ES2828070T3 - Métodos para tratar trastornos autoinmunitarios, respiratorios e inflamatorios mediante la inhalación de n-oxido de roflumilast - Google Patents

Métodos para tratar trastornos autoinmunitarios, respiratorios e inflamatorios mediante la inhalación de n-oxido de roflumilast Download PDF

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Abstract

N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un d50 menor de aproximadamente 6 micras y un d90 (i) igual o menor de aproximadamente 10 micras (ii) menor de aproximadamente 6 micras, o (iii) entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 micras, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmunitaria, respiratoria o inflamatoria en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración pulmonar en una cantidad eficaz.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar trastornos autoinmunitarios, respiratorios e inflamatorios mediante la inhalación de N-oxido de roflumilast
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección autoinmunitaria, respiratoria y/o inflamatoria, tal como asma, EPOC y otros trastornos alérgicos y/o inflamatorios del pulmón mediante la administración pulmonar (por ejemplo, por inhalación) de N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso en el método.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades autoinmunitarias, respiratorias e inflamatorias, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma, son enfermedades crónicas y a menudo progresivas asociadas con un sistema inmunitario desregulado o hiperactivo.
El asma es la enfermedad crónica más común entre los niños y también afecta a millones de adultos. Unos 235 millones de personas en todo el mundo padecen de esta enfermedad.
La EPOC es una afección altamente prevalente y una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes con EPOC pueden volverse propensos a exacerbaciones frecuentes, lo que da como resultado ansiedad del paciente, empeoramiento del estado de salud, disminución de la función pulmonar y aumento de la tasa de mortalidad. Estos episodios de empeoramiento de la función respiratoria conducen a aumentos en el uso de atención médica, los ingresos hospitalarios y los costos. Peor aún, las exacerbaciones frecuentes se asocian con una disminución más rápida de la función pulmonar, lo que acorta de esta manera la esperanza de vida.
Además de la EPOC y el asma, otros trastornos alérgicos y/o inflamatorios del pulmón incluyen enfermedades tales como la fibrosis quística y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
De acuerdo con las recomendaciones de la Iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD), la terapia de primera línea para la EPOC son los agonistas p de acción prolongada, los antagonistas muscarínicos de acción prolongada y los corticosteroides por inhalación. Sin embargo, estos fármacos reducen los síntomas y las exacerbaciones asociadas con la enfermedad en lugar de dirigirse a su base molecular y celular. En consecuencia, todavía existe la necesidad de una mejora adicional en la terapia de la EPOC.
El roflumilast (Daliresp®), un inhibidor de la PDE4 está aprobado como terapia oral en los EE. UU. para reducir el riesgo de exacerbaciones de la EPOC en pacientes con EPOC grave asociada con bronquitis crónica y antecedentes de exacerbaciones.
En abril de 2010, el Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee (PADAC) de la FDA votó 10 a 5 en contra de la aprobación del roflumilast debido al beneficio modesto y la posibilidad de eventos adversos. En marzo de 2011, la FDA aprobó el roflumilast con una indicación más limitada de la que se había perseguido originalmente (es decir, el tratamiento para reducir el riesgo de exacerbaciones de la EPOC en pacientes con EPOC grave asociada con bronquitis crónica y antecedentes de exacerbaciones). Se ha informado que el roflumilast tiene toxicidad dependiente de la dosis, lo que limita el uso del roflumilast a dosis más altas. La siguiente tabla muestra los eventos adversos (EA) que se produjeron en al menos el 2 % de los que recibieron roflumilast y más que en el placebo.
Figure imgf000002_0001
Datos obtenidos de la etiqueta de la FDA para el Dalresp® (roflumilast) 13/08/13
R.W. Chapman y otros, European Journal of Pharmacology, 571, 215-221 (2007), informan sobre experimentos que implican la administración de roflumilast por inhalación a ratas Brown Norway en un intento por mejorar su índice terapéutico.
De acuerdo con la etiqueta del Daliresp, el N-óxido de roflumilast es un metabolito activo del roflumilast. Las publicaciones internacionales núms. WO 2001/90076 y WO 2011/163469 describen la preparación y ciertos usos del N-óxido de roflumilast. Se proporciona información adicional sobre la eficacia, preclínica y clínica para el roflumilast y el N-óxido de roflumilast en A. Hatzelmann y otros, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 267-279, 2001; Center For Drug Evaluation And Research Pharmacology Review(s) on Roflumilast (número de solicitud: 022522Orig1s000) disponibles en línea en el sitio web de la FDA de EE. UU.; D.S. Bundschuh y otros, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 280-290, 2001; Rabe y otros, Br. J. Pharmacol., 16353-67, 2011; Zuzana Diamant y otros, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24, 4 (2011) 353; y S. Vollert y otros, Diabetologia, 55, 2779-2788, 2012. Otros documentos también describen el roflumilast, tal como WO 95/01338 y WO 2006/094942. Las combinaciones de roflumilast y un agente activo adicional se describen en los documentos WO 2004/084894 (roflumilast y revatropato) y WO 2004/047829 (roflumilast y formoterol). A pesar de las terapias de intervención disponibles actualmente, los trastornos respiratorios tales como el asma y la EPOC permanecen como una clase de enfermedad con una significativa necesidad médica no satisfecha. Se necesitan terapias más eficaces con menos eventos adversos.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un d50 menor de aproximadamente 6 micrones y un dg0 (i) igual o menor de aproximadamente 10 micrones, (ii) menor de aproximadamente 6 micrones, o (iii) entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 micrones, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmunitaria, respiratoria o inflamatoria en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración pulmonar en una cantidad eficaz. Sin estar limitado a ninguna teoría en particular, los inventores teorizan que la administración pulmonar de N-óxido de roflumilast dará como resultado niveles plasmáticos más bajos de N-óxido de roflumilast y roflumilast, y por lo tanto menos efectos secundarios que el suministro oral de roflumilast. Además, el suministro pulmonar de N-óxido de roflumilast tiene una ventana terapéutica más amplia que el suministro oral de roflumilast. Esto permite que se administre una dosis menor de fármaco y/o un régimen de fármaco más prolongado con menos eventos adversos.
La enfermedad o afección puede ser asma, EPOC, bronquiolitis obstructiva crónica, bronquitis crónica o rinitis alérgica o no alérgica. En una modalidad preferida, la enfermedad o afección es asma o EPOC. El N-óxido de roflumilast (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse por inhalación en forma de un polvo seco, solución o suspensión. En una modalidad, el N-óxido de roflumilast se administra como un polvo seco. En otra modalidad, el N-óxido de roflumilast se administra como una solución o suspensión. El N-óxido de roflumilast puede administrarse, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador de dosis medidas (MDI) o un inhalador de polvo seco
(DPI). Alternativamente, el N-óxido de roflumilast puede administrarse con un nebulizador (por ejemplo, un nebulizador ultrasónico).
En una modalidad, el N-óxido de roflumilast se administra como una dosis única de aproximadamente 5 |jg a aproximadamente 2000 jg . En otra modalidad, el N-óxido de roflumilast se administra como una dosis única de aproximadamente 20 jg a aproximadamente 1200 jg . Pueden administrarse una o más dosis de N-óxido de roflumilast al día.
En otra modalidad más, el N-óxido de roflumilast se administra como una dosis única de aproximadamente 50 |jg a aproximadamente 1000 jg , tal como una dosis única de aproximadamente 100 jg a aproximadamente 800 jg , por ejemplo, como una dosis única de aproximadamente 100 jg , aproximadamente 200 jg , aproximadamente 400 jg o aproximadamente 600 jg .
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica adecuada para la administración pulmonar (por ejemplo, por inhalación) que comprende N-óxido de roflumilast y, opcionalmente, uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede usarse en los métodos de tratamiento descritos en la presente descripción, tal como para el tratamiento del asma o la EPOC.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un polvo seco inhalable que comprende N-óxido de roflumilast como ingrediente activo y, opcionalmente, partículas de un portador sólido farmacológicamente inerte y fisiológicamente aceptable. En una modalidad preferida, las partículas de N-óxido de roflumilast están en forma micronizada.
Otra modalidad más es una composición farmacéutica en forma de un aerosol adecuado para la administración pulmonar que comprende N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, un propelente y, opcionalmente, uno o más cosolventes, portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad más es una composición farmacéutica adecuada para la administración pulmonar que comprende una suspensión de partículas de N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, partículas micronizadas de N-óxido de roflumilast) en un propelente.
Otra modalidad más es un inhalador de dosis medidas (MDI) o un inhalador de polvo seco (DPI) que comprende una composición farmacéutica que comprende N-óxido de roflumilast.
En cualquiera de los métodos o composiciones descritos en la presente descripción, el N-óxido de roflumilast tiene un tamaño de partícula (por ejemplo, d50 o dgü) menor de aproximadamente 10 micrones. En una modalidad preferida, el N-óxido de roflumilast tiene un diámetro medio de masa, d50, o dgo, igual o menor de aproximadamente 10 micrones, preferentemente, menor de aproximadamente 6 micrones, y con mayor preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 micrones. En otra modalidad más, el N-óxido de roflumilast tiene un tamaño de partícula medio de masa, d50, o dgo, menor de aproximadamente 10 micrones (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 micrones, tal como de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrones).
El N-óxido de roflumilast puede estar en forma de un anhidrato, un solvato, un hidrato o una sal con un ácido o base farmacológicamente aceptable. En una modalidad adicional de cualquiera de los métodos o composiciones descritos en la presente descripción, el N-óxido de roflumilast puede estar en combinación con un segundo agente activo, tal como uno o más de los antagonistas del receptor de leucotrienos, lo que incluye antagonistas de LTD4, corticosteroides, antagonistas del receptor de HI, agonistas p2 de los receptores adrenérgicos, inhibidores selectivos de COX-2, estatinas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antagonistas de M2 y/o M3, betamiméticos, inhibidores de PDE4 adicionales, inhibidores de EGFR, inhibidores de CCR3, inhibidores de ínOs , inhibidores de SYK, glucocorticoides, agonistas 82, inhibidores de la quinasa p38, antagonistas del receptor de NK1 o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
En una modalidad preferida de cualquiera de los métodos o composiciones descritos en la presente descripción, el N-óxido de roflumilast está en combinación con un segundo agente activo seleccionado de agonistas p2 de acción prolongada (LABA), antagonistas de M3, corticosteroides y cualquier combinación de los mismos.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico de dispersión que muestra el efecto del vehículo y el roflumilast administrados por vía oral (RFL) (0,3, 1, 3 y 10 mg/kg) sobre la inhibición de la neutrofilia inducida por LPS en el fluido de lavado bronquioalveolar (BALF) de ratas Wistar hembras (Ejemplo 3B.A).
