JPH037223A

JPH037223A - 吸入用喘息治療剤

Info

Publication number: JPH037223A
Application number: JP1016524A
Authority: JP
Inventors: Sebastiano Bianco; セバステイアーノ・ビアンコ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1989-01-27
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1991-01-14
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: JPH0720862B2; AU613707B2; US4908382A; AU2979289A; CA1334381C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】喘息の予防および治療のいずれにおいても様様な系統の
療法剤が今日用いられている。喘息は、その病因機序が
複雑で十分には未だ解されていない広範囲にわたる刺激
によって誘発され得る。

フロセミド（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ　）は式Ｉで示され
る周知の利尿剤であり、またその効能は深く研究されて
いる。この薬剤は通常経口投与されるが利尿促進のため
に静脈内経路で用いることができる。

一方、喘息の予防または治療には様々な方法が知られて
おシ、それらはすべて多少の差はあれ有効である。喘息
の治療には医薬が存在してはいるが、喘息発作の防止に
よるものであろうとそれを治療することによるものであ
ろうと抗喘息剤を改良することが望ましい。

これは、フロセミドを吸入することよシ成る喘息の治療
方法にょシ成し遂げられた。この方法は極めて有効であ
ることが判明した。吸入されたフロセミドが喘息の抑制
に働くのに対し、常法によ）、例えば経口投与されたフ
ロセミドは全く効果を示さなかったことは極めて驚（べ
きことである。

フロセミドのこの新しい用途において、この■ 薬剤は−Ｌａ５ｉｘ（Ｈｏｅｃｈｓｔ）を１０１９／ｄ
、ＮａＣ１を７■、ＮａＯＨを聞９となるまで、そして
水を全量１―とするまで含有する霧化溶液として投与さ
れる。体重７５−の大人を基準にすると、一回用量の幅
は、フロセミド約α１〜５０　！１９．好ましくは１１
Ｉｖ〜２０ｑ、であり、それを２４時間の間に多数回投
与することができる。

本発明によれば、フロセミドは、付加的な適切な物質、
例えばＮａＣＬなどを含有し、またフロセミドの溶液の
通例にならいその−が約９である水浴液として吸入によ
シ患者に投与される。

適用される一回用童の幅は、体重的７５Ｋｑの大人を基
準にすると、Ｑ、１、好ましくは１ｖ９、乃至５０■、
好ましくは２０１１９のフロセミドである。

これらの用量を２４時間あたシ、１回、２回またはそれ
以上の回数投与することができる。

以下の試験は気管支収縮を防止するフロセミドの抗喘息
効果を示している。

１、　吸入フロセミド（Ｆ）は運動誘発気管支収縮の予
防に極めて有効である：被験者ぷよび方法ニー回用量試肢典型的な運動誘発喘鳴歴を有し他の病気はもたない１８
名の臨床的に安定した年令１０〜４０才（平均２０才）
の非喫煙者（男性１５名、女性３名）から本試験に対す
る同意を得た。いずれも少くとも６週間は呼吸感染症の
徴候がなく、また吸入β２刺激剤で十分コントロールさ
れた。

吸入コルチコステロイドをも必要としたのはわずか７名
であった。各運動チャレンジ前少くとも８時間は、いず
れの薬剤も差控えた。被験者には、２日間をおいて二つ
のスクリーニング試験を受けさせ試験に入ってよいかと
プかの資格をみた。第一回目は、２０分間休息し、鼻栓
（ｎｏｓｅ−ｃｌｉｐ）を着用後、研究室近くの６０ｍ
直線廊下に沿って５〜９分間にわたシ、規則的で最高速
度よシ低い速度で患者に往復走ってもらったが、彼等は
、この時間帯中、疲れたならばいつでも止まることがで
きた。廊下長走行回数、および運動持続時間を記録した
。休息時および運動後５分および１０分時点における１
秒あた）の強制呼吸量（Ｆｍｖｌ）を測定した。運動の
直前ｔよび直後に動脈圧および脈搏数を測定した。

第二回目のスクリーニング試験は、　ＦＥＷ１低下が少
くとも２０％であることを確認するためのものであった
；この際、　ＦＥＶｌは試験日におけると同じ時間間隔
で測定し、そしてこれをコントロール試験とした。

