KR20200006630A - 로플루밀라스트 n- 옥사이드의 흡입에 의한 자가면역, 호흡 및 염증성 장애의 치료방법 - Google Patents

로플루밀라스트 n- 옥사이드의 흡입에 의한 자가면역, 호흡 및 염증성 장애의 치료방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 및 병태를 치료하는데 유용한 약제학적 조성물(및 치료 방법)에 관한 것이다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 개체에게 흡입에 의해 로플루밀라스트 N-옥사이드를 투여하는 단계를 수반한다. 본 개시내용은 특히 흡입에 의해 로플루밀라스트 N-옥사이드를 투여하는 것에 의한 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료에 관한 것이다.

Description

로플루밀라스트 N- 옥사이드의 흡입에 의한 자가면역, 호흡 및 염증성 장애의 치료방법{METHODS OF TREATING AUTOIMMUNE, RESPIRATORY AND INFLAMMATORY DISORDERS BY INHALATION OF ROFLUMILAST N-OXIDE}
본 발명은 2013년 1월 28일자로 출원된 인도 특허 출원 제354/CHE/2013호, 및 2013년 1월 28일자로 출원된 제355/CHE/2013호의 이익을 주장하며, 이들 기초출원 각각은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 폐 투여에 의한(예를 들어, 흡입에 의한) 폐의 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 또는 병태, 예컨대 천식, COPD 및 기타 알레르기 및/또는 염증성 장애의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
자가면역, 호흡 및 염증성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disorder: COPD) 및 천식은 만성이고, 종종 조절장애 또는 과활동성 면역계와 관련된 진행성 질환이다.
천식은 어린이에게서 가장 흔한 만성 질환이며, 또한 수백만 명의 성인에게 영향을 미친다. 전세계의 일부 2억 3천 5백만 명의 사람들이 이 질환으로 고통받고 있다.
COPD는 고도로 일반적인 병태이며, 전세계의 이환율 및 사망률의 주된 원인이다. 질환이 진행함에 따라, COPD를 지니는 환자는 빈번하게 악화되는 경향성을 나타낼 수 있어 환자 불안, 건강 상태의 악화, 폐기능 감소 및 사망률 증가를 야기할 수 있다. 호흡 기능을 악화시키는 이러한 사건은 건강관리 이용, 병원 입원 및 비용에서의 증가를 야기한다. 좋지 못한, 빈번한 악화는 폐기능의 더 빠른 악화와 관련되며, 이에 의해 기대수명을 단축시킨다.
COPD 및 천식에 추가로, 폐의 다른 알레르기 및/또는 염증성 장애는 낭성 섬유증 및 특발성 폐섬유화증(IPF)과 같은 질환을 포함한다.
만성 폐쇄성 허파(폐)질환(GOLD)에 대한 글로벌 이니셔티브(Global Initiative)의 권고사항에 따르면, COPD에 대한 최초 시행 요법(first line therapy)은 지속성 β-작용제(agonist), 지속성 무스카린 길항제(antagonist) 및 흡입 코르티코스테로이드이다. 그러나, 이들 약물은 그의 분자 및 세포 기반을 표적화하기 보다는 질환과 관련된 증상 및 악화®를 감소시킨다. 따라서, 여전히 COPD 요법에서의 추가적인 개선에 대한 필요가 있다.
PDE4 저해제인 로플루밀라스트(달리레스프(Daliresp)®)는 미국에서 만성 기관지염과 관련된 중증의 COPD 및 악화 이력을 지니는 환자에서 COPD 악화 위험을 감소시키기 위한 경구 요법으로서 승인되어 있다.
2010년 4월에, FDA에 대한 폐-알레르기 약물 자문 위원회(Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee: PADAC)는 유해사건(adverse event)에 대한 적당한 유익 및 가능성에 기인하여 로플루밀라스트를 승인하는 것에 대해 10 대 5로 결의하였다. 2011년 3월에, FDA는 본래 추구한 것보다 더 좁은 적응증을 지니는 로플루밀라스트를 승인하였다(즉, 만성 기관지염 및 악화 이력과 관련된 중증의 COPD를 지니는 환자에서 COPD 악화의 위험을 감소시키기 위한 치료). 로플루밀라스트는 더 고용량의 로플루밀라스트의 사용을 제한하는 용량 의존적 독성을 갖는 것으로 보고되었다. 하기의 표는 로플루밀라스트를 투여받은 경우의 적어도 2%에서 발생하고, 위약보다 더 크게 생긴 유해사건(AE)을 나타낸다.
Figure pat00001
문헌[R.W. Chapman et al., European Journal of Pharmacology, 571, 215-221 (2007)]은 로플루밀라스트의 치료지수를 개선시키기 위한 시도에서, 브라운 노르웨이 랫트에 흡입에 의한 로플루밀라스트의 투여를 수반하는 실험을 보고한다.
달리레스프에 대한 라벨에 따르면, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 로플루라스트의 활성 대사산물이다. 국제 특허 공개 WO 2001/90076호 및 WO 2011/163469호(이들 둘 다 본 명세서에 참고로 포함됨)는 로플루밀라스트 N-옥사이드의 제조 및 특정 용도를 개시한다. 로플루밀라스트 및 로플루밀라스트 N-옥사이드에 대한 추가적인 효능, 전임상 및 임상 정보는 문헌[A. Hatzelmann et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 267-279, 2001]; 미국 FDA 웹사이트에 대해 온라인으로 입수가능한 로플루밀라스트에 대한 약물 평가 및 연구 약리학 검토(들)를 위한 센터(Center For Drug Evaluation And Research Pharmacology Review(s))(출원 번호: 022522Origls000); 문헌[D.S. Bundschuh et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 280-290, 2001; Rabe et al., Br. J. Pharmacol., 16353-67, 2011; Zuzana Diamant et al., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24, 4 (2011) 353; 및 S. Vollert et al., Diabetologia, 55, 2779-2788, 2012]에서 제공되며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
현재 이용가능한 중재 요법에도 불구하고, 호흡 장애, 예컨대 천식 및 COPD는 상당한 의학적 요구가 충족되지 않은 질환 분류로 남아있다. 유해사건이 거의 없는 더 효과적인 요법이 필요하다.
본 발명은 유효량의 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 폐 투여에 의해(예를 들어, 흡입에 의해) 자가면역, 호흡 및/또는 염증성 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 특정 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 발명자들은 로플루밀라스트 N-옥사이드의 폐 투여가 로플루밀라스트 N-옥사이드 및 로플루밀라스트의 더 낮은 혈장 수준을 야기하고, 따라서 로플루밀라스트의 경구 전달보다 부작용을 거의 야기하지 않는다는 이론을 제시한다. 더 나아가, 로플루밀라스트 N-옥사이드의 폐 전달은 로플루밀라스트의 경구 전달보다 더 넓은 치료적 창을 가진다. 이는 투여될 약물의 투약량의 경감 및/또는 유해사건이 거의 없는 더 긴 약물 요법을 가능하게한다.
질환 또는 병태는 천식, COPD, 만성 폐쇄성 기관지염, 만성 기관지염, 또는 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 질환 또는 장애는 천식 또는 COPD이다.
로플루밀라스트 N-옥사이드(또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 건조 분말, 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 건조 분말로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 용액 또는 현탁액으로서 투여된다. 로플루밀라스트 N-옥사이드는, 예를 들어 정량 흡입기(metered dose inhaler: MDI) 또는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler: DPI)를 사용하여 투여될 수 있다. 대안적으로, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 네뷸라이저(예를 들어, 초음파 네뷸라이저)를 이용하여 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 약 5㎍ 내지 약 2000㎍의 단일 용량으로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 약 20㎍ 내지 약 1200㎍의 단일 용량으로서 투여된다. 로플루밀라스트 N-옥사이드의 1회 이상의 용량이 1일에 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 약 50㎍ 내지 약 1000㎍의 단일 용량으로서, 예컨대 약 100㎍ 내지 약 800㎍의 단일 용량, 예를 들어, 약 100㎍, 약 200㎍, 약 400㎍ 또는 약 600㎍의 단일 용량으로서 투여된다.
본 발명은 또한 로플루밀라스트 N-옥사이드 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 폐 투여(예를 들어, 흡입에 의해)에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 치료 방법에서, 예컨대 천식 또는 COPD의 치료를 위해 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 성분으로서 로플루밀라스트 N-옥사이드 및 선택적으로 생리적으로 허용가능한, 약리학적-비활성 고체 담체의 입자를 포함하는 흡입가능한 건조 분말의 형태일 수 있다. 바람직한 일 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드 입자는 미분화된 형태이다.
또 다른 실시형태는 활성 성분으로서 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 추진제, 및 선택적으로 하나 이상의 공용매, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 폐 투여에 적합한 에어로졸의 형태의 약제학적 조성물이다.
또 다른 실시형태는 추진제 중에서 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 로플루밀라스트 N-옥사이드의 미분화된 입자)의 입자의 현탁액을 포함하는, 폐 투여에 적합한 약제학적 조성물이다.
또 다른 실시형태는 로플루밀라스트 N-옥사이드를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 정량 흡입기(MDI) 또는 건조 분말 흡입기(DPI)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 약 10 마이크론 미만의 입자 크기(예를 들어, d50 또는 d90)를 가질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 약 10 마이크론 이하, 바람직하게는 약 6 마이크론 미만 및 더 바람직하게는 약 1 내지 약 6 마이크론의 질량 중위 직경 (mass median diameter), d50, 또는 d90을 가진다. 또 다른 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 약 10 마이크론 미만(예를 들어, 약 0.1 내지 약 10 마이크론, 예컨대 약 0.5 내지 약 5 마이크론)의 질량 중위 입자 크기, d50, 또는 d90을 가진다.
로플루밀라스트 N-옥사이드는 무수물, 용매화물, 수화물 또는 약리학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 지니는 염의 형태일 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물의 추가 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 제2 활성제, 예컨대 LTD4-길항제를 포함하는 류코트리이엔 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, H1 수용체 길항제, β2 아드레날린 수용체 작용제, COX-2 선택적 저해제, 스타틴, 비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID), M2 및/또는 M3 길항제, 베타모방체, 추가적인 PDE4-저해제, EGFR-저해제, CCR3-저해제, iNOS-저해제, SYK-저해제, 글루코코르티코이드, δ2 작용제, p38 키나제 저해제, NK1 수용체 길항제 또는 임의의 앞서 언급한 것의 임의의 조합물을 포함하는 것 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물의 바람직한 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 지속성 β2 작용제(LABA), M3 길항제, 코르티코스테로이드, 및 이들의 임의의 조합물로부터 선택된 제2 활성제와 조합된다.
도 1은 암컷 위스터 랫트의 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid: BALF)에서 LPS-유발 호중구 증가증의 저해에 대한 경구로 투여되는 비히클(vehicle) 및 로플루밀라스트(RFL)(0.3, 1, 3 및 10㎎/㎏)의 효과를 나타내는 분산 그래프를 도시한 도면이다(실시예 3B.A).
도 2는 암컷 위스터 랫트의 BALF에서 LPS-유도 호중구 증가증의 저해에 대한 기관내로(IT) 투여되는 로플루밀라스트(RFL)(10, 30 및 100㎍/㎏)의 효과를 나타내는 분산 그래프를 도시한 도면이다(실시예 3B.A).
