PL196843B1 - Mieszanina farmaceutyczna oraz lek do leczenia schorzeń alergicznych, zawierające środek antyhistaminowy i steroid, sposób wytwarzania tego leku i zastosowanie - Google Patents
Mieszanina farmaceutyczna oraz lek do leczenia schorzeń alergicznych, zawierające środek antyhistaminowy i steroid, sposób wytwarzania tego leku i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL196843B1 PL196843B1 PL353486A PL35348600A PL196843B1 PL 196843 B1 PL196843 B1 PL 196843B1 PL 353486 A PL353486 A PL 353486A PL 35348600 A PL35348600 A PL 35348600A PL 196843 B1 PL196843 B1 PL 196843B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- loteprednol
- azelastine
- allergic
- antihistamine
- administration
- Prior art date
Links
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 title abstract 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 title description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims abstract description 26
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract description 24
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 claims abstract description 13
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 13
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 claims description 13
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 4
- -1 e.g. Chemical compound 0.000 abstract description 4
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 11
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 8
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJUUAZLLYKBCW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCC1=CC=CC=C1 REJUUAZLLYKBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N Levocabastinum Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)C2CCC(CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-YHYDXASRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607662 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abortusequi Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000008337 systemic blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Mieszanina farmaceutyczna zawieraj aca srodek antyhistaminowy i steroid, znamienna tym, ze zawiera skuteczne ilo sci loteprednolu lub jego estru tolerowanego farmaceutycznie oraz skuteczne ilo sci azelastyny i/lub lewokabastyny. 8. Sposób wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania schorzeniom alergicznym z grupy za- wierajacej alergiczny nie zyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek, zawieraj acego srodek antyhistami- nowy i steroid, znamienny tym, ze skuteczn a ilosc loteprednolu lub jego estrów tolerowanych farma- ceutycznie i skuteczn a ilo sc azelastyny i/lub lewokabastyny miesza si e oddzielnie lub razem, ewentu- alnie razem ze zwyk lym wype lniaczem lub podlo zem leku i tak otrzyman a mieszanin e przetwarza si e do odpowiednich postaci podawania. 9. Zastosowanie mieszaniny okre slonej zastrz. 1 lub leku okre slonego zastrz. 3, do podawania równocze snie, kolejno lub oddzielnie, do leczenia i/lub zapobiegania schorzeniom alergicznym z gru- py zawieraj acej alergiczny nie zyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196843 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 353486 (13) (22) Data zgłoszenia: 26.09.2000 (51) Int.Cl.
A61K 31/55 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/56 (2006.01)
26.09.2000, PCT/EP00/09391 A61P 11/02 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
05.04.2001, WO01/22955 PCT Gazette nr 14/01
Mieszanina farmaceutyczna oraz lek do leczenia schorzeń alergicznych, (54) zawierające środek antyhistaminowy i steroid, sposób wytwarzania tego leku i zastosowanie
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| MEDA PHARMA GmbH & Co.KG,Bad | |
| (30) Pierwszeństwo: | Homburg,DE |
| 30.09.1999,DE,19947234.3 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.11.2003 BUP 23/03 | Istvan Szelenyi,Schwaig,DE Degenhard Marx,Radebeul,DE Sabine Heer,Radebeul,DE J^gen Engel,Alzenau,DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 29.02.2008 WUP 02/08 | (74) Pełnomocnik: |
| Rozbicka Eleonora, INTERPAT, Biuro Ochrony Własności Intelektualnej |
(57) 1. Mieszanina farmaceutyczna zawierająca środek antyhistaminowy i steroid, znamienna tym, że zawiera skuteczne ilości loteprednolu lub jego estru tolerowanego farmaceutycznie oraz skuteczne ilości azelastyny i/lub lewokabastyny.
8. Sposób wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania schorzeniom alergicznym z grupy zawierającej alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek, zawierającego środek antyhistaminowy i steroid, znamienny tym, że skuteczną ilość loteprednolu lub jego estrów tolerowanych farmaceutycznie i skuteczną ilość azelastyny i/lub lewokabastyny miesza się oddzielnie lub razem, ewentualnie razem ze zwykłym wypełniaczem lub podłożem leku i tak otrzymaną mieszaninę przetwarza się do odpowiednich postaci podawania.
9. Zastosowanie mieszaniny określonej zastrz. 1 lub leku określonego zastrz. 3, do podawania równocześnie, kolejno lub oddzielnie, do leczenia i/lub zapobiegania schorzeniom alergicznym z grupy zawierającej alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek.
PL 196 843 B1
Opis wynalazku
Przedmiotowy wynalazek dotyczy mieszaniny farmaceutycznej oraz leku do leczenia schorzeń alergicznych zwłaszcza alergicznego nieżytu nosa i alergicznego zapalenia spojówek, szczególnie mieszaniny i leku zawierających środek antyhistaminowy i steroid, sposobu wytwarzania tego leku oraz zastosowania. Wynalazek przedstawia zatem nową kombinację „łagodnego steroidu z co najmniej jednym lekiem antyhistaminowym, do równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania miejscowego w leczeniu uczuleń i schorzeń dróg oddechowych, na przykład w alergicznym nieżycie nosa i alergicznym zapaleniu spojówek skojarzonym z zapaleniem alergicznym błony śluzowej nosa (rhinoconjunctivitis).
