PT800384E

PT800384E - Metodo para a preparacao de um comprimido farmaceutico

Info

Publication number: PT800384E
Application number: PT95942265T
Authority: PT
Inventors: Paul Mccarthy; Ann Donegan; John Pattison; Richard O'sullivan
Original assignee: Enbalt Trading Ltd; Bioglan Ireland R & D Ltd
Priority date: 1994-12-14
Filing date: 1995-12-14
Publication date: 2001-06-29
Also published as: AU4353996A; DE69520292D1; EP1057479A1; ES2154744T3; IE950946A1; GB9525598D0; DK0800384T3; WO1996018386A1; DE69520292T2; ATE199495T1; EP0800384A1; GB2295966A; EP0800384B1; GR3035863T3; GB2295966B

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO

FARMACÊUTICO A presente invenção refere-se a um método para a preparação de um comprimido farmacêutico compreendendo: preparando uma fórmula através da secagem da mistura de um ingrediente farmacêutico activo seleccionado de selenato, oxibutino, bumetanide, indapamide e sais minerais farmacêuticos aceitáveis, de um excipiente de compressão directa capaz de interagir com o ingrediente farmacêutico activo e reduzir a quantidade detectável do mesmo no comprimido farmacêutico, e uma quantidade de um inibidor seleccionado de amido de milho, um produto de base crospovidine, amido de carboximetilo suficiente para reduzir a referida interacção; e formar o referido comprimido pela referida fórmula através de compressão directa. A patente UK-A-1.153.578 descreve selenato hidroclórico o qual é o composto da fórmula CH3 C6H5-CH2-CH-N-CH2-OCH.HC 1 CH3

Possui 5 agentes inibidores da acção da enzima presente no tecido nervoso e é utilizado no tratamento da doença de Parkinson e como um dilatador coronário, alucinogénio e agente anti-depressivo e também como calmante, analgésico e redutor de apetite. r E conhecida a técnica de formular selenato sob a forma de comprimido através de técnicas convencionais de granulação húmida. No entanto, até à data não tem sido possível produzir uma composição de comprimido satisfatório de selenato através de técnicas de compressão directa. Problemas semelhantes têm surgido com outros ingredientes farmacêuticos activos. l

A compressão directa é a técnica preferida desde que é considerada a menos associada a problemas de estabilidade química em comparação com o processo de granulação húmida pois a humidade é considerada ser a causa principal da instabilidade na dosagem em forma de comprimido. Juntando ainda à vantagem da melhoria da estabilidade dos ingredientes activos, o uso da compressão directa toma desnecessário a utilização aplicada de calor para secar o grânulo húmido. Outros benefícios associados com a compressão directa estão relacionados à uniformidade do tamanho das partículas.

Esta invenção é portanto dirigida à compressão directa para formulação farmacêutica de comprimidos de um ingrediente farmacêutico activo.

De acordo cóm um primeiro aspecto da invenção, é proporcionado um método para a preparação de um comprimido farmacêutico compreendendo: preparando uma fórmula através da secagem da mistura de um ingrediente farmacêutico activo seleccionado de selenato, oxibutino, bumetanide, indapamide e sais minerais farmacêuticos aceitáveis, de um excipiente de compressão directa capaz de interagir com o ingrediente farmacêutico activo e reduzir a quantidade detectável do mesmo no comprimido farmacêutico, e uma quantidade de um inibidor seleccionado de amido de milho, um produto de base de crospovidone, amido de carboximetilo suficiente para reduzir a referida interacção; e formar o referido comprimido pela referida fórmula através de compressão directa.

