CN101857591B

CN101857591B - 盐酸噻加宾晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN101857591B
Application number: CN 200910081691
Authority: CN
Inventors: 冯志媛; 王德平; 兰静; 高大鹏
Original assignee: BEIJING JINGWEI YANKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Current assignee: BEIJING JINGWEI YANKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority date: 2009-04-09
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2029-04-09
Also published as: CN101857591A

Abstract

盐酸噻加宾晶型及其制备方法，本发明包括盐酸噻加宾的晶型I和II及其制备方法，和含有这两种晶型的药用组合物。

Description

盐酸噻加宾晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及具有高熔点高稳定性的盐酸噻加宾药用新晶型及其制备方法，以及该晶型的药用组合物在治疗中枢神经系统疾病，尤其是在癫痫治疗中的运用。

背景技术

盐酸噻加宾(Tiagabine)适应证为联合治疗癫痫部分发作，具有或不具有继发的全身大发作，并且是至少一种抗癫痫药的优化剂型无法控制的癫痫。本品由Novo Nordisk公司开发，1996年首先在丹麦和法国上市，1997年在美国，至今已在20多个国家上市，但尚未在中国上市。盐酸噻加宾(Tiagabine、TGB)的化学名称：(R)-(-)-1-[4，4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁烯基]哌啶-3-甲酸盐酸盐或

(3R)-1-[4，4-Bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]-3-piperidine-carboxylic acidhydrochloride(CAS：145821-59-6)，其化学结构式如下：

本品被推荐用于连续联合治疗成人和12岁以上患者的部分发作，具有或不具有继发性大发作，并且用至少一种其它抗癫药的优化剂量不能控制的发作。

癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自发性的异常放电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。由于疾病的长期反复发作，严重影响了患者的生活质量和社会工作能力，对个人及社会均造成很大危害。

据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，我国的癫痫患病率为7‰，与WHO报告的发展中国家7.2‰的发病率接近，活动性癫痫患病率为0.46％，治疗缺口为6.48％，患病者人数已达900万之多，且每年有将近40万的新发病人，我国癫痫人群就医率普遍较低，其中40％多的患者从未接受过治疗，35％的患者接受的是非正规治疗，这使得未来抗癫痫用药市场上升空间较大。癫痫的治疗一般应从单药疗法开始，剂量逐步加大，如果第一种单药不能控制病情，就换另外一种单药进行治疗。如果连续使用2~3种抗癫痫药物的单药疗法仍然失败，就需要考虑多药疗法。最终治疗目的就是使患者的癫痫发作次数最少、不良反应最小、生活质量最佳。截至目前，尽管临床上已有不少有效的抗癫痫药物，但癫痫的类型多，病因复杂，大多数病人需要联合用药才能使发作获得缓解。所以合理选择不同抗癫痫机制的药物联合合用，常常可以增加疗效，提高疗效指数，但在治疗时医生的临床诊断非常重要，需要要根据疾病类型合理选择不同机制的抗癫痫药物搭配治疗。

目前抗癫痫药物的作用机制可归纳为以下几种：(1)钠通道调节剂，其机理为选择性作用于钠通道，阻滞Na⁺依赖性动作电位的快速发放、调节电压依赖性Na⁺电通道，但不影响超极化膜电压。另外还可以阻滞Ca⁺通道，调节Na⁺-K⁺-ATP转化酶活性，从而达到抗癫痫作用：代表药为苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯等。(2)γ-氨基丁酸(GABA)调节剂，GABA是中枢神经系统的抑制性递质，它可以促使Cl-内流入细胞使胞膜的超极化更稳定，因而凡能增加GABA含量或延长作用或增加敏感性的药物均有抗癫痫作用。该类药物有：氨己烯酸、噻加宾、托吡酯。(3)兴奋性氨基酸受体拮抗剂和兴奋氨基酸释放调节剂，代表药为拉莫三嗪和托吡酯。(4)与乙琥胺有关的抗失神发作药，代表药为三甲又酮。

