DE69520292T2 - Pharmazeutische zubereitung zur direktverpressung - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung zur direktverpressung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Tablette, umfassend: Zubereiten einer Formulierung durch trockenes Mischen einer aktiven pharmazeutischen Zutat ausgewählt aus Selegilin, Oxybutynin, Bumetanid, Indapamid und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, einer Trägersubstanz zur Direktverpressung, die in der Lage ist, mit der aktiven pharmazeutischen Zutat zu wechselwirken und die davon in der pharmazeutischen Tablette detektierbare Menge zu reduzieren, und einer Menge eines Hemmstoffes, ausgewählt aus Maisstärke, einem auf Crospovidon basierenden Produkt und Carboxymethylstärke, die ausreicht, um die genannte Wechselwirkung zu reduzieren; und Herstellen der Tablette aus der Formulierung durch Direktverpressen.
  • UK-A-1, 153,578 beschreibt Selegilinhydrochlorid, eine Verbindung mit der Formel
  • Es weist Monoaminoxidasehemmer-Aktivität auf und wird bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit und als Koronargefäßerweiterungsmittel, halluzinogenes und antidepressives Mittel und auch als Tranquilizer, Analgetikum und Appetithemmer.
  • Es ist bekannt, Selegilin in Tablettenform unter Verwendung konventioneller Naßverfahren der Granulierung zu formulieren. Es war jedoch bis heute nicht möglich, eine zufriedenstellende Tablettenzusammensetzung von Selegilin durch Direktverpressungstechniken herzustellen. Ähnliche Probleme sind bei anderen aktiven pharmazeutischen Zutaten aufgetreten.
  • Direktverpressung ist die bevorzugte Technik, da angenommen wird, daß mit dieser Technik im Vergleich zum Naßgranulierungsprozeß weniger Probleme hinsichtlich der chemischen Stabilität verbunden sind, da Feuchtigkeit als Hauptursache von Instabilität in Tablettendosierungsformen angesehen wird. Über den Vorteil verbesserter Stabilität aktiver Zutaten hinaus macht die Verwendung von Direktverpressung den Einsatz angewandter Hitze zum Trocknen des feuchten Granulats überflüssig. Andere Vorteile, die mit der Direktverpressung verbunden sind, betreffen die Einheitlichkeit der Partikelgröße.
  • Die Erfindung ist daher auf eine pharmazeutischen Tablettenformulierung einer aktiven pharmazeutischen Zutat zur Direktverpressung gerichtet.
  • Nach einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Tablette bereitgestellt, umfassend:
  • Zubereiten einer Formulierung durch trockenes Mischen einer aktiven pharmazeutischen Zutat ausgewählt aus Selegilin, Oxybutynin, Bumetanid, Indapamid und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, einer Trägersubstanz zur Direktverpressung, die in der Lage ist, mit der aktiven pharmazeutischen Zutat zu wechselwirken und die davon in der pharmazeutischen Tablette detektierbare Menge zu reduzieren, und einer Menge eines Hemmstoffes, ausgewählt aus Maisstärke, einem auf Crospovidon basierenden Produkt und Carboxymethylstärke, die ausreicht, um die genannte Wechselwirkung zu reduzieren;
  • und Herstellen der Tablette aus der Formulierung durch Direktverpressen.
