JPH06306070A - 光学活性なＮ−アリール−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性なＮ−アリール−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導体の製造法Info
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- JPH06306070A JPH06306070A JP10085493A JP10085493A JPH06306070A JP H06306070 A JPH06306070 A JP H06306070A JP 10085493 A JP10085493 A JP 10085493A JP 10085493 A JP10085493 A JP 10085493A JP H06306070 A JPH06306070 A JP H06306070A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】品質及び光学純度を保持し、大量に製造する方
法の提供。 【構成】光学活性な６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−カルボン酸誘導体Ｉを有機溶媒
中で酸ハロゲン化物IIとした後、該溶液を、アニリン誘
導体IIIを含む有機溶媒と水との混合溶媒中に添加して
反応させることを特徴とする、高脂血症治療薬および動
脈硬化治療薬として有用な光学活性なＮ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体（IV）の製造法。（式中、Ｒ
１〜Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低
級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ等。Ｒ１０，
Ｒ１１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、チオシアナー
トまたはハロゲン）
法の提供。 【構成】光学活性な６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−カルボン酸誘導体Ｉを有機溶媒
中で酸ハロゲン化物IIとした後、該溶液を、アニリン誘
導体IIIを含む有機溶媒と水との混合溶媒中に添加して
反応させることを特徴とする、高脂血症治療薬および動
脈硬化治療薬として有用な光学活性なＮ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体（IV）の製造法。（式中、Ｒ
１〜Ｒ４は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低
級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ等。Ｒ１０，
Ｒ１１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、チオシアナー
トまたはハロゲン）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高脂血症治療薬および
動脈硬化治療薬として有用な光学活性なＮ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体の製造法に関する。
動脈硬化治療薬として有用な光学活性なＮ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−アリール−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導
体の製造法に関して、ＥＰ０４９７２０１に一例が記載
されている。
ンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導
体の製造法に関して、ＥＰ０４９７２０１に一例が記載
されている。
【０００３】上記製造法によると、６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボン酸誘導
体をジクロロメタン、トルエン等の不活性溶媒中または
無溶媒下、チオニルクロライド、オキサリルクロライ
ド、五塩化リン等のハロゲン化剤と反応させることによ
り酸塩化物を得、減圧濃縮により溶媒、発生する塩化水
素および二酸化硫黄等を除去した後、残渣をジクロロメ
タン、トルエン等の不活性溶媒に再び溶解する。次い
で、アニリン誘導体およびトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基の存在下、さらに必要ならば４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジン等の反応活性化剤の存在下、ジ
クロロメタン、トルエン等の不活性溶媒中、該酸塩化物
溶液を滴下して反応させることにより、Ｎ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体を製造している。
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボン酸誘導
体をジクロロメタン、トルエン等の不活性溶媒中または
無溶媒下、チオニルクロライド、オキサリルクロライ
ド、五塩化リン等のハロゲン化剤と反応させることによ
り酸塩化物を得、減圧濃縮により溶媒、発生する塩化水
素および二酸化硫黄等を除去した後、残渣をジクロロメ
タン、トルエン等の不活性溶媒に再び溶解する。次い
で、アニリン誘導体およびトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基の存在下、さらに必要ならば４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジン等の反応活性化剤の存在下、ジ
クロロメタン、トルエン等の不活性溶媒中、該酸塩化物
溶液を滴下して反応させることにより、Ｎ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体を製造している。
【０００４】しかしながら、この方法では、出発原料の
カルボン酸誘導体の光学純度に比べて目的のＮ−アリー
ル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
−１１−カルボキサミド誘導体の光学純度が低下し、ま
た、収率も低く、しかも反応操作が煩雑であり、工業的
製造法としては必ずしも満足しうる方法とは言い難い。
カルボン酸誘導体の光学純度に比べて目的のＮ−アリー