La Figura 2 es un gráfico de dispersión que muestra el efecto del roflumilast (RFL) administrado por vía intratraqueal (IT) (10, 30 y 100 pg/kg) sobre la inhibición de la neutrofilia inducida por LPS en el BALF de ratas Wistar hembras (Ejemplo 3B.A).
La Figura 3 es un gráfico de dispersión que muestra el efecto del N-óxido de roflumilast (N-óxido) administrado por vía intratraqueal (IT) (10, 30 y 100 pg/kg) sobre la inhibición de la neutrofilia inducida por LPS en el BALF de ratas Wistar hembras (Ejemplo 3B.A). Las Figuras 4A y 4B son gráficos de dispersión que muestran el efecto del roflumilast administrado por vía oral (RFL) (1, 3 y 10 mg/kg dos veces al día) observado en la infiltración celular inducida por humo de cigarrillo en ratones BALB/c (Ejemplo 3B.B).
Las Figuras 5A y 5B son gráficos de dispersión que muestran el número de macrófagos y neutrófilos, respectivamente, en un modelo de EPOC de infiltración celular inducida por humo de cigarrillo de 4 días después de administrar N-óxido de roflumilast (N-óxido) por vía intranasal (0,003, 0,03, 0,3 y 3 mg/kg por vía intranasal) en ratones BALB/c (Ejemplo 3B.B).
Descripción detallada de la invención
Los compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmunitaria, respiratoria o inflamatoria de la presente invención permiten el tratamiento de enfermedades y afecciones respiratorias e inflamatorias mediante el uso de una cantidad más pequeña de compuesto activo y/o permiten el tratamiento de enfermedades y afecciones respiratorias e inflamatorias durante un período de tiempo más prolongado de una manera más eficiente. Los compuestos para su uso en el tratamiento de acuerdo con la presente invención también permiten efectos secundarios sistémicos del roflumilast o N-óxido de roflumilast más bajos de lo que se hubiera esperado tras la administración oral de N-óxido de roflumilast.
El N-óxido de roflumilast tiene la fórmula:
Figure imgf000005_0001
El N-óxido de roflumilast puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales derivadas de bases inorgánicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases orgánicas tales como N,N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; sales de bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como MeI y (Me)2SO4 ; sales de aminoácidos no naturales tales como isómeros D o aminoácidos sustituidos; sales de guanidina; y sales de guanidina sustituida en donde los sustituyentes se seleccionan de sales de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales adecuadas pueden incluir también sales de adición de ácido cuando sea apropiado, tales como sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos.
Cuando se usan en la presente descripción intervalos para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas tales como fórmulas químicas, se pretende que se incluyen todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y modalidades específicas. El término "aproximadamente", cuando se refiere a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error estadístico experimental) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar de, por ejemplo, entre 1 % y 15 % del número o intervalo numérico establecido. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye las modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, que "consisten en" o "consisten esencialmente en" las características descritas.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de N-óxido de roflumilast descrita en la presente descripción que es suficiente para efectuar la aplicación prevista lo que incluye, pero no se limita a, el tratamiento de la enfermedad, como se define más abajo. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar en dependencia de la aplicación prevista (in vitro o in vivo), o el sujeto y la afección patológica que se trata, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la afección patológica, la forma de administración y similares, que pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células objetivo, por ejemplo, la reducción de la adhesión de plaquetas y/o la migración celular. La dosis específica variará en dependencia del método particular de administración del N-óxido de roflumilast por inhalación elegido (por ejemplo, por nebulización, aerosol para la inhalación o polvo seco para la inhalación), el régimen de dosificación a seguir, si se administra en combinación con otros compuestos, el momento de la administración, el tejido al que se administra y el sistema de suministro físico en el que se porta.
Como se usa en la presente descripción, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados lo que incluye, pero no se limita a, beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se trata. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Un "efecto terapéutico", como se usa en la presente descripción, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describió anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de los síntomas de una enfermedad o afección, retrasar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de estos.
El término "sujeto" o "paciente", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier animal, tal como un mamífero, por ejemplo, un humano. Los métodos y composiciones descritos en la presente descripción pueden ser útiles tanto en aplicaciones terapéuticas humanas como en veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero, y en algunas modalidades, el paciente es humano. Para fines veterinarios, los términos "sujeto" y "paciente" incluyen, pero no se limitan a, animales de granja, lo que incluye vacas, ovejas, cerdos, caballos y cabras; animales de compañía tales como perros y gatos; animales exóticos y/o de zoológicos; animales de laboratorio, lo que incluye ratones, ratas, conejos, cobayas y hámsteres; y aves de corral tales como pollos, pavos, patos y gansos.
La "respuesta inflamatoria", como se usa en la presente descripción, se caracteriza por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor (es decir, inflamación) e implica típicamente lesión o destrucción del tejido. Una respuesta inflamatoria por lo general es una respuesta de protección localizada provocada por una lesión o destrucción de tejidos, que sirve para destruir, diluir o aislar (secuestrar) tanto el agente nocivo como el tejido lesionado. Las respuestas inflamatorias se asocian notablemente con la afluencia de leucocitos y/o quimiotaxis de leucocitos (por ejemplo, neutrófilos). Las respuestas inflamatorias pueden ser el resultado de la infección con organismos y virus patógenos, medios no infecciosos tales como trauma o reperfusión después de un infarto del miocardio o accidente cerebrovascular, respuestas inmunitarias a antígenos extraños, y enfermedades autoinmunitarias. Las respuestas inflamatorias susceptibles de tratamiento con los métodos y N-óxido de roflumilast de acuerdo con la invención abarcan afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa específico, así como también afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa no específico.
Los compuestos para su uso en el tratamiento de acuerdo con la presente invención incluyen compuestos para su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con la activación de células inflamatorias. La "activación de células inflamatorias" se refiere a la inducción por un estímulo (lo que incluye, pero no se limita a, citocinas, antígenos o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la producción de mediadores solubles (lo que incluye, pero no se limita a, citocinas, radicales de oxígeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas), o la expresión en la superficie celular de nuevos o mayores cantidades de mediadores (lo que incluye, pero no se limita a, los antígenos de histocompatibilidad principales o moléculas de adhesión celular) en las células inflamatorias (lo que incluye, pero no se limita a, monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (leucocitos polimorfonucleares, lo que incluye neutrófilos, basófilos y eosinófilos), mastocitos, células dendríticas, células de Langerhans y células endoteliales). Los expertos en la técnica apreciarán que la activación de un o una combinación de estos fenotipos en estas células puede contribuir al inicio, perpetuación o exacerbación de una afección inflamatoria.
"Enfermedad alérgica", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier síntoma, daño tisular o pérdida de la función tisular como resultado de una alergia.
"Enfermedad artrítica", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a una variedad de etiologías.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir un corticosteroide. De manera similar, los métodos descritos en la presente descripción pueden incluir el tratamiento conjunto y/o la administración conjunta con un corticosteroide. El N-óxido de roflumilast y el corticosteroide pueden estar en la misma composición o en composiciones separadas que se administran conjuntamente. Los corticosteroides adecuados incluyen, pero no se limitan a, dexametasona, fluticasona, furoato de fluticasona, prednisolona, betametasona, budesonida, mometasona, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona, ciclesonida, TPI-1020, beclometasona, dipropionato de beclometasona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, QAE-397, flunisolida y cualquier combinación de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir un segundo componente, tal como uno o más LABA (agonistas p2 de acción prolongada), antagonistas de M3, corticosteroides y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. De manera similar, los métodos descritos en la presente descripción pueden incluir el tratamiento conjunto y/o la administración conjunta con dicho segundo componente. El N-óxido de roflumilast y el segundo componente pueden estar en la misma composición o en composiciones separadas que se administran conjuntamente.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en la prevención o el tratamiento de cualquier enfermedad en donde esté implicada la actividad de los receptores de la PDE4 y se desee la inhibición de la actividad del receptor de la PDE4, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de N-óxido de roflumilast solo, o en combinación con un segundo agente activo seleccionado de LABA (agonistas p2 de acción prolongada), antagonistas de M3 y/o corticosteroides.
Las enfermedades en donde están implicadas la actividad de los receptores de la PDE4 y la inhibición de los receptores de la PDE4 incluyen, por ejemplo, enfermedades del tracto respiratorio, caracterizadas por obstrucción de las vías respiratorias, tales como asma y EPOC.
La presente invención también se dirige a un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o multidosis, un inhalador de dosis medidas o un nebulizador de niebla fina que comprende N-óxido de roflumilast.
La presente invención también se dirige a un kit que comprende una composición farmacéutica de N-óxido de roflumilast, solo o en combinación con un ingrediente activo adicional, en mezcla con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, y un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o multidosis, un inhalador de dosis medidas o un nebulizador de niebla fina.
En las vías respiratorias, las respuestas fisiológicas a niveles intracelulares elevados de nucleótidos cíclicos, en particular de AMPc, conducen a la supresión de la actividad de células inmunitarias y proinflamatorias tales como mastocitos, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos y neutrófilos, lo que da como resultado una disminución de la liberación de mediadores inflamatorios que incluyen citocinas tales como IL-1, IL-3 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). También conduce a una relajación del músculo liso de las vías respiratorias y una disminución del edema.
Los inhibidores de la PDE-4, tal como el N-óxido de roflumilast, exhiben una actividad inhibidora in vitro hacia la enzima PDE4 en el intervalo nM y exhiben una actividad notable en los pulmones tras la administración intratraqueal en un modelo animal de EPOC. También pueden exhibir niveles pulmonares sostenidos en los pulmones, mientras son indetectables en plasma, lo que es un indicio de una acción sistémica corta.