Num segundo aspecto, apresente invenção proporciona um método de preparação de um comprimido farmacêutico consistindo em: preparando uma fórmula através de mistura seca um excipiente de compressão directa compreendendo lactose de compressão directa ou celulose microcristalina, um ingrediente farmacêutico activo capaz de interagir com lactose de compressão directa ou celulose microcristalina desse modo a quantidade do ingrediente farmacêutico activo detectado no comprimido é reduzido, e uma quantidade de um inibidor seleccionado de amido de milho, um produto baseado em crospovidone e amido de carboximetilo suficiente para reduzir a referida interacção; e formar o referido comprimido pela referida fórmula através de compressão directa.

Numa estrutura preferencial da invenção a formulação contem uma quantidade do inibidor para prevenir substancialmente a interacção entre excipiente de compressão directa e o ingrediente farmacêutico activo. 2

Numa estrutura preferencial da invenção o peso na razão de inibidor para o ingrediente farmacêutico activo é de 1:50 para 4:1, o ideal seria 8:5 para 12:5. De preferência o inibidor inclui amido de milho.

Numa estrutura preferencial do primeiro aspecto da invenção o excipiente é lactose de compressão directa e/ou celulose microcristalina. A relação peso da lactose de compressão directa para ingredientes farmacêuticos activos é preferencialmente de 2:1 para 100:1 mais preferencialmente de 7:1 para 50:1, e o ideal 8:1 para 11:1. A relação peso da celulose microcristalina para ingredientes farmacêuticos activos é preferencialmente de 2:1 para 100:1, mais preferencialmente de 3:1 para 17:1, o ideal 4:1 para 16:1.

Numa estrutura da invenção, a formulação inclui um lubrificante, preferencialmente de 0,1% para 5%, mais preferencialmente aproximadamente 0,25% pelo peso da formulação. O lubrificante pode ser magnésio de estearato, estearato de zinco, estearato de cálcio, ácido de estearato ou uma combinação destas matérias.

Numa estrutura da invenção, a fórmula inclui inclui um antioxidante ou outro estabilizador adequado para aumentar a estabilidade da fórmula de comprimido. De preferência o antioxidante está presente na quantidade de 0,5% a 2% por peso da fórmula.

Numa outra estrutura da invenção a fórmula pode incluir desintegradores, carregadores, agentes humedecidos, estabilizadores, aglutinantes ou combinações destes materiais. O ingrediente farmacêutico activo pode ser selenato ou sais minerais farmacêuticos aceitáveis, preferencialmente selenato hidroclórico. O ingrediente farmacêutico activo pode também ser de outros componentes incluindo oxibutino cloreto, bumetanide ou sais minerais farmacêuticos aceitáveis; ou indapamide ou sais minerais farmacêuticos aceitáveis, de preferência indapamide hemihidrato. A invenção proporciona ainda um método para a produção de comprimidos de um ingrediente farmacêutico activo compreendendo os seguintes passos: 3

misturando o ingrediente farmacêutico activo, um lubrificante, um excipiente de compressão directa, e uma quantidade de um inibidor para prevenir a interacção entre a lactose de compressão directa e o ingrediente farmacêutico activo; e comprimindo directamente a mistura para formar assim os comprimidos.

De preferência, quando a fórmula inclui um lubrificante, o método inclui o passo de misturar os ingredientes excepto o lubrificante e subsequentemente adicionando o lubrificante.

Num terceiro aspecto, a invenção refere-se a um comprimido farmacêutico, compreendendo um ingrediente farmacêutico activo, preparado através de um método de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção. A invenção será melhor compreendida através da descrição seguinte a qual é dada unicamente como meio de exemplo.

Em cada caso, a fórmula é uma formulação de compressão directa. Os ingredientes foram pesados e todos os ingredientes excepto o lubrificante foram adicionados ao receptáculo e a mistura foi secada em cerca de 6 minutos. O lubrificante (nestes casos estearato de magnésio) foi depois acrescentado e a mistura é misturada por mais 2 minutos. Os comprimidos foram depois formados a partir da mistura através de técnicas de compressão directa convencionais.