WHO在1980年推荐的6种抗癫痫药物是苯巴比妥、扑痫酮、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠和乙琥胺，经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额。90年代后新型抗癫痫药物有拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平等产品陆续在中国上市市场增长尤为明显。但γ-氨基丁酸(GABA)调节剂，如本申请提到的盐酸噻加宾至今尚无在中国市场上市。

盐酸噻加宾就其药理作用机制来说，它是目前上市的第一个也是唯一的一个专一GABA再摄取抑制剂。盐酸噻加宾是神经元和胶质细胞GABA再摄取的选择性和可逆性抑制剂，主要抑制中枢神经系统中的介质传递，它可增加突触周围GABA的浓度，从而使神经兴奋敏感性降低，进而改善临床症状。它对多巴胺D₁或D₂受体、β受体、以及毒蕈碱、组胺、肾上腺素或苯二氮

等受体的作用位点的亲和力极低，因而其作用具有选择性。本品1996年首先在丹麦和法国上市，1997年在美国上市，至今已在20多个国家上市。1999年在USA销售2000万美元，2003年超过1亿美元，由于其独特的作用机制，为癫痫的全方位控制和治疗提供了新的治疗特征。

盐酸噻加宾最早合成于1985年(优先权DK19850002883，19850626)，在我国没有化合物专利，但有合成方法专利，如200410102052噻加宾及其消旋体和S-构型的合成方法及其无定形粉末的制法，最后得到的固体有粉末x-射线衍射图，但其特征没有描述；96193734包含噻加宾或其药学上可接受的盐的药物组合物和其制备方法。在国外申报的专利也大都是关于制备工艺的专利，所制得的化合物晶型部分在说明书中有进一步陈述。如：USP5010090制备晶型用乙酸乙酯、异丙醇、丙酮或水为溶剂，但没有提供其DSC、TGA或NMR的特征图谱；USP5354760报道了其一水合物，制备用水或稀盐酸，并提供xRPD、H-NMR、IR、DSC和含水量数据，该晶型用乙酸乙酯、乙腈、乙酸丁酯、甲苯、丙酮、二氯甲烷重结晶，但没有报道其有机溶剂化物；USP5958951为无水结晶，制备通过特殊条件使用无水盐酸制备，并提供xRPD、TGA、DSC和含水量数据，并说用乙酸乙酯会生成含该溶剂晶型，甚至使用其他溶剂也会形成溶剂合物，但没有报道具体的其有机溶剂化物；WO2005092886报道无定形形式，制备通过喷雾干燥含甲醇溶剂的盐酸噻加宾；USP 20080064727对其制备得到的几种晶型和粉末x-射线衍射图谱的特征2θ角列表进行了比较，其中FORMC用异丙醇重结晶，J用乙醇、M用二氯甲烷、H(甲基乙基酮)用真空干燥得Q，用以下步骤制备无定形，1、包括在熔点以上温度加热噻加宾，将熔融状的用冰浴或异丙醇浴冷却。2、经含水的噻加宾溶液冷冻干燥。

综合大量的已公开专利和文献发现通过一些常规方法制备的盐酸噻加宾结晶，低熔点的结晶在受到碾压等外力作用情况下，容易转晶；而高熔点的结晶其制备周期长，能耗相对比较高。对于药用化合物而言，其不同储存条件下的物理、化学稳定性非常重要，而且不同晶型在药效学方面表现的效果也差别很大，而这些性质在药物的商业发展过程中意义重大。因此，研究开发有利于药用特征的晶型意义重大。经过研究，本发明人研制了盐酸噻加宾的这两种新晶型，在外力作用下稳定，不容易转晶，重现性好，易于工业化生产；经长期和加速稳定性考察质量合格；而且体外溶出良好，有利于药物的吸收；而且在已知的文献中，均没有对上述晶型的描述和研究。

发明内容

本发明的目的是提供I和II型盐酸噻加宾晶型，可以将该新晶型用于药用组合物制备和中枢系统疾病的治疗；另一个目的是提供制备I和II型盐酸噻加宾晶型的方法。

盐酸噻加宾晶型I

本发明提供的盐酸噻加宾晶型I，其特征在于：其粉末x-射线衍射图谱(cukα源，α＝1.54056A)2θ在以下值左右有特征峰：12.95、14.94、16.00、16.24、16.7、18.65、19.48、24.76、26.00，如图1所示。

