JP6963548B2 - 抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ−アドレナリン作用薬を含む乾燥粉末製剤を調製するための方法 - Google Patents
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Description
呼吸器疾患は、世界中で疾病及び死亡の一般的かつ重要な原因である。実際、多くの人々が、炎症性疾患及び/又は閉塞性肺疾患(炎症を起こした易破壊性気道、気流の閉塞、呼気困難及び頻繁な診療所訪問及び入院を特徴とするカテゴリー)に罹患する。炎症性疾患及び/又は閉塞性肺疾患の種類としては、喘息、気管支拡張症、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)が挙げられる。
i)ホルモテロール、特にそのフマル酸塩(以下、FFと示される)(喘息、COPD及び関連障害の処置において臨床的に現在使用されている長時間作用型β2−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト)、
ii)臭化グリコピロニウム(COPDの維持療法について最近承認された抗コリン作用薬(抗ムスカリン薬))、
iii)ジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)(喘息及び他の呼吸器障害の予防及び/又は治療のために多数のブランドの下で入手可能な強力な抗炎症性コルチコステロイド)、
を含む。
(A)
(a)担体の総重量を基準にして80〜95重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の、少なくとも175μmの平均粒径を有する粗粒子;及び
(b)担体の総重量を基準にして19.6〜4.9重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の微粉化粒子、及び担体の総重量を基準にして0.1〜0.4重量パーセントの脂肪酸の塩
を含む担体;並びに
(B)有効成分として、抗ムスカリン薬、長時間作用型β2アゴニスト及び場合により吸入コルチコステロイドの微粉化粒子
を含み、
前記方法が、
(i)生理学的に許容し得る賦形剤の前記粗粒子の全部と、脂肪酸の前記塩の全部と、生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の第1の部分と、前記長時間作用型β2アゴニスト、前記抗ムスカリン薬及び場合により前記吸入コルチコステロイドの前記微粉化粒子の全部とを、シェーカーミキサーの容器中、16r.p.m.以上の回転速度で60分間以上混合して、第1の混合物を得ること;並びに
(ii)生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の残存部分を前記第1の混合物に追加して第2の混合物を得て、前記第2の混合物を16rpm以上の回転速度で少なくとも120分間混合すること
を含む、方法を対象とする。
(A)
(a)担体の総重量を基準にして80〜95重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の、少なくとも175μmの平均粒径を有する粗粒子;及び
(b)担体の総重量を基準にして19.6〜4.9重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の微粉化粒子、及び担体の総重量を基準にして0.1〜0.4重量パーセントのステアリン酸マグネシウム
を含む担体;並びに
(B)有効成分として、臭化グリコピロニウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の微粉化粒子
を含み、
ここで、前記製剤が、
(i)生理学的に許容し得る賦形剤の前記粗粒子の全部と、前記ステアリン酸マグネシウムの全部と、生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の第1の部分と、臭化グリコピロニウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の前記微粉化粒子の全部とを、シェーカーミキサーの容器中、16rpm以上の回転速度で60分間以上混合して、第1の混合物を得ること;並びに
(ii)生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の残存部分を前記第1の混合物に追加して第2の混合物を得て、前記第2の混合物を16rpm以上の回転速度で少なくとも120分間混合すること
を含む方法によって得ることができ、
それにより、各有効成分の極微細粒子分画が20〜35%で含まれる吸入用粉末製剤を対象とする。
本明細書で使用される「粉末吸入器(DPI)」という用語は、乾燥粉末DPIの形態で薬品を肺に送達するデバイスを指し、2つの基本型に分けられ得る:
i)予め細分された単回用量の活性化合物の投与のための単回投与吸入器;
ii)予め細分された単回用量を有するか、又は複数回投与に十分な量の有効成分がプレロードされた複数回投与乾燥粉末吸入器(MDPI);各用量は、吸入器内の計量ユニットによって作られる。
i)低抵抗デバイス(>90l/分);
ii)中抵抗デバイス(約60〜90l/分);
iii)中高抵抗デバイス(約50〜60l/分);
iv)高抵抗デバイス(30l/分未満).