  • In einem zweiten Aspekt hält die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Tablette bereit, umfassend:
  • Zubereiten einer Formulierung durch trockenes Mischen einer Trägersubstanz zur Direktverpressung umfassend Laktose zur Direktverpressung oder mikrokristalline Zellulose, einer aktiven pharmazeutischen Zutat, die in der Lage ist, mit Laktose zur Direktverpressung oder mikrokristalliner Zellulose zu wechselwirken, so daß die in der pharmazeutischen Tablette detektierbare Menge der genannten aktiven pharmazeutischen Zutat reduziert ist, und einer Menge eines Hemmstoffes, ausgewählt aus Maisstärke, einem auf Crospovidon basierenden Produkt und Carboxymethylstärke, die ausreicht, um die genannte Wechselwirkung zu reduzieren;
  • und Herstellen der Tablette aus der Formulierung durch Direktverpressen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Formulierung eine Menge des Hemmstoffes, die die Wechselwirkung zwischen der Trägersubstanz zur Direktverpressung und der aktiven pharmazeutischen Zutat im wesentlichen verhindert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt das Gewichtsverhältnis des Hemmstoffes zu der aktiven pharmazeutischen Zutat 1 : 50 bis 4 : 1, idealerweise 8 : 5 bis 12 : 5. Bevorzugt enthält der Hemmstoff Maisstärke.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung ist die Trägersubstanz Laktose zur Direktverpressung und/oder mikrokristalline Zellulose. Das Gewichtsverhältnis der Laktose zur Direktverpressung zu der aktiven pharmazeutischen Zutat beträgt bevorzugt 2 : 1 bis 100 : 1, am meisten bevorzugt 7 : 1 bis 50 : 1, idealerweise 8 : 1 bis 11 : 1.
  • Das Gewichtsverhältnis der mikrokristallinen Zellulose zu der aktiven pharmazeutischen Zutat beträgt bevorzugt 2 : 1 bis 100 : 1, am meisten bevorzugt 3 : 1 bis 17 : 1, idealerweise 4 : 1 bis 16 : 1.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung enthält die Formulierung ein Schmiermittel, bevorzugt 0,1% bis 5%, am meisten bevorzugt ungefähr 0,25% vom Gewicht der Formulierung. Das Schmiermittel kann Magnesiumstearat, Zinkstearat, Calciumstearat, Stearinsäure oder Kombinationen dieser Materialien sein.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung enthält die Formulierung ein Antioxidans oder einen anderen geeigneten Stabilisatoren, um die Stabilität der Tablettenformulierung zu verbessern. Bevorzugt ist das Antioxidans in einer Menge von 0,5% bis 2% vom Gewicht der Formulierung vorhanden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Formulierung Gleitmittel, Sprengmittel, Füllmittel, Benetzungsmittel, Stabilisatoren, Bindemittel oder Kombinationen dieser Materialien enthalten.
  • Die aktive pharmazeutische Zutat kann Selegilin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bevorzugt Selegilinhydrochlorid, sein. Die aktive pharmazeutische Zutat kann auch andere Verbindungen sein, einschließlich Oxybutynin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bevorzugt Oxybutyninchlorid, Bumetanid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder Indapamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bevorzugt Indapamid-Hemihydrat.
  • Die Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit einer aktiven pharmazeutischen Zutat bereit, umfassend die Schritte: Mischen der aktiven pharmazeutischen Zutat, eines Schmiermittels, einer Trägersubstanz zur Direktverpressung und einer Menge eines Hemmstoffes, um die Wechselwirkung zwischen der Laktose zur Direktverpressung und der aktiven pharmazeutischen Zutat im wesentlichen zu verhindern; und Direktverpressen der so gebildeten Mischung, um Tabletten herzustellen.
  • Wenn die Formulierung ein Schmiermittel enthält, schließt das Verfahren bevorzugt den Schritt des Mischens der Inhaltsstoffe ohne das Schmiermittel und der anschließenden Zugabe des Schmiermittels ein. In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Tablette, umfassend eine aktive pharmazeutische Zutat, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß dem ersten oder zweiten Aspekt der Erfindung.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beschreibung von Beispielen hiervon besser verständlich sein.
  • In jedem Falle ist die Formulierung eine Formulierung zur Direktverpressung. Die Zutaten wurden ausgewogen und alle Zutaten außer dem Schmiermittel wurden in ein Gefäß gegeben und für etwa 6 Minuten trocken gemischt. Das Schmiermittel (in diesen Fällen Magnesiumstearat) wurde dann hinzugefügt und die Mischung für weitere 2 Minuten gemischt. Aus dieser Mischung wurden anschließend durch konventionelle Techniken der Direktverpressung Tabletten geformt.
