JPH06501935A - 薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ！！！ 本発明はある種のインドール誘導体の新規医学的用途及びそれを含有する医薬組 成物に関する。特に、それはあるタイプの頭痛を治療する上での３−　Ｃ２−（ ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホ ンアミドとその生理学上許容される塩及び溶媒和物の用途に関する。

下記式で表される３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ− インドール−５−メタンスルとその生理学上許容される塩及び溶媒和物は英国特 許明細書第２１６２５２２号に開示されている。

上記特許明細書で開示された化合物は頭蓋血管系の拡張に起因する痛み、特に片 頭痛及び群発性頭痛のような関連障害を治療及び／又は予防する上で有用として 記載されている。

我々は式（１）の化合物が緊張型頭痛（ｔｅｎｓ　１ｏｎ−ｔｙｐｅｈｅａｄａ ｃｈｅ）及び物質による又はそれらの中止に伴う頭痛の治療でも有用であること をここに見出した。緊張型頭痛の正確なメカニズムは不明であるが、精神的又は 身体的に誘導される筋肉の不随意的緊張はストレスのような純粋な心因性メカニ ズムのように重要である。ある物質との接触又はその中止も頭痛を起こすことが 知られている。片頭痛の治療に用いられる血管収縮効果を有する薬物は、緊張型 頭痛又は物質もしくはそれらの中止に伴う頭痛の治療に通常適用できず、アスピ リン及びパラセタモールのような単純な鎮痛剤の投与で従来治療されている。意 外にも、式（１）の化合物はこのような頭痛の軽減に有効である。

したがって本発明の一面によれば、我々は緊張型頭痛又は物質もしくはそれらの 中止に伴う頭痛の治療又は予防用の下記式（１）の化合物： 又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の又は他の面において、本発明は式（１）の化合物又はその生理学上許容され る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することからなる、緊張型頭痛又は物質も しくはそれらの中止に伴う頭痛にかかった又はかかりやすいヒトを含めだ補乳動 物の治療方法を提供する。

式（１）の化合物は主に確立した症状の緩和に有用であるか、予防が除外されな いことは明らかであろう。

もう１つの面において、本発明は緊張型頭痛又は物質もしくはそれらの中止に伴 う頭痛の治療又は予防用薬剤の製造のための式（１）の化合物又はその生理学上 許容される塩もしくは溶媒和物の用途を提供する。

本発明のもう１つの面では活性成分として式（１）の化合物又はその生理学上許 容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、緊張型頭痛又は物質もしくはそれら の中止に伴う頭痛の治療又は予防用医薬組成物を提供する。

ここで言及される頭痛のカテゴリーはＨｅａｄａｃｈｅ　Ｃ１ａｓｓｉｒｉｃａ ｔｉｏｎ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅ　ｏｆ’　ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ 　ＨｅａｄａｃｈｅＳｏｃｉｅｔｙ、Ｃｅｐｈａｌｇｉａ、１９ｇ８，８．５ｕ ｐｐ１．７：１−９８による頭痛障害、頭蓋神経痛及び顔面病に関する分類及び 診断基準に従い規定される。

緊張型頭痛の分類は、慢性頭痛（１５日間以上／月）及び一時的頭痛の双方を包 含する。このような頭痛は頭蓋周囲筋の障害に伴うことも又は伴わないこともあ る。

物質又はそれらの中止に伴う頭痛の分類は、短期又は長期物質使用又は接触によ り誘導される頭痛と短期又は長期使用後の物質中止に伴う頭痛を包含する。頭痛 は例えばアルコール、−酸化炭素、グルタミン酸−ナトリウム、鎮痛剤及び硝酸 塩又は亜硝酸塩のような物質の使用又はそれらとの接触により誘導される。頭痛 はある薬物、例えば麻薬、アルコール、カフェイン及びエルゴタミンの中止によ っても誘導される。式（＋）の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶 媒和物の使用は薬物中止頭痛、特にエルゴタミン又は鎮痛剤中止の治療上におい て好ましい。

式（＋）の化合物の適切な生理学上許容される塩としては有機又は無機酸と形成 される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ 酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩及びコ ハク酸塩がある。