ル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
−１１−カルボキサミド誘導体の光学純度が低下し、ま
た、収率も低く、しかも反応操作が煩雑であり、工業的
製造法としては必ずしも満足しうる方法とは言い難い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】光学活性な医薬品、医
薬品原料等については、対掌体を含む類縁物等の不純物
の無い高純度の化合物を製造することは重要であり、望
まれている。
薬品原料等については、対掌体を含む類縁物等の不純物
の無い高純度の化合物を製造することは重要であり、望
まれている。
【０００６】本発明の目的は、高脂血症治療薬および動
脈硬化治療薬として有用な光学活性なＮ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体を、品質および光学純度を保
持し、かつ大量に製造するための製造法を提供すること
にある。
脈硬化治療薬として有用な光学活性なＮ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体を、品質および光学純度を保
持し、かつ大量に製造するための製造法を提供すること
にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
【０００９】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同
一または異なって水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキル、ハロ
ゲン化低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低
級アルコキシカルボニル、ＣＲ5Ｒ6 ＣＯ2 Ｒ7 （式
中、Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって、水素または
低級アルキルを表し、Ｒ7 は低級アルキルを表す）また
はＣＯＮＲ8 Ｒ9 （式中、Ｒ 8 およびＲ9 は同一または
異なって、水素または低級アルキルを表す）を表し、＊
を付した炭素原子は不斉炭素原子を表す］で表される光
学活性な６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−１１−カルボン酸誘導体［以下、化合物（Ｉ）と
いう。他の式番号の化合物についても同様である］とハ
ロゲン化剤とを有機溶媒中反応させて一般式（II）
一または異なって水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキル、ハロ
ゲン化低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低
級アルコキシカルボニル、ＣＲ5Ｒ6 ＣＯ2 Ｒ7 （式
中、Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって、水素または
低級アルキルを表し、Ｒ7 は低級アルキルを表す）また
はＣＯＮＲ8 Ｒ9 （式中、Ｒ 8 およびＲ9 は同一または
異なって、水素または低級アルキルを表す）を表し、＊
を付した炭素原子は不斉炭素原子を表す］で表される光
学活性な６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−１１−カルボン酸誘導体［以下、化合物（Ｉ）と
いう。他の式番号の化合物についても同様である］とハ
ロゲン化剤とを有機溶媒中反応させて一般式（II）
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｘは塩素または臭素を表し、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および＊は前記と同義である）で
表される酸ハロゲン化物とした後、該溶液を、一般式
（III ）
1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 および＊は前記と同義である）で
表される酸ハロゲン化物とした後、該溶液を、一般式
（III ）
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異な
って水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルキルチオ、チオシアナートまた
はハロゲンを表す）で表されるアニリン誘導体を含む有
機溶媒と水との混合溶媒中に添加して反応させることを
特徴とする一般式（IV）
って水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルキルチオ、チオシアナートまた
はハロゲンを表す）で表されるアニリン誘導体を含む有
機溶媒と水との混合溶媒中に添加して反応させることを
特徴とする一般式（IV）
【００１４】
【化８】
【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ10、
Ｒ11および＊は前記と同義である）で表される光学活性
なＮ−アリール−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導体の製造法
に関する。
Ｒ11および＊は前記と同義である）で表される光学活性
なＮ−アリール−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導体の製造法
に関する。
【００１６】式（Ｉ）、式（II）、式（III ）および式
（IV）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキ
ル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルのアルキル部分としては、直鎖または分枝状の炭素
数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。低級アルカノ
イルオキシのアルカノイル部分としては、直鎖または分
枝状の炭素数１〜６の、例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイル、カプロイル等があげられる。ハロゲンは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。ハロゲン
化低級アルキルおよびハロゲン化低級アルコキシのハロ
ゲンとしては、同一または異なって置換数１〜３の、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。
