DK163961B - Flydende praeparater indeholdende dihydropyridiner og en fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents

Flydende praeparater indeholdende dihydropyridiner og en fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK163961B
DK163961B DK108684A DK108684A DK163961B DK 163961 B DK163961 B DK 163961B DK 108684 A DK108684 A DK 108684A DK 108684 A DK108684 A DK 108684A DK 163961 B DK163961 B DK 163961B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
weight
dihydropyridines
polyethylene glycol
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
DK108684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK108684A (da
DK108684D0 (da
DK163961C (da
Inventor
Dieter Hoff
Klaus-Dieter Raemsch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6192336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK163961(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK108684D0 publication Critical patent/DK108684D0/da
Publication of DK108684A publication Critical patent/DK108684A/da
Publication of DK163961B publication Critical patent/DK163961B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163961C publication Critical patent/DK163961C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DK 163961 B
i
Opfindelsen angår flydende præparater indeholdende dihydropyridiner, især dråbepræparater, og en fremgangsmåde til deres fremstilling.
Det er kendt, at dihydropyridiner har særdeles stærke 5 kredsløbspåvirkende virkninger, jf. GB patentskrift nr.
1.173.862. På grund af deres lysfølsomhed og deres tungtoplø-selighed optræder der ved den galeniske tilberedning af medicinske specialiteter en række vanskeligheder, således som det fremgår åf talrige patenter og patentansøgninger angående spe-10 cielle præparater af disse virksomme stoffer. Således angår f.eks. US patentskrift nr. 3.784.684 specielle Nifedipin-hol-dige gelatinebidekapsler, med hvilke coronarvirkningen af Nifedipin kan udnyttes fordelagtigt. I GB patentskrift nr. 1.456.618 beskrives endvidere faste lægemiddelpræparater, der 15 ligeledes sikrer en god bio-tilgængelighed af Nifedipin. Også i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.822.882 beskrives faste lægemiddelformer, ved hvilke tungtopløseligheden af Nifedipin skal kompenseres ved anvendelse af bestemte opløsningsformidlere og overfladeaktive stoffer. Også i EP offentliggørelses-20 skrift nr. 1.247 skal resorberbarheden af Nifedipin forbedres ved anvendelse af polyethylenglycol og bestemte porøse bærestoffer.
Alle hidtidige forsøg på at kompensere for den ringe opløselighed af Nifedipin ved bestemte foranstaltninger og 25 samtidig sikre en god bio-tilgængelighed har en række af ulemper. Anvendelsen af overfladeaktive stoffer, opløsningsformidlere og bestemte bærestoffer, der har en særlig overflade, f.eks. er porøse, fører hyppigt til indgivelsesformer, hvor præparaterne er uønsket store. For at lette slugningen giver 30 man hyppigt sådanne tabletter eller kapsler specifikke former, f.eks. ellipsoider eller langagtige former, hvilket imidlertid ved præparater med en vægt på over 400 mg ikke mere fører til tilfredsstillende resultater. Også hyppigere indtagelse af præparater med mindre størrelse er ingen tilfredsstil-35 lende løsning.
2
DK 163961 B
Kendt er ligeledes en Nifedipin-holdig tablet, der er karakteriseret ved, at det krystallinske virksomme stof har en bestemt specifik overflade, jf. DE offentliggørelsesskrift nr. 3.033.919. Efter oral indgivelse af tabletten stiger plas-5 makoncentrationen og holder sig i mange timer på en høj værdi.
Der foreligger fortsat et behov for et præparat af dihy-dropyridiner, der udviser en meget hurtig resorption af virksomt stof. Ved indgivelse af det virksomme stof som tablet stiger plasmakoncentrationen på grund af tungtopløseligheden kun 10 langsomt. Som følge heraf kan man ikke opnå, at virkningen indtræder hurtigt.
Indgivelse af det virksomme stof i kapselform, i hvis kerne det virksomme stof er opløst, fører i forhold til tablet--indgivelsesformen til en hurtigere opbygning af plasmakoncen-15 trationen, men i mange tilfælde er en endnu hurtigere indtræden af virkningen ønskelig.
Derudover foreligger der inden for medicinen også et behov for tilvejebringelse af dråbepræparater, da især ældre patienter er lettere at få til at indtage dråber end kapsler 20 eller tabletter.
