TW455491B - Pharmaceutical composition for oral administration - Google Patents

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455491 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明關於包含蛋白酶抑制劑，特別是含3S-[3R*(lR*，2S*)]-[3-[[(4-胺苯基）磺醯基](2-甲基丙基）-胺 基]-2-羥基-1-苯甲基）丙基]胺基甲酸、四氫-3-呋喃基酯 (或者爲已知之VX 478或141W94) '和維生素E之新穎醫 藥配方和其在醫學治療之用途。 本發明係在醫藥科學之範疇内，特別是在HIV蛋白酶抑 制劑之傳送的藥物傳導範園内。 HIV蛋白酶抑制劑在對抗人類免疫不全病毒（HIV)、後 天性免疫不全症候群（AIDS )之引發劑和相關之例如愛滋 症-相關複合體（ARC )之病症有強而有力之活性。抑制蛋 白酶化合物之例子揭示在WO94/05639 ' W095/24385、 W094/13629 ； WO92/16501 、 W095/16688 、 WO/US 94/13085、WO/US 94/12562、US93/59038、EP541 168、 W094/14436、WO95/09843、W095/32185、WO94/15906、 WO94/15608、WO94/04492、W092/08701、W095/32185、 和美國專利第 5,256,783 號，特別是（S)-N-((. a .S)-((lR)-2-((3S,4aS,8aS)-3-(特-丁胺甲醯基）八氫-2-(1Η)-異喹啉基）-1-羥乙基）苯乙基-2-喹醛胺琥珀醯胺磺酸一曱酯（沙克抗病 毒劑（saquinavir))、N-(2(R)-羥基-1(S)氫茚基）-2(R)-(苯曱 基）_4(S)-羥基-5-[l-[4-(3-吡啶甲基）-2(S)-(N-特-丁基胺甲醯 基）六氫17比11井基]]戊酿胺（異散抗病毒劑（indinavir .))、10-羥基-2-甲基-5-(1-曱基乙基）-1-[2-(1-甲基乙基）-4-嘧唑基]-3,6-二呤基-8,11-雙（苯甲基）-2,4,7,12-四氮十三-13-酸' 5-〇塞嗅甲醋（瑞它抗病毒劑（ritonavir))' (N-(l，l-二甲基）十 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 4 54 91 A7 B7 五、發明説明（2 ) 氫-2-[2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲醯基）胺基]-4-(苯硫基） 丁基]-3-異喳啉羧基醯胺磺酸一甲酯（那非抗病毒劑 (nelfinavir))，和類似化合物。 特別是 3S-[3R*(lR*，2S*)]-[3-[[(4-胺苯基）磺醯基](2-甲 基丙基）-胺基]-2-羥基-1-苯甲基）丙基]胺基甲酸、四氫-3-呋喃基酯；[3-(S)-N-(3-四氫呋喃氧基羰基）胺基-1-(N，N-異 丁基-4-胺基苯磺醯基）胺基-2-(S)-羥基-4-苯丁烷；4-胺基-N-(2(R)-羥基-4-苯基-3-(S)-(四氫呋喃-3-(S)-氧基羰基胺基） 丁基）-N-異丁基苯磺醯胺（或者如習知之VX 478或141W94) 如下式（I)化合物之結構

經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 1 ^^1 —^1 I-- —I— IK 士^^1 I — - i -¾ 、T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 頃發現揭示在WO94/05639並併入本文中以供參考之式（I) 化合物在當爲HIV-1和HIV-2抑制劑特別有效。特別佳爲 式（I)化合物。 HIV蛋白酶抑制劑在抗HIV時可有高度之能力，但是、 當然其必須是在當投藥予病患HIV蛋白酶抑制劑在作用點 達到一定量且能持續至發生治療效用，而在此量時並無過 量和不可避免之毒害。因此，與其它藥劑相同地，爲了要 ___ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓) " '~~~~ 455491 A7 ________B7 _ 五、發明説明（3 ) 找出需投藥至病患之藥劑之量則必須定出Hiv蛋白酶抑制 劑之生物效性以滿足上述準則。 生物效性之定義可在藥理科學，瑞明頓（Remjngt〇n)， 第1 7版’第1424頁中找到，引用於下。 ”生物效性"代表絕對名詞，其代表測量藥劑由投藥劑式 到達全身循環之時間（速率）和總量（範園）。 有許多因素影響藥劑之生物效性。藥劑吸收前必須先溶 於溶液中’因此’主要因素爲藥劑之溶解率。典型之HIV 蛋白酶抑制劑類藥劑有極差之低溶解度和濕潤度之物理特 性，因此其爲低溶解度。因而，爲了有療效，所以需投藥 大量有低生物效性之簡式錠劑或膠囊配方之藥劑。 目前’用於經口投藥之HIV蛋白酶抑制劑爲粉劑或錠 劑。然而，此些經口配方之HIV蛋白酶抑制劑一般有極差 溶解性，因此，由於上述之理由，其有極差之生物效性。 例如，式（I)化合物之水性溶解度在室溫僅爲0 095毫克/ 愛升且不會隨pH而顯著改變（圖1)。此外，式化合物 有極差濕潤性，因此，難以用標準調配技術調配此化合物 且無論如何會產生低生物效性之配方。 經濟部令央標準局貝工消費合作社印裝 I------- 裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因而，改良HIV蛋白酶抑制劑之生物效性在此範疇爲重 要之標的，其有許多益處，例如，降低投藥量亦可達到相 同療效和在較少之用藥頻率使用較少之劑量因而能改良病 患之順服性。 爲了避免溶解率限制配方並改進生物效性，吾等調配式 (I}化合物成適於經口投藥之溶液。吾等發現1〇毫克/毫 _________ 6 _ 用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇><297公釐） ----— 45549* 經濟部中央橾準局負Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 升式（I)化合物於聚乙二醇400 (PEG400)溶液中之經口生 物效性爲25-30% (表1)。然而，較高濃度之式（I)化合物 於PEG400中（250毫克式（I)化合物/克溶液）之生物效性降 至於10毫克/毫升溶液所得値之半，而所得之最高濃度亦 劇烈減低（表1 )。 令人訏異地，吾等發現當式（I)化合物以含d-α維生素E 聚乙二醇1000琥珀酸酯（維生素E-TPGS )之溶液投藥時， 式（I)化合物之生物效性會大大地改進。 維生素E-TPGS爲水溶性之維生素E，其爲能促進親脂物 質乳化作用之賦形劑，其作用爲非離子性之界面活性劑並 能改進某些藥劑之生物效性。 刺血針，1"1. 338, 212-214舒可（Sokol) R.J.等人提出 維生素E-TPGS與環孢多肽共同投藥會改進環孢多肽之生 物效性。 - W095/3 1217 (都麥克斯（Dumex)有限公司）提及維生素E 可用爲幾乎不溶於水之藥劑的溶劑和/或乳化劑，特別是 在製備局部配方時。7-8頁和1 2頁特別提及用維生素E_ TPGS當爲乳化劑以調配含高濃度戌-維生素e之脂層。所 揭示之含維生素E-TPGS之局部投藥配方的例子，例如例】 至5，其典型乳化劑包括脂層維生素e)、藥劑和維生 紊E-TPGS，大多數少於25%重量比之配方。對於hiv蛋白 酉每抑制劑配方並無參考資料。 在此應用之先前日期之後，但在入檔曰期之前印行之 W096/363 16 (亞伯（Abbott)實驗室）提及維生素E_TPGS可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2!0X297公釐） (請先閱讀背面之法意事項再填寫本頁) 裝· 訂 45,5491 Α7 A 7 B7 五、發明説明（5 ) 用爲促進親脂化合物之運送，其當爲自我乳化前濃縮配 方，其包含a)親脂藥劑（特別舉例環孢多肽）、b)維生素E-TPGS與c)親脂相。例如例2和4所揭示之典型配方之例子 含少於14%重量比之當爲乳化劑的維生素E-TPGS、脂層 和藥劑。並無關於HIV蛋白酶抑制劑配方之參考資料。 吾等現已發現經由調配H1V蛋白酶抑制劑成爲含水溶性 維生素E衍生物，特別是維生素E-TPGS之液體配方，可顯 著增加其生物效性。 吾等訝異地發現當配方含（a) HI V蛋白酶抑制劑和（b) 水溶性維生素E衍生物之比例爲約〗：〇·5至約1:1 〇重量比 時，在生物效性有極佳之特色。 因此’本發明第一提供用於經口投藥之醫藥配方，其含 a) HIV蛋白酶抑制劑和b)水溶性維生素Ε衍生物，其比例 約爲1:0.5至約1:1 〇重量比。 吾等更進而發現配方在含a) HIV蛋白酶抑制劑b)至少 20%重量比之例如維生素E-TPGS之水溶性維生素衍生物 時’在即使含南濃度之HIV蛋白酶抑制劑仍有良好之生物 效性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吾等已發現調配HIV蛋白酶抑制劑和水溶性維生素E衍 生物時，並不需親脂相，因此能降低成本並使調配較方 便。