JP2003510275A - ロテプレドノールと抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ物 - Google Patents

ロテプレドノールと抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ソフトステロイド、特にロテプレドノール(loteprednol)、及び少なくとも一つの抗ヒスタミン薬、例えば、アゼラスチン(azelastine)及び／又はレボカバスチン(levocabastine)のようなものの新規な組み合わせ物であって、例えばアレルギー性鼻炎（鼻結膜炎(rhinoconjyunctivitis)）のようなアレルギー及び気道疾患の局所治療において同時に、順次的に又は分離投与のためのものに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、「ソフト」ステロイド、特にロテプレドノール(loteprednol)及び
少なくとも一つの抗ヒスタミン薬、例えば、アゼラスチン(azelastine)及び／又
はレボカバスチン(levocabastine)のようなものの新規な組み合わせ物であって
、例えばアレルギー性鼻炎（鼻結膜炎(rhinoconjyunctivitis)）のようなアレル
ギー及び気道疾患の局所治療において同時に、又は順次的に、又は分離投与のた
めのものである。
【０００２】 本発明の背景 多くのアレルギー性疾患が世界的に非常に増加している。研究は、平均で、世
界の全ての子供および青年の７．５％が、鼻結膜炎（目の総体的症状を伴う枯草
熱）に罹患していることが示されている（喘息、アレルギー性鼻結膜炎及びアト
ピー性湿疹の症状の流行における世界的な変動：ISAAC, Lancet, 351, 1225〜13
32, 1998）。西欧諸国では、当該流行は約１４％で、著しく高い(Annesi-Maesan
o I. 及びOryszczyn MP.: 青年の鼻炎, Results of the ISSAC survey, Revue F
rancaise d’Allergologie et d’Immunologie Clinique, 38, 283〜289, 1998;
Norrman E., Nystrom L, Jonsson E 及びStjernberg N: スウェーデンの１０代
における喘息及び鼻結膜炎の流行及び発生, European Journal of Allergy and
Clinical Immunology, 53, 28〜35, 1998)。強力な研究活動にもかかわらず、鼻
結膜炎の病因は、まだ完全には解明されていない。この疾患の臨床的な治療にお
ける顕著な進展が、過去何年かにたとえ達成されたとしても、当該治療法はなお
満足できるものではない。鼻結膜炎の当該急性症状（むずがゆさ、炎症、鼻漏、
及び流涙）は、とりわけ抗ヒスタミン薬の助けを借りて、容易にコントロールさ
れうる。しかしながら、当該炎症についての治療法に関連した効果はほとんどな
く、当該炎症は当該疾患の根底にあり、いつでも進行性である。しばしば、アレ
ルギー性鼻炎（鼻結膜炎）は、患者及び当該医師の双方により、とるに足らない
疾患と考えられ、従って不充分にしか治療されない。結果として、しかしながら
、いわゆるステージの変化が起こりうる。すなわち、非常に重大にとらえられる
べきである気管支喘息が、割合に害のない鼻炎から発展する。この理由のため、
アレルギー性の鼻結膜炎を充分かつ徹底的に治療することが避けられない。唯一
それで当該患者は症状なく生活でき、唯一それにより、特定の状況では命に関わ
るものであるステージの変化を、防ぐことができる。
【０００３】 しばしば、診療医は、ボーダーラインにあるケースにおいて絶対的な確実性を
もって、まだ「ただの」鼻結膜炎であるのかどうか、又は例えば気管支喘息のよ
うな気道疾患に既になっているのかを確定することができない。もしも、本発明
による前記組み合わせ物が、上部及び下部気管支の疾患の治療にもまた用いるこ
とができるならば、好都合である。
【０００４】 現時点で、コルチコステロイド(corticosteroids)は最も効果的に当該鼻結膜
炎を引き起こす炎症をコントロールすることができる。多くの患者、医師もまた