Endvidere kan dråbepræparater også indgives til bevidstløse patienter uden komplikationer. Ligeledes kan det virksomme stof indgives i kroppen ved infusion.
Som allerede nævnt i indledningen er alle dihydropyri-25 diner tungtopløselige i vandigt medium. For eksempel er opløseligheden af Nimodipin i vand kun 0,2 mg pr. 100 ml.
Det har nu vist sig, at det meget tungtopløselige stof ved tilsætning af ikke-ioniske tensider til dråbeopløsningen i en koncentration på 20-60%, beregnet på den samlede 30 opløsningsmængde, opløses godt og også forbliver i opløsning. Derudover har det vist sig, at fortyndinger af den her omhandlede dråbeopløsning med farmaceutisk acceptable medier alt efter fortyndingsgraden er stabile over et længere tidsrum og forbliver klare.
35 Opfindelsen angår således flydende præparater af
dihydropyridiner med formlen I
3
DK 163961 B
5 r1°2CY^VC02r2 1 CH3H. R3 hvori R^ betyder C^_£-alkyl, eventuelt substitueret med C-j^-alkoxy, 10 R2 betyder C1_10-alkyl/ eventuelt substitueret med C-j^-alk-oxy, trifluormethyl eller N-methyl-N-benzylamino, 3 R betyder C^^-alkyl, cyano eller hydroxymethyl, og X betyder 2- eller 3-nitro, 2,3-dichlor eller et 2,3-ringled bestående af =N-0-N=, 15 hvilke præparater er ejendommelige ved, at dihydropyridinerne er opløst i mængder på 0,5-10 vægt-%, fortrinsvis 1-5 vægt-%, beregnet på 100 vægtdele af en opløsning bestående af 20-60 vægt-%, fortrinsvis 30-50 vægt-%, af et ikke-ionisk tensid og 80-40 vægt-%, fortrinsvis 70-50 vægt-%, af et farmaceutisk 20 acceptabelt fortyndingsmiddel, der er blandbart med vand og det ikke-ioniske tensid.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de flydende præparater ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at det ikke-ioniske tensid 25 opvarmes, dihydropyridinet opløses deri, fortyndingsmidlet tilsættes, og øvrige bestanddele eventuelt tilsættes.
Som dihydropyridiner skal der fortrinsvis nævnes forbindelserne i den følgende tabel: 30 35
DK 163961B
4
β C
> -H C C
JS c C G. ·Η C -WC
" *H Ή 'ri Qj Ή Dj ·Η ft Dl fl ·Η Dj ·η α -¾ Ή -H C Ό ·η Ό ·Η ω Ό Ό <U ι-t Ό Μ Ό ·,Η CD 3 Μ Ο Ο d Ο
y IW rH 4J Μ Ε υ *—I
5; ·Η ·Η *Η ·Η Ή *Η Q) S 2 2 ζ s ζ s 0 ε o rococororororococorororococM ro EEEEEESEEEEEEEZ 2000000000000000
CM
►t* u
CM
2 ø ro N n
NS E E
CM EU 0 0 E Øl— CM w 0 E O C E 2 cm CM 0 I -- CO CO 0 CM — E CM CM r- H, Ε I Ξ co o — — CM 0 0 O 0 s O co cm s ι i M m mørn mn co s 2 o cm cm E 2 nE*— E co
CM S E E 0 0 T-EEI VOE CM E CM E
« 0 c 0 W W ø 0 0 CØØØØØØ
CM
E CM
CM E
X O CO ø CM CM
i ø Cd CM — —
I \_/ E Γ0 CO
/1 \_/ ^ o lo ø in mø mm m U /f~\ z ~ COM2 co —' Ξ (O E 1—' co E E (O S co
v '/ \_/ co 2 2 cm E E CM E cm E E cm cm E cm E
'— )-K u cøøøøøøøøøøøøø
CM
O
iH
E
II II p—1 2 2 >1 i i α CM o O 0
i—I I I M
CM CM CM CM CM CM CM CM 0 2 2 CM CM 2
ΟΟΟΟΟΟΉιηΟΟΙ li il O O I
2222Z20022COCOCO22 C
I I I I I I I I I I -^-11
XCMCOCOCMCOCOCMCMCOCOCMCMCMCOCO II
M
. E
M o c- cm co m I
2*- CMCO^mvOt'-COO'*- »— *“ T~ r— r- C
5
DK 163961 B
Der skal fortrinsvis nævnes forbindelse nr. 1, 3, 4, 5 og 7.
