KR20180082443A - 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법 - Google Patents

항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법 Download PDF

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레오나르도 오르텐치
프란체스카 스키아레티
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Abstract

본 발명은 항콜린제, 장기 작용 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 및 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 흡입을 위한 건조 분말 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법
본 발명은 건조 분말 흡입기에 의하여 흡입에 의한 투여를 위한 분말 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 항콜린제, 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 및 흡입성 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
전세계에서, 호흡기 질환은 질병 및 사망의 일반적이고 중요한 원인이다. 사실상, 많은 사람들이 염증이 생기고, 쉽게 허탈되는 기도(easily collapsible airways), 기류 폐쇄, 호기시 어려움 및 빈번한 의료시설 방문 및 입원에 의해 특징지어지는 범주의, 염증성 및/또는 폐쇄성 폐질환을 앓고 있다. 염증성 및/또는 폐쇄성 폐질환의 유형은 천식, 기관지 확장증, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함한다.
특히, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은, 기류 제한 및 기도 염증에 의해 특징지어지는 다중 질환이다. COPD의 악화는 환자의 일반적인 웰빙(well-being) 및 일상 활동, 삶의 질에 상당한 영향을 미치고, 의료 체계상에 큰 부담을 안긴다. 그러므로, COPD 관리의 목표는, 증상을 완화시키고 질환의 진행을 예방할 뿐만 아니라, 악화를 예방하고 치료하는 것을 포함한다.
가능한 치료들은 임상 증상을 개선하고, 기도 염증을 감소시키는 반면, 이들은 명백하게 장기간 진행을 늦추거나, 또는 모든 질병요소를 다루지는 않는다. 계속해서 증가하는 COPD의 부담과 함께, 약물 요법을 최적화하기 위한 새롭고 개선된 치료 전략에 대한 연구가 계속되고 있고, 특히, 병용 요법(combination therapy)은, 이들 작용의 상보 형태가 질병의 복합적인 요소들을 해결하도록 하기 위한 것이다. 최근의 임상 시험으로부터의 증거는, 항콜린제와 함께 흡입성 코르티코스테로이드 및 장기 작용 β2-아드레날린성 수용체 효능제를 조합하는 삼제 요법(triple therapy)이, 심한 중증(severe) COPD의 환자들에서 단독으로 단일 치료하는 것과 관련하여 추가적인 임상 혜택을 제공할 수 있음을 나타낸다.
최근, COPD에 대하여 추천되는 몇 가지 종류의 요법이 있고, 이 중에서 β2-효능제 및 항콜린제와 같은 기관지확장제는, 경증(mild) COPD에 대하여 필요에 따라서, 그리고 중등증(moderate) COPD에 대한 유지요법으로서 처방되는, 경증 및 중등증 질병에서의 증상 관리의 주축이다.
상기 기관지확장제는 흡입에 의해 효과적으로 투여되고, 이에 따라 치료지수(therapeutic index)를 증가시키고, 활성 물질의 부작용을 감소시킨다.
심한 중증 COPD의 치료를 위하여, 가이드라인은 장기작용 기관지확장제 요법에 흡입성 코르티코스테로이드(ICSs)의 추가를 추천한다. 요법의 조합은 이들 작용의 상보 형태가 질병의 복합적인 요소들을 해결하도록 하기 위하여 조사되어 왔다. 최근의 임상 시험으로부터의 데이터는 항콜린제와 함께 장기 작용 β2-효능제(LABA) 및 ICS를 조합하는 삼제 요법이, 중등증 내지 중증 형태의 호흡기 질환들, 특히 중등증 내지 중증 COPD의 환자들에서 단독으로 단일 치료하는 것과 관련하여 추가적인 임상 혜택을 제공할 수 있음을 나타낸다.
현재 연구 하에 있는 흥미로운 삼중 조합은 다음을 포함한다:
ⅰ) 포모테롤, 특히 이것의 푸마레이트 염 (이하에서, FF로 나타냄), 현재 천식, COPD 및 관련된 질병의 치료에서 임상적으로 사용되는, 장기 작용 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제;
ⅱ) 글리코피로니움 브로마이드, COPD의 유지 치료(maintenance treatment)를 위해 최근 승인된 항콜린제(항무스카린제);
ⅲ) 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 천식 및 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 다양한 브랜드 하에 이용가능한, 강한 효능의 항-염증성 코르티코스테로이드.
가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dosed inhaler, pMDI)에 의한 투여를 위한 용액 제제는 WO 2011/076843에 개시된다.
상기 제제는 기관지 나무(bronchial tree) 전체에 걸쳐 높은 폐 침착 및 균일한 분포를 제공하며, 3개의 활성 성분 모두에 대해 2.0 마이크론 이하의 직경을 가지는 입자들의 높은 분율을 전달할 수 있다는 사실을 특징으로 한다(이하에서는 극미세 분획(extrafine fraction)으로 정의함).
상기 제제의 주요 이점은, 기관지(respiratory tree)의 세기관지-폐포(bronchiole-alveolar) 말단 부위 내로 향상된 침투(penetration)와 관련이 있고, 여기서 염증은 천식 증상의 자연적 악화(spontaneous exacerbation)에서 역할을 하는 것으로 알려져 있고, 베타-2 아드레날린성 수용체의 밀도가 특히 높은 것으로 알려져 있다.
그러나, 이들의 인기에도 불구하고, 대체로 들숨(inspiration)과 함께 장치로부터의 액츄에이션(actuation)을 동시에 발생시키는 어려움으로 인해, pMDI 제제는, 특히 고령 및 소아 환자에게 있어서 일부 약점을 가질 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPIs)는, 기도에 약물의 투여를 위한 MDIs에 효과적인 대안이 된다.
한편, 건조 분말로서 흡입을 위해 의도된 약물은, 미분화된(micronised) 입자의 형태로 사용되어야 한다 이들의 용적 기여(volumetric contribution)는, 약물이 액적의 형태로 전달되는 것과 치료학적으로 동등하도록 제제를 설계하기 위한 장애물에 해당한다.
상기 세 가지의 활성 성분 모두를 고정된 조합(fixed combination)으로 함유하는 흡입용 분말 제제가 WO 2015/004243에 개시되어 있다. 상기 제제는 조 부형제 입자의 분획 및 미세 부형제 입자 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 분획으로 구성된 담체의 사용을 수반하는 WO 01/78693에 개시된 기술 플랫폼을 이용한다.
특히, WO 2015/004243의 교시는 주로 기관지의 말단 관에 깊이 도달하기 위해 모든 활성 성분이 매우 작은 입자 크기를 가지는 "극미세(extrafine)" 분말 제제를 제공하는데 초점을 맞추고 있다.
한편, 앞서 언급한 제제는 극미세 입자를 생성하도록 특별히 고안된 건조 분말 흡입기인 넥스트할러(NEXThaler)와 함께 투여하기 위해 맞춤화되었으며, 따라서 특히 효율적이다(Corradi M et al Expert Opin Drug Deliv 2014, 11(9), 1497-1506).
그러므로, 고성능 건조 분말 흡입기에 로딩된 WO 2015/004243의 제제는, 용액 형태의 대응하는 pMDI 제제의 성능 및 그에 따른 치료학적 특성과 매칭시키기에는 효율이 너무나 뛰어난 것으로 판명될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 상기에 지적한 문제를 극복한, 포모테롤 푸마레이트, 글리코피로니움 브로마이드 및 BDP를 조합하여 포함하는 고성능 건조 분말 흡입기(DPIs)에 적합한 분말 제제를 제공하고, 특히 용액 형태의 대응하는 pMDI 제제에 대등한 치료학적 특성을 가지는 분말 제제를 제공하는 것이다.
상기 문제는 본 발명의 제제 및 이의 제조 방법에 의해 해결된다.
발명의 요약
본 발명은 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 분말은:
(A) 다음의 것을 포함하는 담체:
(a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175㎛의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및
(b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 및 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 지방산의 염; 및
(B) 활성 성분으로서 항무스카린성 약물, 장기 작용 β2-효능제(long-acting β2-agonist, LABA), 및 선택적으로, 흡입성 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)의 미분화된 입자;
를 포함하고,
상기 방법은:
(ⅰ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자 모두, 상기 지방산의 염, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분 모두, 상기 장기 작용 β2-효능제, 상기 항무스카린성 약물, 및 선택적으로 상기 흡입성 코르티코스테로이드의 미분화된 입자 모두를 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 r.p.m.의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및
(ⅱ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계;
를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 항무스카린성 약물은 글리코피로니움 브로마이드이고, 상기 ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이며, 첨가제는 마그네슘 스테아레이트이다.