試験は、第二回スクリーニング試験の３〜５日後に２日
間連続して行った。それら２日間の各々の日の同時間に
、被験者にフロセミドまたはプラシーボを運動前に吸入
させた。これらの剤は無作為順に１かっダブルブライン
ドとして投与した。７ユセミド（■Ｌａ５ｉｚ　Ｈｏｅ
ｃｈａｔ　、　７．０■のＮａＣｔ、　ｐＨ９を達成す
る為のＮａＯＨ１および全量１−とする為の水を含有す
るｉｏｒ！９／Ｉｄ溶液として）およびプラシーボ（希
釈溶液）は、小型コンプレッサーによシ駆動されるジェ
ットネブライザ−（１”　Ｆｌａｔｕｓ　Ｊ、ＭＥＦＡ
Ｒ、２００７３Ｂｏｖｅｚｚｏ、Ｂｒｅｓｃｉａ、工ｔ
ａｌｙ）によって投与された。患者はそのネブライザー
から２０分間吸入したが、その間に口に運搬されたフロ
セミドの平均量（４−のフロセミド溶液を液溜めに入れ
た後示差秤量（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｗｅｉｇｈ
ｉｎｇ）によシ５度計算）は２　ａ３　（８ＥＭ　ｃＬ
６　）！テアツタ。ｆ　−１’　表示を簡単にするため
に、この用量をＦ２８で示した。患者をプラスチック製
円筒状マウスピースを通してネブライザーに接続し、鼻
栓着用の上普通に呼吸させた。Ｆｌｊを水−シールされ
たスパイロメーター（Ｗａｒｒｅｎ　Ｅ、　Ｃｏ１１ｉ
ｎｅ）を用いて２回測定し、そして良い方の値を記録し
た。測定は、エアロゾル吸入の直前、直後、および運動
後２，４．６．８．１５および３０分目に行った。

二回用量試験典型的な運動誘発喘鳴歴を有する年令１３〜３８才（平
均１７オ）の８名の臨床的に安定な非喫煙者（７名は男
性、１名は女性）がこの試験に参加した。すべて吸入β
２−刺激剤を服用しそして４名は更に吸入コルチコステ
ロイドも必要としていた。試験参加基準は一回用量試験
の場合と同じとした。前の試験との相違は、二回用量の
フロセミド、すなわち１４１１Ｐ（Ｆ１４）と２８ｑを
試験した点だけとした。そこで試験日数は２日間でなく
３日間とした。液溜め中の液ｆ（４ｄ）およびネプライ
ゼーション時間（２０分間）は一定に保った（Ｆ１４用
量についてのフロセミド調製物はＦ’２８用量の場合の
薬剤、量の半分を含有した）。

経口フロセミド試験一用量試験において口に運搬されたフロセミド量は２８
′ｑであった。この用量の約２０％は呼出されてしまい
、また１０％以下は気管樹枝状構造に沈着してしまうで
あろうから（ＬｅｗｉｓＲＡ、　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃａｌ　ａｅｒｏａｏｌｇ、工ｎ：　ＣｕｍＣｕｍｍ１
ｎ、　Ｂｏｎｓｉｇｎｏｒｅ　Ｇ、　ｓｄｓ、　Ｄｒｕ
ｇｓ　ａｎｄ　ｌｕｎｇ、　Ｅ。

Ｍａｉｏｒａｎａ工ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ１．５ｃｉ
ｅｎｃｅ　５ｅｒｉｅｓ。

Ｌｉｆｓ　８ｃｉｅｎｃｅａ　ｖｏｌ　１４．　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ：　Ｐｌｅｎｕｍ。

１９８！ｌ、　６３〜８３およびＮｅｖｒｈｏｕｓｅ　
ＭＴ、　ＤｏｌｏｖｉｃｈＭＢ、　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ａ
ｎｄ　ａｓｔｈｍａ　ｂｙ　ａｅｒｏｓｏｌｓ、　Ｎ　
ＥｉｎｇＩＪ　Ｍｅａ　１９８６，３１５：　８７０〜
７４）、約２０ｊｌｆが摂取されたことになろう。２０
′ｑのフロセミドの経口投与が少くとも部分的にでも、
観察された保護作用の説明となるかどうかを確認するた
めに、前記−および二回用量試験の場合と同じ選定基準
を満たした年令１６〜３０才（平均２１才）の８名の臨
床的に安定な非喫煙者（すべて男性）を試験した。運動
前に被験者に無作為鷹序かつダブルブラインドで、（ハ
））吸入フロセミド（７２８）＋経ロプラシーボ（希釈
溶液を三回吸ｇ（各３―）、ネブライゼーション時間の
当初に１回、中間で１回、および最後に１回）；（ト）
）吸入プラシーボ＋経ロフロセミド（２０■を９−（３
−ずつ３回吸啜）の希釈溶液中に含ませる）；（Ｃ）吸
入プラシーボ＋経ロプラシーボを投与した。これまでの
試験と同じ時間間隔ですべての測定（動脈圧、脈搏数、
および１７１）を行った。