De ikke-ioniske tensider solubiliserer utilstrækkeligt opløselige virksomme stoffer under dannelse af miceller.
5 Egnede som ikke-ioniske tensider til de her omhandlede dråbeopløsninger er følgende forbindelser:
Sorbitan-monolaurat, sorbitan-monopalmitat, sorbitan-mo-nostearat, sorbitan-monooleat, sorbitan-sesquioleat, polyethy-lenglycol-(20)-sorbitan-monolaurat, polyethylenglycol-(4)-sor-10 bitan-monolaurat, polyethylenglycol-(20)-sorbitan-monopalmitat, ;polyethylenglycol-(20)-sorbitan-tristearat, polyethylenglycol--(20)-sorbitan-monooleat, polyethylenglycol-(20)-sorbitan-tri-’oleat, især dog glycerol-polyethylenglycoloxystearat med ca.
35 mol ethylenoxid, glycerol-polyethylenglycoloxystearat med ca. 15 45 mol ethylenoxid og glycerol-polyethylenglycoloxystearat med ca. 60 mol ethylenoxid.
Anvendelige som fortyndingsmidler i forbindelse med ikke-ioniske tensider er vand og alle farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, der er blandbare med vand og ikke-ioniske 20 tensider. I betragtning kommer f.eks. ethanol, glycerol, 1,2-propylenglycol, polyethylenglycol 200, polyethylenglycol 400 og polyethylenglycol 600.
Desuden kan dråberne være aromatiserede. I betragtning kommer f.eks.: 25 Pebermynteolie, Contramarum-aroma, kanel-aroma, Boone- kamp-aroma, orange-aroma eller citron-aroma.
Sødemidler, f.eks. saccharin eller saccharin-natrium, kan ligeledes tilsættes.
Da dihydropyridinderivaterne er meget lysfølsomme, kan 30 det vise sig at være nødvendigt at tilsætte bestemte farvestoffer til dråbeopløsningerne for at beskytte dem mod lys og stabilisere dem. Egnede farvestoffer kan f.eks. være Apocarotenal, Canthaxanthin, Tartrazin (E 102), Amaranth (E 123), Erythrosin (E 127), især dog Gulorange S (E 110). Koncentrationen af det 35 anvendte farvestof er 0,01-0,5 vægt-%, fortrinsvis 0,1-
O
6
DK 163961 B
-0,4 vægt-%, beregnet på det flydende præparat.
Fremstillingen af væskepræparaterne kan ske ved, at det ikke-ioniske tensid opvarmes, f.eks. til temperaturer på 30-70°C, dihydropyridinet opløses deri, f.eks. under omrøring, 5 fortyndingsmidlet tilsættes, og de øvrige bestanddele eventuelt tilsættes.
Eksempel 1
Nimodipin 40,000 g 10 Glycerol-polyethylenglycoloxy- stearat med ca. 45 mol ethylenoxid 400,000 g
Ethanol 500,600 g
Eksempel 2 15 Nimodipin 40,000 g
Glycero1-polyethylenglycoloxy- stearat med ca. 45 mol ethylenoxid 400,000 g
Contramarum-aroma 0,750 g
Ethanol 500,600 g 20
Eksempel 3
Nimodipin 40,000 g
Glycerol-polyethylenglycoloxystearat med ca. 35 mol ethylenoxid 435,000 g 25 Vand, demineraliseret 50,000 g
Saccharin-natrium 9,000 g
Kanel-aroma 0,500 g
Ethanol 529,200 g 30 Eksempel 4
Nisoldipin 20,000 g
Glycerol-polyethylenglycoloxystearat med ca. 60 mol ethylenoxid 300,000 g
Vand, demineraliseret 100,000 g 35 Ethanol 533,700 g
O
7
DK 163961 B
Eksempel 5
Nisoldipin 25,000 g
Polyethylenglycol-(20)-sorbitan- -monolaurat 360,000 g 5 Saccharin 5,000 g
Ethanol 700,000 g
Eksempel 6
Nifedipin 40,000 g 10 Glycerol-polyethylenglycoloxystearat med ca. 45 mol ethylenoxid 450,000 g
Polyethylenglycol 400 80,000 g
Vand, demineraliseret 80,000 g
Boonekamp-aroma 0,800 g 15 Ethanol 530,600 g
Eksempel 7
Nifedipin 40,000 g
Glycerol-polyethylenglycoloxystearat 20 med ca. 45 mol ethylenoxid 420,000 g
Orange-aroma 20,000 g
Saccharin 9,000 g
Ethanol 600,200 g 25 Eksempel 8
Nimodipin 20,000 g
Polyethylenglycol-(20)-sorbitan-mono- laurat 380,000 g