Na całym świecie zwiększa się liczba chorób alergicznych. Badania wykazały, że średnio 7,5% wszystkich dzieci i młodzieży na świecie cierpi na rhinoconjunctivitis (alergiczne zapalenie spojówek skojarzone z zapaleniem alergicznym błony śluzowej nosa) (Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet, 351, 1225-1332, 1998). W krajach Europy Zachodniej prewalencja, wynosząca około 14%, jest znacznie wyższa (AnnesiMaesano l. i Oryszczyn MP.: Rhinitis in adolescents, Results of the ISAAC survey, Revue Francaise d'Allergologie et d'lmmunologie Clinique, 38, 283-289, 1998; Norrman E., Nystrom L, Jonsson E i Stjernberg N: Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis In Swedish teenagers, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 53, 28-35, 1998). Pomimo intensywnych działań badawczych patogeneza rhinoconjunctivitis nie została jeszcze całkowicie wyjaśniona. Nawet, jeśli osiągnięto znaczne postępy w leczeniu tego schorzenia w ciągu ubiegłych lat, terapia ta nie jest jeszcze zadowalająca. Ostre objawy rhinoconjunctivitis (świąd, zaczerwienienie, obrzęk, wyciek z nosa i łzawienie) można łatwo kontrolować, między innymi za pomocą leków antyhistaminowych. Jednakże mają one terapeutycznie niewielki wpływ na stan zapalny, leżący u podstaw tego schorzenia i jest on zawsze progresywny. Często alergiczny nieżyt nosa (rhinoconjunctivitis) uważany jest zarówno przez pacjentów jak i przez lekarzy za schorzenie trywialne i jest leczony nieadekwatnie. W rezultacie jednak może wystąpić tak zwana zmiana etapu, to znaczy ze stosunkowo nieszkodliwego nieżytu może rozwinąć się astma oskrzelowa, którą należy traktować bardzo poważnie. Z tego powodu należy traktować odpowiednio i intensywnie nawet alergiczny rhinoconjunctivitis. Tylko wtedy pacjenci mogą żyć bezobjawowo i tylko wtedy można zapobiec zmianie etapu, która w pewnych okolicznościach zagraża życiu.
Często lekarz w granicznych przypadkach nie może z absolutną pewnością stwierdzić, czy pacjent cierpi tylko na rhinoconjunctivitis, czy też jest to już choroba dróg oddechowych, taka jak astma oskrzelowa. Korzystne jest, jeżeli mieszaninę według wynalazku można również stosować do leczenia schorzeń górnych i dolnych dróg oddechowych.
Obecnie najskuteczniej opanować stan zapalny leżący u podstaw rhinoconjunctivitis mogą kortykosteroidy. Wielu pacjentów, ale również wielu lekarzy nie stosuje jednak tych leków w ogóle lub niechętnie, zazwyczaj tylko w ostatniej fazie schorzenia, ze względu na ich możliwe systemowe działania uboczne (np. spowolnienie wzrostu, osteoporoza).
Loteprednol należy do tak zwanych „łagodnych steroidów. W odróżnieniu od innych kortykosteroidów, które są zwykle tylko rozkładane w wątrobie, by wytworzyć farmakodynamicznie nieaktywne metabolity, w przypadku miękkich steroidów inaktywacja metaboliczna częściowo odbywa się w miejscu ich podania (do nosa, do oczu lub do płuc). W wyniku takiej częściowej metabolizacji miejscowej żadne lub tylko bardzo niewiele substancji czynnych farmakodynamicznie dochodzi do układowego obiegu krwi tak, że specyficzne dla steroidów działania uboczne w rzeczywistości nie muszą być brane pod uwagę. Loteprednol jest już dopuszczony do leczenia alergicznego zapalenia spojówek i błony naczyniowej oka.
Leki antyhistaminowe stosuje się w ostrej fazie alergicznego rhinoconjunctivitis w celu osłabienia często drażniących objawów. Miejscowe podawanie tych leków jest szczególnie korzystne, ponieważ duże lokalne stężenia składnika aktywnego mogą być w ten sposób rozkładane bez liczenia się ze znacznymi działaniami ubocznymi. Obecnie na rynku są dwa miejscowo podawane leki antyhistaminowe: azelastyna i lewokabastyna. Oba są bardzo skuteczne i bardzo dobrze tolerowane.
Opis patentowy WO 97/01337 ujawnia preparat do leczenia alergicznego nieżytu nosa w sprayu lub kroplach do nosa. Preparat zawiera miejscowo podawaną antyhistaminę jak lewokabastynę, azelastynę lub azatadynę miejscowo podawany steroid do nosa taki jak beklometazon, flunisoid, deksaymetazon lub budesonid, które ze względu na złą rozpuszczalność steroidów w wodzie są obecne w formie zawiesiny albo emulsji. W opisie nie wymienia się loteprednolu.