그러므로, 제2 양태에서, 본 발명은,
건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제에 관한 것으로서, 상기 분말은:
(A) 다음의 것을 포함하는 담체:
(a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175㎛의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및
(b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 및 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 마그네슘 스테아레이트; 및
(B) 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자;
를 포함하고,
상기 제제는:
(ⅰ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자 모두, 상기 마그네슘 스테아레이트, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분 모두, 상기 글리코피로니움 브로마이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자 모두를 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및
(ⅱ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계(각 활성 성분의 극미세 입자 분율은 20 내지 35% 사이에 포함됨);
를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
제3 양태에서, 본 발명은, 상기 건조 분말 제제로 충전된 건조 분말 흡입기 장치에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 건조 분말 흡입기는 고성능 건조 분말 흡입기이다.
제4 양태에서, 본 발명은, 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 청구된 제제에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제제를, 이를 필요로 하는 대상에게, 흡입에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은, 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 청구된 제제의 용도에 관한 것이다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI)"는 건조 분말의 형태로 폐에 약제를 전달하는 기구를 의미하는데 DPI는 아래 2가지 기본 유형으로 나눌 수 있다:
ⅰ) 활성 화합물의 사전 세분화된 단일 도즈(pre-subdivided single dose)를 투여하기 위한 단일 도즈 흡입기;
ⅱ) 사전 세분화된 단일 도즈(단회 용량 투여) 또는 다중 도즈 (다회 용량 투여, multiple dose)에 충분한 활성 성분의 용량이 사전에 장착된 다중 도즈(다중용량투여) 건조 분말 흡입기(multidose dry powder inhaler, MDPI); 각 도즈는 흡입기 내의 계량 유닛에 의해 생성된다.
이제는 이들의 디자인과 기계적 특징에 엄격하게 의존하는 필요 들숨 유량 속도(l/min)에 기초하여, 건조 분말 흡입기는 다음과 같이 또한 나뉜다.
1) 저저항 기구(>90 l/min)
2) 중저항 기구(약 60 - 90 l/min)
3) 중고저항 기구(약 50 - 60 l/min)
4) 고저항 기구(30 l/min 미만)
위와 같은 보고된 분류는 유럽 약전(Eur Ph)에 따라서 4 KPa(킬로파스칼)의 압력 떨어짐을 생성하기 위하여 필요한 유량 속도에 대하여 생성된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "고성능 건조 분말 흡입기(high-performing dry powder inhaler)"는 중간 또는 고저항 흡입 작동성(breath-actuated) 다중 도즈 건조 분말 흡입기를 의미하는데, 이는 마우스피스가 구비된 몸체를 포함하고, 분말 약제를 뭉침분쇄(deagglomerating)하기 위한 볼텍스 챔버(vortex chamber)(사이클론, cyclone)를 포함하는 뭉침분쇄기 시스템(deagglomerator system)이 구비되어 있으며, 상기 약제를 전달하기 위한 공기 흐름은 적어도 20 l/min, 바람직하게는 25 내지 40 l/min 범위 내이다.
용어 "무스카린성 수용체 길항제", "항무스카린성 약물" 및 "항콜린성 약물"은 같은 뜻으로 사용된다.
용어 "글리코피롤레이트의 약제학적으로 허용가능한 염"은 글리코피로니움 염으로 또한 알려진, 대략적으로 1:1 라세미 혼합물 내 화합물 (3S,2'R), (3R,2'S)-3-[(사이클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-다이메틸피롤리디니움의 염을 나타낸다.
용어 "포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물 2'-하이드록시-5'-[(RS)-1-하이드록시-2 {[(RS)-p-메톡시-α-메틸페네틸] 아미노} 에틸] 폼아닐라이드의 염을 나타낸다.
용어 "베클로메타손 디프로피오네이트"는 화합물 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-클로로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-17-[2-(프로피오닐옥시)아세틸]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 프로피오네이트를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기염 및 유기염을 포함한다. 유기염의 예로는, 포메이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 지나포에이트(xinafoate), 파모에이트(pamoate), 및 벤조에이트를 포함할 수 있다. 무기염의 예로는, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포스페이트, 나이트레이트 및 설페이트를 포함할 수 있다.
용어 "생리학적으로 허용가능한 부형제"는 담체로서 사용되는 약리학적으로 불활성(pharmacologically-inert)인 물질을 나타낸다. 본 발명의 맥락에서, 생리학적으로 허용가능한 부형제인 지방산의 염은 첨가제로 정의된다.
표현 "쉐이커 믹서(shaker mixer)"는 넓고 조정 가능한 범위의 회전 속도 및 반전 사이클을 가지는 범용의 믹서를 나타낸다. 상기 믹서에서, 혼합 용기는 짐벌 장착식(gimbal-mounted)이다. 두 개의 회전 축은 서로 수직으로 배치되며, 독립적으로 전원이 공급된다. 두 축의 회전 방향 및 회전 속도는 지속적으로 그리고 독립적으로 변경된다. 이러한 종류의 혼합 과정 파라미터의 설정은 높은 수준의 혼합 효율을 보장할 수 있다. 전형적인 쉐이커 믹서는 dyna-MIX™ (Willy A. Bachofen AG, Switzerland) 또는 3D.S mixer (Erhard Muhr GmbH, Germany)로 상업적으로 입수 가능하다.
표현 "텀블러 믹서(tumbler mixer)"는 혼합 시간과 혼합 속도는 다르지만 회전, 병진(translation) 및 반전의 상호작용을 특징으로 하는 일반적인 운동으로 작동하는 믹서를 나타낸다. 전형적인 텀블러 믹서는 Turbula™ (Willy A. Bachofen AG, Switzerland)로 상업적으로 입수 가능하다.
표현 인스턴트 또는 고전단 믹서는 로터 또는 임펠러가 고정자로 알려진 정적 요소와 함께 전단력을 생성하기 위해 혼합될 분말을 함유하는 탱크 내에서 각각 사용되는 믹서를 나타낸다.
전형적인 고전단 믹서는 P 100 및 P 300 (Diosna GmbH, Germany), Roto Mix (IMA, Italy), 및 Cyclomix™ (Hosokawa Micron Group Ltd, Japan)이다.
용어 "미분화된(micronized)"은 수 마이크론의 크기를 가지는 물질을 나타낸다.
용어 "조(coarse)"는 백 또는 수백 마이크론의 크기를 가지는 물질을 나타낸다.
일반적인 용어로, 입자의 입자 크기는 레이저 회절(laser diffraction)에 의해, 부피 직경(volume diameter)으로 알려진, 고유 등가 구 직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정함에 의해 정량화된다.
상기 입자 크기는 또한, 예를 들면 체 분석기(sieve analyser)와 같은 적절한 공지 기구에 의해 질량 직경(mass diameter)을 측정함에 의해 정량화될 수 있다.
상기 부피 직경(VD)은, 입자의 밀도에 의한(상기 입자에 대해 크기 독립적인 밀도로 가정) 질량 직경(MD)과 관련이 있다.
본 출원에서, 활성 성분의 입자 크기 및 미세 입자의 분획의 입자 크기는 부피 직경에 관하여 표현되고, 반면에 조 입자(coarse particle)의 입자 크기는 질량 직경에 관하여 표현된다.
상기 입자는, 입자의 50 중량%의 부피 또는 질량 직경에 대응하는 부피 또는 질량 중앙 직경(VMD 또는 MMD)에 관하여, 그리고 선택적으로, 입자의 각각 10% 및 90%의 부피 또는 질량 직경에 관하여 정의되는 정규(가우스) 분포를 가진다.
입자 크기 분포를 정의하는 다른 일반적인 접근은 세 가지 값을 인용하는 것이다: ⅰ) 분포의 50%는 초과, 50%는 미만인 직경인 중앙 직경 d(0.5); ⅱ) 분포의 90%가 이 값 미만인 d(0.9); ⅲ) 분포의 10%가 이 값 미만인 d(0.1).
스팬은 10%, 50% 및 90% 분위수(quantile)에 기초한 분포의 폭이고, 다음 식에 따라 계산된다.