試験のあらゆるフェーズにおいて、安定した患者だけを
許容しまた予備試験の結果１０％を超える変動性を示し
た者を除外することによシ、基線ＰＥＴ　ｊの変動性を
試験日中１０％以下に保った。第１の群中の１１名、第
２の群中０４名および第３の群中の２名の患者はアトピ
ー型であシ、ヤケヒヨウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａ
ｇｏｌｄｅｓ　ｐｔｅ−ｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ　）およ
び／または草混合物に対する皮膚試験に陽性を示した。

草混合物にアレルギーを示す者（それぞれ、患者１０．
４および２名）は、花粉シーズンをはずして試験した。

データ分析ＩＶ、の（治療前および後の）基線値（平均９５％ＣＩ
）を絶対値（ａｂｓｏｌｙｕｔａ　ｔｅｒｍｓ）で、ま
た予測値の優として表わした（Ｂａｔｅｓ　ＤＶ、　Ｍ
ａｃｋ’ｌｅｍ　ＦＴ。

Ｃｈｒｉｓｔ’ｓ　ＲＶ、　Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ　
ｆｕｎｃｔｉｏｎ　１ｎｄｉｓｅａｓｅ、　２ｎｄ　ｅ
ｄ、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ：　５ａｕｎｄｅｒｓ
。

１９７１：９５〜９４）；運動後値は個々の時点におけ
る治療後基線からの変化の絶対値または率（％）として
表わした。更に、治療後基線値からのＦＥＷ、の最大低
下率を計算した。対スチューデントｔテスト（ｐａｉｒ
ｅｄ　Ｅｌｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ　ｔｅｓｔ　）を比較
に用いた。ｐくα０５の値であれば有意とされた。

結果一回用量試験試験日における治療前および治療直後のＦＲＸｖｌけ、
予備コントロール試験中に記録されたものと類似した状
態を維持した（第■表九各想者につき、走行距離（ｄｉ
ｓｔａｎｃｅ　ｒｕｎ）−運動時間１および心拍速度増
加は、各運動時間について類似させた。ＦＲｉＶ１値の
運動後変化については（絶対値（第１表）および率（第
１図）のいずれからみても）、コントロールとプラシー
ボの間に有意差は無かったが、プラシーボとフロセミド
の間の差はすべての時点において極めて有意であった。

平均（９５％ＣＩ）最大ＦＥＶｊ低下率はコントロール
試験では３４．１（３ａ３〜２９．８　）、プラシーボ
後は５３Ｌ　８　（３９，ｉ〜２ａ５）、そしてフロセ
ミド後は１１．５　（１４，３〜８．７）であった。

二回用量試験この場合にも、走行距離、運動時間、および心拍速度増
加同様、基線値は、安定した状態に保たれた（第■表）
。コントロール試験における運動後ＦＥＶ１変化（絶対
値（第■表）および率（第２図））は、プラシーボ後に
生じたものと同様であった。１４〜２８岬のフロセミド
の作用はプラシーボのそれとは有意に相違した。１４■
のフロセミドの作用も２８！９のフロセミドのそれと相
違した。平均（９５％Ｃ工）最大低下率＠）は、コント
ロール試験では３６．２（４４，２〜２ａ７）、プラシ
ーボ後は３４．６　（３９，４〜３αａ）、１４Ｉｌｖ
のフロセミド後は１９．７（２ａ２〜１１．５）、そし
て２８町のフロセミド後は１五６（２１，２〜６．０）
であった。

経口Ｆ試験運動後のＦ’Ｅ’７．変化（絶対値（第１表）または率
（第５図））に対する作用に関してはコントロール、プ
ラシーボおよび経口フロセミドの間に有意差は無かった
のに対し、吸入フロセミドは保護作用を示した。平均（
９５％Ｃ工）最大低下率はコントロール試験においてｆ
ｉ３７．８（４６，２〜２９４）、プラシーボ後は３５
．３　（４５，９〜２４．７）、経口フロセミド後は３
ａ２（４７，１〜２９．５）、そして吸入フロセミド後
は１５．２　（１９，９〜１０．５）であつた。

