BG64457B1 - Фармацевтична форма за орално приложение, съдържаща hiv протеазен инхибитор - Google Patents

Фармацевтична форма за орално приложение, съдържаща hiv протеазен инхибитор Download PDF

Info

Publication number
BG64457B1
BG64457B1 BG102838A BG10283898A BG64457B1 BG 64457 B1 BG64457 B1 BG 64457B1 BG 102838 A BG102838 A BG 102838A BG 10283898 A BG10283898 A BG 10283898A BG 64457 B1 BG64457 B1 BG 64457B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
water
compound
tpgs
formula
formulation
Prior art date
Application number
BG102838A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102838A (bg
Inventor
Arup Roy
Lloyd Tillman
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9606372.2A external-priority patent/GB9606372D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of BG102838A publication Critical patent/BG102838A/bg
Publication of BG64457B1 publication Critical patent/BG64457B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Съставите намират приложение в медицината. Те съдържат НIV протеазен инхибитор, по-специално 3S-[3R*(1R*, 2S*)]-[3-[[(4-аминофенил)сулфонил](2-метилпропил)-амино]-2-хидрокси-1-фенилметил)пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-3-фуранилов естер, известен алтернативно като VХ 478 или 141 WO-94, и един токоферол. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови фармацевтични форми, съдържащи HIV протеазни инхибитори, по-специално включващи 3S-[3R*(1R*,2S*)J[3-[[(4-аминофенил)сулфонил](2-метилпропил)амино]-2-хидрокси- 1-фенилмегил)пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-3-фуранилов естер (алтернативно известен като VX 478 или 141W94) и един токоферол, и до използването им за лечение в медицината.
Изобретението е в областта на фармацевтичната наука, по-точно в областта на освобождаване на лекарство и по-специално освобождаване на HI V протеазни инхибитори.
Предшестващо състояние на техниката
Инхибиторите на HIV протеаза са много активни срещу човешки имунодифицитен вирус (HTV), причинителят на придобития имунодефицитен синдром (СПИН), и сродни състояния като свързания със СПИН комплекс (ARC). Примери на инхибиращи протеазата съединения включват тези, описани в WO1994/005639, WO1995/024385, WO1994/013629, W01992/016501,W01995/016688,PCT/US1994/013085, PCT/US 1994/012562, PCT/US1993/059038, ЕР 541168, WO19940/014436, WO1995/009843, WO1995/032185, WO1994/015906, WO1994/015608, WO1994/004492, W01992/008701, WO1995/032185 hUS 5 256 783, поспециално (S)-N-((a SH(R)-2-((3S,4aS,8aS)-3-(TpeT.бутилкарбамоил)-октахидро-2-(1Н)-изохинолинил)1 -хидроксиетил)фенетил)-2-хиналд-аминосукцинамид монометансулфонат (саквинавир), N-(2(R)-xhuрокси-1(8)ивданил)-2-(КХфенилметил)-4(8)-хидрокси-5-[ 1 -[4-(3-пиридилметил)-2-(8)-(М-бутилкарбамоил)пиперазинил]]пентанамид (индинавир), 10-хидрокси-2-метил-5-(1-метилетил)-1-[2-(1-метилетил)-4тиазолил]-3,6-диоксо-8,11 -бис(фенилметил)-2,4,7,12тетраазатридекан-13-ова киселина, 5-тиазолилетилов естер (ритонавир), (Ь1-(1,1-диметил)декахидро-2-[2хидрокси-3-[(3-хидрокси-2-метилбензоил)амино]-4(фенилтио)бутил]-3-изохинолинкарбоксамид монометансулфонат (нелфинавир) и сродни съединения.
По-специално 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aMHнофенил)сулфонил](2-метилпропил)-амино]-2-хидрокси-1 -фенилметил)пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-3-фуранилов естер; [3-(S)-N-(3-TeTpa хидрофуранилоксикарбонил)амино-1-(М,1М-изобутил-4-амино-бензенсулфонил)амино-2-(5)-хидрокси-
4-фенилбутан; 4-амино-1Ч-(2Щ)-хидрокси-4-фенил-3- (8)-тетрахидрофуран-3-(8)-илоксикарбонил-амино) бутил)-М-изобугилбензенсулфонамид (алтернативно известен като VX 478 или 141W94), има структурната формула на съединението с формула
Съединението е формула I, описано в WO1994/ 005639 и цитирано тук, е намерено, че е особено ефективно като инхибитор на HIV-1 и HIV-2. Особено предпочитано е съединението с формула I.
От значение е HIV протеазен инхибитор да има висока активност срещу HIV, но естествено, съществено е, когато се приложи към пациент, HIV протеазния инхибитор да достигне мястото на действие в количество и за продължителност от време, достатъчно за постигането на лечебен ефект като все пак да не се получават концентрации, при които се явяват допълнителни и неизбежни токсични ефекти. Поради това, както и при другите лекарства, биодостьпността на HIV протеазния инхибитор се определя така, че да осигури количество лекарство, което е необходимо за прилагане към пациента с оглед да се задоволят горните критерии.