PL 196 843 B1
W opisie patentowym EP 0 709 099 A2 opisana jest zawiesina do leczenia alergicznego nież ytu nosa, która może zawierać na przykład steroid taki jak loteprednol albo antyhistaminę jak terfenadyna. W opisie nie wymienia się azelastyny, nie sugeruje się też ani nie ujawnia konkretnych przykładów wspólnego stosowania loteprednolu i antyhistamin.
Niespodziewanie stwierdzono, że nowe połączenie „łagodnego steroidu i co najmniej jednego leku antyhistaminowego jest korzystne w leczeniu alergii i/lub schorzeń dróg oddechowych przez podawanie lokalne. Podawanie tych leków można w takim przypadku przeprowadzać równocześnie, kolejno lub oddzielnie. Wynalazek ma na celu polepszenie terapii alergicznego nieżytu nosa (rhinoconjunctivitis). Lek antyhistaminowy zapewnia szybkie usuwanie ostrych objawów (np. zaczerwienienie, świąd, obrzmienie). Użycie kortykosteroidu zawartego w takim połączeniu umożliwia z powodzeniem zwalczanie stanu zapalnego leżącego u podstaw takiego stanu.
Według wynalazku mieszanina farmaceutyczna zawierająca środek antyhistaminowy i steroid charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczne ilości loteprednolu lub jego estru tolerowanego farmaceutycznie oraz skuteczne ilości azelastyny i/lub lewokabastyny.
Korzystnie tolerowanym farmaceutycznie estrem jest etabonian loteprednolu.
Według wynalazku lek do leczenia schorzeń alergicznych z grupy zawierającej alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek, zawierający środek antyhistaminowy i steroid charakteryzuje się tym, że zawiera loteprednol i azelastynę i/lub lewokabastynę jako czynniki aktywne oraz, w razie potrzeby, zwykły wypełniacz lub podłoże leku, przy czym lek jest przystosowany do równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania tych czynników.
Korzystnie lek nadaje się do podawania do nosa lub do oczu równocześnie, kolejno lub niezależnie.
Lek jest korzystnie wdychanym preparatem ciekłym lub stałym.
Korzystne azelastyna jest przystosowana do podawania miejscowego.
Korzystniej azelastyna jest przystosowana również do podawania doustnego.
Według wynalazku sposób wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania schorzeniom alergicznym z grupy zawierającej alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek, zawierającego środek antyhistaminowy i steroid, charakteryzuje się tym, że skuteczną ilość loteprednolu lub jego estrów tolerowanych farmaceutycznie i skuteczną ilość azelastyny i/lub lewokabastyny miesza się oddzielnie lub razem, ewentualnie razem ze zwykłym wypełniaczem lub podłożem leku i tak otrzymaną mieszaninę przetwarza się do odpowiednich postaci podawania.
Powyżej opisana mieszanina farmaceutyczna i lek znajdują według wynalazku zastosowanie do podawania równocześnie, kolejno lub oddzielnie, do leczenia i/lub zapobiegania schorzeniom alergicznym z grupy zawierającej alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek.
Zgodnie z jednym przykładem realizacji wynalazku loteprednol i jego farmaceutycznie możliwe do zaakceptowania estry, zwłaszcza etabonian loteprednolu, jest szczególnie odpowiednim „łagodnym steroidem. Wytworzenie loteprednolu i etabonianu loteprednolu opisano przykładowo w DE 31 26 732 (analogiczny patent USA nr 4.996.335 i analogiczny patent japoński nr JP-89 011 037.
Dalsze odpowiednie „łagodne steroidy według wynalazku opisano w patencie niemieckim nr 37 86 174, w analogicznym patencie europejskim EP 0 334 853 i w analogicznym patencie USA nr 4.710.495.
Azelastyna i lewokabastyna mogą również być stosowane w postaci farmaceutycznie tolerowanych soli. Przykładowo korzystne są chlorowodorki.
Przez miejscowe podawanie składników (steroidowych i antyhistaminowych) można nawet przy małych dawkach uzyskać skuteczne stężenia. Połączone podawanie obu substancji (lek antyhistaminowy + loteprednol) umożliwia kontrolowanie kłopotliwych reakcji wczesnej fazy, takich jak świąd, wyciek z nosa, przez lek antyhistaminowy i rozwoju stanu zapalnego przez loteprednol. Ponadto niebezpieczeństwo wystąpienia działań ubocznych jest przez to zmniejszone do minimum i można oczekiwać lepszego zdyscyplinowania pacjentów.