（IV）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン化低級アルキ
ル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルのアルキル部分としては、直鎖または分枝状の炭素
数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。低級アルカノ
イルオキシのアルカノイル部分としては、直鎖または分
枝状の炭素数１〜６の、例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイル、カプロイル等があげられる。ハロゲンは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。ハロゲン
化低級アルキルおよびハロゲン化低級アルコキシのハロ
ゲンとしては、同一または異なって置換数１〜３の、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。
【００１７】以下、本発明について詳細に説明する。原
料化合物（Ｉ）は、ＥＰ０４９７２０１記載の方法ある
いはそれに準じて得ることができる。
料化合物（Ｉ）は、ＥＰ０４９７２０１記載の方法ある
いはそれに準じて得ることができる。
【００１８】化合物（II）は、化合物（Ｉ）と１．０〜
１０倍モル当量、好ましくは１．０〜１．５倍モル当量
のハロゲン化剤とを、０．０１〜１．０倍モル当量、好
ましくは０．０１〜０．１倍モル当量の塩基触媒の存在
下、不活性溶媒中、−３０℃〜用いる溶媒の沸点で、好
ましくは１５〜３０℃で、１〜２４時間反応させること
により得ることができ、単離することなく溶液として次
の反応に用いられる。
１０倍モル当量、好ましくは１．０〜１．５倍モル当量
のハロゲン化剤とを、０．０１〜１．０倍モル当量、好
ましくは０．０１〜０．１倍モル当量の塩基触媒の存在
下、不活性溶媒中、−３０℃〜用いる溶媒の沸点で、好
ましくは１５〜３０℃で、１〜２４時間反応させること
により得ることができ、単離することなく溶液として次
の反応に用いられる。
【００１９】ハロゲン化剤としては、例えばチオニルク
ロライド、オキサリルクロライド、五塩化リン、オキシ
塩化リン、三臭化リン等があげられるが、好ましくはチ
オニルクロライドが用いられる。不活性溶媒としては、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類等があげられるが、好ましくはジクロロメ
タンが用いられる。塩基触媒としては、例えばピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等があげられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドが用いられる。
ロライド、オキサリルクロライド、五塩化リン、オキシ
塩化リン、三臭化リン等があげられるが、好ましくはチ
オニルクロライドが用いられる。不活性溶媒としては、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類等があげられるが、好ましくはジクロロメ
タンが用いられる。塩基触媒としては、例えばピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等があげられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドが用いられる。
【００２０】次いで、化合物（IV）は、１〜５倍モル当
量、好ましくは１．１〜１．３モル倍当量の化合物（II
I ）を有機溶媒と水との混合溶媒に溶解し、所定のｐＨ
を保ちながら上記反応で得られる化合物（II）の溶液を
添加して、−３０℃〜用いる有機溶媒の沸点で、好まし
くは１５〜３０℃で、１〜２４時間反応させることによ
って得ることができる。
量、好ましくは１．１〜１．３モル倍当量の化合物（II
I ）を有機溶媒と水との混合溶媒に溶解し、所定のｐＨ
を保ちながら上記反応で得られる化合物（II）の溶液を
添加して、−３０℃〜用いる有機溶媒の沸点で、好まし
くは１５〜３０℃で、１〜２４時間反応させることによ
って得ることができる。
【００２１】有機溶媒としては、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、あるい
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、アセトン等があげられるが、好ましくはジクロロ
メタンが用いられる。反応時のｐＨは４〜１３、好まし
くはｐＨ９〜１０である。このｐＨの調整は、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の無機塩基類あるいはそれらの水溶液を酸塩化物
溶液の添加以前に、または、酸塩化物溶液の添加と並行
して添加することによって行うことができるが、好まし
くは炭酸カリウムを酸塩化物溶液を添加する以前に添加
することによって行われる。
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、あるい
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、アセトン等があげられるが、好ましくはジクロロ
メタンが用いられる。反応時のｐＨは４〜１３、好まし
くはｐＨ９〜１０である。このｐＨの調整は、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の無機塩基類あるいはそれらの水溶液を酸塩化物
溶液の添加以前に、または、酸塩化物溶液の添加と並行
して添加することによって行うことができるが、好まし
くは炭酸カリウムを酸塩化物溶液を添加する以前に添加
することによって行われる。
【００２２】反応終了後は、必要ならば、例えば水、食
塩水を添加した後、有機層を分液し減圧下で濃縮するこ
とにより、化合物（Ｉ）の光学純度を保持した所望の化
合物（IV）を得ることができる。また、必要に応じて、
再結晶、各種クロマトグラフィー等の有機合成化学で常
用される方法によりさらに精製することもできる。
塩水を添加した後、有機層を分液し減圧下で濃縮するこ
とにより、化合物（Ｉ）の光学純度を保持した所望の化
合物（IV）を得ることができる。また、必要に応じて、
再結晶、各種クロマトグラフィー等の有機合成化学で常
用される方法によりさらに精製することもできる。
【００２３】以下に、本発明の実施例および比較例を示
す。
す。
【００２４】
【実施例】実施例における光学純度は、Ｃｈｉｒａｌｃ
ｅｌ（ダイセル社製の光学活性体分離カラム）を使用