去除親脂相且能溶解較高濃度HIV蛋白酶抑制劑而不 負面影響生物效性意指較少、較方便、較便宜且較易於製 造配方。 因而’本發明更進而另外提供一種經口投藥之醫藥配 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格 -8 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（β ) 方’其包括（a) HIV蛋白酶抑制劑和（b)至少20%不含親 脂相之水溶性維生素E衍生物。 本發明更進而提供之經口投藥醫藥配方包括（a) HI V蛋 白酶抑制劑和（b )至少20%之水溶性維生素E衍生物，而 其中（a )比（b )之比例爲約1:0.5至約1:10重量比。 較佳之水溶性維生素E衍生物爲維生素E-TPGS。 較佳之本發明配方包括約10%至約60%重量比水溶性維 生素E衍生物，較佳爲維生素E_TpGS，更佳爲約20%至約 50%，例如約3〇%至約50%重量比，例如約30%。 較佳之HI V蛋白酶抑制劑爲式（I )化合物。 本發明配方中HIV蛋白酶抑制劑與水溶性維生素E衍生 物之比例較佳爲約1 :〇 5至約1:3，例如約1:0.67至約1:2.6 重量比，更佳爲約1:1.3至約1 : 3。 水溶性之維生素E衍生物，特別是維生素E-TPGS，在室 溫爲蠟狀固體。HIV蛋白酶抑制劑化合物可單獨以水溶性 維生素E衍生物投藥予病患，而較佳爲添加醫藥賦形劑以 改進此配方之物理特性，例如添加易於與水溶性維生素E 衍生物混合之親水性非水溶劑以得到更適於大量配方之可 流動性液體，例如，用於軟明膠膠囊中β更甚者，吾等已 發現添加親水性之非水溶劑與水溶性維生素Ε衍生物混合 會促進HIV蛋白酶抑制劑之溶解度再進而減少需運送有效 劑量配方之體積。較佳醫藥上可接受溶劑爲聚乙二醇和丙 二醇。亦可用聚乙烯吡咯坑酮。將聚乙二醇和丙二醇加入 在維生素Ε中之HIV蛋白酶抑制劑中會產生可流動之液 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2]〇χ297公嫠〉 --------^------、1T (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 45 54 9 1 A7 ________B7 五、發明説明（7 ) ~~~~ 體，其適於填入軟明膠膠囊中並代表本發明較佳特色。 當式（I )化合物調配成維生素E-TPGS、PEG400和丙二醇 混合物時，式（I)化合物生物效性與單獨在維生素e_tpgs 之配方比較，其並無不良之影響。 根據較佳具體實施例，本發明提供經口投藥之醫藥配方 包括（a) HIV蛋白酶抑制劑（b )水溶性維生素e衍生物和 (c )易與該水溶性維生素E衍生物混合之親水性非水溶 劑，而其（a)與（b )之比例爲約1 :〇. 5至約1:1 〇重量比。 較佳之親水性非水溶劑爲選自聚乙二醇、丙二醇和聚乙 烯吡咯烷酮。更佳之親水性非水溶劑爲聚乙二醇之混合 物’例如聚乙二醇4 0 0和丙二醇。本發明配方中親水性非 水溶劑之量在約15%至約95%之範圍，例如約25%至約 60%重量比。 本發明較佳面爲提供經口投藥之醫藥配方，其主要包括 (a) HIV蛋白酶抑制劑（b)維生素E-TPGS (c)聚乙二醇和 (d)丙二醇。 本發明更進一步之較佳面爲提供一種醫藥配方，其主要 包含（a) 3S-[3R*(lR*，2S*)]-[3-[[(4-胺苯基）磺醯基](2-曱 基丙基）-胺基]-2-經基-1-苯甲基）丙基]胺基甲酸、四氫_3_ 呋喃基酯、[3-(S)-N-(3·四氫呋喃氧基羰基）胺基-1_(n，N-異 丁基-4-胺基苯磺醯基）胺基-2-(S)-羥基-4-苯基丁烷（b)維 生素E-TPGS (c)聚乙二醇和（d)丙二醇。 本發明配方較佳爲膠囊之形式，而更佳爲軟式明膠膠 囊0 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2f〇X297公釐） ---；------t.------IT------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 455491 __B7_ 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明包括醫藥可接受之鹽、酯、或此種酯之HIV蛋白 酶抑制劑化合物之鹽，特別是式（I)化合物，或在投藥予 人體安全並有療效之化合物後，能提供（直接或間接）抗病 毒活性代謝物或其殘留物之任何其它化合物。 