Дефиницията “биодостъпност” може да се намери във Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., стр. 1424, цитирана по-долу.
“Биодостъпност е абсолютен термин, който показва измерване както на времето (скоростта), така и на общото количество от (до каква степен) лекарството, което достига в общагга циркулация от приложената дозираща форма”.
Има много фактори, повлияващи на биодостъпностга на едно лекарство. Лекарството трябва първо да се разтвори, преди да се абсорбира и, поради това, ключов фактор е скоростта на разтваряне на едно лекарство. Характерно за класа лекарства HIV протеазни инхибитори е, че имат лоши физически характеристики, като малка разтворимост и умокряемост и поради това скоростта им на разтваряне е малка. Поради това, форми на прости таблет ки или капсули на такива лекарства ще имат малка биодостьпност и е необходимо да се прилагат в много по-големи количества с оглед да се постигне лечебен ефект.
Понастоящем форми на HIV протеазни инхибитори за прилагане през устата са като прах или таблетки. HIV протеазните инхибитори в тези орални форми обаче са обикновено слабо разтворими и поради посочените причини са с малка биодостъпност. Например разтворимостта на съединението с формула I във вода при стайна температура е само 0.095 mg/ml и не варира съществено с промяна на pH (фигура 1). В допълнение, съединението с формула I слабо се умокря. Поради това, трудно е формулирането му при използване на стандартните техники за формулиране и във всеки случай се стига до форма с ниска биодостьпност.
Витамин E-TPGS е водноразтворима форма на витамин Е и се прилага като пълнител за подобряване на емулгируемостта на липофилни вещества, като действа като нейоногенно повърхностно активно средство и подобрява биодостъпността на някои лекарства.
В The Lancet, 1991,338,212-214 Sokol R. J. et al., е писано, че съвместното прилагане на витамин E-TPGS с циклоспорин подобрява биодостъпността на циклоспорина.
В WO 1995/031217 (Dumex Ltd.) е съобщено, че токоферолите могат да се използват като разтворители и/или емулгатори на значително неразтворими във вода лекарства, по-специално за направата на форми за външно приложение. Използването на витамин E-TPGS е по-специално споменато на страници 7 - 8 и 12 като емулгатор за използване във форми, съдържащи големи количества от а-токоферол като липиден слой. Описаните примери на форми за външно приложение съдържат витамин E-TPGS като примерите от 1 до 5 обикновено включват липиден слой (един α-токоферол), лекарството и витамин E-TPGS в количества, по-малки от 25 % т/т от формата, като емулгатор. Не е споменато за форми HaHIV протеазни инхибитори.
В WO 1996/036316 (Abbott Laboratories), които публикуват след приоритетната дата, но преди датата на подаване на тази заявка, е казано, че витамин E-TPGS може да се използва за ускоряване отдаването на липофилни съединения като самоемулгираща се преконцентрирана форма, съдържаща а) липофилно лекарство (по-специално е даден като пример един циклоспорин), б) витамин E-TPGS и в) липофилна фаза. Описаните типични примери на форми, като тези от примери 2 и 4, съдържат по малко от 14 % т/т витамин E-TPGS като емулгатор, липиден слой и лекарството. Не се споменава за форми на HIV протеазни инхибитори.
Важна цел в тази област е подобряване на биодостъпността на HIV протеазните инхибитори, което дава много предимства, при които, за да се постигне същият лечебен ефект; се прилагат по-малки количества лекарство и по-малко дози, които са необходими на по-малко чести интервали. Това води до по-голямо удобство за пациента.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтична форма за орално приложение, съдържаща a) HIV протеазен инхибитор 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aMHнофенил)сулфонил](2-метилпропил)-амино]-2хидрокси- 1-фенилметил)пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-3-фуранилов естер, б) водноразтворимо токоферолово производно и в) хидрофилен неводен разтворител, смесим с водноразтворимото токоферолово производно, при което съотношението на а) към б) е от около 1 : 0.5 до около 1:10т/т.
За да се избегне лимитиращата скорост на разтваряне на формата и да се подобри биодостьпността, съединението с формула I бе формулирано като разтвор, подходящ за орално приложение. Ние намерихме, че 10 mg/ml от съединение с формула I в разтвор на полиетиленгликол 400 (PEG400) има орална биодостьпност от 25-30 % (таблица 1). При повисока концентрация на съединение с формула I в PEG400 (250 mg съединението с формула I/g разтвор) обаче биодостъпността пада до половината стойност, постигната при 10 mg/ml разтвор и постигнатата максимална концентрация (С^) също се намалява драстично (таблица 1).
Установено е, че биодостъпността на HIV протеазен инхибитор може значително да се подобри във форма, като течни, съдържащи водноразтворим токоферолов дериват, по-специално витамин E-TPGS.