、しかしながら、これらの医薬を全く使用しないか、又は、ただ非常に躊躇しな
がら、普通は当該疾患の後期段階においてのみ使用する。なぜなら、それらの起
こりうる全身的な副作用（例えば、成長の鈍化、骨粗鬆症）のためである。
【０００５】 ロテプレドノール(loteprednol)は、いわゆる「ソフト」ステロイドに属する
。他のコルチコステロイドは通常肝臓でのみ分解されて、薬効学的に不活性な代
謝産物を与えるが、それと違い、当該ソフトステロイドの場合は、当該代謝的な
不活性化がそれらの投与された場所(鼻腔内、目、又は肺の中)で、すでに部分的
に起こる。この部分的な局所的代謝の結果として、非常にわずかな薬効学的に活
性な物質だけが全身系の血液循環の到達するか、または全く到達しない。したが
って、当該ステロイドに特徴的な副作用は、実質的に計算に入れる必要がない。
ロテプレドノールは、既にアレルギー性結膜炎及びブドウ膜炎(uveitis)の治療
に対して認可されている。
【０００６】 抗ヒスタミン薬は、時々炎症をおこす症状の軽減のために、アレルギー性鼻結
膜炎の急性段階において使用される。これらの医薬の局所的な適用は、特に効果
的であるが、なぜなら、高い局所的な濃度の当該活性化合物は、このように分解
されることができ、かなりの程度の副作用を計算に入れなければならないことが
ないからである。現時点で、２つの局所的に投与可能な抗ヒスタミン薬であるア
ゼラスチン(azelastine)及びレボカバスチン(levocabastine)が上市されている
。両方とも非常に有効、かつ非常に耐性がある。
【０００７】 驚くべきことに、ソフトステロイド及び少なくとも一つの抗ヒスタミン薬の当
該新規な組み合わせ物が、局所投与により、アレルギー及び／又は気道疾患の治
療に有効であることが見出された。投与は、この場合、同時に(simultaneously)
、順次的に(sequentially)又は分離的に(separately)行なうことができる。本発
明は、アレルギー性鼻炎（鼻結膜炎）の治療の改善のため役立つ。当該抗ヒスタ
ミン薬は、当該急性症状（例えば、炎症、むずがゆさ、腫れ）の急速な除去を与
える。当該組み合わせ物に含まれる当該コルチコステロイドを使用することで、
当該状態の基礎にある炎症が、有効にコントロールされうる。
【０００８】 本発明の一つの実施態様に従い、ロテプレドノール(loteprednol)及びその医
薬的に許容可能なエステル、特にロテプレドノールエタボネート(loteprednol e
tabonate)、が特に適したソフトステロイドである。ロテプレドノール及びロテ
プレドノールエタボネートの調製は、例えば、ドイツ特許第3126732号、対応す
る米国特許第4,996,335号及び対応する日本特許JP-89 011037に記載されている
。
【０００９】 さらに本発明による適当なソフトステロイドが、例えば、ドイツ特許第378617
4号、対応する欧州特許第334853号、及び対応する米国特許第4,710,495号に記載
されている。
【００１０】 アゼラスチン(azelastine)及びレボカバスチン(levocabastine)はまた、医薬
的に許容できる塩(salts)の形で使用されうる。例えば、塩酸塩が好ましい。
【００１１】 当該成分（ステロイド及び抗ヒスタミン薬）の局所的な投与により、治療効果
のある有効な濃度が、低い投与量においてさえ達成されうる。両物質（抗ヒスタ
ミン薬＋ロテプレドノール）を組み合わせた投与は、当該抗ヒスタミン薬により
、例えばむずがゆさ、鼻漏のような煩わしい初期段階の反応のコントロールを可
能にし、さらに当該ロテプレドノールにより炎症の進行のコントロールを可能に
する。
【００１２】 その上、望ましくない効果が発生する危険が、それによって最小に弱められ、
さらに当該患者のよりよい追従がそれゆえ期待される。
【００１３】 本発明は、新規な組み合わせ物について述べるもので、当該組み合わせ物にお
いてソフトステロイド（好ましくはロテプレドノール）及び抗ヒスタミン薬（好
ましくはアゼラスチン及び／又はレボカバスチン）が局所的に（鼻腔内に、又は
目の中に）同時に、個別の物質として他方の後に一方を、又は固定した組み合わ