Przedmiotowy wynalazek opisuje nowe połączenie, w którym „łagodny steroid (korzystnie loteprednol) i lek antyhistaminowy (korzystnie azelastyna i/lub lewokabastyna) podawane są lokalnie (do nosa lub do oczu) równocześnie, kolejno jako oddzielne substancje, albo w stałym połączeniu. W wyniku takiego połączenia uzyskuje się nie tylko szybkie rozpoczę cie dział ania, ale równie ż wysoką skuteczność terapeutyczną, której towarzyszy silne działanie przeciwzapalne. W korzystnym przykładzie wykonania aktywne składniki tego połączenia występują w postaci stałego połączenia, dzięki czemu podawanie jest prostsze dla pacjentów, ponieważ oba związki aktywne są zawarte w jednym i tym samym pojemniku.
PL 196 843 B1
W dalszym przykładzie wykonania to połączenie może być stosowane jako lek antyhistaminowy do podawania do nosa.
Przewidziano dozowanie dwukrotne w ciągu dnia, przy czym pojedyncza doza „łagodnego steroidu wynosi 10-500 μg, korzystnie 50-200 μg. Dawka leku antyhistaminowego wynosi 50-500 μg, korzystnie 100-200 μg. Właściwa dawka zależy od stanu ogólnego pacjenta (wieku, wagi, itd. oraz stanu chorobowego).
Przeprowadzono następujące badanie farmakologiczne dla poparcia wynalazku. In vitro przeprowadzono badania wpływu uwalniania prozapalnej cytokiny TNFa w ludzkiej krwi od różnych dawców w rozcieńczeniu 1:5. Stymulację przeprowadzono za pomocą lipopolysacharydu (LPS) od Salmonella abortus equi (10 μg/ml) przez 24 h przy 37°C i 5% CO2 w inkubatorze. Uwalnianie TNFa określano stosując ELISA na podstawie przeciwciał z firmy Pharmingen. Wyniki przedstawiono jako procent hamowania wywoływanego przez LPS uwalniania TNFa w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Składnik aktywny | Stężenie [pmol/l] | Hamowanie wydzielania TNFa |
| Azelastyna | 10 | 2% |
| Loteprednol | 0,001 | 1% |
| 0,01 | 2% | |
| 0,03 | 8% | |
| Azelastyna + loteprednol | 10 + 0,001 | 12%* |
| 10 + 0,01 | 18%* | |
| 10 + 0,03 | 22%* |
* znaczą ce (p<0,05)
Jeżeli lek antyhistaminowy azelastyna lub „łagodny steroid loteprednol podawany jest oddzielnie, wówczas wydzielanie TNFa wywołane przez LPS pozostaje w rzeczywistości bez zmian. W obecności azelastyny (10 μmol/l) uwalnianie TNFa jest hamowane w coraz większym stopniu przez loteprednol w sposób zależny od stężenia.
Badania in vivo przeprowadzono na młodych świniach domowych aktywnie uczulonych antygenem (ekstrakt z Ascaris suum). Trzy tygodnie później poddano je działaniu alergenu, co przeprowadzono przez wkroplenie do nosa ekstraktu Ascaris. Takie lokalne wystawienie na działanie alergenu prowadzi do bardzo dużego zwiększenia ilości wydzieliny z nosa (wyciek z nosa). Ilość wydzieliny określono grawimetrycznie. Wyniki zebrano w tabeli 2.
T a b e l a 2
| Składnik aktywny | Dawka pg/nozdrze | Hamowanie wydzielania z nosa | Liczba zwierząt |
| Azelastyna | 10 | 15% | 5 |
| Loteprednol | 20 | 8% | 5 |
| Azelastyna + loteprednol | 10 + 20 | 48% | 5 |
* znaczą ce (p<0,05)
Jeżeli lek antyhistaminowy azelastyna lub „łagodny steroid loteprednol jest stosowany w dawkach 10 lub 20 μg/nozdrze, występuje tylko marginalne hamowanie alergicznie wywołanego nadmiernego wydzielania z nosa. Jeżeli oba składniki aktywne poda się jednak równocześnie, wyciek z nosa zostaje (znacznie) zmniejszony o 48%.
Do stosowania miejscowego nadają się różne preparaty farmaceutyczne, np. leki rozpylane do nosa, krople do nosa, krople do oczu.
Przedmiotowy wynalazek opisuje połączenie, w którym „łagodny steroid, np. loteprednol i lek antyhistaminowy, np. azelastyna i/lub lewokobastyna są podawane równocześnie, kolejno jako oddzielne substancje, albo w stałym połączeniu.
PL 196 843 B1
Ze względu na rozpuszczalność w wodzie składnika czynnego chlorowodorku azelastyny formulacje zawierające ten aktywny składnik są korzystnie przygotowywane jako roztwory. Etabonian loteprednolu jest jednak w rzeczywistości nierozpuszczalny w wodzie i dlatego występuje w postaci zawiesiny wodnej. W formulacji, w której połączone są oba te składniki czynne, chlorowodorek azelastyny występuje, zatem rozpuszczony w wodzie, a etabonian loteprednolu występuje w zawiesinie wodnej.