し、高速液体クロマトグラフィーで両対掌体が十分に分
離される条件（ｎ−ヘキサンおよびエタノールの混合溶
媒を使用した）で測定した。
ｅｌ（ダイセル社製の光学活性体分離カラム）を使用
し、高速液体クロマトグラフィーで両対掌体が十分に分
離される条件（ｎ−ヘキサンおよびエタノールの混合溶
媒を使用した）で測定した。
【００２５】実施例：（−）−２−ブロモ−Ｎ−（２，
６−ジイソプロピルフェニル）− ６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド
６−ジイソプロピルフェニル）− ６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド
【００２６】光学純度９９．６％ｅｅの（−）−２−ブ
ロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−１１−カルボン酸４７ｇをジクロロメタン２５０ｍ
ｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．６４ｇ
およびチオニルクロライド２０．９ｇを加え、室温下
２．５時間攪拌し酸塩化物の溶液を得た。２，６−ジイ
ソプロピルアニリン３３．６ｇおよび炭酸カリウム４
０．５ｇをジクロロメタン２５０ｍｌおよび水５０ｍｌ
の混合溶媒に溶解した二層系溶液を攪拌しつつ、これに
上記の酸塩化物溶液を室温下滴下した。室温で３時間攪
拌した後、反応液に水を加え有機層を抽出した。水で洗
浄後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノ−ル／水
から結晶化を行なうことにより、目的化合物を６８．８
ｇ得た。
ロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−１１−カルボン酸４７ｇをジクロロメタン２５０ｍ
ｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．６４ｇ
およびチオニルクロライド２０．９ｇを加え、室温下
２．５時間攪拌し酸塩化物の溶液を得た。２，６−ジイ
ソプロピルアニリン３３．６ｇおよび炭酸カリウム４
０．５ｇをジクロロメタン２５０ｍｌおよび水５０ｍｌ
の混合溶媒に溶解した二層系溶液を攪拌しつつ、これに
上記の酸塩化物溶液を室温下滴下した。室温で３時間攪
拌した後、反応液に水を加え有機層を抽出した。水で洗
浄後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノ−ル／水
から結晶化を行なうことにより、目的化合物を６８．８
ｇ得た。
【００２７】収率９７．６％，光学純度９９．６％ｅｅ 融点：１６３．６−１６４．０℃ ＮＭＲ（δ，ｐｐｍ；ＣＤＣｌ3 ）：１．０１（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），４．８３
（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈ
ｚ），５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．
９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（ｂ，１
Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈ
ｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０
７−７．５０（ｍ，７Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤；ｃｍ-1）３２９４，３０６７，３０
２４，２９６３，２８６８，１６４９，１６０５，１５
８９，１５２２，１４７９，１０１１ 元素分析（％） Ｃ27Ｈ28ＢｒＮＯ2 として 実測値 Ｃ；６７．５５，Ｈ；６．０１，Ｎ；３．０３ 計算値 Ｃ；６７．７８，Ｈ；５．９０，Ｎ；２．９３
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），４．８３
（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈ
ｚ），５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．
９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（ｂ，１
Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈ
ｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０
７−７．５０（ｍ，７Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤；ｃｍ-1）３２９４，３０６７，３０
２４，２９６３，２８６８，１６４９，１６０５，１５
８９，１５２２，１４７９，１０１１ 元素分析（％） Ｃ27Ｈ28ＢｒＮＯ2 として 実測値 Ｃ；６７．５５，Ｈ；６．０１，Ｎ；３．０３ 計算値 Ｃ；６７．７８，Ｈ；５．９０，Ｎ；２．９３
【００２８】比較例：ＥＰ０４９７２０１記載の方法に
準じて（−）−２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミドの製造を行なっ
た。光学純度９９．６％ｅｅの（−）−２−ブロモ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボン酸７．５ｇをジクロロメタン７５ｍｌに溶
解し、オキサリルクロライド２９．９ｇを加え、氷冷下
２５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣
をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、これを２，６−ジ
イソプロピルアニリン５．２ｇ、トリエチルアミン７．
２ｇおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを
ジクロロメタン６０ｍｌに溶解した溶液に氷冷下に滴下
した。氷冷下に４時間攪拌した後、ジクロメタンで希釈
し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノ−ル／水か
ら結晶化を行なうこことにより、目的化合物を８．４ｇ
得た。 収率７４．７％，光学純度３４．７％ｅｅ
準じて（−）−２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミドの製造を行なっ