  • In den Beispielen A und 1 bis 4 wurde Selegilinhydrochlorid als aktive Zutat verwendet. Jedoch ist einsichtig, daß auch Selegilinbase oder jedes pharmazeutisch akzeptable Salz davon als aktive Zutat verwendet werden kann. Entsprechendes gilt auch für die Beispiele, die andere aktive Zutaten betreffen. In Beispiel B und 5 wurde Oxybutyninchlorid verwendet. In Beispiel 9 wurde Indapamid-Hemihydrat verwendet.
  • Jedes der in den Beispielen verwendeten Trägersubstanzen wies pharmazeutische Qualität auf.
  • Magnesiumstearat: besteht hauptsächlich aus Magnesiumstearat mit variierenden Anteilen von Magnesiumpalmitat und/oder Magnesiumoleat. Es handelt sich um ein Tablettenschmiermittel.
  • Zinkstearat: besteht hauptsächlich aus Zinkstearat mit variierenden Anteilen von Zinkpalmitat und Zinkoleat. Es handelt sich um ein Tablettenschmiermittel.
  • Natriumlaurylsulfat: Ein anionisches oberflächenaktives Mittel, das als Detergenz und Benetzungsmittel in Tablettenformulierungen verwendet wird.
  • Croscarmellose-Natrium: ist ein quervernetztes Polymer von Natriumcarboxymethylzellulose. Es handelt sich um ein Tabletten-Sprengmittel.
  • Natriumstärkeglycolat: ist das Natriumsalz einer Poly-α- Glucopyranose, wobei einige der Hydroylgruppen in der Form von Carboxymethylether vorliegen. Es handelt sich um ein Tabletten-Sprengmittel.
  • Crospovidon: ist ein wasserunlösliches synthetisches quervernetztes Homopolymer von N-Vinyl-2-Pyrrolidon. Es handelt sich um ein Tabletten-Sprengmittel.
  • Mikrokristalline Zellulose: ist eine gereinigte, partiell depolymerisierte Zellulose und wird als Diluens verwendet und weist Schmiermittel- und Sprengmitteleigenschaften auf.
  • Laktose zur Direktver- ist Laktose in einer Qualität pressung (DC-Laktose): zur Direktverpressung, die fließender und komprimierbarer ist als kristalline oder pulverisierte Laktose.
  • Verschiedene Markenfabrikate von Laktose zur Direktverpressung sind kommerziell erhältlich. In den obigen Beispielen war das verwendete Fabrikat Laktose zur Direktverpressung Tablettose 80, erhältlich von der Meggle GmbH in Deutschland. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Verwendung von Pharmatose DC11, die von der DMv International in den Niederlanden erhältlich ist, erzielt.
  • Es ist einsichtig, daß verschiedene, den unten beschriebenen ähnliche Formulierungen, durch Hoch- oder Herunterskalieren der Bestandteile der Mischung hergestellt werden können, so daß die neue Formulierung quantitativ proportional zu den unten beschriebenen ist. Beispielsweise könne Formulierungen, die 10 mg von Selegilin enthalten, auf diese Weise hergestellt werden. Entsprechend kann eine Oxybutynin-Formulierung auf diese Weise mit 2,5 mg statt mit 5 mg der aktiven hergestellt werden. Darüber hinaus kann eine Bumetanid- Formulierung ebenfalls auf diese Weise mit 1 mg statt 5 mg der aktiven Zutat hergestellt werden.
    • BEISPIEL A
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Selegilinhydrochlorid
  • 85 mg DC-Laktose
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 91,8%. Dieses Beispiel veranschaulicht den niedrigen Analysenwert, der erhältlich ist, wenn Tabletten mit Selegilin durch Direktverpressungstechniken bei Verwendung von Laktose zur Direktverpressung hergestellt werden.