Oprócz aktywnych składników antyhistaminowych, np. chlorowodorku azelastyny, „łagodnego steroidu, na przykład etabonianu loteprednolu, preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dalsze składniki, takie jak środki konserwujące, stabilizatory, środki izotonizujące, zagęszczacze, stabilizatory zawiesiny, wypełniacze do ustawiania wartości współczynnika pH, systemy buforowe i środki zwilżające.
Przykładami odpowiednich środków konserwujących są: chlorek benzalkoniowy, chlorobutanol, thiomersal, parabanian metylu, kwas sorbinowy i jego sole, edetanian sodu, alkohol fenyloetylowy, chlorowodorek, octan i diglukonian chloroheksydyny, chlorek i bromek cetylopirydynowy, chlorokrezol, octan fenylortęciowy, azotan fenylortęciowy, boran fenylortęciowy, fenoksyetanol.
Do konserwacji korzystnie stosuje się edetenian sodu i chlorek benzalkoniowy. Edetenian sodu stosuje się tu w stężeniu 0,05 - 0,1%, a chlorek benzalkoniowy w stężeniu 0,005 - 0,05%. Stosuje się również korzystnie edetenian sodu, chlorek benzalkoniowy i alkohol fenyloetylowy.
Właściwymi materiałami pomocniczymi do przygotowania receptury leku są przykładowo: chlorek sodu, chlorek potasu, mannit, glukoza, sorbit, glicerol, glikol propylenowy. Na ogół są to materiały pomocnicze podawane w stężeniu 0,1 - 10%.
Formulacje według wynalazku mogą również zawierać odpowiednie systemy buforowe lub inne wypełniacze do ustawiania wartości współczynnika pH rzędu 4 - 8, korzystnie 5 - 7,5. Odpowiednimi systemami buforowymi są cytrynian, fosforan, trometamol, kwas aminooctowy, boran, octan. Te systemy buforowe można przygotować z takich substancji, jak kwas cytrynowy, fosforan monosodowy, fosforan disodowy, kwas aminooctowy, kwas borowy, tetraboran sodowy, kwas octowy, octan sodowy.
Do ustawiania wartości współczynnika pH można stosować również dalsze wypełniacze, takie jak kwas chlorowodorowy lub wodorotlenek sodu.
Aby przygotować stabilną wodną zawiesinę zawierającą jako nierozpuszczalny w wodzie składnik aktywny etabonian loteprednolu, potrzebne są ponadto odpowiednie czynniki zwilżające i stabilizatory zawiesiny w celu rozprowadzania i stabilizowania w odpowiedni sposób składnika aktywnego w zawiesinie.
Odpowiednimi stabilizatorami zawiesiny są rozpuszczalne w wodzie polimery, obejmujące przykładowo: metylocelulozę (MC), karboksymetylocelulozę sodową (Na-CMC), hydroksypropylometylocelulosę (HPMC), alkohol poliwinylowy (PVAL), poliwinylopirolidon (PVP), kwas poliakrylowy, poliakrylamid, żywicę gelanową (Gelrite®), uwodniony tlenek glinowy (Unemul®), dekstryny, cyklodekstryny oraz mieszaniny mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy sodowej (Avicel RC 501®, Avicel RC 581®, Avicel RC 591®, Avicel CL 611®). Substancje te mogą równocześnie służyć jako środki zagęszczające do zwiększania lepkości i przez to przedłużania kontaktu składników aktywnych z tkanką w miejscu zastosowania.
Odpowiednimi czynnikami zwilżającymi do tych formulacji są: chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydynowy, tyloksapol, różne polisorbaty (Tween®), a ponadto substancje polietoksylowane i polioksamery.
Wynalazek zostanie zilustrowany następującymi przykładami:
P r z y k ł a d 1
Substancja rozpylana do nosa zawierająca chlorowodorek azelastyny (0,1%)
| Chlorowodorek azelastyny | 0,1000 g |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 0,1000 g |
| Edetanian sodu | 0,0500 g |
| Chlorek benzalkoniowy | 0,0125 g |
| Wodorotlenek sodu | ile trzeba do pH 6,0 |
| Roztwór sorbitolu 70% | 6,6666 g |
| Czysta woda | do 100 ml |
PL 196 843 B1
Przygotowanie roztworu:
Wprowadzić około 45 kg czystej wody do pojemnika odpowiedniego mieszalnika. Dodać substancję aktywną, hydroksypropylometylocelulozę, edetanian sodu, chlorek benzalkoniowy i roztwór sorbitolu w podanej kolejności i rozpuścić mieszając. Uzupełnić uzyskany roztwór do objętości 49,5 l czystą wodą. Ustawić wartość pH roztworu na 6,0 stosując 1N roztwór wodorotlenku sodu. Uzupełnić czystą wodą do końcowej objętości 50,0 l i wymieszać. Przefiltrować roztwór przez odpowiedni filtr i rozlać do butelek, które następnie wyposaża się w odpowiednią pompkę do rozpylania do nosa.