其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有吸收带(cm^-1)：1737、2924、2548、1210、1456、1146、721、1180、1382、2620，如图2所示。

其差示扫描热量法(DSC)约在196-198℃范围内有吸热峰(升温速率：10℃/min)，如图3所示。

针对常规方法制备晶型的缺点，本发明提供的新晶型优点是操作简单，时间短，工艺重现性好。通过与有机溶剂混合回流，加活性炭趁热过滤，冷后析晶。减压干燥优选干燥温度为80℃，真空压力为25-40Pa，优选29Pa；干燥时间，优选3小时。也可采用动态方式沸腾床或喷雾干燥，在60-80℃下，干燥0.5-2小时获得。制备该新晶型时所说的结晶溶剂还包括：乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、DMF或它们的混合物，优选的比例是1∶1-20，其中1∶8最佳。

本发明的新晶型药用组合物，含有药学上可接受的辅料或载体。所述载体包括稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂等，这些辅料均为现有的常规辅料。组合物的制剂形式为口服固体制剂或注射剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、缓控释制剂、注射用粉末、冻干粉等，采用相应剂型的方法制备即得。

本发明的盐酸噻加宾在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用，用于连续联合治疗成人和12岁以上患者的部分发作，具有或不具有继发性大发作，并且用至少一种其它抗癫药的优化剂量不能控制的发作。剂量为2、4、6、8、10、12、16mg。

将以上晶型I按照拟定的高效液相色谱法进行测定，结果如下表1所示：

表1盐酸噻加宾晶型I检验报告

将本发明的新晶型于中国药典2005版的稳定性考察条件下，加速和长期分别考察半年，稳定性试验结果见表2、表3。其粉末x-射线衍射图谱、差示扫描、红外光谱等分析测试方法也进一步验证本晶型稳定。

表2盐酸噻加宾晶型I加速试验结果

表3盐酸噻加宾晶型I长期试验结果

将以上晶型和一定的药用辅料如：制成片剂，溶出曲线如图5所示：

实验表明本品在以水为溶出介质，半小时就能溶出90％以上，非常利于体内的吸收。

以上结果表明，本发明的盐酸噻加宾新晶型I具有良好的稳定性和生理学性质，有利于制剂生产的质量控制和体内吸收。

盐酸噻加宾晶型II

本发明提供的盐酸噻加宾晶型II，其特征在于：其粉末x-射线衍射图谱(cukα源，α＝1.54056A)2θ在以下值左右有特征峰：12.95、14.94、16.00、16.24、16.7、18.65、19.48、24.76、26.00。见图4。

将以上晶型II按照拟定的高效液相色谱法进行测定，结果如下表4所示：

表4盐酸噻加宾晶型II检验报告

检验项目	标准规定	检验结果	结论
				有关物质	色谱系统1：相对保留时间在0.37	相对保留时间在0.37	符合规定

的杂质不得过0.2％，相对保留时间的杂质0.05％，相对保

附图说明

图1是盐酸噻加宾晶型I的粉末x-射线衍射图谱(XRD图)

图2是盐酸噻加宾晶型I的红外光谱图(IR)

图3是盐酸噻加宾晶型I的差示扫描热量法测定图(DSC图)

图4盐酸噻加宾晶型II的粉末x-射线衍射图谱(XRD图)

图5溶出曲线图

具体实施方式

以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1盐酸噻加宾晶型I的制备

将盐酸噻加宾粗品10g溶于40ml乙醇中，加入适量活性炭，回流30min，冷却至45℃，加入40ml二氯甲烷中，回流10分钟，热过滤，带滤液冷却至室温后，将其放入冰箱冷冻过夜。于第二天将析出的结晶物过滤，得产品约8g。再将其加入80ml异丙醇中，加热回流10分钟，然后迅速冷却至0-5℃，高速搅拌下析出白色固体。固体于80℃下，减压干燥3小时获得盐酸噻加宾晶型I。