に分類される。
本発明は、乾燥粉末吸入器(DPI)における使用のための乾燥粉末製剤であって、担体と、有効成分として抗コリン作用薬、長時間作用型β2アゴニスト(LABA)及び場合により吸入コルチコステロイド(ICS)の微粉化粒子とを含む乾燥粉末製剤を調製するための方法を対象とする。
%MgStコーティング=(%Mgサンプル/%Mgref)×100
(式中、Mgサンプルは、分析混合物中のMgの量であり;
Mgrefは、市販のMgStの参照サンプル中のMgの量である)
を使用して推定される。
cosθ混合物=fMgStcosθMgst+fラクトースcosθラクトース
(式中、fMgSt及びfラクトースは、ステアリン酸マグネシウム及びラクトースの表面積分画であり;
θMgstは、ステアリン酸マグネシウムの水接触角であり、θラクトースは、ラクトースの水接触角であり;
θ混合物は、実験接触角値である)。
(A)
(a)担体の総重量を基準にして80〜95重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の、少なくとも175μmの平均粒径を有する粗粒子;及び
(b)担体の総重量を基準にして19.6〜4.9重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の微粉化粒子、及び担体の総重量を基準にして0.1〜0.4重量パーセントのステアリン酸マグネシウム
を含む担体;並びに
(B)有効成分として、臭化グリコピロニウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の微粉化粒子
を含み、
前記製剤が、
(i)生理学的に許容し得る賦形剤の前記粗粒子の全部と、前記ステアリン酸マグネシウムの全部と、生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の第1の部分と、臭化グリコピロニウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の前記微粉化粒子の全部とを、シェーカーミキサーの容器中、16rpm以上の回転速度で60分間以上混合して、第1の混合物を得ること;並びに
(ii)生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の残存部分を前記第1の混合物に追加して第2の混合物を得て、前記第2の混合物を16rpm以上の回転速度で少なくとも120分間混合すること
を含む方法によって得ることができ、
それにより、各有効成分の極微細粒子分画が20〜35%で含まれる吸入用粉末製剤を対象とする。
i)単回分割用量の活性化合物の投与のための単回投与吸入器;各単回用量は、通常、カプセルに充填される;
ii)より長期の処置サイクルに十分な量の活性成分がプレロードされた複数回投与吸入器。
以下の粒径を有する微粉化α−ラクトース一水和物(DFE Pharma, Germany)を使用した:d(v0.1)=1.5ミクロン;d(v0.5)=3.6ミクロン;及びd(v0.9)=7.5ミクロンを利用した。
以下の粒径を有する微粉化フマル酸ホルモテロール二水和物(FF)を使用した:d(v0.1)=0.9ミクロン;d(v0.5)=2.3ミクロン;及びd(v0.9)=4.2ミクロン。
国際公開公報第2015/004243号の実施例1、3、4及び5の教示にしたがって、2つの粉末製剤を調製した。
国際公開公報第2011/076843号の教示にしたがって、pMDI HFA溶液製剤を調製した。
国際公開公報第2004/012801号に開示されているDPIデバイスを介して送達した本発明のFF/GB/BDP乾燥粉末製剤 6/100/12.5μgは、参考実施例4の対応するpMDI HFA溶液製剤と治療的に同等であることを健常志願者において示すために、研究をデザインする。
2つの並行コホート、非盲検、無作為化、5ウェイクロスオーバーデザイン。
・AUC0−t及びCmaxとして17−BMP(BDPの活性代謝産物)、FF及びGBの総全身曝露を評価すること、
・胃腸炭閉塞時の全身曝露(AUC0−t及びCmax)として評価した17−BMP(BDPの活性代謝産物)、FF及びGBの肺アベイラビリティを評価すること、
・投与後の胃腸炭閉塞時に評価したBDPの薬物動態プロファイル並びに17−BMP、FF及びGBのさらなるPKパラメータを評価すること
・活性炭有り及び無しの場合の一般的な安全性及び忍容性プロファイルを評価すること。
主要PK変数
・17−BMP/FF/GB:AUC0−t、Cmax。
・17−BMP/FF/GB:AUC0−∞、AUC0−30min、tmax及びt1/2
・BDP:AUC0−t、Cmax及びtmax。
・有害事象及び有害薬物反応。
・収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数。
薬物動態測定
・BDP/17−BMP:以下の時点において、10個の血液サンプルを採取する:投与前(投与より60分以内)、投与後10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間及び24時間。