た。光学純度９９．６％ｅｅの（−）−２−ブロモ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボン酸７．５ｇをジクロロメタン７５ｍｌに溶
解し、オキサリルクロライド２９．９ｇを加え、氷冷下
２５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣
をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、これを２，６−ジ
イソプロピルアニリン５．２ｇ、トリエチルアミン７．
２ｇおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを
ジクロロメタン６０ｍｌに溶解した溶液に氷冷下に滴下
した。氷冷下に４時間攪拌した後、ジクロメタンで希釈
し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に濃縮し、得られた残渣をエタノ−ル／水か
ら結晶化を行なうこことにより、目的化合物を８．４ｇ
得た。 収率７４．７％，光学純度３４．７％ｅｅ
【００２９】
【発明の効果】本発明により、高脂血症治療薬および動
脈硬化治療薬として有用な光学活性なＮ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体を、品質および光学純度を保
持し、かつ大量に製造するための製造法が提供される。
脈硬化治療薬として有用な光学活性なＮ−アリール−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−カルボキサミド誘導体を、品質および光学純度を保
持し、かつ大量に製造するための製造法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 富岡 新二 和歌山県橋本市隅田町下兵庫690−４
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異な
って水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシカ
ルボニル、ＣＲ5Ｒ6 ＣＯ2 Ｒ7 （式中、Ｒ5 およびＲ
6 は同一または異なって、水素または低級アルキルを表
し、Ｒ7 は低級アルキルを表す）またはＣＯＮＲ8 Ｒ9
（式中、Ｒ 8 およびＲ9 は同一または異なって、水素ま
たは低級アルキルを表す）を表し、＊を付した炭素原子
は不斉炭素原子を表す］で表される光学活性な６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カル
ボン酸誘導体とハロゲン化剤とを有機溶媒中反応させて
一般式（II） 【化２】 （式中、Ｘは塩素または臭素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 および＊は前記と同義である）で表される酸ハ
ロゲン化物とした後、該溶液を、一般式（III ） 【化３】 （式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルキルチオ、チオシアナートまたはハロゲン
を表す）で表されるアニリン誘導体を含む有機溶媒と水
との混合溶媒中に添加して反応させることを特徴とする
一般式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ10、Ｒ11および＊
は前記と同義である）で表される光学活性なＮ−アリー
ル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
−１１−カルボキサミド誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10085493A JPH06306070A (ja) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | 光学活性なＮ−アリール−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10085493A JPH06306070A (ja) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | 光学活性なＮ−アリール−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06306070A true JPH06306070A (ja) | 1994-11-01 |
Family
ID=14284902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10085493A Withdrawn JPH06306070A (ja) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | 光学活性なＮ−アリール−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−カルボキサミド誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06306070A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952501A (en) * | 1993-01-06 | 1999-09-14 | Neurogen Corporation | Certain tricyclic substituted diazabicylo 3.2.1! octane derivatives |
-
1993
- 1993-04-27 JP JP10085493A patent/JPH06306070A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952501A (en) * | 1993-01-06 | 1999-09-14 | Neurogen Corporation | Certain tricyclic substituted diazabicylo 3.2.1! octane derivatives |
| US6156751A (en) * | 1993-01-06 | 2000-12-05 | Neurogen Corporation | Certain tricyclic substituted diazabicyclo (3.2.1) octane derivatives |
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