Nos exemplos A el a 4, o selenato hidroclórico foi usado como o ingrediente activo. No entanto, irá ser considerado que a base de selenato ou quaisquer outros sais minerais farmacêuticos podem ser utilizados como ingrediente activo. Observações semelhantes aplicadas aos exemplos referentes a outros ingredientes activos. Nos exemplos B e 5 cloretos de oxibutino foram usados. No exemplo 9 indapamide hemihidrato foram utilizados.

Todos os excipientes usados nos exemplos são da classe farmacêutica.

Estearato de magnésio:

Consiste essencialmente de estearato de magnésio com porções de variáveis de palmítato de magnésio e/ou oleato de magnésio. E um lubrificante de comprimido. 4

Estearato de zinco:

Consiste essencialmente de estearato de zinco com porções variáveis de palmitato de zinco e oleato de zinco. É um lubrificante de comprimido.

Sulfato de Sódio de Lauryl:

Um aniónico surfactante utilizado como detergente e como agente humidificador na constituição de comprimidos. Sódio Croscarmelose: É um polímero de ligação transversal de sódio de carboximetilocelulose. É um desintegrador de comprimido. Sódio Glicol de Amido: É o sódio de sais minerais de um poli-a-glucopiranose no qual alguns dos grupos de hidroxilo encontram-se sob a forma de éter carboximetilo. É um desintegrador de comprimido.

Crospovidone: É uma água insolúvel de homopolímero de ligação transversal sintético de N-vinilo-2-pirolídono. É um desintegrador de comprimido.

Celulose Microcristalina: É uma celulose purificada, parcialmente depolimerisada e é utilizada como diluente e como algum lubrificante e propriedades desintegradoras.

Lactose de Compressão Directa (Lactose CD): É uma classe de lactose de compressão directa a qual é mais fluida e mais compressível do que a lactose cristalina ou a em pó. Várias marcas patenteadas de lactose de compressão directa estão já comercialmente disponíveis. Nos exemplos dados abaixo, a marca de lactose de compressão directa utilizada foi a Tablettose 80 disponibilizada através da Meggle GmbH alemã. Alcançámos de igual forma resultados semelhantes utilizando Pharmatose CD 11 que se encontra disponível através da DMv International holandesa. 5

Será avaliado que várias formulações semelhantes às descritas abaixo podem ser preparadas através do escalonando no sentido ascendente ou descendente os componentes da mistura de modo a que nova formulação seja quantitativamente proporcional às dadas abaixo. Por exemplo, formulações contendo 10 mgs de selenato pode ser preparado desta forma. De forma semelhante, uma formulação de oxibutino pode ser preparada desta forma com 2,5 mg em vez de 5 mg de ingrediente activo. E ainda, uma formulação de bumetanide pode também ser preparado desta forma com 1 mg em vez de 5 mg de ingrediente activo.

EXEMPLO A

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido tinha a seguinte composição: 5 mg selenato hidroclórico

85 mg Lactose CD

Os comprimidos deram uma análise de 91,8%.

Este exemplo ilustra a análise baixa que resulta quando os comprimidos de selenato são preparados através de técnicas de compressão directa utilizando lactose de compressão directa. EXEMPLO 1

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido tinha a seguinte composição: 5 mg 52,75 mg 24 mg 8 mg 0,25 mg

selenato hidroclórico Lactose CD celulose microcristalina amido de milho estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 99,5%.

Irá se verificar que o uso de um inibidor, neste caso de amido de milho, melhora radicalmente o resultado da análise. 6 EXEMPLO 2

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido tinha a seguinte composição: 5 mg 48,75 mg 24 mg 12 mg 0,25 mg selenato hidroclórico Lactose CD celulose microcristalina amido de milho estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 97,94%.