도 3은 암컷 위스터 랫트의 BALF에서 LPS-유도 호중구 증가증의 저해에 대한 기관내로(IT) 투여되는 로플루밀라스트 N-옥사이드(N-옥사이드)(10, 30 및 100㎍/㎏)의 효과를 나타내는 분산 그래프를 도시한 도면이다(실시예 3B.A).
도 4A 및 도 4B는 BALB/c 마우스에서 담배 연기 유도 세포 침윤에서 관찰한 경구로 투여되는 로플루밀라스트(RFL)(1, 3 및 10㎎/㎏, 1일 2회)의 효과를 나타내는 분산 그래프를 도시한 도면이다(실시예 3B.B).
도 5A 및 도 5B는 BALB/c 마우스에서 로플루밀라스트 N-옥사이드(N-옥사이드)(0.003, 0.03, 0.3, 및 3㎎/㎏ 비강내로)를 비강내로 투여한 제4일째에 담배 연기 유도 세포 침윤 COPD 모델에서 각각 대식세포 및 호중구의 수를 나타내는 분산 그래프를 도시한 도면이다(실시예 3B.B).
본 발명의 방법은 소량의 활성 화합물을 사용하는 호흡 및 염증성 질환 및 병태의 치료를 고려 및/또는 더 효율적인 방식으로 장기간의 시간 동안 호흡 및 염증성 질환 및 병태의 치료를 고려한다. 본 발명의 방법은 또한 로플루밀라스트 N-옥사이드의 경구 투여에 따라 예상되는 것보다 로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트 N-옥사이드의 더 낮은 전신 부작용을 고려한다.
로플루밀라스트 N-옥사이드는 하기 화학식을 가진다:
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로플루밀라스트 N-옥사이드는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 이하로 제한되는 것은 아니지만, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn과 같은 무기염기로부터 유래된 염; 예컨대 N,N'-다이아세틸에틸렌다이아민, 글루카민, 트라이에틸아민, 콜린, 하이드록사이드, 다이사이클로헥실아민, 메트포민, 벤질아민, 트라이알킬아민, 및 티아민과 같은 유기 염기의 염; 예컨대 알킬페닐아민, 글라이시놀, 및 페닐 글라이시놀과 같은 카이랄 염기의 염; 천연 아미노산, 예컨대 글라이신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 노르류신, 타이로신, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 라이신, 알기닌 및 세린의 염; 알킬 할로겐화물, 알킬설페이트를 갖는, 예컨대 MeI 및 (Me)2SO4와 같은 본 발명의 화합물의 4차 암모늄염; 비-천연 아미노산의 염, 예컨대 D-이성질체 또는 치환된 아미노산; 및 치환된 구아니딘의 염을 포함하되, 치환기는 나이트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄염 및 알루미늄염으로부터 선택된다. 적합한 염은 또한 산부가염, 적절하다면, 예컨대 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 하이드로할로겐화물, 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 시트르산염, 푸마르산염, 숙신산염, 팔모에이트, 메탄설폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 벤젠설폰산염, 아스코브산염, 글라이세로인산염 및 케토글루타르산염을 포함할 수 있다.
분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대한 범위가 본 명세서에서 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그것의 구체적 실시형태는 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 수치적 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급되는 숫자 또는 수치적 범위가 실험적 가변성 내에서의(또는 통계적 실험 오차 내에서의) 근삿값이며, 따라서 숫자 또는 수치적 범위가, 예를 들어, 언급된 숫자 또는 수치적 범위의 1% 내지 15%로 다를 수 있다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는"(및 관련된 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함하는")은 해당 실시형태, 예를 들어 기재된 특징으로 "구성된" 또는 "필수적으로 구성된ㄴ" 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시형태를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 이하에 정의되는 바와 같은 질환 치료를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 의도된 적용을 달성하기에 충분한 본 명세서에 기재된 로플루밀라스트 N-옥사이드의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료 중인 개체 및 질환 상태, 예를 들어 개체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라서 다를 수 있으며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 구체적 용량은 선택된 흡입에 의한 로플루밀라스트 N-옥사이드의 투여 방법(예를 들어, 분무(nebulization), 흡입을 위한 에어로졸 또는 흡입을 위한 건조 분말에 의해), 후속될 투약 요법, 다른 화합물과 조합하여 투여되는지 여부, 투여시간, 투여될 조직 및 그것을 운반하는 생리적 전달 시스템에 따라서 다를 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료" 및 "치료하는"은 치료적 유익 및/또는 예방적 유익을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 유리하거나 또는 목적으로 되는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 치료적 유익은 치료 중인 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또는, 치료적 유익은, 환자가 근본적인 장애로 여전히 고통받을 수 있음에도 불구하고 개선이 환자에서 관찰되도록, 근본적인 장애와 관련된 하나 이상의 생리적 증상의 근절 또는 개선에 의해 달성된다. 예방적 유익에 대해, 조성물은, 질환이 진단되지 않음에도 불구하고, 특정 질환이 생길 위험에 있는 환자에게, 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "치료적 효과"는 상기 기재한 바와 같은 치료적 유익 및/또는 예방적 유익을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연 또는 제거하는 것, 질환 또는 병태 증상의 개시를 지연 또는 제거하는 것, 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나, 멈추게 하거나 또는 반전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 예를 들어 인간과 같은 임의의 동물을 지칭한다. 본 명세서에 기재되는 방법 및 조성물은 인간 치료적 적용과 수의학적 적용 둘 다에서 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 포유류이고, 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다. 수의학적 목적을 위해, 용어 "개체" 및 "환자"는 소, 양, 돼지, 말 및 염소를 포함하는 농장 동물; 개 및 고양이와 같은 반려 동물; 외국의 및/또는 동물원의 동물; 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그 및 햄스터를 포함하는 실험실 동물; 닭, 칠면조, 오리 및 거위와 같은 가금류를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "염증성 반응"은 발적, 발열, 부종 및 통증(즉, 염증)을 특징으로 하고, 전형적으로 조직 손상 또는 파괴를 수반한다. 염증성 반응은 보통 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발되는 국소화된, 보호 반응인데, 이는 해로운 작용제와 손상된 조직 둘 다를 파괴, 희석 또는 분리(격리)시키는 작용을 한다. 염증 반응은 백혈구들 및/또는 백혈구(예를 들어, 호중구) 주화성의 유입과 뚜렷하게 관련된다. 염증 반응은 병원성 유기체 및 바이러스에 의한 감염, 외상 또는 심근경색증 또는 뇌졸중 후의 재관류와 같은 비감염성 방법, 외래 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 질환에 의한 감염으로부터 초래될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 로플루밀라스트 N-옥사이드를 이용한 치료로 처리될 수 있는 염증 반응은 구체적 방어계의 반응과 관련된 병태뿐만 아니라 비특이적 방어계의 반응과 관련된 병태를 포함한다.
본 발명의 방법은 염증 세포 활성화와 관련된 병태의 치료를 위한 방법을 포함한다. "염증 세포 활성화"는 증식성 세포 반응의 자극(사이토카인, 항원 또는 자가 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)에 의한 유도, 가용성 매개체(사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드 또는 혈관활성 아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 생성, 또는 염증 세포(단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구(호중구, 호염구 및 호산구를 포함하는 다형핵 백혈구) 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포 및 내피 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않음)에서 새로운 또는 증가된 수의 매개체(주조직적합성 항원 또는 세포 부착 분자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 세포 표면 발현을 지칭한다. 이들 세포에서 이들 표현형 중 하나 또는 조합의 활성화가 염증성 병태의 개시, 영구화 또는 악화에 기여할 수 있다는 것은 당업자에 의해 인식될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알레르기성 질환"은 알레르기로부터 초래되는 임의의 증상, 조직 손상 또는 조직 기능의 상실을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "관절염 질환"은 다수의 병인에 기여할 수 있는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 방법은 코르티코스테로이드의 공동처리 및/또는 공동투여를 포함할 수 있다. 로푸밀라스트(rofumilast) N-옥사이드 및 코르티코스테로이드는 동일 조성물 또는 공동투여되는 별개의 조성물일 수 있다. 적합한 코르티코스테로이드는, 덱사메타손, 플루티카손, 플루티카손 퓨로에이트, 프레드니솔론, 베타메타손, 부데소나이드, 모메타손, 모메타손 퓨로에이트, 트라이암시놀론 아세토나이드, 시클레소나이드, TPI-1020, 베클로메타손, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 프레드니손, 데플라자코트, 하이드로코티손, QAE-397, 플루니솔라이드, 및 이들의 임의의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제2 구성성분, 예컨대 1종 이상의 LABA(지속성 β2 작용제), M3 길항제, 코르티코스테로이드, 및 임의의 앞서 언급한 것의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 방법은 제2 구성성분과 함께인 공동치료 및/또는 공동투여를 포함할 수 있다. 로푸밀라스트 N-옥사이드 및 제2 구성성분은 동일한 조성물에 또는 공동투여되는 별개의 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 PDE4 수용체의 활성이 연루되고, PDE4 수용체 활성의 저해가 요망되는 임의의 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 로플루밀라스트 N-옥사이드를 단독으로, 또는 LABA(지속성 β2 작용제), M3 길항제 및/또는 코르티코스테로이드로부터 선택된 제2 분말압축제(compactive agent)와 조합하여 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
PDE4 수용체의 활성 및 PDE4 수용체의 저해가 연루된 질환은, 예를 들어 기도 폐색을 특징으로 하는 호흡관의 질환, 예컨대 천식 및 COPD를 포함한다.
본 발명은 또한 일회용 또는 다회용량 건조 분말 흡입기, 정량 흡입기 또는 로플루밀라스트 N-옥사이드를 포함하는 연무(soft mist) 네뷸라이저일 수 있는 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한 로플루밀라스트 N 옥사이드를 단독으로 또는 추가적인 활성 성분과 조합하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합한 약제학적 조성물을 포함하는 키트, 및 일회용 또는 다회용량 건조 분말 흡입기, 정량 흡입기 또는 연무 네뷸라이저일 수 있는 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.
기도에서, 환식 뉴클레오타이드, 특히 cAMP의 상승된 세포내 수준에 대한 생리적 반응은 면역 및 전염증세포, 예컨대 비만세포, 대식세포, T 림프구, 호산구 및 호중구의 활성의 억제를 야기하여, IL-I, IL-3 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)와 같은 사이토카인을 포함하는 염증 매개체 방출의 감소를 초래한다. 이는 또한 기도 평활근 이완 및 부종의 감소를 야기한다.
로플루밀라스트 N-옥사이드와 같은 PDE-4 저해제는 nM 범위에서 PDE4 효소에 대한 시험관내 저해 활성을 나타내고, COPD의 동물 모델에서 기관내 투여 시 폐에서의 현저한 활성을 나타낸다. 그들은 또한 혈장에서 검출될 수 없는 폐에서의 지속된 폐 수준을 나타낼 수 있는데, 이는 짧은 전신 작용의 지표이다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 호흡관 질환의 치료를 위해, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 흡입에 의해 투여된다. 흡입가능한 제제는, 예를 들어 흡입성 분말, 추진제-함유 정량 에어로졸 및 무 추진제 흡입성 제형을 포함한다.
건조 분말로서의 투여를 위해, 공지된 일회용 또는 다회용량 흡입기가 이용될 수 있다. 건조 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 다른 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩 또는 저장소에 충진될 수 있다. 로플루밀라스트 N-옥사이드에 대해 일반적으로 화학적으로 비활성인 희석제 또는 담체, 예를 들어 락토스 또는 호흡가능한 분획을 개선시키는데 적합한 임의의 다른 첨가제는 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알칸과 같은 추진제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액으로 또는 분산 형태로 로푸밀라스트 N-옥사이드를 함유할 수 있다. 추진제-구동 제형은 또한 다른 성분, 예컨대 공용매, 안정제 및 선택적으로 다른 부형제를 함유할 수 있다.
