LU87219A1 - Compositions pharmaceutiques - Google Patents

Description

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Compositions pharmaceutiques

La présente invention concerne de nouveaux composés, leurs mélanges et des procédés pour les préparer.

5 Le brevet anglais ne 2022078 décrit un certain nombre de pyrannoquinoléines, notamment l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, dont le sel di-sodique, le nédocromil sodium,est utile pour traiter, 10 entre autres, l'affection obstructive réversible des voies respiratoires. Le mode d'action du nédocromil sodium est, croit-on, de mettre en jeu la prévention ou l'inhibition de l'activation des mastocytes par différents Stimuli, notamment les allergènes.

15 D'autres médicaments utiles pour le traite ment de l'affection obstructive réversible dès voies respiratoires sont les agents dits anticholinergiques.

Le mécanisme d'action de ces médicaments est fort différent de celui du nédocromil sodium; ils exercent un 20 effet bronchodilatateur dû à leur antagonisme de la fixation de l'acétylcholine, dégagée par les terminaisons du nerf vague, sur les récepteurs muscariniques du muscle lisse bronchique.

La Demanderesse a découvert à présent avec 25 surprise que des mélanges de nédocromil sodium avec des agents anticholinergiques dans le rapport thérapeutique approprié offrent l'avantage qu'ils sont tant palliatifs que prophylactiques, sont plus efficaces, exposent moins à une perte de la capacité de réponse, 30 exercent moins d'effets secondaires, réduisent l'hyperactivité bronchique, peuvent être utilisés en doses plus faibles, peuvent être administrés directement au site de l'affection, par exemple par inhalation, peuvent être administrés moins fréquemment, par exemple 1 à 2 35 fois par jour, peuvent être administrés en thérapeutique 2 à long terme, ont une action plus durable, sont plus stables, sont synergiques, suscitent une meilleure observance par le patient, ont un goût moins désagréable ou ont d'autres propriétés souhaitables par compa-5 raison avec l'agent anticholinergique utilisé isolément, le nédocromil sodium utilisé isolément ou certains autres mélanges lors d'essais sur des modèles pharmacologiques appropriés.

L'invention a pour objet un mélange pharmaceu-10 tique comprenant a) l'un ou plusieurs d'entre l'acide 9-éthyl-6,9-di-hydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine- 2,8-dicarboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables (“constituant actif A"), en association avec 15 b) un ou plusieurs agents anticholinergiques ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables ("constituant actif B").

La Demanderesse préfère utiliser le sel di-sodique de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-10-propyl-4H-20 pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, appelé nédocromil sodium. Elle préfère aussi utiliser un seul constituant actif A en mélange avec un agent anticholinergique comme constituant actif B.

Des agents anticholinergiques spécifiques 25 qui peuvent être cités sont notamment l'atropine, ses sels pharmaceutiquement acceptables, le bromure d'ipratropium et le bromure d'oxitropium.

L'invention a aussi pour objet un sel de 1'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-30 pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique avec un agent anticholinergique qui est basique ou est, ou est capable de former, un cation.

Le sel peut être formé par un procédé de double décomposition, par exemple par réaction d'un 35 sel approprié, comme le sel disodique, de l'acide 3 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-^8-dicarboxylique avec un sel approprié, par exemple le chlorhydrate, sulfate ou bromure, de l'agent anticholinergique. Toutefois, dans le cas 5 d'un agent anticholinergique basique, le sel est de préférence préparé par réaction de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylique libre avec la base libre de l'agent anticholinergique, du fait qu'un tel procédé 10 ne donne pas de sel inorganique comme sous-produit.

La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction. Le solvant est de préférence un solvant dans lequel le sel souhaité est soluble,par exemple l'eau. Le sel souhaité peut 15 être isolé et purifié, par exemple, par cristallisation ou lyophilisation.

L'invention a par conséquent pour objet le sel lorsqu'il n'est pas en solution, par exemple le sel lorsqu'il se forme sous forme sensiblement 20 sèche, ou lorsqu'il se trouve en mélange avec une quantité insuffisante de liquide, par exemple d'eau, pour le dissoudre en totalité.

Si la chose est souhaitée, le sel peut être utilisé conjointement avec un ou plusieurs autres sels 25 de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, notamment son sel disodique.

