 Mittlere 2,090 6,426 10,486
    15 Untere 2,051 6,397 10,438
    6 16 Obere 2,067 6,321 10,306
    17 Mittlere 2,094 6,312 10,3
    18 Untere 2,081 6,394 10,41
    Tabelle 36: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 3 APIs, dispergiert im Mazerustar KK-1000W
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Baclofen (Gew./Gew.) Cyclobenzaprin (Gew./Gew.) Diclofenac (Gew./Gew.)
    7 19 Obere 2,085 6,432 10,556
    20 Mittlere 2,068 6,435 10,535
    21 Untere 2,039 6,295 10,32
    8 22 Obere 2,105 6,426 10,374
    23 Mittlere 2,106 6,427 10,389
    24 Untere 2,086 6,46 10,418
    9 25 Obere 2,130 6,369 10,382
    26 Mittlere 2,108 6,224 10,179
    27 Untere 2,107 6,294 10,28
    Tabelle 37: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 3 APIs, dispergiert in einem 200 ml fassenden EMP-Gefäß
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Baclofen (Gew./Gew.) Cyclobenzaprin (Gew./Gew.) Diclofenac (Gew./Gew.)
    10 28 Obere 2,165 6,475 10,612
    29 Mittlere 2,021 6,089 9,985
    30 Untere 2,024 6,11 10,021
    11 31 Obere 2,133 6,44 10,536
    32 Mittlere 2,12 6,288 10,285
    33 Untere 2,05 6,212 10,169
    12 34 Obere 2,209 6,457 10,565
    35 Mittlere 2,074 6,182 10,136
    36 Untere 2,113 6,279 10,288
    Tabelle 38: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 3 APIs, dispergiert in einem 300 ml fassenden EMP-Gefäß
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Baclofen (Gew./Gew.) Cyclobenzaprin (Gew./Gew.) Diclofenac (Gew./Gew.)
    13 37 Obere 2,235 6,674 10,935
    38 Mittlere 2,082 6,272 10,295
    39 Untere 2,208 6,48 10,604
    14 40 Obere 2,185 6,557 10,752
    41 Mittlere 2,087 6,205 10,15
    42 Untere 1,998 6,047 9,908
    15 43 Obere 2,23 6,743 11,035
    44 Mittlere 2,089 6,228 10,205
    45 Untere 2,044 6,216 10,193
    Tabelle 39: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 3 APIs, dispergiert in einem 1 l fassenden EMP-Gefäß
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Baclofen (Gew./Gew.) Cyclobenzaprin (Gew./Gew.) Diclofenac (Gew./Gew.)
    16 46 Obere 2,113 6,376 10,454
    47 Mittlere 2,073 6,097 10,003
    48 Untere 2,101 6,147 10,093
    17 49 Obere 2,031 6,294 10,301
    50 Mittlere 2,094 6,488 10,558
    51 Untere 1,987 6,182 10,021
    18 52 Obere 2,098 6,396 10,284
    53 Mittlere 2,154 6,506 10,486
    54 Untere 2,088 6,182 9,932
    Tabelle 40: %RSD-Ergebnisse für die Zusammensetzungen der Tabellen 34 bis 39
    Formulierung Nr. Baclofen, 2 % Cyclobenzaprin, 6 % Diclofenac, 10 %
    %RSD
    1 1,2% 0,9 % 1,0 %
    2 2,3 % 1,2 % 1,2 %
    3 1,3 % 0,9 % 1,0 %
    4 0,9 % 0,2 % 0,2 %
    5 0,9 % 0,7 % 1,0 %
    6 0,6 % 0,7 % 0,6 %
    7 1,1 % 1,3 % 1,2 %
    8 0,5 % 0,3 % 0,2 %
    9 0,6 % 1,2 % 1,0 %
    10 4,0 % 3,5 % 3,4 %
    11 2,1 % 1,8 % 1,8 %
    12 3,3 % 2,2 % 2,1 %
    13 3,8 % 3,1 % 3,0 %
    14 4,5 % 4,2 % 4,2 %
    15 4,6 % 4,7 % 4,6 %
    16 1,0% 2,4 % 2,3 %
    17 2,6 % 2,4 % 2,6 %
    18 1,7 % 2,6 % 2,7 %
  • Beispiel 13
  • Im folgenden Versuch wurde eine Zubereitungszusammensetzung, die 2 APIs enthielt, in einem Hilfsstoff dispergiert und gemäß den hierin beschriebenen überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen oder unter Verwendung eines elektrischen Mörser- und Stößel-Mischers (EMP) als Kontrollvergleichsmischgerät hergestellt. Die Eigenschaften der resultierenden Zusammensetzung wurden bewertet. Insbesondere zeigte dieser Versuch, dass die überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen unabhängig von der Verarbeitungskapazität oder dem verwendeten Planetenmischermodell umgesetzt werden können.