製備HIV蛋白酶抑制化合物可如揭示在W095/24385、 W094/13629 ; WO92/16501、W095/16688、WO94/13085、 WO/US94/12562、US93/59038、EP541168、W094/14436、 WO95/09843、W095/32185、WO94/15906、WO94/15608、 WO94/04492、W092/08701、W095/32185、美國專利號 5,256,783 ； 5,475,136 ； 5,461,067 ； 5,484,926 ； 5,476,874 ； 5,475,027 ; 5,482,947 ;和5,475,013，此些併入本文中以供 參考。 製備式（I)化合物可如揭示在WO94/05639，其併入本文 以供參考。 水溶性維生素E衍生物可以適當酯化法製備。適當法對 熟悉此技藝者是顯而易見的。例如，製備維生素E-TPGS 可如美國專利號2,680,649和5,234,695所揭示，將聚乙二 醇酯化至結晶d- α維生素E酸琥珀酸酯之酸基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此中所用”溶劑"一詞意指溶劑或共溶劑，其爲醫藥上或 醫學上可接受的，且能溶解HIV蛋白酶抑制化合物成溶液 而幾乎完全不破壞膠囊層。 含3〇0至1000個聚乙二醇單體（ch2ch2o)之聚乙二醇可 有益於用爲溶劑，而平均分子量在300至1000且含如上之 約300至400個乙二醇單體之聚乙二醇有益於用爲溶劑。 一 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 5 5491 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 其它適合但並非限定之溶劑或共溶劑包括丙二醇、醇、 甘油、和山梨糖醇β適合之溶劑或共溶劑之濃度範圍爲 0_ 1%至10%。此外，0-10%水可當爲共溶劑。 此中所用之親脂相一 d代表一或多個厭水性化合物，如 甘油之脂肪酸酯、丙二醇之脂肪酸酯和蔬菜油。 本發明配方爲膠囊，此膠囊適於以明膠製造且適於含增 塑劑’如苯胺吸附劑、甘油或山梨糖醇、水、防腐劑、色 劑和濁化劑。可參見瑞明頡（Remington’s)的應用藥學，馬 丁與酷克（Martin and Cook) ’第12版，在標題爲彈性膠囊 之第407頁至第469頁’其描述明膝膠囊可快速溶在胃腸 道與該膠囊之製法，所有描述均併入本文以供參考。亦可 參考美國專利號2,899,361和2,928,128，其描述軟明膠勝 囊和其製法，該二專利均併入本文中以供參考。另外之參 考文獻可見雷克曼（Lackman)、利柏曼（Lieberman)和訊尼 格（Kanig) (197〇 )所著"工業藥學之理論和應用"第359 389 頁，由李和菲畢格（Lea and Febiger)，費城，賓城出版， 該書第359-389頁有關軟式明膠膠囊技術之討論併入本文 以供參考。 本發明膠囊可爲任何形狀，適合之膠囊可接長成例如有 圓端之糖圓形、卵形或圓柱形。適合之可用範国爲約1〇 至15 00毫克式（I)化合物。較佳之膠囊可含25毫克、5〇毫 克、150毫克或200毫克式（I)化合物。特別是每—膠囊含 在溶液中之濃度10至1000毫克/毫升之式（I)化合物，而 最佳爲濃度25至500毫克/毫升。此中所用濃度意指毫克 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---I----- 裝------訂------\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 式（I)化合物/毫升溶液。軟式明勝膠囊可選自不同製造商 以控制以下例子之體積以提供其中所需之濃度。較佳之膠 囊爲北美RP雪若（Scherer )製造之白色不透明軟式明膝膠 囊第1 2號太小長圓形或第3號大小卵圓形。 依據本發明較佳配方包含約1 %至約50%重量比總溶液 之HI V蛋白睹抑制化合物（較佳爲式（I)化合物）和約5%至 約100%重量比總溶液量之維生素E-TPGS、約15%至約 95%重量比總溶液之聚乙二醇和約〇. 1%至1〇%重量比總溶 液之丙二醇。配方視需要含約〇 %至10〇/〇之量之水。 此中所用式I化合物"有效治療量"一詞意指其中所揭示 之此型一或多個膠囊，每一膠囊較佳含25毫克、50毫 克、150毫克或300毫克式（I)化合物。對初始治療之病患 可先用約100至3000毫克式（I)化合物再繼而用1〇〇毫克至 5000毫克之劑量。之後再依病患之不同而保護投藥〗〇〇至 5000宅克式（I)化合物。