・FF:以下の時点において、10個の血液サンプルを採取する:投与前(投与より60分以内)、投与後10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間及び24時間。
・GB:以下の時点において、13個の血液サンプルを採取する:投与前(投与より60分以内)、投与後10分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、24時間、32時間、48時間及び72時間。
・血圧及び局所安全ECG:以下において、記録を行う。
○被験者の組み入れを評価するためにスクリーニング時
○被験者の安全性を評価するために各期間、以下の時点:投与前(投与より60分以内)、投与後10分、1時間及び72時間。
・臨床化学及び血清学:スクリーニング時において、1個の血液サンプルを採取する(絶食条件で少なくとも10時間)。
・血液学:スクリーニング時において、1個の血液サンプルを採取する(絶食条件で少なくとも10時間)。
・被験者の組み入れを評価するために、スクリーニング時において、血清妊娠検査(妊娠の可能性がある女性についてのみ)を行う。
・尿検査:検尿、薬物パネル及びコチニン検査のために、スクリーニング時において、尿サンプルを採取する。
・(無作為化のみにおいて)被験者の組み入れ及び被験者の安全性を評価するために、各期間において、尿妊娠検査(妊娠の可能性がある女性についてのみ)を行う。
主要PK変数
・固定効果として順に処置、順序、期間及び被験者を含む線形モデルを使用して、17−BMP、FF及びGB Cmax及びAUC0−t(活性炭有/無)を対数変換及び分析する。全ての予見される比較について、90%両側信頼区間(CI)を用いて、調整幾何学的平均の比を計算する。
・固定効果として順に処置、順序、期間及び被験者を含む線形モデルを使用して、17−BMP、FF及びGB AUC0−∞、AUC0−30min及びt1/2(活性炭有/無)、BDP Cmax及びAUC0−t(活性炭有/無)を対数変換及び分析する。全ての予見される比較について、90%両側信頼区間(CI)を用いて、調整幾何学的平均の比を計算する。
・全ての予見される比較について、未変換データに対するウィルコクソン符号付順位検定及び位置変化のホッジス・レーマンノンパラメトリック推定を使用して、17−BMP、BDP、FF及びGB tmax(活性炭有/無)を分析する。
少なくとも1つのTEAE、薬物関連TEAE、重篤なTEAE、重度のTEAE、試験薬物中止につながるTEAE、及び死につながるTEAEを経験する被験者の数及び割合並びに事象の数を処置ごとに及び全体的に要約する。
Claims (17)
- 乾燥粉末吸入器における使用のための吸入用粉末製剤を調製するための方法であって、
前記粉末が、
(A)
(a)担体の総重量を基準にして80〜95重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の、少なくとも175μmの平均粒径を有する粗粒子;及び
(b)担体の総重量を基準にして19.6〜4.9重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の微粉化粒子、及び担体の総重量を基準にして0.1〜0.4重量パーセントの脂肪酸の塩
を含む担体;並びに
(B)有効成分として、抗ムスカリン薬、長時間作用型β2アゴニスト及び場合により吸入コルチコステロイドの微粉化粒子
を含み、
前記方法が、
(i)生理学的に許容し得る賦形剤の前記粗粒子の全部と、脂肪酸の前記塩の全部と、生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の第1の部分と、前記長時間作用型β2アゴニスト、前記抗ムスカリン薬及び場合により前記吸入コルチコステロイドの前記微粉化粒子の全部とを、シェーカーミキサーの容器中、16r.p.m.以上の回転速度で60分間以上混合して、第1の混合物を得ること;並びに
(ii)生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の残存部分を前記第1の混合物に追加して第2の混合物を得て、前記第2の混合物を16rpm以上の回転速度で少なくとも120分間混合すること
を含み、
前記長時間作用型β 2 アゴニストが、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、オロダテロール及びビランテロールからなる群より選択され、
前記抗ムスカリン薬が、臭化グリコピロニウム又は塩化グリコピロニウム、臭化チオトロピウム、臭化ウメクリジニウム及び臭化アクリジニウムからなる群より選択され、