Polyethylenglycol 400 80,000 g 30 Ethanol 607,300 g 35
O
8
DK 163961 B
Eksempel 9 4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-l,4-di-hydropyridin-3-methylester-5-tri- fluorethylester 30,000 g 5 Glycerol-polyethylenglycoloxystearat med ca. 35 mol ethylenoxid 400,000 g
Citron-aroma 10,000 g
Ethanol 619,600 g 10 Eksempel 10 4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-l,4-di-hydropyridin-3-methylester-5-tri- fluormethylester 40,000 g
Polyethylenglycol-(20)-sorbitan-mono-15 palmitat 500,000 g 1,2-Propylenglycol 200,000 g
Pebermynteolie 1,000 g
Ethanol 518,000 g 20 Eksempel 11
Nifedipin 20,000 g
Glycerol-polyethylenglycoloxystearat med ca. 45 mol ethylenoxid 400,000 g
Orange-aroma 20,000 g 25 Gulorange S 4,000 g
Vand, demineraliseret 100,000 g
Ethanol 509,700 g
Eksempel 12 30 Nisoldipin 20,000 g
Glycetol-polyethylenglycoloxystearat med ca. 45 mol ethylenoxid 420,000 g
Gulorange S 4,000 g
Vand, demineraliseret 110,000 g 35 Ethanol 513,300 g o 9
DK 163961 B
Det flydende præparat egner sig på grund af sine egenskaber til forebyggelse af akut og kronisk iskæmisk hjertesygdom i videste forstand, til behandling af forhøjet blodtryk samt til behandling af cerebrale og perifere gennemblødnings-5 forstyrrelser.
I almindelighed har det vist sig fordelagtigt ved intravenøs indgivelse at anvende mængder på ca. 0,001-10 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,05-5 mg/kg legemsvægt af dihydropyridin pr. dag til opnåelse af virkningsfulde resultater, og ved oral indgi-10 velse er doseringen ca. 0,05-20 mg/kg, fortrinsvis 0,5-5 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Trods dette kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig afhængigt af legemsvægten eller indgivelsesmådens art, men også på grund af dyrearten og den 15 individuelle reaktion på medikamentet eller det tidspunkt eller interval, hvor indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte mindstemængde, medens den nævnte øvre grænse i andre tilfælde skal overskrides. Ved indgivelse af større mængder 20 kan det være anbefalelsesværdigt at fordele disse i flere enkeltindgivelser i løbet af dagen. Ved anvendelsen inden for humanmedicinen gælder det samme doseringsspillerum. Det ovenfor anførte gælder også herved på tilsvarende måde.
I sammenligning med en kapsel giver indgivelsen af drå-25 beopløsningen en hurtigere resorption af virksomt stof og overraskende højere blodniveau-værdier. Sådanne dråbepræparater kan også let indgives uden komplikationer via en halssonde til bevidstløse patienter ved en karkrampe efter subarachnoidal blødning.
30 Den hurtige resorption af virksomt stof og den højere blodniveau-værdi illustreres ved de følgende forsøg med Nimo-dipin som eksempel:
Seks frivillige forsøgspersoner indtager hver især 60 mg Nimodipin oralt med 200 ml vand. Efter bestemte tidsrum 35 efter indtagelsen bestemmes blodniveau-værdierne ved GLC.
o
DK 163961 B
10
Efter indtagelse af præparatet ifølge opfindelsen beskrevet i eksempel 1 er den højeste blodplasmakoncentration 115.5 - 78,3 pg/liter efter 15 minutter. Efter 24 timer ligger den tilsvarende værdi under påvisningsgrænsen på 2 pg/li- 5 ter. Den gennemsnitlige fladeværdi (AUC) for bio-tilgængelig- + heden beregnes til 8,6 - 4,6%.
Tegningen viser det præcise kurveforløb for opløsningen (-+-) og til sammenligning forløbet for kapslen (-0-).