せ物として与えられる。この組み合わせの結果として、作用の急速な開始が起こ
るのみならず、高い治療効果も達成され、それは強力な抗炎症作用を伴う。一つ
の優れた実施態様においては、この組み合わせ物の当該活性な成分は、固定した
組み合わせの形で存在するが、両活性化合物が一つかつ同じ容器に入っているた
め、患者に対する投与が簡単であるからである。
【００１４】 本発明の別な実施態様に従って、当該抗ヒスタミン薬を経口で投与することも
できる。
【００１５】 意図する投薬が一日２回実施され、当該ソフトステロイド（ロテプレドノール
）の個別の投与量は１０〜５００μｇであり、好ましくは５０〜２００μｇであ
る。抗ヒスタミン薬の投与量は、５０〜５００μｇであり、好ましくは１００〜
２００μｇである。実際の投与量は、当該患者の一般的な条件（年齢、体重等）
及び当該疾患のひどさの程度に依存する。
【００１６】 記載した本発明を支持するために、以下の薬理学的検討を行った。
【００１７】 インビトロで、１：５に希釈した様々なドナーの人血中における前炎症性のサ
イトカインＴＮＦαの放出の影響についての検討を行った。当該刺激はサルモネ
ラ・アボルタス・エクイ(Salmonella abortus equi)(１０μｇ／ｍｇ)由来のリ
ポ多糖体(lipopolysaccharide(ＬＰＳ))を使用し、インキュベーター中、３７℃
及び５％二酸化炭素条件で２４時間に渡って実施した。当該ＴＮＦα放出は、フ
ァーミンジェン(Pharmingen)社からの抗体を基礎としたＥＬＩＳＡを使用して測
定した。その結果を当該ＬＰＳが誘導したＴＮＦα放出の抑制パーセントとして
表し、表１に示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】 もし、当該抗ヒスタミン薬のアゼラスチン又は当該ソフトステロイドであるロ
テプレドノールを単独で投与する場合は、当該ＬＰＳが誘導したＴＮＦαの放出
は、実質的に変化されずに残る。アゼラスチン（１０μｍｏｌ／ｌ）存在下にお
いて、当該ＴＮＦα放出は、ロテプレドノールによって濃度に依存した形で、拡
大された程度まで抑制された。
【００２０】 インビボで、抗原（アスカリス・サム(Ascaris suum)からの抽出物）で活発に
感受性の状態にされた若い家畜豚について、試験を行った。３週間後、豚をアレ
ルゲンの攻撃に晒したが、それは当該アスカリス抽出物の鼻腔内点滴注入により
行った。この局所的な鼻腔内アレルゲン攻撃は、当該鼻の分泌物（鼻漏）の非常
に大きな増加をもたらす。分泌物の量は重量測定で行った。当該結果を表２にま
とめた。
【００２１】
【表２】
【００２２】 もし、当該抗ヒスタミン薬のアゼラスチン又は当該ソフトステロイドのロテプ
レドノールを、外鼻腔当たり１０又は２０μｇの投与で使用すると、当該アレル
ギー的に誘発された鼻の分泌過剰についての周辺での抑制のみが起こる。もし、
両方の活性化合物を同時に与えれば、当該、鼻漏は（著しく）４８％減少する。
【００２３】 様々な医薬的な配合、例えば鼻スプレー(nasal sprays)、鼻点滴薬(nasal dro
ps)、目点滴薬(eye drops)が局部的な適用に適している。
【００２４】 本発明は、組み合わせ物を示すものであり、当該組み合わせ物においては、ソ
フトステロイド、例えばロテプレドノール、並びに抗ヒスタミン薬、例えばアゼ
ラスチン及び／又はレボカバスチンとが同時に、又は個々の物質として一つ又一
つ、又は固定した組み合わせ物として、投与される。
【００２５】 当該活性化合物であるアゼラスチン塩酸塩(azelastine hydrochloride)の水へ
の溶解度の点から、この活性化合物を含む配合は、好ましくは溶液として配合さ
れうる。ロテプレドノールエタボネートは、しかしながら、本質的に水に不溶で
あり、それゆえ、水性の懸濁液(aqueous suspension)として配合される。両方の
活性化合物を組み合わせた配合においては、アゼラスチン塩酸塩は、それゆえ、
水に溶解されて存在し、さらにロテプレドノールエタボネートは水に懸濁されて
存在する。
【００２６】 当該活性成分である抗ヒスタミン薬、例えばアゼラスチン塩酸塩、及びソフト
ステロイド、例えばロテプレドノールエタボネートに加えて、本発明による医薬
