ES2468840T3

ES2468840T3 - Terapia combinada para EPOC

Info

Publication number: ES2468840T3
Application number: ES10799030.1T
Authority: ES
Inventors: Sauro Bonelli; Francesca Usberti; Enrico Zambelli
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2014-06-17
Also published as: EP2515855B3; SG181868A1; DK2515855T3; TW201129359A; TN2012000269A1; EA027778B1; FI2515855T6; DK2515855T6; AR115897A2; BR112012015337A2; EA201590179A1; JP5914354B2; ES2468840T7; CN102665679B; IL260932B; EP2515855B1; US11389401B2; LUC00060I1; HK1174566A1; NZ600790A

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) bromuro de glicopirronio en una dosificación comprendida en el intervalo de 0,5-100 μg por actuación; y (b) formoterol o una de sus sales en una dosificación comprendida en el intervalo de 1-25 μg por actuación; disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por que dicha composición contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0,1- 0,3 μg/μl.

Description

Terapia combinada para EPOC

Campo de la invenci6n

La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas en disolucion en forma de aerosol previstas para su uso con inhaladores presurizados de dosis medida, que comprende bromuro de glicopirronio y formoterol o una de sus sales. La invencion se refiere ademas al uso de dichas formulaciones en la prevencion y la terapia de trastornos respiratorios, entre los que se incluye EPOC.

Antecedente de la invenci6n

El bromuro de glicopirronio (tambien conocido como glicopirrolato) es un agente anticolinergico muscarinico M3 utilizado para reducir la salivacion asociada con la administracion de determinados anestesicos, y como terapia complementaria para ulceras pepticas. Se ha notificado que tambien es eficaz en el tratamiento de sintomas asmaticos (Hansel y col., Chest 2005; 128:1974-1979).

El documento WO 2005/107873 se refiere al uso del glicopirrolato para el tratamiento del asma infantil.

El documento WO 01/76575 divulga una formulacion de liberacion controlada para la administracion pulmonar de glicopirrolato. La formulacion esta prevista para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC). La solicitud se centra en formulaciones de polvo seco adecuadas para su administracion mediante un inhalador de polvo seco (IPS).

El documento WO 2005/074918 divulga combinaciones de glicopirrolato con farmacos glucocorticoides, y su uso para tratar enfermedades del tracto respiratorio.

El documento WO 2005/110402 se refiere a combinaciones de glicopirrolato y un agonista beta-2 de la clase del indano o de derivados de benzotiazol-2-ona para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias.

El documento WO 2006/105401 se refiere a combinaciones de un agente anticolinergico, un corticoesteroide y un agonista beta-2 de accion prolongada en la prevencion y el tratamiento de enfermedades respiratorias, inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias. El anticolinergico es opcionalmente glicopirrolato.

De acuerdo con los documentos WO 2007/057223 y WO 2007/057222, las combinaciones de bromuro de glicopirronio respectivamente con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona proporciona una ventaja terapeutica en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias.

Los documentos WO 2007/057221 y WO 2007/057219 se refieren a combinaciones de una sal de glicopirronio con un agonista beta-2 derivado de indanilo (o un analogo) y respectivamente con un esteroide antiinflamatorio y, en particular, con furoato de mometasona.

El documento WO 00/07567 A1 en su Ejemplo 4 divulga una formulacion medicinal en forma de aerosol (suspension) en la que a una mezcla de fumarato de formoterol micronizado, bromuro de glicopirronio micronizado y cromoglicato de disodio micronizado, se anade una mezcla propulsora de HFA, monoxido de dinitrogeno, y un 2% en peso de etanol.

La monografia de Martindale de enero de 2002 sobre el bromuro de glicopirronio muestra que en las investigaciones sobre la compatibilidad de esta sustancia con disoluciones acuosas para infusion para inyecciones y aditivos mostro que la estabilidad del bromuro de glicopirronio es dudosa por encima de pH 6 debido a la hidrolisis del ester.

El documento US 2002/025299 A1 divulga una formulacion en disolucion en forma de aerosol presurizado de diferentes principios activos entre los cuales se encuentra formoterol o su combinacion con beclometasona dipropionato acidificado mediante HCl almacenado en un tipo especial de bote.

El documento WO 2005/074900 A2 divulga una combinacion inhalable de un anticolinergico y un mimetico beta-2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias, tales como EPOC. En la descripcion del glicopirrolato racemico, uno de sus enantiomeros (R,R-glicopirrolato) o sus diastereoisomeros y sales se citan de forma general, sin embargo, en los Ejemplos solamente se divulgan la formulacion DPI y la formulacion de la suspension pMDI del enantiomero R,R combinado con formoterol.

El documento US 2006/0257324 divulga la administracion de una combinacion de dos o mas farmacos disueltos en un sistema codisolvente-propulsor HFA con sustancialmente la misma distribucion del tamano de particula que permite su deposicion simultanea en el mismo tracto de la region pulmonar. La formulacion comprende un agonista beta-2 (formoterol o carmoterol como ejemplo) y un corticoesteroide (beclometasona dipropionato como ejemplo), o un anticolinergico como bromuro de ipratropio, oxitropio, tiotropio o glicopirronio (solamente se cita de forma generica).

Formoterol es un farmaco beta-2 agonista que puede relajar la musculatura lisa de los bronquios y para abrir las vias respiratorias para reducir las condiciones en las que se produce tos. Se utiliza habitualmente en la gestion del asma y otras afecciones respiratorias.

Recientemente, una terapia combinada eficaz que comprende fumarato de formoterol y beclometasona dipropionato (un corticoesteroide) esta a disposicion con el nombre comercial Fosterr. Fosterr esta disenada para administrarse mediante aerosol a los pulmones usando un inhalador presurizado de dosis medida (pMDI). Se ha sabido durante mucho tiempo que las disoluciones en forma de aerosol de fumarato de formoterol son relativamente inestables y tienen una vida util corta cuando se almacena en condiciones que no son optimas. La formulacion Fosterr incorpora una cantidad de acido inorganico destinado a estabilizar el componente de formoterol (como se describe en el documento EP 1157689).