Den til sammenligning indtagne Nimodipin-kapsel giver 10 som værdi for den højeste blodplasmakoncentration 60,8 - 48,0 pg/liter efter 30 minutter. Efter 24 timer ligger den tilsvarende værdi igen under påvisningsgrænsen. Den gennemsnitlige værdi for bio-tilgængeligheden beregnes til 8,8 - 4,4%. Den gennemsnitlige fladeværdi (AUC) for kurve 1 er 15 91,6 - 35,8 h. pg/liter.
Forskellen i virkning mellem det flydende præparat ifølge opfindelsen og den tilsvarende kapsel kan let ses af kurven samt af tabelværdierne. Efter 15 minutter er blodkoncentrationen ved indtagelse af kapslen 16,6 - 12,4 pg/liter, 20 medens den tilsvarende værdi for det flydende præparat er 115.5 - 78,3 pg/liter.
25 30 35 11
DK 163961 B
G
W T3 O' d) Γ-t Xi Ή O' U Φ P 1H v «. fe 1 1 fe 1 I <H a> ro co to Ό co I CO rr O 0) r- •iH O'
PQ
8 ~ G I \ vo 1— o cm γ~ r-~ νο·β· ’o o o ...... ' ' ft UG. r~ o <m ro cm cn r- «- •H G>· ro in m1 to Ό co old Ή Ό f£ Si r- T- X- «- to o . ϋ ρ ε
0 H
3 O N N N N N N CMI
G N V'VV'/vV v
Cl) O1 ri.
+1 e cm in
<D O
to
P o CM CM CM CM CM CM CMI
φφ «. vvvvvv V
G Ό co
O C
W 0) Ρ Ό ro Q) r-i Q "1 '
fto ·. CM CM CM CM I ΓΟ CM CM
tø .G lh v v v V
o> d) ©. Ό cm co η ω G - Ρ ·η ο cm r> σ> tn i- σι Γ'· co i—I O 1- r— 0) 4-1 -P ro
rQ G
G ΙΟ P CM 1T
Bh G - G ft o r- cm r- σ 1— 1— m1 O ft} ^ k r-t-c-i- r-
Si P p CM
ft G
G S tn rr O 0) -H - ri t -Pin o co μ· o μ· r~ tn m -P C ·. T“ r- t— ^ CM T— »” GO T- P Ό Q) P >i U) CO Γ- G H r-1 1· 1 d) 4-i d) o t— ¢1 η o N to ro ϋ O' V t— n CM r- ΤΓ CM CM x~ G Ή G r~
OG -P
,Χ Ό
Od) G in r- O G ·Η y-, 1 ’ 1 i—i iH f~. cm r- ro o σ> o σ to PQ d) Ph cm in cm in ro ro 1- ft 0) o
G -P
P ih
Od) ro σ' G - •η Ό in to ό to co r-· m to co
•H 1 COOOCMOtn Ό CO
B o 1- uo co in “ cm om·!— in ro o tn co «. (M M1 in n~ Cl CO Τ— r2· o CM T- r- Ό 2 •
Vi t- cm n ^ in te IX +1
DK 163961B
12
G
tø Ό CJi ©
H
•H tri 4J mr^^OLOOrn CO ^ I _l » * ** Οω6^ r-c^cotntnm oo • -H tn t- t- ~ ffl
Cn •H 8
£ I '— o N Ifl » CO N VD CO
b, o cn ' j U i n u\ io rr T- *— in , "G D · t— co r- in m ιο σι n © c * £ H 0) 0 i o
u 5 - N N N N N N CM I
φ S S VN/VV»/ V
m (UG r- m O * : 7 ' ·> mCNCNCMfOl T-t-
g £ CO V V V
0 2 “ -H o ^ ^ Φ·2· - co cm cm cm ιο ro cm cm
M CH ^ V V V
D> g
H "©- ID
H W O o .
^ ^ - mxrcMCMr^cri -c· cm Ή U ^
Q) ^ QJ
X! *0 ns vo c r-~ m E·* © © w k.