实施例2盐酸噻加宾晶型II的制备

将噻加宾晶型I的产品10g溶于丙酮150ml中，搅拌加热回流1小时，然后冷却至室温，将其放入冰箱冷却过夜，第二天过滤。干燥获得盐酸噻加宾II。

实施例3盐酸噻加宾晶型I的物理特性表征

通过x-射线粉末衍射，分析盐酸噻加宾晶型I。测定结果表明，2θ在以下值左右有特征峰：12.95±0.2、14.94±0.2、16.00±0.2、16.24±0.2、16.7±0.2、18.65±0.2、19.48±0.2、24.76±0.2、26.00±0.2、14.52±0.2、25.26±0.2、24.00±0.2、11.34±0.2、21.00±0.2、13.82±0.2、6.48±0.2。其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有吸收带(cm^-1)：1737、2924、2548、1210、1456、1146、721、1180、1382、2620，其差示扫描热量法测定分析，结果表明约在196.5℃处有吸热峰(升温速率：10℃/min)。见图1、2、3。

实施例4盐酸噻加宾晶型II的物理特性表征

通过x-射线粉末衍射，分析盐酸噻加宾晶型II。测定结果表明，2θ在以下值左右有特征峰：25.38±0.2、25.02±0.2、22.02±0.2、17.78±0.2、18.78±0.2、22.76±0.2、16.14±0.2、28.84±0.2、15.74±0.2、20.48±0.2、30.01±0.2、23.97±0.2、36.68±0.2、17.50±0.2度。见图4。

Claims

1.一种制备盐酸噻加宾的晶型I的方法，包括以下步骤：

①将盐酸噻加宾粗品溶于乙醇形成溶液，再冷冻析出结晶物；

②将①的结晶物再在异丙醇溶液中回流溶解后，冷却析晶；

③分离②得到的结晶物，减压干燥后得到盐酸噻加宾晶型I；

其中所述盐酸噻加宾的晶型I的特征在于，其粉末x-射线衍射图谱的2θ在以下值有特征峰：12.95±0.2、14.94±0.2、16.7±0.2、24.76±0.2、16.00±0.2、16.24±0.2、18.65±0.2、19.48±0.2、26.00±0.2、14.52±0.2、25.26±0.2、24.00±0.2、11.34±0.2、21.00±0.2、13.82±0.2、6.48±0.2度，差示扫描热量法在196-198℃处有熔化吸热峰，红外光谱在以下值附近有吸收带(cm^-1)：1737、2924、2548、1210、1456、1146、721、1180、1382、2620。

2.权利要求1所述的方法，其中所述步骤①中的冷冻析晶条件优选在-20±5℃，12小时；步骤①和②中的溶解优选在回流状态，搅拌时间优选10-30分钟。

3.权利要求1所述的方法，其中所述干燥温度为80±5℃，干燥时间优选3±1小时。

4.一种制备盐酸噻加宾的晶型II的方法，包括以下步骤：

①将通过权利要求1中的方法制备的盐酸噻加宾晶型I溶于丙酮形成溶液，其中所述盐酸噻加宾的晶型I的特征在于，其粉末x-射线衍射图谱的2θ在以下值有特征峰：12.95±0.2、14.94±0.2、16.7±0.2、24.76±0.2、16.00±0.2、16.24±0.2、18.65±0.2、19.48±0.2、26.00±0.2、14.52±0.2、25.26±0.2、24.00±0.2、11.34±0.2、21.00±0.2、13.82±0.2、6.48±0.2度，差示扫描热量法在196-198℃处有熔化吸热峰，红外光谱在以下值附近有吸收带(cm^-1)：1737、2924、2548、1210、1456、1146、721、1180、1382、2620；

②盐酸噻加宾晶型II由①溶液中结晶；和

③分离盐酸噻加宾晶型II；

其中所述盐酸噻加宾的晶型II的特征在于，其粉末x-射线衍射图谱的2θ在以下值有特征峰：25.38±0.2、25.02±0.2、22.02±0.2、18.78±0.2、22.76±0.2、17.78±0.2、16.14±0.2、28.84±0.2、15.74±0.2、20.48±0.2、30.01±0.2、23.97±0.2、36.68±0.2、17.50±0.2度。