適合之劑量法爲例如一天二次 1200毫克式（I)化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注^一^項再填寫本頁) 根據本發明之可直接用於經口投藥配方可以不同型式出 現’包括液式，例如糖漿液、懸浮液、或溶液。根據本發 明之配方可包括習知之用於此配方的醫藥可接受載劑當爲 賦形劑。因此，例如，漿液可包括糖漿、山梨糖醇或氫化 葡萄糖漿或人造甜劑，例如天冬化物、蔗糖鈉、艾西沙耳 化物等。懸浮液可包括甲基纖維素、微晶纖維素、卡摩糖 納或可分散纖維素。溶液可包括液體葡萄糖、左旋糖、或 木糖醇。 -13- 本氏浪尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇χ297公釐） 經濟部中央樣芈局員工消費合作杜印聚 A7 ------B7 五、發明説明（11 ) 本發明配方可以醫藥工業中所用之製備製劑之方法和技 術加以製造。 根據本發明之配方可以f知法製備，例如，在一或多個 試管中適當地混合成份，再用已設立之醫藥技術溶解或懸 浮此成份。HIV蛋白酶抑制化合物可溶於液化之乳化劑_ 溶劑混合物中，將其加熱至約65。〇以加速溶解。化合物完 全溶解後，將丙二醇加入所得溶液中。而最終之透明可流 動在28-35°C之液體溶液可適當地塡充至軟式明膠膠囊。 當此種配方溶於水中時可形成一種已經改良生物效性之透 明溶液。 根據本發明之配方所需式（1)化合物之量依賴於許多因 素’包括治療病症之嚴重性與接受者之年齡和病況，而最 终需聽從於主治醫師。然而，一般適合之有效劑量爲每天 5至1〇〇毫克/接受者公斤體重之範圍，較有利爲8至7〇毫 克/公斤體重而較佳爲8至50毫克/公斤體重。所需劑量較 佳爲含在一、二、三、四或多個次劑式中，其以單位劑式 投藥’例如，每單位劑式含2 5至500毫克活性成份。 根據本發明之配方可用於人類感染病毒後之治療或預 防’包括HIV感染與因此種感染所致之臨床病症，例如， AIDS、ARC、漸進式之全身性淋巴腺病（pGL)和HIV-血清 陽性和AIDS-抗體-陽性病症。 根據本發明之配方可與其它適用於治療HIV感染之治療 劑合併用於醫學治療上，例如核苷酸反轉錄酶抑制劑，如 利多弗錠（zidovudine )、沙士太錠（zalcitabine )、拉密弗錠 -14- 本纸張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐} I ‘裝 ~~ ~—訂---I I 冰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 455491 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) (lamivudine)、第大諾塞（didan〇sine)、使達弗錠 (stavudine)、5-氣基 _2，，3，_ 二去氧 _3，_ 氟基尿甚和（2R5S)_5· 氟基-l-[2-(羥基甲基）号硫戊5_基胺基氧嘧啶；非核甞 酸反轉錄酶抑制劑，例如内米瑞片（nevirapine)、TIB0、 和α-ΑΡΑ，HIV蛋白酶抑制劑。例如沙克抗病毒劑 '異靛 抗病毒劑、瑞它抗病毒劑；其它抗mv劑，例如可溶之 CD4 ;免疫調節劑例如間質素π、紅血球生成素都卡索 (tucaresol)，和干擾素，例如心干擾素。 此種組合治療之成份可以分開或合併配方同時或不同時 投藥，例如依序投藥以得到合併之效果。 圖1表示式（I)化合物在不同pH之溶解度。 以下所包括之例予用於説明本發明但並非企囷限制其合 理範園。 例1 如下法製備液體配方： 1 )組合物 量（毫克/豚贵、 式（I )化合物 150.0 維生素E-TPGS 400.0 聚乙二醇 400 NF 200.5 丙二醇 USP 39.5 2)製備法 在50°C加熱4公斤維生素E-TPGS (得自伊斯曼（Eastman) 化學公司）直至液化。於此液化維生素e_tpgs中，加入加 •15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2j〇XW7公釐） --------，裝------訂------水 - . ·' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（13 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熱至50°C之2.005公斤聚乙二醇400 ( PEG400 )(低醛，< i 〇 百萬分之一，得自聯合碳化物或唐化學公司（Uni〇n Carbide or Dow Chemical Co.))，混合至形成均質溶液。將 所得溶液加熱至65°C。