Utilizando uma maior quantidade de amido de milho e uma menor de lactose CD não afectou significativamente a análise. EXEMPLO 3

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuía a seguinte composição:- 5 mg selenato hidroclórico 48,75 mg lactose CD 24 mg celulose microcristalina 11 mg amido de milho 1 mg ácido cítrico 0,25 mg estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 99,6%. A adição de um antioxidante, neste caso ácido cítrico, é para neutralizar quaisquer reacções de oxidação na armazenagem. EXEMPLO 4

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuía a seguinte composição:- 7 5 mg 49,45 mg 24 mg 1.1 mg 0,55 mg

selenato hidroclórico Lactose CD celulose microcristalina amido de milho estearato de zinco

Os comprimidos deram uma análise de 100,7%.

De vastas pesquisas e desenvolvimento na produção de comprimidos de selenato através de técnicas de compressão directa, temos vindo a notar uma interacção bastante significativa entre o selenato hidroclórico e agentes de avultamento convencionais tal como a Lactose CD e a celulose microcristalina. Não tem sido possível utilizar formulações convencionais para produzir um comprimido de selenato através de compressão directa sem um efeito adverso bastante significativo nos resultados da análise para a produção de comprimidos. Em todo o caso, a análise foi considerada ser inferior a 95%, em alguns casos, inferior a 70%. Não é totalmente compreendido por que razão foram obtidos resultados de análises tão pobres. E, no entanto, especulado que poderá haver uma interacção entre o selenato a Lactose CD e a celulose microcristalina, resultando possivelmente na formação de um complexo que afecta adversamente a quantidade de selenato detectável ou disponível na análise. Descobrimos inesperadamente que a interacção é evitada e bons resultados de análise obtidos se um inibitivo, particularmente amido de milho, for especialmente incorporado nas quantidades mencionadas acima.

Será considerado que pode ser possível utilizar excipientes de compressão directa tanto na adição ou como alternativa tanto em lactose de compressão directa ou celulose microcristalina. Tais excipientes de compressão directa incluem cálcio, hidrogénio, fosfato, açúcar compressível, dextratos e amido pré-gelatinizado.

Será considerado que a formulação pode incluir qualquer lubrificante adequado como estearato de magnésio ou de zinco como descrito acima ou outro ácido estearático de sais minerais como o estearato de cálcio. Outros lubrificantes adequados podem também ser incluídos, incluindo glicerina monoestearato, glicerina palmiestearato, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal tipo 1 hidrogenado, óleo mineral leve, óleo mineral, glicol polietileno, sódio benzoato, sódio lauryl sulfato, sódio esteárico, ácido esteárico e talco.

Será também considerado, que enquanto na presença de um antioxidante pode não ser essencial, em casos onde tal antioxidante é utilizado pode ser seleccionado de um ou mais dos seguintes: tocoferol alfa, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, hidroxianisolo butilado, hidroxilolueno butilado, ácido 8 cítrico, ácido fumirico, ácido málico, propigalato, sódio ascorbato, sódio metabisulfíto.

Descobrimos também que as interacções descritas acima são também aplicáveis a outros ingredientes farmacêuticos activos. Os exemplos seguintes ilustram quantas técnicas similares podem ser aplicadas a comprimidos de formulação de compressão directa de ingredientes activos outros para além do selenato.

EXEMPLO B - COMPARAÇÃO

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuíam a seguinte composição:-

5 mg 174 mg 1 mg cloreto oxibutino Lactose CD estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 88,3%. EXEMPLO 5

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuía a seguinte composição:- 5mg 119 mg

43 mg 12 mg 1 mg

cloreto de oxibutino Lactose CD celulose microcristalina crospovidone estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 97,9%.