Установено е, че форми, съдържащи (a) HIV протеазен инхибитор и (б) водноразтворимо токоферолово производно в съотношение от около 1 : 0.5 до около 1:10 т/т, имат подобрени свойства по отношение на биодостъпността.
Така настоящото изобретение осигурява в един първи аспект фармацевтична формулировка за приемане през устата, съдържаща a) HIV протеазен инхибитор и б) водноразтворимо токоферолово производно в съотношение от около 1:0.5 до около
1:10т/т.
Освен това ние открихме, че форми, съдържащи a) HIV протеазен инхибитор и б) най-малко 20 % т/т водноразтворимо токоферолово производно като витамин E-TPGS, имат добра биодостьпност, дори когато HIV протеазният инхибитор присъства във висока концентрация.
Ние открихме, че за форми на H1V протеазни инхибитори и водноразтворими токоферолови производни не е необходима липофилна фаза, при това се намаляват разноските и формите стават по-удобни. Отсъствието на липофилна фаза и способността да се разтваря HIV протеазният инхибитор в по-голяма концентрация, без при това да се повлиява неблагоприятно биодостьпността, означава получаването на по-малки, по-удобни, по-евтини и по-лесни за произвеждане форми.
Така настоящото изобретение осигурява в друг алтернативен аспект фармацевтична форма за приемане през устата, съдържаща (a) HIV протеазен инхибитор и (б) най-малко 20 % т/т водноразтворимо токоферолово производно, при отсъствие на липофилна фаза.
В друг алтернативен аспект изобретението осигурява фармацевтичен състав за приложение през устата, съдържащ a) HIV протеазен инхибитор и б) най-малко 20 % водноразтворимо токоферолово производно, при което съотношението на (а) към (б) е от около 1 : 0.5 до около 1:10 т/т.
За предпочитане водноразтворимото токоферолово производно е витамин E-TPGS.
С предпочитание формите от изобретението съдържат от около 10 % до около 60 % т/т водноразтворимо токоферолово производно, за предпочитане витамин E-TPGS, по-добре около 20 % до около 50 % или около 30 % до около 50 %, например около 30%.
Предпочитан HIV протеазен инхибитор е съединението с формула I.
Съотношението на HI V протеазния инхибитор към водноразтворимото токоферолово производно във формите от изобретението е за предпочитане от около 1:0.5 до около 1:3, като например от около 1 : 0.67 до около 1:2.6 т/т, по-добре от около 1 :1.3 до около 1:3.
Водоразтворимите токоферолови производни, по-специално витамин E-TPGS, е при стайна температура восъкоподобно твърдо вещество. Въпреки че H1V протеазният инхибитор може да се приложи към пациента във водноразтворимото токоферолово производно самостоятелно, предпочита се да се прибавят фармацевтични пълнители, които да подобрят физическите свойства на формата, например чрез прибавянето на хидрофилен неводен разтворител, който е смесим с водноразтворимото токоферолово производно, за да се постигне лесноподвижна течност, която е по-подходяща за масово производство, например в мека желатинова капсула. Нещо повече, ние открихме, че прибавянето на хидрофилен неводен разтворител, който е смесим с водноразтворимото токоферолово производно, подобрява разтворимостта на HIV протеазния инхибитор, с което се създава възможността за по-нататъшно намаляване обема на формата, необходим за отдаване на ефективната доза. Предпочитани фармацевтично приемливи разтворители са полиетиленгликол и пропиленгликол. Могат да се използват също поливинил пиролидони. Прибавянето на полиетиленгликол и пропиленгликол към формата на HIV протеазен инхибитор във витамин E-TPGS дава лесноподвижна течност, която лесно може да се напълни в меки желатинови капсули, което представлява предпочитано изпълнение на изобретението.
Когато съединението с формула I се формулира в смес от витамин E-TPGS, PEG400 и пропиленгликол, биодостьпността на съединението с формула 1 не се повлиява неблагоприятно в сравнение с форма във витамин E-TPGS, използван самостоятелно.
Съгласно предпочитано изпълнение изобретението осигурява фармацевтична форма за прилагане през устата, съдържаща a) HIVI протеазен инхибитор б) водоразтворимо токоферолово производно и в) хидрофилен неводен разтворител, смесим с това токоферолово производно, при което съотношението на а) към б) е от около 1:0.5 до около 1:10 т/т.
За предпочитане хидрофилният неводен разтворител е подбран от полиетиленгликол, пропиленгликол и поливинил пиролидон. Повече се предпочита, когато хидрофилният неводен разтворител е смес от полиетиленгликол, като полиетиленгликол 400 и пропиленгликол. Количеството на хидрофилния неводен разтворител във формите от изобретението може да бъде в границите на около 15 % до около 95 %, например около 25 % до 60 % т/т.
Съгласно предпочитан аспект изобретението осигурява фармацевтична форма за орално приложение, състояща се главно от а) един HIV протеазен инхибитор, б) витамин E-TPGS, в) полиетиленгликол и г) пропиленгликол.