® “ »· σ> i η η- T- id id ro
Vj f"l f«rt ·_
£ O
rG m vo G © ~ ; * 5 ^ ro m· co o *r cm ro m "+j ·η i - - T- M - (tf -H 01 1 u - «η £52 in > N O Ol ΤΓ (3\ r- r~ 8 Ϊ 8 N N ^ CM H ^ O © ID Tf f( 'W D1 'OG ijO σι ro o\ cm o vo tt r·* 5" CM ΙΟ t- CM Ό CM CO t- D3 W G to t** H -H fc 2J. (, tn co n o r· o Tf <— co 21 bi r— m1 co ro ro r~ ro m cm CO © v 43 +1 o
Ti Ή 5 ω CO o "r"* * «· ^ ifi r- m o< ,— σ> cn o co J]·. CM CM CO TT O CM ID ΤΓ ti o T- T- m io o· CM - » cm m in σ> cm cd vo cm O CM m T— T- T— t— Ό IX +1 w
O
DK 163961 B
13
Dihydropyridinerne kan fremstilles ved, at
a) yliden-p-ketocarboxylsyreestere med den almene formel II
JL /COCH, <fVcH< (II) 5 W Noor1
hvori X og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med enaminocarboxylsyreestere med den almene formel III
10 R3-C=CH-COOR2 (III) nh2 3 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, eller
b) yliden-3-ketocarboxylsyreestere med den almene formel II
15 χ , I £0CH, (II)
hvori X og R3- har den ovenfor angivne betydning, omsættes med 20 (3-ketocarboxylsyreestere med den almene formel IV
r3coch2coor2 (IV) 2 3 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, og ammo-25 niak, eller
c) yliden-3-ketocarboxylsyreestere med den almene formel V
X 3
Ϊ yCOR
f\-CH = C(; 30 T00R2 2 3
hvori X, R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med enaminocarboxylsyreestere med den almene formel VI
35 CH-C^CHCOOR1 (VI) *3 i nh2 14 o
DK 163961B
hvori R·*" har den ovenfor anførte betydning, eller
d) yliden-(3-ketocarboxylsyreestere med den almene formel V
x 3 I /COR* 5 Och< (v) \oOR2 2 3
hvori X, R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med β-ketocarboxylsyreestere med den almene formel VII
10 CH-jCOCI^COOR1 (VII) hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, og ammoniak, i nærværelse af vand eller indifferente organiske opløsnings-15 midler.
20 25 30 35

Claims (5)

1. Flydende præparat af dihydropyridiner med formlen I
5 X CH ^
2. Flydende præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved et indhold af dihydropyridiner på 1-5 vægt-%.
3. Flydende præparat ifølge krav 1, kendeteg-25 net ved, at opløsningen består af 30-50 vægt-% af det ikke-ioniske tensid og 70-50 vægt-% af fortyndingsmidlet.
3. R 10 hvori R·*· betyder C^_^-alkyl/ eventuelt substitueret med C-^-j-alkoxy, betyder C^_^Q-alkyl, eventuelt substitueret med Cj^-alkoxy, trifluormethyl eller N-methyl-N-benzylamino, 3 R betyder C^__^~alkyl, cyano eller hydroxymethyl, og 15 X betyder 2- eller 3-nitro, 2-chlor, 2,3-dichlor eller et 2,3-ringled bestående af =N-0-N=, kendetegnet ved, at dihydropyridinerne er opløst i mængder på 0,5-10 vægt-%, beregnet på 100 vægtdele af en opløsning bestående af 20-60 vægt-% af et ikke-ionisk tensid og 20 80-40 vægt-% af et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmid del, der er blandbart med vand og det ikke-ioniske tensid.
4. Flydende præparat ifølge krav 1, indeholdende et di-hydropyridin med formlen I, hvori X betyder 2- eller 3-nitro eller 2-chlor, R^ betyder methyl, ethyl, propyloxyethyl eller iso- 2 30 propyl, R betyder methyl, trifluormethyl, trifluorethyl, propyl- , "3 oxyethyl, isobutyl eller methoxyethyl, og RJ betyder methyl.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af flydende præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske tensid opvarmes, dihydropyridinet opløses deri, 35 fortyndingsmidlet tilsættes, og øvrige bestanddele eventuelt tilsættes.