로플루밀라스트 N-옥사이드를 포함하는 무추진제 흡입성 제형은 수성, 알코올 또는 수성알코올 매질에서 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있고, 그들은 공지된 제트 네뷸라이저 또는 초음파 네뷸라이저에 의해 또는 레스피맷®(Respimat)®과 같은 연무 네뷸라이저에 의해 전달될 수 있다.
로플루밀라스트 N-옥사이드는 유일한 활성제로서 또는, 예를 들어, 이하로 제한되는 것은 아니지만, β2-작용제, 코르티코스테로이드 및 M3 길항제과 같은 호흡기 장애의 치료에 사용되는 치료에서 현재 사용되는 것을 포함하는, 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
로플루밀라스트 N-옥사이드의 투약량은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도, 투약 간격의 빈도, 이용되는 로플루밀라스트 N-옥사이드, 로플루밀라스트 N-옥사이드의 효능, 독성학적 프로파일 및 약물동태학적 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존할 수 있다.
유리하게는, 로풀밀라스트 N-옥사이드는 흡입 경로에 의해 투여될 수 있다. 로플루밀라스트 N-옥사이드의 투약량은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20㎎/일, 예컨대 약 0.1 내지 약 10㎎/일이다. 더 바람직하게는, 투약량은 약 0.1 내지 약 5㎎/일이다.
바람직하게는, 로풀밀라스트 N-옥사이드는 단독으로 또는 다른 활성 성분과 조합하여 임의의 폐쇄성 호흡기 질환, 예컨대 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방, 치료, 저해 또는 억제를 위해 투여될 수 있다.
로풀밀라스트 N-옥사이드는 PDE4 효소의 활성이 연루되고 PDE4 효소 활성의 저해가 요망되는 임의의 질환, 또는 PDE4 활성에 의해 매개되는 질병 상태(예를 들어, PDE4가 과발현 또는 과활성인 질병 상태)의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
이러한 질환의 예는, 알레르기 질환 상태, 예컨대 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 봄철 결막염, 호산구성육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독성 충격, 낭성 섬유증, 특발성 폐섬유화증(IPF), 동맥 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 각화증, 류마티스 척추염, 골관절염, 전신마비, 진성당뇨병, 진폐증, 독성 및 알레르기 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순태선, 일광화상, 항문 생식영역의 가려움, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 비후성 흉터, 원판상홍반성낭창, 전신성 홍반성 낭창, 여포성 및 광역 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성좌창, 베제트병, 아나필락스양 자반병성신염, 염증성장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장질환, 및 자가면역질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
이러한 질환의 예는 또한 신경학적 및 정신과적 장애, 예컨대 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다계통 위축증(MSA), 조현병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 우울증, 뇌졸중 및 척수손상을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 일 양태는 흡입성 건조 분말 형태의 로플루밀라스트 N-옥사이드를 포함하는 약제학적 제형을 제공하고 여기서 제형은 활성 성분으로서 로플루밀라스트 N-옥사이드의 미분화된 입자, 및 생리적으로 허용가능한 약리학적-비활성 고체 담체 입자를 포함한다. 본 발명에 앞서, 로플루밀라스트 N-옥사이드가 흡입용으로 적합한 미분화된 입자로서 제조될 수 있다는 것은 공지되어 있지 않았다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태의 흡입성 건조 분말을 포함하는 건조 분말 흡입기를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 PDE4 효소가 연루되고, PDE4 효소 활성의 저해가 요망되는 경우의 질환, 또는 PDE4 활성에 의해 매개되는 질환 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 용도, 및 특히 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 용도를 위한 본 발명의 흡입성 건조 분말을 지칭한다.
본 발명의 다른 양태는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 예방, 치료, 저해 또는 억제하는 방법을 지칭하되, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 치료적 유효량의 흡입성 건조 분말의 흡입에 의한 투여를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 흡입성 건조 분말 제형 및 건조 분말 흡입기를 포함하는 패키지에 관한 것이다.
"단일 치료적 유효량"은 흡입기의 작동 시 흡입에 의해 1회에 투여되는 활성 성분의 양을 의미한다. "단일 치료적 유효량"은 흡입기의 1회 이상의 작동, 바람직하게는 1회 작동(샷)으로 전달될 수 있다. "작동"에 대해, 이는 단일 활성에 의한(예를 들어, 기계적 또는 호흡에 의한) 장치로부터의 활성 성분의 방출을 의미한다.
일반적 용어에서, 입자의 입자 크기는 레이저 회절에 의해, 용적 직경(volume diameter)으로 알려진 특징적인 동일한 구체 직경을 측정함으로써 정량화된다. 입자 크기는, 예를 들어 분자체 분석기와 같은 적합한 공지된 기기에 의해 질량 직경을 측정함으로써 정량화될 수 있다.
용적 직경(VD)은 입자의 밀도에 의해 (입자에 대한 크기 독립적 밀도를 평가함으로써) 질량 직경(MD)과 관련된다.
입자 크기는 질량 직경(MD)에 대해 표현될 수 있고, 입자 크기 분포는 i) 입자의 중량 또는 용적 각각의 50%의 직경에 대응하는 질량 중위 직경(MMD), 및 ⅱ) 각각 입자의 10% 및 90%의 마이크론에서의 MD에 대해 표현된다. 용어 MMD 및 평균 입자 크기는 상호호환적으로 사용된다. 입자 크기 측정에서, d90, d50 및 d10은 각각 재료의 90%, 50% 및 10%가 구체화된 마이크론 크기 미만이라는 것을 의미한다.
입자 크기의 레이저 회절 측정은 건식 방법(여기에서 기도 내 화합물/염의 현탁액을 레이저 빔이 가로지름) 또는 습식 방법(여기에서 아이소옥탄과 같은 액체 분산 매질 중의 화합물/염의 현탁액(예를 들어, 화합물이 아이소옥탄 중에서 가용성인 경우) 또는 수 중의 0.1% 트윈 80을 레이저 빔을 가로지름)을 사용할 수 있다. 레이저 회절을 이용하여, 입자 크기는, 예를 들어 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 또는 심파텍(Sympatec) 장치를 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 레이저 회절에 의한 입자 크기 측정 및/또는 분석은 다음 중 임의로 또는 모두(바람직하게는 모두)를 사용할 수 있다: 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 긴 층 형태, 수중에서 0.1% 트윈 80의 분산 매질, 약 1500rpm의 교반 속도, 최종 분산 및 분석 전에 약 3분의 초음파 처리, 300 RF(반전 퓨리에(Reverse Fourier)) 렌즈, 및/또는 말번 소프트웨어를 이용하는 프라운호퍼(Fraunhofer) 계산. 달리 구체화되지 않는 한, 모든 d50 및 d90 측정은 습식 방법을 사용하여 레이저 회절에 의해 측정된다.
표현 "호흡할 수 있는 분획"은 환자의 깊은 폐에 도달되는 활성 입자 백분율의 지수를 지칭한다. 미세한 입자 분획으로도 지칭되는 호흡할 수 있는 분획은 공통 약전(common pharmacopeias)에서 보고되는 절차에 따라 다단계 캐스케이트 임팩터 또는 다단계 액체 임핀저(Multi Stage Liquid Impinger: MLSI)와 같은 적합한 시험관내 장치를 사용하여 평가된다. 이는 전달되는 용량 및 미세 입자 질량(앞의 미세 입자 용량) 사이의 비율에 의해 계산된다. 30% 이상의 호흡가능한 분획은 양호한 호흡 수행의 지표이다.
전달되는 용량은 장치 내 누적 침착으로부터 계산되는 한편, 미세한 입자 질량은 4.7 마이크론 미만의 입자에 대응하는 필터(AF)에 대한 스테이지 3(S3) 상의 침착으로부터 계산된다. 표현 "활성 성분의 정확한 치료적 활성 용량" 은 평균적으로 전달되는 1일 용량과 평균적으로 방출되는 용량 간의 분산이 15% 이하, 바람직하게는 10% 이하인 제형을 지칭한다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물은 로플루밀라스트 N-옥사이드의 미분화된 입자 및 생리적으로 허용가능한 약리학적-비활성 고체 담체의 입자를 포함하는 흡입성 건조 분말의 형태인 약제학적 제형이다.
본 발명에 따른 조성물은, 흡입자로부터의 흡입에 의한 투여의 경우에, 치료적으로 유효한 단일 용량(본 명세서에서 이하 단일 용량)의 로플루밀라스트 N-옥사이드가 약 5㎍ 내지 약 2000㎍, 예컨대 약 20㎍ 내지 약 1200㎍, 예를 들어 약 50㎍ 내지 약 1000㎍, 약 100㎍ 내지 약 800㎍ 또는 약 100㎍, 내지 약 600㎍을 포함하는 양으로, 활성 성분을 포함한다.
바람직한 실시형태에 따르면, 단일 용량은 약 100 내지 약 300㎍일 수 있는 반면, 다른 바람직한 실시형태; 에 따르면 단일 용량은 약 200 내지 약 800㎍, 더 바람직하게는 약 300㎍ 내지 약 600㎍을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 단일 용량은 약 100㎍, 약 200㎍, 약 400㎍ 또는 약 600㎍일 수 있다.
단일 용량은 환자의 질환 및 상태(체중, 성별, 연령)의 종류 및 중증도에 따를 것이고, 1일 1회 이상, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회로 투여될 것이다.
로플루밀라스트 N-옥사이드를 포함하는 약제학적 조성물의 1일 용량은 약 100㎍ 내지 약 2000㎍, 바람직하게는 약 200㎍ 내지 약 1000㎍, 더 바람직하게는 약 200㎍ 내지 약 800㎍ 및 더 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 600㎍을 포함할 것이다.
일 실시형태에서, 1일 용량은 단일 또는 이중 투여에 의해 성취될 수 있다.
다른 실시형태에서, 1일 용량은 단일 투여에 의해 성취되고, 흡입기의 1회 작동으로 전달될 수 있다.
다른 실시형태에서, 1일 용량은 단일 투여에 의해 성취되고, 흡입기의 1회 초과의 작동, 바람직하게는 2회 작동으로 전달될 수 있다.
다른 실시형태에서, 1일 용량은 흡입기의 이중 투여에 의해 성취되고, 흡입기의 1회 작동으로 전달될 수 있다.
다른 실시형태에서, 1일 용량은 이중 투여에 의해 성취되고, 흡입기의 1회 초과의 작동, 바람직하게는 2회 작동으로 전달될 수 있다.
본 발명에 따른 제형 중의 로플루밀라스트 N-옥사이드의 입자는 바람직하게는 미세하게 분할된(미분화된) 형태이고, 즉, 그들의 질량 중위 직경은 일반적으로 약 10 마이크론 이하, 바람직하게는 약 6 마이크론 미만일 수 있고, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 6 마이크론을 포함한다.
활성 성분은 공지된 방법, 예를 들어 분쇄, 직접 침전, 분무 건조, 냉동 건조 또는 초임계 유체에 의해 목적으로 하는 입자 크기로 제조될 수 있다.
담체 입자는 흡입용으로 적합한 임의의 생리적으로 허용가능한 약리학적으로-비활성 물질 또는 물질들의 조합으로 만들어질 수 있다.