Le rapport des constituants actifs A et B dans la composition peut varier dans un large inter-30 valle, suivant, parmi d'autres facteurs, les constituants actifs particuliers utilisés et les fins spécifiques auxquelles la composition est destinée. Toutefois, la Demanderesse préfère que la composition contienne 0,4 à 400 parties en poids et plus avantageuse-35 ment 1 à 200 parties en poids de constituant actif A

4 (mesuré en nédocromil sodium) par partie en poids de constituant actif B. Lorsque les constituants actifs sont présents sous la forme d'un sel de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]qui-5 noléine-2,8-dicarboxylique avec un agent anticholiner-gique basique ou cationique, il peut être nécessaire d'utiliser en outre une quantité nulle ou tout au plus très faible d'agent anticholinergique "libre".

Une dose appropriée de constituant actif A 10 pour l'inhalation se situe dans l'intervalle de 1 à 100 mg et de préférence de 1 à 20 mg (mesurée en nédocromil sodium).

Il est hautement préféré que la dose de constituant B soit de nature à exercer un effet durable 15 plutôt que transitoire.

Le mélange peut être administré en doses subdivisées 1 à 6 et de préférence 2 à 4 fois par jour. Chaque dose peut comprendre une ou plusieurs doses unitaires.

20 Les mélanges conformes à l'invention peuvent être préparés en mélangeant ensemble les divers constituants actifs suivant des techniques classiques et connues.

Les sels et mélanges de l'invention sont de 25 préférence administrés en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Par conséquent, suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant un sel ou mélange conforme à l'inven-30 tion en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

La composition comprend de préférence moins de 80% et plus avantageusement moins de 50% en poids du sel ou mélange.

35 Les compositions de l'invention peuvent être 5 » administrées par des voies très diverses et peuvent agir de façon systémique ou locale. Ainsi, les composés peuvent être administrés directement dans le nez ou l'oeil, dans la cavité buccale, par voie oesopha-5 gienne ou sur d'autres surfaces accessibles du corps. Les nouveaux sels ou mélanges peuvent être administrés directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur une région distante de celle manifestant les symptômes. La Demanderesse pré-10 fère que l'administration soit une administration par voie orale ou nasale dans les poumons. Les compositions se prêtant à l'administration par cette voie comprennent les solutions (spécialement les solutions aqueuses) pour l'administration par nébulisation, et 15 les compositions en poudre sous pression et non sous pression.

Pour l'utilisation dans les compositions en poudre, les sels ou mélanges se présentent de préférence sous la forme de particules ayant un diamètre 20 médian en masse d'environ 0,01 à 10yU.m, plus avantageusement de 2 à 6et le plus avantageusement de 2 à 4ytwn . Le bromure d ' ipratropium est au nombre des agents anticholinergiques préférés pour les compositions en poudre.

25 Les compositions en poudre non sous pression peuvent contenir un excipient inerte, par exemple du lactose grossier. Les compositions en poudre sous pression peuvent contenir un gaz comprimé, par exemple de l'azote, ou un agent propulseur liquéfié, la compo-30 sition contenant environ 1 à 20% p/p du sel ou du mélange .

Des exemples d'excipients appropriés pour les compositions à administrer par d'autres voies sont: pour les comprimés, capsules et dragées - la 35 cellulose microcristalline, le phosphate de calcium, 6 la terre de diatomées, un sucre (par exemple le lactose, le dextrose ou le mannitol), le talc, l'acide stéarique, l'amidon, le bicarbonate de sodium et/ou la gélatine, et pour les suppositoires - les huiles naturelles 5 ou durcies ou les cires.

Les sels, mélanges et compositions de l'invention sont utiles parce qu'ils ont de l'activité pharmacologique chez les animaux; en particulier, ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou 10 l'action des médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison iri vivo de certains types d'anticorps et d'antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec l'antigène spécifique (voir l'exemple 27 du brevet anglais ne 1.292.601).