DK108684A 1983-03-03 1984-02-27 Flydende praeparater indeholdende dihydropyridiner og en fremgangsmaade til deres fremstilling DK163961C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833307422 DE3307422A1 (de) 1983-03-03 1983-03-03 Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen
DE3307422 1983-03-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK108684D0 DK108684D0 (da) 1984-02-27
DK108684A DK108684A (da) 1984-09-04
DK163961B true DK163961B (da) 1992-04-27
DK163961C DK163961C (da) 1992-09-21

Family

ID=6192336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK108684A DK163961C (da) 1983-03-03 1984-02-27 Flydende praeparater indeholdende dihydropyridiner og en fremgangsmaade til deres fremstilling

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4537898A (da)
EP (1) EP0117888B2 (da)
JP (1) JPS59167512A (da)
KR (1) KR900004091B1 (da)
AT (1) ATE29665T1 (da)
AU (1) AU566408B2 (da)
CA (1) CA1212326A (da)
DE (2) DE3307422A1 (da)
DK (1) DK163961C (da)
ES (1) ES8503948A1 (da)
GR (1) GR79546B (da)
HK (1) HK41290A (da)
HU (1) HU194048B (da)
IE (1) IE57158B1 (da)
IL (1) IL71097A (da)
IT (1) IT1212724B (da)
NO (1) NO840770L (da)
PH (1) PH21000A (da)
PT (1) PT78149B (da)
ZA (1) ZA841584B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59222474A (ja) * 1983-06-02 1984-12-14 Teijin Ltd １，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
US4637930A (en) * 1984-02-08 1987-01-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. Transdermal formulation of nicardipine hydrochloride
JPS60246313A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法
FR2568773B1 (fr) * 1984-08-10 1989-03-03 Sandoz Lab Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale
EP0175671A1 (de) † 1984-08-23 1986-03-26 Kuhlemann &amp; Co. Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung
DE3433239A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitung enthaltend nitrendipin und verfahren zu ihrer herstellung
ATE61375T1 (de) * 1984-09-21 1991-03-15 Univ Iowa Res Found Immunogenische konjugate und ihre verwendung in einer dihydropyridinprobe.
US5260321A (en) * 1984-11-12 1993-11-09 Sandoz Ltd. Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins
GB8428552D0 (en) * 1984-11-12 1984-12-19 Sandoz Ltd Organic compounds
GB8431119D0 (en) * 1984-12-10 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-arteriosclerotic composition
DE3447170A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
EP0188311A3 (en) * 1985-01-07 1988-07-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pharmaceutical formulation of nicardipine and 1,2-dioxy-omega-trialkylammonium compounds
GB2180532B (en) * 1985-09-17 1989-08-23 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Alkoxy-and phenoxy-alkyl-esters of 2,6-dimethyl-4-(2-difluoromethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
AT387518B (de) * 1985-12-18 1989-02-10 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von fluessigen spruehpraeparaten von dihydropyridinen
DE3544692A1 (de) * 1985-12-18 1987-06-19 Bayer Ag Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung
ES2038696T3 (es) * 1986-03-10 1996-07-16 Burghart Kurt Procedimiento para producir un preparado farmaceutico.
US4782070A (en) * 1986-07-01 1988-11-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cerebral dysfunction therapeutic agent, which comprises a dihydropyridine compound
GB8629761D0 (en) * 1986-12-12 1987-01-21 Harris Pharma Ltd Capsules
US5001139A (en) * 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
DE3738236A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Euro Celtique Sa Beisskapsel
US5160734A (en) * 1987-11-25 1992-11-03 American Cyanamid Company Sustained release delivery system for substituted dihydropyridine calcium channel blockers
NZ227700A (en) * 1988-01-29 1990-09-26 Merrell Dow Pharma Liquid pharmaceutical compositions containing 4-aroylimidazol-2-ones and nonionic surfactants
US5478848A (en) * 1994-01-26 1995-12-26 Bayer Corporation Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine
HU214582B (hu) 1994-07-26 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
ES2133052B1 (es) * 1996-04-29 2000-05-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevas formulaciones farmaceuticas liquidas para la via oral.