Para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio como se proporciona en la presente descripción, el N-óxido de roflumilast se administra por inhalación. Las preparaciones inhalables incluyen, por ejemplo, polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propelente y formulaciones inhalables sin propelente.
Para la administración como polvo seco, pueden utilizarse inhaladores de dosis única o multidosis conocidos. El polvo seco puede cargarse en gelatina, plástico u otras cápsulas, cartuchos o blísteres o en un depósito. Puede añadirse a los compuestos en polvo de la invención un diluyente o portador, generalmente químicamente inerte al N-óxido de roflumilast, por ejemplo, lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente, tal como los hidrofluoroalcanos, pueden contener el N-óxido de roflumilast ya sea en solución o en forma dispersa. Las formulaciones impulsadas por propelentes también pueden contener otros ingredientes tales como cosolventes, estabilizadores y, opcionalmente, otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propelente que comprenden N-óxido de roflumilast pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico, y pueden administrarse mediante nebulizadores de chorro o ultrasónicos conocidos o mediante nebulizadores de niebla fina tales como Respimat®.
El N-óxido de roflumilast puede administrarse como el único agente activo o en combinación con uno o más de otros ingredientes activos farmacéuticos, lo que incluye aquellos usados actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como, por ejemplo, pero no limitados a, agonistas p2, corticosteroides y antagonistas de M3.
Las dosis de N-óxido de roflumilast pueden depender de una variedad de factores, lo que incluye la enfermedad en particular a tratar, la gravedad de los síntomas, la frecuencia del intervalo de dosis, el N-óxido de roflumilast utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico y el perfil farmacocinético del N-óxido de roflumilast.
Ventajosamente, el N-óxido de roflumilast puede administrarse por la vía de inhalación. La dosificación de N-óxido de roflumilast está, preferentemente, entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 mg/día, tal como entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/día. Con mayor preferencia, la dosificación está entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mg/día.
Preferentemente, el N-óxido de roflumilast solo o combinado con otros ingredientes activos puede administrarse para la prevención, el tratamiento, la inhibición o la supresión de cualquier enfermedad respiratoria obstructiva tal como asma, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
El N-óxido de roflumilast puede administrarse para la prevención y/o el tratamiento de cualquier enfermedad en donde esté implicada la actividad de la enzima PDE4 y se desea la inhibición de la actividad de la enzima PDE4, o un estado de enfermedad que es mediado por la actividad de PDE4 (por ejemplo, un estado de enfermedad en el que la PDE4 está sobreexpresada o hiperactiva).
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, estados de enfermedad alérgica tales como dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, granuloma eosinofílico, psoriasis, artritis inflamatoria, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y el cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), restenosis arterial, aterosclerosis, queratosis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, piresis, diabetes mellitus, neumoconiosis, eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, piodermias foliculares y de área amplia, acné endógeno y exógeno, acné rosácea, enfermedad de Beghet, nefritis púrpura anafilactoide, enfermedad inflamatoria intestinal, leucemia, esclerosis múltiple, enfermedades gastrointestinales y enfermedades autoinmunitarias.
Los ejemplos de dichas enfermedades también incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolaterosclerosis (ALS), atrofia de sistemas múltiples (MSA), esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, depresión, accidente cerebrovascular y lesión de la médula espinal.
Composiciones farmacéuticas
Un aspecto de la presente descripción proporciona una formulación farmacéutica que comprende N-óxido de roflumilast en forma de un polvo seco inhalable, en donde la formulación comprende partículas micronizadas de un N-óxido de roflumilast como ingrediente activo, y partículas de un portador sólido farmacológicamente inerte y fisiológicamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente descripción proporciona un inhalador de polvo seco que comprende un polvo seco inhalable de cualquier modalidad descrita en la presente descripción.
Un aspecto adicional de la presente descripción se refiere a un polvo seco inhalable de la presente invención para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad donde está implicada la enzima PDE4 y se desea la inhibición de la actividad de la enzima PDE4, o un estado patológico que es mediado por la actividad de la PDE4, y en particular su uso para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a un método para prevenir, tratar, inhibir o suprimir una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el método comprende la administración por inhalación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un polvo seco inhalable de acuerdo con cualquier modalidad descrita en la presente descripción.
Otro aspecto de la presente descripción se dirige a un paquete que comprende una formulación de polvo seco inhalable de acuerdo con cualquier modalidad descrita en la presente descripción y un inhalador de polvo seco. Por "dosis única terapéuticamente eficaz" se entiende la cantidad de ingrediente activo administrada de una vez por inhalación al accionar el inhalador. La "dosis única terapéuticamente eficaz" puede suministrarse en uno o más accionamientos, preferentemente, un accionamiento (disparo) del inhalador. Por "accionar" se entiende la liberación de ingrediente activo a partir del dispositivo mediante una única activación (por ejemplo, mecánica o por respiración). En términos generales, el tamaño de partícula de las partículas se cuantifica mediante la medición de un diámetro de esfera equivalente característico, conocido como diámetro de volumen, por difracción láser. El tamaño de partícula también puede cuantificarse mediante la medición del diámetro de la masa por medio de un instrumento conocido adecuado tal como, por ejemplo, un analizador de tamices.
El diámetro de volumen (VD) se relaciona con el diámetro de masa (MD) por la densidad de las partículas (se asume una densidad independiente del tamaño para las partículas).
El tamaño de partícula puede expresarse en términos de diámetro de masa (MD) y la distribución del tamaño de partícula se expresa en términos de: i) el diámetro medio de masa (MMD) que corresponde al diámetro del 50 por ciento en peso o volumen, respectivamente, de las partículas, y ii) el MD en micrones del 10 % y 90 % de las partículas, respectivamente. Los términos MMD y tamaño medio de partícula se usan indistintamente. En las mediciones del tamaño de partículas, dg0 , d50 y d-iü, significan respectivamente, que el 90 %, 50 % y 10 % del material es menor que el tamaño en micrones especificado.
La medición por difracción láser del tamaño de partícula puede usar un método seco (en donde una suspensión del compuesto/sal en un flujo de aire atraviesa el haz láser) o un método húmedo (en donde una suspensión del compuesto/sal en un medio de dispersión líquido, tal como isooctano (por ejemplo, si el compuesto es soluble en isooctano) o Tween 80 al 0,1 % en agua, atraviesa el haz láser). Con difracción láser, el tamaño de partícula puede medirse, por ejemplo, con un aparato Malvern Mastersizer o Sympatec. Por ejemplo, la medición del tamaño de partícula y/o el análisis por difracción láser puede usar cualquiera o todos (preferentemente, todos) de los siguientes: una versión de banco largo de Malvern Mastersizer, un medio de dispersión de Tween 80 al 0,1 % en agua, una tasa de agitación de aprox. 1500 rpm, aprox. 3 minutos de sonicación antes de la dispersión final y el análisis, una lente RF 300 (Reverse Fourier) y/o el cálculo de Fraunhofer con el programa informático Malvern. A menos que se especifique de cualquier otra manera, todas las mediciones d50 y dg0 se miden por difracción láser mediante el uso de un método húmedo.
La expresión "fracción respirable" se refiere a un índice del porcentaje de partículas activas que alcanzarían los pulmones profundos de un paciente. La fracción respirable, también denominada fracción de partículas finas, se evalúa mediante el uso de un aparato in vitro adecuado, tal como el impactador en cascada multietapas o el impulsor de líquidos multietapas (MLSI) de acuerdo con los procedimientos informados en farmacopeas comunes. Se calcula por la relación entre la dosis suministrada y la masa de partículas finas (anteriormente la dosis de partículas finas). Una fracción respirable mayor del 30 % es un indicio de buen rendimiento inhalatorio.
La dosis suministrada se calcula a partir de la deposición acumulada en el aparato, mientras que la masa de partículas finas se calcula a partir de la deposición en la Etapa 3 (S3) al filtro (AF) correspondiente a partículas < 4,7 micrones. La expresión "dosis terapéuticamente activa exacta del ingrediente activo" se refiere a una formulación en donde la variación entre la dosis diaria media suministrada y la dosis media emitida es igual o menor del 15 %, preferentemente, menor del 10 %.
En un aspecto, las composiciones de la invención son formulaciones farmacéuticas en forma de polvo seco inhalable que comprenden partículas micronizadas de un N-óxido de roflumilast y partículas de un portador sólido farmacológicamente inerte y fisiológicamente aceptable.
Las composiciones de acuerdo con la invención comprenden el ingrediente activo en una cantidad tal que, en caso de administración por inhalación a partir de inhaladores, la dosis única terapéuticamente eficaz (en adelante la dosis única) de un N-óxido de roflumilast comprende entre aproximadamente 5 |jg y aproximadamente 2000 |jg, tal como entre aproximadamente 20 jg y aproximadamente 1200 jg , por ejemplo, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 1000 jg , entre aproximadamente 100 jg y aproximadamente 800 jg o entre aproximadamente 100 jg y aproximadamente 600 jg .
De acuerdo con una modalidad preferida, la dosis única puede estar entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300 jg , mientras que de acuerdo con otra modalidad preferida; la dosis única puede estar comprendida entre aproximadamente 200 y aproximadamente 800 jg , con mayor preferencia, entre aproximadamente 300 jg y aproximadamente 600 jg . En otras modalidades, la dosis única puede ser de aproximadamente 100 jg , aproximadamente 200 jg , aproximadamente 400 jg o aproximadamente 600 jg .
La dosis única dependerá del tipo y la gravedad de la enfermedad y de las condiciones (peso, sexo, edad) del paciente y se administrará una o más veces al día, preferentemente, una o dos veces al día.
La dosis diaria a la que la composición farmacéutica que comprende un N-óxido de Roflumilast estará comprendida estará entre aproximadamente 100 jg y aproximadamente 2000 jg , preferentemente, entre aproximadamente 200 jg y aproximadamente 1000 jg , con mayor preferencia, entre aproximadamente 200 jg y aproximadamente 800 jg , y con mayor preferencia, entre aproximadamente 100 jg y aproximadamente 600 jg .