EXEMPLO C - COMPARAÇÃO

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuía a seguinte composição: 5 mg 343 mg 2 mg bumetanide Lactose CD estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 91%. 9

EXEMPLO D - COMPARAÇÃO

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuía a seguinte composição: 5 mg bumetanide 343 mg celulose microcristalina 2 mg estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 93,7%. EXEMPLO 6

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuía a seguinte composição: 5 mg bumetanide

237,5 mg Lactose CD 80 mg celulose microcristalina 25 mg crospovidone 2,5 mg estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 97,4%. EXEMPLO 7

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuía a seguinte composição: 5 mg 237,5 mg 80 mg 25 mg 2,5 mg

bumetanide Lactose CD celulose microcristalina amido de milho magnésio de estearato

Os comprimidos deram uma análise de 98,2%. 10 EXEMPLO 8

Uma quantidade de comprimidos foram preparados através de compressão directa. Cada comprimido possuía a seguinte composição: 2,5 mg 82,75 mg 4 mg 0,75 mg indapamide hemihidrato Lactose CD carboximetilo estearato de magnésio

Os comprimidos deram uma análise de 100,4%.

Será considerado que técnicas semelhantes podem ser aplicadas afim de produzir formulações de comprimidos através de compressão directa de outros ingredientes farmacêuticos activos os quais interagem com os excipientes de compressão directa. A invenção não está limitada às estruturas aqui descritas as quais podem ser variadas em detalhe.

Lisboa, 13 de Março de 2001.

Adjunto do Agente Oficiei de Propriedade industrial R. D. João V, 9-2° df.°-1250 LISBOA 11