15 Les sels et compositions se sont révélés aussi inhiber la dégranulation des mastocytes et entraver les trajets réflexes chez les animaux de laboratoire et l'être humain, en particulier les réflexes associés à la fonction pulmonaire. Chez l'être humain, les altérations 20 tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par les sujets sensibilisés sont inhibées par l'administration préalable des nouveaux sels et nouvelles compositions. Par conséquent, les nouveaux sels et nouvelles compositions 25 sont utiles pour le traitement de l'obstruction réversible des voies respiratoires et/ou pour empêcher la sécrétion d'un excès de mucus. Ils sont par conséquent utiles pour le traitement de l'asthme allergique, de l'asthme dit"intrinsèque" (pour lequel aucune sensi-30 bilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée), de l'asthme induit par l'exercice ou analogues, de la rhinite, du poumon de fermier, de la maladie des oiseleurs, de la bronchite, des toux (notamment la coqueluche) et les obstructions nasales et bronchiques as-35 sociées au rhume ordinaire. Les nouveaux sels et mé- 7 langes et leurs compositions sont précieux aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions antigène-anticorps ou une sécrétion excessive de mucus sont la cause de l'affection ou lui sont associées.

5 L'invention a donc aussi pour objet un procédé de traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires, suivant lequel on administre en quantité thérapeutiquement efficace a) l'un ou plusieurs d'entre l'acide 9-éthyl-6,9-di-10 hydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine- 2,8-dicarboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables ("constituant actif A"), en association avec b) un ou plusieurs agents anticholinergiques ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables ("constituant 15 actif B") t simultanément ou séparément dans le temps à un patient souffrant d'une telle affection.

Le procédé de traitement est exécuté de préférence sur une base quotidienne régulière, par exem-20 pie 1 à 4 fois par jour. Le procédé est exécuté de préférence pendant une longue durée, par exemple au moins 4 semaines et plus avantageusement au moins 8 semaines. Le procédé comprend de préférence l'administration simultanée de doses fixées du constituant actif 25 A et de doses fixées du constituant actif B.

Les constituants actifs A et B peuvent être présentés sous une forme les contenant tous deux en association ou sous une forme contenant les deux constituants actifs séparément, avec des indications ou 30 instructions pour leurs administrations successives conformément au procédé de l'invention.

Les nouveaux sels et mélanges et leurs compositions faisant l'objet de l'invention peuvent être utilisés dans divers programmes posologiques, soit 35 isolément, soit conjointement avec un ou plusieurs 8 autres composés actifs.

Les compositions de 1‘invention sont illustrées sans être limitées par les exemples 1 à 3 ci-après.

Des techniques expérimentales typiques suivant les-5 quelles l'activité des sels, mélanges et compositions de l'invention peut être mise en évidence sont illustrées dans les exemples A à E.

EXEMPLE 1

Solution à nébuliser 10 Nédocromil sodium 0,5% p/v (Constituant actif A) Méthonitrate d'atropine 0,2% * (Constituant actif B)

Eau purifiée, pharmacopée 15 britannique pour faire 100%

Préparé par dissolution des constituants actifs A et B dans l'eau.

EXEMPLE 2

Composition en poudre sous pression 20 Nédocromil sodium 0,5% p/p (Constituant actif A)

Bromure d'ipratropium 0,2% (Constituant actif B)

Trioléate de sorbitan 0,5% 25 Propulseur 114 39,2%

Propulseur 12 58,8%

On disperse l'ester de sorbitan dans jusqu'à la moitié du propulseur 12 à -40°C sous agitation à l'aide d'un mélangeur à haute dispersion. On ajoute les con-30 stituants actifs à la dispersion résultante. On ajoute ensuite le reste du propulseur 12 à -50eC, suivi du propulseur 14 également refroidi à -50eC. On introduit les mélanges résultants ensuite dans des flacons sur lesquels on sertit ultérieurement des valves doseuses. 35 9 & EXEMPLE 3

Composition en poudre non sous pression

Nedocromil sodium 40% p/p (Constituant actif A) 5 Bromure d'ipratropium 10% (Constituant actif B)

Lactose 50%

On mélange intimement les constituants actifs (granulométrie 0,01 à 10 ^«.m ) et le lactose (granulome-10 trie 30 à 80^u.m) et on les introduit ensuite dans des capsules de gélatine dure.

EXEMPLE A

Test d'anaphylaxie pulmonaire passive chez le rat

On sensibilise passivement des femelles de 15 rats (Charles River) d'un poids de 250 g en leur injectant par voie intraveineuse 0,5 ml d'antisérum à 1 ' IgE de rat potentialisé actif contre l'ovalbumine.