В друг предпочитан аспект изобретението осигурява фармацевтична форма, състояща се главно от а) 38-[ЗК*(11<*,28*)]-[3-[[(4-аминофенил)сул фонил](2-метилпропил)-амино]-2-хидрокси-1 -фенилметил)-пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-З-фураншюв естер; [3-(8)-М-(3-терахидрофуранилоксикарбонил)амино-1 -(1Ч,М-изобутил-4-аминобензен-сулфонил)амино-2-(8)-хидрокси-4-фенилбутан, б) витамин E-TPGS, в) полиетиленгликол и г) пропиленгликол.
Формите от изобретението са за предпочитане са капсули, по-добре е да са меки желатинови капсули.
Включени в изобретението са фармацевтично приемливи соли, естери или соли на тези естери на HIV протеазните инхибитори, по-специално на съединението с формула I или някое друго съединение, което при прилагане на безопасно и лечебноефективно количество от него към човек, е способно да осигури (директно или косвено) антивирусен активен метаболит или остатък от такъв.
HIV протеазни инхибитори могат да се получат, както е описано в WO1995/024385, WO1994/ 013629,W01992/016501,W01995/016688,PCT/US1994/ 013085,PCT/US1994/012562,US1993/059038,EP541168, WO1994/014436, WO 1995/009843, WO1995/032185, WO 1994/015906, WO1994/015608, WO1994/004492, WO 1992/008701, WO1995/032185 и US 5 256 783, 5 476 136; 5 461 067; 5 484 926; 5 476 874; 5 475 027; 5 482 947 и 5 475 013, включени тук за сведение.
Съединенията с формула I могат да се получат, както е описано в WO94/05639, включен тук за сведение.
Водноразтворимите токоферолови производни могат да се получат чрез подходящи методи на естерифициране. Такива методи ще могат да се подберат от специалистите в областта. Например витамин E-TPGS може да се получи чрез естерифициране на полиетиленгликол 1000 към киселинната група на кристални d-алфа токоферил сукцинат, както е описано в US патенти 2 680 649 и 5 234 695.
Използваният тук термин “разтворител” означава разтворител или съразтворител, който е фармацевтично или медицински приемлив и който ще разтвори HIV протеаза инхибиращото съединение, за да образува разтвор и практически не разгражда обвивката на капсулата.
Като разтворители могат с предимство да се използват полиетиленгликоли, съдържащи, 300 до 1000 полиетиленгликолови мономерни единици (СН2СН2О), както и полиетиленгликоли със средно молекулно тегло между 300 и 1000 и съдържащи около 300 до 400 етиленгаиколови мономерни единици.
Други разтворители или съразтворители, които с успех могат да се използват, без да се ограни чава до тях, са пропиленгликол, алкохол, глицерин и сорбитол. Концентрацията на разтворителите или съразтворителите може да е в границите от 0.1 % до 10 %. В допълнение като съразтворител може да се използва 0-10% вода.
Както се използва тук, терминът липофилна фаза означава един или повече хидрофобни компоненти, като например естери на мастни киселини с глицерол, естери на мастни киселини с пропиленгликол и растително масло.
Когато формите съгласно изобретението са капсули, обвивката на капсулите може да бъде направена от желатин и може да включва пластификатори като анидрисорб, гилицерин или сорбитол, вода, консерванти, оцветителни и средства, придаващи непрозрачност. Справка може да се направи с Remington’s Practice of Pharmacy, Martin and Cook, Twelfth Edition, от стр. 467 под заглавието Elastic Capsules до страница 469, където са дадени желатинови капсули, които лесно се разтварят в стомашночревния тракт, и направата на такива капсули, всички те дадени тук за справка. Справка може да се направи също така и cUS 2 899 361, както и 2 928128, където са описани меки желатинови капсули и производството им, като и двата патента са включени тук реферативно. В допълнение, справка може да се направи и с книгата “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” by Lackman, Lieberman and Kanig (1970) стр. 359-389, публикувана от Lea and Febigen, Philadelphia, Pennsylvania, където на страниците 359-389 е описана технологията за получаване на меки желатинови капсули.
Капсулите съгласно изобретението могат да имат всякаква форма. Подходящо е те да са удължени като елипсоидални, овални или цилиндрични със заоблени краища като в тях да се съдържат около 10 до 1500 mg от съединение с формула I. За предпочитане капсулите могат да съдържат 25,50,150 или 200 mg от съединението с формула I. По-специално всяка капсула съдържа съединение с формула I в разтвор с концентрация от 10 до 1000 mg/ml като найпредпочитана е концентрацията 25 до 500 mg/ml. Както се използва тук концентрацията означава мг от съединението с формула I в ml от разтвора. Меките желатинови капсули могат да се подберат от тези, предлагащи се от различни производители, в които да се съдържа обема от разтвора от следващите примери с определената концентрация. Предпочитат се непрозрачни меки желатинови капсули с размер No 12, удължени, или размер 3, овални, производство на R. Р. Scherer, North America.