製剤はさらなる成分、例えば保存薬(preservatives)、安定剤(stabilizers)、等
張化剤(isotonicizing agents)、増粘剤(thickeners)、懸濁安定剤(suspension
stabilizers)、pH調節のための添加剤(expients)、緩衝系(buffer systems)、及
び湿潤剤(wetting agents)を含むことができる。
【００２７】 適した保存薬の例は以下である：塩化ベンザルコニウム (benzalkonium chlor
ide)、クロロブタノール(chlorobutanol)、チオメルサール(thiomersal)、メチ
ルパラベン(methylparaben)、プロピルパラベン(propylparaben)、ソルビン酸(s
orbic acid)及びその塩(salts)、エデト酸ナトリウム(sodium edetate)、フェネ
チルアルコール(phenylethyl alcol)、クロロヘキシジン塩酸塩アセテート(chlo
rhexidine hydrochloride acetate)及びクロロヘキシジン塩酸塩ジグルコネート
(digluconate)、セチルピリジニウムクロライド及びブロマイド、クロロクレゾ
ール(chlorocresol)、フェニル水銀アセテート(phenylmercury acetate)、フェ
ニル水銀ナイトレート(phenylmarcury nitrate)、フェニル水銀ボレート(phenyl
mercury borate)、フェノキシエタノール(phenoxyethanol)。
【００２８】 保存のためには、エデト酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムの組み合わせ
が好ましく使用できる。エデト酸ナトリウムは、ここでは０．０５〜０．１％の
濃度で使用され、塩化ベンザルコニウムは０．００５〜０．０５％の濃度で使用
される。エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びフェネチルアルコー
ルの組み合わせも、また好ましく使用される。
【００２９】 当該配合の等張性の調製のために適した希釈剤は、例えば以下がある：塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、マンニトール、グルコース、ソルビトール、グリセロ
ール、プロピレングリコール。一般的には、これらの希釈剤は０．１〜１０％の
濃度で使用される。
【００３０】 当該発明の配合は、４〜８の程度の大きさのｐＨ、好ましくは５〜７．５のｐ
Ｈとし、これを維持するための、ｐＨ調節のための適当な緩衝系(buffer system
)又は他の希釈剤を含むことも可能である。適した緩衝系は、クエン酸系(citrat
e)、リン酸系、トロメタモルグリシン(tromethamol glycine)、ホウ酸系(borate
)、酢酸系(acetate)である。これらの緩衝系は、例えば、クエン酸、第一リン酸
ナトリウム(monosodium phosphate)、第二リン酸ナトリウム(disodium phosphat
e)、グリシン、ホウ酸、テトラホウ酸ナトリウム(sodium tetraborate)、酢酸、
酢酸ナトリウムのような物質から調製できる。
【００３１】 さらなる希釈剤もまたpH調節のために使用でき、例えば、塩酸又は水酸化ナト
リウムである。
【００３２】 水に不溶な活性化合物であるロテプレドノールエタボネートを含む安定な水系
懸濁液を調製するためには、適当な懸濁安定剤及び適当な湿潤剤がさらに必要で
あるが、これは、適当なやり方で当該懸濁した活性化合物を分散し、かつ安定化
するためである。
【００３３】 適した懸濁安定剤は、水溶性又一部水溶性の高分子である：これらは、例えば
、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(sodium carb
oxymethylcellulose)(Ma-CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、
ポリビニルアルコール(PVAL[sic])、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリアクリル
酸、ポリアクリルアミド、ゲランゴム(gellan gum)( Gelrite（商標）)、水和ア
ルミナ(hydrated alumina)（Unemul（商標））、デキストリン、シクロデキスト
リン、及び微結晶セルロース(microcrystalline cellulose)とカルボキシメチル
セルロースナトリウムの混合物（Avicel RC 501（商標）、Avicel RC 581（商標
）、Avicel RC 591（商標）、Avicel CL 611（商標））。
【００３４】 これらの物質は、同時に増粘剤として働くが、それは、当該粘度を上昇させ、
さらにそれにより当該活性化合物と適用した場所の組織との接触を長くする。
【００３５】 当該配合に適した湿潤剤は以下である：塩化ベンザルコニウム、セチルピリジ
ニウムクロライド、チロキサポール(tyloxapol)、様々なポリソルベート(polyso
rbates)（Tween（商標））、そしてその上にポリエトキシ化された物質(polyeth
oxylated substances)とポロキサマー(poloxamers)。
【００３６】 実施例： 以下の実施例は、当該発明を説明するが、これに限定されるものではない。
【００３７】 実施例１： アゼラスチン塩酸塩（０．１％）を含む、鼻スプレー
【００３８】
【表３】
【００３９】 当該溶液の調製： 約４５ｋｇの純水を適当な撹拌容器に入れた。当該活性化合物、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びソ
ルビトール溶液をこれに続けて加え、撹拌して溶解した。得られた溶液を、純水
で４９．５リットルの体積にした。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、当該
溶液のｐＨをｐＨ６．０に調節した。純水を使用して最終的な体積を５０．０リ
ットルにして、撹拌した。当該溶液を適当なフィルターを通して濾過し、瓶に分
け、さらに適当な鼻スプレーポンプを付けて提供した。
【００４０】 実施例２： ロテプレドノールエタボネート（１％）を含む、鼻スプレー懸濁液
【００４１】
【表４】
【００４２】 調製： ホモジナイズする装置を取り付けた適当な撹拌容器に、４５ｋｇの純水を入れ
、その中で高速でアビセルＲＣ５９１(Avicel RC 591)をホモジナイズした。次
に当該材料であるポリソルベート８０、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム
、及び塩化ベンザルコニウムを撹拌により続けて溶解した。それから当該活性物
質であるロテプレドノールエタボネートを高速で、均一な懸濁液が形成されるま
でホモジナイズした。さらに、純水で最終体積を５０リットルにし、さらにホモ
ジナイズした。発生した気泡を取り除くために、当該懸濁液を減圧にした。当該
得られた懸濁液は、瓶に分け、さらに適当な鼻スプレーポンプを付けて提供した
。
【００４３】 実施例３： ロテプレドノールエタボネート（１％、懸濁）及びアゼラスチン塩酸塩（０．
１％、溶解）を含む、鼻スプレー
【００４４】
【表５】
【００４５】 調製： ホモジナイズする装置を取り付けた適当な撹拌容器に、４５ｋｇの純水を入れ
、その中で高速でアビセルＲＣ５９１(Avicel RC 591)をホモジナイズした。次
に、当該活性化合物であるアゼラスチン塩酸塩、当該添加剤であるポリソルベー
ト８０、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを
撹拌により続けて溶解した。
【００４６】 次に当該活性化合物であるロテプレドノールエタボネートを高速で、均一な懸
濁液が形成されるまで、ホモジナイズした。それから純水で最終的な体積を５０
リットルにし、さらにホモジナイズした。続いて、発生した気泡を取り除くため
、当該懸濁液を減圧にした。
【００４７】 得られた懸濁液は、瓶に分け、さらに適当な鼻スプレーポンプを付けて提供し