    • BEISPIEL 1
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Selegilinhydrochlorid
  • 52,75 mg DC-Laktose
  • 24 mg mikrokristalline Zellulose
  • 8 mg Maisstärke
  • 0,25 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 99,5%.
  • Es kann festgestellt werden, daß die Verwendung eines Hemmstoffes, in diesem Falle Maisstärke, das Analysenergebnis grundlegend verbessert.
    • BEISPIEL 2
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Selegilinhydrochlorid
  • 48,75 mg DC-Laktose
  • 24 mg mikrokristalline Zellulose
  • 12 mg Maisstärke
  • 0,25 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 97,94%. Verwendung einer größeren Menge von Maisstärke und weniger DC-Laktose beeinflußte die Bestimmung nicht signifikant.
    • BEISPIEL 3
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Selegilinhydrochlorid
  • 48,75 mg DC-Laktose
  • 24 mg mikrokristalline Zellulose
  • 11 mg Maisstärke
  • 1 mg Zitronensäure
  • 0,25 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 99,6%.
  • Die Zugabe eines Antioxidans, in diesem Falle Zitronensäure, dient zur Verhinderung jeglicher Oxidationsreaktionen bei der Lagerung.
    • BEISPIEL 4
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Selegilinhydrochlorid
  • 49,45 mg Laktose zur Direktverpressung
  • 24 mg mikrokristalline Zellulose
  • 11 mg Maisstärke
  • 0,55 mg Zinkstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 100,7%.
  • Durch intensive Forschung und Entwicklung bei der Herstellung von Tabletten mit Selegilin durch Direktverpressungstechniken haben wir eine sehr signifikante Wechselwirkung zwischen Selegilinhydrochlorid und konventionellen Füllmitteln wie DC- Laktose und mikrokristalliner Zellulose festgestellt. Es war nicht möglich, zur Herstellung einer Tablette mit Selegilin durch Direktverpressung konventionelle Formulierungen ohne eine signifikante unerwünschte Wirkung auf das Analysenergebnis für die produzierten Tabletten zu verwenden. In allen Fällen lag der Analysenwert bei weniger als 95%, in einigen Fällen sogar bei 70%. Es ist nicht ganz verständlich, warum solche niedrigen Analysenergebnisse erhalten wurden. Es wird aber spekuliert, daß eine Wechselwirkung zwischen dem Selegilin und der DC-Laktose und mikrokristalliner Zellulose vorhanden sein kann, die möglicherweise zur Bildung eines Komplexes führt, der die Menge Selegilin, die bei einer Analyse nachweisbar oder verfügbar ist, nachteilig beeinflußt. Wir haben überraschend gefunden, daß die Wechselwirkung vermieden wird und gute Analysenergebnisse erhalten werden, wenn ein Hemmstoff, insbesondere Maisstärke, vornehmlich in den obengenannten Mengen enthalten ist.
  • Es ist einsichtig, daß es möglich ist, Trägersubstanzen zur Direktverpressung entweder zusätzlich oder als Alternative zu Laktose zur Direktverpressung oder mikrokristalliner Zellulose zu verwenden. Solche Trägersubstanzen zur Direktverpressung schließen Calciumhydrogenphosphat, komprimierbaren Zucker, Dextrate und vorgelatinisierte Stärke ein.
  • Es ist einsichtig, daß die Formulierung jedes geeignete Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Zinkstearat, wie oben beschrieben, oder andere Stearinsäuresalze wie Calciumstearat enthalten kann. Andere geeignete Schmiermittel können ebenfalls enthalten sein, einschließlich Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Rizinusöl, hydriertes Pflanzenöl Typ 1, leichtes Mineralöl, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure und Talkum.
  • Es ist einsichtig, daß, während die Anwesenheit eines Antioxidans nicht notwendig zu sein braucht, für den Fall der Verwendung eines solchen Antioxidans dieses ausgewählt sein kann aus einem oder mehreren der folgenden: alpha-Tocopherol, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumpyrosulfit.