On anesthésie les rats à la pentobarbitone sodique (70 mg/kg) par voie intraveineuse. On insère 20 une canule dans la trachée et on ventile le rat au moyen d'une pompe respiratoire Palmer Miniature Ideal dans un système clos. On enregistre la pression à la trachée au moyen d’une dérivation latérale de la canule connectée à un transducteur de pression d'air diffé-25 rentielle (UPI, Pye Ether Ltd.). On règle le rythme respiratoire à 99 coups par minute avec une pression à la trachée de 6 cm d'eau.

On provoque la réaction chez les rats, 48 heures après la sensibilisation, avec de l'ovalbumine 30 (25 mg/kg, voie intraveineuse) et on mesure, en pinçant la trachée, l'augmentation consécutive de la pression à la trachée exprimée en pourcentage du degré maximum possible de bronchoconstriction (ΔΡΟΒ max).

On administre le constituant actif A et/ou 35 le constituant actif B isolément ou en combinaison, 10 par voie intraveineuse dans de la solution physiologique salée dans le délai de 1 à 5 minutes avant l'administration de l'antigène.

On soumet les résultats de l'administration 5 des deux composés en combinaison à une analyse de variance pour une conception factorielle avec des mesures répétées dans chaque cellule. On exécute une transformation par les racines carrées avant l'analyse.

On examine plus en détail tout effet anta-10 goniste ou synergique des deux composés en appliquant le procédé décrit par Berenbaum, Clin Exp Immunol, 28, 1 (1977). Celui-ci consiste à calculer la grandeur: 7 [A] Α [B] z Tâ?]+ TbJ] 15 où [A] est la dose de A dans la combinaison de A et B donnant un effet X, [B] est la dose de B dans la combinaison de A et B donnant un effet X.

20 [Ae] est la dose de A isolément donnant un effet X.

[Be] est la dose de B isolément donnant un effet X. Si Z >1, A et B sont synergiques.

Z = 1, A et B sont additifs.

Z<1, A et B sont antagonistes.

25 EXEMPLE B

Inhibition du dégagement du médiateur par les cellules bronchoalvéolaires

Matériels 3 [ H]-S-Adénosyl-L-méthionine (500mCi/millimole) et 32 30 t P]-orthophosphate (sans entraîneur) acquis chez Amersham International (Amersham, Buckinghamshire, Royaume-Uni), antisérum de mouton contre 11 IgE de rat, antisérum de chèvre contre 1'IgE humaine et sérum de chèvre normal des Miles Laboratories (Slough, 35 Buckinghamshire, Royaume-Uni). On précipite le sérum 11 de chèvre témoin et anti-IgE humaine avec du sulfate d'ammonium à 40% de saturation (Largman et al, Methods Enzymol (1981) 74:22) et, après dialyse, on ajuste la fraction des globulines au volume d'origine du sérum.

5 On prépare l'antigène d'ascaris à partir du liquide pseudocoelomique d*Ascaris suum adulte par chromatographie sur Sephadex G200 (Pharmacia, Milton Keynes, Buckinghamshire, Royaume-Uni), en appliquant le procédé d'Ambler et al, J Immunol Meth (1972), 1, 317.

10 Infection et lavage bronchoalvéolaire chez des macaques On utilise pour ces études un groupe de 20 singes Macaca arctoides d'un poids de 8-18 kg. On infecte les animaux au moyen d'A. suum et on conduit le lavage comme décrit dans Pritchard et al, Clin 15 Exp Immunol, (1983), 54:469. On recueille le liquide de lavage dans des tubes héparinisés et on le conserve sur glace.

Traitement des cellules BAL

On filtre le liquide de lavage à travers un 20 tamis en Nylon de 175 /tm et on recueille les cellules par centrifugation (450 g pendant 5 minutes à 4eC).

On lave les cellules et on les remet en suspension à la dilution de travail requise dans du tampon (Tyrode tamponné à l'HEPES lOmM, de pH 7,4 contenant 1 mg/ml 25 de gélatine et 5 unités/ml d'héparine). On exécute les comptages différentiels des cellules sur des préparations humides dans du colorant de Kimura (20).