En una modalidad, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una administración única o doble.
En otra modalidad, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una administración única y suministrarse con un único accionamiento del inhalador.
En otra modalidad, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una administración única y suministrarse en más de un accionamiento del inhalador, preferentemente, dos accionamientos.
En otra modalidad, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una administración doble y suministrarse con un solo accionamiento del inhalador.
En otra modalidad, la dosis diaria puede alcanzarse mediante una administración doble y suministrarse en más de un accionamiento del inhalador, preferentemente, dos accionamientos.
Las partículas de N-óxido de roflumilast en las formulaciones de acuerdo con la presente invención están, preferentemente, en una forma finamente dividida (micronizada), es decir, su diámetro medio de masa es menor de aproximadamente 6 micrones, con mayor preferencia, comprendido entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 micrones.
El ingrediente activo puede producirse en el tamaño de partícula deseado mediante el uso de métodos conocidos, por ejemplo, por molienda, precipitación directa, secado por pulverización, liofilización o fluidos supercríticos.
Las partículas portadoras pueden hacerse de cualquier material farmacológicamente inerte y fisiológicamente aceptable o combinación de materiales adecuados para su uso por inhalación.
Por ejemplo, las partículas portadoras pueden seleccionarse de alcoholes de azúcar; polioles, por ejemplo, sorbitol, manitol y xilitol, y azúcares cristalinos, lo que incluye monosacáridos y disacáridos; sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y carbonato de calcio; sales orgánicas tales como lactato de sodio; y otros compuestos orgánicos tales como urea, polisacáridos, por ejemplo, almidón y sus derivados; oligosacáridos, por ejemplo, ciclodextrinas y dextrinas.
Ventajosamente, las partículas portadoras se hacen de un azúcar cristalino, por ejemplo, un monosacárido tal como glucosa o arabinosa, o un disacárido tal como maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa.
Las formulaciones descritas en la presente descripción pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Generalmente, el proceso comprende las etapas de:
i) micronizar juntos el ingrediente activo y el portador; y ii) someter la mezcla micronizada conjuntamente resultante a aglomeración y esferonización.
Alternativamente, el proceso comprende las siguientes etapas:
i) micronizar por separado el ingrediente activo y el portador; ii) mezclar los componentes micronizados; y iii) someter la mezcla resultante a aglomeración y esferonización.
Cuando una formulación de la invención está en forma de una mezcla ordenada, puede comprender ventajosamente un material aditivo capaz de promover la liberación de las partículas activas desde las partículas portadoras al accionar el dispositivo inhalador, lo que mejora de esta manera la fracción respirable.
El material aditivo, que está unido, preferentemente, a la superficie de las partículas gruesas del portador, es de un material diferente al de las partículas del portador.
El material aditivo puede ser un aminoácido, preferentemente, seleccionado de leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina y fenilalanina. El aditivo puede ser una sal de un derivado de un aminoácido, por ejemplo, aspartamo o acesulfamo de potasio.
Alternativamente, el material aditivo puede incluir o ser uno o más materiales tensioactivos solubles en agua, por ejemplo, lecitina, en particular lecitina de soja.
En una modalidad particular de la invención, el material aditivo puede incluir o consistir en uno o más lubricantes seleccionados del grupo que consiste en ácido esteárico y sales del mismo tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, alcohol estearílico, monopalmitato de sacarosa.
Otros posibles materiales aditivos incluyen talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio y dióxido de silicio.
Ventajosamente, las partículas de aditivo tienen un tamaño medio de partícula de partida o d50 menor de aproximadamente 35 micrones. Preferentemente, tienen un tamaño medio de partícula o d50 de no más de 1 a aproximadamente 5 micrones, con mayor preferencia, no más de aproximadamente 10 micrones.
La cantidad óptima de material aditivo depende de la composición química y otras propiedades del material aditivo. En general, la cantidad de aditivo no es más de aproximadamente el 10 % en peso, basado en el peso total de la formulación. En ciertas modalidades, la cantidad de material aditivo no es más de aproximadamente 5 %, preferentemente, no más de aproximadamente 2 %, no más de aproximadamente 1 % en peso o no más de aproximadamente 0,5 % basado en el peso total de la formulación. En general, la cantidad de material aditivo es al menos 0,01 % en peso basado en el peso total de la formulación.
Las formulaciones de la invención en forma de mezcla ordenada pueden comprender además partículas finas de un material farmacológicamente inerte y fisiológicamente aceptable con un diámetro medio de masa (MMD) igual o menor de aproximadamente 15 micrones, preferentemente, igual o menor de aproximadamente 10 micrones, aún con mayor preferencia, igual o menor de aproximadamente 6 micrones.
El porcentaje de partículas finas de material farmacológicamente inerte y fisiológicamente aceptable está comprendido ventajosamente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 40 % de la cantidad total de la formulación.
Preferentemente, las partículas gruesas y las partículas finas están constituidas por el mismo material farmacológicamente inerte y fisiológicamente aceptable.
Puede prepararse una formulación en forma de una mezcla ordenada de acuerdo con la invención de acuerdo con métodos conocidos. Los métodos adecuados pueden comprender la etapa de mezclar las partículas portadoras gruesas, las partículas portadoras finas opcionales y las partículas de aditivo, y finalmente añadir el N-óxido de roflumilast finamente dividido a la mezcla resultante. Puede prepararse una formulación preferida de acuerdo con la invención de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación Internacional núm. WO 2001/78693.
La presencia del material aditivo embebido en las micropartículas puede detectarse de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, mediante microscopio de barrido electrónico acoplado a microcalorimetría.
Las formulaciones de la invención pueden comprender además otros agentes terapéuticos útiles para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad respiratoria, por ejemplo, agonistas p2 tales como salbutamol, salmeterol, y vilanterol, corticosteroides tales como propionato o furoato de fluticasona, flunisolida, furoato de mometasona, rofleponida y ciclesonida, agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, oxibutinina, y combinaciones de los mismos.
Las formulaciones de polvo seco descritas en la presente descripción pueden usarse en todos los inhaladores de polvo seco habituales, tales como inhaladores de dosis unitaria o multidosis.
Por ejemplo, la formulación de la invención puede cargarse en cápsulas de gelatina dura, que a su vez se cargan en un inhalador de dosis unitaria tal como el Aerolizer™. Alternativamente, la formulación en forma de polvo puede cargarse en un inhalador multidosis que comprende un depósito de polvo tal como el descrito en la Publicación Internacional núm. WO 2004/012801.
La invención también se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente, para su uso como un medicamento.
En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adecuada para la administración en aerosol mediante un inhalador de dosis medidas presurizado (pMDI), (en lo adelante denominado formulación de pMDI, que comprende N-óxido de roflumilast y un propelente.
En una modalidad particular, la formulación de pMDI puede estar en forma de suspensión de partículas de un N-óxido de roflumilast micronizado en un propelente, para permitir la inhalación del ingrediente activo en los pulmones tras la administración de la formulación en aerosol.
Ventajosamente, las partículas del ingrediente activo tendrán un diámetro medio de masa (MMD) de, preferentemente, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 micrones.
Puede usarse cualquier propelente licuado a presión, preferentemente, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA). Los ejemplos adecuados de propelentes HFA incluyen, pero no se limitan a, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227) y mezclas de los mismos.
En ciertas modalidades, el propelente puede incluir HFA 134a, mientras que, en otras modalidades, el propelente puede incluir HFA 227, o una mezcla de los mismos en cualquier relación.
En una modalidad particular, las formulaciones de pMDI en suspensión comprenden un tensioactivo, que también puede actuar como lubricante de válvulas.
Los tensioactivos adecuados se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, ésteres de sorbitán tales como trioleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán y sus derivados etoxilados tales como polisorbato 20, polisorbato 80; copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno y otros agentes tales como lecitina natural o sintética, ácido oleico, polivinilpirrolidona (PVP), preferentemente, PVP (K25) y alcohol polivinílico, aceite de oliva, monolaurato de glicerilo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de semilla de girasol, miristato de isopropilo, alcohol oleílico, o monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán, monooleato de polioxietilen (20) sorbitán, oleil polioxietilen (2) éter, estearil polioxietilen (2) éter, lauril polioxietilen (4) éter, copolímeros de bloque de oxietileno y oxipropileno, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de cetilpiridinio, copolímero de óxido de etileno/óxido de propileno y alcoholes etoxilados tales como polietilenglicol (PEG) 300-1000, dietilenglicol monoetil éter, Antarox, Brij y cualquier combinación de los anteriores.
La cantidad de tensioactivo, que puede estar presente en la formulación de pMDI de acuerdo con la invención, está por lo general en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 3,0 % (p/p), preferentemente, entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 1,0 % (p/p).
Opcionalmente, la formulación de pMDI puede contener un cosolvente. Los cosolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos polares que contienen uno o más grupos hidroxilo u otros grupos polares. Por ejemplo, los cosolventes adecuados incluyen un alcohol, tal como etanol, preferentemente, etanol anhidro, isopropanol; un glicol tal como propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol o glicerol; un glicol éter; y un polioxietilen alcohol, o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, el cosolvente es etanol anhidro. En una modalidad preferida, el etanol anhidro se usa en una concentración menor de aproximadamente 20 % (p/p), preferentemente, menor de aproximadamente 15 %, con mayor preferencia, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 5 % (p/p), con la máxima preferencia, aproximadamente 1 % (p/p) o aproximadamente 5 % (p/p).
En otras modalidades, las formulaciones de pMDI de acuerdo con la invención pueden incluir adicionalmente excipientes adicionales. Los ejemplos de excipientes adicionales incluyen azúcares tales como lactosa, aminoácidos tales como alanina, betaína, cisteína y/o antioxidantes tales como ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato de sodio, ácido edítico, tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y palmitato de ascorbilo.
La relación en peso del fármaco con respecto al excipiente está generalmente en el intervalo de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:100.