將1.5公斤式（I)化合物溶於維生素 E-TPGS和PEG400之液化溶液中在。在室溫中加入0.395公 斤丙一醇’混合直至形成均質溶液。將溶液冷卻至28-35 °C再將溶液除氣。此混合物較佳在28_35°C利用填充器將 填充重等於150毫克無揮發化合物至大小12、長圓形白色 不透明明膠膠囊中。將膠囊層乾燥至固定填充濕度3_6% 水’而表層硬度爲7-10牛頓並置適當之容器中。 例2 式（I)化合物在實驗鼠和獵犬之藥物動力學 溶在PEG400之式（I)化合物在Hsd :史柏革多利SD (Sprague Dawley SD )實驗鼠以1 〇、24.1和5 0毫克/公斤之 劑量經靜脈内和經口投藥後，分析其藥物動力學。藥物動 力學亦用在Hsd實驗鼠和獵犬之D-or維生素E PEG1000琥 珀酸酯（TPGS )和維生素E-TPGS、PEG400和丙二醇混合物 加以説明β 實驗鼠藥物動力學 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（I)化合物以溶在PEG400劑量1 〇和5 0毫克/公斤經靜 脈内注射或劑量1 0、24.1和5 0毫克/公斤經管灌食之方式 個別投藥至4群插有套管之Hsd實驗鼠。實驗動物接受之 其他四種個別膠囊含平均劑量1 1毫克/公斤在PEG400和維 生素E-TPGS溶液之式（I)化合物。在2分鐘至7小時給藥後 -16- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2!〇了ϋ公釐） ’ A7 B7 五、發明説明（Μ ) 之不同時間取得血液樣品。式（1)化合物之主要藥物動力 學參數概述於表1。 獵犬藥物動力學 式（I)化合物在撒犬之主要藥物動力學參數概述於表2。 ----------¾------1T------沬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -17- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210x297公楚） 9 4 5 5 Λ». 經濟部中夬標準局—工消費合作社印製

7 7 A B 五、發明説明（15 ) 表1 不同配方之式（I)化合物在實驗鼠之藥物動力學 配方 劑量/途徑 Cmax Tmax AUC F 重量％ (毫克/公斤） ("Μ) (小時） ("M.小時) 10毫克/毫升(I)在 10毫克/公斤 PEG400溶液 靜脈内 42.6 土 2分鐘a 9.0±1.0 口服 12.2 0‘4±0.2 2.6±0.3 29% 2.6±1·3 10毫克/毫升〇)在 50毫克/公斤 PEG400溶液 靜脈内 107 土 11 2分鐘a 71.5±4.3 口服 7.9±3.4 0.9±0.2 18.2±8.6 25% 250毫克/克(I)在 24.1毫克/公斤 PEG400溶液 口服 0.8 士 0.3 2.5±2.2 2.5±0.8 11.6%b 21.8% (I) 11毫克/公斤 63.3% Vit E-TPGS 14.9%其它緩衝 口服 1.4±0.7 2‘3±2‘3 2.6±1.2 26.3%b 成分 25% (I) 21毫克/公斤 60.75% Vit E-TPGS 14.25%其它緩衝 口服 2.7±1.4 2.7±2.0 5.2±2.5 27.5%b 成分 23.2% (I) 11毫克/公斤 27.2% PEG400 44.8% Vit E-TPGS 4.8%丙二醇 口服 2.8±1.1 1.1±0.6 4.2 士 1‘6 42.4%b 每一數値爲平均値土標準偏差 a最早投藥時間，濃度並無插入原點 b F値以靜脈内之10毫克/公斤數據標準化

Cmax:觀察到之最大濃度，其由個別觀察濃度計算而得。 tmax:觀察到最大濃度之時間，其由個別觀察濃度計算而得。 AUC:濃度時間曲線下之面積，其因個別動物而定。 F，生物效性，其由AUC口服/AUC靜脈内而定 所有百分比爲根據重量比。 -18- 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -裝------11------球 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（16 ) A7 B7 表2 式（I)化合物在獵犬之藥物動力學 每一膠囊含150毫克式（I)化合物之不同配方 配方 重量％ Cmax ("Μ) Tmax (小時） AUC 〇Μ·小時） 劑量 (毫克/公斤） 21.8% (I) 63.3% VitE-TPGS 14.9%其它缓衝 成分 8 1‘6±0.9 29.3 ±5.3 15.3 23.2% (I) 27.2% PEG400 44.8% VitE-TPGS 4.8%丙二醇 13.6±2. 