  • Die Homogenität wurde wie in Beispiel 12 beurteilt. Die Dispergiervorgänge wurden mit den gleichen Geräten wie in Beispiel 12 durchgeführt.
  • Die Proben wurden unter Verwendung von sechs (6) verschiedenen Mischer-/Volumenkonfigurationen mit einer Formel aus 0,05 % Östradiol und 0,2 % Östriol in VersaPro Creme zubereitet. Kurz gesagt wurden Östradiol und Östriol in separate Wägeschiffchen aus Kunststoff eingewogen. Zur Herstellung der Formulierung wurde eine Waage mit 3 Dezimalstellen verwendet. Die gewünschten Mengen an Propylenglykol wurden in die Pulvermischung eingebracht, bis die Pulvermischung auflockerte und eine glatte, homogene Flüssigkeit entstand. Der Dispergierbehälter (Mazerustar- oder EMP-Gefäß) wurde mit der gewünschten Menge Versapro Creme gefüllt und in das entsprechende Gerät (Mazerustar-Planetenmischer oder EMP) gestellt. Die Parameter für den Betrieb der Geräte wurden eingestellt, darunter Drehungs-, Rotations- und Zeitvariablen für die Planetenmischer.
  • Die resultierende, 2 APIs umfassende Formulierungszusammensetzung wurde im Behälter in drei Schichten getrennt, nämlich die obere (T), die mittlere (M) und die untere (B) Schicht. Tabelle 41: Liste der Inhaltsstoffe für die 2-API-Formulierung
    Inhaltsstoff Gramm oder ml NDC Charge
    1 2 3 4 5 6
    KK-300SS (200 g) KK-400 (300 g) KK-1000 (750 g) EMP (200 g) EMP (300 g) EMP (750 g)
    Östradiol, USP (mikronisiert) 0,1 0,15 0,375 0,1 0,15 0,375 0869 614901/B
    Östriol USP (mikronisiert) 0,4 0,6 1,5 0,4 0,6 1,5 0732 615107/B
    Propylenglyk ol 1 1,5 3,75 1 1,5 3,75 0510 605764/C
    VersaPro Cremebasis 198,5 297,7 5 744,37 5 198,5 297,75 744,375 2529 611448
  • Die Parameter der überlagerten Dreh- und Rotationsbewegungen im Planetenmischer (Proben 1-3) und die EMP-Parameter (Proben 4-6) waren die gleichen wie in Beispiel 12.
  • Anschließend wurde jede der resultierenden Zusammensetzungen getrennt und wie in Beispiel 12 analysiert. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen angegeben: Tabelle 42: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 2 APIs, dispergiert im KK-300SS
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Östriol (Gew./G ew.) Östradiol (Gew./Gew.)
    19 55 Obere 0,181 0,055
    56 Mittlere 0,179 0,055
    57 Untere 0,183 0,054
    20 58 Obere 0,211 0,046
    59 Mittlere 0,204 0,044
    60 Untere 0,208 0,045
    21 61 Obere 0,199 0,048
    62 Mittlere 0,198 0,047
    63 Untere 0,196 0,047
    Tabelle 43: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 2 APIs, dispergiert im Mazerustar KK-400W
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Östriol (Gew./G ew.) Östradiol (Gew./Gew.)
    22 64 Obere 0,195 0,049
    65 Mittlere 0,194 0,048
    66 Untere 0,194 0,049
    23 67 Obere 0,201 0,048
    68 Mittlere 0,201 0,048
    69 Untere 0,201 0,048
    24 70 Obere 0,18 0,05
    71 Mittlere 0,181 0,051
    72 Untere 0,181 0,05
    Tabelle 44: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 2 APIs, dispergiert im Mazerustar KK-1000W
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Östriol (Gew./Ge w.) Östradiol (Gew./Gew.)