Предпочитана форма съгласно изобретени ето съдържа HIV протеазно инхибиращо съединение (за предпочитане съединение е формула I), в количество от около 1 до около 50% тегл. от общия разтвор и витамин E-TPGS в количество от около 5 до около 100% тегл. от общия разтвор, полиетиленгликол в количество от около 15 до около 95% тегл. от общото количество разтвор и пропиленгликол в количество от около 0.1 до около 10% тегл. от общото количество разтвор. Формулировката може да съдържа евентуално вода в количество от около 0 до 10%.
Както се използва тук “лечебно ефективно количество” от съединението с формула I означава една или повече капсули от описания тук тип, като всяка капсула за предпочитане съдържа 25, 50, 150 или 300 mg от съединението с формула I. За първоначалното лечение на пациенти може да се използва доза от около 100 до 3000 mg от съединението с формула I, последвано от около 100 до 5000 mg от съединението с формула I. След това могат да се прилагат поддържащи дози от 100 до 5000 mg от съединението е формула I в зависимост от пациента. Подходящ режим може да бъде например 1200 mg от съединението с формула I два пъти дневно.
Съгласно изобретението формата може да бъде различна, пригодена за директно орално приложение, включително сиропи, суспензии или разтвори. Формите съгласно изобретението могат да съдържат други фармацевтично приемливи носители като пълнители, обичайно използвани в такива форми. Така например сиропите могат да съдържат захарни разтвори, сорбитол или хидриран глюкозен сироп или изкуствени подсладители като аспартам, натриев захарин, ацесулфам К и т.н. Суспензиите могат да съдържат метилцелулоза, микрокристална целулоза, натриева кармелоза или диспергируема целулоза. Разтворите могат да включват течна глюкоза, левулоза или ксилитол.
Формите от изобретението могат да се приготвят, като се използват обичайно прилагани при изготвянето на препарати във фармацевтичната индустрия методи и техники.
Формите съгласно изобретението могат да се приготвят по обичаен начин, например чрез подходящо смесване на съставките в един или повече съда, като съставките са разтворени или суспендирани чрез обичайни фармацевтични техники. HIV протеазното инхибиращо съединение може да се разтвори във втечнената емулгатор-разтвор смес, която е била подгрята до приблизително 65°С, за да се улесни разтварянето. След като съединението напълно се разтвори, към получения разтвор може да се прибави пропиленгликол. Крайният разтвор, бистра течлива течност между 28-35° С, може да се напълни в меки желатинови капсули. Когато се разтвори във вода, такава форма образува бистър разтвор е подобрена биодостъпност.
Във формите съгласно изобретението, изискващото се количество от съединение с формула I ще зависи от фактори, определящи сериозността на лекуваното заболяване, възрастта, физическото състояние на пациента и окончателно ще се определи от лекуващия лекар. Най-общо обаче, подходяща ефективна доза може да бъде от порядъка на 5 до 100 mg/kg телесно тегло на пациента дневно, предимно 8 до 70 mg/kg телесно тегло и за предпочитане 8 до 50 mg/kg телесно тегло. Желаната доза може за предпочитане да се приеме на един път, на два, три, четири или повече субдози, приложени в дозиращи форми, например съдържащи 25 до 500 mg от активното вещество в единичната дозираща форма.
Формите съгласно изобретението могат да се използват за лечение или профилактика на човешки ретровирусни инфекции, включително HIV инфекции, и последващите клинични състояния в резултат на такива инфекции, например СПИН, ARC, прогресираща обща лимфаденопатия (PGL) и HIVсеропозитивни и СПИН-антитела - позитивни състояния.
Формите съгласно изобретението могат да се използват в медицинската терапия в комбинация с други лечебни средства, подходящи при лечението на HIV инфекции, като нуклеозидни ревесивни транскриптазни инхибитори например зидовудин, залцитабин, тамивудин, диданозин, ставудин, 5-хлоро-2',3'-дидеокси-3'-флуороуридин и (2R,5S)-5<|wiyoро-1 -[2-(хидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]цитозин; ненуклеозидни реверсивни транскриптазни инхибитори например невирапинр TIBO и а-АРА; HIV протеазни инхибитори например сакуинавир, индинавир и ритонавир; други анти- HIV средства например разтворим CD4; имунни модулатори например интерлевкин II, еритропоетин, тукарезол и интерферони като например а-интерферон.
Съставките на такава комбинирана терапия могат да се прилагат едновременно, било в отделни или в комбинирани форми, или по различно време, например последователно така, че да се постигне комбиниран ефект.
Фигура 1 показва разтворимостта на съединение с формула I при вариращо pH.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да ограничават обхвата му.