Lorsqu'il ne faut mesurer que le dégagement d'histamine, on provoque la réaction chez les cellules en triple en 30 ajoutant 0,05 ml de cellules, à une densité de 10 mas- tocytes/ml, à 0,05 ml de tampon contenant l'agent de -8 dégagement et le constituant B (par exemple 3x10” - —fi —6 —4 10 M) et du nédocromil sodium (3x10 -10 M) isolé ment et en combinaison à 37eC. Après 20 minutes d'in-35 cubation à 37°C, on arrête le processus de dégagement 2 12 par addition de 0,25 ml de tampon glacé exempt de Ca^+et Mg2+, contenant de l'EDTA 2mM. Après centrifugation (450 g pendant 5 minutes à 4°C) on recueille 0,2 ml de surnageant pour le dosage de l'histamine. Dans toutes 5 les expériences d'inhibition, on choisit pour induire la réaction un niveau submaximal qui, d'après l'expérience de lavages antérieurs chez cet animal, fait se dégager 15 à 25% de l'histamine totale, mais pas plus de la moitié du dégagement maximum qui peut être atteint. 10 Mesure de l'histamine

On mesure l'histamine par le procédé isotopique double de Beaven et al, Clin Chim Acta, (1972), 37, 97 modifié comme décrit dans Pritchard et al.

EXEMPLE C

15 Hyper-réactivité bronchique non spécifique chez l'asthmatique adulte

Des asthmatiques adultes ayant donné leur consentement informé ont parcipé à l'étude.

Après administration préalable des consti-20 tuants A et B isolément ou en combinaison, on provoque la réaction due à l'histamine suivant le procédé de Cockcroft, Clin Allergy, (1977), ]_> 235. On fait inhaler pendant 2 minutes à intervalles de 5 minutes, des concentrations de phosphate acide d'histamine 25 qu'on double (0,03 - 8 mg/ml). On mesure le V.E.M.S. sur un spiromètre à coin sec Vitalograph avant, de même que 0,5 minute et 1,5 minute après chaque inhalation. On cesse d'exciter la réaction lorsque le V.E.M.S. a diminué de 20% ou davantage à partir de 30 la mesure à la ligne de base. On établit les courbes de réponse log-dose et on mesure le PC20 Par ^nter“ polation des deux derniers points.

EXEMPLE D

On a choisi pour cette étude des volontaires 35 humains souffrant d'asthme allergique spécifique. Chez 13 ces volontaires humains, une crise d'asthme succède normalement à une inhalation d'un antigène auquel l'intéressé est spécifiquement sensible. Le degré de la réaction asthmatique provoquée par ce procédé 5 peut être mesuré par des examens répétés de la résistance des voies respiratoires.

On utilise un spiromètre convenablement conçu pour mesurer le volume expiratoire maximum par seconde (V.E.M.S.) et par conséquent les modifications 10 de la résistance des voies respiratoires.

On mesure 5 minutes après administration du médicament les modifications du V.E.M.S. induites par le médicament.

On administre aux volontaires humains,6 heures 15 après administration du médicament, un antigène étalon et on mesure la baisse du V.E.M.S. 5 minutes après l'administration de l'antigène.

EXEMPLE E

Effet des constituants actifs A et B séparément et en 20 combinaison pour atténuer la bronchoconstriction induite par l'adénosine monophosphate

On a choisi pour cette étude des volontaires bien portants atopiques. Avant l'administration du prétraitement, on mesure les valeurs à la ligne de base 25 pour le volume expiratoire maximum par seconde (V.E.M.S.), le débit expiratoire partiel (D.E.P.) et le débit expiratoire maximum (D.E.M.). On effectue la mesure à au moins trois occasions ou jusqu'à ce que les lectures soient stables (variation de moins de 5%). A 30 chaque occasion, on fait inhaler le prétraitement pendant 5 minutes au moyen d'un nébuliseur Wright (fonctionnant à un débit de 7 litres par minute) par la bouche pendant la respiration courante.

Avant de commencer à provoquer la réaction 35 due à 1'adénosine monophosphate (AMP), on mesure V.E.M.S., » 14 D.E.P. et D.E.M. Chaque jour de l'étude, on provoque la réaction due à 11 AMP en administrant des doses d'AMP qu'on double, chacune étant inhalée pendant 2 minutes, soit au sortir d'un nébuliseur de Wright (fonctionnant 5 à un débit de 6,5 litres par minute), soit au sortir d'un nébuliseur Acorn (fonctionnant au débit de 5,5 litres par minute) jusqu'à ce qu'il y ait une réduction de plus de 40% du D.E.P. Le nébuliseur choisi pour chaque sujet est le même tout au long de l'étude.