La formulación farmacéutica de pMDI de la invención puede contener N-óxido de roflumilast en una cantidad entre aproximadamente 0,02 y aproximadamente 0,7 % p/p, preferentemente, entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,5 %, un cosolvente en una cantidad entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 % p/p, y uno o más tensioactivos en una cantidad entre aproximadamente 0,001 % y aproximadamente 3 % p/p.
Para preparar la formulación de pMDI en suspensión de acuerdo con la invención, se microniza el N-óxido de roflumilast mediante métodos conocidos en la técnica, para preparar la sustancia activa en forma de partículas que tienen un tamaño de partícula típico adecuado para la inhalación, tal como un dso o dgo menor de igual a 5 |jm, y con mayor preferencia, tal como menor de igual a 3 jm .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un pMDI que comprende un envase cargado con una formulación farmacéutica de la presente invención y una válvula dosificadora para suministrar una dosis diaria terapéuticamente eficaz del ingrediente activo.
La formulación de pMDI de la invención se carga en los pMDI. Los pMDI comprenden un envase equipado con una válvula dosificadora. El accionamiento de la válvula dosificadora permite que una pequeña porción del producto de pulverización se libere a un sujeto.
En una modalidad, la formulación es accionada por una válvula dosificadora capaz de suministrar un volumen entre aproximadamente 25 j l y aproximadamente 100 jl,
Ventajosamente, el dispositivo de MDI cargado con la formulación puede equiparse con un contador de dosis.
Pueden emplearse métodos convencionales de fabricación a granel y maquinaria conocida para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de envases cargados.
Por ejemplo, las formulaciones de suspensión de pMDI de acuerdo con la invención pueden prepararse al añadir el ingrediente activo a un propelente enfriado u opcionalmente una combinación mezclada previamente de propelente y opcionalmente excipientes adicionales y, a continuación, dispersar la suspensión resultante mediante el uso de un mezclador adecuado. Después de la homogeneización, la suspensión puede cargarse en el envase de MDI que se cierra al engarzar una válvula dosificadora en el envase.
Alternativamente, el ingrediente activo y opcionalmente otros excipientes pueden añadirse a un recipiente. El propelente licuado se introduce después en el recipiente a presión y el ingrediente activo se dispersa y homogeniza mediante el uso de un mezclador y homogeneizador adecuados. Después de la homogeneización, la formulación a granel puede transferirse a los envases de MDI individuales mediante el uso de métodos de transferencia de válvula a válvula.
Alternativamente, el cosolvente, si está presente, se introduce en un recipiente a presión ambiente. El ingrediente activo y otros excipientes opcionales se añaden y se homogenizan mediante el uso de un homogeneizador adecuado. La suspensión etanólica se mantiene bajo agitación. A continuación, se dosifica la masa etanólica en el envase abierto. La válvula se coloca sobre el envase y se engarza. Finalmente, el envase se carga a presión con la formulación de solución final a través de la válvula.
Las formulaciones de pMDI de acuerdo con la invención, en dependencia del volumen de la válvula dosificadora a usar, pueden comprender de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg de N-óxido de roflumilast por ml, preferentemente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 25 mg de N-óxido de roflumilast por ml.
Las formulaciones de pMDI en forma de suspensiones que comprenden partículas de un N-óxido de roflumilast micronizado y un propelente, comprenden el ingrediente activo en una cantidad tal que, en el caso de la administración por inhalación a partir de inhaladores, la dosis diaria terapéuticamente eficaz (en adelante la dosis) de N-óxido de roflumilast está entre aproximadamente 5 |jg y aproximadamente 2000 |jg, preferentemente, entre aproximadamente 20 jg y aproximadamente 1500 jg , aún con mayor preferencia, entre aproximadamente 50 jg y aproximadamente 1000 jg , aún con mayor preferencia, entre aproximadamente 60 jg y aproximadamente 800 jg , aún con mayor preferencia, entre aproximadamente 200 jg y aproximadamente 600 jg .
De acuerdo con una modalidad preferida, la dosis única está entre aproximadamente 100 jg y aproximadamente 300 jg . De acuerdo con otra modalidad preferida, la dosis única está entre aproximadamente 200 jg y aproximadamente 800 jg , con mayor preferencia, entre aproximadamente 300 jg y aproximadamente 600 jg .
En modalidades adicionales, la dosis única puede ser aproximadamente 100 jg , aproximadamente 200 jg , aproximadamente 400 jg o aproximadamente 600 jg .
La dosis única dependerá del tipo y la gravedad de la enfermedad y las condiciones (peso, sexo, edad) del paciente y se administrará una o más veces al día, preferentemente, una vez al día.
La dosis diaria puede administrarse en uno o dos o más accionamientos (disparos) del inhalador en donde está contenida la composición farmacéutica. Por ejemplo, puede administrarse una dosis diaria de 400 jg en un disparo de 400 jg o en dos disparos de una dosis de 200 jg .
En otro aspecto, el N-óxido de roflumilast puede disolverse o suspenderse para proporcionar una solución o suspensión acuosa nebulizada (denominada en la presente descripción formulación nebulizada), disponible ya sea para una formulación de viales de dosis única o multidosis.
La formulación nebulizada puede tener el pH y/o la tonicidad ajustados con tampones y/o agentes isotónicos adecuados y, opcionalmente, también puede comprender agentes estabilizantes y/o conservantes.
La presente invención también proporciona un vial de dosis única o multidosis cargado con una formulación nebulizada como se describe en la presente descripción para suministrar una dosis terapéutica diaria del ingrediente activo mediante un nebulizador.
Una formulación farmacéutica líquida sin propelente en forma de preparación lista para usar para la administración por nebulización de la invención, comprende N-óxido de roflumilast en una cantidad tal que la dosis diaria está entre aproximadamente 35 |jg y aproximadamente 7000 |jg, preferentemente, entre aproximadamente 70 |jg y aproximadamente 3500 jg , aún con mayor preferencia, entre aproximadamente 175 jg y aproximadamente 2800 jg , aún con mayor preferencia, entre aproximadamente 280 jg y aproximadamente 2100 jg , aún con mayor preferencia, entre aproximadamente 350 jg y aproximadamente 1750 jg .
De acuerdo con una modalidad preferida, la dosis única puede estar comprendida entre aproximadamente 350 jg y aproximadamente 700 jg , mientras que, de acuerdo con otra modalidad preferida, la dosis única puede estar comprendida entre aproximadamente 700 jg y aproximadamente 1400 jg .
En modalidades adicionales, la dosis única puede ser de aproximadamente 350 jg , aproximadamente 700 jg o 1400 jg .
La formulación se usa, preferentemente, como una formulación lista para usar.
En otra modalidad, la formulación nebulizada también puede estar en forma liofilizada en dosis unitarias para la reconstitución en una solución. En esta modalidad, puede reconstituirse una dosis única de una preparación liofilizada antes de su uso.
Estas formulaciones nebulizadas también pueden distribuirse en recipientes adecuados tales como viales multidosis o, preferentemente, viales de dosis única para la administración de dosis única. Dichos viales de dosis única pueden esterilizarse previamente o, preferentemente, pueden cargarse asépticamente mediante el uso de la tecnología de "soplado, carga y sellado" (ver http://www. brevettiangela.com). Preferentemente, la carga se lleva a cabo en atmósfera inerte.
Las formulaciones en solución pueden esterilizarse ventajosamente por filtración.
Los viales de dosis única tienen, preferentemente, un volumen de 2 ml. Para las formulaciones en suspensión, el proceso de esterilización se lleva a cabo mediante técnicas conocidas.
Estas formulaciones se destinan a la administración mediante el uso de un aparato de nebulización adecuado, tal como nebulizadores de chorro, nebulizadores ultrasónicos, nebulizadores de malla vibratoria, nebulizadores de niebla fina tales como Respimat® u otros.
La invención también se dirige a un kit que comprende una formulación nebulizada como se describe en la presente descripción cargada en viales para administración de dosis única y un nebulizador.
Todas las formulaciones de pMDI y nebulizadas de la presente invención pueden comprender además otros agentes terapéuticos, tales como aquellos usados en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, corticosteroides tales como acetónido de triamcinolona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, flunisolida, furoato de mometasona, rofleponida y ciclesonida; agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de glicopirronio y bromuro de tiotropio; agonistas p2 de acción prolongada tales como vilanterol, indacaterol, milveterol, salbutamol, levalbuterol, terbutalina, Az D-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, bambuterol, isoproterenol, procaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol y ASF-1020 y sales de los mismos.
La invención también se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente, para su uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención comprende cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En un aspecto adicional, la presente invención comprende el uso de cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente, en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En todavía otro aspecto, la presente descripción comprende un método para prevenir y/o tratar una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que comprende la administración por inhalación de una cantidad eficaz de una de las formulaciones descritas anteriormente.
La administración de todas las formulaciones de la invención puede indicarse para la prevención y/o el tratamiento de síntomas agudos o crónicos leves, moderados o graves o para el tratamiento profiláctico de enfermedades respiratorias tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Otros trastornos respiratorios caracterizados por la obstrucción de las vías respiratorias periféricas como resultado de la inflamación y la presencia de moco, tales como la bronquiolitis obstructiva crónica y la bronquitis crónica, también pueden beneficiarse de este tipo de formulación.
Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones respiratorias e inflamatorias, particularmente, en donde las enfermedades o afecciones respiratorias e inflamatorias se seleccionan de asma, rinitis alérgica y no alérgica y EPOC.
En una modalidad adicional de cualquiera de los métodos o composiciones descritas en la presente descripción, el N-óxido de roflumilast está en combinación con un segundo agente activo, seleccionado de, por ejemplo, antagonistas del receptor de leucotrienos, lo que incluye antagonistas de LTD4, corticosteroides, antagonistas del receptor de HI, agonistas p2 de los receptores adrenérgicos, inhibidores selectivos de COX-2, estatinas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), antagonistas de M2 y/o M3, betamiméticos, inhibidores de la PDE4 adicionales, inhibidores de EGFR, inhibidores de CCR3, inhibidores de iNOS, inhibidores de SYK, glucocorticoides, agonistas 82, inhibidores de quinasa p38, antagonistas del receptor NK1 y cualquier combinación de los mismos.