    25 73 Obere 0,201 0,05
    74 Mittlere 0,203 0,051
    75 Untere 0,202 0,05
    26 76 Obere 0,198 0,037
    77 Mittlere 0,198 0,037
    78 Untere 0,197 0,037
    27 79 Obere 0,203 0,051
    80 Mittlere 0,201 0,051
    81 Untere 0,201 0,051
    Tabelle 45: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 2 APIs, dispergiert in einem 200 ml fassenden EMP-Gefäß
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Östriol (Gew./Ge w.) Östradiol (Gew./Gew.)
    28 82 Obere 0,236 0,058
    83 Mittlere 0,19 0,047
    84 Untere 0,169 0,041
    29 85 Obere 0,247 0,064
    86 Mittlere 0,164 0,043
    87 Untere 0,132 0,034
    30 88 Obere 0,303 0,07
    89 Mittlere 0,179 0,041
    90 Untere 0,141 0,033
    Tabelle 46: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 2 APIs, dispergiert in einem 300 ml fassenden EMP-Gefäß
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Östriol (Gew./G ew.) Östradiol (Gew./Gew.)
    31 91 Obere 0,213 0,055
    92 Mittlere 0,207 0,053
    93 Untere 0,177 0,045
    32 94 Obere 0,207 0,053
    95 Mittlere 0,168 0,043
    96 Untere 0,17 0,044
    33 97 Obere 0,204 0,056
    98 Mittlere 0,203 0,055
    99 Untere 0,193 0,053
    Tabelle 47: Ergebnisse für eine Zusammensetzung mit 2 APIs, dispergiert in einem 1 l fassenden EMP-Gefäß
    Formulierung Nr. Probe Nr. Schicht (obere, mittlere, untere) Östriol (Gew./G ew.) Östradiol (Gew./Gew.)
    34 100 Obere 0,183 0,044
    101 Mittlere 0,184 0,044
    102 Untere 0,178 0,043
    35 103 Obere 0,15 0,038
    104 Mittlere 0,16 0,041
    105 Untere 0,16 0,041
    36 106 Obere 0,183 0,043
    107 Mittlere 0,166 0,039
    108 Untere 0,174 0,041
    Tabelle 48: %RSD-Ergebnisse für die Zusammensetzungen der Tabellen 42 bis 47
    Formulierung Östriol Östradiol
    %RSD
    19 1,1 % 1,1 %
    20 1,7 % 2,2 %
    21 0,8 % 0,0 %
    22 0,3 % 1,2%
    23 0,0 % 0,0 %
    24 0,3 % 1,1 %
    25 0,5 % 1,1 %
    26 0,3 % 0,0 %
    27 0,6 % 0,0 %
    28 17,3 % 17,7 %
    29 32,8 % 32,8 %
    30 40,8 % 40,6 %
    31 9,7 % 10,4 %
    32 12,1 % 11,8 %
    33 3,0 % 2,8 %
    34 1,8 % 1,3 %
    35 3,7 % 4,3 %
    36 4,9 % 4,9 %
  • Weitere Beispiele für Implementierungen werden dem Leser angesichts der Lehren der vorliegenden Beschreibung klar werden und werden daher hierin nicht genauer beschrieben.
  • Es gilt zu beachten, dass zur Vereinfachung für den Leser in der gesamten vorliegenden Offenbarung Titel oder Untertitel verwendet werden können, diese jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollten. Darüber hinaus können hierin bestimmte Theorien vorgeschlagen und offengelegt werden; diese sollten jedoch, egal ob sie richtig oder falsch sind, in keiner Weise den Umfang der Erfindung einschränken, solange die Erfindung gemäß der vorliegenden Offenbarung ohne Berücksichtigung einer bestimmten Theorie oder eines Handlungsschemas praktiziert wird.
  • Alle in der Patentschrift angeführten Referenzen werden hiermit für alle Zwecke in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme einbezogen.
  • Der Fachmann wird verstehen, dass in der gesamten vorliegenden Beschreibung der vor einem Begriff verwendete Begriff „ein“ Ausführungsformen umfasst, die eine oder mehrere der Bedeutungen des Begriffs enthalten. Der Fachmann wird auch verstehen, dass in der gesamten vorliegenden Beschreibung der Begriff „umfassend“, der gleichbedeutend mit „beinhaltend“, „enthaltend“ oder „gekennzeichnet durch“ ist, einschließend oder offen ist und zusätzliche, nicht aufgeführte Elemente oder Verfahrensschritte nicht ausschließt.