本発明の特に好ましい態様において、用いられる式（＋）の化合物はコハク酸（ １：　１）塩である。

本発明による使用のための化合物は活性成分化合物を０．１〜３００ａ＋ｇの量 で含む化合物のまま投与されてよい。

便宜上、本発明による使用のための化合物は１種以上の薬学上許容されるキャリ ア又は賦形剤を用いて常法で処方してもよい。このため、本発明による使用のた めの化合物は例えば経口、舌下、経口腔、非経口、経直腸又は鼻内投与用にある いは吸入又は通気による（口又は鼻のいずれかを介する）投与に適した形で処方 される。

経口投与の場合、医薬組成物は結合剤（例えば、前ゼラチン化メイズデンプン、 ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（ 例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例え ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテト スターチ又はデンプングリコール酸ナトリウム）又は保湿剤（例えば、ラウリル 硫酸ナトリウム）のような薬学上許容される賦形剤で慣用的手段により製造され る、例えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は当業界で周知の方 法によりコートしてもよい。経口投与用の液体製剤は例えば溶液、シロップ又は 懸濁液の形をとっても、あるいはそれらは使用前に水又は他の適切なビヒクルで 調製される乾燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁化剤（例え ば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素添加食用脂）；乳化剤（ 例えば、レンチン又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油 、油性エステル又はエチルアルコール）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息 香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容される添加剤 で慣用的手段により製造される。

経口膣投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤又はロゼンジの形をとること ができる。

本発明による使用のための化合物は注射、便宜上静脈内、筋肉内又は皮下注射、 例えばポーラス注射又は連続静脈内注入による非経口投与用に処方してもよい。

注射用処方剤は場合により保存剤が添加された単位剤形で、例えばアンプル又は マルチ用量容器で供される。

非経口投与用の組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳濁液のよ うな形をとり、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有して もよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水又 は等張塩水で調製される粉末、結晶又は凍結乾燥固体のような乾燥形であっても よい。それらは例えば無菌アンプル又はバイアルで供される。

本発明による使用のための化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリドのよう な慣用的生薬基剤を含有した坐剤又は滞留浣腸剤のような経直腸組成物として処 方してもよい。

舌下投与用の錠剤は常法で処方してよい。

鼻内投与の場合、本発明による使用のための化合物は例えばスプレー又はドロッ プの形で供される、例えば溶液、懸濁液又は乳濁液の形で液体としであるいは粉 末として使用してよい。好ましくは、鼻内投与用製剤は通気器から又は適切な噴 射剤の使用で加圧パックもしくはネブライザーからスプレー又はエアゾールの形 で放出される。

吸入投与の場合、本発明による使用のための化合物は適切な噴射剤、例えばジク ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエ タン、二酸化炭素又は他の適切なガスの使用で加圧パック又はネブライザーから エアゾールスプレー供与の形で放出されることが都合よい。加圧エアゾールのケ ースにおいて、投薬単位は計７１１ＩＪＭを放出するバルブを設けることで決定 してもよい。吸入器又は通気器向けの例えばゼラチンのカプセル及びカートリッ ジは本発明の化合物とラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末 ミックスを含有させて処方される。

投与される正確な用量は患者の年齢及び状態と投与の頻度及び経路に依存し、担 当医の最終的裁量に委ねられることは明らかであろう。化合物は１回又は分割用 量で投与され、１日１回以上、例えば１〜４回投与される。

緊張型頭痛又は物質もしくはそれらの中止に伴う頭痛の治療のためヒト（体重約 ７０　ｋｇ）への経口、舌下、非経口、経口腔、経直腸又は鼻内投与に関して提 案される本発明用活性成分の用量は１回量当たり活性成分０．　１〜３００ｍｇ であり、これは例えば１日に１〜４回投与される。

経口投与の場合、１回量は好ましくは２〜２００　ｍｇ。

更に好ましくは２０〜１１００１Ｉ１の活性成分を含有する。

経直腸又は舌下投与用の本発明向は化合物の投薬量は経口投与の場合と同様であ る。非経口投与用の１回量は好ましくは０．１〜１０ｍｇ、更に好ましくは０． ２〜５ｆｆｉｇの活性成分を含有する。