前記吸入コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びその一水和物形態、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン及びフロ酸モメタゾンからなる群より選択される、方法。 - (iii)(ii)で得られた製剤をさらに混合して、前記有効成分の均一分布を達成することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の前記第1の部分が、生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の全部の総重量を基準にして40%〜60%である、請求項1又は2に記載の方法。
- 抗ムスカリン薬が臭化グリコピロニウムであり、吸入コルチコステロイドがジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、長時間作用型β 2 アゴニストがフマル酸ホルモテロール二水和物である、請求項1に記載の方法。
- 脂肪酸の塩が、ステアリン酸マグネシウム;ステアリルフマル酸ナトリウム;ステアリル乳酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 脂肪酸の塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項5に記載の方法。
- 工程i)において、混合を、20〜28r.p.mに含まれる回転速度で60〜120分間に含まれる時間実施する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程ii)において、混合を、16〜32r.p.mに含まれる回転速度で120〜180分間に含まれる時間実施する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 乾燥粉末吸入器における使用のための吸入用粉末製剤であって、
前記粉末が、
(A)
(a)担体の総重量を基準にして80〜95重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の、少なくとも175μmの平均粒径を有する粗粒子;及び
(b)担体の総重量を基準にして19.6〜4.9重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の微粉化粒子、及び担体の総重量を基準にして0.1〜0.4重量パーセントのステアリン酸マグネシウム
を含む担体;並びに
(B)有効成分として臭化グリコピロニウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の微粉化粒子
を含み、
ここで、前記製剤が、
(i)生理学的に許容し得る賦形剤の前記粗粒子の全部と、前記ステアリン酸マグネシウムの全部と、生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の第1の部分と、臭化グリコピロニウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の前記微粉化粒子の全部とを、シェーカーミキサーの容器中、16rpm以上の回転速度で60分間以上混合して、第1の混合物を得ること;並びに
(ii)生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の残存部分を前記第1の混合物に追加して第2の混合物を得て、前記第2の混合物を16rpm以上の回転速度で少なくとも120分間混合すること
を含む方法によって得ることができ、
それにより、各有効成分の極微細粒子分画が20〜35%で含まれる、吸入用粉末製剤。 - 前記方法が、(iii)(ii)で得られた製剤をさらに混合して、有効成分の均一分布を達成することをさらに含む、請求項9に記載の粉末製剤。
- 生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の前記第1の部分が、生理学的に許容し得る賦形剤の前記微粉化粒子の全部の総重量を基準にして40%〜60%である、請求項9又は10に記載の粉末製剤。
- ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びフマル酸ホルモテロール二水和物の極微細粒子分画が20〜35%で含まれ、臭化グリコピロニウムの極微細粒子分画が20〜30%で含まれる、請求項9〜11のいずれか一項に記載の粉末製剤。
- 生理学的に許容し得る賦形剤がα−ラクトース一水和物である、請求項9〜12のいずれか一項に記載の粉末製剤。
- 粗粒子が、210〜360μmに含まれる質量径を有する、請求項9〜13のいずれか一項に記載の粉末製剤。
- 請求項9〜14のいずれか一項に記載の乾燥粉末製剤が充填された、乾燥粉末吸入器デバイス。
- 炎症性疾患及び/又は閉塞性気道疾患の予防及び/又は治療に使用するための、請求項9〜14のいずれか一項に記載の乾燥粉末製剤。
- 疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項16に記載の乾燥粉末製剤。
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