Пример 1. Течна форма се приготовя, както следва:
1) Състав:
Съставка количество (mg/капсула) съединение с формула (I)150.0 витамин E-TPGS400.0 полиетиленгликол 400 NF200.5 пропиленгликол USP39.5
2) Начин на приготвяне
Четири килограма витамин E-TPGS (получен от Eastman Chemical Co.) се нагряват при 50°С до втечняване. Към втечнения витамин E-TPGS се прибавят 2.005 kg полиетиленгликол 400 NF (PEG400) (нисш алдехид, < 10 ррт, получен от Union Carbide or Dow Chemical Co.) нагрети до 50°C и се смесват, докато се получи хомогенен разтвор. Полученият разтвор се нагрява до 65°С. 1.5 kg от съединението с формула I се разтваря във втечнения разтвор на витамин E-TPGS и PEG400. Прибавя се 0395 kg пропиленгликол при стайна температура и се смесва, докато се образува хомогенен разтвор. Разтворът се охлажда до 28-35°С. Разтворът се обезвъздушава. Сместа се капсулира при 28-35°С при напълващо тегло, еквивалентно на 150 mg свободен от летливи вещества разтвор в размер 12 продълговати, бели, непрозрачни меки желатинови капсули, като се използва машина за пълнене на капсули. Капсулните обвивки се сушат до постоянна влага при пълненето 3-6 % вода и твърдост на обвивката 7-10 N и се поставят в подходящи опаковки.
Пример 2. Фармакокинетика на съединение5 то с формула I при плъхове и кучета зайчари.
Фармакокинетиката на съединение с формула I след интравенозно и орално приложение се оценява в Hsd: при Sprague Dawley SD плъхове след дози от 10, 24.1 и 50 mg/kg, разтворени в PEG400. Фармакокинетиката се провежда с D-алфа токоферил PEG 1000 сукцинат (TPGS) и смеси от витамин ЕTPGS, PEG400 и пропиленгликол при Hsd плъхове и кучета зайчари.
Фармакокинетика при плъхове
Съединението с формула I се прилага чрез канюла като интравенозна инжекция на групи от по четири Hsd плъха в дози от 10 и 50 mg/kg или чрез тръба през устата в дози от 10,24.1 и 50 mg/kg разтворено в PEG400. Четири други животни получават всяко от тях, капсули, съдържащи съединението с формула I в разтвор на PEG400 и витамин E-TPGS при средна доза 11 mg/kg. През различни периоди от време се взимат кръвни проби в период 2 min до 4 h след приемането. Основните фармакокинетични параметри на съединението с формула I са дадени на таблица 1.
Таблица 1.
Фармакокинетика на съединение с формула I при плъхове с различни формулировки
Форма % т/т доза/начин (мг/кг) Стах (мкМ) Ттах (часове) AUC (мкм.час) F
10мг/мл(1) в PEG400 разтвор 10мг/кг iv ро 42.6±12.2 2.6 ± 1.3 2 мина 0.4+0.2 9.0±1.0 2.6±0.3 29%
10мг/мл(1) в PEG400 разтвор 50мг/кг iv Ρθ 107.6±11 7.9 ±3.4 2 мина 0.9±0.2 71,5±43 18.2±0.8.6 25 %
250мг/мл(1) в PEG400 разтвор 24.1 мг/кг РО 0.8±0.3 2.5±2.2 2.5±0.8 11.6 %б
21.8 %(1) 63.3 % вит. E-TPGS 14.9%други буферни съставки 11 мг/кг ро 1.410.7 2.312.3 2.611.2 26.3 %б
25 % (I) 60.75 % вит.Е-TPGS 14.5 % други буферни съставки 21 мг/кг Ρθ 2.711.4 2.711.4 2.712.0 27.5 %ь
23.2% (I) 27.2%PEG400 44.8 % витам. E-TPGS 4.8% пропиленгликол 11 мг/кг Ρθ 1.4+0.7 2.312.3 2.611.2 26.3 %б
Всички стойности са средни ± стандартното отклонение ” най-ранното взимане, концентрацията не е екстраполирана към оригиналната 6 F стойност нормализирана с iv 10 mg/kg данни
Cmax: наблюдаваната максимална концентрация, изчислена от наблюдаваните стойности при отделните животни.
Ттах·. времето, за което се наблюдава максималната концентрация, изчислява се от наблюдава ните стойности при отделните животни.
AUC: площ под кривата концентрация - време, определя се за отделните животни.
F: биодостъпност, определена чрез AUC ро/ AUCiv ро = през устата; vi = интравенозно;
Всички проценти са тегловни.
Фармакокинетика при кучета зайчари
Основните фармакокинетични параметри на съединението с формула 1 при кучета зайчари са дадени на таблица 2.
Таблица 2.
Фармакокинетики на съединение с формула I при кучета зайчари Различни формулировки е 150 mg от съединението с формула I в капсула
Форма % т/т Стах (мкМ) Ттах (часове) AUC (мкм.час) доза (мг/кг)
21.8 % (I) 63.3 % вит. E-TPGS 14.9 % други буферни съставки 11.1 + 1.8 1.6 +0.9 29.3 + 5.3 15.3
23.2% (I) 27.2%PEG400 44.8 % витам. E-TPGS 4.8% пропиленгликол 13.6 + 2.3 1.1 ±0.6 32.9 ±7.4 15.3
20.0 % (I) 39.0%PEG400 39.0 % витам. E-TPGS 2 % пропиленгликол 13.1 ±4.4 0.6 ± 0.4 30.5 ± 11.2 15.3
Всички стойности са средни ± стандартното отклонение.