Figure pct00001
일반적인 용어로, 동일하거나 또는 유사한 VMD 또는 MMD를 가지는 입자는, 상이한 입자 크기 분포, 및 특히, d(0.1) 및 d(0.9) 수치에 의해 나타내어지는 가우스 분포의 상이한 폭을 가질 수 있다.
에어로졸화(aerosolisation) 시, 입자 크기는 질량 공기역학적 직경(mass aerodynamic diameter, MAD)으로서 표현되고, 반면에 입자 크기 분포는 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD) 및 기하 표준 편차(geometric standard deviation, GSD)에 관하여 표현된다. 상기 MAD는 공기 흐름 내에 현탁되어 전달되는 입자의 능력을 나타낸다. 상기 MMAD는 입자의 50 중량%의 질량 공기역학적 직경에 대응한다.
최종 제제에서 활성 성분의 입자 크기는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 주사 전자 현미경에 의해 측정될 수 있다.
용어 "경질 펠렛(hard pellet)"은 코어가 조 부형제 입자로 만들어진 구형 또는 반구형 유닛(unit)을 나타낸다.
용어 "구형화(spheronisation)"는 처리 중 발생하는 입자의 다듬어지는(rounding off) 공정을 나타낸다.
용어 "우수한 흐름성(flowability)"은 제조 공정시 용이하게 다루어지고, 치료학적 유효 도즈의 정확하고 재현가능한 전달을 가능하게 하는 제제를 나타낸다.
흐름 특성은, 안식각(angle of repose), 카르 지수(Carr's index), 하우스너 비(Hausner ratio) 또는 오리피스를 통한 유량(flow rate)과 같은 다른 테스트들에 의해 평가될 수 있다.
본 출원 내에서, 흐름 특성은 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 8.6, 8th Edition에 기재된 방법에 따라 오리피스를 통해 유량을 측정함에 의해 평가되었다.
표현 "우수한 균질성(homogeneity)"은 혼합시, 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)로서 또한 알려진, 변동계수(coefficient of variation, CV)로서 표현되는, 성분(component)의 분포의 균일도(uniformity)가 5.0% 미만인 분말을 나타낸다. 이것은 보통, 알려진 방법에 따라, 예를 들면 분말의 다른 부분들로부터 샘플을 채취하고, HPLC 또는 다른 동등한 분석 방법에 의해 성분을 테스트함에 의해 결정된다.
표현 "호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자 내 폐에 도달하는 활성 입자의 백분율 지수를 나타낸다.
상기 호흡성 분율은, 적절한 시험관 내(in vitro) 장치, 예를 들면, Andersen Cascade Impactor(ACI), Multi Stage Liquid Impinger(MLSI) 또는 Next Generation Impactor(NGI)를 사용하여, 보통의 약전(pharmacopoeia), 특히 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 8.4, 8th Edition에 보고된 방법에 따라 평가된다.
그것은 전달 도즈(delivered dose)에 대한 미세 입자 질량(이전에는 미세 입자 도즈)의 백분율에 의해 계산된다.
상기 전달 도즈는 장치 내 누적 증착(cumulative deposition)으로부터 계산되고, 반면에 상기 미세 입자 질량은, 직경 ＜ 5.0 마이크론을 가지는 입자의 증착으로부터 계산된다.
본 발명 내에서, 흡입시, 활성 성분이 2.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 입자의 분율을 20% 이상 전달할 수 있는 경우에, 제제는 극미세 제제(extrafine formulation)로서 정의된다.
용어 "중간 FPF(mid FPF)"는 2.0 내지 5.0 마이크론 사이에 포함되는 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 분율(fraction)로서 정의된다.
표현 "사용 전 장치 내에서 물리적으로 안정한"은, 건조 분말의 제조시 뿐만 아니라 사용 전 전달 장치 내에서도, 활성 입자가 담체 입자의 표면으로부터 대체적으로 분리 및/또는 격리되지 않는 제제를 나타낸다. 분리 경향은 Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982에 따라 평가될 수 있고, 이것은 상대 표준 편차(RSD)로서 표현되는, 테스트 후 분말 제제 내 활성 성분의 분포가 테스트 전 상기 제제의 것에 대하여 유의미하게 변하지 않는 경우에, 허용가능한 것으로 간주된다.
용어 "화학적으로 안정한(chemically stable)"은 제제가, 보관시, 'Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products'에 대해 언급한 EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02의 요건을 만족하는 것을 나타낸다.
용어 "표면 코팅"은 상기 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트의 막을 형성함에 의한 상기 담체 입자의 표면의 덮음(covering)을 나타낸다. 상기 막의 두께는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의하여, 대략적으로 10 nm 미만으로 추정되었다. 표면 코팅의 백분율은 마그네슘 스테아레이트가 모든 담체 입자의 표면을 코팅한 정도를 나타낸다.
용어 "예방"은 발병 위험을 낮추기 위한 접근을 의미한다.
용어 "치료"는, 임상적 결과를 포함하는, 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상적 결과는, 비제한적으로, 탐지할 수 있든 없든 간에, 하나 이상의 증상 또는 상태(condition)의 완화 또는 개선(amelioration), 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환의 확산 방지, 질환의 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태(state)의 개선 또는 경감 및 (부분적 또는 전체의)차도(remission)를 포함할 수 있다. 이 용어는 또한 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.
"Global Initiative for Asthma (GINA)"에 따라서, "조절되지 않는 지속성 천식(uncontrolled persistent asthma)"은 일상적인 증상, 빈번한 악화, 빈번한 야간 천식 증상, 육체적 활동의 제한, 30% 초과의 가변성(variability)과 함께, 80% 이하로 예상되는 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in one second, FEV1)에 의해 특징지어지는 형태로서 정의된다. "Global Initiative for Asthma (GINA) 가이드라인 2014"에 따라서, "부분적으로 조절되지 않는 천식(partially uncontrolled asthma)"은 주 2회 미만의 일상적인 증상, 월 2회 미만, 야간 천식 증상, 및 20 내지 30% 사이에 포함되는 가변성과 함께, 80% 초과의 1초간 노력성 호기량(FEV1)에 의해 특징지어지는 형태로서 정의된다.
"Global initiative for chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD)" 가이드라인에 따라서, "중증 COPD"는 30% 내지 50% 사이로 예상되는 FEV1 및 FEV1과 노력성 폐활량(Forced Vital Capacity, FVC) 사이의 비율이 0.7 미만으로 특징지어지는 형태이다. 초중증(very severe) 형태는 만성 호흡 부전(chronic respiratory failure)에 의해 추가로 특징지어진다.
"치료학적 유효 도즈(therapeutically effective dose)"는 흡입기의 액츄에이션 시에, 흡입에 의해 동시에 투여되는 활성 성분의 양을 의미한다. 상기 도즈는 1회 이상의 액츄에이션으로, 바람직하게는 흡입기의 1회 액츄에이션 (샷(shot))으로 전달될 수 있다. 용어 "액츄에이션(actuation)"은 단일 활성화 (예를 들면, 기계적 또는 호흡)에 의해 장치로부터의 활성 성분의 방출을 나타낸다.
본 명세서에서 수치 범위가 언급되는 경우, 종점이 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 담체, 및 활성 성분으로서 항콜린제, 장기작용 β2-효능제(LABA) 및 선택적으로 흡입성 코르티코스테로이드(ICS)의 미분화된 입자를 포함하는 건조 분말 흡입기(DPI)에서 사용하기 위한 건조 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 LABA 활성 성분은, 약제학적으로 허용가능한 염의 형태 및/또는 이들의 용매화물(solvate) 형태로 존재할 수 있고, 포모테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤 및 코드 AZD3199로 인용된 초장기작용 β2-효능제(ultra-long-acting β2-adrenoreceptor agonist, uLABA) 화합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 항콜린제는, 보통 약제학적으로 허용가능한 무기염의 형태로 존재하고, 글리코피로니움 브로마이드 또는 클로라이드, 티오트로피움 브로마이드, 유메클리디니움 브로마이드, 아클리디니움 브로마이드 및 코드 GSK 233705로 인용된 화합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 ICS는, 수화물(hydrate)의 형태로 존재하거나, 무수물(anhydrous)일 수 있고, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이의 일수화물 형태, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 항콜린제는 글리코피로니움 브로마이드이다.