예를 들어, 담체 입자는 당 알코올; 폴리올, 예를 들어 솔비톨, 만니톨 및 자일리톨, 및 단당류 및 이당류를 비롯한 결정질 당; 무기염, 예컨대 염화나트륨 및 탄산칼슘; 유기염, 예컨대 락트산나트륨; 및 기타 유기 화합물, 예컨대 유레아, 다당류, 예를 들어 전분 및 그의 유도체; 올리고당, 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 덱스트린으로부터 선택될 수 있다.
유리하게는, 담체 입자는 결정질 당, 예를 들어, 단당류, 예컨대 글루코스 또는 아라비노스, 또는 이당류, 예컨대 말토스, 사카로스, 덱스트로스 또는 락토스로 만들어질 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 공정은 하기 단계들을 포함한다:
i) 활성 성분 및 담체와 함께 미분화하는 단계; 및 ⅱ) 얻어진 공동 미분화된 혼합물을 응집화 및 회전타원체화(spheronisation)하는 단계.
대안적으로, 상기 공정은 다음의 단계들을 포함한다:
i) 활성 성분 및 담체를 별개로 미분화하는 단계; ⅱ) 미분화된 구성성분을 혼합하는 단계; 및 ⅲ) 얻어진 혼합물을 응집화 및 회전타원체화하는 단계.
본 발명의 제형이 정돈된 혼합물의 형태일 경우, 이는 유리하게는 흡입기 장치의 작동시 담체 입자로부터 활성 입자의 방출을 촉진할 수 있는 첨가 물질을 포함함으로써 호흡가능한 분획을 개선시킬 수 있다.
바람직하게는 담체 응집 입자의 표면에 결합되는 첨가 물질은 담체입자와 상이한 물질을 가진다.
첨가 물질은 아미노산, 바람직하게는 류신, 아이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌 및 페닐알라닌으로부터 선택될 수 있다. 첨가제는 아미노산, 예를 들어 아스파탐 또는 아세설팜 칼륨의 유도체의 염일 수 있다.
대안적으로, 첨가 물질은 하나 이상의 가용성 표면 활성 물질, 예를 들어 레시틴, 특히 대두 레시틴이거나 이를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 첨가 물질은 스테아르산 및 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴 퓨마르산나트륨, 스테아릴 알코올, 수크로스 모노팔미트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 윤활제를 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있다.
다른 가능한 첨가 물질은 탈크, 이산화티타늄, 이산화알루미늄, 및 이산화규소를 포함한다.
유리하게는, 첨가 입자는 약 35 마이크론 미만의 시작 평균 입자 크기 또는 d50을 가진다. 바람직하게는, 그들은 약 1 5 마이크론 이하, 더 바람직하게는 약 10 마이크론 이하의 평균 입자 크기 또는 d50을 가진다.
첨가 물질의 최적의 양은 첨가물질의 화학적 조성 및 다른 특성에 의존한다. 일반적으로 첨가제의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 10중량% 이하이다. 특정 실시형태에서, 첨가 물질의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 5중량% 이하, 바람직하게는 약 2중량% 이하, 약 1중량% 이하 또는 0.5중량% 이하이다. 일반적으로, 첨가 물질의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 0.01중량% 이상이다.
정돈된 혼합물의 형태로 본 발명의 제형은 또한 약 15 마이크론 이하, 바람직하게는 약 10 마이크론 이하, 훨씬 더 바람직하게는 약 6 마이크론 이하의 질량 중위 직경(MMD)을 지니는 생리적으로 허용가능한 약리학적-비활성 물질의 미립자를 포함할 수 있다.
생리적으로 허용가능한 약리학적-비활성 물질의 미립자의 백분율은 유리하게는 제형의 총 량의 약 0.1 내지 약 40%로 포함된다.
바람직하게는, 조립자 및 미립자는 동일한 생리적으로 허용가능한 약리학적-비활성 물질로 구성된다.
본 발명에 따른 정돈된 혼합물의 형태인 제형은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적합한 방법은 담체 조립자, 선택적인 미립자 및 첨가제 입자를 함께 혼합하는 단계, 및 최종적으로 미세하게 분할된 로플루밀라스트 N-옥사이드를 얻어진 혼합물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 제형은 국제 공개공보 WO 2001/78693호에서 보고되는 방법에 따라 제조될 수 있다.
미립자에 함입되는 첨가 물질의 존재는 공지된 방법에 따라, 예를 들어 미세열량측정과 결합된 전자주사현미경에 따라 검출될 수 있다.
본 발명의 제형은 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 다른 치료제, 예를 들어 β2-작용제, 예컨대 살부타몰, 살메테롤 및 빌란테롤, 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 프로피오네이트 또는 퓨로에이트, 플루니솔라이드, 모메타손 퓨로에이트, 로플레포나이드 및 시클레소나이드, 항콜린제 또는 항무스카린제, 예컨대 브롬화이프라트로피움, 브롬화옥시트로피움, 브롬화티오트로피움, 옥시부티닌 및 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 건조 분말 제형은 모든 관례적 건조 분말 흡입기, 예컨대 단위 용량 또는 다회 용량 흡입기에서 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 충진되고, 결국 에어롤라이저™(Aerolizer™)와 같은 단위 용량 흡입기에 장입될 수 있다. 대안적으로, 분말로서 제형은 국제 공개공보 WO 2004/012801호에 기재된 것과 같은 분말 저장소를 포함하는 다회 용량 흡입기에 충진될 수 있다.
본 발명은 또한 약제로서 사용되기 위한, 이전에 기재된 제형 중 임의의 하나에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 압축형 정량 흡입기(Pressurized Metered Dose Inhaler: pMDI)에 의한 에어로졸 투여에 적합한 약제학적 제형을 제공한다, (본 명세서에서 이후에 로플루밀라스트 N-옥사이드 및 추진제를 포함하는 pMDI 제형으로서 지칭됨).
특정 실시형태에서, pMDI 제형은, 에어로졸 제형의 투여 시 폐 내로 활성 성분을 흡입하게 하기 위한, 추진제에서 미분화된 로플루밀라스트 N-옥사이드 입자의 현탁액 형태일 수 있다.
유리하게는, 활성 성분의 입자는 약 10 마이크론 미만, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 마이크론, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 6 마이크론의 범위에서 질량 중위 직경(MMD)을 가질 수 있다.
임의의 압력-액화 추진제, 바람직하게는 하이드로플루오로알킨(HFA) 추진제가 사용될 수 있다. HFA 추진제의 적합한 예는, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-프로판(HFA227) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 추진제는 HFA 134a를 포함할 수 있는 한편, 다른 실시형태에서, 추진제는 임의의 비율로 HFA 227 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 현탁액 pMDI 제형은 밸브 윤활제로서도 작용할 수 있는 계면활성제를 포함한다.
적합한 계면활성제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 솔비탄 에스터, 예컨대 솔비탄 트라이올레이트, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노-올레이트 및 그들의 에톡실화된 유도체, 예컨대 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80; 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체 및 다른 작용제, 예컨대 천연 또는 합성 레시틴, 올레산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 바람직하게는 PVP(K25) 및 폴리비닐 알코올, 올리브오일, 글라이세릴 모노라우레이트, 옥수수유, 면실유 또는 해바라기씨유, 아이소프로필 미리스테이트, 올레일 알코올, 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시 에틸렌(20) 솔비탄 모노-올레이트, 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에터, 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2) 에터, 라우릴 폴리옥시에틸렌(4) 에터, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체, 다이에틸렌 글라이콜 다이올레이트, 테트라하이드로 푸르 푸릴 1 올레이트, 에틸 올레이트, 글라이세릴 모노-올레이트, 글라이세릴 모노스테아레이트, 글라이세릴 모노리신올레이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 염화세틸 피리디늄, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체 및 에톡실화된 알코올, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 300-1000, 다이에틸렌 글라이콜 모노에틸 에터, 안타록스(Antarox), Brij 및 앞서 언급한 것의 임의의 조합물을 포함한다.
본 발명에 따른 pMDI 제형에 존재할 수 있는 계면활성제의 양은 보통 약 0.001 내지 약 3.0%(w/w), 바람직하게는 약 0.005 내지 약 1.0%(w/w)의 범위이다.
선택적으로, pMDI 제형은 공용매를 함유할 수 있다. 적합한 공용매는 하나 이상의 하이드록실기 또는 다른 극성기를 함유하는 극성 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 적합한 공용매는 알코올, 예컨대 에탄올, 바람직하게는 무수 에탄올, 아이소프로판올; 글라이콜, 예컨대 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜 또는 글라이세롤; 글라이콜 에터; 및 폴리옥시 에틸렌 알코올, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 공용매는 무수 에탄올이다. 바람직한 실시형태에서, 무수 에탄올은 약 20%(w/w)보다 낮은 농도, 바람직하게는 약 15% 미만, 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%(w/w), 가장 바람직하게는 약 1%(w/w) 또는 약 5%(w/w)에서 사용된다.
다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 pMDI 제형은 추가적으로 추가적인 부형제를 포함할 수 있다. 추가적인 부형제의 예는 락토스와 같은 당, 알라닌, 베타인, 시스테인과 같은 아미노산, 및/또는 아스코브산, 시트르산, 에데트산나트륨, 에디트산, 토코페롤, 뷰틸하이드록시톨루엔, 뷰틸하이드록시아니솔 및 팔미트산아스코빌과 같은 항산화제를 포함한다.
약물 대 부형제의 중량비는 일반적으로 약 1:0.1 내지 약 1:100의 범위에 있다.
본 발명의 약제학적인 pMDI 제형은 약 0.02 내지 약 0.7% w/w, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.5%의 양으로 로플루밀라스트 N-옥사이드를, 약 1 내지 약 5% w/w의 양으로 공용매를, 및 약 0.001% 내지 약 3% w/w의 양으로 하나 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁 pMDI 제형을 제조하기 위해, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 흡입에 적합한 전형적인 입자 크기, 예컨대 5㎛ 이하 및 더 바람직하게는 예컨대 3 ㎛ 이하의 d50 또는 d90을 갖는 입자 형태로서 활성 물질을 제조하기 위해 당업계에 공지된 방법에 의해 미분화된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형으로 충진된 캐니스터(canister) 및 활성 성분의 1일 치료적 유효량을 전달하기 위한 계량 밸브를 포함하는 pMDI를 제공한다.
본 발명의 pMDI 제형은 pMDI 내에 충진된다. pMDI는 계량 밸브를 구비한 캐니스터를 포함하다. 계량 밸브의 작동은 분사 생성물의 소부분이 개체에게 방출되게 한다.
일 실시형태에서, 제형은 약 25㎕ 내지 약 100㎕의 용적을 전달할 수 있는 계량 밸브에 의해 작동된다.
유리하게는, 제형으로 채운 MDI 장치는 용량 계수기를 구비할 수 있다.
통상적인 벌크 제조 방법 및 공지된 기계는 충진된 캐니스터의 상업적 생산을 위한 대규모 배치(batch)의 제조를 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 pMDI 현탁 제형은 냉각 추진제 또는 선택적으로 추진제의 사전 혼합된 배합물 및 선택적으로 추가 부형제에 활성 성분을 첨가하는 단계, 그 다음에 얻어진 현탁액을 적합한 혼합기를 사용하여 분산시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 균질화 시킨 후에, 현탁액은 캐니스터 상에 계량 밸브를 권축(crimping)함으로써 폐쇄되는 MDI 캐니스터에 충진될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분 및 선택적으로 추가 부형제는 용기에 첨가될 수 있다. 이어서, 액화된 추진제는 압력 하에 용기에 도입되고, 활성 성분은 적합한 믹서 및 균질기를 사용하여 분산 및 균질화된다. 균질화 후에, 벌크 제형은 밸브 대 밸브 이동 방법에 의해 개개 MDI 캐니스터에 전달될 수 있다.