3 1.1±0.6 32.9±7‘4 15.3 20.0% (I) 39.0% PEG400 39,0% Vit E-TPGS 2%丙二醇 13.4±4. 4 0.6 ±0.4 30.5±11.2 15.3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 每一組數値爲平均値土標準偏差 Cmax:觀察到之最大濃度，其由個另ij觀測濃度計算而得。 tmax:觀察到最大濃度之時間，其由個別觀測到之濃度計算而 得。 AUC:濃度時間曲線下之面積，其因個別動物而定。 所有百分比爲根據重量比。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS } A4規格（210 X 297公釐） B/1 ^ 'ί A7 - B7 五、發明説明（17 ) 表3 式（I)化合物（300毫克）經口投藥至狗後所估計之藥物動力 學參數（平均値土 SD ; n=3 ) ^ ^ .裝 I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a (n=l) b標準化至300毫克劑量 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -20- 配方 Cmax Tmax tl/2 AUC (0至24小時) (微克/毫升)） (小時） (小時） (小時χ微克/毫升) 乾燥塡充物 0 0 0 0 PVP懸浮液a 0.03 土 0.01b 3·0±0 1.2±0.1 0.12± 0.04b PEG400 3.85±1.25 1.1±0.9 4‘2±1·7 12.2±1.46 20% VitE-TPGS 5.41 ±0.69 1·7±0.6 3.6±0.8 22.1 ±4.52 25% Vit E-TPGS 5.03 ±0.44 1.7±0·6 2·0±0.8 20‘6±4.85 30% Vit E-TPGS 8.24±0.12 1.3 ±0.6 2.0±0.7 23‘5±4.97 40% Vit E-TPGS 6.92 ±0.94 1.7±0.6 1.9±0.6 24.4 ±4.55 50% VitE-TPGS 7.63 ±1.46 1.7±0.6 2.5±1·3 26.8 ±8.27 (CTM) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 4 5 5 4 1 第86103607號專利申請案 申請專利範圍修正本(90年7月） 六請♦利範·# 会告衣 —種+用"於―曹'口投藥之醫藥組成物，其包含（a)3s_ [3R*(lR*，2S*)]-[3-[[(4-胺基苯基）磺醯基](2-甲基丙基）_ 胺基]-2-經基-I-苯甲基]丙基]胺基甲酸，四氫_3_吱喃基 酯’（b )水溶性之維生素E衍生物’和（c )易於與該水溶 性維生素E衍生物相混之親水性非水性溶劑，其中（&)對 (b )之比例為1 :〇.5至1:1 〇重量比。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥组成物，其包含至少 2 0 °/〇水溶性維生素E衍生物。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中（a)對 (b)之比例為1:〇.5至1:1.3重量比。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥组成物，其中水溶性 維生素E衍生物為維生素E-TPGS。 5·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中親水性 非水性溶劑為聚乙二醇、丙二醇或聚乙晞吡咯烷百同。 6. —種用於經口投藥之醫藥組成物，其基本上包含（a) 3S_ [3R*(lR*，2S*)]-[3-[[(4-胺基苯基）績酿基](2-甲基丙基）_ 胺基]-2-羥基-1-苯甲基]丙基]胺基甲酸，四氩_3_吱喃基 酯，（b)維生素E-TPGS，（c)聚乙二醇，和（d)丙二醇。 7，根據申請專利範圍第1或6項之醫藥组成物，其係以膠囊 形式存在。 8.根據申請專利範圍第1或6項之醫藥组成物，其係以溶液 形式存在。 本紙伕尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ----.--^----裝-- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -訂. M濟部中央梯率局員工消費合作社印製