담체 A)는 조 부형제 입자의 분획 a)와, 미분화된 부형제 입자 및 호흡성 분율을 개선하는 데 기여하는 첨가제로서 지방산의 염으로 구성된 분획 b)로 구성된다.
조 부형제 입자는 175 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 80 내지 95 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제로 구성된다.
유리하게는, 상기 모든 조 입자들은 100 내지 600 마이크론 사이의 범위 내에 포함되는 질량 직경을 가진다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 조 입자들의 질량 직경은 150 내지 500 마이크론 사이, 바람직하게는 200 내지 400 마이크론 사이일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조 입자들의 질량 직경은 210 내지 360 마이크론 사이에 포함된다.
일반적으로, 통상의 기술자는 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 적절한 분급기(classifier)를 사용하여 체거름(sieving)에 의해 가장 적당한 크기의 조 부형제 입자를 선택할 것이다.
유리하게는, 상기 조 부형제 입자는 본 명세서 내에서 통칭하여 균열(fissure)로서 나타내는, 그 위에 갈라진 틈(cleft) 및 골짜기(valley) 및 다른 오목한 영역이 있는, 상대적으로 매우 갈라진(fissured) 표면을 가질 수 있다. 상기 "상대적으로 매우 갈라진" 조 입자는, 본 명세서 내에 교시 내용이 참고로 추가되는, WO 01/78695 및 WO 01/78693에 기재된 균열 지수(fissure index) 및/또는 주름 인자(rugosity coefficient)의 면에서 정의될 수 있고, 이들은 보고된 기재에 따라 특징지어질 수 있다. 유리하게는, 상기 조 입자의 균열 지수는 적어도 1.25 정도, 바람직하게는 적어도 1.5 정도, 더욱 바람직하게는 적어도 2.0 정도이다.
상기 조 입자는 WO 01/78695에 보고된 바와 같이 측정된 탭 밀도(tapped density) 또는 총 침입 부피(total intrusion volume)의 면에서 특징지어질 수 있다.
상기 조 입자의 탭 밀도는, 유리하게는 0.8 g/cm3 미만, 바람직하게는 0.8 내지 0.5 g/cm3 사이일 수 있다. 총 침입 부피는 적어도 0.8 cm3 정도, 바람직하게는 적어도 0.9 cm3일 수 있다.
미분화된 입자 b)의 분획은 19.6 내지 4.9 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제의 입자(여기서 상기 입자들의 적어도 90%는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가짐)를 포함한다. 유리하게는, 상기 입자의 부피 중앙 직경은 3 내지 7 마이크론 사이, 바람직하게는 4 내지 6 마이크론 사이에 포함되고, 상기 입자의 10% 이하는 2.5 마이크론 미만, 바람직하게는 2.0 마이크론 미만의 직경을 가진다.
유리하게는, 미세 및 조 부형제 입자는 임의의 약학적 불활성(pharmacologically inert), 생리학적으로 허용가능한 물질 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있고; 바람직한 부형제는 결정질 당(crystalline sugar), 특히 락토오스로 만들어지고; 가장 바람직하게는 α-락토오스 일수화물로 만들어진다.
바람직하게는, 조 부형제 입자 및 미세 부형제 입자는 모두 α-락토오스 일수화물로 구성된다.
상기 분획 b)는 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 또는 이들의 (에스터 및 염과 같은) 유도체와 같은 지방산의 염 0.1 내지 0.4 중량%를 추가로 포함한다. 이러한 지방산의 염의 구체적인 예로는: 마그네슘 스테아레이트; 소듐 스테아릴 푸마레이트; 소듐 스테아릴 락틸레이트; 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트가 있다.
바람직한 지방산의 염은 마그네슘 스테아레이트이다.
유리하게는, 이들이 첨가제로 사용되는 경우, 마그네슘 스테아레이트는 표면 코팅 정도가 적어도 5%정도, 보다 유리하게는 10% 초과인 그러한 식으로 조(coarse) 및 미분화된 부형제 입자 a) 및 b)의 표면을 코팅한다.
마그네슘 스테아레이트가 부형제 입자의 표면을 코팅하는 정도는, 다른 물질의 표면상에서 특정 요소의 분포의 균일도 뿐만 아니라 정도를 결정하기 위한 도구로 잘 알려진, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 결정될 수 있다. XPS 기기에서, 특정 에너지의 광자는 시료의 표면 아래 원자의 전자 상태를 여기(excite) 시키기 위해 사용된다. 표면으로부터 방출된 전자는 반구형 분석기(hemispherical analyser, HSA)를 통해 여과된 에너지이고, 이후에 에너지를 정의하기 위하여 강도(intensity)가 검출기에 의해 기록된다. 고체-상태 원자 내 코어 수준의 전자는 양자화되기 때문에, 생성된 에너지 스펙트럼은 시료 표면의 원자에 대하여 전자 구조의 공명 피크의 특징을 나타낸다.
통상적으로 XPS 측정은 15 mA 방출 전류 및 10 kV 양극(anode) 전위 (150 W)에서 작동하는 단색성(monochromated) A1 Kα방사선 (1486.6 eV)을 사용하여, Kratos Analytical (Manchester, UK)로부터 입수 가능한 Axis-Ultra instrument 상에서 수행된다. 저에너지 전자 플루드 건(flood gun)이 절연체 충전을 보충하기 위해 사용된다. 스캔 조사는(이로부터 검출된 요소의 정량화를 얻음), 160 eV 및 1 eV 스텝 사이즈(step size)의 분석기 통과 에너지로 획득된다. C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s 및 Cl 2p 부위의 고해상도 스캔은, 40 eV 및 0.1 eV 스텝 사이즈의 통과 에너지로 획득된다. 조사되는 영역은 대략적으로, 스캔 조사에 대하여 700 ㎛ x 300 ㎛ 및 고해상도 스캔에 대하여 110 ㎛ 직경 스팟이다.
본 발명 내에서, 락토오스 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트 막의 두께 및 코팅 정도 둘 다, XPS에 의해 계산할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트(MgSt) 코팅의 정도는 다음의 식을 사용하여 추산된다.
% MgSt 코팅 = (% Mgsample /% Mgref) x 100
여기서
Mgsample는 분석되는 혼합물 내 Mg의 양이다;
Mgref는 상업적으로 사용가능한 MgSt의 표준시료(reference sample) 내 Mg의 양이다.
보통 수치들은 상이한 두 측정치의 평균으로서 계산된다. 통상적으로, 반복적으로 수행되는 XPS 실험에 대하여 10%의 정확도가 인용된다.
대안적으로, 부형제 입자가 락토오스로, 바람직하게는 알파-락토오스 일수화물로 만들어질 때, 표면 코팅 정도는, 물 접촉각 측정 및, 이어서 예를 들면 Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341의 338 페이지에 인용된 Cassie and Baxter와 같은 문헌에서 공지된, 하기에 보고된 식을 적용하여 결정될 수 있다.
cosθmixture = fMgStcosθMgSt + flactosecosθlactose
상기 식에서, fMgSt 및 flactose 는 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스의 표면적 분율이다;
θMgSt는 마그네슘 스테아레이트의 물 접촉각이다;
θlactose는 락토오스의 물 접촉각이다;
θmixture는 실험적인 접촉각 값이다.
본 발명의 목적을 위해, 상기 접촉각은 본질적으로 각도 측정(goniometric measurement)에 기초한 방법으로 측정될 수 있다. 이것은 평가 하에서 고체 물질과 액체 사이에 형성된 각도의 직접 관찰을 의미한다. 그러므로 수행하는 것은 상당히 단순하고, 유일한 제한은 내부 조작자의 변동성(variability)으로부터 유래하는 가능한 바이어스(bias)와 관련된다. 그러나, 이러한 단점은 완전히 자동화된 방법을 채택함에 의해, 예를 들면 컴퓨터 지원된(assisted) 이미지 분석과 같은 것에 의해 극복될 수 있음이 강조되어야 한다. 특히 유용한 접근은, 압축(압축된 분말 디스크 법)에 의해 수득된 디스크 형태 분말의 표면 상에 액적을 침착(deposit)하여 통상적으로 수행되는, 세실(sessile) 또는 스태틱(static) 드롭(drop) 법이다.
실험적인 오차의 제한 범위 내에서, XPS 측정에 의해 결정되는 코팅 정도의 수치와 Cassie and Baxter 식에 기초한 이론적 계산에 의해 추산되는 수치 사이에서 우수한 일관성(consistency)이 발견되었다.