Сп|ах: наблюдаваната максимална концентрация, изчислена въз основа на наблюдаваните стойности при отделните животни.
Ттах: времето, за което се наблюдава макси малната концентрация, изчислява се от наблюдаваните стойности при отделните животни.
AUC: площ под кривата концентрация време, определя се за отделните животни.
Всички проценти са тегловни.
ТаблицаЗ.
Фармакокинетични параметри (среден ± стандартно отклонение; п=3) след орално приложение на съединението с формула I (300 mg) при куче
Форма Стах (мкМ) Ттах (часове) tl/2 (часове) AUC (0 до 24 ч) (ч х мкг/мл)
сух пълнеж 0 0 0 0
PVP суспензия“ 0.03 ±0.01б 3.0±0 1.2+0.1 0.12+0.046
PEG400 3.85±1.25 1.1+0.9 4.2+1.7 12.2+1.46
20 % витам.Е- TPGS 5.41±0.69 1.7+0.6 3.6+0.8 22.1+4.52
25 % витам.Е- TPGS 5.03±0.44 1.7+0.6 2.0+0.8 20.6+4.85
30 % витам.Е- TPGS 8.24±0.12 1.3+0.6 2.0+0.7 23.5+4.97
40 % витам.Е- TPGS 6.92±0.94 1.7+0.6 1.9+0.6 24.4+4.55
50 % витам.Е- TPGS (СТМ) 7.63+1.46 1.7+0.6 2.5+1.3 26.8+8.27
а(п=1)

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Фармацевтична форма за орално приложение, характеризираща се с това, че съдържа a) 3S[ЗИ*(1К*,28*)]-[3-[[(4-аминофенил)сулфонил](2-метилпропил)-амино]-2-хидрокси-1 -фенилметил)пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-3-фуранилов естер, б) водноразтворимо токоферолово производно и в) хидрофилен неводен разтворител, смесим с водноразтворимото токоферолово производно, при което съотношението на а) към б) е от около 1 : 0.5 до около 1 : 10т/т.
  2. 2. Фармацевтична форма за орално прило- жение, характеризираща се с това, че съдържа a) 3S[ЗК*(11<*,28*)]-[3-[[(4-аминофенил)сулфонил](2-метилпропил)-амино]-2-хидрокси-1 -фенилметил)пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-3-фуранилов естер в количество от 1 до 50 % т/т на база на теглото на общата формулировка, б) водноразтворимо токоферолово производно в количество от 10 до 60 % т/т на база на теглото на общата формулировка и в) хидрофилен неводен разтворител, смесим с водноразтворимото токоферолово производно, в количество от 25 до 60% т/т на база на теглото на общата формулировка.
  3. 3. Форма съгласно претенциите 1 или 2, характеризираща се с това, че включва най-малко 20 % от водноразтворимо токоферолово производно.
  4. 4. Форма съгласно претенциите 1 или 2, характеризираща се с това, че съотношението на а) към б) е от около 1: 0.5 до около 1:1.3 т/т.
  5. 5. Форма съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това, че водноразтворимото токоферолово производно е витамин ЕTPGS.
  6. 6. Форма съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това, че хидрофилният неводен разтворител е полиетиленгликол, пропиленгликол или поливинил пиролидон.
  7. 7. Форма за орално приложение, характеризираща се с това, че се състои главно от (a) 3S-[3R* (11<*,28*)]-[3-[[(4-аминофенил)сулфонил](2-метилпропил)-амино]-2-хидрокси-1 -фенилметил)пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-3-фуранилов естер, б) витамин E-TPGS, в) полиетиленгликол и г) пропиленгликол.
  8. 8. Форма съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това, че е капсула.
  9. 9. Форма съгласно всяка от предходните пре5 тенции, характеризираща се с това, че е разтвор.
  10. 10. Метод за получаване на форма съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че се състои в разтваряне на 3S-[3R*(1R*, 28*)]-[3-[[(4-аминофенил)сулфонил]-(2-метилпро-
    10 пил)-амино]-2-хидрокси-1 -фенилметил)пропил]карбаминова киселина, тетрахидро-3-фуранилов естер, в смес от водноразтворимо токоферолово производно и хидрофилен неводен разтворител.