鼻内投与の場合、１回量は１〜１１００１ｓ、好ましくは２〜５０ｍｇの活性成 分を含有する。

エアゾール処方は加圧エアゾールから放出される各計測量又は「−吹き」か０． ２〜２ｍｇの本発明用化合物を含有するように整えられることが好ましい。通気 器又は吸入器での使用に適したカプセル及びカートリッジは本発明の化合物０． ２〜２０ｍｇを含有する。エアゾール吸入による全１日量は１〜１００ｍｇの範 囲内である。投与は１日数回、例えば２〜８回であり、各々において例えば１． ２又は３回分を与える。

本発明による新規用途は単一中心二重盲検ブラセボ制御ランダム化交差試験で立 証された。

第一試験では、少くとも１年間にわたり慢性緊張型頭痛を経験して慢性緊張型頭 痛の進行した又は確立した発作を起こした１８〜６５歳の患者４２例を用いた。

患者は彼等がいずれか他の再発頭痛障害を有していたならば試験から外した。

患者はランダムスケジュールに従い少くとも７２時間で分けられた３つの別々の ケースにおいて等張塩水（プラセボ）あるいはモル比１：１でコハク酸塩として ３−〔２〜　（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５ −メタンスルホンアミドベース４又は８Ｂ／ｍ目活性成分２又は４　ｍｇ）を含 有した等張溶液の０゜５１１皮下注射をうけた。症状軽減が試験薬物療法をうけ てから２時間後に不十分であるならば、患者は救援薬物療法に付された。

痛み軽減は投薬後１０．２０．３０．４０．６０及び１２０分間目に６ポイント 評価スケール（グレード１〜６）を用いて、患者により治療前及び同治療後間隔 でビジュアルアナログスケール痛みスコア（±５　ｃｍ）を行い評価した。

患者の３１％及び２８％は、ブラセボ後に８％だけの患者と比較して、各活性成 分２及び４Ｂの投薬後６０分間で“かなり良い”　（グレード５）又は“完全緩 解”（グレード６）の頭痛軽減を示した。患者はブラセボ（４、５０ｎ）と比較 して２及び４ｍｇ活性成分で投票後最初の１２０分間にわたり有意に低い重量化 平均ビジュアルアナログスケール値（各々４．０ｃｍ及び３．９ｃｏ＋、ｐｍＱ 、０２８及びｐ−０，００９）もをした。加えて、低率の患者がブラセボ（２７ ％）と比較して２及び４Ｂ活性成分後１２０分間で救済薬物療法を要しただけで あった（各々１５％及び１３％）。

この臨床試験の結果は緊張型頭痛の治療用として式（１）の化合物又はその生理 学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効性を明らかに立証している。

第二試験では、１例がエルゴタミンであるすべて鎮痛又は抗片頭痛薬物の長期使 用からの中止のため入院した１８〜６５歳の患者６例を用いた。患者は片頭病歴 を有したか、但し更に薬物の長期使用（６月間以上）に伴う慢性頭痛も有すると して診断された。

患者はランダムスケジュールに従い別々のケースにおいて等張塩水（ブラセボ） 又はモル比１：１でコノ＼り酸塩として３−　（２−（ジメチルアミノ）エチル 〕　−Ｎ−メチル−ＩＨ−インドール−５−メタンスルホンアミドベース８ｓｇ ／ｍｌ（活性成分４　ｍｇ）を含有した等張溶液の０．５１皮下注射をうけた。

頭痛の強度は治療前及び投薬後１２０分間以内で評価した。

患者６例すべてにおいて頭痛の程度は活性成分（４ｍｇ）の１回の皮下注射後急 速に減少した。匹敵しうる減少は同患者がブラセボをうけた場合にみられなかっ た。

この臨床試験の結果は物質又はそれらの中止に伴う頭痛の治療、特に薬物中止、 例えばエルゴタミン中止に伴う頭痛の治療用として式（］）の化合物又はその生 理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効性を立証している。