Seria deseable proporcionar un producto combinado en forma de aerosol que combine las ventajas terapeuticas del formoterol y el bromuro de glicopirronio, de manera opcional con beclometasona dipropionato. Dicho producto se deberiaformular de una forma tal quecada principio farmaceuticamente activoindividual seadministre alos pulmones con una dosis eficaz y consistente durante una vida prolongada del producto, e idealmente sin necesidad de almacenamiento en condiciones especiales de temperatura o humedad.

Sumario de la invenci6n

La presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica en forma de aerosol que comprende:

(a): bromuro de glicopirronio en una dosificacion comprendida en el intervalo de 0,5-100 Ig por actuacion; y

(b): formoterol o una de sus sales en una dosificacion comprendida en el intervalo de 1-25 Ig por actuacion;

disueltaen un propulsor de HFA yuncodisolvente,caracterizada porquedichacomposicion contieneunacantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0,1-0,3 Ig/Il. De manera opcional, la formulacion comprende ademas beclometasona dipropionato.

En otro aspecto, la invencion proporciona el uso de un producto de combinacion que comprende bromuro de glicopirronio y formoterol o una de sus sales para la prevencion o el tratamiento de EPOC y otras enfermedades respiratorias.

En otro aspecto mas, la invencion proporciona un bote para su uso con un pMDI que comprende:

disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por que dicha composicion contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0,1-0,3 Ig/Il.

Descripci6n detallada de las realizaciones preferidas

Cuando se hicieron intentos de formular un producto de formulacion en disolucion en combinacion que comprende bromuro de glicopirronio y formoterol se ha descubierto sorprendente que el componente de formoterol experimenta una degradacion significativa durante sualmacenamiento en condiciones de elevada temperatura y elevada humedad relativa, en una medida que convierte el producto en no viable desde el punto de vista clinico y comercial. Esto es a pesar de la presencia de acido en la formulacion, que normalmente sera adecuado para establecer el componente de formoterol.

Tambienseevidencio que el bromurodeglicopirronioesnormalmente inestable en formulacionesen aerosolbasadas en HFA y codisolvente, pero se estabiliza por la inclusion de acido en la formulacion.

Tras analisisposterior, se ha demostradoque, en presencia debromuro de glicopirronio, unaparte del componente de formoterol experimenta degradacion a una gama de productos diferentes. En condiciones por debajo del optimo, la cantidad del producto de degradacion denominado DP3 pueden superar los umbrales de notificacion de identificacion y cualificacion para los nuevos productos farmacologicos (como se define en la ICH Guideline Q38(R2)). De esta manera, resulta claro que la formulacion se debe alterar para mejorar la estabilidad del formoterol y reducir los niveles de DP3 y otros productos de degradacion indeseados.

La experimentacion posterior ha revelado que una hipotesis de exito para evitar los problemas de estabilidad es la inclusion de una cantidad optima de acido enlaformulacion, de manera queamboscomponentesformoterol ybromuro de glicopirronio queden estabilizados. En particular, los presentes inventores han descubierto que la inclusion de una cantidad de HCl 1 Men el intervalo de 0,1-0,3 Ig/Il, preferentemente 0,15-0,28 Ig/Il, mas preferentemente 0,18-0,26 Ig/Il, incluso mas preferiblemente 0,19-0,245 Ig/Il en la disolucion es suficiente para favorecer la estabilizacion del bromuro de glicopirronio y del formoterol en un plazo extendido de almacenamiento por debajo del optimo, garantizando de esta forma una dosis consistente de bromuro de glicopirronio y de formoterol en cada actuacion del pMDI que contiene en la formulacion en disolucion. La cantidad de acido incluida en las formulaciones se define convenientemente en terminosde la cantidad de acido anadido en lugar de en terminos del pH resultante, ya que este ultimo esta mal definido en sistemas no acuosos como las disoluciones basadas en propulsores.

Un descubrimiento significativo adicional es que la eliminacion de oxigeno de la parte superior del bote estabiliza adicionalmente el formoterol junto con formulaciones de bromuro de glicopirronio en disolucion.

El bromuro de glicopirronio, que se define quimicamente como bromuro de 3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetil pirrolidinio, tiene dos centros quirales que corresponden a cuatro estereoisomeros posibles diferentes con configuraciones (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-y (3S,2'S)-. El bromuro de glicopirronio en la forma de cualquiera de estos enantiomeros o diastereomeros puros o en cualquier combinacion de los anteriores se puede utilizar para llevar a la practica la presente invencion. En una realizacion de la invencion, se prefiere la mezcla racemica de bromuro de (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio, tambien conocida como glicopirrolato. El bromuro de glicopirronio esta presente en la formulacion en una cantidad comprendida entre 0,005 y 0,14% (p/p), preferiblemente de 0,010 a 0,13% (p/p), mas preferiblemente de 0,015 a 0,04% (p/p), donde % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada en porcentaje con respecto al peso total de la composicion.

El glicopirrolato esta comercialmente disponible, y se puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento US 2.956.062o en Franko 8V y Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523-540, 1960.

El componente propulsorde lacomposicion puede ser cualquier propulsor licuado presurizado yes preferiblemente un hidrofluoroalcano (HFA) o una mezcla de diferentes HFA, seleccionados mas preferiblemente del grupo que consiste en HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano), ymezclas de los mismos. El HFA preferido esHFA134a. LosHFA pueden estar presente en la formulacion enuna cantidadcomprendida entre75 y95% (p/p), preferiblemente de 85 a 90% (p/p).

El componente de formoterol de la formulacion puede estar en la forma de base libre, o en forma de sal o un solvato. Preferiblemente, el formoterol se proporciona en la forma de fumarato de formoterol. El fumarato de formoterol, por ejemplo, se puede utilizar en la formulacion en una cantidad de 0,005-0,07% p/p, preferiblemente 0,01-0,02% (p/p).

El codisolvente incorporado en las formulaciones tiene mayor polaridad que el propulsor, y puede incluir una o mas sustancias tales como un alcohol farmaceuticamente aceptable, en particular etanol, o un poliol como propilenglicol o polietilenglicol.

Ventajosamente, el codisolvente se selecciona entre el grupo de alcoholes alquilicos (C1-C4) inferiores ramificados o lineales tales como etanol y alcohol isopropilico. Preferiblemente, el codisolvente es etanol.

La concentraciondelcodisolvente variaradependiendo dela concentracionfinal delprincipioactivo en laformulacion y del tipo de propulsor. Por ejemplo, el etanol se puede utilizar en una concentracion comprendida en el intervalo de 5 a 25% (p/p), preferiblemente de 8 a 20% (p/p), mas preferiblemente de 10 a 15% (p/p). En una de las realizaciones preferidas, la concentracion de etanol es 12% (p/p).

La relacion entre propelente y codisolvente en la formulacion esta comprendida en el intervalo de 50:50 a 95:5 (p/p).

Se prefiere que los principios activos farmaceuticos de la composicion esten disueltos en la mezcla de propulsor y codisolvente de una forma sustancialmente completa y homogenea, es decir, la composicion es preferiblemente una formulacion en disolucion.

Opcionalmente, las composiciones de formulacion en disolucion pueden comprender otros excipientes o aditivos conocidosenlatecnica.Enparticular,lascomposicionesdelainvencion puedencomprender unoomascomponentes de baja volatilidad. Los componentes de baja volatilidad son utiles para aumentar el diametro aerodinamico promedio en masa (MMAD, por sus siglas en ingles) de las particulas de aerosol despues de la actuacion del inhalador y/o para mejorar la solubilidad del principio activo en la mezcla de propulsor/codisolvente.

El componente de baja volatilidad, cuando esta presente, tiene una presion de vapor a 25�C inferior a 0,1 kPa, preferiblemente inferior a 0,05 kPa. Los ejemplos de componentes de baja volatilidad son esteres tales como miristato de isopropilo, miristato de ascorbilo, esteres de tocoferol; glicoles tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol; y tensioactivos tales como acidos carboxilicos organicos saturados (por ejemplo, acido laurico, miristico, estearico) o acidos carboxilicos insaturados (por ejemplo, acido oleico o ascorbico).

La cantidad de componente de baja volatilidad puede variar de 0,1 a 10% p/p, preferiblemente de 0,5 a 5% (p/p), mas preferiblemente entre 1 y 2% (p/p).

En otra realizacion, la cantidad de agua comprendida entre 0,005 y 0,3% (p/p) se puede anadir opcionalmente a las formulaciones con el fin de alterar favorablemente la solubilidad del principio activo sin aumentar el MMAD de las goticulas de aerosol despues de la actuacion.

De manea ventajosa, la formulacion de la invencion estaexenta de excipientes (tales comotensioactivos) que no sean el codisolvente, el propulsor, y una cantidad estabilizante de un acido.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender ademas otros principios activos farmaceuticos adicionales para uso independiente, secuencial o simultaneo. Los componentes farmaceuticamente activos de la composicion, opcionales, adicionales incluyen cualquier compuesto conocido en la tecnica para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades respiratorias y sus sintomas. Los ejemplos de estos componentes activos son: agonistas de beta-2 tales como salbutamol, fenoterol, carmoterol (TA-2005), indacaterol, milveterol, vilanterol (GSK 642444), terbultalina, salmeterol, bitolterol, y metaproterenol en forma de estereoisomeros individuales o bien de mezclas de los mismos o sales de los mismos; corticoesteroides tales como beclometasona dipropionato, fluticasona propionato, butixocort, mometasona furoato, triamcinolona acetonida, budesonida y su epimero 22R, ciclesonida, flunisolida, loteprednol, y rofleponida; otros farmacos antimuscarinicos como metscopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio; inhibidores de la fosfodiesterasa IV tales como: cilomilast, roflumilast, y tetomilast.

En unarealizacionpreferida,lascomposiciones dela invencioncomprenden beclometasonadipropionato (8DP)como principio activo ademas de los componentes de formoterol y bromuro de glicopirronio. En dicha realizacion, el 8DP esta presente preferiblemente en una cantidad de 0,07-0,41 % p/p, preferiblemente 0,1-0,3% (p/p).

Lascomposicionesdelainvencionse pueden inhalardesdecualquierdispositivoMDI presurizado conocido.Lasdosis deseadas de los componentes farmaceuticamente activos individuales de la formulacion dependen de la identidad del componente y del tipo y gravedad del estado patologico, pero preferiblemente son tales que una cantidad terapeutica del principio activo se administra enuna odospulsaciones.Hablando demanerageneral, las dosisdelprincipioactivo estan comprendidas entre aproximadamente 0,5 Ig - 1000 Ig por actuacion, por ejemplo aproximadamente 1-100 Ig por actuacion, yaveces aproximadamente 5-50 Ig/actuacion. La personaexperta enel campo sabecomo determinar la dosificacion adecuada para cada principio farmaceuticamente activo individual.

En referencia al formoterol, la dosificacion esta entre 1 y 25 Ig por actuacion, y mas preferiblemente de aproximadamente 5 a 15 Ig por actuacion. En realizaciones especificas, la dosis de fumarato de formaterol es 6 o 12 Ig /actuacion.

En referencia al bromuro de glicopirronio, la dosificacion preferida es de aproximadamente 0,5-100 Ig por actuacion, preferiblemente aproximadamente 1-40 Ig por actuacion, y mas preferiblemente de aproximadamente 5-26 Ig por actuacion. En una realizacion especifica, la dosis de bromuro de glicopirronio es de aproximadamente 25 Ig /actuacion.

En referencia al componente opcional beclometasona dipropionato, la dosificacion preferida es de aproximadamente 10 a 2000 Ig por actuacion, preferiblemente de aproximadamente 20 a 1000 Ig por actuacion, y mas preferiblemente de aproximadamente 50-250 Ig por actuacion. En realizaciones especificas, la dosis de beclometasona dipropionato es de aproximadamente 50, 100, 200 Ig/actuacion.

La formulacion farmaceutica de la invencion se introduce en dispositivos pMDI conocidos en la tecnica. Dichos dispositivos comprenden un bote provisto de una valvula de dosificacion. La actuacion de la valvula de dosificacion permite liberar una pequena parte del producto en forma de pulverizacion.

Parte o todo el bote puede estar hecho de metal, por ejemplo aluminio, aleacion de aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Alternativamente, el bote puede ser un envase de plastico o un frasco de vidrio revestido de plastico.

Los botes de metal pueden tener parte o toda su superficie interna revestida con un revestimiento organico inerte. Los ejemplos de revestimientos preferidos son resinas de epoxifenol, polimeros perfluorados tales como perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoruro de etileno (Teflon), etileno-propileno fluorado (FEP), polieter sulfona (PES) o mezclas de polieter sulfona de etileno-propileno fluorados (FEP-PES) o sus combinaciones. Otros revestimientos adecuados podrian ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfuro de polifenilo o sus combinaciones.

En determinadas realizaciones, se pueden utilizar botes que tienen su superficie interna revestida con FEP-PES o Teflon.

En otras realizaciones particulares, se pueden utilizar botes hechos de acero inoxidable.

El recipiente esta cerrado con una valvula de dosificacion paraadministrar una dosis terapeuticamente eficazdiaria del principio activo. En general, el conjunto de valvula de dosificacion comprende una contera que tiene una abertura formada en la misma, uncuerpo de moldeo unido a laconteraque aloja la camara de medicion, un vastago quecosiste en un nucleo y una extensiondel nucleo, un precinto interno y externo alrededor de la camara de medicion, un resorte alrededor del nucleo, y una junta para evitar la fuga de propulsor a traves de la valvula.

La junta y los precintos alrededor de la valvula de dosificacion pueden comprender material elastomerico tal como EPDM, caucho de clorobutilo, caucho de bromobutilo, caucho de butilo, o neopreno. Los cauchos EPDM se prefieren especialmente. La camara de medicion, el nucleo y la extension del nucleo se fabrican usando materiales adecuados tales como acero inoxidable, poliesteres (por ejemplo poli(ftalato de butileno) (P8T)), o acetales. El resorte se fabrica con acero inoxidable que, en su caso, incluye titanio. La contera puede estar hecha de metal, por ejemplo aluminio, aleacionde aluminio, acero inoxidable o aluminio anodizado. Las valvulas adecuadas estan disponibles de fabricantes tales como Valois, 8espak plc y 3M-Neotechnic Ltd.

El pMDI se acciona mediante una valvula de dosificacion que puede administrar un volumen de 25-100 Il, preferentemente entre 40-70 Il, y de manera opcional de aproximadamente 50 Il, o aproximadamente 63 Il por actuacion.

Cada bote relleno va insertado convenientemente en un dispositivo de canalizacion adecuado antes del uso para constituir un inhalador de dosis medida para administrar el medicamento a los pulmones de un paciente. Los dispositivosde canalizacion adecuados comprenden, por ejemplo, una valvula actuadora yun paso cilindrico o detipo conico a traves del cual el medicamento se puede administrar desde el bote lleno mediante la valvula de dosificacion hasta la boca del paciente, por ejemplo, un actuador de tipo boquilla.

En una disposicion tipica, el vastagode la valvulaesta asentado en un bloque depulverizacion que tiene unorificio que conduce a una camara de expansion. La camara de expansion tiene un orificio de salida que se extiende al interior de la boquilla. Los orificios del pulsador (salida) que tienen un diametro comprendido en el intervalo 0,15 -0,45 mm yuna longitud de 0,30a1,7 mm son por lo generaladecuados. Preferiblemente, se utiliza un orificioque tiene undiametro de 0,2 a 0,44 mm, por ejemplo, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 o 0,42 mm.

En determinadas realizaciones de la invencion, puede ser util utilizar orificios del pulsador que tengan un diametro comprendido entre 0,10 y 0,22 mm, en particular de 0,12 a 0,18 mm, como los descritos en el documento WO 03/053501. Eluso de este tipo de orificios finos tambien puede aumentar la duraciondelageneracion dela nube y,de este modo, pude facilitar la coordinacion de la generacion de la nube con la inspiracion lenta del paciente.

En caso de que se debaevitar la introduccionde agua enla formulacion,puede desearse envolver el productoMDI en un envase flexible que pueda resistir la introduccion de agua. Puede ser tambien deseable incorporar dentro del envase un material que pueda absorber el posible propulsor y codisolvente que pueda escaparse del bote (por ejemplo, un tamiz molecular).

De manera opcional, el dispositivo MDI relleno con la formulacion de la invencion se puede utilizar junto con cualquier dispositivo auxiliar que favorezca el uso correcto del inhalador. Dichos dispositivos auxiliares estan comercialmente disponibles y, dependiendo de su forma y de su tamano, se conocen como quot;separadoresquot;, quot;depositosquot; o quot;camaras de expansionquot;. Volumatic™ es, por ejemplo, uno de los depositos mas ampliamente conocidos y utilizados, mientras que Aerochamber™ es uno de los separadores mas ampliamente conocidos y utilizados. En el documento WO 01/49350 se notifica una camara de expansion adecuada.

La formulacion de la invencion tambien se puede utilizar con inhaladores habituales activados por la respiracion, tales como los que se conocencon losnombres registradosde Easi-8reathe™ y Autohaler™.

La eficacia de un dispositivo MDI depende de la dosisdepositada en ellugar adecuado delospulmones. La deposicion se ve afectada por la distribucion del tamano aerodinamico de las particulas de la formulacion que se puede caracterizar in vitro mediante varios parametros.

La distribucion del tamano aerodinamico de las particulas de la formulacion de la invencion se puede caracterizar mediante el uso de un impactador en cascada de acuerdo con el procedimiento descrito enla Farmacopea Europea, 6a edicion, 2009 (6,5), parte 2.09.18. Un aparato E, que funciona con un caudal de 30 l/min a 100 l/min o un aparato impactador D en cascada Anderson (ACI), que funciona con un caudal de 28,3 l/min. La deposicion del farmaco en cada placa del ACI se determina mediante cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC).

Se pueden determinar los siguientes parametros de las particulas emitidas por un MDI presurizado:

i) diametro aerodinamico promedio en masa (MMAD) que es el diametro alrededor del cual los diametros aerodinamicos en masa de las particulas emitidas estan uniformemente distribuidos; ii) la dosis administrada se calcula a partir de la deposicion acumulada en el ACI, dividida por el numero de pulsaciones por experimento; iii) la dosisrespirable(dosis departiculas finas=FPD) seobtiene apartir deladeposiciondelasEtapas3 (S3) al filtro (AF) del ACI, que corresponde a las particulas con un diametro : 4,7 micrometros, dividida por el numero de pulsaciones por experimento; iv) la fraccion respirable (fraccionde particulasfinas=FPF) que esel cociente porcentual entrela dosisrespirable y la dosis administrada. v) la dosis quot;superfinaquot; se obtiene a partir de la deposicion de las Etapas 6 (S6) al filtro, que corresponde a las particulas con un diametro : 1,1 micrometros, dividida por el numero de pulsaciones por experimento;

Las disoluciones de la invencion pueden proporcionar, despues de la actuacion del dispositivo pMDI donde estan contenidas, un FPF total superior a 40%, preferiblemente superior al 50%, mas preferiblemente superior al 60%.

Ademas, las formulaciones de la invencion pueden proporcionar, despues de la actuacion, una fraccion mayor o igual al 30% de las particulas emitidas con un diametro igual o inferior a 1,1 micrometros, tal como se ha definido mediante el contenido de las etapas S6-AF de un impactador de cascada Andersen, con respecto a la dosis total de particulas finas recogidas en las etapas S3-AF del impactador. Preferiblemente, la fraccion de particulas emitidas con un diametro igual o inferior a1,1 micrometros es mayor o igual al 40%, mas preferiblemente superior al 50%, incluso mas preferiblemente superior al 60%, lo mas preferiblemente superior al 70%.

De acuerdoconun aspecto adicionaldelainvencion,seproporcionaunmetodo pararellenar uninhalador en forma de aerosol con una composicion dela invencion. Los procedimientos convencionales ylosequipos de fabricacion a granel del campo de la fabricacion de aerosoles farmaceuticos bien conocidos en la tecnica se pueden utilizar en la preparacion de lotes a gran escala para la produccion comercial de botes rellenos.

Un primer procedimiento comprende:

a) preparar una disolucionde bromuro deglicopirronio yfumaratode formoterol yopcionalmente beclometasona dipropionato en un codisolvente opcional (por ejemplo, etanol), acido mineral, propulsor que comprende un HFA y opcionalmente un componente de baja volatilidad a una temperatura de -50 a -60 �C a la que la formulacion no se vaporiza; b) rellenar en frio el inhalador con la disolucion preparada; y c) colocar la valvula en el bote vacio y engastar.

Un procedimiento alternativo comprende:

a) preparar una disolucionde bromuro deglicopirronio yfumaratode formoterol yopcionalmente beclometasona dipropionato en un codisolvente (por ejemplo, etanol), acido mineral, y opcionalmente un componente de baja volatilidad; b) rellenar el bote abierto con la disolucion a granel; c) colocar la valvula en el bote y engastar; y d) llenar a presion el bote con el propulsor HFA a traves de la valvula.

Un procedimiento alternativo adicional comprende:

a) prepararunadisolucion debromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol(yopcionalmente beclometasona dipropionato) y acido mineral en un codisolvente opcional (por ejemplo, etanol), componente de baja volatilidad opcional y propulsor HFA usando un recipiente presurizado: b) colocar la valvula en el bote vacio y engastar; y c) llenar a presion el bote con el propulsor HFA a traves de la valvula.

En una realizacion de la invencion, el oxigeno se elimina sustancialmente de la parte superior del bote de aerosol usando tecnicas convencionales para estabilizar adicionalmente el componente de formoterol, especialmente en concentraciones elevadas de acido. Esto se puede conseguir de varias formas, dependiendo del procedimiento para rellenar el recipiente. La purga se puede conseguir mediante engaste a vacio o mediante el uso de un propulsor, por ejemplo. En una realizacion preferida el segundo procedimiento de rellenado descrito anteriormente se modifica para incorporar una purga de oxigeno en la etapa (c) mediante engaste a vacio.

Las formulaciones envasadas de la invencion son estables durante periodos prolongados de tiempo cuando se almacenan en condiciones normales de temperatura y humedad. En realizaciones preferidas, las formulaciones envasadas son estables durante al menos 6 meses a 25�C y un 60% de HR, mas preferiblemente durante al menos 1 ano, lo mas preferiblemente durante al menos 2 anos. La estabilidad se evalua midiendo el contenido de principio activo residual. Una formulacion quot;establequot; tal como se define en el presente documento significa una que retenga al menos aproximadamente un 85%, preferiblemente al menos aproximadamente 90%, y los mas preferiblemente al menos aproximadamente 95% del contenido residual de cada principio activo en un punto temporal dado, tal como se mide mediante HPLC-UV VIS.

Las formulaciones estables optimizadas cumplen las especificaciones requeridas en la ICH Guideline Q18 o CPMP/QWP/122/02 Rev.1 relevante para los analisis de estabilidad de producto farmacologico para los fines de registro farmacologico.

La combinacion de composiciones de producto de la invencion se pueden utilizar con fines profilacticos o fines terapeuticos o para el alivio sintomatico de una amplia gama de condiciones y, en un aspecto, la invencion se refiere por tanto al uso de cualquiera de estas composiciones farmaceuticas como un medicamento. En particular, los productos combinados de la invencion son utiles en la prevencion o el tratamiento de varios trastornos respiratorios, tales como asma de todos los tipos y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).

De esta manera, en otro aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad respiratoria, tal como EPOC, que comprende administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion.

La invencion tambien proporciona el uso de composiciones farmaceuticas de la invencion para el tratamiento terapeutico o paliativo o para la prevencion de enfermedades respiratorias y sus sintomas.

Los trastornos respiratorios para los que tambien pueden ser beneficiosas las composiciones farmaceuticas de la invencion son los caracterizados por la obstruccion de las vias respiratorias perifericas como resultado de la inflamacion y la presencia de moco, tal como la bronquiolitis obstructiva cronica, bronquitis cronica, enfisema, lesion

5 pulmonar aguda (LPA), fibrosis cistica, rinitis, y sindrome de estres respiratorio en el adulto o agudo (ARDS, por sus siglas en ingles).

Ejemplos

Ejemplo 1

A) Estabilidad de formulaciones en disolucion en forma de aerosol en combinaciones unicas, simples, dobles y triples

10 Se llevo a cabo un estudio para investigar la estabilidad de una combinacion triple de fumarato de formoterol (FF), bromuro de glicopirronio (GLY) y beclometasona dipropionato (8DP) en una formulacion en disolucion en forma de aerosol, envasado en un bote en diferentes condiciones de almacenamiento:

Ademas de la combinacion triple, las combinaciones dobles (FF + 8DP; FF + GLY) y el monoagente (GLY) se incluyeron en el estudio para evaluar si existia alguna interaccion potencial entre los principios activos que pudiera

15 afectar a la estabilidad del farmaco. GLY como monoagente se formulo con y sin HCl 1 M para evaluar el efecto estabilizante del acido.

Las composiciones del lote se resumen en la Tabla 1:

Tabla 1

Formulacion de la unidad teorica (Ig/actuacion de una valvula de 63 Il)

Descripci6n del lote: BDP FF GLY Etanol anhidro HCl 1 M HFA134a Total

FF + GLY: - 6 25 8856 14 64899 73800

FF + GLY + 8DP: 100 6 25 8856 14 64799 73800

GLY: - - 25 8856 - 64919 73800

GLY + acido: - - 25 8856 14 64905 73800

FF + 8DP: 100 6 - 8856 14 64824 73800

20 Los lotes de muestra se almacenaron en orientacion invertida en las siguientes condiciones y se analizaron dos botes para determinar el contenido en cada punto de control (despues de 1, 2, y 3 meses de almacenamiento):

+5�C +25�C/humedad relativa del 60% (condiciones de almacenamiento aceleradas) +30�C/humedad relativa del 75%.

25 +40�C/humedad relativa del 75%.

El contenido residual de principio activo se midio usando protocolos normalizados de cromatografia.

Resultados

Tabla �

Lote: Beclometasona dipropionato Fumarato de formoterol Bromuro de �licopirronio

1 m: 2 m 3m 1 m 3 m 3m 1 m 2 m 3m

5�C: 98,8 0,0 98,6 0,4 96,6 1,6 96,7 1,1 94,6 1,6 102,9 1,6 98,0 0,2 96,7 1,0 98,8 0,3

25�C/HR 60%: 96,3 0,8 n.a. 96,6 0,8 98,1 2,1 95,9 1,0 96,4 0,1 96,8 0,8 97,5 0,1 98,2 0,1

30�C/HR 75%: 96,7 0,0 97,4 1,3 97,1 0,0 96,5 0,6 97,8 0,6 92,5 0,0 98,2 0,7 97,1 0,5 98,2 0,0

40�C/HR 75%: 97,4 0,4 93,3 2,9 97,1 0,8 95,7 0,8 94,2 2,9 88,6 0,4 97,6 0,0 97,5 0,6 98,9 0,8

Con respecto a la combinacion triple, el contenido de los botes con 8DP y GLY no se vio afectado significativamente por el tiempo yla temperatura. Por el contrario, el contenido del bote con fumarato de formoterol fue muy dependiente de las condiciones de almacenamiento: el % de residuo con respecto al tiempo cero disminuye con el tiempo y la temperatura. Despues de 3 meses a +30�C/HR 75%, el % de residuo alcanzo el 92,5%; despues de 3 meses a +40�C/HR 75%, el % de residuo alcanzo el 88,6%.

Con respecto a la combinacion doble de FF + GLY, vease la Tabla 3:

Tabla 3

Lote: Fumarato de formoterol Bromuro de �licopirronio

1 m: 2 m 3 m 1 m 2 m 3 m

5�C: 96,4 0,1 94,6 0,1 100,0 1,1 97,4 1,4 97,7 1,6 99,0 1,2

25�C/HR 60%: 96,6 1,2 95,6 1,5 96,8 0,5 99,2 1,2 98,2+0,1 98,8 1,4

30�C/HR 75%: 95,9 0,6 94,0 1,8 91,2 0,4 98,3 1,4 95,7 1,1 98,1 0,4

40�C/HR 75%: 93,7 1.5 90,9 0,6 88,1 0,5 97,5 0,2 96,9 1,0 98,2 0,1

El componente GLY permanecio estable en todas las condiciones ensayadas. Al igual que en la combinacion triple, el contenido del bote con fumarato de formoterol fue muy dependiente del tiempo y la temperatura: despues de 3 meses a +30�C/HR75%, el %deresiduo alcanzo el91,5%; despues de3meses a+40�C/HR75%,el% de residuoalcanzoel 88,1%.

Por el contrario, el contenido deformoterol enla combinaciondoble FF +8DP no disminuyo rapidamente con el tiempo en ninguna de las diferentes condiciones de almacenamiento. Estas observaciones diferenciadas llevan a la conclusion de que la presencia de GLY combinado con fumarato de formoterol tiene el efecto de desestabilizar el fumarato de formoterol.

Se ha comprobado que la formulacion de monoagente que contiene GLY se mantiene con un contenido constante en presencia de HCl 1 M, pero que era muy dependiente del tiempo y la temperatura del almacenamiento si se omitia el acido.

8) Analisis de impurezas/productos de degradacion

Todas las formulaciones conservadas a 40�C/HR 75% se ensayaron mediante un procedimiento HPLC/UV VIS convencional para determinar las impurezas no quirales y los productos de degradacion de los principios activos. Un detector MS se utilizo para confirmar los pesos moleculares de las impurezas/productos de degradacion detectados que se encuentran en los botes con FF+ 8DP y FF + GLY + 8DP.

Resultados:

Cuando se analizaron mediante el procedimiento de HPLC/UV, Estas formulaciones que comprenden tanto FF como GLY tienen elevados niveles de productos de degradacion relacionados con el fumarato de formoterol. Tambien se observo que la cantidad de cada producto de degradacion aumento con la temperatura.

Se identificaron tres productos de degradacion principales: DP1, DP2 y un producto de degradacion desconocido (denominado DP3). Dos de estos productos de degradacion (DP1, DP2) se habian descubierto anteriormente en las formulaciones de tipo Fosterr que contenian solamente bajos niveles de acido.

C) Valoracion del contenido de acido

Puesto que los resultados del analisis de estabilidad e impurezas destacan la importancia del acido en las formulaciones para estabilizar el fumarato de formoterol en presencia de bromuro de glicopirronio, se preparo una serie de formulaciones de la combinacion triple con adicion de HCl 1 M comprendida entre 0,191 Ig/Il y 0,254 Ig/Il. En cada par de muestras de ensayo, a una se le extrajo el oxigeno mediante engaste a vacio para investigar la influencia del oxigeno sobre el proceso de degradacion.

Despues de tres meses a 25�C/HR 60%, las muestras se analizaron para determinar el contenido residual del bote de los principios activos, asi como las principales impurezas/productos de degradacion. Los componentes GLY y 8DP fueron estables durante el periodo de 3 meses, y experimentaron poca degradacion. Los resultados para el componente de fumarato de formoterol se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4

Eliminaci6n de oxi� eno: HCl 1 M I�lIl Fumarato de formoterol (% residuo vs to) Suma total de los productos de de�radaci6n (%composici6n total) DP3 (% composici6n total)

No: 0,191 101,9 1,6

Si: 0,191 104,8 1,7

No: 0,211 99,6 1,4 0,41

Si: 0,211 99,8 1,2

No: 0,222 98,5 1,4 0,59

Si: 0,222 99,7 0,91

No: 0,234 92,2 7,8 6,4

Si: 0,234 101,3 0,9 0,26

En comparacion con las muestras cuyo oxigeno se habia extraido, se observo una reduccion consistente en el % de los productos de degradacionde FFya queelcontenidoenacidoaumento de 0,191 Ig/Il a0,222ya0,234Ig/Il. El% de productos de degradacion individuales y totales para estos valores de acido son muyinferiores al 1% en cada caso

5 y, por tanto, bien por debajo de los niveles de identificacion/cuantificacion para registro farmacologico.

Estos resultados tambien sugieren que la ausencia de purga de oxigeno y concentracion de acido mayor de aproximadamente 0,22 Ig/Il realmente es contraproducente para estabilizar FF.

En resumen, basandose en los actuales resultados, un producto de combinacion doble o triple que comprende bromuro de glicopirronio yfumarato de formoterol (yopcionalmente beclometasona dipropionato) se podria estabilizar

10 de forma optima para fines clinicos y comerciales por inclusion de HCl 1M en una cantidad entre 0,191 y 0,234 Ig/Il, preferiblemente entre 0,19 y 0,23 Ig/Il en una formulacion en disolucion de la que se ha extraido el oxigeno.

Ejemplo

Estabilidad de formulaciones en disolucion en forma de aerosol en combinacion triple

Se llevo a cabo un estudio para investigar la estabilidad de una combinacion triple de fumarato de formoterol (FF),

15 bromuro de glicopirronio (GLY) y beclometasona dipropionato (8DP) en una formulacion en disolucion en forma de aerosol con diferentes niveles de HCl 1 M para evaluar el efecto estabilizante del acido, en botes de aluminio convencionales, provistos de valvulas EPDM normalizadas engastadas en condiciones diferentes (es decir, con o sin eliminacion de vacio mediante engaste a vacio).