P r z y k ł a d 2
Substancja rozpylana do nosa zawierająca etabonian loteprednolu (1%)
| Loteprednol | 1,0000 g |
| Avicel RC 591 | 1,1000 g |
| Polisorbat 80 | 0,1000 g |
| Roztwór sorbitolu 70% | 6,0000 g |
| Edetanian sodu | 0,0500 g |
| Chlorek benzalkoniowy | 0,0200 g |
| Czysta woda | do 100 ml |
Przygotowanie
Wprowadzić 45 kg czystej wody do pojemnika odpowiedniego mieszalnika z urządzeniem homogenizującym i homogenizować Avicel RC 591 w nim z dużą prędkością. Następnie rozpuścić polisorbat 80, roztwór sorbitolu, edetanian sodu i chlorek benzalkoniowy w podanej kolejności mieszając. Homogenizować następnie etabonian loteprednolu jako składnik aktywny z dużą prędkością aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Następnie uzupełnić do końcowej objętości 50 l czystą wodą i dalej homogenizować. Odpompować gaz z zawiesiny w celu usunięcia powstałych pęcherzyków powietrza. Otrzymaną zawiesinę rozlać do butelek, które następnie wyposaża się w odpowiednią pompkę do rozpylania do nosa.
P r z y k ł a d 3
Substancja rozpylana do nosa zawierająca etabonian loteprednolu (1%, w zawiesinie) i chlorowodorek azelastyny (0,1%, rozpuszczony)
| Etabonian loteprednolu | 1,0000 g |
| Chlorowodorek azelastyny | 0,1000 g |
| Avicel RC 591 | 1,1000 g |
| Polisorbat 80 | 0,1000 g |
| Roztwór sorbitolu 70% | 6,0000 g |
| Edetanian sodu | 0,0500 g |
| Chlorek benzalkoniowy | 0,0200 g |
| Czysta woda | do 100 ml |
Przygotowanie
Wprowadzić 45 kg czystej wody do pojemnika odpowiedniego mieszalnika z urządzeniem homogenizującym i homogenizować Avicel RC 591 w nim z dużą prędkością. Następnie rozpuścić jako składnik czynny chlorowodorek azelastyny i jako rozczynniki polisorbat 80, roztwór sorbitolu, edetanian sodu i chlorek benzalkoniowy w podanej kolejności mieszając. Homogenizować następnie jako składnik czynny etabonian loteprednolu z dużą prędkością aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Następnie uzupełnić do końcowej objętości 50 l czystą wodą i dalej homogenizować. Odpompować gaz z zawiesiny w celu usunięcia powstałych pęcherzyków powietrza.
Otrzymaną zawiesinę rozlać do butelek, które następnie wyposaża się w odpowiednią pompkę do rozpylania do nosa.
PL 196 843 B1
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Mieszanina farmaceutyczna zawierająca środek antyhistaminowy i steroid, znamienna tym, że zawiera skuteczne ilości loteprednolu lub jego estru tolerowanego farmaceutycznie oraz skuteczne ilości azelastyny i/lub lewokabastyny.
- 2. Mieszanina według zastrz. 1, znamienna tym, że tolerowanym farmaceutycznie estrem jest etabonian loteprednolu.
- 3. Lek do leczenia schorzeń alergicznych z grupy zawierającej alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek, zawierający środek antyhistaminowy i steroid, znamienny tym, że zawiera loteprednol i azelastynę i/lub lewokabastynę jako czynniki aktywne oraz, w razie potrzeby, zwykły wypełniacz lub podłoże leku, przy czym lek jest przystosowany do równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania tych czynników.
- 4. Lek według zastrz. 3, znamienny tym, że nadaje się do podawania do nosa lub do oczu równocześnie, kolejno lub niezależnie.
- 5. Lek według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że jest wdychanym preparatem ciekłym lub stałym.
- 6. Lek według zastrz. 3, znamienny tym, że azelastyna jest przystosowana do podawania miejscowego.
- 7. Lek według zastrz. 3, znamienny tym, że azelastyna jest przystosowana również do podawania doustnego.
- 8. Sposób wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania schorzeniom alergicznym z grupy zawierającej alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek, zawierającego środek antyhistaminowy i steroid, znamienny tym, że skuteczną ilość loteprednolu lub jego estrów tolerowanych farmaceutycznie i skuteczną ilość azelastyny i/lub lewokabastyny miesza się oddzielnie lub razem, ewentualnie razem ze zwykłym wypełniaczem lub podłożem leku i tak otrzymaną mieszaninę przetwarza się do odpowiednich postaci podawania.