これら三つのすべての試験において、フロセミドは十分
許容し得るものであった；それは血圧や心得度数の変化
を誘発することは無かった。

結論この試験は、吸入フロセミドが喘息患者の運動誘発気管
支収縮を妨げることを示している。その保護は用量依存
性があシ、またいかなる直接的気管支拡張作用を伴わな
い。我々の試験において投与された用量（２ｏｎ？）で
は経口フロセミドは無効であった。

第■表１８名の喘磨渥者における、エアロゾルとして投与され
た１４〜または２８ηのフロセミドの運動後ＦＥＶ　、
に対する作用ｔ（コントロールに対して）１．５１［１７５（１８４［１００！ａ３０１．２０１．８９１．５６ＳＳＳＳ１ぐＳＳＳｑＳｔ（プラシーボに対して）３．２３４．０３７．１６６．０５５．５０４．００３．７０５．６６＜０．０２５＜ＣＬＯ１＜ａｏｏｌくαＯ０１＜０．００１〈α００５＜［１０１＜０．０２５ｔ（プラシーボに対して）９．５０６．５４１２．７０９．６７７．０８８５５５８３〈α００１くα００１＜［１００１＜［ＩＯ［］１くαｏＯ１〈α００１＜ＣＬｏｏｓ＜ａｏｏｓｔ（１４〜に対して）５．６６ α８２五２８５．１２３．８６３．９２３．４５２．８７〈α０１くα００？＜ｏ、ｏｌくα［１０５＜１１０１＜［１０１〈１ＩＤ１〈α０２５Ｚ　吸入フロセミドは、超音波的に霧化された水（ＵＮ
Ｈ２０）による気管支収縮の予防にも極めて有効である
：被験者および方法ＵＮＨ２０に応答する１６名の大人（２５〜５４才）の
安定した（平均９５１７１１：予想の８７．９　±７．
９係）喘息（５名はアトピー型）患者（６名は男性）を
２回試験した。各回において、吸入？（■Ｌａ５ｉｘ　
Ｈｏｅｃｈｓｔとして投与。７．０１１ＦのＭａＣＬ。

ｐ［（９を達成するためのＮａＯＨおよび全量１−とす
るための水を含有する１０１１Ｆ／ｄ溶液として）また
プラシーボ（Ｆの希釈溶液）を無作為順序およびダブル
ブラインドで投与した直後に、　　２ｄ／分を運搬する
ように調整されたＭｉｓｔｏｇｅｎネブライザー（型式
ＫＸ１４５）によυ発生させたｔｘ２゜を患者に負荷し
た（２分間隔で３回（３０秒、６０秒および１２０秒）
実施）。ジェットネブライザー（Ｆｌａｔｕｓ、　Ｍｅ
ｆａｒ、　Ｂｏｒｅｇｚａ（Ｂｒ）工ｔａｌｙ　）によ
υ口に運搬されたＦの量は約２８９であった。

？は基線ａ　Ｒａｗを変化させなかった（・密円型体プ
レチスモグラフで測定）が、ＵＩＪＨ２０後のその増加
を太幅に抑えた： Δ プラシーボ　　３０秒　　　　６０秒　　　　　１２０
秒７、４　　　　　　　　１９．７　　　　　　　３五
３９５％Ｃ，Ｌ　　（ｉ０〜１５．４）　　（９，４〜
３ＣＬＯ）　　（９，０〜４７．５）フロセミド　１．
４　　　　　　五９＆７９５％Ｃ’、Ｌ　　（−Ｃｌ３
〜ｉ１　）　　　（−Ｃｌ３〜ａ１　）　　　（２，１
−１５，５）これは８α５　（６９，２〜９１．５）の
保設率栖）Ｋ相当するものであった。経口フロセミド（
２０ｖ）は２例において無効であった。