마그네슘 스테아레이트가 부형제 입자의 표면을 코팅하는 정도는, 잘 알려진 유용한 분석 기술인, 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 또한 측정될 수 있다.
상기 현미경은, 특정 유형의 원자, 예를 들면 마그네슘 원자에 선택적인 이미지를 생산할 수 있는 EDX 분석기(전자 분산 X-선 분석기)가 장착될 수 있다. 이러한 방식으로, 부형제 입자의 표면에 마그네슘 스테아레이트의 분포에 대해 명확한 데이터 세트를 얻는 것이 가능하다.
SEM은 대안으로, 공지된 방법에 따라, 코팅 정도를 측정하기 위한 IR 또는 라만 분광기와 결합될 수 있다.
보다 유리하게는, 조 입자 a)의 분획, 미분화된 부형제 입자, 및 마그네슘 스테아레이트 사이의 비율은 85:14.7:0.3 내지 90:9.8:0.2 중량 사이에 포함될 것이고, 바람직하게는 90:9.8:0.2 중량이다.
유리하게는, 조 입자 a)의 총량은 마그네슘 스테아레이트의 총량 및 미분화된 부형제 입자의 제1 부분과 혼합된다.
유리하게는, 상기 제 1부분은 미분화된 부형제 입자 전체의 총 중량을 기준으로 40% 내지 60%, 보다 유리하게는 45 내지 55%에 포함되고, 바람직하게는 50%이다.
혼합은, 임의의 적절한 믹서, 예를 들면 Turbula™와 같은 텀블러 믹서 내에서, 적어도 5분 동안, 바람직하게는 적어도 30분 동안, 보다 바람직하게는 적어도 2시간 동안 수행될 수 있다.
일반적으로, 통상의 기술자는 균질한 혼합을 얻기 위해 혼합 시간 및 믹서의 회전 속도를 조정할 것이다.
상기 보고된 정의에 따른 경질 펠렛을 얻기 위해 구형화된(spheronized) 조 부형제 입자가 요구될 때, 상기 혼합하는 단계는 통상적으로 적어도 4시간 동안 수행될 수 있다.
혼합하는 단계는 입자 크기를 변경시키지 않기 때문에, 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 원하는 입자 크기 분포를 획득하기 위하여, 분급기를 사용하여 또는 체거름에 의해, 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 조 부형제 입자, 미분화된 부형제 입자의 적절한 크기를 선택하여, 블렌드의 최종 입자 크기가 최초(staring) 크기에 부합되는 것이 확실하도록 할 것이다.
또한 원하는 입자 크기 분포의 물질들은 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명의 일 구현예에서, 조 부형제 입자 a), 미분화된 부형제 입자의 50% 및 마그네슘 스테아레이트의 입자로 구성되는 담체 A는, Turbula™ 믹서 또는 dyna-MIX 믹서 내에서 11 내지 45 rpm, 바람직하게는 16 내지 32 rpm의 회전 속도에서 적어도 30분의 시간 동안, 바람직하게는 60 내지 300분 사이에 포함되는 시간 동안 혼합됨으로써 제조될 수 있다.
단계 ⅰ)에서, 담체 A), ICS, LABA 및 항무스카린성 약물의 미분화된 입자는 회전 속도 및 반전 사이클(inversion cycle)의 범위가 넓고 조절 가능한 쉐이커 믹서의 용기로 부어진다.
상기 유형의 믹서는 이들의 다용성(versatility) 때문에 특히 적합하다는 것이 실제로 발견되었다. 실제로, 상기 믹서들로, 혼합 내에서 분말 유동을 계속해서 변화시키고 드럼 내부에서 분말 유동 패턴을 생성하고 혼합 효과를 증가시키기 위해 회전 사이클에 잦은 변화를 설정할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, dyna-MIX™ 믹서가 사용된다.
단계 ⅰ)의 블렌드는 적어도 16 r.p.m., 바람직하게는 20 내지 28 r.p.m.의 회전 속도에서, 적어도 60분 동안, 바람직하게는 60 내지 120분 사이에 포함되는 시간 동안 혼합된다.
단계 ⅱ)에서, 미분화된 생리학적으로 허용가능한 부형제의 나머지 부분이 첨가되고, 16 rpm 이상, 바람직하게는 16 내지 32 r.p.m. 사이의 회전 속도에서, 적어도 120분, 바람직하게는 120 내지 180분 사이의 시간 동안 혼합된다.
종래 기술에서 보고된 것과는 대조적으로, 활성 성분을 담체와 혼합한 후에, 미분화된, 따라서 미세한 부형제의 입자를 첨가함으로써 상기 활성 성분의 뭉침분쇄(de-aggregation)를 감소시킬 수 있고, 따라서 호흡성 분율을 감소시킬 수 있다는 것이 실제로 발견되었다.
이론에 제한되지 않고, 이는 미분화된 부형제 입자가 활성 성분 입자를 덮어서 부분적으로 이들의 뭉침분쇄를 방지하기 때문일 수 있다.
또한, 미분화된 부형제 입자의 양을 적절히 조절함으로써 호흡성 분율의 감소 정도를 가능하게 할 수 있을 것이다.
선택적으로, 생성된 혼합물은 체를 통해 걸러진다. 통상의 기술자는 조 입자의 입자 크기에 따라 체의 메쉬(mesh) 크기를 선택할 것이다.
단계 ⅱ)의 블렌드는 활성 성분의 균질한 분포를 얻기 위해 임의의 적절한 믹서 내에서 최종적으로 혼합된다.
통상의 기술자는 균질한 혼합을 얻기 위해 적절한 믹서를 선택하고, 혼합 시간 및 믹서의 회전 속도를 조정할 것이다.
유리하게는, 공지된 방법에 따라 결정된 바와 같이, 각각의 활성 성분은 결정질 형태로, 보다 바람직하게는 결정화도(crystallinity degree)가 95% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 초과로, 본 발명의 제제 내에 존재한다.
본 발명의 방법으로 얻어지는 분말 제제는 흡입에 의해 폐로 투여되어야 하기 때문에, 상기 입자의 적어도 99% [d(v,0.99)]는 10 마이크론 이하의 부피 직경을 가져야 할 것이고, 실질적으로 모든 입자는 8 내지 0.4 마이크론 사이에 포함되는 부피 직경을 가진다.
유리하게는, 기관지의 말단 관에 더 잘 도달하기 위해, ICS 및 LABA 활성 성분의 미분화된 입자의 90%는 6.0 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가질 것이고, 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함될 것이며, 상기 입자의 10% 이하는 0.6 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 0.7 마이크론 이하, 보다 바람직하게는 0.8 마이크론 이하의 직경을 가질 것이다.
이에 따라, 스팬으로서 표현되는, ISC 및 LABA 활성 성분 입자들의 입자 크기 분포의 폭은, 유리하게는 1.0 내지 4.0 사이, 보다 유리하게는 1.2 내지 3.5 사이일 것이다. Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168에 따라, 스팬은 [d (v, 0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5)에 대응한다.
항콜린성 약물의 경우, 기관지의 말단 및 상부 관 모두에 도달하기 위해, 미분화된 입자의 90%는 8.0 마이크론 이하, 바람직하게는 7.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가질 것이고, 부피 중앙 직경은 1.2 내지 4.0 마이크론 사이, 바람직하게는 1.7 내지 3.5 마이크론 사이에 포함될 것이며, 상기 입자의 10% 이하는 0.5 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 0.6 마이크론 이하, 보다 바람직하게는 0.8 마이크론 이하의 직경을 가질 것이다.
이에 따라, 스팬으로서 표현되는, 항콜린성 약물 입자들의 입자 크기 분포의 폭은, 유리하게는 1.0 내지 5.0 사이, 보다 유리하게는 1.2 내지 4.0 사이에 포함될 것이다.
활성인 입자의 크기는, 레이저 회절에 의해 부피 직경으로 알려진, 고유 등가 구 직경을 측정하여 결정된다. 보고된 실시예에서, 상기 부피 직경은 Malvern 장치를 사용하여 측정되었다. 그러나, 다른 동등한 장치가 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, Helos Aspiros 기기(Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, 독일)가 사용된다. 일반적인 조건은 Fraunhofer FREE 또는 Fraunhofer 　HRLD 알고리즘, R1 (0.1/0.18-35 마이크론) 또는 R2 (0.25/0.45-87.5 마이크론) 렌즈, 1 바(bar) 압력이다.