Los agonistas p2 adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, hidrocloruro de (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida monohidratado, carmoterol, QAB-149 y 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-[[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(1-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-tercbutilamino)etanol, 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, y combinaciones de los mismos, cada uno de los cuales está opcionalmente en forma de un racemato, enantiómero, diastereómero o mezclas de los mismos, y también opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido farmacológicamente compatible.
Los corticosteroides y glucocorticoides adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona, probutato de hidrocortisona y combinaciones de los mismos.
Los antagonistas de LTD4 adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tomelukast, ibudilast, pobilukast, hidrato de pranlukast, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast de sodio, montelukast de sodio, ácido 4-[4-[3-(4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico, ácido [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético, 9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, sal de sodio del ácido 5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico; sal de sodio del ácido 3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propiónico, 6-(2-ciclohexiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(lH-ona, ácido 4-[6-Acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]butírico, (R)-3 metoxi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-metilfenilsulfonil)benzamida, (R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida, ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico, compuestos de la Solicitud Internacional núm. PCT/EP03/12581 y combinaciones de los mismos.
Los inhibidores adecuados de egfr-quinasa para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, palifermina, cetuximab, gefitinib, repifermina, hidrocloruro de erlotinib, dihidrocloruro de canertinib, lapatinib, N-[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida y combinaciones de los mismos.
Los inhibidores de quinasa p38 adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, edisilato de clormetiazol, doramapimod, 5-(2,6-diclorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-ona, 4-acetamido-N-(terc-butil)benzamida, Sc IO-469 (descrito en Abst. of Clin. Pharmacol. Ther., 75(2), 2004, PII-7 y VX-702 (descrito en Circulation, 108 (17, Supl. 4), Res 882, 2003), y combinaciones de los mismos.
Los antagonistas del receptor de NK1 adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, besilato de nolpitantio, dapitant, lanepitant, hidrocloruro de vofopitant, aprepitant, eziopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-dehidrotirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina C-1.7-O-3.1 lactona, 1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxil-L-prolil-(3-(2-naftil)]-L-alanina N-bencil-N-metilamida, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]quinolin-4-carboxamida, sal bis(N-metil-D-glucamina) del ácido 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifiuorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfínico; sal 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (1:2) del ácido [3-(2(R)-[1(R)- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil)-2,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfónico, hidrocloruro de 1'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina]2(S)-óxido y el compuesto CS-003 (descrito en Eur. Respir. J., 22(Supl. 45): Res P2664, 2003) y combinaciones de los mismos.
Los AINE adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceclofenaco, acemetacina, ácido acetilsalicílico, alclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, ampiroxicam, antolmetinguacilo, anirolac, antrafenina, azapropazona, benorilato, bermoprofeno, bindarit, bromfenac, ácido buclóxico, bucolom, bufexamac, bumadizon, butibufeno, butixirat, carbasalatcalcio, carprofen, trisalicilato de colina y magnesio, celecoxib, cinmetacina, cinnoxicam, clidanac, clobuzarit, deboxamet, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisac, droxicam, eltenac enfenaminsaure etersalat, etodolac, etofenamato, etoricoxib, feclobuzona, felbinac, fenbufeno, fenclofenaco, fenoprofeno, fentiazac, fepradinol, feprazono, flobufeno, floctafenina, ácido flufenámico, flufenisal, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, flurbiprofenaxetil, furofenaco, furprofeno, glucametacina, ibufenaco, ibuprofeno, indobufeno, indometacina, indometacinfarnesil, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, lobenzarit, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, meclofeno, ácido mefenámico, meloxicam, mesalazina, miroprofeno, mofezolaco, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, olsalazina, oxaprozina, oxipinaco, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, pelubiprofeno, pimeprofeno, pirazolaco, priroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, prifelona, prinomod, proglumetacina, procuazona, ácido protídnico, rofecoxib, romazarit, salicilamida, ácido salicílico, salmistema, salnacedina, salsalat, sulindaco, sudoxicam, suprofeno, talniflumato, tenidap, tenosal, tenoxicam, tepoxalina, ácido tiaprofénico, taramida, tilnoprofenarbamel, timegadina, tinoridina, tiopinaco, ácido tolfenámico, tolmetina, ufenamat, valdecoxib, ximoprofeno, zaltoprofeno, zoliprofeno y combinaciones de los mismos.
Las combinaciones descritas en la presente descripción pueden usarse en el tratamiento de cualquier trastorno que sea susceptible de mejora mediante la inhibición simultánea, concomitante o secuencial de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Por tanto, la presente invención también incluye métodos de tratamiento de estos trastornos, así como también el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Ejemplos preferidos de dichos trastornos son aquellas enfermedades respiratorias, en donde se espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo, asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Micronización de N-óxido de roflumilast
En una modalidad preferida, el N-óxido de roflumilast a administrar por inhalación está micronizado. La micronización puede realizarse por impacto mecánico (por ejemplo, mediante el uso de molinos, tales como molinos de martillos, molinos de espigas o molienda por perlas) o por impacto a través de energía del fluido (por ejemplo, por molienda por chorro o el uso de molinos de chorro en espiral o molinos de chorro de lecho fluidizado). Se proporcionan detalles adicionales sobre la micronización y el proceso de micronización en un artículo de Spring 2005 Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Source de J. M Larran, Journal of Pharmaceutical Processing, "Advances in Powder Micronization Technology in Pharmaceutical Industry by Hokosawa Micron Powder System"; entrada de Wikipedia sobre micronización; G. Gianola, "Micronization Systems - Innovative Equipment Design and Applications", presentación en Advances in Pharmaceutical Processing (Somerset, NJ, 2012) y R. Smith, "Micronization of Active Pharmaceutical Ingredients to Nanometer Scale", presentación en Advances in Pharmaceutical Processing (Somerset, Nueva Jersey, 2012).
Más abajo se proporciona un método ilustrativo usado para la micronización de N-óxido de roflumilast mediante el uso de un molino de chorro en espiral Alpine (HOSOKAWA). El proceso implicó las siguientes etapas
• Se pesaron 15 g de N-óxido de roflumilast.
• Se abrió la perilla principal para el suministro de aire comprimido.
• Se ajustó la presión de operación a 6,0 bar y presión del anillo a 0,5 bar.
• Se añadió N-óxido de roflumilast a una tasa de alimentación de ~200 mg/min manualmente a través de la tolva.
• Una vez finalizada la micronización, se cerró la perilla de suministro de aire principal y se recolectó el N-óxido de roflumilast micronizado.
Rendimiento: ~ 9,0 g (~ 60 % de rendimiento). Distribución del tamaño de partícula (PSD) de Dgo: 3,021 pm; D50: 1,564 |jm y D10: 0,777 jm
Ejemplos
La presente invención se ilustra ahora adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.
Los experimentos más abajo muestran que el N-óxido de roflumilast puede suministrarse eficazmente por inhalación a dosis bajas para lograr un efecto biológico igual o mejor que el observado para el roflumilast administrado por vía oral.
Ejemplo 1: Estabilidad en microsoma pulmonar de roflumilast y N-óxido de roflumilast
Se realizaron estudios de estabilidad metabólica mediante el uso de microsomas pulmonares de rata, perro y humano. El protocolo para los estudios con microsomas pulmonares de rata, perro y humano (de Xenotech, e E. UU.) se proporciona más abajo.
Se incubaron previamente 0,4 mg de proteína con NADPH 2 mM (cofactor) en tampón fosfato (pH-7,4) durante 15 minutos a 370 °C y después se añadió 1 pM de elemento de prueba y se incubaron durante 60 minutos adicionales por triplicado. La mezcla de reacción se finalizó con metanol que contenía un patrón interno y se centrifugó posteriormente para analizar el elemento de prueba que quedaba en el sobrenadante por LC-MS/MS. El por ciento de compuesto original restante se calculó en comparación con muestras similares finalizadas a los 0 minutos. La Tabla 1 muestra los datos de estabilidad metabólica pulmonar.
Tabla 1
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Ejemplo 2: Estudios farmacocinéticos (PK)
Cinética pulmonar por vía intratraqueal (IT)
Se pesaron ratas Wistar machos y hembras y se distribuyeron aleatoriamente por grupos para diversos puntos temporales. Se preparó N-óxido de roflumilast como una suspensión en un vehículo adecuado para la administración intratraqueal. Para la dosificación intratraqueal, los animales se anestesiaron con ketamina (50 mg/kg; i.p.) y se administró N-óxido de roflumilast a través de un aerosolizador intratraqueal Microsprayer® para ratas con una jeringa de vidrio de 0,5 ml (Modelo IA-1B-R-GL500) (Penn Century, EE. UU.). Se administró un nivel de volumen de 0,5 ml/kg en el sistema de vías respiratorias de la rata a una dosis de 1,0 mg/kg para el estudio de dosis única y dosis múltiple. Los animales se mantuvieron en condiciones normales de dieta regular y se proporcionó una dieta masticable para ratas ad libitum durante todo el estudio. Las muestras de sangre y pulmón (todas las recolecciones cada una de 150 j l de cada animal) se recolectaron de acuerdo con el programa de muestreo. Se recolectaron muestras de sangre del seno orbital en tubos de microcentrífuga que contenían EDTA de dipotasio como anticoagulante. Las muestras de sangre se centrifugaron inmediatamente a una velocidad de 1000 g durante 10 minutos a 4 °C y las muestras de plasma separadas se congelaron por debajo de -80 °C y se almacenaron hasta su análisis. Las concentraciones plasmáticas y pulmonares de N-óxido de roflumilast en todas las muestras se analizaron por LC-MS/MS (mediante el uso del programa informático X-Calibur 2.0.7) según el método establecido. Las muestras por debajo del límite inferior de cuantificación (LOQ) se mencionaron como por debajo del nivel de cuantificación (BLQ) en los datos primarios y los resultados se tabularon en consecuencia. Los parámetros farmacocinéticos Cmáx, AUCo-t, AUCo_~, Tmáx, ty, Kel, VZ y CLZ se estimaron para las concentraciones anteriores mediante el uso de WinNonlin (programa informático Phoenix 6.1) y los resultados se tabularon. Los parámetros farmacocinéticos en plasma se calcularon a partir de los datos de concentración como ng/ml. Los valores de Cmáx y AUC se informaron en términos de ng/ml y ng-h/ml, respectivamente.