  • Sofern nicht anders definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, auf das sich diese Offenbarung bezieht, allgemein verstanden werden. Im Falle eines Konflikts ist das vorliegende Dokument einschließlich der Definitionen maßgebend.
  • Wie in der vorliegenden Offenbarung verwendet, bedeuten die Begriffe „rund“, „etwa“ oder „ungefähr“ im Allgemeinen innerhalb der in der Technik allgemein akzeptierten Fehlermarge. Daher enthalten die hierin angegebenen Zahlengrößen im Allgemeinen eine solche Fehlermarge, dass die Begriffe „rund“, „etwa“ oder „ungefähr“ abgeleitet werden können, wenn sie nicht ausdrücklich angegeben sind.
  • In der vorliegenden Offenbarung soll jeder der verschiedenen angegebenen Bereiche kontinuierlich sein, um jeden numerischen Parameter zwischen dem angegebenen Minimal- und Maximalwert jedes Bereichs einzuschließen. Ein Bereich von etwa 1 bis etwa 4 beinhaltet beispielsweise: etwa 1, 1, etwa 2, 2, etwa 3, 3, etwa 4 und 4.
  • Obwohl verschiedene Ausführungsformen der Offenbarung beschrieben und dargestellt wurden, wird es für den Fachmann angesichts der vorliegenden Beschreibung offensichtlich sein, dass zahlreiche Modifikationen und Variationen vorgenommen werden können. Der Umfang der Erfindung wird insbesondere in den beigefügten Ansprüchen definiert.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • US 62/420426 [0001]
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    • US 20140221945 A [0115]
    • CA 2016050179 W [0115]

Claims (10)

  1. System umfassend einen Planetenmischer zur Durchführung überlagerter Dreh- und Rotationsbewegungen, einen Behälter zum Enthalten von zu dispergierenden Inhaltsstoffen, der für elektrisches Mischen der Zutaten mit einem Mörser und/oder Stößel eingerichtet ist, einen Adapter, wobei der Planetenmischer einen Aufnahmekorb umfasst, wobei der Behälter eingerichtet ist, um mit dem Adapter in den Aufnahmekorb des Planetenmischers eingepasst zu werden, so dass die in dem Behälter enthaltenen Inhaltsstoffe einem schauffellosen Dispersionsbewegungsmuster durch den Raum unterworfen werden können, welches überlagerte Dreh- und Rotationsbewegungen umfasst.
  2. System nach Anspruch 1, wobei der Behälter einen Körper und einen Deckel umfasst.
  3. System nach Anspruch 2, wobei der Körper und der Deckel mit komplementären Gewinden versehen sind.
  4. System nach Anspruch 2 oder 3, wobei der Deckel eine Düse mit einer Öffnung umfasst, die es erlaubt, dass Flüssigkeit den Behälter verlässt.
  5. System nach Anspruch 4, wobei die Düse eingerichtet ist, um eine Kappe aufzunehmen.
  6. System nach Anspruch 5, wobei die Düse ein Außengewinde zur Aufnahme einer Kappe mit Innengewinde umfasst.
  7. System nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei der Behälter einen Kolben umfasst, der von unterhalb des Körpers gedrückt werden kann, damit Flüssigkeit den Behälter durch die Öffnung in der Düse verlässt.
  8. System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Behälter als eine Unguator-Kartusche ausgebildet ist.
  9. System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei elektrisches Mischen mit einem Mörser und/oder Stößel, für welches der Behälter eingerichtet ist, umfasst, dass eine Schaufel in dem Behälter positioniert wird, der mit den zu dispergierenden Inhaltsstoffen befüllt ist.
  10. System nach Anspruch 9 und 5, wobei elektrisches Mischen mit einem Mörser und/oder Stößel ferner umfasst, dass die Kappe von dem Deckel entfernt wird, der Deckel von dem Körper entfernt wird, eine Schaufelwelle von der Unterseite des Deckels durch die Öffnung eingeführt und mit einem Motor verbunden wird, wobei der Körper mit den zu dispergierenden Inhaltsstoffen befüllt wird und die Schaufel im Inneren des Körpers positioniert wird und der Deckel wieder am Körper befestigt wird.
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