  • Wir haben ebenfalls gefunden, daß die oben beschriebene Wechselwirkung ebenso für andere aktive pharmazeutische Zutaten gilt. Die folgenden Beispiele veranschaulichen, wie ähnliche Techniken ebenfalls auf pharmazeutische Tablettenformulierungen zur Direktverpressung mit anderen aktiven Zutaten als Selegilin angewendet werden können.
    • BEISPIEL B - VERGLEICH
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Oxybutyninchlorid
  • 174 mg DC-Laktose
  • 1 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 88,3%.
    • BEISPIEL 5
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Oxybutyninchlorid
  • 119 mg DC-Laktose
  • 43 mg mikrokristalline Zellulose
  • 12 mg Crospovidon
  • 1 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 97,9%.
    • BEISPIEL C - VERGLEICH
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Bumetanid
  • 343 mg DC-Laktose
  • 2 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 91%.
    • BEISPIEL D - VERGLEICH
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Bumetanid
  • 343 mg mikrokristalline Zellulose
  • 2 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 93,7%.
    • BEISPIEL 6
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Bumetanid
  • 237,5 mg DC-Laktose
  • 80 mg mikrokristalline Zellulose
  • 25 mg Crospovidon
  • 2,5 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 97,4%.
    • BEISPIEL 7
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 5 mg Bumetanid
  • 237,5 mg DC-Laktose
  • 80 mg mikrokristalline Zellulose
  • 25 mg Maisstärke
  • 2,5 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 98,2%.
    • BEISPIEL 8
  • Eine Charge von Tabletten wurde durch Direktverpressung hergestellt. Jede Tablette wies die folgende Zusammensetzung auf:
  • 2,5 mg Indapamid-Hemihydrat
  • 82,75 mg DC-Laktose
  • 4 mg Carboxymethylstärke
  • 0,75 mg Magnesiumstearat
  • Die Tabletten ergaben einen Analysenwert von 100,4%. Es ist einsichtig, daß ähnliche Techniken angewendet werden können, um Tablettenformulierungen zur Direktverpressung mit anderen aktiven pharmazeutischen Zutaten, die mit Trägersubstanzen zur Direktverpressung wechselwirken, herzustellen.
  • Die Erfindung ist nicht beschränkt auf die vorstehend beschriebenen Ausgestaltungen, die im Detail variiert werden können.

Claims (33)

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Tablette, umfassend:
Zubereiten einer Formulierung durch trockenes Mischen einer aktiven pharmazeutischen Zutat ausgewählt aus Selegilin, Oxybutynin, Bumetanid, Indapamid und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, einer Trägersubstanz zur Direktverpressung, die in der Lage ist, mit der aktiven pharmazeutischen Zutat zu wechselwirken und die davon in der pharmazeutischen Tablette detektierbare Menge zu reduzieren, und einer Menge eines Hemmstoffes, ausgewählt aus Maisstärke, einem auf Crospovidon basierenden Produkt und Carboxymethylstärke, die ausreicht, um die genannte Wechselwirkung zu reduzieren;
und Herstellen der Tablette aus der Formulierung durch Direktverpressen.