Los parámetros farmacocinéticos en los pulmones se calcularon a partir de los datos de concentración como ng/g. Los valores de Cmáx y AUC se informaron en términos de ng/g y ng-h/g, respectivamente. La relación de concentración pulmón con respecto a plasma se calculó al asumir igual a 1 la densidad del plasma. Los gráficos de concentración plasmática media - tiempo para el N-óxido de roflumilast se realizaron mediante el uso del programa informático Graph pad Prism 5.02. La Tabla 2 muestra la cinética en pulmón y plasma para los estudios de dosis única y múltiple.
Tabla 2
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Ejemplo 3: Estudios de inhalación
Para los estudios de inhalación, se administra el N-óxido de roflumilast como una suspensión. Se coloca el N-óxido de roflumilast (100 mg) en un mortero y se tritura después de la adición de un solvente adecuado en una dilución gravimétrica para producir una suspensión fina.
Para la dosificación de la suspensión por inhalación, los animales se colocan en una cámara de plexiglás y se exponen a N-óxido de roflumilast (en una concentración adecuada) durante un período de 30 minutos en forma de aerosol mediante el uso de un nebulizador de pistón (Infi-Neb, EE. UU.) a una tasa de flujo adecuada (l/min).
Para la dosificación por inhalación de polvo seco, los animales se anestesian con ketamina (50 mg/kg; i.p.), después se administra a los animales una mezcla de N-óxido de roflumilast micronizado y un portador adecuado en forma de polvo por insuflación intratraqueal (mediante el uso de un dispositivo de suministro de polvo por insuflaciones Penn Century (DP-4, EE. UU.)).
Ejemplo 3A: Estudios biológicos in vitro
TNFa inducido por lipopolisacáridos (LPS) en células MH-S (macrófago alveolar de ratón): MH-S representa una línea celular de macrófagos alveolares de ratón que secreta cantidades abundantes de TNFa tras la inducción por LPS. Las células se cultivan en placas a razón de 150 000 células por pocillo. Se añaden diferentes concentraciones de N-óxido de roflumilast 15 minutos antes de la adición de LPS. Se añade LPS (1 pg/ml) y después se incuba durante 4 horas. El sobrenadante se recolecta al final del período de incubación y se estima el TNFa mediante el uso de un kit ELISA. Se determinan el por ciento de inhibición y los valores de CI50.
TNFa inducido por LPS en células THP-1 (monocitos humanos): THP-1 representa una línea celular monocítica que tiene niveles elevados de pAKT endógeno y secreta cantidades abundantes de TNFa tras la inducción por LPS. Las células se cultivan en placas a razón de 150000 células por pocillo. Se añaden diferentes concentraciones de N-óxido de roflumilast. Se añade LPS (1 pg/ml) y después se incuba durante 4 horas. El sobrenadante se recolecta al final del período de incubación y se estima el TNFa mediante el uso de un kit ELISA. Se determinan el por ciento de inhibición y los valores de CI50.
IFNy inducido por Con A PMA en sangre completa humana: la sangre completa humana (HWB) recién recolectada se diluye con medio y se incuba con la concentración deseada de inhibidor durante 15 minutos. Se induce la liberación de citocinas con la adición de concanavalina A (25 pg/ml) miristato acetato de forbol (50 ng/ml). El sobrenadante se recolecta después de 20 horas y se estima el IFNy mediante el uso de un kit ELISA. Se determinan el por ciento de inhibición y los valores de CI50.
IFNy inducido por Con A PMA en células mononucleares de sangre periférica (PBMC): Las PBMC de sangre completa se aíslan mediante gradiente de densidad mediante el uso de Histopaque y se incuban con una concentración deseada de inhibidor durante 15 minutos. Se induce la liberación de citocinas con la adición de concanavalina A (25 pg/ml) miristato acetato de forbol (50 ng/ml). El sobrenadante se recolecta después de 20 horas y se estima el IFNy mediante el uso de un kit ELISA. Se determinan el por ciento de inhibición y los valores de CI50.
Ejemplo 3B: Estudios biológicos in vivo
A. Neutrofilia pulmonar inducida por lipopolisacáridos (LPS) en un modelo de rata Sprague-Dawley hembra
Es probable que un reclutamiento exagerado y la activación subsiguiente de neutrófilos sean importantes para el desarrollo y el curso de varias enfermedades inflamatorias en las vías respiratorias y los pulmones, tales como asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los mecanismos por los que los neutrófilos contribuyen a estas enfermedades pueden implicar la liberación de enzimas proteolíticas, tales como la elastasa de neutrófilos y radicales libres de oxígeno. Cuando se liberan, estos compuestos pueden provocar broncoconstricción, hiperreactividad bronquial, hipersecreción, daño epitelial y remodelación tisular en las vías respiratorias.
Se preparó roflumilast como una suspensión en un vehículo adecuado para la administración oral. Para la administración intratraqueal, se preparó roflumilast o N-óxido de roflumilast como una mezcla de polvo seco y se administró mediante el uso de un insuflador de polvo seco (Penn-Century, EE. UU.). Los animales se anestesiaron con ketamina y se administró una solución de LPS por vía intratraqueal una hora después de la administración de roflumilast (a una dosis de 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg por vía oral), o 30 minutos después del roflumilast (a una dosis de 10, 30 y 100 pg/kg i.t) o N-óxido de roflumilast (a dosis de 10, 30 y 100 pg/kg, i.t). 6 horas después de la instilación de LPS, los animales se desangraron bajo anestesia, y después se canularon las tráqueas y los pulmones se lavaron con alícuotas de 5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) cuatro veces a través de una cánula traqueal (volumen total 20 ml). El fluido BAL (lavado bronquioalveolar) se almacenó a 2-8 °C hasta que se analizó para determinar el recuento de células totales y el diferencial de leucocitos. Se centrifugó el fluido bronquioalveolar (500xg durante 10 minutos) y el sedimento celular resultante se resuspendió en 0,5 ml de solución salina heparinizada. El número total de glóbulos blancos se determinó en el fluido BAL mediante el uso de un contador de células sanguíneas y se ajustó a 1x10® células/ml. El recuento diferencial de células se calculó manualmente. Cien microlitros de la suspensión celular se centrifugaron mediante el uso del instrumento cytospin 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tiñó con una solución de tinción de sangre para la diferenciación y las láminas portaobjetos se observaron microscópicamente para identificar los eosinófilos de acuerdo con sus características morfológicas. Se determinó el número de cada tipo de célula entre 300 glóbulos blancos en el frotis celular y se expresó como un porcentaje. Se calculó el número total de neutrófilos en cada fluido BAL.
El roflumilast y el N-óxido de roflumilast se administraron por vía intratraqueal (i.t) a dosis de 100, 30 y 10 pg/kg como mezclas de fármaco:lactosa 1:200; 1:500; y 1:1000, respectivamente.
i. Dosis eficaz de roflumilast
El roflumilast tras la administración oral demostró una inhibición dependiente de la dosis en la infiltración de neutrófilos en comparación con el grupo de control a 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg. Los resultados se muestran en la Figura 1. Los por cientos de inhibición fueron -7,89 %, 43,46 %, 68,02 % y 92,21 %, respectivamente, y la dosis de inhibición al 50 % (DE50) fue 1,8 mg/kg.
El roflumilast tras la administración intratraqueal demostró una inhibición dependiente de la dosis en la infiltración de neutrófilos en comparación con el grupo de control a 10, 30 y 100 pg/kg. Los resultados se muestran en la Figura 2. Los por cientos de inhibición fueron 31,76 %, 60,47 % y 64,40 %, respectivamente, y la dosis de inhibición al 50 % (DE50) fue 26 pg/kg.
ii. Dosis eficaz de N-óxido de roflumilast
El N-óxido de roflumilast tras la administración intratraqueal demostró una inhibición dependiente de la dosis en la infiltración de neutrófilos en comparación con el grupo de control a 10, 30 y 100 pg/kg. Los resultados se muestran en la Figura 3. Los por cientos de inhibición fueron 37,52 %, 49,66 % y 69,48 %, respectivamente, y la dosis de inhibición al 50 % (DE50) fue 27 pg/kg.
B. Infiltración celular aguda inducida por humo de cigarrillo en ratones Balb/c hembras
Los animales se aclimataron durante siete días antes del inicio del experimento. Los animales se distribuyeron aleatoriamente a diversos grupos en base a sus pesos corporales. Para la administración oral de roflumilast y para la administración intranasal de N-óxido de roflumilast, el roflumilast o N-óxido de roflumilast se prepararon como una suspensión en un vehículo adecuado. El día 1, se administró a los ratones N-óxido de roflumilast o roflumilast y después de 1 hora, los animales se colocaron en una caja de exposición de cuerpo entero. El día 1 y el día 2, los ratones se expusieron al humo integrado de 6 cigarrillos y de 8 cigarrillos el día 3 y el día 4. La exposición al humo de cada cigarrillo duró 10 minutos (los cigarrillos se quemaron por completo en los primeros dos minutos y se siguió por un flujo de aire con ventilador para animales, después de 20 minutos de exposición al aire fresco de la habitación). Después de cada segundo cigarrillo, se realizó un descanso adicional de 20 minutos con exposición al aire fresco de la habitación. Los animales de control se expusieron a una cámara con aire de la habitación. Desde el día 1 al día 4, se administró a los animales N-óxido de roflumilast o roflumilast. El día 5, 24 horas después de la última exposición al humo de cigarrillo (CS), los animales se desangraron bajo anestesia, se canularon las tráqueas y se lavaron los pulmones con alícuotas de 0,5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) cuatro veces a través de una cánula traqueal (volumen total 2 ml). El bronquioalveolar (BAL) recolectado se almacenó a 2-8 °C hasta que se analizó para determinar el recuento de células totales y el diferencial de leucocitos. El fluido BAL se centrifugó (500xg durante 10 minutos) y el sedimento celular resultante se resuspendió en 0,5 ml de solución salina heparinizada. Se determinó el número total de glóbulos blancos en fluido BAL y se ajustó a 1x106 células/ml. El recuento diferencial de células se calculó manualmente por tinción panóptico rápido. Cuarenta microlitros de la suspensión celular se centrifugaron mediante el uso de cytospin 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tiñó con una solución de tinción de sangre para determinar la diferenciación y se observó al microscopio para identificar el tipo celular de acuerdo con sus características morfológicas. Se determinó el número de cada tipo de célula entre 300 glóbulos blancos en el frotis celular y se expresó como un porcentaje, y se calculó el número de neutrófilos y macrófagos en cada fluido BAL.
Se usaron roflumilast y N-óxido de roflumilast como suspensión en polisorbato 80 (1 % v/v) y metilcelulosa (MC) (0,5 % p/v) para la administración oral e intranasal, respectivamente.
i. Dosis eficaz de roflumilast
El roflumilast tras la administración oral demostró una inhibición dependiente de la dosis en la infiltración de macrófagos en comparación con el grupo de control a 1, 3 y 10 mg/kg. Los por cientos de inhibición fueron 22,2 %, 51,00 % y 69,11 %, respectivamente, y la dosis de inhibición al 50 % (DE50) fue 3,5 mg/kg. Se observó inhibición dependiente de la dosis en la infiltración de neutrófilos y los por cientos de inhibición fueron 70,85 %, 73,69 % y 83,01 % respectivamente, y la dosis de inhibición al 50 % (DE50) fue 1,75 mg/kg. Los resultados para macrófagos y neutrófilos se muestran en las Figuras 4A y 4B, respectivamente.
ii. Dosis eficaz de N-óxido de roflumilast
El N-óxido de roflumilast tras la administración intranasal demostró una inhibición dependiente de la dosis en la infiltración de macrófagos en comparación con el grupo de control a 0,003, 0,03, 0,3 y 3 mg/kg. Los por cientos de inhibición fueron 50,68 %, 55,10 %, 62,79 % y 63,35 %, respectivamente, y la dosis de inhibición al 50 % (DE50) fue 0,049 mg/kg. Se observó una inhibición dependiente de la dosis en la infiltración de neutrófilos y los por cientos de inhibición fueron 26,60 %, 59,28 %, 66,49 % y 72,08 % respectivamente. La dosis de inhibición al 50 % (DE50) fue 0,038 mg/kg. Los resultados para macrófagos y neutrófilos se muestran en las Figuras 5A y 5B, respectivamente.
C. Eosinofilia pulmonar inducida por ovoalbúmina en cobayas machos
La inflamación y la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR) son elementos característicos y distintivos del asma bronquial. La provocación de ratones sensibilizados previamente con el mismo alérgeno induce inflamación de las vías respiratorias con infiltración eosinofílica preferencial y, como consecuencia, AHR. La eosinofilia pulmonar y la remodelación de las vías respiratorias junto con el control neural alterado del tono de las vías respiratorias y la descamación del epitelio de las vías respiratorias pueden contribuir a la AHR en el asma.
Después del período de cuarentena, se recolectan muestras de sangre de 0,3 ml de la vena orbital mediante el método del plexo retro-orbital de cada animal individual y se analizan en un analizador de células (ADVIA 2120, Siemens). Basado en su recuento de células totales, los cobayos se distribuyen aleatoriamente y se dividen en diversos grupos. El pabellón auricular se marca con un rotulador indeleble para su identificación. El día 0, se registran los pesos y a continuación los animales se sensibilizan con 50 pg de ovoalbúmina y 10 mg de solución de alumbre (1 ml) por vía intraperitoneal. El día 7 y el día 14, se repite el protocolo de sensibilización anterior. El N-óxido de roflumilast se prepara como una suspensión en un vehículo adecuado o como una mezcla de polvo seco. El N-óxido de roflumilast o el vehículo se administra mediante insuflación de suspensión en aerosol o de polvo seco. El día 18, los animales se tratan con N-óxido de roflumilast. Los días 19 y 20, los animales se tratan con N-óxido de roflumilast y se exponen a ovoalbúmina al 0,5 % p/v durante 10 minutos mediante el uso de un nebulizador ultrasónico con una tasa de flujo de 0,2 ml por minuto. El día 21, los animales en ayunas se tratan con N-óxido de roflumilast y 15 minutos después de la dosificación, los animales se nebulizan con una solución de ovoalbúmina al 1 % p/v durante 10 minutos. Los animales del grupo de control se tratan con metilcelulosa al 0,5 % p/v (vehículo). Los grupos de control simulado se sensibilizan con 10 mg de alumbre los días 0, 7 y 14 y se exponen a solución salina con la misma tasa de nebulización los días 19, 20 y 21. Veinticuatro horas después del reto con OVA, se recolectan muestras de sangre y fluido BAL. Las muestras se analizan para determinar el recuento de células totales mediante el uso de un analizador de sangre (ADVIA 2120, Siemens) y el recuento del diferencial de leucocitos se realiza manualmente.
Ejemplo 4: Seguridad y toxicidad
Para determinar la seguridad del N-óxido de roflumilast por inhalación en comparación con el roflumilast por administración oral, se realizó un estudio de seguridad de dosis repetidas de 7 y 14 días de acuerdo con el protocolo proporcionado en la Tabla 5 más abajo.
Tabla 5
Figure imgf000020_0002
Los resultados se presentan en la Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000020_0001
Continuación
Figure imgf000021_0001
Se encontró que la administración intratraqueal de N-óxido de roflumilast es segura en comparación con la administración oral de roflumilast, que mostró toxicidad significativa.
Se encontró que la administración intratraqueal de N-óxido de roflumilast (1000 g/kg) es segura y proporciona una ventana terapéutica significativa de más de 37 veces basado en su DE50 de 27 g/kg. Por el contrario, la administración oral de roflumilast (10 mg/kg) tuvo un índice terapéutico más bajo dado su DE50 de 1,8 mg/kg (es decir, es tóxico incluso a 5,5 veces).
Los datos anteriores sobre la estabilidad metabólica, farmacocinética, eficacia in vivo y estudios de seguridad relacionados con el N-óxido de roflumilast demuestran que la administración de N-óxido de roflumilast por inhalación tiene el efecto terapéutico deseado con mejoras significativas en la seguridad en comparación con la administración oral de roflumilast.
Aunque la invención en la presente descripción se ha descrito con referencia a modalidades particulares, debe entenderse que estas modalidades son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un dso menor de aproximadamente 6 micras y un dg0 (i) igual o menor de aproximadamente 10 micras (ii) menor de aproximadamente 6 micras, o (iii) entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 micras, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmunitaria, respiratoria o inflamatoria en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración pulmonar en una cantidad eficaz.
2. El N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por inhalación como un polvo seco, solución o suspensión.
3. El N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como un polvo seco.
4. El N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis única de
(i) 5 |jg a 2000 |jg;
(ii) 20 jg a 1200 jg ;
(iii) 50 jg a 1000 jg ;
(iv) 100 |jg a 800 |jg o
(v) 100 jg , 200 jg , 400 jg o 600 jg .
5. El N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enfermedad o afección se selecciona de asma, EPOC, bronquiolitis obstructiva crónica, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, rinitis alérgica y rinitis no alérgica.
6. El N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agonista p2 de acción prolongada, un antagonista de M3, un corticosteroide, en donde
(i) el agonista p2 de acción prolongada se selecciona de carmoterol, GSK-642444, indacaterol, milveterol, arformoterol, formoterol, salbutamol, formoterol, levalbuterol, terbutalina, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, bambuterol, isoproterenol, procaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol, ASF-1020,
(ii) el antagonista de M3 se selecciona de aclidinio, tiotropio, ipratropio y oxitropio,
(iii) el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, fluticasona, furoato de fluticasona, prednisolona, betametasona, budesonida, mometasona, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona, ciclesonida, TPI-1020, beclometasona, dipropionato de beclometasona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, QAE-397, flunisolida; y cualquier combinación de los mismos.
7. El N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la administración pulmonar de aproximadamente 600 a aproximadamente 1000 jg de N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la administración pulmonar de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 jg de N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el dg0 del N-óxido de roflumilast o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo está entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 micras.
10. Una composición farmacéutica que comprende el N-óxido de roflumilast y, opcionalmente, uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición se administra por inhalación y el N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un d50 menor de aproximadamente 6 micras y en donde el dg0 del N-óxido de roflumilast es (i) aproximadamente 10 micras o menos, (ii) menor de aproximadamente 6 micras o (iii) entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 micras.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en una forma adecuada para la administración con un inhalador de dosis medidas (MDI) o un inhalador de polvo seco (DPI).
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica está en forma de un polvo seco inhalable que comprende partículas micronizadas de N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y partículas de un portador sólido farmacológicamente inerte y fisiológicamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica está en forma de un aerosol que comprende N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, un propelente y, opcionalmente, uno o más cosolventes, portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, que comprende además un agonista p2 de acción prolongada, un agonista de M3, un corticosteroide, en donde
i) el agonista p2 de acción prolongada se selecciona de carmoterol, GSK-642444, indacaterol, milveterol, arformoterol, formoterol, salbutamol, formoterol, levalbuterol, terbutalina, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, bambuterol, isoproterenol, procaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol, ASF-1020,
ii) el antagonista de M3 se selecciona de aclidinio, tiotropio, ipratropio y oxitropio,
iii) el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, fluticasona, furoato de fluticasona, prednisolona, betametasona, budesonida, mometasona, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona, ciclesonida, TPI-1020, beclometasona, dipropionato de beclometasona, prednisona, deflazacort, hidrocortisona, QAE-397, flunisolida; y cualquier combinación de los mismos.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en donde el N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es anhidro, un solvato o un hidrato.
16. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 600 a aproximadamente 1000 |jg de N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10-16, en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 jg de N-óxido de roflumilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10-17, en donde el dg0 del N-óxido de roflumilast o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 micras.
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