- 9. Zastosowanie mieszaniny określonej zastrz. 1 lub leku określonego zastrz. 3, do podawania równocześnie, kolejno lub oddzielnie, do leczenia i/lub zapobiegania schorzeniom alergicznym z grupy zawierającej alergiczny nieżyt nosa i alergiczne zapalenie spojówek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19947234A DE19947234A1 (de) | 1999-09-30 | 1999-09-30 | Neue Kombination von Loteprednol und Antihistaminika |
| PCT/EP2000/009391 WO2001022955A2 (de) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Neue kombination von loteprednol und antihistaminika |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353486A1 PL353486A1 (pl) | 2003-11-17 |
| PL196843B1 true PL196843B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=7924100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353486A PL196843B1 (pl) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Mieszanina farmaceutyczna oraz lek do leczenia schorzeń alergicznych, zawierające środek antyhistaminowy i steroid, sposób wytwarzania tego leku i zastosowanie |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7022687B1 (pl) |
| EP (1) | EP1216046B1 (pl) |
| JP (2) | JP5524438B2 (pl) |
| AR (1) | AR025923A1 (pl) |
| AT (1) | ATE241988T1 (pl) |
| AU (1) | AU7907300A (pl) |
| BR (1) | BR0014312B1 (pl) |
| CA (1) | CA2387398C (pl) |
| CZ (1) | CZ295090B6 (pl) |
| DE (2) | DE19947234A1 (pl) |
| DK (1) | DK1216046T3 (pl) |
| EE (1) | EE04997B1 (pl) |
| ES (1) | ES2199868T3 (pl) |
| HU (1) | HU229606B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02003174A (pl) |
| PL (1) | PL196843B1 (pl) |
| PT (1) | PT1216046E (pl) |
| TW (1) | TWI224968B (pl) |
| WO (1) | WO2001022955A2 (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04005417A (es) * | 2001-12-05 | 2004-10-11 | Alcon Inc | Uso de antagonista de h1 y un esteroide seguro para el tratamiento de la rinitis. |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20090035260A1 (en) * | 2002-07-29 | 2009-02-05 | Therapicon Srl | Enhanced nasal composition of active peptide |
| UA82323C2 (uk) * | 2002-08-09 | 2008-04-10 | Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг | Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань |
| NZ538954A (en) | 2002-08-30 | 2007-04-27 | Altana Pharma Ag | The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis and allergic conjunctivitis |
| WO2004043470A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Alcon, Inc. | The use of an anti-allergy agent and a steroid to treat allergic rhinitis |
| EP1572217B1 (en) | 2002-12-12 | 2008-08-20 | Nycomed GmbH | Combination medicament of r,r-formoterol and ciclesonide |
| ES2452691T5 (es) | 2003-09-16 | 2022-09-14 | Covis Pharma Gmbh | Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias |
| US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
| ITMI20040235A1 (it) * | 2004-02-13 | 2004-05-13 | Therapicon Srl | Preparazione farmaceutica per il cavo orale |
| DE602005016392D1 (de) * | 2004-03-25 | 2009-10-15 | Bausch & Lomb | Verwendung von loteprednoletabonat zur behanldung von trockenen augen |
| LT2522365T (lt) | 2004-11-24 | 2017-02-10 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Kompozicijos, apimančios azelastiną, ir jų panaudojimo būdai |
| US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US20070020330A1 (en) * | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| PL2736491T3 (pl) * | 2011-01-04 | 2017-09-29 | Bausch & Lomb Incorporated | Kompozycje bepotastyny |
| KR20150011807A (ko) * | 2012-05-25 | 2015-02-02 | 질리어, 인크. | 자일리톨계 항-점액성 조성물과 관련 방법 및 조성물 |
| US10898493B2 (en) | 2019-04-12 | 2021-01-26 | LA PharmaTech Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for psychiatric symptoms of patients with Alzheimer's disease |
| US11690849B2 (en) | 2019-04-12 | 2023-07-04 | LA PharmaTech Inc. | Method of treating dementia |
| US11744833B2 (en) | 2019-04-12 | 2023-09-05 | LA PharmaTech Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia |
| US11389458B2 (en) | 2019-04-12 | 2022-07-19 | LA PharmaTech Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating parkinson's and huntington's disease |
| US10966989B2 (en) | 2019-04-12 | 2021-04-06 | LA PharmaTech Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating mental, behavioral, cognitive disorders |
| US11318144B2 (en) | 2019-04-12 | 2022-05-03 | LA PharmaTech Inc. | Compositions and methods for treating Alzheimer's disease and Parkinson's disease |
| US10639314B1 (en) | 2019-04-30 | 2020-05-05 | LA PharmaTech Inc. | Method of treating Alzheimer's disease |
| US11938139B2 (en) | 2019-04-12 | 2024-03-26 | LA PharmaTech Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for anxiety, depression and other psychiatric disorders |
| US11351179B1 (en) | 2021-08-05 | 2022-06-07 | LA PharmaTech Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychiatric disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996335A (en) | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| EP0709099A3 (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-24 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin |
| WO1997001337A1 (en) * | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Mcneil-Ppc, Inc. | The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids |
| AU3153797A (en) * | 1996-06-04 | 1998-01-05 | Procter & Gamble Company, The | A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine |
| JP4453987B2 (ja) * | 1997-01-16 | 2010-04-21 | 千寿製薬株式会社 | 点鼻用水性懸濁液 |
-
1999
- 1999-09-30 DE DE19947234A patent/DE19947234A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-09-26 CZ CZ20021014A patent/CZ295090B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 BR BRPI0014312-0A patent/BR0014312B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009391 patent/WO2001022955A2/de not_active Ceased
- 2000-09-26 AT AT00969303T patent/ATE241988T1/de active
- 2000-09-26 EP EP00969303A patent/EP1216046B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 DK DK00969303T patent/DK1216046T3/da active
- 2000-09-26 AU AU79073/00A patent/AU7907300A/en not_active Abandoned
- 2000-09-26 JP JP2001526167A patent/JP5524438B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 CA CA002387398A patent/CA2387398C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 HU HU0202862A patent/HU229606B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 EE EEP200200146A patent/EE04997B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 PT PT00969303T patent/PT1216046E/pt unknown
- 2000-09-26 TW TW089119859A patent/TWI224968B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 US US10/089,436 patent/US7022687B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 MX MXPA02003174A patent/MXPA02003174A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 ES ES00969303T patent/ES2199868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 PL PL353486A patent/PL196843B1/pl unknown
- 2000-09-26 DE DE50002478T patent/DE50002478D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 AR ARP000105166A patent/AR025923A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-09-12 JP JP2011198367A patent/JP2012001558A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19947234A1 (de) | 2001-04-05 |
| EP1216046A2 (de) | 2002-06-26 |
| ATE241988T1 (de) | 2003-06-15 |
| HU229606B1 (en) | 2014-02-28 |
| EP1216046B1 (de) | 2003-06-04 |
| DE50002478D1 (de) | 2003-07-10 |
| BR0014312B1 (pt) | 2012-09-04 |
| EE200200146A (et) | 2003-04-15 |
| PT1216046E (pt) | 2003-10-31 |
| JP2012001558A (ja) | 2012-01-05 |
| BR0014312A (pt) | 2002-05-21 |
| US7022687B1 (en) | 2006-04-04 |
| DK1216046T3 (da) | 2003-09-29 |
| EE04997B1 (et) | 2008-04-15 |
| WO2001022955A3 (de) | 2001-05-17 |
| JP5524438B2 (ja) | 2014-06-18 |
| TWI224968B (en) | 2004-12-11 |
| PL353486A1 (pl) | 2003-11-17 |
| MXPA02003174A (es) | 2003-08-20 |
| AU7907300A (en) | 2001-04-30 |
| CZ295090B6 (cs) | 2005-05-18 |
| CA2387398A1 (en) | 2002-03-28 |
| WO2001022955A2 (de) | 2001-04-05 |
| HUP0202862A2 (hu) | 2003-01-28 |
| ES2199868T3 (es) | 2004-03-01 |
| JP2003510275A (ja) | 2003-03-18 |
| HUP0202862A3 (en) | 2003-10-28 |
| AR025923A1 (es) | 2002-12-18 |
| CZ20021014A3 (cs) | 2002-06-12 |
| CA2387398C (en) | 2009-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196843B1 (pl) | Mieszanina farmaceutyczna oraz lek do leczenia schorzeń alergicznych, zawierające środek antyhistaminowy i steroid, sposób wytwarzania tego leku i zastosowanie | |
| JP5758812B2 (ja) | ステロイド組成物 | |
| EP1888033B1 (en) | Method and composition for treating inflammatory disorders | |
| JP5683719B2 (ja) | ベポタスチン組成物 | |
| RU2444351C2 (ru) | Композиция для лечения ринита и родственных заболеваний и способ ее получения | |
| CN102159196B (zh) | 治疗上消化道用的药用制剂 | |
| JP5529165B2 (ja) | 脂質低下薬を経口腔粘膜投与する処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ） | |
| JP2011507895A (ja) | オキシメタゾリンの増強された光安定化 | |
| KR20030090673A (ko) | 에스트로겐 대체 요법 | |
| KR20060127875A (ko) | 아로마타제 억제제 요법-관련된 골다공증의 치료 | |
| JP2014515360A (ja) | フルチカゾンを含む鼻用医薬製剤 | |
| EP3897579A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders | |
| AU2018353360A1 (en) | Aqueous compositions comprising bilastine and mometasone | |
| JP3470131B2 (ja) | 持効性点鼻剤 | |
| US12257255B1 (en) | Timolol maleate gel for topical administration | |
| KR20160090312A (ko) | 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합 | |
| EA037259B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции с фиксированной дозой, содержащей мометазон и азеластин, для лечения аллергического ринита и способ лечения аллергического ринита | |
| JP2003160496A (ja) | グリチルリチン経口投与剤 | |
| NZ616149B2 (en) | Nasal Pharmaceutical Formulation Comprising Fluticasone | |
| US20120295982A1 (en) | Treating human male copd patients with oral bedoradrine | |
| CN107737105A (zh) | 一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物喷雾剂及生产工艺 | |
| HK1111884B (en) | Method and composition for treating inflammatory disorders | |
| BR102013000830A2 (pt) | Composição farmacêutica para administração nasal, e, uso da mesma |