DE10142417A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-20 Molecular And Clinical Drug Re Arzneimittel
DE10142416A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-20 Molecular And Clinical Drug Re Verfahren zur Herstellung von Lösungen
EP1933837A4 (en) * 2005-10-14 2009-07-15 Transform Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL LIQUID COMPOSITIONS OF NIMODIPIN
PL2519261T3 (pl) 2009-12-28 2014-04-30 Laboratorio Reig Jofre S A Płynna kompozycja farmaceutyczna doustna nifedypiny
CN105168175A (zh) * 2015-08-25 2015-12-23 瑞阳制药有限公司 尼索地平胶囊及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
SU432703A3 (da) * 1971-08-24 1974-06-15 Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер
DE2400819C2 (de) * 1974-01-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung
JPS5335124A (en) * 1976-09-10 1978-04-01 Nippon Denso Co Ltd Converter
EP0001247A1 (en) * 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
DE2815578C2 (de) * 1978-04-11 1986-01-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
JPS56115726A (en) * 1980-02-20 1981-09-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd Pharmaceutical containing nifedipine
GB2084017B (en) * 1980-09-18 1984-08-22 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions effective against coronary heat disease and hypertension
JPS57167911A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Liquid pharmaceutical of nifedipine

Also Published As

Publication number Publication date
PT78149A (en) 1984-03-01
PT78149B (en) 1986-05-19
PH21000A (en) 1987-06-22
ES530115A0 (es) 1985-04-16
IL71097A (en) 1987-09-16
JPH0460092B2 (da) 1992-09-25
JPS59167512A (ja) 1984-09-21
DK108684A (da) 1984-09-04
KR900004091B1 (ko) 1990-06-15
HK41290A (en) 1990-06-08
IT1212724B (it) 1989-11-30
GR79546B (da) 1984-10-30
DK108684D0 (da) 1984-02-27
IE840517L (en) 1984-09-03
IT8320301A0 (it) 1983-03-25
IE57158B1 (en) 1992-05-20
DK163961C (da) 1992-09-21
AU2520584A (en) 1984-09-06
US4537898A (en) 1985-08-27
ZA841584B (en) 1985-06-26
DE3307422A1 (de) 1984-09-06
EP0117888B1 (de) 1987-09-16
ATE29665T1 (de) 1987-10-15
ES8503948A1 (es) 1985-04-16
EP0117888A1 (de) 1984-09-12
IL71097A0 (en) 1984-05-31
KR840008278A (ko) 1984-12-14
EP0117888B2 (de) 1992-08-26
CA1212326A (en) 1986-10-07
DE3373625D1 (en) 1987-10-22
AU566408B2 (en) 1987-10-22
HU194048B (en) 1988-01-28
NO840770L (no) 1984-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163961B (da) Flydende praeparater indeholdende dihydropyridiner og en fremgangsmaade til deres fremstilling
DE69823663T2 (de) Selbstemulgierbare formulierung enthaltend lipophile verbindungen
JP4308902B2 (ja) 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物
JP5553839B2 (ja) 経口投与される強力なｈｃｖ阻害活性を有する医薬組成物
JPS58219117A (ja) 脳不全症の処置方法
JPH0737384B2 (ja) 経口投与用調合剤
AU2002257104A1 (en) Antifungal composition with enhanced bioavailability
EP3193887A1 (en) Natural suspending agent including a synergistic blend of xanthan gum and konjac powder for oral pharmaceutical suspensions
US11103492B2 (en) Compositions and kits for omeprazole suspension
DE69433578T2 (de) Hemmung der Endprodukte fortgeschrittener Glykolisierung
WO2017068532A1 (en) Oral solution of dihydropyridine derivatives
US4582840A (en) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-nitrophenyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid esters useful for treating renal insufficiency
JP3117726B2 (ja) Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物
FI78615C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett komplex av karragenan och anvaendningen av karragenan som komplexbildande medel foer emepron.
US7201921B2 (en) Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
WO2006049391A1 (en) Orally administrable antimalarial combined preparation and preparation process thereof
JPS6140647B2 (da)
PL195116B1 (pl) Wzbogacona trokserutyna, zawirająca ją kompozycjafarmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
WO2004062692A1 (en) Formulation of poorly water-soluble active substances
CN110234317A (zh) 具有治疗与非酒精性脂肪性肝炎(nash)和高甘油三酯血症相关的肥胖的双重作用的依拉贝特二甲双胍盐
WO2023101252A1 (ko) 황반변성 치료를 위한 안과용 나노이멀젼 조성물 및 이의 제조방법
SK227092A3 (en) Pharmaceutical agent against the high blood pressure
JP2000247883A (ja) ジヒドロピリジン系化合物を含有する内服用液剤
TWI306030B (en) New self emulsifying drug delivery system
TWI246927B (en) One kind of concentrated emulsion containing Paclitaxel (taxane)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed