LU86949A1 - Acides hydroximiques d'ethers et de thioethers 7-oxabicycloheptane substitues - Google Patents

Description

52.673

~ / ~Π GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

B^evtt 0! O 3 T 9 Monsieur le Ministre du 22 juillet 1987 de l'Économie et des Classes Moyennes . ^ g^l£S Service de la Propriété Intellectuelle

Titre délivré ..................................... igtp LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention .........................................................................................................................................................-__________________________________________________________-....... ( 1) I. Requête

La société -dite: E.R.SQUIBB & SONS , INC,, Lawrencevilie- ( 2)

Princeton Road, PRINCETON, New Jersey, -Etats-Unis d'Amérique, représentée par Monsieur......Jacques de Muyser,-agissant en qualité de ..mandataire.............................................................................................. ...........................-...............-........................... - ( 3) dépose(nt) ce......vingt-deux juillet 1900 quatre-vingt sept ( 4) à 15 heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: "Acides hydroximiques d'éthers et de thioëthers 7" — -....... (5) . oxabicycloheptane ~subs ti tués .'·.............-................—--------------------------------------------------------------------------------------- 2. la description en langue f rançaise..........................................— de l'invention en trois exemplaires; 3................LL .........planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 2 2......juillet.....1987 ; 5. la délégation de pouvoir, datée de Princëton, New Jersey le -1er juin 1987 · 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare)nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) 1. ..Ravi Kannadikov± 1 akom VARMA, -293 Deer Run-Drive, Belle Mead,

New.....Jersey,........Etats-Unis-d'Amérique —............-.....—..............................-.........................................- ..........- 2. Eric Michael GORDON, 126.....Laning Avenue,...Pennington, New Jersey,

Etats-Unis.......d'Amérique............................................................................................................................................... ...........................................

3. .Liçaya Magbanua SIMPKINS , 5 Sandburg - Dr i ve, - Allen town, New .Jersey,......Etats-Unis.....d'Amérique.................-.............................................—................................................... ......— revencîque(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ...........brevet ----- -------------------déposée(s) çc (8)aux -Etats-Unis d' Amérique le(9) 23......juillet......1986..............................................................................................................................-...................................-......-...........................

sous le N° (10) 888.671...................................................................................— .............................................— ..................................................— ------------------ au nom de (11) s.......inventeurs........._........................................................................................................................................................................

élit(éfeent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg — — „3.5,......boulevard......Royal........................................................................................................................................................... (12) sollicrce(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ..........................6 —..................................................................mois. (13) ^/Led^esant7 mandataire; ......................................................................................................................................................................— (14) / \J ' '—Α^ν/'ν'ι Π. Procès-verbal de Dépôt

La suscite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes,

Servie! de la Propriété Intell.eetïi^îeàXiixembourg, en date du: 2 2 juillet 1987 X*' ...îva·.. tn /? ••'A· 1 W'1 Pr. le Ministre de l’Economie et des Classes Moyennes, 1 C 5 i>' / '-' 7 " ^ à........àrL..................heures j f · \ p. d.

•ÿ. i Le chef du service de la propriété intellectuelle,

Co/D

! A68QÜ7_. _ A / Λ !/ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DEDÉPÔT.

/T [Q^ l K (Il5*iI}alieu*Oemandedecertifica!d*additionaubrevetprindpal,àlademandedebrevetjnindpalN’o............du............(2) inscrire les nom. prénom proiosior: / S vy 1 f\ adres$e*dudemandeur.lorsquecelui-ciestunparuculieroulesdéncumnaüonsodale.fonne}uridigue.adreSSedusiègesodal.lortqueledemaûdeuresiudepersonnemoraie-(3Mnscrire les nom. nrénom. adresse du mandataire aeréé. conseil en oroonété industrielle, muni d'un oouvoir soécial. s'il va lieu: ‘’reorésentâ oar............agissant en aualitc de mandataire·' : REVENDICATION DE LA PRIORITE 87/B.52.673 < Λ X ............................

de la demande de brevet / dmKraâèd&xRtâttitéc

XEBC AUX ETATS-UNIS D'AMERIQUE

»

Du 23 juillet 1986 N° 888.671_ ! Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au 1 Luxembourg au nom de; E.R. SQUIBB & SONS, INC., Princeton, New Jersey pour: "Acides hydroxiraiques d'éthers et de thioéthers 7-oxa- bicycloheptane substitués. " * *. ' ' t·

Acides hydroximiques d'éthers et de thioéthers 7-oxa-bicycloheptane substitués.

I ,

La presente invention concerne des acides hydroximiques d'éthers et de thioéthers 7-oxabicyclo-5 heptane substitués qui sont des inhibiteurs de la i Δ -lipoxygénase, des inhibiteurs de la biosynthèse des prostaglandines et des leucotriènes, ainsi que des inhibiteurs de l'acide arachidonique-cyclo-oxygé-nase et, comme tels, ils sont utiles, par exemple, 10 comme agents anti-allergiques et anti-inflammatoires et également comme agents antipsoriasiques. Ces composés répondent à la formule structurale : j—*.CHg-A- ( CH2 ) jn-^N-OR1 ^s.(CH2)p_Y.R2 y compris tous leurs stéréoisomères, formule dans 20 laquelle A représente -CH=CH- ou -(CH2)2 ; m représente un nombre de 0 à 10 ; R représente un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle , 1 ou un groupe alcenyle inférieur ; R représente H, 25 un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe Λ * * * 2 ' aralkyle, un groupe alcényle inférieur, un groupe cycloalkyle, un groupe alcanoyle ou un groupe aroyle ; p représente un nombre de 1 à 5 ; Y représente 0 ou 2 s(0) où q représente 0, 1 ou 2 ; et R représente 5 un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyl-alkyle, un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur.

C'est ainsi que les composés de l'invention 10 englobent lés types suivants de composés : . “ (CH2)p-0-R2 0

\ OR

IB /--C^-A-ÎCH^-CtN-OR1 ^ (CH2)p-S-R2

25 i°\ OR

I0 CH2-A- ( CH2 » ^^N-OR1 >(CH_) -S-R^ 30 ' P n

0 U OR

JlX. CH^AXCH^-Xn-OR1 “ /XX .

35 (CH_) -S-R2 2'p „ 0 • 4 » Λ 3

Les expressions "groupe alkyle inférieur" ou "groupe alkyle" que l'on emploie dans la présente spécification, en elles-mêmes ou faisant partie d'un autre groupe, englobent à la fois les radicaux à 5 chaîne droite et à chaîne ramifiée contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence, 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, le groupe t-butyle, le groupe isobutyle, 10 le groupe pentyle, le groupe hexyle, le groupe iso-j hexyle, le groupe heptyle, le groupe 4,4-diméthyl- pentyle, le groupe octyle, le groupe 2,2,4-triméthyl-pentyle, le groupe nonyle, le groupe décyle, le groupe undécyle, le groupe dodécyle, leurs différents isomères 15 à chaîne ramifiée, et analogues, de même que ces mêmes groupes comportant un substituant halogéné tel que F, Br, Cl ou I ou encore CF^, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant 2-, 3- ou 4-pyridyle, un substituant alkyl-aryle, un substituant 20 halo-aryle, un substituant cyclo-alkyle ou un substituant alkyl-cyclo-alkyle.

L'expression "groupe cycloalkyle", en elle-même ou faisant partie d'un autre groupe, englobe des groupes d'hydrocarbures cycliques saturés contenant 25 3 à 12 atomes de carbone, de préférence, 3 à 8 atomes de carbone, englobant le groupe cyclopropyle, le groupe cyclobutyle, le groupe cyclopentyle, le groupe cyclohexyle, le groupe cycloheptyle, le groupe cyclo-octyle, le groupe cyclodécyle et le groupe cyclo-30 dodécyle, l'un ou l'autre de ces groupes pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogènes, 1 ou 2 groupes alkyle inférieurs et/ou groupes alcoxy inférieurs.

Les expressions "groupe aryle" ou "Ar", 35 utilisées dans la présente spécification, en elles-

4'' Λ T A

4 i s ! i mêmes ou faisant partie d'un autre groupe, désignent des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques ’ contenant 6 à 10 atomes de carbone dans le noyau, par ! exemple, le groupe phényle, le groupe naphtyle, le i 5 groupe phényle substitué ou le groupe naphtyle subs- titué dans lequel le substituant du groupe phényle ou du groupe naphtyle peut être 1 ou 2 groupes alkyle i inférieurs, atomes d'halogènes (Cl, Br ou F), groupes i alcoxy inférieurs et/ou 1 ou 2 groupes hydroxyle.

10 Les expressions "groupe aralkyle", "groupe - aryl-alkyle" ou "groupe aryl-alkyle inférieur", utili sées dans la présente spécification, en elles-mêmes ou faisant partie d'un autre groupe, désignent des groupes alkyle inférieurs du type décrit ci-dessus, 15 comportant un substituant aryle tel que le groupe ! benzyle.

L'expression "groupe alcényle inférieur", ! utilisée dans la présente spécification, en elle-même ’ ou faisant partie d'un autre groupe, désigne des 20 radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 12 atomes de carbone, de préférence, 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne normale, ces radicaux comportant au moins une double liaison dans la chaîne normale, tandis qu'ils peuvent contenir 1 ou 2 doubles liaisons, 25 par exemple, le groupe 2-propényle, le groupe 3-butényle, le groupe 2-butényle, le groupe 4-pentényle, le groupe 3- pentényle, le groupe 2-pentényle, le groupe 2-hexényle, le groupe 3-hexényle, le groupe 5-hexényle, le groupe 2-heptényle, le groupe 3-heptényle, le groupe 30 4-heptényle, le groupe 3-octényle, le groupe 3-nonényle, le groupe 4-décényle, le groupe 3-undécényle, le groupe 4- dodécényle et analogues.

L'expression "groupe alcynyle inférieur", utilisée dans la présente spécification, en elle-même 35 ou faisant partie d'un autre groupe, désigne des < Jt * > 5 radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 12 atomes de carbone, de préférence, 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne normale, ces radicaux comportant une triple liaison dans la chaîne normale, par exemple, 5 le groupe 2-propynyle, le groupe 3-butynyle, le groupe 2- butynyle, le groupe 4-pentynyle, le groupe 3-pentynyle, le groupe 2-pentynyle, le groupe 2-hexynyle, le groupe 3- hexynyle, le groupe 5-hexynyle, le groupe 2-heptynyle, le groupe 3-heptynyle, le groupe 4-heptynyle, le groupe 10 3-octynyle, le groupe 3-nonynyle, le groupe 4-décynyle, ; le groupe 3-undécynyle, le groupe 4-dodécynyle et analogues.

Les expressions "groupe alcanoyle" et "groupe aroyle" désignent un groupe alkyle inférieur relié 15 à un groupe carbonyle ou un groupe aryle relié à un groupe carbonyle.

Les expressions "atome d'halogène" ou "halo", utilisées dans la présente spécification, en elles-mêmes ou faisant partie d'un autre groupe, désignent 20 le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, le chlore étant préféré.

Les expressions "(CH2)m" " (CH2) " enSl0t|en't un radical à chaîne droite ou ramifiée contenant 0 à 10 atomes de carbone dans la chaîne normale dans 25 le cas de "(CHg) " et 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale, dans le cas de "(CH.) ", ce radical C.

pouvant contenir 1 ou 2 substituants alkyle inférieurs et/ou 1 ou 2 substituants halogénés. Parmi les groupes (CH2^m et ^CH2^p’ 11 y a’ par exemPle : 30 CH3 CH2, -C- , CH- , -CH- , CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, ch3 c2h5 ch3 (CHg)5, (CH2)6, (CH2)7, (CH2)8, (CH2)g, (CH2)10, ch3 ch3 ch3 CH3 35 CH2-C-, -CH2-CH2-C- , -C-CHg-, -(CH^-CH-, -CHg-C- ,

CH3 CH3 CH3 CH3 F

* JC t > 6

F

-CH2-CH - CH-CH2- , -CH2-CH-CH2-CH-, -CH2-C-CH2-Ch3 CHg CH3 CH3 F

et analogues.

Sont préférés, les composés de formule I 5 dans laquelle A représente -CH=CH- ou -ÔH-g-CHg-, m représente un nombre de 2 à 4, p représente 1, Y

représente 0 ou S, (CH2^m représente -CH2-CH2~C-, i m 6h3 10 R représente un groupe alkyle tel que le groupe ; méthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-hexyle ou le groupe n-dodécyle, le groupe benzyle ou le groupe p-fluorobenzyle, R représente H, et R représente un groupe alkyle inférieur tel 15 que le groupe hexyle, un groupe aryle tel que le groupe phényle, ou un groupe aralkyle tel que le groupe benzyle.

Les différents composés de 1invention peuvent être préparés comme décrit ci-après.

20 Les composés d'éthers 7-oxabicycloheptane de formule I de l'invention dans laquelle Y représente 0, p représente 1, A représente -CH=CH- et m représente 0 à 10, tandis que R représente H, à savoir 0

25 0R

CH2-A- ( CHg ) m-ô=N-0H

“ Lx^C .

^^.CH2-0-R^

30 peuvent être préparés au départ avec l'alcool II

< X » Λ 7 Ο II \ \ --- CH2-A-(CH2)m-C02-alkyle

—' CH2OH

(A représente-CH=CH) que l'on soumet à une réaction de formation d'éther dans laquelle on fait réagir le composé II avec une 10 hase forte telle que KOH, NaOH ou LiOH et analogues en présence d'un solvant inerte tel que le xylène, le toluène, le benzène ou le mésitylène, ainsi qu'un composé sulfonate de structure p A mésyl-OR ou 15 A' tosyl-OR2 ou un halogénure de structure A" R2 Hal (Hal représente Cl, Br ou I) pour former 11 éther 0 CH2-CH=CH- ( CH2 ) m-C02-alkyle ch2-o-r2 25

Ensuite, on hydrolyse l'éther III par traitement avec une base forte telle que LiOH, KOH ou NaOH pour former le sel de métal alcalin correspondant, après quoi on le neutralise avec un acide fort tel 30 que HCl ou l'acide oxalique pour former le composé IV : ' i » * : 8 ; 0

CH2-CH=CH (GH2)m-C02H

. " ΓΥΤ _ CH2-0-R2

Ensuite, on soumet l'acide IV à une formation 7 d'acide hydroxamique en traitant une solution de 10 l'acide IV dans un solvant aromatique inerte tel que le benzène, avec le chlorure d'oxalyle et en agitant le mélange à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pour former le chlorure d'acide V 0 15 CH2-CH=CH-(CH2)m-C0Cl L—·— CH2-0-R2 20

On dissout le chlorure d'acide V dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne et on ajoute la solution obtenue à une solution froide d'hydroxylamine

25 H2N0H

dans le tétrahydrofuranne et l'eau en présence d'une base organique telle que la triéthylamine. On agite le mélange sous une atmosphère d'azote tout en refroidissant dans un bain de glace, pour former l'acide

30 hydroxamique VI

« X » i 9 ;

νι / \ / 0 H

2 * CHg-O-Fc

On traite une solution d'acide hydroxamique VI, de 4-diméthylaminopyridine (4-DMAP) et d'une base 10 organique telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre inerte tel que le dichlorométhane, avec le t-butyldiméthylchlorosilane à la température ambiante pour former le composé VII protégé sur le groupe hydroxyle : 15 0 S ?H3 Π / /V«3

VH ---./ CH CH

20 ---CHg-O-R^

On traite le composé VII dans le diméthyl-formamide sec ou un autre solvant polaire tel que le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofuranne, en mélange 25 avec une suspension refroidie d'hydrure de sodium, sous une atmosphère inerte telle que 11 azote, avec le composé VIII :

VIII RX

dans laquelle X représente I, Cl, F ou Br, le groupe 30 mésylate ou le groupe tosylate, à une température réduite se situant entre environ 0 et environ 25°C pour former un composé IX : * JC » ï 0 10 I \ OR CH3 ^ CHo-CH=0H-(CHQ ) -C=N-OSi-C-CH_ Γ\Ύ /\ iH3 LX-L· ch,o.r2 CH3 CHa

En variante, on peut former le composé IX ; en adoptant une réaction modifiée de Mitsunobu dans

10 laquelle on traite le composé VII avec 1'azodicarbo-xylate de diéthyle (DEAD), la triphénylphosphine et : un alcool VIIIA

VIIIA R-OH

en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydro-15 furanne.

Ensuite, on traite le composé IX avec (n-C4H9)4N©F© en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydro-furanne pour former un composé IE.

20 On peut préparer les composés de l'invention dans lesquels Y représente 0, p représente 1, A représente -CH=CH-, m représente un nombre de 0 à 10 et R est différent de l'hydrogène, en traitant un chlorure d'acide V avec une amine X 25 X H^OR1 en présence d'une base organique telle que la triéthyl-amine et d'un solvant inerte tel que le tétrahydro-furanne, le 1,2-diméthoxyéthane, de préférence, en présence d'eau, pour former un éther XI 30 0 r000*^* CH2-CH=CH- ( CH g ) ^C-NH-OR1 n IXZ .

35 CHg-O-R^ * S Ύ > 11 que l'on traite avec l'hydrure de sodium et un composé

VIII pour former un composé de l'invention IF

ΟΗ,-0-E2 ' d 10 En variante, on peut préparer des composés Λ de l'invention IF (dans lesquels R = groupe alkyle

ou groupe aralkyle) en faisant réagir un composé IE

(dans lequel R = H) avec une base inorganique telle que l'hydrure de sodium et un composé VIII.

15 On peut préparer les composés de l'invention IF (dans lesquels R = groupe alcanoyle ou groupe aroyle) en faisant réagir un composé IE (dans lequel R = H) avec un chlorure d'acide organique XA 1 1 XA R^COCl (où R^ représente un groupe alkyle 1 20 ou un groupe aryle) en présence d'une base organique (telle que la pyridine).

On peut préparer des composés de l'invention dans lesquels Y représente 0, p représente 1, A représente -CHg-CH,,- et m représente un nombre de 0 à 10,

25 en partant d'un acide saturé XII

^ CH2-0-R

(que l'on prépare en hydrogénant un acide IV en présence d'un catalyseur de charbon palladié et de méthanol 35 ou comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique < * » λ 12 η° 4.582.854). On utilise alors l'acide XII en lieu et place de l'acide IV dans le procédé décrit ci-dessus à propos de la formation des composés IE et IF pour 4 former des composés correspondants IG et IH 5 0

?R

IG ^^^-CH2-CH2-CH2-(CH2)m-C=NOH

10 ^^CHg-O-R2 « ?R ! IH CHg-CH^CHg-ÇCH^^C-NOR^ “ IXC^

On peut également préparer des composés 20 de formule IG en partant d'un composé IE ou d'un composé IF dans lequel R représente le groupe benzyle, en hydrogénant un composé IE ou un composé IF en présence de charbon palladié ou d'un autre catalyseur conventionnel d'hydrogénation et de méthanol pour 25 former un composé IG.

On peut préparer des composés de formule I dans laquelle Y représente S, A représente -CH=CH-et p représente 1, ou Y représente 0 ou S, R représente le groupe benzyle, A représente -CH=CH- ou 30 (CH2)2 et p représente 1, en partant du composé hydroxy-

méthyle IIA

< t * '* 13 ! Ο . $xr™~

^ ^ CH20H

et en soumettant le composé IIA à une réaction de tosylation, par exemple, en faisant réagir le composé 10 hydroxyméthyle IIA avec le chlorure de tosyle dans la pyridine et le chlorure de méthylène pour former : le tosylate correspondant XIII

0 15 XIII CH2-A-(CH2)m-C00-alkyle CH2-0-S ^5)- CH3

20 Ensuite, on fait réagir le tosylate XIII

avec un thiol ou un mercaptan de structure B B HSR2 en présence de t-butoxyde de potassium et d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde 25 ou le diméthylformamide, pour former des composés de structure XIV 0 XIV **i^CH2-A-(CH2) -C00-alkyle

Ensuite, on peut hydrolyser l'ester XIV 35 par traitement avec une base forte d'un métal alcalin * * * * 14 « s ! sous une atmosphère exempte d'oxygène en présence d'antioxydants tels que 1'hydroquinone, puis par < neutralisation avec un acide fort, comme décrit ci-

| dessus, pour former l'acide XV

- 5 0

XV —^^CHg-A-CCHgJ^COgH

10 ----ch2-y-r2

Ensuite, on soumet le composé XV à la formation d'acides hydroximiques comme décrit ci-dessus à propos des acides IV et XII pour former 15 l'acide hydroximique IJ de l'invention 0

\\ OR

IJ r*Hr^^^.CH2-A-(CH2)m-C=N-0R1

On peut préparer des composés de l'invention dans lesquels p représente 1, Y représente S, A repré-25 sente -CH2-CH2- et m représente un nombre de 0 à 6, en soumettant le composé hydroxyméthyle IIA à une hydrogénation en traitant le composé IIA avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, ainsi que d'un solvant tel que le méthanol, pour 30 former le composé hydroxyméthyle IIB

e * » ' r 15 ; o IIB ^ch2\ I \ / CH2 ^(CH2)mC02-alkyle

^--CH20H

; Ensuite, on soumet le composé IIB à une ; réaction de tosylation, par exemple, en faisant réagir 10 le composé hydroxyméthyle avec le chlorure de tosyle dans la pyridine et le chlorure de méthylène, pour former le tosylate correspondant IIIA 0

15 IIIA CH2\ ^°*W

I CH2 ^(0H2)mCO2-alkyle i2 _/7Λ_ ^ CH2OS —i QJ ) Ch3 20 0 N-/

Ensuite, on fait réagir le tosylate IIIA avec un thiol ou un mercaptan de structure B (voir ci-dessus) en présence de t-butoxyde de potassium et d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le 25 diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, pour former des composés de l'invention de structure XVI 0

XVI CH2~(CH2)2"(CH2)m“C02H

” £3X,./

Ensuite, on soumet le composé XVI à la forma-35 tion d'acides hydroximiques comme décrit ci-dessus X « < » 16 : pour former un acide hydroximique IK de l'invention î 0 \\ ?R ! iK ^^^^^0^-(0¾) 2-(0^^-0=1^-0111 ; ' ¢1..,,

On peut préparer des composés de formule 10 I dans laquelle p représente un nombre de 2 à 5, en soumettant le composé hydroxyméthyle IIA (dans lequel A représente -CH=CH-) ou le composé hydroxyméthyle IIB (dans lequel A représente ^-) (formé en réduisant le composé IIA par traitement 15 avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur de

charbon palladié) à une oxydation de Collins en faisant réagir le composé IIA ou IIB avec un complexe de trioxyde de chrome/pyridine en présence d'un solvant tel que le dichlorométhane, pour former un aldéhyde 20 XVII. On soumet l'aldéhyde XVII

0 XVII CHp-A- ( CH„ ) -C00-alkyle ¢1

^ CHO

où A représente -CH=CH- ou -Ct^-CHg-à une séquence d'homologation telle qu'une réaction 30 de Wittig avec (CgH5)3P+Cl CHgOCHg , suivie d'une

hydrolyse, (p-1) fois, pour former un aldéhyde XVIII

- * I* > ' 0 17 XVIII CH2-A-(CH2)m-C00-alkyle (CH2)p_1-CHO , ; pour aboutir à des composés de l'invention dans ; lesquels p représente un nombre de 2 à 5 en réduisant 10 1'aldéhyde XVIII avec un agent réducteur tel que le

borohydrure de sodium dans un solvant tel que le ‘ méthanol, pour former un alcool-ester XIX

0 15 XIX CH2~a·“ ( ^Η2 ) m-C02-alkyle

(CH2)p0H

‘ 20 que l'on soumet à une réaction d'éthérification avec

A, ou AV comme décrit ci-dessus, ou à une réaction de thioéthérification avec un thiol B, après conversion du composé XIX en son tosylate, pour former un composé XX

25 0 30 (CH2) -Y-R1

Ensuite, on soumet le composé XX à une formation d'acides hydroximiques comme décrit ci-dessus, pour former un hydroxamate IL de 1'invention ; 18 * J. · J t j 0

\\ OR

\ IL CH2-A-(CH2)m-C=N-OR1 ( CH ) -Y-R2 ·; 2 p 1 où A représente -CH=CH- ou p représente un nombre de 2 à 5 et Y représente O ou S.

10 Pour former des composés de formule I dans 0 lî laquelle Y représente S et S, on soumet le dérivé

Il II

0 0 sulfure de formule I dans laquelle Y représente S, 15 à une réaction d'oxydation, par exemple, en le faisant réagir avec 1 ou 2 parties de periodate de sodium, en présence de méthanol, de tétrahydrofuranne et d'eau, pour former le dérivé sulfinyle correspondant (S) 11 O 0 20 ou le dérivé sulfonyle correspondant (S). On peut

II

0 séparer les dérivés sulfinyle et sulfonyle l'un de l'autre par chromatographie ou par d'autres procédés conventionnels de séparation.

25 Les composés de la présente invention dans lesquels Y représente 0 ou S, comportent quatre centres d'asymétrie comme indiqué par les astérisques en formule I. Lorsque Y représente S , les composés (0>1 ou 2 30 de l'invention comportent cinq centre d'asymétrie. Toutefois, il est évident que chacune des formules décrites ci-dessus ne comportant pas des astérisques, représente toujours tous leurs stéréoisomères possibles. Toutes les différentes formes stéréoisomères rentrent 35 dans le cadre de l'invention.

19 . , J , . Les différentes formes stéréoisomères des ' composés de l'invention, notamment les formes cis-exo, ; cis-endOj ainsi que toutes les formes trans et ; les paires stéréoisomères peuvent être préparées comme 1 5 décrit dans les exemples de mise en oeuvre ci-après, i ainsi qu'en adoptant des matières de départ et les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.143.054. Des exemples de ces stéréo-; isomères sont donnés ci-dessous.

; 10 0 \\ or la CH^A-ÎCH^-C^N-OR1 ΓW'"· L·-—' -(CH2)p-Y-R2

%H

(cis-exo) 0

20 \\ H

OR

Ib \ \ Γ *"CHQ-A-(CH ) -C=N-0R1 L34-» ! 25 (CH2)p-Y-R2 (cis-endo) 0 30 10 Λ--, ?R !

| 1 / *CH2-A-(CH2)m-C=N-0R

- (CH2)p-Y-R2

H

35 (trans) ·' 0 20

S

s j Id ^H2-A-(CH2)m-C=N-OR1 (‘cH^-Y-R2 (trans) j 10 Le noyau intervenant dans chacun des composés ? de l'invention est représenté comme suit - pour des raisons de commodité ; on comprendra également que le noyau des composés de l'invention peut être 20 représenté comme suit : . cp 0

Les composés de la présente invention sont des agents cardiovasculaires utiles comme inhibiteurs 30 de l'agrégation plaquettaire, par exemple, pour inhiber l'agrégation plaquettaire provoquée par l'acide arachidonique (par exemple, pour le traitement des maladies thrombotiques, notamment pour inhiber les thromboses coronaires ou cérébrales), de même que 35 pour inhiber la bronchoconstriction telle que celle 21 . Λ «V , : provoquée par l'asthme. Ils sont également des anta gonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2 ; par exemple, ils exercent un effet vasodilatateur ; pour le traitement des ischémies myocardiques telles ; 5 que l'angine de poitrine.

! Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la synthétase de la thromboxane et, dès lors, ils peuvent être utilisés pour la pré-' vention de la formation d'ulcères gastro-intestinaux.

10 Ils augmentent également la quantité de prostacycline endogène PGDg et, par conséquent, ils peuvent être utilisés pour contrôler la métastase des cellules tumorales ou comme agents antihypertenseurs.

Les composés de l'invention sont également 15 des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique. En outre, les composés de l'invention sont utiles comme agents analgésiques à la manière de l'aspirine et de 1'indométhacine, comme indiqué par des seuils de réaction à la pression dans des 20 pattes arrière oedémateuses £ réf. : Winter et al., J. Pharmacol, Exp. Ther. 150:165, 1965,7» ainsi que comme agents anti-inflammatoires chez les mammifères, comme indiqué par les oedèmes provoqués par la carraghénine chez le rat £ réf. : Winter et al., : 25 J. Pharmacol., Exp. Ther. 141:369, 1963 7· Us peuvent être utilisés pour réduire les enflures des articulations, la sensibilité, la douleur et la raideur dans des états tels que l'arthrite rhumatismale .

30 Les composés de la présente invention peuvent également être utilisés en combinaison avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de l'adénosine-monophosphate cyclique , par exemple, la théophylline ou la papavérine lors de la préparation et de la 35 conservation de concentrais plaquettaires.

' A > * , 22 .1 .1 En outre, les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la ** -lipoxygénase et ils empêchent la formation de prostaglandines et de leucotriènes dans les macrophages (Samuelsson, B., Science, 5 volume 220, pages 568-575, 1983). L'administration , des composés de la présente invention à des êtres ‘ humains ou des animaux fournit une méthode pour le traitement de l'allergie de nature réaginique ou non réaginique. De préférence, on traite l'asthme, 10 mais on peut traiter n'importe quelle allergie dans : laquelle on pense que les leucotriènes interviennent comme médiateurs pharmacologiques d'anaphylaxie.

Par exemple, les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement d'états 15 tels que les rhinites allergiques, l'allergie alimentaire et l'urticaire, de même que l'asthme. En outre, les composés de l'invention sont utiles comme agents antipsoriasiques.

Les composés de l'invention, de même que 20 leurs précurseurs acides sont utiles comme agents anti-inflammatoires à la manière de 1'indométhacine et de la phénylbutazone, comme indiqué par les oedèmes provoqués par la carraghénine chez le rat £"réf. :

Winter et al.,J. Pharmacol., Exp. Ther. 141:369, 25 1963^7 et ils peuvent être utilisés pour réduire les enflures des articulations, la sensibilité, la douleur et la raideur dans des états tels, que 1'arthrite rhumatismale.

Les composés de l'invention peuvent également 30 être utilisés pour le traitement des érythèmes solaires.

Lors du traitement, on emploie une quantité efficace, mais essentiellement non toxique du composé.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, par voie topique ou par 35 voie parentérale à différentes espèces mammifères i » JL '> f 23 : que l’on sait être sujettes à de telles maladies, j i par exemple, les etres humains, le bétail, les ! chevaux, les chats, les chiens et analogues, en une ; quantité efficace se situant dans l'intervalle poso- | 5 logique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence, ; d'environ 1 à 50 mg/kg et, en particulier, d'environ ; 2 à 25 mg/kg dans un schéma posologique en doses | quotidiennes simples ou en 2 à 4 doses quotidiennes divisées.

i 10 La substance active peut être utilisée dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, i une solution, une crème, une lotion, un onguent ou une suspension contenant environ 5 à environ 500 mg par unité posologique d'un composé ou d'un mélange 15 de composés de formule I. Ces substances peuvent être combinées de la manière habituelle avec un arôme, un stabilisant, un agent de conservation, un agent liant, un excipient, un support ou un véhicule physiologiquement acceptable, etc., selon la pratique phar-20 maceutique admise. De même, comme indiqué dans la description ci-dessus, certains membres servent, en outre, d'intermédiaires pour d'autres membres du groupe.

Les exemples ci-après illustrent des formes 25 de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades.

Exemple 1

Acide £-lR-£-1# , 2ß( 5Z), 3ß, 4«7 (hexyloxy)- 30 méthylJJ-^-oxabicyclo/l”2.2.1 J7hePt-2-yl 7~N~hydroxy~ 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique A. /73aR-/7l-(lR,2S,5R) ,3a« , 4(*,70l, 7a «J 7-octahydro-1- ΖΓ75 -méthyl-2-(1-méthyl-éthyl )cyclohexyl JJoxy J-‘4,7-époxyiso-35 benzofuranne_ 24 » * f , • Pendant 24 heures, sous une atmosphère , d'azote, avec un piège de Dean-Stark contenant des ( tamis moléculaires dans son système, on a chauffé à reflux une solution de 21 g (0,13 mole) d'(exo)-.! 5 octahydro-4,7-époxyisobenzofuran-l-ol préparé comme j décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° ; 4.143.054, de 21 g (0,13 mole) de lévo-menthol et d'acide p-toluène-sulfonique (traces) dans 500 ml j de benzène. On a refroidi la solution, on l'a lavée t : 10 avec 200 ml de bicarbonate de sodium à 5%, puis on ; l'a concentrée sous vide. On a recristallisé le résidu dans 300 ml de méthanol pour obtenir 10 g de C 3aR-£*l-(lR,2S,5R) ,3a0( ,4«,7 0C,7aet7 J-octahyâro- 1-ΓΓ5 -méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl JP oxy J-15 4,7-époxyisobenzofuranne, point de fusion : 109-111°C.

B. C3aS-( 3a 61,4 61,701,7a Cl) J-octahydro-1- benzyloxy-4,7-époxyisobenzofuranne_

Pendant 4 heures, sous une atmosphère d'azote, on a chauffé, à 120°C, une solution de 11,8 g (0,04 20 mole) de £3aR-£*l-(lR, 2S, 5R),3a« ,4 d,7 «1,7a0£7 J-/ octahydro-1- Γ C 5-méthyl-2-(l-méthyléthyl)cyclohexylJ - oxyJ-4,7-époxy-isobenzofuranne (de A) et d'acide p-toluène-sulfonique (traces) dans 120 ml d'alcool benzylique. Au terme de cette période, la chromato-25 graphie sur couche mince (gel de silice ; éther/hexane (1:1)) a indiqué l'absence complète de matière de départ. On a refroidi le mélange, on l'a dissous dans de l'éther, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium à 5% et de la saumure, on 1'a séché sur du 30 sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide.

On a éliminé l'alcool benzylique en excès par distillation. On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur 700 ml de gel de silice LP-1 en éluant avec des mélanges d'éther/hexane à 20% et 50%, 35 pour obtenir 750 mg du composé sous rubrique sous i c X «T * 25 ! forme d'une huile.

Chromatographie sur couche mince : gel de silice ; \ hexane/éther (1:1), = 0,25 ; pulvérisation de ; vanilline et chauffage.

5 C. £"3aS-( 3a ÛC , 4 OC, 7 0< , 7a 0( ) 7-octahydro- 4,7-époxyisobenzofuran-l-ol_

On a agité un mélange de 7,8 g (0,032 mole) du composé B et de 1 g de charbon palladié à 10% dans 1 250 ml d'acétate d'éthyle sous une atmosphère d'hydro- 10 gène jusqu'à la consommation de 707 ml d'hydrogène.

< ( On a filtré le mélange et on l'a concentré sous vide.

On a purifié le résidu par chromatographie éclair avec 500 ml de gel de silice LP-1 en éluant avec un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle/dichlorométhane pour 15 obtenir 3,8 g du composé sous rubrique optiquement actif, point de fusion : 125°C. r*JD = -44° />7Hg365 = -122°, c = 10 mg/ml Me OH.

Chromatographie sur couche mince : gel de silice ; acétate d'éthyle/dichlorométhane (1:1), = 0,2 ; 20 pulvérisation de vanilline et chauffage.

D. 7 lR-(1 > 2ß, 3ß, 4 0( )7-3-(hydroxyméthyl )- 2-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo- C 2.2.17heptane_

On a traité une bouillie de 28,1 g (0,082 25 mole) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium dans 700 ml de toluène avec une solution de diisopropyl-amidure de lithium £"préparé à partir de. 51 ml (0,082 mole) de n-butyl-lithium 1,6M et de 14,25 ml (0,10 mole) de diisopropylamine dans du pentaneJ 30 dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité avec 3,7 g (0,024 mole) du composé obtenu sub C, dissous dans 20 ml de toluène. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 35 deux jours. On a ensuite versé le mélange réactionnel * * « > 26 î ; dans de la saumure, on 11 a acidifié à un pH de 5 avec ; de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extrait avec de l'éther (3 x 500 ml). On a séché les extraits d'éther combinés sur du sulfate de magnésium et on j 5 les a concentrés sous vide. On a trituré le résidu ! avec un mélange d'hexane/éther et on l'a filtré.

»

On a concentré le filtrat sous vide et l'on a soumis ! le résidu à une chromatographie sur 300 ml de gel i î de silice LP-1 en éluant avec un mélange 1:1 de

J

10 pentane/éther, ainsi qu'avec de l'éther pour obtenir le produit désiré obtenu sub B contaminé par de ' l'oxyde de phosphine. On a distillé ce produit sous vide pour obtenir 3 g du composé sous rubrique (D), point d'ébullition : 90°C/0,01 mm.

15 = +44» r*7HE365 = +138c = 11 mg/ml MeOH.

Chromatographie sur couche mince : gel de silice ; acétate d'éthyle/dichlorométhane (1:1) ; Rf = 0,2 ; pulvérisation de vanilline et chauffage.

E. C 4aS-(4aû{ , 5 (X , 8Û( , 8a (X ) _7-octahydro- 20 5,8-époxy-(lH)-benzopyran-3-ol_

Pendant 2 heures, sous une atmosphère d'azote, on a agité, à la température ambiante, une solution de 3 g (0,016 mole) du composé obtenu sub D dans 30 ml d'acide trifluoracétique à 20%/eau.

25 On a rendu la solution basique avec du bicarbonate de sodium solide. On a ensuite saturé la solution aqueuse avec du chlorure de sodium et on l'a extraite avec du dichlorométhane (6 x 200 ml). On a concentré les extraits combinés sous vide. L'huile obtenue 30 contenait d'importantes quantités de produits d'hydrolyse partielle. On a soumis cette matière à un deuxième traitement avec l'acide trifluoracétique comme indiqué ci-dessus et, après un deuxième traitement comme décrit précédemment, on a obtenu un solide que 35 l'on a recristallisé dans du cyclohexane pour obtenir i 27 i 2,4 g du composé sous rubrique (E), point de fusion : ! 104-105°C.

I £o<JO = +27,2° ZWHg365 = 0°, (c = 7,9 mg/ml MeOH).

j F. Acide £* IR-/“ ltt , 2ß( 5Z), 3ß, 4OCJ 7-7- ! 5 £’3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo£'2.2.1 7" | hept-2-yl Jz-S-^pténoïque, ester | méthylique.__ i On a traité une bouillie de 18,8 g (0,0434 mole) de bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium 10 dans 36 ml de diméthylsulfoxyde anhydre avec une : solution d'ion dimsyle fraîchement préparé, à 15°C, jusqu'à la persistance d'une coloration orange. On a ajouté un second équivalent d'ion dimsyle pour former l'ylure désiré. On a agité le mélange rouge 15 foncé à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité avec 2,4 g (0,0141 mole) du composé obtenu sub E. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a refroidi brusquement avec une solution de 2,58 g 20 d'acide acétique glacial dans 10 ml d'éther. On a versé le mélange dans 1.000 ml de saumure, on l'a acidifié à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle (5 x 300 ml). On a concentré les extraits combinés 25 sous vide. On a dissous le résidu dans du bicarbonate de sodium à 5% et on l'a extrait avec du benzène (2 x 100 ml) et de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml).

On a ensuite acidifié la solution aqueuse à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on 30 l'a extrait avec de l'éther (7 x 200 ml). On a séché les extraits d'éther combinés sur du sulfate de magnésium et on les a concentrés sous vide. On a dissous le résidu dans 300 ml d'éther et on l'a refroidi pendant une nuit. Par filtration, on a 35 éliminé les sels de phosphine précipités. On a traité * * * r 28 * ’ le filtrat avec une solution de diazométhane en excès ; et on l'a agité à la température ambiante pendant t une heure. On a refroidi brusquement le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial, on l'a 5 lavé avec du bicarbonate de sodium à 5%, puis on l'a concentré sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur 600 ml de gel de silice , LP-1 en éluant avec un mélange 1:1 d'hexane/éther, ! ainsi qu'avec de l'éther pour obtenir 3 g du composé 10 sous rubrique.

: C#JD = +11,2° £^/^365 = °°’ (c = 16,9 mg/ml MeOH).

Chromatographie sur couche mince : gel de silice ; éther ; Rf = 0,4 ; pulvérisation de vanilline et chauffage.

15 G. Acide £ΊίΙ-£Ί# ,2ß(5Z) ,3ß,40(J 7-7- /7 3-£“(hexyloxy)-méthyl ^-7-oxabicyclo £“2.2.1^hept-2-yl 77-5-hepténoxque, ester hexylique_

On a agité un mélange de 0,93 g de KOH en 20 poudre dans 25 ml de xylène sec et on l'a chauffé à reflux sous une atmosphère d'argon, puis on a éliminé 12 ml de xylène par distillation. A ce mélange agité, on a ajouté simultanément une solution de 500 mg (1,86 millimole) de l'ester méthylique d'alcool obtenu 25 sub F dans 16 ml de xylène sec et une solution de 1,68 g (9,30 millimoles) de mésylate d'hexyle dans 16 ml de xylène sec. Pendant une heure 15 minutes, on a chauffé à reflux ce mélange contenant un solide ayant l'aspect d'une gelée. On a dilué le mélange 30 réactionnel refroidi avec 100 ml d'une solution saturée de NaHCOg et on l'a extrait avec CH2C12 (3 x 100 ml).

On a lavé les extraits combinés de CH2C12 avec de la saumure (1 x 200 ml), on les a séchés (MgS04), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide.

35 On a effectué la purification par chromatographie . * Α ί > ; 29 éclair sur 46 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange 5:1 d'hexane/éther comme éluant. De la sorte, on a obtenu 0,62 g de l'ester hexylique sous rubrique (79°/o) sous forme d'une huile incolore. Chromatographie 5 sur couche mince : gel de silice, 2% CH30H/CH2C12, : 0,80, iode.

H. Acide^R-/7l «,2ß(5Z) ,3ß,4«7 J-7-^3-C (hexyloxy )-méthyl 7-,7-oxabicyclo Π 2.2.1 ,7hept-2-yl J7-5-hepténoïque_ 10 A une solution agitée de 517 mg (1,12 milli mole) de l'ester hexylique obtenu sub G, de 55 ml

de tétrahydrofuranne distillé, de 4,40 ml de CHo0H

ô et de 7,20 ml de H20, sous une atmosphère d'argon, on a ajouté 13,50 ml d'une solution aqueuse d'hydro-15 xyde de lithium IN. On a purgé vigoureusement ce mélange avec de l'argon pendant 30 minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 15 heures.

On a acidifié le mélange réactionnel à un pH de 3 par addition d'une solution aqueuse de HCl IN. On 20 a versé la solution obtenue dans 120 ml d'une solution saturée de NaCl et on l'a saturée avec du NaCl solide. On a extrait la couche aqueuse avec EtOAc (4 x 150 ml). On a séché les extraits combinés d'EtOAc (MgSO^), on les a filtrés et on les a concentrés'sous vide.

25 On a soumis le résidu à une chromatographie sur 40 g de gel de silice 60 en utilisant un mélange d'EtgO/ hexane (1:4, 1:1) et Et20 comme éluants pour obtenir le produit désiré contaminé par une faible quantité d'alcool hexylique. On a pompé le produit sous un 30 vide poussé pendant environ 60 heures à la température ambiante pour obtenir 350 mg (85%) de l'acide sous rubrique à l'état pur. Chromatographie sur couche mince : gel de silice, 4% CH30H/CH2C12, Rf = 0,42, iode.

35 Æ*Jd = +5,2° (CHC13).

t ; * * 1 t s j 30 i ! i ‘ Analyse calculé pour c2oH34°4 : C 70>92 î H 10,12 i trouvé : C 70,66 ; H 9,99.

I. Acide £·1Η-£“10( ,2ß(5Z),3ß, 401JJ-7-£3-C (hexyloxy)-méthyl J7-7-oxabicyclo 5 £2.2.1 ^Thept-2-yl j^-5-hepténoïque, ester méthylique_ • On a dissous 1,35 g (4 millimoles) d'acide i C IR-Γ1 « , 2ß( Z ), 3ß, 4«J J-7-C 3-£ (hexyloxy ) -méthyl J- 7-oxabicyclo£2.2.1.£hept-2-yl £-5-hepténoïque 10 (préparé comme décrit sub G et H) dans environ 30 ml d'Et^O et on a ajouté un excès modéré d'une solution de diazométhane dans Et^O. Après 5 minutes, on a détruit le diazométhane en excès par addition de 2-3 gouttes d'acide acétique glacial. Après évapora-15 tion du solvant, on a soumis le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice (LP-Ι, 40 g) en éluant la colonne avec un mélange 15:85 d'éther/hexane, la chromatographie sur couche mince contrôlant les fractions, pour isoler l'ester 20 sous rubrique légèrement impur (430 mg, 31%) et l'ester sous rubrique à l'état pur (958 mg, 68%) sous forme d'huiles avec des spectres cohérents d'absorption des rayons infrarouges, de résonance magnétique nucléaire H et de résonance magnétique 13 25 25 nucléaire Cx , ainsi qu'une valeur ÛX7d +5,47° (c, 2,01 ; CHClg). Le rendement total était de 99%.

Analyse : calculé pour C2iH36°4 · c 71,55 ; H 10,29 trouvé : C 71,29 ; H 10,37.

i 1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire H 30 a révélé la présence de 3,5 à 4% de l'isomère à double liaison trans.

, * * * J.

31 ι | ί J. Acide £"1R-£"10( ,2ß(2(R,S),5Z),3ß, 40Ç7J- 7-/Γ3-ΖΓ (hexyloxy)méthyl^7-7-oxabicyclo-ZI2.2.1]7-hePt-2-ylJ7-2-méthyl-5-hepté- ’noïque, ester méthylique_ 5 On a refroidi une solution de 4,0 millimoles (404 mg) de diisopropylamine dans 75 ml de tétrahydro-furanne sec et on l’a agitée dans un bain à -78° (glace carbonique/acétone) sous une atmosphère d'azote et l'on a ajouté du butyl-lithium 1,7M dans de l'hexane 10 (3,0 millimoles, 1,8 ml). Après 5 minutes, au cours d'une période de 5 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution de 3,0 millimoles (1,05 g) de l'ester de l'exemple I dans 12 ml de tétrahydrofuranne sec. Après une autre période de 15 minutes, on a ajouté 15 12 millimoles (homogène, 1,8 g) d'iodure de méthyle purifié , ainsi qu'une solution de 0,5 ml de triamide hexaméthylphosphorique sec dans 1,0 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 1,5 heure, on a versé la solution dans 150 ml de saumure saturée contenant 20 2,0 ml d'acide chlorhydrique concentré et on l'a extraite avec de l'éther (3 x 80 ml). On a combiné les extraits, on les a lavés avec de l'eau, on les a séchés (MgSO^ anhydre) et on les a évaporés pour obtenir le produit brut sous forme d'une huile 25 (1,0 g). Sur la base de la chromatographie sur couche mince, il s'agissait là d'un mélange constitué essentiellement de deux composés : l'ester sous rubrique (majeur) et l'ester de l'exemple I (mineur).

En outre, des impuretés mineures plus polaires étaient 30 présentes. On a procédé à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice (LPS-1) pour isoler l'ester sous rubrique (950 mg, 87%).

* * 1 * 32 K. Acide £"lR-£* 10( ,2ß(5Z) ,3ß,4(Xj 7-7- T"3-£*(hexyloxy)-méthyl 7-7-oxabicyclo- C2.2.l7hept-2-yl 7-2,2-diméthyl-5- hepténoi'que, ester méthylique_ ; 5 On a refroidi une solution de 2,0 millimoles : (202 mg) d'isopropylamine sèche dans 12 ml de tétra- • hydrofuranne sec et on l'a agitée dans un bain à ; -78° (glace carbonique/acétone) sous une atmosphère ; d'azote et l'on a ajouté du n-BuLi 1,7M dans de 10 l'hexane (1,8 millimole, 1,06 ml). Après 5 minutes, i au cours d'une période de 5 minutes, on a ajouté une solution de 1,77 millimole (650 mg) d'ester méthylique d'acide £lR-£*l0( ,2ß(2(R,S) ,5Z) ,3β,40ί7 7-7-ΖΓ3-£7(hexyloxy)méthyl7-7-oxabicyclo£’‘ 2.2.1 7hept-2-yl<7~ 15 2-méthyl-5-hepténoïque préparé comme décrit sub J, dans 6,0 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 10 minutes, on a ajouté 6,0 millimoles (850 mg) d'iodure de méthyle purifié. Après 1,5 heure, on a ajouté la solution dans 75 ml d'acide chlorhydrique à 2% 20 et on l'a extraite avec de l'éther (3 x 40 ml). On a combiné les extraits, on les a lavés avec de l'eau (2 x 20 ml), on les a séchés (MgSO^ anhydre) et on les a évaporés pour obtenir l'ester méthylique sous rubrique à l'état impur et sous forme d'une huile 25 (640 mg, 95%). On a soumis cet ester à une chromato graphie éclair sur une colonne de gel de silice (LPS-l) pour obtenir 630 mg) de l'ester sous rubrique. L'ester sous rubrique était homogène (chromatographie sur couche mince, Et20-hexane, 1:1) et ses spectres 30 de résonance magnétique nucléaire H1 et C13 étaient cohérents avec la structure.

* A » * 33 I L. Acide C1R~C1 # > 2ß( 5Z), 3ß, 4OJ J-7- | 0^~0 (hexyloxy)méthyl J-7-oxabicyclo- ; £"2.2.1,7hept-2-yl J7_2,2-diméthyl-5- i hepténoïque » | 5 Pendant 3 heures, sous une atmosphère ! d'azote, on a chauffé à reflux une solution de 233 , mg (0,612 millimole) de l'ester obtenu sub K dans 5,0 ml de dioxanne avec 150 mg de LiOH.lH^O et 5,0 : ml d'eau. On a ensuite acidifié le mélange avec du 10 HCl concentré (à un pH de 2,5), on l'a dilué avec ; 20 ml de saumure et on l'a extrait avec de l'éther (3 x 20 ml). On a combiné les extraits, on les a lavés avec de l'eau (2 x 100 ml), on les a séchés (MgSO^ anhydre) et on les a évaporés pour obtenir 15 le produit brut sous forme d'une huile (210 mg).

On a soumis ce produit à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 10 g) en éluant la colonne avec de l'hexane et des mélanges d'EtgO/hexane (15:85, 1:3) pour isoler l'acide sous 20 rubrique à l'état homogène (chromatographie sur couche Λ q mince) sous forme d'une huile (200 mg, 89%), (+) 1,16° (c, 2,2 ; CHClg), avec des résultats cohérents concernant les spectres d'absorption des rayons infrarouges, de masse, de résonance magnétique 25 nucléaire H"*" et C^.

Analyse : calculé pour C22H38^4 (Poids moléculaire : 366,54) : C 72,08 ; H 10,46 trouvé : C 72,16 ; H 10,37 M. £“ lR-£ 1« ,2B(5Z) ,38,4*7 J-7-Γ 3-30 £* (hexyloxy)-méthylJ7-7-oxabicyclo- C2.2.l£7hept-2-ylJ7-N-hydroxy-2,2- diméthyl-5-hepténamide_

On a traité une solution de 300 mg (0,82 millimole) de l'acide obtenu sub L dans 5,0 ml de 35 benzène sec avec 0,5 ml (5,51 millimoles) de chlorure » 4 > k 34 , d'oxalyle et une solution de 0,05 ml de diméthyl- formamide sec dans 0,2 ml de benzène et on a agité à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures. On a chassé le solvant et le 5 chlorure d'oxalyle en excès au moyen d'un courant d'azote tout en chauffant le ballon réactionnel dans ^ un bain-marie chaud et on a séché l'huile obtenue sous vide (pompe à huile) pendant une heure. On a r dissout le chlorure d'acide résiduel dans 2 ml de t 10 tétrahydrofuranne sec et on a ajouté la solution obtenue dans une solution agitée de 77 mg (1,1 millimole) de.chlorhydrate d'hydroxylamine et de 0,41 ml (3 millimoles) de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne à 75%, dans un bain de glace. Après 15 10 minutes, on a dilué le mélange avec 50 ml d'éther, on l'a lavé successivement avec 15 ml d'acide chlorhydrique à 5% et de la saumure (2 x 10 ml), on l'a séché (sur du MgSO^ anhydre) et on l'a évaporé pour obtenir une huile. Un examen par chromatographie 20 sur couche mince (gel de silice ; 5:95 CH^OH-CH^) a révélé la présence d'un seul composant plus polaire que l'acide de départ. On l'a séché sous vide pour obtenir l'échantillon analytique sous forme d'une huile incolore (200 mg, 97,1%), £btJO23 = (-) 0,95° 25 (c, 4,7 ; CHCl^), avec des valeurs cohérentes concer nant le spectre de masse et le spectre d'absorption —1 des rayons infrarouges (1647 cm , fort, C=0 ; 3279 cm-1, fort, NH, OH).

Analyse : calculé pour C22H39N04 : C 69,25 ; H 10,30 ; 30 N 3,67 trouvé : C 69,14 ; H 10,21 ; N 3,71.

35 ) I N. ^ÎR-^IOC ,2ß(5Z),3ß,40( J J-7-£3- ; £ (hexyloxy)-méthylJ7~7-oxabicyclo- ΐ ^’2.2.1it7hept-2-yl £(diméthyl)- i (1,l-diméthyléthyl)silyl I7oxy J-2,2- i 5 diméthyl-5-heptanamide_ ; Pendant 15 minutes, sous une atmosphère d'azote, on a agité une solution de 1,15 g (2,73 millimoles) du composé obtenu sub M, de 33,2 mg ; (0,27 millimole) de 4-diméthylaminopyridine et de 10 1,51 ml (10,9 millimoles) de triéthylamine dans 55 ml de dichlorométhane sec, on 11 a traitée avec 533,8 mg (3,52 millimoles) de t-butyldiméthylchlorosilane et on l'a agitée à la température ambiante pendant 24 heures. On a dilué le mélange avec 275 ml de 15 dichlorométhane et on l'a lavé avec 54 ml d'eau contenant 1,5 ml d'acide acétique, en ré-extrayant le produit de lavage aqueux avec 125 ml de dichlorométhane. On a lavé les extraits organiques combinés avec 70 ml de NaHCO^ à 5% et 70 ml de saumure, on 20 les a séchés (sur du MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés jusqu'à siccité. On a soumis le produit brut à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 100 ml) pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une 25 huile homogène (chromatographie sur couche mince) (1,18 g, 87,4%) avec des spectres cohérents de 1 13

résonance magnétique nucléaire H et C

0. Acide £ lR-£ IW , 2ß( 5Z) ,3ß, 4 « J 7-7-C3-r(hexyloxy)-méthylJ7-7-oxabicyclo-30 £*2.2.1 ^hept-2-yl J-H-£ £ ( diméthyl ) - (1,l-diméthyléthyl)silyl£oxy £-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phényl- méthylique__

On a ajouté une solution de 400 mg (0,81 35 millimole) du composé obtenu sub N (spectre d'absorption * Si 36 des rayons infrarouges : 3235 (cm-1) (S), 1649 (cm-1) (S) (homogène)) dans 6,3 ml de diméthylformamide sec î à une suspension refroidie (0°, bain de glace) de

! 42,4 mg (0,88 millimole ou 1,09 équivalent) de NaH

î | 5 à 50% dans 6,3 ml de diméthylformamide sec, on a j agité sous une atmosphère d'azote pendant 30 minutes I et on a procédé à un traitement avec 0,4 ml (3,24 ; millimoles ou 4 équivalents) de bromure de benzyle.

! On a agité le mélange à 0° pendant 30 minutes et à ! 10 la température ambiante pendant 20 heures, on l'a < I dilué avec 25 ml d'eau et on l'a extrait avec de i l'éther (3 x 100 ml). On a lavé les extraits organiques combinés avec 25 ml de saumure, on les a séchés (sur du MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les 15 a évaporés jusqu'à siccité. Le produit brut contenait le composé désiré et une trace d'impureté légèrement plus polaire et on l'a soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 75 ml) en éluant la colonne avec des mélanges 20 d'EtgO/hexane (1:9 j 1:4) pour obtenir le composé ! sous rubrique sous forme d'une huile homogène (chroma tographie sur couche mince) (442,7 mg, 93,3%) avec un spectre cohérent de résonance magnétique nucléaire H1.

. 25 P. Acide £“1R-£"10( ,2ß(5Z),3ß,4 0< J J-7- £73-£7 (hexyloxy)méthyl^7-7-oxabicyclo-/72.2.1 £^hept-2-yl J7-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phényl- méthylique_ 30 On a mélangé une solution de 442,7 mg (0,76 millimole) du composé obtenu sub 0 dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec avec 735 mg (2,28 millimoles ou 3 équivalents) de Bu^+NF .3H20 et on a agité à la température ambiante pendant 41 heures sous une 35 atmosphère d'argon. On a dilué le mélange avec 25 ml x « * * : 37 i ! î i 1 d'eau et on l'a extrait avec de l'éther (4 x 75 ml).

I On a lavé les extraits organiques combinés avec 25 ml de saumure, on les a séchés (sur du MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés jusqu'à siccité 5 pour obtenir une huile contenant principalement le produit désiré, ainsi que des traces de trois compo-: sants plus polaires (chromatographie sur couche mince).

; On a soumis le produit brut à une chromatographie i sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 10 100 ml) en éluant la colonne avec des mélanges d'Et^O/ hexane (1:9 ; 1:4) pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d'une huile homogène (chromatographie sur couche mince) (203,4 mg, 56,7%): = -17,7° (c = 1,37, CHC13) avec des résultats 15 analytiques cohérents concernant le spectre de masse, le spectre d'absorption des rayons infrarouges i —1 (1646 cm , moyen, C=N ; 3345 cm , fort, 0H), de 1 13

résonance magnétique nucléaire H et C

Analyse : calculé pour C29H45N04 : C 73,85 ; H 9,62 ; 20 N 2,97 trouvé : C 73,69 ; H 9,59 ; N 2,71.

Exemple 2 £ 1R-£"1Û(,2B(5Z),3B,4Û<7 J-N-£· 7-£ 3-7 (hexyloxy)-25 méthylJ7-7-oxabicyclo7’2.2. l7hePt“2-yl7“1_méthoxy- 2,2-diméthyl-5-hepténylidène J7hydroxy lamine_ A. Acide £"ΐΗ-£Ίΰ( ,2ß(5Z) ,38,40( 7 J-N-7-ΖΓ3-Γ(hexyloxy)méthyl7-7-oxabicyclo-^~2.2.l7hept-2-yl7-N-7Π (diméthyl)- 30 (1, l-diméthyléthyl)silyl7oxy7,-2> 2~ diméthyl-5-hepténimidique, ester méthy- lique_

Pendant une heure, dans un bain de glace et sous une atmosphère d'azote, on a agité une solution 35 de 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu sub N à x J * * 38 i l'exemple 1 dans 15 ml de diméthylformamide sec avec î 49 mg (1,1 millimole) de NaH-paraffine à 50%. On | a ajouté 0,275 ml (4,0 millimoles) d'iodure de méthyle | (filtré à travers une courte colonne d'alumine basique) j 5 et l'on a agité la solution à la température ambiante ; pendant 24 heures. On a ensuite dilué le mélange avec 50 ml de saumure et on l'a extrait avec de < l'éther (3 x 30 ml). On a combiné les extraits, on ; les a lavés avec de l'eau, on les a séchés (sur du 10 MgS04 anhydre) et on les a évaporés pour obtenir le produit sous forme d'une huile. Un examende ce produit par chromatographie sur couche mince a révélé la présence de deux composés, à savoir l'un moins polaire et l'autre plus polaire que le composé obtenu 15 sub N à l'exemple 1. On a soumis le mélange à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 30 g) en éluant la colonne avec de l'hexane et des mélanges d'Et20/hexane (5:95, 1:9, 1:4 et 3:7) pour isoler le produit de 20 N-alkylation, à savoir le £TlR-£"lOt ,2ß(5Z),3ß,4tt7 7-£*3-£* (hexyloxy)méthyl37-7-oxabicyclo^ 2.2.1J7hept- 2-yl-N-£"£T(diméthyl)-(1,1-diméthyléthyl) JZsilylJ7- oxy^-Nj2,2-triméthyl-5-hepténamide (230 mg, 45,1%), de même que le composé sous rubrique (253 mg, 49,7%) 25 sous forme d'huiles homogènes (chromatographie sur couche mince) avec des résultats cohérents concernant les spectres de résonance magnétique nucléaire H et C13.

B. £“lR-^l« ,2JB(5Z) ,3ß,4 7-Ν-Γ7-Γ 3- 30 £“ (hexyloxy)méthyl <7-'7-oxabicyclo- £["2.2.1,7hept-2-yl "J-1-mêthoxy-2,2-diméthyl-5-hepténylidène 7-hydroxylamine.

Dans un bain de glace et sous une atmosphère d'azote, on a mélangé une solution de 253 mg (0,496 35 millimole) du composé obtenu sub A dans 4,0 ml de ' A - * 39 i tétrahydrofuranne sec avec une solution 1,0M de ; fluorure de N-tétrabutyl-ammonium dans 2,0 millimoles i (1,0 ml) de tétrahydrofuranne et on a agité à la ! température ambiante pendant 20 heures. On a ensuite ; 5 dilué le mélange avec 30 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther (3 x 30 ml). On a combiné les , extraits, on les a lavés avec de la saumure diluée, j on les a séchés (sur du MgSO^ anhydre) et on les a évaporés pour obtenir le produit brut sous forme 10 d'une huile. Un examen de ce produit par'chromatographie sur couche mince a révélé la présence d'un produit plus polaire que le composé obtenu sub A.

On l'a soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (20 g, Baker, 60-200 mailles) en 15 éluant la colonne avec de l'hexane et des mélanges d'EtgO/hexane (1:9, 15:85 et 1:4) pour obtenir, après séchage sous vide, l'échantillon analytique du produit sous rubrique sous forme d'une huile incolore (174 mg, 88%) : CQJj) = (-)5,67° (c, 10,4 ; EtgO) avec des 20 résultats cohérents concernant le spectre de masse, le spectre d'absorption des rayons infrarouges (3359 cm"1, fort, -OH ; 1651 cm-1, moyen, C=N), les spectres de résonance magnétique nucléaire H et C13.

25 Analyse : calculé pour C23H41N04 : C 69,83 ; H 10,45 ; N 3,54 trouvé : C 70,01 ; H 10,49 ; N 3,49.

Exemple 3 30 ^lR-riOf ,2ß(5Z) ,3B,40rJ J-N-£ 7-Γ 3-£ (hexyloxy)- méthyl I?-7-oxabicyclo£"2.2.1J7hept-2-yl£-2,2-diméthyl- l-propoxy-5-hepténylidène 3hydroxylamine_

En suivant le procédé de l'exemple 2 et en utilisant 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu 35 sub N à l'exemple 1, ainsi que n-C3H7I au lieu de ' λ > i 40 ι CHgl pour l'alkylation, puis en effectuant la désilyla-' tion avec le fluorure de N-tétrabutyl-ammonium et par chromatographie, on a obtenu l'échantillon analytique du produit sous rubrique sous forme d'une 5 huile homogène (chromatographie sur couche mince) (335 mg, 88%), = (-)5,47° (c, 14,2 ; Etg0) avec des résultats cohérents concernant le spectre de masse, le spectre d'absorption des rayons infrarouges (3351 cm-1, moyen, -OH ; 1653 cm-1, moyen, C=N), 10 les spectres de résonance magnétique nucléaire H et C13.

Analyse : calculé pour C25H45N04 : C 70,88 ; H 10,71 ; N 3,31 trouvé : C 70,93 ; H 10,84 ; 15 N 3,22.

Exemple 4

Acide C 1R-£"1<X ,2ß(5Z) ,3ß,4*J J-7~£3-£ (hexyloxy)-méthylJ7-7-oxabicyclo£ 2.2.1J7hept-2-yl 7“N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester 1-méthyléthylique.

20 A. Acide ^lR-^lOf , 2ß(5Z) ,3ß, 4*J J-7- ΖΓ3-Γ(hexyloxy)méthyl 7-7-oxabicyclo-C 2.2.17hept-2-yl Zi-Ν-ΖΓL· ( diméthyl ) -(1,1-diméthyléthyl)silylJoxy7_2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester 1- 25 méthyléthylique__ A une suspension refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 53 mg (1,1 millimole) d”hydrureΛ-de·..sodium Jà„-5Q% sur-de .la paraffine, dans 7 ml de diméthylformamide sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté une 30 solution de 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu sub N à l'exemple 1 dans 7 ml de diméthylformamide sec. Après une heure à 0°, on a ajouté goutte à goutte 0,4 ml (4 millimoles) de 2-iodopropane (filtré à travers une courte colonne d'alumine basique) et on 35 a chauffé progressivement la solution à la température * < ‘ i 41 ambiante. Après 18 heures, on a dilué la solution obtenue avec 40 ml d'eau et on l'a extraite avec de l'éther éthylique (3 x 75 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés ; 5 sur du MgSO^ anhydre, on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a ' soumis celle-ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 60-200 mailles) en j éluant avec des mélanges d'éther éthylique/hexane (1:9 10 et 1:1) pour obtenir 340 mg (63,2%) du composé sous rubrique avec des spectres de résonance magnétique 1 13 nucléaire H et C cohérents.

B. Acide [21R-£T 1 , 2ß( 5Z) , 3ß, 4J-7- £*3-£"(hexyloxy)méthylJ7~7-oxabicyclo-15 £“2.2.1Jhept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2- diméthyl-5-hepténimidique, ester 1- méthyléthylique_ A une solution agitée de 340 mg (0,634 millimole) du composé obtenu sub A dans 6 ml de 20 tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutyl-ammonium (1,0M dans le tétrahydrofuranne, 1,2 ml, 1,2 millimole) sous une atmosphère d'azote. Après 18 heures, on a dilué la solution obtenue avec 20 ml d'eau et on l'a extraite avec 25 de l'éther éthylique (3 x 50 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés sur du MgSO^ anhydre, on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile.

On a soumis celle-ci à une chromatographie sur une 30 colonne de gel de silice (60 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec des mélanges d'éther éthylique/hexane (5:95 et 1:9) pour obtenir 175 mg (65,4%) de l'échantillon analytique (homogène à la chromatographie sur _ _ 05 couche mince) du produit sous rubrique, 35 -16,5° (c = 1,1, CHC13) avec des résultats cohérents ί * * > * 42 ! i i concernant le spectre de masse, le spectre d'absorp- i _ i | tion des rayons Infrarouges (3357 cm , OH, fort ; -1 i 1651 cm , moyen, C=N), ainsi que les spectres de 113 | résonance magnétique nucléaire H et C .

1 5 Analyse : calculé pour C25H45N04 : C 70,88 ; H 10,71 ; ' N 3,31 ; trouvé : C 70,80 ; H 10,82 ; N 3,26.

1 Exemple 5 10 Acide £"lR-£“l <* ,28(5Z),33, 4«3j-7-C 3-Γ (hexyloxy)-méthylJ7-7-oxabicyclo£· 2.2.1 ^7hept-2-ylJ-N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester hexylique_ A. Acide £“lR-£* 1 t* , 2ß( 5Z) , 3ß, 4 *7 J-7-C 3-/Γ (hexyloxy )méthyl j^-7-oxabicyclo-15 /72.2.1,7hept-2-yl .7-Ν-ΖΓ/Γ (diméthyl)- (1,l-diméthyléthyl)silyl ,7oxy J-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester hexylique_

On a ajouté une solution de 500 mg (1,01 20 millimole) du composé obtenu sub N à l'exemple 1 dans 7,8 ml de diméthylformamide sec à une suspension refroidie (0°, bain de glace) de 53 mg (1,10 millimole) de NaH à 50% dans 7,8 ml de diméthylformamide sec, puis on a agité sous une atmosphère d'azote pendant 25 30 minutes et on a procédé à un traitement avec 0,60 ml (4,04 millimoles) d'iodure d'hexyle. On a agité le mélange à 0° pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 20 heures, on l'a dilué avec 30 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther 30 (3 x 125 ml). On a lavé les extraits organiques combinés avec 30 ml de saumure, on les a séchés (sur du MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés jusqu'à siccité. On a soumis le produit brut à une chromatographie sur une colonne de gel 35 de silice (Baker, 60-200 mailles, 100 ml) pour obtenir « « * 43 ! le composé sous rubrique sous forme d'une huile i homogène (chromatographie sur couche mince) (510 mg, s η ! 87,1%) avec des spectres cohérents de résonance 1 13 magnétique nucléaire H et C 5 B. Acide ^7lR-£*lÇ< ,2ß(5Z),3ß, 40CJJ-7- £*3-£ (hexyloxy)méthyl^-7-oxabicyclo-! £*2.2.1J7hept-2-ylJ7-N-hydroxy-2,2- | diméthyl-5-hepténimidique, ester hexy- ! ligue_ 10 On a mélangé une solution de 510 mg (0,88 millimole) du composé obtenu sub A dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec avec 841,4 mg (2,64 millimoles) de fluorure de N-tétrabutyl-ammonium.38^0 et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante 15 pendant 22 heures sous une atmosphère d'azote. On a dilué le mélange avec de l'eau et on l'a extrait trois fois avec 100 ml d'éther. On a lavé les extraits organiques combinés avec 25 ml de saumure, on les a séchés (sur du MgSO^ anhydre), on les a 20 filtrés et on les a évaporés jusqu'à siccité pour obtenir une huile contenant principalement le produit désiré et des traces d'un composant moins polaire et d'un composant plus polaire (chromatographie sur couche mince). On a combiné le produit brut avec 25 celui obtenu d'une opération précédente (à l'échelle de 0,11 millimole) et on l'a soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 100 ml). On a élué la colonne avec de l'hexane et des mélanges d'Et^O/hexane (1:9 ; 1:4) 30 pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d'une huile homogène (chromatographie sur couche mince) (267,2 mg, 60,1%), Æ*7D = -19,2° (c = 1,3 ; CHClg) avec des résultats analytiques cohérents concernant le spectre de masse, le spectre d'absorption des 35 rayons infrarouges (1648 cm , moyen, C=N ; 3361 cm , ' 44 « A * » fort, OH), ainsi que les spectres de résonance 1 13

magnétique nucléaire H et C

Analyse : calculé pour C28H51N04 : c 72,21 ; H 11,04 ; N 3,01 | 5 trouvé : C 72,21 ; H 10,80 ; j N 2,98.

; Exemple 6

Acide 7lR-7lO( ,2ß(5Z) ,3ß,4 *JJ-7-r3-£ (hexyloxy)-méthyl J7-7-oxabicyclo£f 2.2.17hept-2-yl 7-N-hydroxy-' 10 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester dodécylique i | A. Acide ZTlR-^l« ,2ß(5Z),3ß,4CT7 7-7- Γ3-Γ (hexyloxy)méthyl7-7-°xabicyclo-7*2.2.1 J7hept-2-yl^-N-7 L (diméthyl)-(l,l-diméthyléthyl)silyl7oxy7-2,2-15 diméthyl-5-hepténimidique, ester dodé- cylique_ A une suspension refroidie (0°, bain de ' ' glace) et agitée de 53 mg (l,l millimole) de paraffine-hydrure de sodium à 50% dans 7 ml de diméthylformamide 20 sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté une solution de 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu sub N à l'exemple 1 dans 7 ml de diméthylformamide sec. Après une heure à 0°, on a ajouté goutte à goutte 1,184 g (4 millimoles) de 2-iodododécane (filtré à 25 travers une courte colonne d'alumine basique) et on a chauffé progressivement la solution à la température ambiante. Après 18 heures, on a dilué le mélange avec 30 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (3 x 75 ml). On a lavé les extraits d'éther 30 combinés avec de la saumure, on les a séchés sur du MgSO^ anhydre et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a soumis celle-ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec des mélanges 35 d'éther éthylique/hexane (1:9 et 1:1) pour obtenir 45 ' 480 mg (87,3%) du composé sous rubrique avec des spectres cohérents de résonance magnétique nucléaire H1 et C13.

B. Acide £ lR-£lCC , 2ß( 5Z), 3B, 40fJ 7-7-5 3-£(hexyloxy)méthyl7-7-oxabicyclo- £2.2.1 Jhept-2-yl J7-N-hydroxy-2,2-: diméthyl-5-hepténimidique, ester dodé- , cylique___ i A une solution agitée de 480 mg (0,87 milli- 10 mole) du composé obtenu sub A dans 6 ml de tétrahydro-furanne sec, on a ajouté une solution de 1,75 ml de fluorure de tétrabutyl-ammonium (1,0M dans le tétra-hydrofuranne) sous une atmosphère d'azote. Après 18 heures, on a dilué le mélange avec 20 ml d'eau 15 et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (3 x 50 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés (sur du MgS04 anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a soumis celle-ci à une chro-20 matographie sur une colonne de gel de silice (60 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec des mélanges d'éther éthylique/hexane (5:95 et 1:9) pour obtenir 370 mg (77,0%) de l'échantillon analytique homogène (à la chromatographie sur couche mince) du produit 25 sous rubrique, £d(JD25 = -14,2° (c = 0,96, CHClg) avec des résultats cohérents concernant le spectre de masse, le spectre d'absorption des rayons infrarouges (3363 cm™1, OH, fort, 1653 cm”1, C=N, moyen), ainsi que les spectres de résonance magnétique nucléaire 30 H1 et C13.

Analyse : calculé pour C34Hg3N04 : C 74,26 ; H 11,55 ; N 2,55 trouvé : C 74,11 ; H 11,31 ; N 2,57.

« * » Jr 46 t | Exemple 7 ! Acide £riR-r*l <X ,2ß(3Z) ,3ß,4«J 7-5-£“3-£· (hexyloxy)- : méthyl7-7-oxabicyclo£"2.2.17hept-2-yl7~N-hydroxy- | 3-penténimidique, ester phényl-méthylique i i 5 A. Iodure de 3-72-(tétrahydropyrannyl)- ; oxy Jpropyle_

Pendant 2,5 heures, sous une atmosphère î d'azote et à la température ambiante, on a agité une i solution de 15 g (80,65 millimoles) de 3-iodopropanol, : 10 de 14,7 ml (161,29 millimoles) de dihydropyranne et ; de 500 mg (2,0 millimoles) de p-toluène-sulfonate de pyridinium dans 100 ml de dichlorométhane sec.

On a dilué le mélange obtenu avec 150 ml de dichloro- méthane, on l'a lavé avec de l'eau et une solution 15 saturée de bicarbonate de sodium, on l'a séché sur du MgS04 anhydre et on l'a évaporé sous vide. On a soumis le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice (400 g, LPS-1) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (5:95) pour 20 obtenir 20,43 g (93,8% du composé sous rubrique sous forme d'une huile avec un spectre cohérent de résonance magnétique nucléaire H .

B. Iodure de 3-72-(tétrahydropyrannyl)oxy7- propyl-triphényl-phosphonium._ 25 Pendant 24 heures, sous une atmosphère d'azote, on a chauffé à reflux une solution de 20,43 g (75,63 millimoles) du composé obtenu sub A et de 19,84 g (75,63 millimoles) de triphénylphosphine dans 150 ml de benzène sec. On a évaporé le solvant 30 sous vide pour obtenir une gomme collante. On a rincé celle-ci avec 80 ml d'acétonitrile lorsqu'un solide blanc s'est séparé par précipitation. On a isolé le solide par filtration et on l'a séché sur du P2°5 ^ 60°C sous vide pour obtenir 32,8 g (81,5%) 35 du composé sous rubrique avec un spectre cohérent < « t » 47 Λ , de résonance magnétique nucléaire H .

C. £*1R-^10C ,2ß(5Z),3ß, 4«77-5-Γ3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo£“2.2.1 J-hept-2-ylJ-l-£(tétrahydropyrannyl)- 5 oxy 7-3-pentène__ ; Pendant 5 minutes, sous une atmosphère | d'azote, à une bouillie refroidie (-20°, bain de j CCl4-glace carbonique) et agitée de 4,224 g (9 milli- I moles) du composé obtenu sub B dans 40 ml de tétra- 10 hydrofuranne sec, on a ajouté goutte à goutte 4,03 ml (1,74M dans le toluène) de t-amylate de K. On a agité la solution de couleur orange à -20° pendant 2,0 heures, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 510 mg (3 millimoles) de 74aS-(4a 01,5 <\ , 15 8<X, 8a0t )7-octahydro-5,8-époxy-(lH)-benzopyrannol- ol (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.143.054) dans 10 ml de tétra-hydrofuranne sec. On a chauffé progressivement la solution à la température ambiante, on l'a agitée pendant 20 18 heures et onl'a soumise à un refroidissement brusque avec 1,5 ml d'acétaldéhyde. Après agitation à la température ambiante pendant 30 minutes supplémentaires, on a dilué le mélange avec 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'a extrait avec de 25 l'éther éthylique (3 x 50 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés sur du MgSO^ anhydre et on les a évaporés sous vide.

On a soumis le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice (50 g, LPS-1) en 30 éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (1:1) pour obtenir le composé sous rubrique homogène (à la chromatographie sur couche mince) (810 g, 91,2%) sous forme d'une huile avec des spectres cohérents 1 13

de résonance magnétique nucléaire H et C

.*«·> i 48 ! I D. ^lR-^lOt ,2ß(3Z) ,3ß, 40(JJ-5-ZT3- ! £*(hexyloxy)méthylJ7-7-oxabicyclo- | ^72.2.1 ^7hePt-2-yl 3-1-E ( tétrahydro- pyrannyl)oxy J-3-pentène_ 5 Tout en agitant sous une atmosphère d'azote, on a chauffé à reflux 900 mg (16 millimoles) d'hydroxyde de potassium en poudre dans 80 ml de xylène sec et l'on a éliminé 35-40 ml de xylène par distillation. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte un 10 mélange de 400 mg (1,35 millimole) du composé obtenu sub C et de 1,216 g (6,75 millimoles) de mésylate de n-hexyle dans 25 ml de xylène sec. On a chauffé le mélangé à reflux pendant une heure, puis on l'a refroidi. On a ajouté 25 ml d'eau et on a extrait 15 la solution avec de l'éther éthylique (3 x 50 ml).

On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés sur du MgSO^ anhydre et on les a évaporés sous vide. On a soumis le résidu à une chromatographie éclair sur une colonne de gel 20 de silice (100 g, LPS-1) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (5:95) pour obtenir le composé sous rubrique homogène (à la chromatographie sur couche mince) (455 mg, 89,4%) sous forme d'une huile avec des spectres cohérents de résonance magné- 1 13 25 tique nucléaire H et C .

E. £“1R-£*1« ,2ß(3Z) ,3ß, 4«JJ-5-£3-C(hexyloxy)méthyl ,7-7-oxabicyclo- Ç2.2.1^hept-2-yl 7?-3-penténol_

Pendant 1,5 heure, sous une atmosphère 30 d'azote et à 70° (température du bain d'huile), on a agité une solution de 125 mg (0,328 millimole) du composé obtenu sub D et de 91 mg (0,361 millimole) de p-toluène-sulfonate de pyridinium dans 5 ml de méthanol. On a éliminé la majeure partie du méthanol 35 sous vide, on a dilué le résidu avec 15 ml d'eau et τ - * > 49 on l'a extrait avec de l'éther éthylique (3 x 20 ml).

On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés (sur du MgSO^ anhydre) et on les a évaporés sous vide. On a soumis le résidu 5 à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice (50 g, LPS-1) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (1:1) pour obtenir le composé sous rubrique homogène (à la chromatographie

O C

sur couche mince) (85 mg, 87,3%), £X7d =+1,7° 10 (c = 2,82, CHClo) avec des spectres cohérents de ^ 1 13

résonance magnétique nucléaire H et C

F. Acide £*lR-£"l0f ,2ß(3Z) ,3ß,4«J 7-5-C3-C(hexyloxy)méthylJ7-7-oxabicyclo-Ç2.2.1 «7hept-2-ylJ7~3-penténoïque 15 A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 2,5 g (8,5 millimoles) du composé obtenu sub E dans 100 ml d'acétone (pour analyse), on a ajouté goutte à goutte un réactif de Jones jusqu'à la persistance de la couleur brune. Après 30 minutes à 0°, 20 on a refroidi brusquement la solution avec 1,0 ml d'alcool isopropylique et la couleur brune a disparu.

On a évaporé l'acétone sous vide. On a dilué le résidu avec 50 ml de saumure et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (4 x 70 ml). On a séché les extraits 25 d'éther combinés sur du MgSO^ anhydre et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a soumis celle-ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant successivement avec des mélanges d'acétate d'éthyle/ 30 hexane (1:4 et 1:1) et un mélange d'acétate d'éthyle/ méthanol (9:1) pour obtenir 1,5 g (56,9%) du composé sous rubrique sous forme d'une huile avec des spectres cohérents de résonance magnétique nucléaire H et c13.

i * 4 h t 50 ’ G. Chlorure de ClR-fl# » 2ß( 3Z), 3ß, 4«7 7- ! 5-£“3-7(hexyloxy)méthyl ^7-7-oxabicyclo- : Ç2.2.17hept-2-yl J7-3-penténoyle_ A une solution refroidie (0°, bain de glace) s 5 et agitée de 800 mg (2,58 millimoles) du composé obtenu : sub F dans un mélange de 20 ml de benzène sec et de 5 gouttes de diméthylformamide sec, on a ajouté goutte j à goutte 1,1 ml (12,61 millimoles) de chlorure d'oxa- ! lyle sous une atmosphère d'azote. Au terme de l'addi- 10 tion, on a agité la solution à la température ambiante ! pendant 2 heures. On a évaporé le solvant par un courant d'azote et on a séché le résidu sous vide à la température ambiante pendant une heure pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une i 15 gomme (847 mg, 99,9%). Ce composé était instable à l'humidité et on l'a utilisé immédiatement sans caractérisation.

H. £"lR-Z7lK ,2ß(3Z),3ß,4 *7J-5-r3- £“ (hexyloxy)méthyl7-7-oxabicyclo-20 Γ2.2.1 7hept-2-yl J-N-hydroxy-3- hepténamide_ A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 537 mg (7,73 millimoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 2,8 ml (20,09 millimoles) de 25 triéthylamine dans un mélange de 20 ml de tétrahydro-furanne et de 4 ml d'eau, on a ajouté goutte à goutte une solution de 847 mg (2,58 millimoles) du composé obtenu sub G dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec.

Après une heure à 0°, on a acidifié la solution à 30 un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique à 5%, on l'a concentrée sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne, on 1'a diluée avec 25 ml de saumure et on l'a extraite avec de l'éther éthylique (3 x 50 ml). On a séché les extraits 35 d'éther combinés sur du MgSO^ anhydre et on les a c * * * ! 51 i | « j évaporés sous vide pour obtenir le composé sous rubri- I que (838 mg, 99,9%) sous forme d'une huile avec des i j spectres cohérents de résonance magnétique nucléaire ; H1 et G13.

I 5 I. ClR-C1 a ,2ß(3Z) ,3ß,4«7 J-5-^3- ! £ (hexyloxy)méthyl ^7-7-oxabicyclo- > C2.2.1 Jrhept-2-yl£7(diméthyl)- | (1,l-diméthyléthyl)silylI7-3-pen- i i ténamide__ 10 Pendant 24 heures, sous une atmosphère i d'azote, à la température ambiante, on a agité un : mélange de 838 mg (257 millimoles) du composé obtenu sub H, de 1,44 ml (10,3 millimoles) de triéthylamine, de 30 mg de 4-diméthylaminopyridine et de 426 mg 15 (2,83 millimoles) de t-butyldiméthyl-chlorosilane dans 40 ml de dichlorométhane sec. On a dilué le mélange obtenu avec 150 ml de dichlorométhane et on l'a lavé avec 50 ml d'eau contenant 1,5 ml d'acide acétique glacial, une solution saturée de bicarbonate 20 de sodium et de la saumure, on 1'a séché (sur du

MgS04 anhydre) et on l'a évaporé sous vide pour obtenir une huile. On a soumis celle-ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant successivement avec des 25 mélanges d'éther éthylique/hexane (1:9, 1:3 et 1:1) pour obtenir, dans l'ordre de polarité croissante, 210 mg du composé disilylé et 505 mg (44,6%) du composé sous rubrique sous forme d'huiles avec des spectres cohérents de résonance magnétique nucléaire 30 H1 et C13.

J. Acide £" 1R-£“1 0(, 2ß(3Z) ,3ß,40fJ J-5-C 3-ΖΓ (hexyloxy)méthyl^/'-7-oxabicyclo-/^2.2.1 ^7hept-2-yl^-N-^"£ (diméthyl)-(1,1-diméthyléthyl)silyl_7°XY J7-3-p®nté-35 nimidique, ester phényl-méthylique_ * * * * 52 ; A 61 mg (1,26 millimole) d'une suspension I refroidie (0°, bain de glace) et agitée d'hydrure | de sodium à 50% sur de la paraffine, dans 7 ml de ' i diméthylformamide. sec, sous une atmosphère d'azote, on ; 5 a ajouté une solution de 505 mg (1,15 millimole) du ï composé obtenu sub I dans 7 ml de diméthylformamide » sec. Après une heure à 0°, on a ajouté goutte à ' goutte 786 mg (4,59 millimoles) de bromure de benzyle ] et l'on a chauffé progressivement la solution jusqu'à i 10 la température ambiante. Après 18 heures, on a dilué • le mélange avec 40 ml d'eau et on l'a extrait avec 1 de l'éther éthylique (3 x 75 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure (50 ml), on les a séchés (MgSO^ anhydre) et on les a évaporés 15 sous vide pour obtenir une huile. On a soumis celle- , ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant successivement avec des mélanges 1:9, 1:3 et 1:1 d'éther éthylique/hexane pour obtenir, dans l'ordre 20 de polarité croissante, 103 mg (20,9%) du composé sous rubrique avec des spectres cohérents de résonance 1 13 magnétique nucléaire H et C , ainsi que 320 mg 2 (64,8%) du produit de N-alkylation , avec des spectres y 1 cohérents de résonance magnétique nucléaire H et 25 ' C13.

K. Acide ^1R-^1 « , 2ß( Z) , 3B, 4«J J-5- C3-C(hexyloxy)méthyl .J-7-oxabicyclo-£“2.2.l_7hept-2-ylJ-N-hydroxy-3-penténimidique, ester phényl-méthylique 30 A une solution agitée de 220 mg (0,51 milli mole) du composé obtenu sub J dans 4 ml de tétrahydro-furanne sec, on a ajouté une solution de 1,0 ml de fluorure de tétrabutylammonium (l,0M dans le tétra-hydrofuranne) sous une atmosphère d'azote. Après 35 18 heures, on a dilué le mélange avec 20 ml d'eau et

*· * *· A

53 i i j on l'a extrait avec de l'éther éthylique (3 x 40 ml).

1 On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la j saumure, on les a séchés (sur MgSO^ anhydre) et on 1 les a évaporés sous vide pour obtenir une huile.

5 On a soumis celle-ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (60 g, Baker 60-200 mailles) en éluant successivement avec des mélanges 1:9 et 1:1 d'éther éthylique et d'hexane pour· obtenir 135 mg (63,5%) de l'échantillon analytique homogène (à la 10 chromatographie sur couche mince) du produit sous rubrique. Z"«^25 = -3,0° (c = 1,06, CHClg) avec des spectres cohérents de masse, d'absorption des rayons infrarouges (3346 cm , OH, fort, et 1661 cm , Λ C=N, fort), de résonance magnétique nucléaire H et 15 de résonance magnétique nucléaire C .

Analyse : calculé pour C25H37N04 : C 72,25 ; H 8,98 ; N 3,37 trouvé : C 72,02 ; H 8,99 ; N 3,36.

20 Partie I

1. Sur la base des spectres de résonance magnétique , . 1 13 nucléaire H et C , ce composé avait la structure suivante : 25 CH CH_ °v\ X/ /ch3 \ \ N-O-Si-C-CHg /0H2n/ N°h3 30 C^L· CH0H V\3/h>3 ^ CH2-°-°6H:L3 O-Si-C^OHg CH3 i 54 * * * i »

! Partie J

2. Sur la base des spectres de résonance magnétique j i nucléaire H et C , ce composé avait la structure suivante : 10 \\ ?H2 /^3 i /H2^0<.N-0-/<-CS?H3

I \ / CH=CH Ü /\ %3H

/ 1/ 0 0H3 CH3 ^^oh2-o-o5h13 15

Exemple 8

Acide £’lR-£*l«,2ß(Z),3ß, 4«7 7-6-Γ3-Γ (hexyloxy)-méthylJ-7-oxabicyclo£*2.2.1Jhept-2-yl.7-N-hydroxy- 4-hexénimidique, ester phénylméthylique_ 20 A. Acide £*lR-£· 1Ä , 2ß(4Z), 3ß, 4<XJ J-6- C3-C (hydroxyJméthylJJ-^-oxabicyclo- £~2.2.1 J7hept-2-yl ,7-4-hexénoïque_

Sous une atmosphère d'azote, on a refroidi, à 0° (bain de glace), une bouillie de 41,13 g 25 (0,086 mole) d'iodure de 3-carboxypropyltriphényl- phosphonium et de 10 g (0,059 mole) de £"4aS-( 4a 0( , 5 <X ,8 0C, 8aÔ< ) J7-octahydro-5,8-époxy-( lH)-benzopyran-l-ol dans 236 mg de toluène sec et on l'a traitée goutte à goutte avec une solution de 97,1 ml (0,169 30 mole) de t-amylate de potassium 1,74M dans le toluène au cours d'une période de 90 minutes. On a ensuite agité le mélange à la température ambiante pendant 20 heures, on 1'a refroidi à 0° (bain de glace) et on l'a traité lentement avec 9,5 ml d'acide acétique 35 glacial dans 11,8 ml de toluène au cours d'une période i 55 * * «· « I de 30 minutes. On a traité la suspension épaisse j avec 177 ml d'eau et on l'a portée à un pH de 1,5 : avec 12 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a j dilué le mélange avec 177 ml d'acétate d'éthyle, on | 5 l'a traité avec 41,3 g de chlorure de sodium et on I l'a agité vigoureusement pendant 15 minutes. On a [ éliminé les précipités obtenus par filtratipn en ! lavant les solides avec de l'acétate d'éthyle i (2 x 90 ml). On a séparé la couche de toluène/acétate 10 d'éthyle et on a extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 90 ml). On a séché les extraits organiques combinés (sur MgSO^ anhydre) et on les a concentrés sous vide pour obtenir une huile épaisse. On a agité vigoureusement cette huile avec 15 177 ml de K^CO^ aqueux à 5% pendant 30 minutes, on l'a filtrée et on a lavé convenablement le solide obtenu avec 100 ml d'eau. On a extrait le filtrat aqueux avec un mélange 1:1 d'EtgO/toluène (5 x 59 mg), on l'a refroidi dans un bain de glace et on l'a traité 20 lentement avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 2,5. On a extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (1 x 120 ml, 2 x 60 ml) et on a séché les extraits combinés (sur MgS04 anhydre), on les a filtrés et on les a concentrés sous vide 25 pour obtenir le composé sous rubrique (1) sous forme d'une huile épaisse (15,2 g, rendement brut : 100%).

B. Acide £ÎR-^ 1« ,2ß(4Z), 3B, 4«J 7-6-£3-/(hydroxy )méthyl J7-7-oxabicyclo-C 2.2.1 J7hept-2-yl J7-4-hexénoïque, 30 ester méthylique_

Pendant deux jours, à la température ambiante, on a agité vigoureusement une solution de 15,2 g (0,059 mole) du composé obtenu sub A dans 78 ml de méthanol sec avec 7,70 g de résine "Amberlyst-15" 35 broyée. On a dilué le mélange avec 80 ml d'éther et * * ‘ t : 56 î on l'a filtré à travers un tampon de Célite en lavant j convenablement ce dernier avec de l'éther. On a : concentré sous vide le filtrat et les produits de lavage combinés, on a dissous l'huile obtenue dans ; 5 150 ml d'éther et on l'a lavée avec 25 ml de NaHCO^ 1 à 5%, 20 ml d'eau et 20 ml de saumure. On a séché • la phase organique (sur MgSO^ anhydre), on l'a filtrée j et on 1'a concentrée sous vide en une huile épaisse

ί ,-r- ..T

j qui contenait le composé sous rubrique comme composant : 10 majeur, ainsi que de petites quantités de trois j composants moins polaires. On a soumis ce mélange de produits à une chromatographie (gravité) sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 750 ml) en éluant cette colonne avec des mélanges 15 d'EtOAc/hexane (1:4 ; 1:1 ; 4:1) pour obtenir le ‘ composé sous rubrique sous forme d'une huile homogène (à la chromatographie sur couche mince) (8,88 g, 61,6%). C. Acide £*lR-£“lft,2ß(4Z),3ß, 4«J J-6-C 3-7(hexyloxy)méthyl7-7-oxabicyclo-20 72·2·! J7heP‘t“2_yl-7“4-hexénoïque, ester méthylique_

Sous une atmosphère d'azote, on a porté au reflux une suspension agitée de 18,4 g d'hydroxyde de potassium broyé dans 700 ml de xylène sec et l'on 25 a éliminé 180 ml de xylène par distillation. On a refroidi le mélange et on a ajouté une solution de 9,2 g (0,036 mole) du composé obtenu sub B et de 33 g (0,18 mole) de mésylate de n-hexyle dans 60 ml de xylène sec. On a chauffé modérément le mélange 30 à reflux en séparant du xylène (environ 180 ml) par voie azéotrope au cours d'une période d'une heure, on l'a refroidi et on l'a traité avec une solution de 18,5 g (0,33 mole) d'hydroxyde de potassium dans 220 ml d'eau. On a chauffé la solution à reflux 35 tout en agitant vigoureusement pendant 1,5 heure, * A * 57 ! on 11 a refroidie, on l'a diluée avec 450 ml d'eau et on l'a extraite avec 2,0 litres d'éther. On a ! acidifié la couche aqueuse avec 50 ml d'acide chlor- ! hydrique concentré, on l'a extraite avec de l'éther i 5 (3 x 1,0 litre) et on a lavé les extraits organiques I combinés avec 450 ml de saumure, on les a séchés (sur MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir l'acide correspondant au composé sous rubrique (composé obtenu sub B) sous 10 forme d'une huile épaisse (10,4 g, 85,6%). On a dissous l'acide brut dans 150 ml d'éther, on 1'a refroidi à 0°C (bain de glace) et on l'a traité avec un excès de diazométhane dans de l'éther. On a laissé reposer la solution jaune à 0°C (bain de glace) pendant 15 30 minutes, à la température ambiante pendant une heure, puis on a expulsé le diazométhane en excès avec un courant d'azote. On a évaporé sous vide la solution incolore obtenue et on a soumis l'huile résiduelle à une chromatographie sur une colonne de 20 gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 500 ml) en éluant cette colonne avec des mélanges d'EtOAc/hexane (1:4, 1:1) pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une huile homogène (10,05 g, 83,5%) avec un spectre cohérent de résonance magnétique nucléaire 25 H1.

D. Acide £“lR-£“l°f ,2ß(4Z) ,3ß, 4<*J 7-6-C3-£T (hexyloxy)méthyl7-7-oxabicyclo- C2.2.17hept-2-yl7~4-hexénoïque_

Pendant 2,5 heures, sous une atmosphère 30 d'azote, on a chauffé à reflux une solution de 1,0 g (2,99 millimoles) du composé obtenu sub C et de 11,96 millimoles (4 équivalents) de Li0H.Ho0 dans 15 ml de dioxanne et 12 ml d'eau, on 1'a refroidie, on 1'a portée à un pH de 4,0 avec environ 4,2 ml de HCl 12N 35 et on l'a évaporée à 1'évaporateur rotatif pour : 58 ·* * * * éliminer la majeure partie du dioxanne. On a dilué la bouillie avec 30 ml de saumure et on l'a extraite avec de l'éther (3 x 50 ml). On a lavé les extraits ; d'éther combinés avec de la saumure (2 x 15 ml), on « ; 5 les a séchés (MgS04 anhydre), on les a filtrés et j on les a évaporés pour obtenir le composé sous rubrique ! sous forme d'une huile homogène (à la chromatographie ! sur couche mince) (972,5 mg, 100%) avec des spectres j cohérents de résonance magnétique nucléaire H et = 10 c13.

j E. Chlorure de £"1R-£*10< »2ß(4Z)»3ß>40r7 7" 6-£"3-£· (hexyloxy)méthyl £-7-oxabicyclo- £*2.2.1J7hept-2-yl £-4-hexénoyle_ et 15 £ΊΚ“£"1<Χ ,2ß(4Z) ,3ß, 4«77-6-ZT3- £7(hexyloxy)méthyl^-7-oxabicyclo-</£2.2.1 J7hept-2-yl "J-N-hydroxy-4- hexénamide_

Sous une atmosphère d'azote, on a refroidi, 20 a-0° (bain de glace), une solution de 972,5 mg (2,99 millimoles) du composé obtenu süb D dans 15 ml de benzène sec et on l'a traitée goutte à goutte avec 3,8 ml (43,6 millimoles ; 145 équivalents) de chlorure d'oxalyle, puis avec une solution de 4 gouttes de 25 diméthylformamide dans 2,5 ml de benzène sec. On a agité la solution à 0° pendant 30 minutes, à la température ambiante pendant une heure, puis on a expulsé le chlorure d'oxalyle et le solvant en excès avec un courant d'azote, tout en chauffant le ballon 30 dans un bain-marie chaud. On a séché sous vide le chlorure d'acide obtenu (pompe à huile) pendant 2 heures, on l'a dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec et on a ajouté la solution obtenue à une solution refroidie (0°, bain de glace) de 418,5 mg (97%) de 35 chlorhydrate d'hydroxylamine et de 2,3 ml (16,4 milli- ; 59 | -* * * i moles) de triéthylamine dans 20,6 ml de tétrahydro-furanne et 6,9 ml d'eau. On a agité le mélange à 0° (bain de glace) pendant 30 minutes, on l'a dilué j avec 250 ml d'éther et on l'a lavé avec 70 ml de HCl | 5 à 5% et de la saumure (2 x 50 ml). On a séché la i S phase organique (MgS04 anhydre), on l'a filtrée et ; on 1'a évaporée pour obtenir le composé sous rubrique ; sous forme d'une huile homogène (à la chromatographie sur couche mince) (1,09 g ; 100%) avec un spectre 10 cohérent de résonance magnétique nucléaire H .

F. £ lR-£"lCt ,2ß(4Z) ,3ß,4<X^ J-6-£ 3-£ (hexyloxy)méthyl£-7-oxabicyclo-£*2.2.1 £hept-2-yl ,7-N-£* £ (diméthyl)-(1,1-diméthyl)silyl £oxy £-4-hexénamide 15 Pendant 20 heures, sous une atmosphère d'azote, on a agité, à la température ambiante, une solution de 1,0 g (2,99 millimoles) du composé obtenu sub E, de 38,1 mg de 4-diméthylaminopyridine, de 1,73 ml (12,5 millimoles) d'EtgN et de 424,6 mg 20 (12 millimoles) de chlorure de t-butyldiméthylsilyle dans 63 ml de dichlorométhane sec. On a dilué le mélange avec 300 ml de dichlorométhane et on l'a lavé avec 60 ml d'eau contenant 1,6 ml d'acide acétique glacial. On a réextrait la phase aqueuse avec 135 25 ml de dichlorométhane et on a lavé les extraits organiques combinés avec 75 ml de NaHCOg à 5% et 75 ml de saumure, on les a séchés (sur MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés pour obtenir une huile contenant le composé sous rubrique comme 30 composant majeur, ainsi que des traces d'un composant moins polaire et de trois composants plus polaires (à la chromatographie sur couche mince). On a soumis ce mélange de produits à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 50 35 ml) en éluant la colonne avec un mélange 1:1 d'EtOAc/ i ! 60 ! * * - * i \ i hexane et avec de l'EtOAc pour obtenir le composé i sous rubrique sous forme d'une huile homogène (à la ; chromatographie sur couche mince) (1,24 g, 91,2%) ; avec des spectres cohérents de résonance magnétique

1 1 1 Q

3 5 nucléaire H et C .

| G. Acide £“lR-£* 1 « , 2ß(4Z), 3ß, 4«J J-6- ! £"3~C (hexyloxy)méthyl^7“7-oxabicyclo- £“2.2.1 j'hept-2-yl £" (diméthyl)- j (1,1-diméthyl)silylJ7oxy ^-4-hepténi- 10 midique, ester phényl-méthylique_ ί On a ajouté une solution de 1,24 g (2,73 ' millimoles) du composé obtenu sub F dans 21 ml de diméthylformamide sec à une suspension refroidie (0°, bain de glace) de 160 mg (3,33 moles) de NaH 15 à 50% dans 21 ml de diméthylformamide sec, on a agité le mélange obtenu sous une atmosphère d'azote pendant 30 minutes et on l'a traité avec 1,34 ml (10,9 millimoles) de bromure de benzyle. On a agité le mélange à 0° pendant 30 minutes et à la température ambiante : 20 pendant 20 heures, on 1'a dilué avec 85 ml d'eau et on.l'a extrait avec de l'éther (3 x 300 ml). On a lavé les extraits organiques combinés avec 85 ml de saumure, on les a séchés (sur MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés jusqu'à siccité.

25 Le produit brut contenait le produit désiré comme un des deux composants mineurs, un composant majeur (que les spectres de résonance magnétique nucléaire 1 13 H et C ont révélé être l'isomère N-benzylé), ainsi que des traces de trois autres composants. On a 30 soumis ce mélange à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mailles, 150 ml) en éluant cette colonne avec des mélanges d'EtgO/hexane (1:9 ; 1:4) pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une huile homogène (à la chromatographie 35 sur couche mince) (272 mg, 19%) avec des spectres i 61 ! ! ! cohérents de résonance magnétique nucléaire H et i 13 ! C .

j H. Acide £*1R-£“1* , 2ß(Z), 3ß, 4*J J-6- L 3-£7(hexyloxy)méthyl J7-7~oxabicyclo-i 5 £"2.2.1 ^7hept-2 -ylJ7~N-hydroxy-4- i hexénimidique, ester phényl-méthylique Sous une atmosphère d'azote, on a refroidi, ; à 0° (bain de glace), une solution de 259,6 mg (0,48 millimole) du composé obtenu sub G dans 6,0 10 ml de tétrahydrofuranne sec, on l'a traitée avec

Bu^NF IM dans 0,95 ml (mg, 0,95 millimole) de tétrahydrofuranne, on l'a chauffée à la température ambiante et on l'a agitée pendant 24 heures. On a dilué le mélange avec 15 ml d'eau, on l'a extrait 15 avec de l'éther (3 x 50 ml) et on a lavé les extraits d'éther combinés avec 15 ml de saumure, on les a séchés (MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés jusqu'à siccité pour obtenir une huile contenant le produit sous rubrique comme composant 20 majeur, ainsi que des traces de deux composants moins polaires et d'un composant plus polaire (à la chromatographie sur couche mince). On a soumis deux fois ce mélange à une chromatographie sur des colonnes de gel de silice (Baker, 60-200 mailles) en éluant 25 ces colonnes avec des mélanges d'EtgO/hexane (1:9, 1:4, 1:2, 1:1) pour obtenir l'échantillon analytique du produit sous rubrique sous forme d'une huile homogène (à la chromatographie sur couche mince) (110,4 mg, 53,5%) : 0*1^ = +0,84° (c = 1,07, CHClg) 30 avec des spectres cohérents de masse, d'absorption des rayons infrarouges (1659 cm , fort, C=N ; 3351 cm , fort, -OH), de spectres de résonance magnétique i i q nucléaire H et C .

’ Λ * ι 62 ί • Analyse : calculé pour C26H39N04 : C 72,69 ; H 9,15 ; \ N 3,26 ! trouvé : C 72,56 ; H 9,39 ; N 3,20.

I 5 Exemple 9 i Acide £lR-£l« ,2ß(5Z) , 3ß, 40lJ J-7-£ 3-£ (hexyloxy)- méthyl J7-7-oxabicyclo£"2.2.1 J7hept-2-yl 7-2>2-diméthyl-; N-(phénylméthoxy)-5-hepténimidique, ester 2-phényl- | éthylique__ 10 A. Chlorure de OlR-Cl Oi , 2ß( 5Z), 3ß, 4KJ J- 7-03-0(hexyloxy )méthyl 7-7-oxabicyclo- 0.3.2,. 1 J7hept-2-yl 3-3,2-diméthyl-5- hepténoyle_ A une solution refroidie (0°, bain de glace) 15 et agitée de 250 mg (0,682 millimole) de l'acide obtenu sub L à 11 exemple 1 dans un mélange de 7 ml de benzène et de 3 gouttes de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 0,5 ml (5,73 millimoles) de chlorure d'oxalyle sous une atmosphère d'azote. Au terme de 20 l'addition, on a agité la solution à la température ambiante pendant 1,5 heure. On a évaporé le solvant par un courant d'azote et on a séché le résidu gommeux sous vide à la température ambiante pendant une heure pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une 25 huile (262 mg, 99,8%). Ce composé était instable à l'humidité et on, l'a utilisé immédiatement sans caractérisation.

B. £“lR-£“lO( ,2ß(5Z) ,3ß,4«J J-7-03-0(hexyloxy)méthyl ,7-7-oxabicyclo-30 C2.2.17hept-2~ylJ-2,2-diméthyl-N- (phénylméthoxy)-5-hepténamide_ A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 1,11 g (6,98 millimoles) de chlorhydrate d'O-benzylhydroxylamine dans un mélange de 20 ml de 35 tétrahydrofuranne et de 4 ml d'eau, on a ajouté 3,9 ml : 63 * -t * ! (27,9 millimoles) de triéthylamine, puis une solution de 1,075 g (2,79 millimoles) du composé obtenu sub A dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. Au terme de l'addition, on a agité la solution à la température 5 ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 30 minutes. On a acidifié la solution obtenue à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique à 5%, on l'a i concentrée sous vide pour éliminer la majeure partie i du tétrahydrofuranne, on l'a saturée avec du 10 chlorure de sodium et on l'a extraite avec de l'éther éthylique (4 x 50 ml). On a lavé, avec de l'eau, les extraits d'éther combinés, on les a séchés (sur MgSO^ anhydre) et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a soumis cette huile à une 15 chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant successivement avec des mélanges d'éther éthylique/hexane (1:9 et 1:4) pour obtenir 1,10 g (83,5%) du composé sous rubrique homogène (à la chromatographie sur couche 20 mince) sous forme d'une huile avec des spectres cohérents de résonance magnétique nucléaire H1 et c13.

C. Acide ClR-C 1 & , 2ß( 5Z), 3ß, 40(7 J-7-Π3-7"(hexyloxy)méthylJ7-7-oxabicyclo-25 £*2.2.17hept-2-ylJ7~2,2-diméthyl-N- (phénylméthoxy)-5-hepténimidique, ester 2-phényléthylique_ A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 157 mg (0,33 millimole) du composé obtenu 30 sub B, de 111 mg (0,425 millimole) de triphénylphos-phine et de 51 ^uil (0,425 millimole) d'alcool phéné-thylique dans 1,0 ml de tétrahydrofuranne sec, sous une atmosphère d'azote, pendant 5 minutes, on a ajouté goutte à goutte 67 jx1 (0,425 millimole) d'azodicarbo-35 xylate de diéthyle. Après 30 minutes à 0°, on a laissé : 64 i , s'échauffer le mélange réactionnel jusqu'à la tempé- : rature ambiante pendant 3,5 heures. En soumettant j une partie aliquote à la chromatographie sur couche ; mince, on a constaté qu'il y avait 50-60% du composé ; 5 obtenu sub B n'ayant pas réagi. En conséquence, on ; a ajouté successivement 111 mg de triphénylphosphine, • 51 yul d'alcool phénéthylique et 67 yal d'azodicarboxy- late de diéthyle, puis on a agité le mélange pendant : une nuit, tandis que le composé obtenu sub B a disparu 10 (à la chromatographie sur couche mince). On a évaporé ; le solvant au moyen d'un courant d'azote. On a rincé le résidu avec 50 ml d'un mélange 1:1 d'éther éthyli-que/hexane et on l'a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on l'a soumis à une chromatographie 15 sur une colonne de gel de silice (60 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un mélange 1:9 d'éther éthy-lique/hexane pour obtenir 150 mg (78,3% de l'échantillon analytique homogène (à la chromatographie sur couche mince) du produit sous rubrique, 20 +1,8° (c = 0,5, CHClg) avec des spectres cohérents de masse, d'absorption des rayons infrarouges —1 (1628 cm , C=N, moyen), de résonance magnétique nucléaire H1 et C13.

Analyse : calculé pour C37H53N04 : C 77,17 ; H 9,28 ; 25 N 2,43 trouvé : C 76,89 ; H 9,45 ; N 2,28.

Exemple 10

Acide C lR-£ 10{ ,2ß(Z),3ß,40(J 7-7-ΖΓ3-Γ (hexyloxy)-30 méthylJ7-7-oxabicyclo/72.2.1^hept-2-ylJ7~2,2-diméthyl-N-(phénylméthoxy)-5-hepténimidique, ester phényl- méthylique_

On a fait réagir le composé obtenu sub D à l'exemple 9 avec du bromure de benzyle et de l'hy-35 drure de sodium dans le diméthylformamide comme décrit 65 * * J. ' » { î I à l'exemple 1 (partie 0) pour obtenir le produit sous I rubrique. Le produit sous rubrique est une huile | homogène incolore (à la chromatographie sur couche j mince), ^D25 = (+)0,083° (c, 6,0 ; Et20) avec des ! 5 spectres cohérents de masse, d'absorption des rayons î infrarouges (1627 cm , moyen, C=N), de résonance : 1 13

j magnétique nucléaire H et C

I Analyse : calculé pour CggH^^NO^ : C 76,96 ; H 9,15 ; ! N 2,49 10 trouvé : C 76,83 ; H 9,23 ; ! N 2,39.

Exemple 11

Acide riR-ri<X,2ß(5Z),3ß,4«J J-7-£* 3-£* (hexyloxy)-méthyl^7-7-oxabicyclo^1 2.2.1 _7hept-2-yl^-N-hydroxy-15 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester 2-phényléthylique A. Acide £"1R-£"1 « , 2ß(5Z), 3ß,4Ö(J J-7-Γ3-Γ (hexyloxy)méthylJ7-7-oxabicyclo-£*2.2.1J7hept-2-yl J7“N~C C (diméthyl)- (1,1-diméthyl)silyl J7oxy J^-2,2-diméthyl-20 5-hepténimidique, ester 2-phényléthylique A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 415 mg (0,84 millimole) du composé obtenu sub N à l'exemple 1, de 275 mg (1,05 millimole) de triphénylphosphine et de 125 yal (1,05 millimole) 25 d'alcool phénéthylique dans 4 ml de tétrahydrofuranne sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte 165 yal (1,05 millimole) d'azodicarboxylate de diéthyle au cours d'une période de 5 minutes.

Après 30 minutes à 0°, on a laissé s'échauffer le 30 mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante pendant 4 heures supplémentaires. On a évaporé le solvant au moyen d'un courant d'azote. On a rincé le résidu avec un mélange 1:4 d'éther éthylique/ hexane et on l'a filtré. On a concentré le filtrat 35 sous vide et on l'a soumis à une chromatographie sur i ί \ r * * > 66 une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un mélange (5:95) d'Et20/hexane pour obtenir 385 mg (76,7%) du composé sous rubrique sous forme d'une huile avec des spectres cohérents i 5 de résonance magnétique nucléaire H et C .