2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Tablette, umfassend:
Zubereiten einer Formulierung durch trockenes Mischen einer Trägersubstanz zur Direktverpressung umfassend Laktose zur Direktverpressung oder mikrokristalline Zellulose, einer aktiven pharmazeutischen Zutat, die in der Lage ist, mit Laktose zur Direktverpressung oder mikrokristalliner Zellulose zu wechselwirken, so daß die in der pharmazeutischen Tablette detektierbare Menge der genannten aktiven pharmazeutischen Zutat reduziert ist, und einer Menge eines Hemmstoffes, ausgewählt aus Maisstärke, einem auf Crospovidon basierenden Produkt und Carboxymethylstärke, die ausreicht, um die genannte Wechselwirkung zu reduzieren; und Herstellen der Tablette aus der Formulierung durch Direktverpressen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Trägersubstanz Laktose zur Direktverpressung oder mikrokristalline Zellulose umfaßt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die Formulierung eine Menge des Hemmstoffes enthält, die die Wechselwirkung zwischen der Trägersubstanz zur Direktverpressung und der aktiven pharmazeutischen Zutat im wesentlichen verhindert.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, wobei das Gewichtsverhältnis des Hemmstoffes zu der aktiven pharmazeutischen Zutat in der Formulierung 1 : 50 bis 4 : 1 beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, wobei das Gewichtsverhältnis des Hemmstoffes zu der aktiven pharmazeutischen Zutat in der Formulierung 8 : 5 bis 12 : 5 beträgt.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Hemmstoff eine Maisstärke enthält.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Hemmstoff ein auf Crospovidon basierendes Produkt enthält.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, wobei die Formulierung Laktose zur Direktverpressung umfaßt und das Gewichtsverhältnis der Laktose zur Direktverpressung zu der aktiven pharmazeutischen Zutat in der Formulierung 2 : 1 bis 100 : 1 beträgt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Gewichtsverhältnis der Laktose zur Direktverpressung zu der aktiven pharmazeutischen Zutat in der Formulierung 7 : 1 bis 50 : 1 beträgt.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei das Gewichtsverhältnis der Laktose zur Direktverpressung zu der aktiven pharmazeutischen Zutat in der Formulierung 8 : 11 bis 11 : 1 beträgt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Formulierung mikrokristalline Zellulose umfaßt und das Gewichtsverhältnis der mikrokristallinen Zellulose zu der aktiven pharmazeutischen Zutat in der Formulierung 2 : 1 bis 100 : 1 beträgt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Gewichtsverhältnis der mikrokristallinen Zellulose zu der aktiven pharmazeutischen Zutat in der Formulierung 3 : 1 bis 17 : 1 beträgt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Gewichtsverhältnis der mikrokristallinen Zellulose zu der aktiven pharmazeutischen Zutat in der Formulierung 4 : 1 bis 16 : 1 beträgt.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung ein Schmiermittel enthält.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Schmiermittel in einer Menge von 0,1% bis 5% vom Gewicht der Formulierung vorhanden ist.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Schmiermittel in einer Menge von etwa 0,25% vom Gewicht der Formulierung vorhanden ist.
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung ein Antioxidans oder andere geeignete Stabilisatoren zur Verbesserung der Stabilität der Tablette enthält.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Antioxidans in einer Menge von 0,5% bis 2% vom Gewicht der Formulierung vorhanden ist.
20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung entweder ein Gleitmittel, ein Sprengmittel, ein Füllmittel, ein Benetzungsmittel, einen Stabilisator, ein Bindemittel oder jede Kombination dieser Materialien enthält.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die aktive pharmazeutische Zutat Selegilin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die aktive pharmazeutische Zutat Selegilinhydrochlorid ist.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, wobei die aktive pharmazeutische Zutat Oxybutynin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die aktive pharmazeutische Zutat Oxybutyninchlorid ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, wobei die aktive pharmazeutische Zutat Bumetanid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, wobei die aktive pharmazeutische Zutat Indapamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei die aktive pharmazeutische Zutat Indapamid-Hemihydrat ist.
28. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung ein Schmiermittel enthält und das Verfahren den Schritt des Mischens der Inhaltsstoffe außer dem Schmiermittel, der anschließenden Zugabe des Schmiermittels und des weiteren Mischens der Inhaltsstoffe beinhaltet.
29. Tablette mit einer aktiven pharmazeutischen Zutat, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-28.
30. Tablette mit Selegilin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-22 und 28.
31. Tablette mit Oxybutynin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-20, 23, 24 und 28.
32. Tablette mit Bumetanid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-20, 25 und 28.
33. Tablette mit Indapamid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-20 und 26-28.
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