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um método de preparação de comprimidos farmacêuticos caracterizado por: preparar uma formulação misturando a seco um ingrediente farmacêutico activo seleccionado de selenato, oxibutino, bumetanide, indapamide e sais minerais farmacêuticos, um excipiente de compressão directa capaz de interagir com o ingrediente farmacêutico activo e reduzir a quantidade desta forma detectável no comprimido, e uma quantidade de um inibidor seleccionado entre amido de milho, crospividone e carboximetilo, suficiente para reduzir a referida interacção; e formar os referidos comprimidos através da formulação de compressão directa.
2. Um método de preparação de um comprimido caracterizado por: preparar a formulação misturando a seco um excipiente de compressão directa compreendendo lactose de compressão directa ou celulose microcristalina, um ingrediente farmacêutico activo capaz de interagir com a lactose de compressão directa ou com a celulose microcristalina, desta forma a quantidade do referido ingrediente farmacêutico activo detectável no comprimido é reduzido, e uma quantidade de um inibidor seleccionado de amido de milho, de crospovidone, e carboximetilo suficiente para reduzir a referida interacção; e formar o referido comprimido a partir da formulação de compressão directa.
3. O método reivindicação 1, no qual o excipiente é caracterizado por consistir em lactose de compressão directa ou celulose microcristalina.
4. O método de quaisquer das reivindicações 1-3 caracterizado por a formulação conter uma quantidade de inibidor para prevenir substancialmente a interacção entre o excipiente de compressão directa e o ingrediente farmacêutico activo.
5. O método de qualquer das reivindicações 1-4 caracterizado por o peso mcdio do inibidor em relação ao ingrediente farmacêutico activo na formulação ser de 1:50 para 4:1. l
6. O método de qualquer das reivindicações da 1-5 caracterizado por o peso médio do inibidor em relação ao ingrediente farmacêutico activo na formulação ser de 8:5 para 12:5.
7. O método de qualquer reivindicação precedente caracterizado por o inibidor incluir um crospovidone e amido de milho.
8. O método de qualquer reivindicação precedente caracterizado por o inibidor incluir um produto baseado em crospovidone.
9. O método de qualquer das reivindicações 1-8 caracterizado por a formulação compreender lactose de compressão directa e o peso médio da lactose de compressão directa em relação ao ingrediente farmacêutico activo na formulação ser de 2:1 para 100:1.
10. O método da reivindicação 9 caracterizado por o peso médio da lactose de compressão directa em relação ao ingrediente farmacêutico activo na formulação ser de 7:1 para 50:1.
11. O método da reivindicação 9 ou 10 caracterizado por o peso médio da lactose de compressão directa em relação ao ingrediente farmacêutico activo na formulação ser de 8:11 para 11:1.
12. O método de qualquer uma das reivindicações da 1 à 8, caracterizado por a formulação incluir celulose microcristalina e o peso médio da celulose microcristalina em relação ao ingrediente farmacêutico activo na formulação ser de 2:1 para 100:1.
13. O método da reivindicação 12 caracterizado por o peso médio da celulose microcristalina em relação ao ingrediente farmacêutico activo na formulação ser de 3:1 para 17:1.
14. O método das reivindicações 12 ou 13 caracterizado por o peso médio da celulose microcristalina em relação ao ingrediente farmacêutico activo na formulação ser de 4:1 para 16:1.
15. O método em qualquer reivindicação precedente caracterizado por a formulação incluir um lubrificante.
16. O método da reivindicação 15 caracterizado por o lubrificante estar presente numa quantidade de 0,1% para 5% por peso médio da formulação. 2
17. O método da reivindicação 16 caracterizado por o lubrificante estar presente numa quantidade de aproximadamente 0,25% por peso médio da formulação.
18. O método de qualquer reivindicação precedente caracterizado por a formulação incluir um antioxidante ou um outro estabilizador adequado para aumentar a estabilidade do comprimido.
19. O método da reivindicação 18 caracterizado por o antioxidante estar presente numa quantidade de 0,5% para 2% por peso médio da formulação.
20. O método de qualquer reivindicação precedente caracterizado por a formulação incluir tanto um desintegrante, um carregador, um agente de humidificação, um estabilizador, um unificador ou qualquer combinação destas matérias.
21. O método de qualquer reivindicação precedente caracterizado por o ingrediente farmacêutico activo ser selenato ou sal mineral farmacêutico aceitável.
22. O método da reivindicação 21, caracterizado por o ingrediente farmacêutico activo ser selenato hidrocloreto.
23. O método de qualquer das reivindicações 1 a 20 caracterizado por o ingrediente farmacêutico activo ser oxibutino ou um sal mineral farmacêutico aceitável.
24. O método da reivindicação 23, caracterizado por o ingrediente farmacêutico activo ser cloreto oxibutino.
25. O método de qualquer das reivindicações 1 a 20 caracterizado por o ingrediente farmacêutico activo ser bumetanide ou um sal mineral farmacêutico aceitável.
26. O método de qualquer das reivindicações 1 a 20 caracterizado por o ingrediente farmacêutico activo ser indapamide ou um sal mineral farmacêutico aceitável.
27. O método da reivindicação 26, caracterizado por o ingrediente farmacêutico activo ser indapamide hemihidrato. 3
28. O método das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a formulação incluir um lubrificante e o método incluir o passo da mistura dos ingredientes excepto do lubrificante; consequentemente a adição do lubrificante; e mais tarde a mistura dos ingredientes.
29. Um comprimido de um ingrediente farmacêutico activo caracterizado por ser preparado através de um método conforme as reivindicações 1-28.
30. Um comprimido de selenato ou sal mineral farmacêutico aceitável, caracterizado por ser preparado através de um método conforme as reivindicações 1-22 e 28.
31. Um comprimido de oxibutino ou de sal mineral farmacêutico aceitável, caracterizado por ser preparado através de um método conforme as reivindicações 1-20, 23 24 e 28.
32. Um comprimido de bumetanide ou de um sal mineral farmacêutico caracterizado por ser preparado através de um método conforme as reivindicações 1-20, 25 e 28.
33. Um comprimido de indapamide ou de sal mineral farmacêutico, sempre que produzido através de um método segundo qualquer uma das reivindicações 1-20 e 26-28. Lisboa, 13 de Março de 2001. Pela Requerente O Agente Oficial

Adjunto do Agente Oiicial da Propriedade Industrial R. D. João V, 9-2.- ϋι." -1250 LISBOA