입자 크기 측정과 관련하여, d(v0,1)에 대한 ± 30%의 CV와 d(v0,5), d(v0,9) 및 d(v0,99)에 대한 ± 20%의 CV는 실험 오차 내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 항콜린성 약물은 글리코피로니움 브로마이드이며, 첨가제는 마그네슘 스테아레이트이다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은, 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제에 관한 것으로서, 상기 분말은:
(A) 다음의 것을 포함하는 담체:
(a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175㎛의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 담체의 조(coarse) 입자; 및
(b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 및 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 마그네슘 스테아레이트; 및
(B) 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자;
를 포함하고,
상기 제제는:
(ⅰ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자 모두, 상기 마그네슘 스테아레이트, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분 모두, 상기 글리코피로니움 브로마이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자 모두를 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및
(ⅱ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계(각 활성 성분의 극미세 입자 분율은 20 내지 35% 사이에 포함됨);
를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 분말 제제에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 극미세 입자 분율은 20 내지 35% 사이에 포함되고, 글리코피로니움 브로마이드의 극미세 입자 분율은 20 내지 30% 사이에 포함된다.
유리하게는, 기관지의 말단 관에 더 잘 도달하기 위해, 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자의 90%는 6.0 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가질 것이고, 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함될 것이며, 상기 입자의 10% 이하는 0.6 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 0.7 마이크론 이하, 보다 바람직하게는 0.8 마이크론 이하의 직경을 가질 것이다.
이에 따라, 스팬으로서 표현되는, BDP 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물 입자들의 입자 크기 분포의 폭은, 유리하게는 1.0 내지 4.0 사이, 보다 유리하게는 1.2 내지 3.5 사이일 것이다.
글리코피로니움 브로마이드의 경우, 기관지의 말단 및 상부 관 모두에 도달하기 위해, 미분화된 입자의 90%는 8.0 마이크론 이하, 바람직하게는 7.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가질 것이고, 부피 중앙 직경은 1.2 내지 4.0 마이크론 사이, 바람직하게는 1.7 내지 3.5 마이크론 사이에 포함될 것이며, 상기 입자의 10% 이하는 0.5 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 0.8 마이크론 이하, 보다 바람직하게는 1.0 마이크론 이하의 직경을 가질 것이다.
이에 따라, 스팬으로서 표현되는, 항콜린성 약물 입자들의 입자 크기 분포의 폭은, 유리하게는 1.0 내지 5.0 사이, 보다 유리하게는 1.2 내지 4.0 사이일 것이다.
보다 유리하게는, BDP의 미분화된 입자는 5.5 내지 7.0 m2/g 사이, 바람직하게는 5.9 내지 6.8 m2/g 사이에 포함되는 비표면적(Specific Surface Area)을 가지고, 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자는 5 내지 7.5 m2/g 사이, 바람직하게는 5.2 내지 6.5 m2/g 사이, 보다 바람직하게는 5.5 내지 5.8 m2/g 사이에 포함되는 비표면적을 가지고, 글리코피로니움 브로마이드의 미분화된 입자는 1.8 내지 5.0 m2/g 사이, 바람직하게는 2.0 내지 4.5 m2/g 사이에 포함되는 비표면적을 갖는 것이 또한 선호된다.
상기 비표면적은, 공지된 방법에 따라 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 질소 흡착법에 의해 측정된다.
본 발명에 따른 제제에 사용되는 모든 미분화된 활성 성분은 알려진 방법에 따라 적절한 밀(mill) 내에서 처리함에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 다른 직경의 그라인딩 챔버들을 가지는 상업적으로 입수가능한 제트 밀 미분쇄기와 같은 통상적인 유체 에너지 밀(fluid energy mill)을 사용하여 그라인딩(grinding)에 의해 이들을 제조할 수 있다.
장치의 유형 및 배치의 크기에 따라, 당해 기술 분야의 통상의 기술자는, 원하는 입자 크기를 얻기 위해, 작동 압력, 투입 속도(feeding rate) 및 기타 작동 조건과 같은 밀링 파라미터를 적절히 조정할 것이다. 바람직하게는, 미분화된 활성 성분 모두는 미분화 공정 동안 임의의 첨가제의 사용 없이 수득된다.
본 발명의 구현예에서, 글리코피로니움 브로마이드의 미분화된 입자는, 본 명세서 내에 교시 내용이 참고로 추가되는 WO 2014/173987에 개시된 공정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 수득가능한 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자를 포함하는 분말 제제는 물리적 및 화학적으로 안정하고, 자유롭게 유동가능하며, 상기 활성 성분의 우수한 균질성을 나타낸다.
또한, WO 2004/012801에 개시된 것과 같은 고성능 DPI를 통해 전달된 상기 분말 제제는 대응하는 pMDI 용액 제제와 치료학적으로 동등하다는 것이 입증되었다.
담체 입자 및 활성 성분 사이의 비율은 사용된 흡입기의 유형 및 요구되는 도즈에 의존할 것이다.
본 발명의 분말 제제는 모든 활성 성분의 치료학적 양을 흡입기의 1회 이상의 액츄에이션(샷(shot) 또는 불기(puff))으로 전달하는 데 적합할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 제제는, 50 내지 600 ㎍ 사이, 바람직하게는 100 내지 500 ㎍ 사이에 포함되는 모든 세 가지의 활성 성분의 치료학적 유효 도즈를 전달하기에 적합할 것이다.
예를 들면, 상기 제제는 액츄에이션 당 3-15 ㎍ 포모테롤 (푸마레이트 이수화물로서), 유리하게는 액츄에이션 당 5.5-6.5 ㎍ 또는 10-13 ㎍, 바람직하게는 액츄에이션 당 6 또는 12 ㎍, 액츄에이션 당 25-250 ㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 유리하게는 액츄에이션 당 40-60 ㎍, 또는 액츄에이션 당 80-120 ㎍, 또는 액츄에이션 당 160-240 ㎍, 및 액츄에이션 당 5-65 ㎍ 글리코피로니움 (브로마이드로서), 유리하게는 액츄에이션 당 5-15 ㎍, 또는 액츄에이션 당 20-30 ㎍, 바람직하게는 12.5 또는 25 ㎍을 전달하기에 적합할 것이다.
특정 구현예에서, 상기 제제는 액츄에이션 당 6 ㎍ 포모테롤 (푸마레이트 이수화물로서), 액츄에이션 당 100 ㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트 및 12.5 ㎍ 글리코피로니움 (브로마이드로서)을 전달하기에 적합하다.
또 다른 구현예에서, 상기 제제는 액츄에이션 당 12 ㎍ 포모테롤 (푸마레이트 이수화물로서), 액츄에이션 당 200 ㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트 및 25 ㎍ 글리코피로니움 (브로마이드로서)을 전달하기에 적합하다.
본 발명의 건조 분말 제제는 임의의 건조 분말 흡입기와 함께 이용될 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPI)들은 2가지 기본 유형으로 나눌 수 있다:
ⅰ) 활성 화합물의 단일 세분화된 도즈의 투여를 위한, 단일(single) 도즈 흡입기; 각각의 단일 도즈는 보통 캡슐 내에 충전된다;
ⅱ) 보다 긴 치료 사이클을 위해 충분한 활성 성분의 양으로 미리 로딩된 다중 도즈 흡입기.
본 발명의 건조 분말 제제는, 각각의 치료학적 복용량이 장치의 액츄에이션을 통해 요구에 따라 꺼내어(withdraw)질 수 있는 저장소(reservoir)를 포함하는 다중 도즈 DPI 또는 단일 도즈 흡입기들과 함께 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 일반적인 다중 도즈 장치는, 예를 들면, GlaxoSmithKline의 Diskus™, AstraZeneca의 Turbohaler™, Schering의 Twisthaler™, Innovata의 Clickhaler™, Teva의 Spiromax™, Meda의 Novolizer™, 및 Almirall의 Genuair™이다.
시판되는 단일 도즈 장치의 예로는, GlaxoSmithKline의 Rotohaler™, Boehringer Ingelheim의 Handihaler™, Novartis의 Breezehaler™을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 분말 제제는 NEXTHaler™, 본 명세서 내에 교시 내용이 참고로 추가되는 출원번호 제PCT/EP2015/063803호에 개시된 이의 변형체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고성능 다중 도즈 DPI 내에 충전된다.