結論フロセミドは、　ＵｆＨ２気管支収縮の予防に極めて有
効である。

Ｓ　吸入フロセミドはアトピー型喘息におけるアレルゲ
ン誘発気管支収縮を予防する：被験者および方法ヤケヒヨウヒダニ対しく２名）、ヒカゲミズ（ｐａｒｉ
θｔａｒｉａ）に対しく２名）および革混合物に対して
（６名）皮膚試験が陽性である１７オ〜４８才の１０名
の喘息患者（８名は男性）を花粉シーズンをはずして、
１日の同じ時間に２回（４〜７日間の間隔をおく）試験
した。各回において、予備的な用量一応答試験において
少くとも２０％のＦＫＶｊ値低下を誘発したものと同じ
用量の抗原（Ａｌｐｈａフラクション、Ｄｏｍｅ、　Ｈ
ｏ１ｌｉ−ｓｔＧｒ−８ｔｉｅｒ）を患者に負荷した。

アレルケ゛ンは、ジェットネブライザー（Ｆｌａｔｕｓ
、　Ｍｅｆａｒ、　Ｂｏｖｅｚｚａ（ＢｒＸ工ｔａｘｙ
）　）により無作為順序かつダブルブラインドで投与さ
れるＦ（約２８■）またはプラシーボ（Ｆの希釈剤）の
いずれかで予め治療した直後にドシメーター（Ｍｅｆａ
ｒ、　Ｂｏｖｅｚｚａ。

（Ｂｒ）（Ｉｔａｌｙ）　）によって投与した。

θＲａｖｒ　（密閉哉プレチスモグラフ）およびＦＢ’
７１（乾式スパイロメーター　ｖｔｔａｌｏｇｒａｐｈ
　）を予めの治療の直前および直後に、次いで、アレル
ゲン負荷後５．１０，２０．３０．４５．５０分目に測
定した。予めの治療の前後の基線ＦＥＶｊおよびｓＲａ
ｗ値は２日の試験日において有意差はなかった。Ｆはア
レルゲンに対する気管支応答を著しく弱めた：プラシーボ　　　　　２５６　　　　　　　　２ａ５（
１２９，１〜３８２−９）（１２，１〜４４．５）フロ
セミド　　　　　３１．５　　　　　　　　ａ４（２２
，８〜４α２）　　（１１，８〜４．９）ｓＲａｗおよ
びＦ冗Ｖｉ曲線下面積を用いた平均（９５チＣ工）組合
せ保護作用は７９．４（７２，４〜８６．４）であった
。

結論Ｆがアレルゲン誘発即時型気管支収縮を予防することは
明白である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、１８名の喘息患者において吸入によシ投与さ
れた約２８岬のフロセミドがＦＩＴ１０基線からの平均
（９５％ＣＺ）運動後変化率に及ぼす作用を示している
。垂直線は９５％Ｃ工を表わしている。傘本市ｐ＜［１
００ｉ　　（対スチューデントｔテスト）（各時点にお
けるプラシーボおよび吸入フロセミド間の差について）第２図は、８名の喘息患者において吸入によシ投与され
た約２８〜または１４岬のフロセミドがＦＩＶｌの基線
からの平均（９５％ＣＩ）運動後変化率に及ぼす作用を
示している。垂直線は９５％ＣＩを表わしている。星印
は、プラシーボ詔よび１４ｍ９フロセミドの間の差につ
いてであシ、中実三角形は前記二回用貴のフロセミドの
間の差についてである。′または”ｐ＜α０５；２また
は＄＊ｐぐ１０１　；　””　ｐ＜α００１第５図は、
８名の喘息患者においてエアロゾルとして投与された約
２８ｖｑのフロセミドまたは経口投与された２０ｍ１Ｐ
がＦＥＷ　１０基線からの運動後変化率に及ぼす作用を
示している。 ””　Ｉ）＜［１００１（対スチューデントｔテスト）
（プラシーボおよび吸入フロセミド間の差について）。外２名Ｆｉｇ、１運動後経過時間（分）運動後経過時間（分）Ｆｉｇ、３運動後経過時間（分）

Claims

【特許請求の範囲】１）フロセミドを吸入させることを特徴とする喘息の治
療方法。２）約７５ｋｇの体重の大人を基準として、一回用量と
して０．１〜５０ｍｇのフロセミドを投与させることを
特徴とする請求項１記載の方法。５）約７５ｋｇの体重の大人を基準として、一回用量と
して１〜２０ｍｇのフロセミドを投与させることを特徴
とする請求項１記載の方法。４）吸入フロセミドの喘息治療用医薬としての使用方法
。５）喘息治療のための吸入用医薬の調製のためのフロセ
ミドの使用方法。