た。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月４日（２００２．４．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 27/16 27/16 29/00 29/00 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ヘール サビーネ ドイツ連邦共和国，01445 ラデベウル， リンデナオアー シュトラーセ 13 (72)発明者 エンゲル，ユルゲン ドイツ連邦共和国，63755 アレツェナオ， エルレンベーク ３ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA52 MA56 MA58 MA59 NA14 ZA341 ZA591 ZB111 ZB131 4C086 AA01 BC21 BC41 DA08 MA02 MA04 MA52 MA56 MA58 MA59 NA14 ZA34 ZA59 ZB11 ZB13

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ソフトステロイドと、少なくとも一つの抗ヒスタミン薬とを
    、固定されたか又は自由な組み合わせで含む、混合物。
  2. 【請求項２】 前記抗ヒスタミン薬が、局所的に投与可能な抗ヒスタミン薬
    であることを特徴とする、請求項２に記載の混合物。
  3. 【請求項３】 前記抗ヒスタミン薬が、アゼラスチン及び／又はレボカバス
    チンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の混合物。
  4. 【請求項４】 前記ソフトステロイドが、ロテプレドノール又は医薬的に許
    容可能なそれらのエステルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一
    項に記載の混合物。
  5. 【請求項５】 前記ソフトステロイドが、ロテプレドノールエタボネートで
    あることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の混合物。
  6. 【請求項６】 上部及び／又は下部気道の疾患の治療並びに／あるいはアレ
    ルギーの治療のための医薬であって、当該医薬が、活性化合物としてソフトステ
    ロイドと、及び少なくとも一つの局所的に投与可能な抗ヒスタミン薬とを、固定
    されたか又は自由な組み合わせで含み、もし適切ならば一般的な希釈剤又は賦形
    剤を一緒に含む医薬。
  7. 【請求項７】 鼻腔内又は目の中に、同時に、又は順次的に、又は独立にお
    互いを投与しうることを特徴とする、請求項６に記載の医薬。
  8. 【請求項８】 請求項６又は７の場合において、吸入可能な、液体又は固体
    製剤であることを特徴とする、請求項６又は７に記載の医薬。
  9. 【請求項９】 前記抗ヒスタミン薬が経口的に投与可能であることを特徴と
    する、請求項６に記載の医薬。
  10. 【請求項１０】 気道疾患及び／又はアレルギーの治療並びに予防のための
    医薬の製造方法であって、当該医薬が、活性化合物としてソフトステロイド及び
    少なくとも一つの抗ヒスタミン薬を含み、前記ソフトステロイド及び前記抗ヒス
    タミン薬が個別に、又は一緒に、場合によっては一緒に、一般的な希釈剤又は賦
    形剤と、混合され、そのようにして得られた当該混合物が適当な投与の形態に変
    換されることを特徴とするものである、医薬の製造方法。
  11. 【請求項１１】 気道疾患及び／又はアレルギーの治療並びに／あるいは予
    防のための医薬を生産するための、ソフトステロイド及び抗ヒスタミン薬の前記
    固定されたか又は自由な組み合わせ物の使用。
  12. 【請求項１２】 アレルギー性鼻炎及び鼻結膜炎の治療のための医薬を生産
    するための、ソフトステロイド及び抗ヒスタミン薬の前記固定されたか又は自由
    な組み合わせ物の使用。
  13. 【請求項１３】 鼻漏の治療のための医薬を生産するための、ソフトステロ
    イド及び抗ヒスタミン薬の前記固定されたか又は自由な組み合わせ物の使用。
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