BG102838A 1996-03-22 1998-10-12 Фармацевтична форма за орално приложение, съдържаща hiv протеазен инхибитор BG64457B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1389396P 1996-03-22 1996-03-22
GBGB9606372.2A GB9606372D0 (en) 1996-03-26 1996-03-26 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102838A BG102838A (bg) 1999-09-30
BG64457B1 true BG64457B1 (bg) 2005-03-31

Family

ID=26308992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102838A BG64457B1 (bg) 1996-03-22 1998-10-12 Фармацевтична форма за орално приложение, съдържаща hiv протеазен инхибитор

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JP3117726B2 (bg)
AR (1) AR006345A1 (bg)
BG (1) BG64457B1 (bg)
CO (1) CO4790151A1 (bg)
HU (1) HU228026B1 (bg)
ID (1) ID16781A (bg)
IL (1) IL126185A (bg)
MY (1) MY126358A (bg)
OA (1) OA10880A (bg)
PL (1) PL187919B1 (bg)
TW (1) TW455491B (bg)
WO (1) WO1997035587A1 (bg)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998008490A1 (en) * 1996-09-01 1998-03-05 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
AU8145198A (en) * 1997-06-16 1999-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
ES2140329B1 (es) * 1997-12-04 2000-10-16 Univ Granada Utilizacion de acido maslinico como inhibidor de proteasas para el tratamiento de la enfermedad causada por los virus de la inmunodeficiencia adquirida.
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
US20040053936A1 (en) * 2000-12-22 2004-03-18 Yohko Akiyama Medicinal composition for oral use
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
JP2006518380A (ja) 2003-01-31 2006-08-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 固体分散体組成物
JP4977611B2 (ja) * 2004-09-24 2012-07-18 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規な種類の界面活性剤様物質
JP2008514714A (ja) * 2004-09-30 2008-05-08 イーストマン ケミカル カンパニー 有意な流出阻害を示さない、親油性薬物を可溶化するビタミンｅｔｐｇｓ分子を含む医薬製剤及びこのような医薬製剤の使用
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
SA109300195B1 (ar) * 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2014-01-13 Guidotti & C Spa Labor Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
EP0541168A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-12 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
WO1994005639A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
WO1994013629A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
WO1994014436A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-07 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1994015906A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors and their preparation
WO1995009843A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors
WO1995012583A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Merck & Co., Inc. New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase
WO1995014016A1 (en) * 1993-11-18 1995-05-26 Merck & Co., Inc. Prodrugs of an inhibitor of hiv protease
WO1995016688A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO1995024385A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
WO1995032185A1 (en) * 1994-05-23 1995-11-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. N-(3-amino-2-hydroxybutyl)sulphonamide derivatives as hiv protease inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9409778D0 (en) * 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
CA2221145A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
EP0541168A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-12 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
WO1994005639A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
WO1994013629A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
WO1994014436A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-07 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1994015906A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors and their preparation
WO1995009843A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors
WO1995012583A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Merck & Co., Inc. New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase
WO1995014016A1 (en) * 1993-11-18 1995-05-26 Merck & Co., Inc. Prodrugs of an inhibitor of hiv protease
WO1995016688A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO1995024385A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
WO1995032185A1 (en) * 1994-05-23 1995-11-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. N-(3-amino-2-hydroxybutyl)sulphonamide derivatives as hiv protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU228026B1 (en) 2012-08-28
JP3117726B2 (ja) 2000-12-18
PL187919B1 (pl) 2004-11-30
BG102838A (bg) 1999-09-30
OA10880A (en) 2001-10-11
IL126185A0 (en) 1999-05-09
TW455491B (en) 2001-09-21
AR006345A1 (es) 1999-08-25
HUP9901887A3 (en) 2000-02-28
ID16781A (id) 1997-11-13
PL328916A1 (en) 1999-03-01
JP2000500504A (ja) 2000-01-18
MY126358A (en) 2006-09-29
IL126185A (en) 2003-05-29
CO4790151A1 (es) 1999-05-31
HUP9901887A2 (hu) 1999-12-28
WO1997035587A1 (en) 1997-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236891T3 (es) Sistemas binarios hidrofilos para la administracion de ciclosporina.
US20020077328A1 (en) Selective cyclooxygenase-2 inhibitors and vasomodulator compounds for generalized pain and headache pain
US6730679B1 (en) Pharmaceutical formulations
BG64457B1 (bg) Фармацевтична форма за орално приложение, съдържаща hiv протеазен инхибитор
KR100484695B1 (ko) 제약 조성물
EP0906107B1 (en) Compositions comprising vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs
KR102301743B1 (ko) 에피나코나졸 경구용 조성물
KR100472581B1 (ko) Vx478과같은hiv프로테아제억제제및비타민e-tpgs와같은수용성비타민e화합물을포함하는조성물
WO2021245700A2 (en) Pharmaceutical lipid compositions of remdesivir
JP2003521495A (ja) テルビナフィン含有医薬組成物
US7632853B2 (en) Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof
KR20140100170A (ko) 셀레콕시브 경구투여용 조성물
US20060141028A1 (en) Cyclosporin formulations
UA67723C2 (en) Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation
AU2010338249B2 (en) Oral liquid pharmaceutical composition of nifedipine
US20060217320A1 (en) Soft gel formulations for saquinavir
JP2011504162A (ja) 経口投与用チプラナビルの自己乳化型製剤