10 On administre l'AMP en concentration de 1 mg/ml à 256 mg/ml, le diluant étant de la solution physiologique salée. On administre les doses successives à intervalles de 5 minutes. On mesure les débits expiratoires partiels à 0,5 et 2,5 minutes après 15 chaque dose d'AMP. Par interpolation sur une courbe de réponse log - dose, on détermine la dose induisant une réduction de 40% (PD^g) du D.E.P.

Les résultats rassemblés au tableau 1 sont ceux obtenus suivant le mode opératoire de l'exemple E 20 chez quatre volontaires. Le constituant A est le né- docromil sodium administré à l'état de solution aqueuse à 0,5% p/v et le constituant B est le méthonitrate d'atropine administré à l'état de solution aqueuse à 0,2% p/v. La combinaison est une solution aqueuse 25 contenant 0,5% p/v de nédocromil sodium et 0,2% p/v de méthonitrate d'atropine.

TABLEAU 1

Volontaire PD40 30 Constituant A Constituant B Combinaison 1 43 42 128 2 32 23 128 3 17 12 44 35 4 27 3,4 119

Claims (23)

1. Mélange pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend 5 a) l'un ou plusieurs d'entre l'acide 9-éthyl-6,9-di-hydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine- 2,8-dicarboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables ("constituant actif A")fen association avec b) un ou plusieurs agents anticholinergiques ou leurs 10 dérivés pharmaceutiquement acceptables ("constituant actif B").

2. Mélange pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant A est le nédocromil sodium. 15

3 - Mélange pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le constituant actif B est l'atropine ou un dérivé pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

4. Mélange pharmaceutique suivant la reven-20 dication 3, caractérisé en ce que le constituant actif B est le méthonitrate d'atropine.

5. Mélange pharmaceutique suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le constituant actif B est le sulfate d'atropine. 25

6 - Mélange pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le constituant actif B est le bromure d'ipratro-pium.

7. Mélange pharmaceutique suivant l'une 30 quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le constituant actif B est le bromure d'oxi-tropium.

8. Sel de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-di- 35 carboxylique avec un agent anticholinergique qui est t 16 basique ou est un cation, ou est capable de former un cation.

9. Sel suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent anticholinergique est basique.

10. Procédé de préparation d'un sel suivant 5 la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel approprié de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-di-carboxylique avec un sel approprié de l'agent anticholinergique . 10

11 - Procédé de préparation d'un sel suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'acide 9-éthyl-6, 9-dihydro-4,6-dioxo-lO-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique avec la base libre de l'agent anticholinergique. 15

12 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

13. Composition pharmaceutique, caractérisée 20 en ce qu'elle comprend un sel suivant l'une quelconque des revendications 8 et 9, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

14. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 12 et 13, qui est une so- 25 lution aqueuse.

15. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 12 et 13, qui est une poudre.

15 4

16. Composition pharmaceutique suivant la . 30 revendication 15, qui n'est pas sous pression.

17. Composition pharmaceutique suivant la revendication 15, qui est sous pression.

18. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisée en 35 ce que le sel ou mélange est présent sous la forme de * 17 particules ayant un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 jjt. m.

19. Composition pharmaceutique suivant la revendication 18, caractérisée en ce que le sel ou 5 mélange est présent sous la forme de particules ayant un diamètre médian en masse de 2 à 6 y«.m.

20. Composition pharmaceutique suivant la revendication 19, caractérisée en ce que le sel ou mélange est présent sous la forme de particules ayant 10 un diamètre médian en masse de 2 à 4jjl.m.

21. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 12 à 20, caractérisée en ce que la composition contient 0,4 à 400 parties en poids de constituant actif A (mesuré en nédo- 15 cromil sodium) par partie en poids de constituant actif B.

22. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 12 à 20, caractérisée en ce que la composition contient 1 à 200 parties en poids 20 de constituant actif A (mesuré en nédocromil sodium) par partie en poids de constituant B.

23. Emballage contenant les constituants actifs A et B tels que définis dans la revendication 1, à l'état de préparation combinée pour 1'administra- 25 tion simultanée ou séquencée dans le traitement de 11 affection obstructive réversible des voies respiratoires . Dessins :........^.....planches Λθ pages dont........M- Sarcle ........y/5 psg en de description J, ρε-gcs de revendication c-bréyé descriptif Luxembourg la g g MAI !SS| Le mandataire : Lie /lain Pu^avina