대안적으로, 공용매는, 존재한다면, 실온에서 용기 내로 도입된다. 활성 성분 및 선택적 추가 부형제는 적합한 균질기를 사용하여 첨가 및 균질화된다. 에탄올 현탁액은 교반 하에 유지되다. 이어서, 에탄올 벌크는 개방 캐니스터 내로 정량화된다. 밸브는 캔 상에 위치되고, 권축된다. 최종적으로, 캐니스터는 밸브를 통해 최종 용액 제형으로 압력-충진된다.
사용될 계량 밸브의 용적에 따라서 본 발명에 따른 pMDI 제형은 ㎖ 당 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎의 로플루밀라스트 N-옥사이드, 바람직하게는 ㎖ 당 약 0.5㎎ 내지 약 25㎎의 로플루밀라스트 N-옥사이드를 포함할 수 있다.
미분화된 로플루밀라스트 N-옥사이드 및 추진제의 입자를 포함하는 현탁액의 형태인 pMDI 제형은, 흡입기의 흡입에 의한 투여의 경우에, 로플루밀라스트 N-옥사이드의 1일의 치료적 유효량(본 명세서에서 이후에 1일 용량)이 약 5㎍ 내지 약 2000㎍, 바람직하게는 약 20㎍ 내지 약 1500㎍, 훨씬 더 바람직하게는 약 50㎍ 내지 약 1000㎍, 훨씬 더 바람직하게는 약 60㎍ 내지 약 800㎍, 훨씬 더 바람직하게는 약 200㎍ 내지 약 600㎍가 되는 양으로 활성 성분을 포함한다.
바람직한 실시형태에 따르면, 단일 용량은 약 100㎍ 내지 약 300㎍이다. 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 단일 용량은 약 200㎍ 내지 약 800㎍이고, 더 바람직하게는 약 300㎍ 내지 약 600㎍이다.
추가 실시형태에서, 단일 용량은 약 100㎍, 약 200㎍, 약 400㎍ 또는 약 600㎍일 수 있다.
단일 용량은 환자의 질환 및 병태(체중, 성별, 연령)의 종류 및 중증도에 따를 것이고, 1일 1회 이상, 바람직하게는 1일 1회로 투여될 것이다.
1일 용량은 약제학적 조성물이 함유된 흡입기의 1회 또는 2회 이상의 작동(샷)으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 400㎍ 1일 용량은 400㎍의 1회 샷으로 또는 200㎍ 용량의 2회 샷으로서 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는 용해 또는 현탁되어 단일 용량 또는 다회 용량 바이알 제형으로서 이용가능한 분무 수용액 또는 현탁액(본 명세서에서 분무 제형으로 불림)로 제공될 수 있다.
분무 제형은 적합한 완충제 및/또는 등장제를 이용하여 조절된 pH 및/또는 긴장성을 가질 수 있고, 선택적으로 또한 안정제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 네뷸라이저에 의해 활성 성분의 1일 치료적 용량을 전달하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무된 제형으로 충진된 단일 용량 또는 다회 용량 바이알을 제공한다.
본 발명의 분무에 의해 투여하기 위한 바로 사용가능한 제제의 형태로 액체, 무추진제 약제학적 제형은, 1일 용량이 약 35㎍ 내지 약 7000㎍, 바람직하게는 약 70㎍ 내지 약 3500㎍, 훨씬 더 바람직하게는 약 175㎍ 내지 약 2800㎍, 훨씬 더 바람직하게는 약 280㎍ 내지 약 2100㎍, 훨씬 더 바람직하게는 약 350㎍ 내지 약 1750㎍이 되는 양으로 로플루밀라스트 N-옥사이드를 포함한다.
바람직한 실시형태에 따르면, 단일 용량은 약 350㎍ 내지 약 700㎍을 포함할 수 있는 한편, 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 단일 용량은 약 700㎍ 내지 약 1400㎍을 포함할 수 있다.
추가 실시형태에서, 단일 용량은 약 350㎍, 약 700㎍ 또는 1400㎍일 수 있다.
제형은 바람직하게는 바로 사용가능한 제형으로서 사용된다.
다른 실시형태에서, 분무 제형은 또한 용액 중에서 재구성을 위해 통합된 용량으로 동결건조된 형태일 수 있다. 이 실시형태에서, 단일 용량의 동결건조된 제제는 사용 전 재구성될 수 있다.
이들 분무 제형은 또한 다회 용량 바이알 또는 바람직하게는 단일 투약량 투여를 위한 단일 용량 바이알과 같은 적합한 용기에 분포될 수 있다. 상기 단일 용량 바이알은 사전 멸균 또는, 바람직하게는, "중공(blow), 충진 및 밀봉" 기법을 사용하여 무균성으로 충진될 수 있다(http://www.brevettiangela.com 참조). 충진은 바람직하게는 비활성 공기 하에서 수행된다.
용액 제형은 유리하게는 여과에 의해 멸균될 수 있다.
단일-용량 바이알은 바람직하게는 2㎖ 용적이다. 현탁 제형을 위하여, 멸균 공정은 공지된 기법을 통해 수행된다.
이들 제형은 적합한 분무 장치, 예컨대 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 메쉬 진동 네뷸라이저, 연무 네뷸라이저, 예컨대 레스피매트®(Respimat®) 또는 기타를 사용하는 투여용으로 의도된다.
본 발명은 또한 단일 투약량 투여 및 네뷸라이저용 바이알에 충진된 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 제형을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 모든 pMDI 및 분무 제형은 호흡 장애에서 사용되는 것과 같은 다른 치료제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예컨대 트라이암시놀론 아세노타이드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 퓨로에이트, 플루니솔라이드, 모메타손 퓨로에이트, 로플레포나이드 및 시클레소나이드; 항콜린제 또는 항무스카린제, 예컨대 브롬화이프라트로피움, 브롬화옥시트로피움, 브롬화글라이코피로늄 및 브롬화티오트로피움; 지속성 β2 작용제, 예컨대 빌란테롤, 인다카테롤, 밀베테롤, 살부타몰, 레발부테롤, 터부탈린, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS- 100977, 밤부테롤, 아이소프로테레놀, 프로카테롤, 클렌부테롤, 레프로테롤, 페노테롤 및 ASF- 1020 및 이들의 염을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 앞서 기재한 제형 중 어느 하나에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 앞서 기재한 제형 중 어느 하나를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 예방 및/또는 치료에서의 앞서 기재한 제형 중 어느 하나의 용도를 포함한다.
또한 추가 양태에서, 본 발명은 앞서 기재한 제형 중 하나의 유효량의 흡입에 의한 투여를 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 예방 및/또는 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 모든 제형의 투여는 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 예방적 치료를 위해 또는 경증, 중등증 또는 중증의 급성 또는 만성 증상의 예방 및/또는 치료를 위해 지시될 수 있다. 만성 폐쇄성 기관지염 및 만성 기관지염과 같이 점액의 존재 및 염증의 결과로서 말초 기도의 폐쇄를 특징으로 하는 다른 호흡기 장애는 또한 이런 종류의 제형에 의해 유리하게 될 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태는 호흡 및 염증성 질환 및 병태의 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이되, 특히 호흡 및 염증성 질환 또는 병태는 천식, 알레르기 및 비-알레르기 비염 및 COPD로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물의 추가 실시형태에서, 로플루밀라스트 N-옥사이드는, 예를 들어, LTD4-길항제, 코르티코스테로이드, H1 수용체 길항제, β2 아드레날린 수용체 작용제, COX-2 선택적 저해제, 스타틴, 비스테로이드성 항염증 약물("NSAID"), M2 및/또는 M3 길항제, 베타모방체, 추가적인 PDE4-저해제, EGFR-저해제, CCR3-저해제, iNOS-저해제, SYK-저해제, 글루코코르티코이드, δ2 작용제, p38 키나제 저해제, NK1 수용체 길항제 및 이들의 임의의 조합물을 포함하는 류코트리이엔 수용체 길항제로부터 선택된 제2 활성제와 조합된다.
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 β2-작용제는 아르포르모테롤(arformoterol), 밤부테롤(bambuterol), 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤(clenbuterol), 도펙사민, 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol), 헥소프레날린, 이부테롤, 아이소에타린, 아이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테네롤, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤(procaterol), 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰(salbutamol), 살메파몰, 살메테롤, 시베나데트, 소테네로트, 설폰테롤, 테르부탈린(terbutaline), 티아라마이드, 툴로부테롤, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 에틸아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아마이드 하이드로클로라이드 일수화물, 카르모테롤(carmoterol), QAB-149 및 5-[2-(5,6-디틸인단-2-일아미노)-1-하이드록시에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(1-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-뷰틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-뷰틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤조옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤조옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤조옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-뷰틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤조옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-메틸-2-뷰틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-아이소프로필아미노뷰틸)-2H-1,4-벤조옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트라이플루오로메틸페닐)-2-tert-뷰틸아미노)에탄올, 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-사이아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-뷰틸아미노)에탄올, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들 각각은 선택적으로 라세미체, 거울상체, 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태, 및 또한 선택적으로 약리학적으로-양립가능한 산 부가염의 형태를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드는 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone), 나플로코르트, 데플라자코트(deflazacort), 할로프레돈 아세테이트, 부데소나이드(budesonide), 베클로메타손 다이프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 트라이암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 아클로메타손 다이프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 모메타손 퓨로에이트(mometasone furoate), 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소나이드(ciclesonide), 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 뷰티레이트 프로피오네이트, 플루니솔라이드(flunisolide), 프레드니손(prednisone), 덱사메타손 인산나트륨, 트라이암시놀론, 베타메타손(betamethasone) 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 다이프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 숙신산나트륨, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로뷰테이트 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 LTD4 길항제는 토메루카스트, 이부딜라스트, 포빌루카스트, 프란루카스트 수화물, 자피르루카스트, 리토루카스트, 베를루카스트, 설루카스트, 시날루카스트, 이랄루카스트 나트륨, 몬테루카스트 나트륨, 4-[4-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필설포닐]페닐]-4-옥소뷰티르산, [[5-[[3-(4-아세틸-3 -하이드록시-2-프로필페녹시)프로필]티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세트산, 9-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)메틸]-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 5-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-8-(N,N-디메틸카바모일)-4,6-다이티아옥탄산 나트륨 염; 3-[1-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-1-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필설파닐]메틸설파닐]프로피온산 나트륨염, 6-(2-사이클로헥실에틸)-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-9(1H-온, 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시]뷰티르산, (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-[N-(2-메틸-4,4,4-트라이플루오로뷰틸)카바모일]인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드, (R)-3-[2-메톡시-4-[N-(2-메틸페닐설포닐)카바모일] 벤질]-1-메틸-N-(4,4,4-트라이플루오로-2-메틸뷰틸)인돌-5-카복스아마이드, (+)-4(S)-(4-카복시페닐티오)-7-[4-(4-페녹시뷰톡시)페닐]-5(Z)-헵텐산, 화합물 국제 출원 PCT/EP03/12581호, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 egfr-키나제의 적합한 저해제는 팔리페르민, 세툭시맙, 게피티닙, 레피페르민, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 카네르티닙 다이하이드로클로라이드, 라파티닙, N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-사이아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)-2(E)-뷰텐아마이드, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 p38 키나제 저해제는 클로르메티아졸 에디실레이트, 도르아마피모드, 5-(2,6-다이클로로페닐)-2-(2,4-다이플루오로페닐설파닐)-6H-피리미도[3,4-b]피리다진-6-온, 4-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)벤즈아미드, SCIO-469(문헌[Abst. of Clin. Pharmacol. Ther., 75(2), 2004]에 기재됨), PII-7 및 VX-702(문헌[Circulation, 108 (17, Suppl. 4), Abst 882, 2003]에 기재됨), 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 NK1-수용체 길항제는 놀피탄티움 베실레이트, 다피탄트, 라네피탄트, 보포피탄트 하이드로클로라이드, 아프레피탄트, 에지오피탄트, N-[3-(2-펜틸페닐)프로피오닐]-트레오닐-N-메틸-2,3-데하이드로타이로실-류실-D-페닐알라닐-알로-트레오닐-아스파라기닐-세린 C-1.7-0-3.1 락톤, 1-메틸인돌-3-일카보닐-[4(R)-하이드록실-L-프롤릴-(3-(2-나프틸)]-L-알라닌 N-벤질-N-메틸아마이드, (+)-(2S,3S)-3-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)벤질아미노]-2-페닐피페리딘, (2R,4S)-N-[1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]퀴놀린-4-카복스아마이드, 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]-3(S)-(4-플루오로페닐)모폴린-4-일메틸]-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-포스핀산 비스(N-메틸-D-글루카민) 염; [3-(2(R)-[1(R)-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시]-3(S)-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐메틸)-2,5-다이하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일]포스폰산 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨(1:2) 염, 1'-[2-[2(R)-(3,4-다이클로로페닐)-4-(3,4,5-트라이메톡시벤조일)모폴린-2-일]에틸]스피로[벤조[c]티오펜-1(3H)-4'-피페리딘] 2(S)-옥사이드 하이드로클로라이드 및 화합물 CS-003(문헌[Eur. Respir. J., 22(Suppl. 45): Abst P2664, 2003]에 기재됨) 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 NSAID는 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산, 아클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 암피록시캄 안톨메틴구아실, 아니롤락, 안트라페닌, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베르모프로펜, 빈다리트, 브롬페낙, 불클록신산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부티부펜, 부틱시라트, 카르바살라트칼슘, 카프로펜, 트라이살리실산콜린마그네슘, 셀레콕십, 신메타신, 신녹시캄, 클린다낙, 클로부자리트 데복사메트, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 다이클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 엘테낙 엔페나민사우레 에터살라트, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토리콕십 페클로부존 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀 페프라존, 플로부펜, 플록타페닌, 플루페나민산, 플루페니살, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 플루르비프로펜악세틸, 퓨로페낙, 푸르프로펜, 글루카메타신, 이부페낙, 이부프로펜, 인도부펜, 인도메타신, 인도메타신파르네실, 인도프로펜, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 로벤자리트, 로나졸락, 로르녹시캄, 로소프로펜, 루미라콕십, 메클로페나믹, 메클로펜, 메페남산, 멜록시캄, 메살라진, 미로 프로펜, 모페졸락, 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 옥사프로진, 옥시피낙, 옥시펜부타존, 파레콕십, 페닐부타존, 모페졸락, 나부메톤, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 옥사프로진, 옥시피낙, 옥시펜부타존, 파레콕십, 페닐부타존, 펠루비프로펜, 피메프로펜, 피라졸락, 프리록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프리펠론, 프리노모드, 프로글루메타신, 프로쿠아존, 프로티지닌사우레, 로페콕십, 로마자리트, 살리실아마이드, 살리실산, 살미 스테인, 살나세딘, 살살레이트, 설린닥, 수독시캄, 수프로펜, 탈니플루메이트, 테니답, 테노살, 테녹시캄, 테폭살린, 티아프로펜산, 타라미드, 틸노프로페나르바멜, 티메가딘, 티노리딘, 티오피낙, 톨페남산, 톨메틴, 유페나마트, 발데콕십, 시모프로펜, 잘토프로펜, 졸리프로펜 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 조합은 포스포다이에스터라제 4(PDE4)의 동시, 병존 또는 순차적인 저해에 의해 개선되기 쉬운 임의의 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 장애의 치료방법뿐만 아니라 이들 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 조합물의 용도를 포함한다.
이러한 장애의 바람직한 예는 해당 호흡기 질환, 예를 들어 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 폐기종 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이되, 기관지확장제의 용도는 유리한 효과를 갖는 것으로 예상된다.
로플루밀라스트 N-옥사이드의 미분화
일 바람직한 실시형태에서, 흡입에 의해 투여될 로플루밀라스트 N-옥사이드는 미분화된다. 미분화는 기계적 충격에 의해(예를 들어, 해머밀, 핀밀 또는 비드밀링과 같은 밀의 사용에 의해) 또는 유동 에너지를 통한 충격에 의해(예를 들어, 제트 밀링 또는 나선형 제트밀 또는 유동층 제트밀의 사용에 의해) 수행될 수 있다. 미분화 및 미분화 공정에 대한 추가적인 상세한 설명은 문헌[Spring 2005 Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcerarticle by J. M Larran, Journal of Pharmaceutical Processing, "Advances in Powder Micronization Technology in Pharmaceutical Industry by Hokosawa Micron Powder System;" Wikipedia entry on micronization; G. Gianola, "Micronization Systems - Innovative Equipment Design and Applications," presentation at Advances in Pharmaceutical Processing (Somerset, NJ, 2012) 및 R. Smith, "Micronization of Active Pharmaceutical Ingredients to Nanometer Scale," presentation at Advances in Pharmaceutical Processing (Somerset, NJ, 2012)]에서 제공된다.
이하에 알핀 나선형 제트밀(Alpine Spiral Jet Mill)(호소카와(HOSOKAWA))를 사용하는 로플루밀라스트 N-옥사이드의 미분화를 위해 사용된 예시적 방법이 제공된다. 공정은 다음의 단계들을 수반한다.
Figure pat00003
15그램의 로플루밀라스트 N-옥사이드를 칭량하였다.
Figure pat00004
압축 공기 공급을 위한 메인 노브(Main knob)를 개방하였다.
Figure pat00005
벤처 압력을 6.0 bar로, 고리 압력을 0.5 bar로 조절하였다.
Figure pat00006
로플루밀라스트 N-옥사이드를 호퍼를 통해 수동으로 ~200㎎/분의 공급 속도로 첨가하였다.
Figure pat00007
미분화 완료 후에, 주요 공기 공급 노브를 잠그고 미분화된 로플루밀라스트 N-옥사이드를 수집하였다
수율: ~9.0g(~60% 수율). D90의 입자 크기 분포(Particle Size Distribution: PSD): 3.021㎛; D50: 1.564 ㎛ 및 D10:0.777 ㎛
실시예
본 발명을 이제 다음의 비제한적 예에 의해 추가로 예시한다.
이하의 실험은 로플루밀라스트-N-옥사이드가 저용량에서 흡입에 의해 효과적으로 전달되어 경구로 투여되는 로플루밀라스트에 대해 관찰된 것과 동일 또는 더 양호한 생물학적 효과를 달성할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 1 : 로플루밀라스트 및 로플루밀라스트 N-옥사이드의 폐 마이크로솜 안정성
랫트, 개 및 인간 폐 마이크로솜을 이용하여 대사 안정성 연구를 수행하였다. 랫트, 개 및 인간 폐 마이크로솜(미국 제노테크사(Xenotech)제)을 이용하는 연구에 대한 프로토콜을 이하에 제공한다.
0.4㎎ 단백질을 15분 동안 370℃에서 인산염 완충제(pH~7.4) 중에서 2mM NADPH(보조인자)와 함께 전배양시킨 다음, 1μM 시험 아이템을 첨가하고 나서, 추가 60분 동안 3회 중복으로 배양하였다. 반응 혼합물을 내부 표준을 함유하는 메탄올로 종결시키고 나서, 원심분리시켜 추가로 LC-MS/MS에 의해 상청액 중에 남아있는 시험 아이템을 분석하였다. 남아있는 모 화합물의 백분율을 0분에 종결시킨 유사한 시료와 비교하여 계산하였다. 표 1은 폐 대사 안정성 데이터를 나타낸다.
시험 항목 남아있는 모 화합물 백분율 추가적인
관찰
랫트 개 인간 흡연자 인간 비흡연자
로플루밀라스트 97.1 97.4 98.8 99.8 N-옥사이드 형성 없음
로플루밀라스트-N-옥사이드 100.0 98.3 99.3 91.5 로플루밀라스트 형성 없음
실시예 2 : 약물동태학(PK) 연구
기관내(IT) 경로에 의한 폐 역학
수컷 및 암컷 위스터 랫트를 칭량하고 나서, 다양한 시점에 그룹에 대해 무작위화 하였다. 로플루밀라스트 N-옥사이드를 기관내 투여를 위한 적합한 비히클 중에서 현탁액으로서 제조하였다. 기관내 투여를 위해, 동물을 케타민(50㎎/㎏; 복강내)으로 마취시키고 나서, 로플루밀라스트 N-옥사이드를 0.5㎖ 유리 주사기(모델 IA-1B-R-GL500)(미국 펜 센추리(Penn Century))를 이용하여 랫트에 대해 기관내 마이크로스프레이어®(Microsprayer®) 에어로졸라이저(Aerosolizer)를 통해 투여하였다. 단일 용량 및 다회 용량 연구를 위한 1.0㎎/㎏의 용량에서 0.5㎖/㎏의 용적 수준을 랫트의 기도계 내에 투여하였다. 정상의 규칙적 식이 조건 하에 동물을 유지시키고, 랫트 저작 식이를 연구 내내 자유롭게 제공하였다. 혈액 및 폐 시료(모든 수집물은 각 동물 유래의 각각 150㎕임)를 샘플링 스케줄에 따라 수집하였다. 혈액 시료를 안와정맥동으로부터 항응고제로서 EDTA 2칼륨을 함유하는 마이크로퓨지 튜브 내로 수집하였다. 혈액 시료를 10분 동안 4℃에서 1000g의 속도로 즉시 원심분리시키고 나서, 분리시킨 혈장 시료를 -80℃ 미만에서 냉동시키고, 분석까지 저장하였다. 모든 시료 내 로플루밀라스트 N-옥사이드의 혈장 및 폐 농도를 확립된 방법에 따라 LC-MS/MS(X-Calibur 2.0.7 소프트웨어를 사용)에 의해 분석하였다. 정량 하한(lower limit of quantification: LOQ) 미만의 시료를 원 데이터에서 정량화 수준 미만(BLQ)으로서 언급하였고, 그 결과를 따라서 표로 만들었다. 약물동태학 파라미터 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, Tmax, t½, Kel, VZ 및 CLZ를 윈놀린(WinNonlin)(포에닉스 6.1 소프트웨어)를 이용하여 상기 농도에 대해 평가하고 나서, 결과를 표로 만들었다. 혈장 중의 약물동태학 파라미터를 ng/㎖로서 농도 데이터로부터 계산하였다. Cmax 및 AUC 값을 각각 ng/㎖ 및 ng·h/㎖에 대해 보고하였다.
폐에서의 약물동태학 파라미터를 농도 데이터로부터 ng/g로서 계산하였다. Cmax 및 AUC 값을 ng/g 및 ng·h/g에 대해 각각 보고하였다. 폐 대 혈장 농도비를 1혈장 밀도와 동일하게 평가함으로써 계산하였다. 로플루밀라스트 N-옥사이드에 대한 시간 - 평균 혈장 농도를 그래프 패드 프리즘 5.02 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 표 2는 단일 및 다회 용량 연구를 위한 폐 및 혈장 역학을 나타낸다.
Figure pat00008
실시예 3 : 흡입 연구
흡입 연구를 위해, 로플루밀라스트 N-옥사이드를 현탁액으로서 투여한다. 로플루밀라스트 N-옥사이드(100㎎)를 막자사발에 놓고, 중량 측정 희석으로 적합한 용매의 첨가 후에 분쇄하여 미세한 현탁액을 얻는다.
흡입 현탁액 투약을 위해, 동물을 플렉시글래스(plexiglass) 챔버에 넣고, 적절한 유동 속도(L/분)로 피스톤 네뷸라이저(미국 인피-넵(Infi-Neb))를 사용하여 에어로졸 형태로 30분의 시간 동안 로플루밀라스트 N-옥사이드(적합한 농도에서)에 노출시킨다.
건조 분말 흡입 투약을 위해, 동물을 케타민(50㎎/㎏; 복강내)으로 마취시킨 다음, 동물에 미분화된 로플루밀라스트 N-옥사이드와 적합한 담체의 혼합물을 분말 형태로 기관내 흡입을 통해(펜 센추리 흡입 분말 전달 장치(미국 DP-4)를 사용) 투여한다.
실시예 3A : 시험관내 생물학적 연구
MH-S(마우스 폐포 대식세포) 세포 중에서 지질다당류(LPS) 유도 TNFα: MH-S는 LPS에 의한 유도 시 엄청난 양의 TNFα를 분비하는 마우스 폐포 대식세포 세포주를 나타낸다. 세포를 웰 당 150,000개 세포로 플레이팅한다. 상이한 농도의 로플루밀라스트 N-옥사이드를 LPS의 첨가 15분 전에 첨가한다. LPS(1㎍/㎖)를 첨가하고 나서, 4시간 동안 배양시킨다. 상청액을 배양 기간의 마지막에 수집하고 나서, ELISA 키트를 사용하여 TNFα를 평가한다. 저해 백분율 및 IC50 값을 결정한다.
THP-1(인간 단핵구) 세포에서의 LPS 유도 TNFα: THP-1은 상승된 내인성 pAKT 수준을 가지고 LPS에 의한 유도시 엄청난 양의 TNFα를 분비하는 단핵구 세포주를 나타낸다. 세포를 웰 당 150,000개 세포로 플레이팅한다. 상이한 농도의 로플루밀라스트 N-옥사이드를 첨가한다. LPS(1㎍/㎖)를 첨가한 다음, 4시간 동안 배양한다. 상청액을 배양 기간의 마지막에 수집하고 나서, ELISA 키트를 사용하여 TNFα를 평가하였다. 저해 백분율 및 IC50 값을 결정한다.
인간 전혈 중의 Con A + PMA 유도 IFNγ: 새로 수집한 인간 전혈(human whole blood: HWB)을 배지로 희석시키고 나서, 15분 동안 목적으로 하는 농도의 저해제와 함께 배양시킨다. 사이토카인 방출이 콘카나발린 A(25㎍/㎖) + 포르볼 미리스테이트 아세테이트(50ng/㎖)의 첨가와 함께 유도되었다. 20시간 후에 상청액을 수집하고, ELISA 키트를 사용하여 IFNγ를 평가한다. 저해 백분율 및 IC50 값을 결정한다.
말초 혈액 단핵 세포(Peripheral Blood Mononuclear Cell: PBMC) 중의 Con A + PMA 유도 IFNγ: 전혈로부터의 PBMC를 히스토파크(Histopaque)를 사용하여 밀도 구배에 의해 단리시키고 나서, 15분 동안 목적으로 하는 농도의 저해제와 함께 배양시킨다. 콘카나발린 A(25㎍/㎖) + 포르볼 미리스테이트 아세테이트(50ng/㎖)의 첨가와 함께 사이토카인 방출을 유도한다. 상청액을 20시간 후에 수집하고 나서, ELISA 키트를 사용하여 IFNγ를 평가한다. 저해 백분율 및 IC50 값을 결정한다.
실시예 3B: 생체내 생물학적 연구
A. 암컷 스프래그 돌리 랫트 모델에서의 지질다당류(LPS) 유도 폐 호중구 증가증
호중구의 악화된 동원 및 후속 활성화는 기도 및 폐에서의 몇몇 염증성 질환, 예컨대 중증의 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 및 급성 호흡 곤란 증후군의 발생 및 과정에 중요하게 될 가능성이 있다. 호중구가 이들 질환에 기여하는 메커니즘은 단백질 가수분해 효소, 예컨대 호중구 엘라스타제, 및 유리 산소 라디칼의 방출을 수반한다. 방출될 때, 이들 화합물은 기관지 수축, 기관지 과반응성, 분비과다, 상피 손상, 및 기도에서의 조직 리모델링을 야기할 수 있다.
로플루밀라스트를 경구 투여에 적합한 비히클 중의 현탁액으로서 제조하였다. 기관내 투여를 위해, 로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트 N-옥사이드를 건조 분말 혼합물로서 제조하였고, 건조 분말 흡입기(미국 펜 센추리)를 사용함으로써 투여하였다. 케타민을 이용하여 동물을 마취시키고 나서, 로플루밀라스트(경구로 0.3, 1, 3 및 10㎎/㎏의 용량) 1시간 후에, 또는 로플루밀라스트(기관내로 10, 30 및 100㎍/㎏ i.t의 용량) 또는 로플루밀라스트 N-옥사이드 투여(기관내로 10, 30 및 100㎍/㎏, i.t의 용량) 30분 후에 LPS 용액을 기관내로 투여하였다. LPS 적하 6시간 후에, 동물을 마취 하에 방혈시킨 다음, 기관에 캐뉼라를 삽입하고, 기관 캐뉼라(총 용적 20㎖)를 통해 헤파린화된 PBS(1 단위/㎖)의 5㎖ 알리쿼트를 이용하여 폐를 4회 세척하였다. 총 세포 및 분화 백혈구 수에 대해 분석할 때까지 BAL(기관지폐포세척) 유체를 2 내지 8℃에서 저장하였다. 기관지폐포 유체를 원심분리시키고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠렛을 0.5㎖의 헤파린화된 식염수 중에서 재현탁시켰다. 혈액 세포 계수기를 사용하여 BAL 유체 중에서 백혈구 세포의 총수를 결정하고 나서, 1×106개 세포/㎖로 조절하였다. 분화 세포 수를 수동으로 계산하였다. 세포 현탁액 100 마이크로리터를 사이토스핀 3을 사용하여 원심분리시켜 세포 도말을 준비하였다. 분화에 대한 혈액 염색 용액을 이용하여 세포 도말을 염색하고 나서, 슬라이드를 현미경으로 관찰하여 그들의 형태적 특징에 따라 호산구를 동정하였다. 세포 도말 중의 300개 백혈구 중에서 각각의 세포 유형의 수를 결정하고 나서, 백분율로서 표현하였다. 각각의 BAL 유체 중에서 호중구의 총 수를 계산하였다.
로플루밀라스트 및 로플루밀라스트 N-옥사이드를 각각 1:200; 1:500; 및 1:1000 약물:락토스 배합물로서 100, 30 및 10㎍/㎏의 용량으로 기관내로(i.t) 투여하였다.
i. 유효량의 로플루밀라스트
경구 투여 시 로플루밀라스트는 0.3, 1, 3 및 10㎎/㎏에서 대조군에 비해 호중구 침윤 중의 용량 의존적 저해를 입증하였다. 결과를 도 1에 나타낸다. 저해 백분율은 각각 -7.89%, 43.46%, 68.02% 및 92.21%였고, 50% 저해(ED50) 용량은 1.8㎎/㎏이었다.
기관내 투여 시 로플루밀라스트는 10, 30 및 100㎍/㎏에서 대조군에 비해 호중구 침윤에서의 용량 의존적 저해를 입증하였다. 결과를 도 2에 나타낸다. 저해 백분율은 각각 31.76%, 60.47% 및 64.40%였고, 50% 저해(ED50) 용량은 26㎍/㎏이었다.
ⅱ. 유효량의 로플루밀라스트 N-옥사이드
기관내 투여시 로플루밀라스트 N-옥사이드는 10, 30 및 100㎍/㎏에서 대조군에 비해 호중구 침윤에서 용량 의존적 저해를 입증하였다. 결과를 도 3에 나타낸다. 저해 백분율은 각각 37.52%, 49.66% 및 69.48%였고, 50% 저해(ED50) 용량은 27㎍/㎏이었다.
B. 암컷 Balb/c 마우스에서 급성 담배 연기 유도 세포 침윤
실험의 시작 7일 전에 동물을 순응시켰다. 동물을 그들의 체중에 기반하여 다양한 군으로 무작위로 분포시켰다. 로플루밀라스트의 경구 투여를 위해 그리고 로플루밀라스트 N-옥사이드의 비강내 투여를 위해, 로플루밀라스트 또는 로플루밀라스트 N-옥사이드를 적합한 비히클 중의 현탁액으로서 제조하였다. 제1일에, 마우스에 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 로플루밀라스트를 투여하였고, 1시간 후에, 상기 동물을 전신 노출 박스에 넣었다. 제1일 및 제2일째에, 마우스를 담배 6개피의 연기 주흐름에 노출시키고, 제3일 및 제4일째에 담배 8개피의 연기 주흐름에 노출시켰다. 각각의 담배 연기에 대한 노출을 10분 동안 지속하였다(담배를 처음 2분에 완전히 태우고 나서, 동물 인공호흡기를 이용하여 공기를 유동시킨 다음, 신선한 실내 공기에 20분 노출시켰다). 모든 두 번째 담배 후에, 신선한 실내 공기에 대한 노출을 이용한 20분의 추가 휴식을 수행하였다. 대조군 동물은 실내 공기 챔버에 노출시켰다. 제1일 내지 제4일에, 동물에 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 로플루밀라스트를 투여하였다. 제5일째에, 최종 담배 연기(cigarette smoke: CS) 노출의 24시간 후에, 상기 동물을 마취 하에 방혈시키고 나서, 기관에 캐뉼라를 삽입하고, 기관 캐뉼라(총 용적 2㎖)를 통해 헤파린화된 PBS(1 단위/㎖)의 0.5㎖ 알리쿼트를 이용하여 폐를 4회 세척하였다. 총 세포 및 분화 백혈구 수에 대해 분석할 때까지 기관지폐포(BAL)를 2 내지 8℃에서 저장하였다. BAL 유체를 원심분리시키고(10분 동안 500×g), 얻어진 세포 펠렛을 0.5㎖의 헤파린화된 식염수 중에서 재현탁시켰다. BAL 유체 중에서 백혈구 세포의 총 수를 결정하고 나서, 1×106개 세포/㎖로 조절하였다. 분화 세포 수를 디프-퀵(diff-quick) 염색에 의해 수동으로 계산하였다. 40 마이크로리터의 세포 현탁액을 사이토스핀 3을 사용하여 원심분리시켜 세포 도말을 준비하였다. 분화에 대한 혈액 염색 용액을 이용하여 세포 도말을 염색하고 나서, 현미경으로 관찰하여 그들의 형태적 특징에 따라 세포 유형을 동정하였다. 세포 도말 중의 300개 백혈구 세포 중에서 각각의 세포 유형의 수를 결정하고 나서, 백분율로서 표현하고, 각각의 BAL 유체 중에서 호중구 및 대식세포의 수를 계산하였다.
폴리솔베이트 80(1% v/v) 및 메틸 셀룰로스(MC)(0.5% w/v) 중의 현탁액으로서 로플루밀라스트 및 로플루밀라스트 N-옥사이드를 각각 경구 및 비강내 투여를 위해 사용하였다.
i. 유효량의 로플루밀라스트
경구 투여 시 로플루밀라스트는 1, 3 및 10㎎/㎏에서 대조군에 비해 대식세포 침윤에서 용량 의존적 저해를 입증하였다. 저해 백분율은 각각 22.2%, 51.00% 및 69.11%였고, 50% 저해(ED50) 용량은 3.5㎎/㎏이었다. 호중구 침윤에서 용량 의존적 저해를 관찰하였고, 저해 백분율은 각각 70.85%, 73.69% 및 83.01%였으며, 50% 저해(ED50) 용량은 1.75㎎/㎏이었다. 대식세포 및 호중구에 대한 결과를 각각 도 4A 및 도 4B에 나타낸다.
ⅱ. 유효량의 로플루밀라스트 N-옥사이드
비강내 투여시 로플루밀라스트 N-옥사이드는 0.003, 0.03, 0.3 및 3㎎/㎏에서 대조군에 비해 대식세포 침윤에서 용량 의존적 저해를 입증하였다. 저해 백분율은 각각 50.68%, 55.10%, 62.79% 및 63.35%였고, 50% 저해(ED50) 용량은 0.049㎎/㎏이었다. 호중구 침윤에서 용량 의존적 저해를 관찰하였고, 저해 백분율은 각각 26.60%, 59.28%, 66.49% 및 72.08%였다. 50% 저해(ED50) 용량은 0.038㎎/㎏이었다. 대식세포 및 호중구에 대한 결과를 각각 도 5A 및 도 5B에 나타낸다.
C. 수컷 기니피그에서 오발부민 유도 폐 호산구증가증
기도 염증 및 과민증(Airway inflammation and hyper-responsiveness: AHR)은 기관지 천식의 전형적 특징 및 구별되는 특징이다. 동일한 알레르겐을 이용하여 사전 감작시킨 마우스의 도발은 우선적 호산구성 침윤을 지니는 기도 염증, 및 결과로서 AHR을 유도한다. 기도 긴장 및 기도 상피 낙설의 변용된 신경성 조절과 함께 폐 호산구 증가증 및 기도 리모델링은 천식에서의 AHR에 기여할 수 있다.
격리 기간 후에, 0.3㎖ 혈액 시료를 각각의 개개 동물로부터 후안와 총(retro-orbital plexus) 방법에 의해 안와정맥으로부터 수집하고, 세포 분석기(ADVIA 2120, 지멘스) 에서 분석하였다. 그들의 총 세포 수에 기반하여, 기니피그를 무작위화하고, 다양한 그룹으로 나누었다. 귓바퀴를 식별을 위해 지워지지 않는 마킹펜으로 표시한다. 제0일째에, 체중을 기록하고 나서, 동물을 복강내로 50㎍의 오발부민 및 10㎎의 명반 용액(1㎖)을 이용하여 민감화하였다. 제7일 및 제14일째에, 상기 민감화 프로토콜을 반복한다. 로플루밀라스트 N-옥사이드를 적합한 비히클 중에서 현탁액으로서 또는 건조 분말 혼합물로서 제조한다. 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 비히클을 에어로졸 현탁액 또는 건조 분말 흡입에 의해 투여한다. 제18일째에, 상기 동물을 로플루밀라스트 N-옥사이드로 처리한다. 제19일 및 제20일째에, 동물을 로플루밀라스트 N-옥사이드로 처리하고 나서, 분 당 0.2㎖의 유속으로 초음파 네뷸라이저를 이용하여 10분 동안 0.5% w/v 오발부민에 노출시킨다. 제21일째에, 단식시킨 동물을 로플루밀라스트 N-옥사이드로 처리하고 나서, 투약 후 15분에, 동물을 1% w/v 오발부민 용액으로 10분 동안 분무한다. 대조군 동물을 0.5% w/v 메틸 셀룰로스(비히클)로 처리한다. 모의 대조군 그룹을 제0일, 제7일 및 제14일에 10㎎의 명반으로 민감화시키고, 제19일, 제20일 및 제21일째에 동일한 분무를 이용하여 식염수 용액에 노출시킨다. OVA 시험감염의 24시간 후에, 혈액 시료 및 BAL 유체를 수집한다. 혈액 분석기(ADVIA 2120, 지멘스)를 이용하여 시료를 총 세포 수에 대해 분석하고, 분화 백혈구 수를 수동으로 수행한다.
실시예 4 : 안전성 및 독성
경구 투여에 의한 로플루밀라스트와 비교하여 흡입에 의한 로플루밀라스트 N-옥사이드의 안전성을 결정하기 위해, 제7일 및 제14일 반복 용량 안전성 연구를 이하의 표 5에 제공한 프로토콜에 따라 수행하였다.
Figure pat00009
결과를 표 6에 제시한다.
연구 7일 반복 용량 14일 반복 용량
약물 및 경로 경구에 의한 로플루밀라스트* 기관내에 의한 로플루밀라스트 N-옥사이드 기관내에 의한 로플루밀라스트 N-옥사이드
파라미터
임상적 징후 위약군 동물에 비해 처리군 동물에서 비정상 임상 징후(비정상 보행)가 관찰됨 위약군 동물에 비해 처리군 동물에서 비정상 임상 징후는 관찰되지 않음 위약군 동물에 비해 처리군 동물에서 비정상 임상 징후는 관찰되지 않음
사망률 7일에 사망한 1M 동물 사망 없음 사망 없음
체중 프로파일 있음, 모든 처리군에서 관찰되는 체중에서의 약 25%의 상당한 감소(n=10) 모든 처리군에서 관찰되는 체중에서의 상당한 감소 없음 모든 처리군에서 관찰되는 체중에서의 상당한 감소 없음
혈액학 있음, 대응하는 림프구감소증을 지니는 상승된 WBC 그룹에 걸쳐 관찰되는 처리 관련 변화 없음 그룹에 걸쳐 관찰되는 처리 관련 변화 없음
임상 화학 있음, 감소된 혈청 알부민 및 ALP, 총 빌리루빈의 증가 위약군 동물에 비해 처리군 동물에서 비정상 임상 징후는 관찰되지 않음 위약군 동물에 비해 처리군 동물에서 비정상 임상 징후는 관찰되지 않음
기관 중량 있음, 부신 중량의 증가와 함께 흉선 및 비장 중량의 감소 대조군과 처리군 동물간에 체중에 대한 절대 및 상대 기관 중량의 차이 없음 대조군과 처리군 동물간에 체중에 대한 절대 및 상대 기관 중량의 차이 없음
육안 병리학 있음, 위 확대를 포함하는 처리 관련 육안 병리학 변화 처리군에 걸쳐 관찰되는 처리 관련 육안 병리학 변화 없음 처리군에 걸쳐 관찰되는 처리 관련 육안 병리학 변화 없음
조직 병리학 유의한 폐 손상을 나타내는 폐포 내로 호중구 및 단핵 세포의 침윤. 다른 변화는 흉선 및 비장의 위축증/부신 및 위 궤양의 과다형성을 포함한다. 폐, 위, 비장, 흉선 및 부신에서 관찰되는 유의한 조직병리학적 변화 없음 폐, 위, 비장, 흉선 및 부신에서 관찰되는 유의한 조직병리학적 변화 없음
로플루밀라스트 N-옥사이드의 기관내 투여는, 유의한 독성을 나타낸 로플루밀라스트의 경구 투여에 비해 안전한 것을 발견하였다.로플루밀라스트 N-옥사이드(1000㎍/㎏)의 기관내 투여가 안전한 것을 발견하였고, 이의 ED50 27㎍/㎏을 기준으로 37배 더 큰 유의한 치료적 창을 제공한다. 대조적으로, 로플루밀라스트(10㎎/㎏)의 경구 투여는 이의 ED50 1.8㎎/㎏(즉, 이는 5.5배로 훨씬 독성임)로 주어진 더 낮은 치료 지수를 가진다.
로플루밀라스트 N-옥사이드와 관련된 대사 안정성, 약물동태학, 생체내 효능 및 안전성 연구에 대한 앞의 데이터는 흡입에 의한 로플루밀라스트 N-옥사이드의 투여가 로플루밀라스트의 경구 투여와 비교할 때 안전성에서 상당한 개선과 함께 목적으로 하는 치료 효과를 가진다는 것을 입증한다.
본 명세서에서 본 발명은 특정 실시형태를 참조로 하여 기재하였지만, 이들 실시형태는 단지 본 발명의 원칙 및 적용범위의 예시인 것으로 이해하여야 한다. 따라서 수많은 변형이 예시적 실시형태로 만들어질 수 있고, 다른 배열은 상기 기재한 바와 같은 본 발명의 목적과 범주로부터 벗어나는 일 없이 고안될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 첨부하는 청구범위는 본 발명의 범주를 규정하며, 이들 청구범위 및 그들의 동등물의 범주 내의 방법 및 구조는 이에 의해 다뤄지는 것으로 의도된다.
본 출원에서 인용되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개개 간행물, 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (20)

  1. 약 5㎍ 내지 약 2000㎍의 단일 용량의 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 폐 투여에 의해 이를 필요로 하는 대상에 있어 자가면역, 호흡기성 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 약학적 활성 성분을 포함하지 않는 것인, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 흡입에 의해 폐 투여하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 건조 분말, 용액 또는 현탁액으로 폐 투여하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 건조 분말로 폐 투여하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 용액 또는 현탁액으로 폐 투여하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약 20㎍ 내지 약 1200㎍의 단일 용량으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약 50㎍ 내지 약 1000㎍의 단일 용량으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약 100㎍ 내지 약 800㎍의 단일 용량으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약 100㎍, 약 200㎍, 약 400㎍, 또는 약 600㎍의 단일 용량으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 폐쇄성 기관지염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 알레르기 비염 및 비-알레르기 비염으로부터 선택된 것인, 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 천식인, 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)인, 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무수물, 용매화물 또는 수화물인, 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 10 미크론 이하(예를 들면 약 0.1 내지 약 10 미크론, 예를 들면 약 0.5 내지 약 5미크론)의 d50 또는 d90을 갖는 것인, 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (i) 약 10 미크론 이하, (ii) 약 6 미크론 미만, 또는(iii) 약 1 미크론 내지 약 6 미크론의 d50 또는 d90인 것인, 약학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 정량 흡입기(metered dose inhaler: MDI) 또는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler: DPI)에 적합한 형태인 것인, 약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 단독 활성 성분으로서 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생리적으로 허용가능한 약리학적-비활성 고체 담체의 입자를 포함하는 흡입성 건조 분말 형태인, 약학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 단독 활성 성분으로서 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 추진제 및 하나 이상의 공용매, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 에어로졸 형태인, 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 추진제 내의 입자의 현탁액 형태인, 약학적 조성물.
  20. 제16항 내지 제19항에 있어서, 상기 로플루밀라스트 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 d50은 약 1 내지 약 6 미만인 것인, 약학적 조성물.
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