国際調査報告 １＊−ｓ＋１ｗ＊ｌ＾ｖＨｋｘＨｍ勧　ＰＣＴ／鑓９１１０１７６８＋＋＋ｔｅ ｍｍ１ＭＭＡ＠ｔ’ｌｅｓ＋ｌａｍ’ｌＬ　ＰＣＴ／ＧＢ　９１１０１７６８国 際調査報告 ：　：；：＝；＝−ニジ：、Ｍ’ｅｓ＋＋ｍ二″：’Ｉ”　ｆｌ＋ｅ？＝’４１ ６ｍｔｓ　’ｆｆＤＰフ品：＝；＝°−１ｍ　ｂ　１Ｔｈａ@ａｍｍぢ；−３１ ｒＩｌ−１１ｍ　ｍ Ｔｈａ　１ｍ−シー＠ｈ１ｍ＋１　ｅｌｌｌａ＊　ｈ　ｌ―峠−暉−１−軸ｋｖ 惟曽劉Ｉ嶋ｉ瞳Ｍｍｍ　ｖｌ−内卿＠ｌｖｗＴａｒｍａｐｍ{’ｐｅｗａｔｂ− −１輪−。

フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　Ｄ Ｋ。

ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ　、　Ｍ　 Ｃ、Ｎｉ　Ｇ　、〜ＩＮ、　ＮｉＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　Ｐ　Ｌ、　ＲＯ、ＳＤ 、ＳＥ、ＳＵ、　ＵＳ

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．緊張型頭痛又は物質によるもしくはそれらの中止に伴う頭痛の治療又は予防 用薬剤の製造のための下記式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）又はその生理学上許容される塩もしく は溶媒和物の使用。
2. ２．慢性又は一時的緊張型頭痛の治療又は予防のための、請求項１に記載の使用 。
3. ３．薬物中止に伴う頭痛の治療又は予防のための、請求項１に記載の使用。
4. ４．エルゴタミン又は鎮痛剤の中止に伴う頭痛の治療又は予防のための、請求項 ３に記載の使用。
5. ５．薬剤が経口投与用とされた、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. ６．薬剤が１回量２〜２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容され る塩もしくは溶媒和物を含有する、請求項５に記載の使用。
7. ７．薬剤が非経口投与用とされた、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
8. ８．薬剤が鼻内投与用とされた、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
9. ９．用いられる式（Ｉ）の化合物がコハク酸（１：１）塩である、請求項１〜８ のいずれか一項に記載の使用。
10. １０．緊張型頭痛又は物質によるもしくはそれらの中止に伴う頭痛の治療又は予 防用のための下記式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）又はその生理学上許容される塩もしく は溶媒和物。
11. １１．活性成分として下記式（Ｉ）の化合物：▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、緊張型 頭痛又は物質によるもしくはそれらの中止に伴う頭痛の治療又は予防用薬剤。
12. １２．下記式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）又はその生理学上許容される塩もしく は溶媒和物の有効量を投与することからなる、緊張型頭痛又は１種以上の物質に よるもしくはそれらの中止に伴う頭痛にかかった又はかかりやすいヒトを含めた 哺乳動物の治療方法。
13. １３．慢性又は一時的緊張型頭痛の治療又は予防に関する、請求項１２に記載の 方法。
14. １４．薬物中止に伴う頭痛の治療又は予防に関する、請求項１２に記載の方法。
15. １５．エルゴタミン又は鎮痛剤中止に伴う頭痛の治療又は予防に関する、請求項 １４に記載の方法。
16. １６．式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効 量を１種以上の薬学上許容されるキャリア又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を 投与することからなる、緊張型頭痛又は１種以上の物質によるもしくはそれらの 中止に伴う頭痛にかかった又はかかりやすいヒトを含めた哺乳動物の治療方法。
17. １７．医薬組成物が経口投与用とされた、請求項１６に記載の方法。
18. １８．医薬組成物が１回量２〜２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその生理学上 許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、請求項１７に記載の方法。
19. １９．医薬組成物が非経口投与用とされた、請求項１６に記載の方法。
20. ２０．医薬組成物が鼻内投与用とされた、請求項１６に記載の方法。
21. ２１．用いられる式（Ｉ）の化合物がコハク酸（１：１）塩である、請求項１２ に記載の方法。