다른 적절한 고성능 다중 도즈 DPI는 Novolizer™, 및 Genuair™이다.
제제 내로의 수분의 침입(ingress)으로부터 DPI를 보호하기 위하여, EP 1760008에 개시된 것과 같이 수분 침입에 견딜 수 있는 유연한(flexible) 패키지로 상기 장치를 감싸는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 제제의 투여는 모든 유형 및 중증도의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위해 지시된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 제제는 또한, 만성 폐쇄성 기관지염과 같은 점액(mucus)의 존재 및 염증의 결과로서 말초 기도의 폐쇄에 의해 특징지어지는 추가적인 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 지시된다.
특정 구현예에서, 상기 제제는, 중증 및/또는 초중증 형태의 COPD의 예방 및/또는 치료에, 특히 증상, 기류 제한 및 악화력(history of exacerbation)이 있는 COPD 환자의 유지 치료에 특히 적합하다.
또한, 이는 LABA와 조합한 중간용량 또는 고용량의 ICS로 조절되지 않는 환자에서 천식 및 지속성 천식의 예방 및/또는 치료에 적합할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 구체적으로 설명할 것이다.
실시예들
실시예 1 - 담체의 제조
다음의 입자 크기를 가지는 미분화된 알파-락토오스 일수화물 (DFE Pharma, Germany)이 사용되었다: d(v0.1) = 1.5 마이크론; d(v0.5) = 3.6 마이크론; 및 d(v0.9) = 7.5 마이크론.
약 1694 g의 상기 미분화된 알파-락토오스 일수화물, 약 69.2g의 마그네슘 스테아레이트 (Peter Greven, Germany) 및 약 31.13 kg의 212-355 마이크론의 질량 직경을 가지는 α-락토오스 일수화물의 갈라진 조 입자 (비율 90:)를 Turbula™ 믹서 (Willy A. Bachofen AG, Germany)의 용기 내로 투입하고 혼합하였다. 상기 혼합은 16 r.p.m.의 회전 속도에서 240분 동안 수행되었다.
실시예 2 - 건조 분말 제제의 제조
다음의 입자 크기를 가지는 미분화된 포모테롤 푸마레이트 이수화물(FF)이 사용되었다: d(v0.1) = 0.9 마이크론; d(v0.5) = 2.3 마이크론; 및 d(v0.9) = 4.2 마이크론.
다음의 입자 크기를 가지는 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP)가 사용되었다: d(v0.1) = 0.7 마이크론; d(v0.5) = 1.5 마이크론; 및 d(v0.9) = 2.8 마이크론.
다음의 입자 크기를 가지는 글리코피로니움 브로마이드 (GB)가 사용되었다: d(v0.1) = 0.4 마이크론; d(v0.5) = 2.1 마이크론; d(v0.9) = 5.5 마이크론.
실시예 1에서 수득된 담체를 dyna-MIX™ 믹서 내에서 포모테롤 푸마레이트 이수화물, 글리코피로니움 브로마이드 및 BDP와 함께 두 회전축에 대하여 양자택일적으로 24 및 28 r.p.m.의 회전 속도에서 80분의 시간 동안 혼합되었다.
이어서, 1694 g의 미분화된 알파-락토오스 일수화물을 첨가하고, 두 회전축에 대하여 양자택일적으로 16 내지 32 r.p.m. 사이의 회전 속도에서 150분의 시간 동안 혼합되었다.
생성된 혼합물은 600 마이크론의 메쉬 크기 체가 구비된 Frewitt (Fribourg, Switzerland)로부터 이용가능한 체거름 기계 내로 주입되었다.
체거름 시, 활성 성분의 균질한 분포를 얻기 위해 블렌드는 Dynamix 믹서 내에서 양자택일적으로 24 및 32 r.p.m.의 회전 속도에서 60분 동안 최종적으로 혼합되었다.
10 mg의 담체에 대한 활성 성분의 비율은, 6 microg(㎍)의 FF 이수화물(이론적 전달 도즈 4.5 ㎍), 100 microg(㎍)의 BDP 및 12.5 microg(㎍)의 글리코피로니움 브로마이드 (이론적 전달 도즈 10.0 ㎍)이다.
분말 제제는, WO 2004/012801에 기재된 다중도즈 건조 분말 흡입기 내에 그것을 로딩한 후 에어로졸 성능 및 활성 성분의 분포의 균일도 면에서 특징지어진다.
활성 성분의 분포의 균일도는 블렌드의 다른 부분으로부터 10개 샘플을 채취함으로써 평가되고, HPLC에 의해 평가되었다.
상기 결과들 (평균 값 ± RSD)은 표 1에 보고된다.
에어로졸 성능의 평가는, European Pharmacopeia 8.5th Ed 2015, par 2.9.18, pages 309-320에 보고된 조건에 따라 Next Generation Impactor (NGI)를 사용하여 수행되었다. 흡입기 장치로부터 3 도즈들의 에어로졸화 후, 상기 NGI 장치는 분해(disassemble)되고, 상기 단계에서 증착된 약물의 양은, 용매 혼합물로 세정하여 회수되고, 이어서 High-Performance Liquid Chromatography(HPLC)에 의해 정량화되었다.
다음의 파라미터들이 계산된다: ⅰ) 상기 임팩터(impactor)의 모든 부분 내 회수된 장치로부터 전달된 약물의 양인 전달 도즈; ⅱ) 5.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 미세 입자 질량(FPM); ⅲ) 2.0 마이크론 이하 및/또는 1.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 극미세 FPM(extrafine FPM); ⅳ) 2.0 내지 5.0 마이크론 사이에 포함되는 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 중간 FPM(mid FPM); ⅴ) 상기 미세 입자 질량과 전달 도즈 사이의 비율인 미세 입자 분율(fine particle fraction, FPF); ⅵ) MMAD.
상기 결과들(평균 값±S.D)은 표 1에 보고된다.
표 1
Figure pct00002
실시예 3 - WO 2015/004243의 참고 실시예
WO 2015/004243의 실시예 1, 3, 4 및 5의 교시에 따른 두 분말 제제를 제조하였다.
본 발명의 실시예 2에 보고된 바와 같이 평가된 이들의 에어로졸 성능은 표 2에 보고된다.
MF는 메카노퓨전(mechano-fusion) 장치에 대한 것이고, CY는 Cyclomix™ 장치에 대한 것이다.
표 2
Figure pct00003
실시예 4 - WO 2011/076843의 참고 실시예
WO 2011/076843의 교시내용에 따라 pMDI HFA 용액 제제를 제조하였다.
본 발명의 실시예 2에 보고된 바와 같이 평가된 이의 에어로졸 성능은 표 3에 보고된다.
표 3
Figure pct00004
실시예 5 - 본 발명의 FF/GB/ BDP 건조 분말 제제와 WO 2011/076843의 대응 pMDI 용액 제제의 비교
상기 연구는, 건강한 자원자에서, WO 2004/012801에 개시된 DPI 장치를 통해 전달된 본 발명의 6/100/12.5 ㎍ FF/GB/BDP 건조 분말 제제가 참고 실시예 4의 대응 pMDI HFA 용액 제제와 치료학적으로 동등한 것을 보여주기 위해 설계되었다.
상기 pMDI 제제는 Aerochamber PlusTM Flow - Vu antistatic valved holding chamber가 있거나 없이 전달된다.
연구 설계:
두 병행 코호트(parallel cohorts), 오픈 라벨(open-label), 무작위(randomized), 5원 교차(5-way crossover) 설계.
치료: 전체 용량 48 microg FF, 100 microg GB, 및 800 microg BDP에 대해 8회 단일 도즈 흡입.
20명의 평가 대상자를 얻기 위해, 약 25명의 건강한 자원자를 무작위로 한다.
상기 연구는 2회 연속 치료 흡입 사이가 16±2 약물 중지 기간(wash-out days)으로 구분되는, 단일 도즈 투여로, 각각 5회 처리 기간의 2 병행 대상 코호트로 구성된다.
주요 목적:
― AUC0 -t 및 Cmax로 17-BMP(BDP의 활성 대사산물), FF, 및 GB의 총 전신 노출(total systemic exposure)을 평가하기 위함
― 위장 차콜 차단시(gastrointestinal charcoal blockage) 전신 노출로 평가되는 17-BMP(BDP의 활성 대사산물), FF, 및 GB의 폐 가용성을 평가하기 위함
2차적인 목적:
― 투여 후 위장 차콜 차단시 평가되는 17-BMP, FF, 및 GB의 추가 PK 파라미터 및 BDP의 약동학적(pharmacokinetic) 프로파일을 평가하기 위함
― 활성탄(activated charcoal)이 있을 때와 없을 때의 일반적인 안전성 및 내성(tolerability) 프로파일을 평가하기 위함.
평가변수(Endpoints, 종점)
주요 PK 변수
― 17-BMP/FF/GB: AUC0 -t, Cmax .
2차적인 PK 변수
― 17-BMP/FF/GB: AUC0 -∞, AUC0 - 30min, tmax 및 t1/2
― BDP: AUC0 -t, Cmax 및 tmax .
안전성 변수
― 부작용 및 약물 이상반응
― 수축기 혈압, 이완기 혈압, 심박수.
측정 및 기록:
약동학 측정
― BDP/17-BMP: 10개의 혈액 샘플을 다음과 같은 시점에서 채취한다: 투여 전(투여로부터 60분 이내), 투약 후 10, 15 및 30분, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간
― FF: 10개의 혈액 샘플을 다음과 같은 시점에서 채취한다: 투여 전(투여로부터 60분 이내), 투약 후 10, 15 및 30분, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간
― GB: 13개의 혈액 샘플을 다음과 같은 시점에서 채취한다: 투여 전(투여로부터 60분 이내), 투약 후 10, 15 및 30분, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32, 48 및 72시간.
안전성 측정
― 혈압 및 국부 안전 ECG: 다음에서 기록이 완료됨
Figure pct00005
대상자 선정(subject inclusion)을 평가하기 위해 스크리닝할 때
Figure pct00006
다음과 같은 시점에서 대상자 안전성(subject safety)을 평가하기 위한 각 시점에서: 투여 전(투여로부터 60분 이내), 투약 후 10분, 1시간 및 72시간.
― 임상 화학 및 혈청 검사(serology): 1개의 혈액 샘플을 스크리닝 시 채취함(적어도 10시간의 단식 상태)
― 혈액 검사(hematology): 1개의 혈액 샘플을 스크리닝 시 채취함(적어도 10시간의 단식 상태)
― 대상자 선정을 평가하기 위해 스크리닝할 때 혈청 임신 검사(serum pregnancy test)를 실시함(가임 여성에 한함)
― 소변 검사: 스크리닝시 소변 검사(urinalysis), 약물 패널(drug panel) 및 코티닌 검사를 위해 소변 샘플을 채취함
― 대상자 선정(무작위배정시) 및 대상자 안전성을 평가하기 위해 각 시점에서 소변 임신 검사를 실시함(가임 여성에 한함)
통계 방법:
주요 PK 변수
― 17-BMP, FF 및 GB Cmax 및 AUC0 -t (활성탄 있음/없음)는 로그로 변환되고, 고정 효과로서 순서대로 치료, 순서, 기간 및 대상을 포함하는 선형 모델을 사용하여 분석된다. 예측되는 비교 모두에 대하여, 조정된 기하 평균의 비율은 이들의 90% 양측 신뢰 구간(two-sided confidence intervals(CI))으로 계산된다.
2차적인 PK 변수
― 17-BMP, FF 및 GB AUC0 -∞, AUC0 - 30min, 및 t½　(활성탄 있음/없음), BDP　Cmax　및 AUC0 -t　(활성탄 있음/없음)는 로그로 변환되고, 고정 효과로서 순서대로 치료, 순서, 기간 및 대상을 포함하는 선형 모델을 사용하여 분석된다. 예측되는 비교 모두에 대하여, 조정된 기하 평균의 비율은 이들의 90% 양측 신뢰 구간(two-sided confidence intervals(CI))으로 계산된다.
― 17-BMP, BDP, FF 및 GB tmax (활성탄 있음/없음)는 변환되지 않은 데이터에 대하여 윌콕슨 부호순위 검정(Wilcoxon signed rank test)를 사용하고, 예측되는 비교 모두에 대하여 핫지스-레만 비모수적 위치 이동 추정(Hodges-Lehmann nonparametric estimate of location shift)을 사용하여 분석된다.
안전성 변수
적어도 하나의 TEAE, 약물 관련 TEAE, 심각한(serious) TEAE, 위중한(severe) TEAE, 연구 약물 중단으로 이어지는 TEAE 및 사망으로 이어지는 TEAE를 경험한 대상자의 수와 비율, 그리고 사례의 수는 치료 및 전체적으로 요약된다.
혈압 및 심박수에서 투여 전(각 치료 기간 중 같은 날)으로부터 각각의 투여 후 시간지점까지의 평균 변화 및 평균 절대값은 치료에 의한 이들의 95% CI로 계산된다.

Claims (20)

  1. 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제의 제조 방법으로서, 상기 분말은:
    (A) 다음의 것을 포함하는 담체:
    (a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175㎛의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및
    (b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 및 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 지방산의 염; 및
    (B) 활성 성분으로서 항무스카린성 약물, 장기 작용 β2-효능제(long-acting β2-agonist, LABA), 및 선택적으로, 흡입성 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)의 미분화된 입자;
    를 포함하고,
    상기 방법은:
    (ⅰ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자 모두, 상기 지방산의 염, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분 모두, 상기 장기 작용 β2-효능제, 상기 항무스카린성 약물, 및 선택적으로 상기 흡입성 코르티코스테로이드의 미분화된 입자 모두를 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 r.p.m.의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및
    (ⅱ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (ⅲ) 상기 활성 성분들의 균질한 분포(homogeneous distribution)를 얻기 위하여 (ⅱ)에서 얻어진 상기 제제를 추가로 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 상기 제1 부분은 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 모두의 총 중량을 기준으로 40% 내지 60%인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 LABA는 포모테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 및 빌란테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항무스카린성 약물은 글리코피로니움 브로마이드 또는 클로라이드, 티오트로피움 브로마이드, 유메클리디니움 브로마이드, 및 아클리디니움 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이의 일수화물 형태, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 모메타손 푸로에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 항무스카린성 약물은 글리코피로니움 브로마이드이고, 상기 ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 지방산의 염은 마그네슘 스테아레이트; 소듐 스테아릴 푸마레이트; 소듐 스테아릴 락틸레이트; 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 라우릴 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 지방산의 염은 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (ⅰ)에서 상기 혼합은 20 내지 28 r.p.m 사이에 포함되는 회전 속도에서, 60 내지 120분 사이에 포함되는 시간 동안에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (ⅱ)에서 상기 혼합은 16 내지 32 r.p.m 사이에 포함되는 회전 속도에서, 120 내지 180분 사이에 포함되는 시간 동안에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제로서, 상기 분말은:
    (A) 다음의 것을 포함하는 담체:
    (a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175㎛의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및
    (b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 및 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 마그네슘 스테아레이트; 및
    (B) 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자;
    를 포함하고,
    상기 제제는:
    (ⅰ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자 모두, 상기 마그네슘 스테아레이트, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분 모두, 상기 글리코피로니움 브로마이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자 모두를 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및
    (ⅱ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계(각 활성 성분의 극미세 입자 분율은 20 내지 35% 사이에 포함됨);
    를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 분말 제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 방법은:
    (ⅲ) 상기 활성 성분들의 균질한 분포를 얻기 위하여 (ⅱ)에서 얻어진 상기 제제를 추가로 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 분말 제제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 상기 제1 부분은 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 모두의 총 중량을 기준으로 40% 내지 60%인 것을 특징으로 하는 분말 제제.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 베클로메타손 디프로피오네이트 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 극미세 입자 분율은 20 내지 35% 사이에 포함되고, 상기 글리코피로니움 브로마이드의 극미세 입자 분율은 20 내지 30% 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 분말 제제.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 부형제는 알파-락토오스 일수화물인 것을 특징으로 하는 분말 제제.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조 입자들은 210 내지 360㎛ 사이에 포함되는 질량 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 분말 제제.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 건조 분말 제제로 충전된 건조 분말 흡입기 장치.
  19. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 건조 분말 제제.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 질환은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)인 건조 분말 제제.

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