Las composiciones del lote se resumen en la Tabla 5:

20 Tabla 5

Formulacion de la unidad teorica (Ig/actuacion de una valvula de 63 Il)

Formul. N.: BDP FF GLY Etanol anhidro HCl 1 M (conc. I �lIl) HFA134a Total

1: 100 6 25 8856 3,1 (0,0496) 64810 73800

2: 100 6 25 8856 6,2 (0,0992) 64807 73800

3: 100 6 25 8856 8,7 (0,139) 64805 73800

4: 100 6 25 8856 12 (0,188) 64801 73800

5: 100 6 25 8856 12,5 (0,198) 64801 73800

6: 100 6 25 8856 14 (0,222) 64799 73800

7: 100 6 25 8856 14,5 (0,230) 64799 73800

8: 100 6 25 8856 15,3 (0,243) 64798 73800

9: 100 6 25 8856 16,5 (0,263) 64797 73800

Los lotes de muestra se almacenaron a +25�C/humedad relativa del 60% (condiciones de almacenamiento

aceleradas) en orientacion invertida y se analizaron dos botes para determinar el contenido en cada punto de control

(despues de 1, 2, y 3 meses de almacenamiento).

El contenido residual de cada principio activo se midio usando protocolos normalizados de cromatografia.

Los resultados, despues de 3 meses de almacenamiento se incluyen en la siguiente Tabla 6, en la que, para cada formulacion, ademas de cada numero de referencia, se ha introducido el codigo V para el engaste con vacio y N para el engaste normal (sin eliminacion de oxigeno).

Tabla 6: Resultado de los ensayos de estabilidad para las formulaciones de la Tabla 5

Numero de formulacion / Engaste: BDP (% residuo vs t 0) FF (% residuo vs t 0) GLY (% residuo vs t 0) Impurezas l De �rad. Prods. (% sobre la composicion total)

1N: 101,2 89,4 98,5 3,5

�N: 99,6 89,0 97,5 2,5

3N: 98,8 89,3 96,7 1,9

4N: 100,8 92,5 98,9 1,7

5N: 100,8 101,9 99,3 1,6

6N: 99,8 99,6 96,8 1,4

7N: 101,0 98,5 98,6 1,4.

8N: 100,5 92,2 97,7 7,8 (DP3 6,62%)

5V: 102,1 104,8 100,6 1,7

6V: 101,8 99,8 98,2 1,2

7V: 102,7 99,7 98,7 0,9

8V: 104,6 101,3 100,2 1,0

9V: 98,9 82,3 97,1 10,4 (DP3 gt;6%)

10 El experimento demostro que concentraciones de HCl 1 M mayores de 0,230 aumentan la formacion de productos de degradacion y en particular de DP3 en las formulaciones con engaste normal. El engaste con vacio permite evitar la formacion de productos de degradacion, y en particular de DP3, hasta una concentracion HCl 1 M de 0,243.

En resumen, los actuales resultados confirman que un producto de combinacion triple que comprende bromuro de glicopirronio, fumarato de formoterol y opcionalmente beclometasona dipropionato se podria estabilizar de forma

15 optima para fines clinicos y comerciales por inclusion de HCl 1M en una cantidad entre 0,19 y 0,243 Ig/Il, preferiblemente entre 0,19 y 0,230 Ig/Il en una formulacion en disolucion engastada sin eliminacion de oxigeno y entre 0,19 y 0,243 cuando se ha engastado con extraccion de oxigeno.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica que comprende:

(a)

bromuro de glicopirronio en una dosificacion comprendida en el intervalo de 0,5-100 Ig por actuacion; y

(b)

formoterol o una de sus sales en una dosificacion comprendida en el intervalo de 1-25 Ig por actuacion; disuelta en un propulsor de HFA y un codisolvente, caracterizada por �ue dicha composicion contienen una cantidad de HCl 1 M en el intervalo de 0,1- 0,3 Ig/Il.
2.

Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el intervalo de HCl 1 M es 0,15 - 0,28 Ig/Il.
3.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el codisolvente es etanol.
4.

Una composicion farmaceutica deacuerdocon cualquierreivindicacion anterior,que comprendeademas uno o mas principios farmaceuticamente activos seleccionados entre el grupo que consiste en agonistas beta-2, corticoesteroides, agentes antimuscarinicos, e inhibidores de la fosfodiesterasa (IV).
5.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el corticoesteroide es beclometasona dipropionato.
6.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que (a) el bromuro de glicopirronio esta enuna dosificacioncomprendidaenelintervalo de 5-26 Igpor actuaciony(b) elformoterolounade sus sales esta en una dosificacion comprendida en el intervalo de 5-15 Ig por actuacion.
7.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en la que (a) el bromuro de glicopirronio esta en una dosificacion de25 Ig por actuaciony(b) el fumarato de formoterol esta enunadosificacion de 6 o 12 Ig por actuacion.
8.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que beclometasona dipropionato esta en una dosificacion comprendida en el intervalo de 50-250 Ig por actuacion.
9.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior,que sehapurgado sustancialmente de oxigeno.
10.

Un bote de aerosol que comprende la composicion farmaceutica como se ha definido en cualquier reivindicacion anterior.
11.

Un bote de acuerdo con la reivindicacion 10, cuyo contenido en oxigeno de la parte superior se ha eliminado sustancialmente.
12.

Un procedimiento para rellenar el bote definido en la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, que comprende las etapas de:

(a)

prepararuna disolucion debromuro de glicopirronio,fumarato de formoterol yopcionalmente beclometasona dipropionato en un codisolvente al que se ha anadido HCl 1M en una cantidad de 0,1 -0,3 Ig/Il de la disolucion final;

(b)

rellenar el bote de aerosol con dicha disolucion;

(c)

colocar la valvula en el bote y engastar (a vacio); y

(d)

llenar a presion el recipiente con propulsor HFA a traves de la valvula.
13.

Un kit de piezas que comprende la composicion farmaceutica como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y que comprende ademas uno o mas principios farmaceuticamente activos para su administracion separada, secuencial o simultanea, en la que dichos principios farmaceuticamente activos se han seleccionado del grupo que consiste en beta agonistas, corticoesteroides, agentes antimuscarinicos, e inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
14.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la prevencion o tratamiento del asma y la EPOC.