\ _ _ B. Acide L lR-£^ 1 Oc , 2ß( 5Z), 3ß, 40J7 J-7- ! ΖΓ3-Γ(hexyloxy)méthylJ7“7-oxabicyclo- £*2.2.1J7bept-2-yl J7-N-hydroxy-2,2- j ' diméthyl-5-hepténimidique, ester 2- 10 phényléthylique_ A une solution agitée de 385 mg (0,642 ! millimole) du composé obtenu sub A dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de 0,95 ml de fluorure de tétrabutylammonium (1,0M dans 15 le tétrahydrofuranne) sous une atmosphère d'azote.

Après 18 heures, on a dilué le mélange avec 25 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (4 x 30 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés (sur MgSO^ anhydre), 20 on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a soumis cette huile à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (80 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant successivement avec des mélanges d'éther éthylique/hexane 25 (1:9 et 1:4) pour obtenir 280 mg (89,8%) de l'échan tillon analytique homogène (à la chromatographie sur couche mince) du produit sous rubrique, r«V5 --22,9° (c = 0,77, CHClg) sous forme d'une huile avec des spectres cohérents de masse, d'absorption des 30 rayons infrarouges (3350 cm-1, OH, fort ; 1652 cm-1, ' C=N, moyen),de résonance magnétique nucléaire H et «13 C .

Analyse : calculé pour C^qH^NO^ : C 74,18 ; H 9,76 ; N 2,88 trouvé : C 74,01 ; H 9,75 ; N 2,85.

35 ; * λ r t, I 67 i i * Exemple 12

Acide r,lR-ZTl0f,2ß(5Z),3ß,40C7J-7-£‘3-£'(hexyloxy)- méthyl I7-7-oxabicyclo£l2.2.1 J7hept-2-yl J7~N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester 2-propénylique i 5 A. Acide ^ > 2ß( 5Z), 3ß, 40Î.J J-7- (hexyloxy)méthyl J7-7-oxabicyclo-! £*2.2.1 I7hept-2-yl Ι7-Ν-ΖΓ ZI (diméthyl)- (1,1-diméthyléthyl)silyl^oxyJ7~2,2-; diméthyl-5-hepténimidique, ester 2- 10 propénylique_ A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 53 mg (1,1 millimole) d'hydrure de sodium à 50% dans la paraffine, dans 2,5 ml de diméthylfor-mamide sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté 15 une solution de 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu sub N à l'exemple 1 dans 2,5 ml de diméthyl-formamide sec. Après 1,5 heure à 0°, on a ajouté goutte à goutte 0,35 ml de bromure d'allyle (4 millimoles, filtré à travers une courte colonne d'alumine 20 basique) et l'on a chauffé progressivement la solution à la température ambiante. Après 18 heures, on a dilué le mélange avec 20 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (4 x 30 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, 25 on les a séchés sur du MgSO^ anhydre et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. Un examen par chromatographie sur couche mince (gel de silice, EtOAc/hexane 1:4) a révélé une tache majeure moins polaire et quatre autres composants mineurs. On a 30 procédé à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un mélange 5:95 d'éther éthylique/hexane pour obtenir 368 mg (68,7%) du composé sous rubrique avec des spectres cohérents de résonance magnétique 1 i q 35 nucléaire H et Cx .

ί ...

j ....

j j 68 i ! j j B. Acide ^lR-^lOf ,2ß(Z) ,3ß, 40CJJ-7- i Γ3-Γ (hexyloxy)méthyl^-7-oxabicyclo- j £“2.2.lJ7hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2- ] diméthyl-5-hepténimidique, ester 2- j 5 propénylique_ j A une solution agitée de 368 mg (0,687 ! millimole) du composé obtenu sub A dans du tétra- 1 hydrofuranne sec, on a ajouté une solution de 1,4 ml j (1,4 millimole) de fluorure de tétrabutylammonium 10 (1,0M dans le tétrahydrofuranne) sous une atmosphère J d'azote. Après 18 heures, on a dilué le mélange i ! avec 20 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (4 x 30 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a·séchés 15 (sur MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a soumis cette huile à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 60-200 ! mailles) en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthy- 20 lique/hexane pour obtenir 265 mg (91,5%) de l'échantillon analytique homogène (à la chromatographie sur couche mince) du produit sous rubrique, LKJ-q = i -20,3° (c = 0,69, CHClg) avec des spectres cohérents 1 de masse, d'absorption des rayons infrarouges 25 (3345 cm”·*·, OH, fort ; 1647 cm \ C=N, moyen), de 1 13

résonance magnétique nucléaire H et C

Analyse : calculé pour ^25H43N04 : c 71,22 ; H 10,28 ; N 3,32 trouvé : C 71,40 ; H 10,42 ; 30 N 3,49.

Exemple 13

Acide £ lR-ZTlOf , 2ß( 5Z), 3ß, 40ÇJ J-7-£3-£ (hexyloxy)-méthyl27-7-oxabicycloZT2.2.1^hept-2-yl J-N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester (4-fluorophényl)-35 méthylique_ i i i i • -* a ► i i 1 69 ' A. Acide £“1R-Cl0( ,2ß(5Z) ,3ß,4«J J-7- ; (hexyloxy)méthylJ-7-oxabicyclo- ,£72.2.1^7hept-2-yl j[·-N-£“£ (diméthyl)-( 1,1-diméthyléthyl ) silyl Joxy 7-2,2-1 5 diméthyl-5-hepténimidique, ester (4- ; fluorophényl)-méthylique_ * A une suspension refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 53 mg (1,1 millimole) d'hydrure ; de sodium à 50%/paraffine dans 2,5 ml de diméthyl- ; 10 formamide sec, sous une atmosphère d'azote, on a : ajouté une solution de 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu sub N à l'exemple 1 dans 2,5 ml de diméthylformamide sec. Après 1,5 heure à 0°, on a ajouté goutte à goutte 498 mg (4 millimoles) de 15 bromure de 4-fluorobenzyle et l'on a chauffé progressivement la solution jusqu'à la température ambiante. Après 18 heures, on a dilué la solution obtenue avec 30 ml d'eau et on l'a extraite avec de l'éther éthylique (4 x 40 ml). On a lavé les extraits d'éther 20 combinés avec de la saumure, on les a séchés (sur

MgS04 anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a soumis cette huile à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant 25 avec un mélange 5:95 d'éther éthylique/hexane pour obtenir 480 mg (79,5%) du composé sous rubrique avec des spectres cohérents de résonance magnétique nucléaire H"*· et C^.

B. Acide ZTlR-ZTl* ,2ß(5Z),3ß,40Q J-7-30 £T3-ZT(hexyloxy)méthyl^-7-oxabicyclo- C2.2.17hept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester (4-fluorophényl)-méthylique_ A une solution agitée de 480 mg (0,795 35 millimole) du composé obtenu sub A dans 6 ml de

A » I

3 ? 70 * r < * | tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de j | 1,6 ml de fluorure de tétrabutylammonium (1,0M dans j le tétrahydrofuranne) sous une atmosphère d'azote.

i I Après 18 heures, on a dilué la solution obtenue avec 5 20 ml d'eau et on l'a extraite avec de l'éther i j éthylique (4 x 30 ml). On a lavé les extraits i d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés < j (MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés j sous vide pour obtenir une huile. On a soumis cette : 10 huile à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant ; avec un mélange 1:4 d'éther éthylique/hexane pour i obtenir 355 mg (91,2%) de l'échantillon analytique homogène (à la chromatographie sur couche mince) du 15 produit sous rubrique, LOiJ-Q - -15,5° (c = 1,85, CHClq) avec des spectres cohérents de masse, d'absorp- r ^ tion des rayons infrarouges (3344 cm , 0H, fort, 1651 cm , C=N, moyen), de résonance magnétique nucléaire et C1^.

20 Analyse : calculé pour C29H44FN04 : C 71,13 ; H 9,06 ; F 3,88 ; N 2,86 trouvé : C 70,93 ; H 9,10 ; F 3,83 ; N 2,79

Exemple 14 25 Acide 1 0f , 2ß( 5Z),3ß, 40(7 7-7-ΖΓ3-ΖΓ (hexyloxy)- méthyl 7-7-oxabicyclo72.2.1 J/^Pt-R-yl 7-N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester cyclohexylique A. Acide £“ΐΗ-£·ΐΟ< ,2ß(5Z) ,38,40(.7 J-7-JZ3-Γ(hexyloxy)méthyl7-7-oxabicyclo-30 Γ2.2.1 T^hept-2-yl«7-N-^- £"(diméthyl)- (1,1-diméthyl)silyl^oxy 7-2,2-diméthyl- 5-hepténimidique, ester cyclohexylique A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu 35 sub N à l'exemple 1, de 328 mg (1,25 millimole) de 71 i 1 * ' « * i triphénylphosphine et de 0,13 yal (1,25 millimole) I de cyclohexanol dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte 197 yal (1,25 millimole) d'azodicarboxylate : 5 de diéthyle au cours d'une période de 5 minutes.

: Après 30 minutes à 0°, on a agité le mélange réac- i i tionnel à la température ambiante pendant 4 heures I supplémentaires. En soumettant une partie aliquote i à la chromatographie sur couche mince, on a observé 10 qu'il y avait 50-60% du composé obtenu sub N à i l'exemple 1 n'ayant pas réagi, si bien que l'on a ajouté successivement 328 mg de triphénylphosphine, 0,13 ml de cyclohexanol et 0,2 ml d'azodicarboxylate de diéthyle, puis on a agité le mélange pendant une 15 nuit, tandis que le composé obtenu sub.N à l'exemple 1 a disparu (à la chromatographie sur couche mince).

On a évaporé le solvant au moyen d'un courant d'azote. On a rincé le résidu avec un mélange 1:4 d'éther éthylique/hexane et on l'a filtré. On a concentré 20 le filtrat sous vide et on l'a soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (120 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un mélange 5:95 d'éther éthylique/hexane pour obtenir 470 mg (81,3%) du composé sous rubrique sous forme d'une huile avec des spectres 25 cohérents de résonance magnétique nucléaire H et O13.

B. Acide ^ÎR-^I « , 2ß( 5Z), 3B, 4<XJ 2-7-C3-/7 (hexyloxy)méthyl^-7-oxabicyclo-C 2.2.1 Jhept-2-yl J-N -hydroxy-2,2-30 diméthyl-5-hepténimidique, ester cyclo- hexyligue_ A une solution agitée de 470 mg (0,813 millimole) du composé obtenu sub A dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté une solution de 1,8 ml de fluorure 35 de tétrabutylammonium (1,0M dans le tétrahydrofuranne) 72 i 4 * * ι i ) sous une atmosphère d'azote. Après 18 heures, on ! a dilué le mélange avec 25 ml d'eau et on l'a extrait ί avec de l'éther éthylique (4 x 30 ml). On a lavé î : les extraits d'éther combinés avec de la saumure, s ! 5 on les a séchés (sur MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile, j On a soumis cette huile à une chromatographie sur ? une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un mélange 15:85 d'éther 10 éthylique/hexane pour obtenir 300 mg (79,6%) de I l'échantillon analytique homogène (à la chromatographie

' P R

sur couche mince) du produit sous rubrique, Λ7β = (-)19,3°, (c = 0,82, CHClg) sous forme d'une huile avec des spectres cohérents de masse, d'absorption 15 des rayons infrarouges (3366 cm , OH, fort ; -1 1651 cm , C=N, moyen), de résonance magnétique 1 1 q nucléaire H et C .

Analyse : calculé pour C28H49N04 : C 72,52 ; H 10,65 ; N 3,02 20 trouvé : C 72,57 ; H 10,53 ; N 2,96.

Exemple 15

Acide £"lR-£" 1 d , 2ß( 5Z), 3ß, 4äJ7 Ζ~7~Ζ3~Z (hexyloxy)-méthyl27-7-oxabicyclo^ 2.2.1 J7hept-2-yl „7-N-hydroxy-25 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester (4-méthoxyphényl)- méthylique_ A. Acide £lR-£l # , 2ß(5Z), 3ß,4dJ J-7-C3-C(hexyloxy)méthylJ-7-oxabicyclo-ΖΓ2.2.117hept-2-yl JZ (diméthyl )- 30 ( 1,1-diméthyléthyl ) silyl Joxy Z-2., 2- diméthyl-5-hepténimidique, ester (4- méthoxyphényl)méthylique_ A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu 35 sub N à l'exemple 1, de 328 mg (1,25 millimole) de ; 73 * t χ triphénylphosphine et de 156 yul (1,25 millimole) l d'alcool 4-méthoxybenzylique dans 5 ml de tétrahydro- furanne sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte 197 yal (1,05 millimole) d'azodicarbo- • 5 xylate de diéthyle au cours d'une période de 5 minutes.

Après 30 minutes à une température d'environ 0°, on a agité le mélange réactionnel à la température ! ambiante pendant 3 heures supplémentaires. On a ' évaporé le solvant au moyen d'un courant d'azote.

10 On a rincé le résidu avec un mélange 1:4 d'éther ; éthylique et d'hexane, puis on l'a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on l'a soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice ( 120g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un 15 mélange 5:95 d'éther éthylique/hexane pour obtenir 455 mg (73,8%) du composé sous rubrique homogène (à la chromatographie sur couche mince) sous forme d'une huile avec des spectres cohérents de résonance 1 13 magnétique nucléaire H et C 20 B. Acide £"lR-£"l(X ,2ß(5Z),3ß,407.7-7- C3-£7(hexyloxy)méthylJ7“7-oxabicylo-£"2.2.1Jhept-2-yleJ7-N -hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester (4- mé thoxyphény1)mé thy1i que_ 25 A une solution agitée de 455 mg (0,74 millimole) du composé obtenu sub A dans 8 ml de tétra-hydrofuranne, on a ajouté une solution de 1,6 ml de fluorure de tétrabutylammonium (l,0M,dans le tétra-hydrofuranne) sous une atmosphère d'azote. Après 30 18 heures, on a dilué le mélange avec 25 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (4 x 40 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés (sur MgSO^ anhydre), on les a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir 35 une huile; On a soumis cette huile à une chromato- * * » l 4 ; 74

C

î .

î graphie sur une colonne de gel de silice (100 g, î Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un mélange ! 1:4 d'éther éthylique/hexane pour obtenir 295 mg \ (79,6%) de l'échantillon analytique homogène (à la î 5 chromatographie sur couche mince) du produit sous \ rubrique, £ûfJD25 = -18,6° (c = 1,0, CHClg) sous ; forme d'une huile avec des spectres cohérents de ; masse, d'absorption des rayons infrarouges (3340 -1 —1 i cm , OH, fort ; 1649 cm , C=N, moyen), de résonance 5 1 13

10 magnétique nucléaire H et C

i Analyse : calculé pour C3QH47N05 : C 71,82 ; H 9,44 ; N 2,79 trouvé : C 71,91 ; H 9,55 ; N 2,75.

15 Exemple 15A

Acide Γ IR-ΓΙ« ,2ß(5Z), 3ß,4üC717-7-JT 3(hexyloxy)-méthyl7-7-oxabicyclo£* 2.2.17hept-2-yl 7-N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester (2-fluorophényl)- méthylique._ 20 A. Acide 7 1R-ZT 1 « , 2ß( 5Z) , 3ß, 4C*7 7-7- C 3-Γ (hexyloxy ) mé thylJ-7 -oxabicyclo-Π2.2.17hept-2-yl7-N-ZTC (diméthyl)- (1,1-diméthyl)silyl7oxy 7-2,2-diméthyl- 5-hepténimidique, ester (2-fluorophényl)- 25 méthylique_ A une solution refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 496 mg (1,0 millimole) du composé obtenu sub N à l'exemple 1, de 328 mg (1,25 millimole) de triphénylphosphine et de 134 yal (1,25 millimole) 30 d'alcool 2-fluorobenzylique dans 5 ml de tétrahydro-furanne sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte 197 jdl (1,25 millimole) d'azodicarbo-xylate de diéthyle au cours d'une période de 5 minutes. Après 30 minutes à 0°, on a agité le mélange réaction-35 nel à la température ambiante pendant 4 heures supplé- : 75 * * ' i .! mentaires. On a évaporé le solvant au moyen d'un i courant d'azote. On a rincé le résidu avec un mélange ; 1:4 d'éther éthylique/hexane et on l'a filtré. On I a concentré le filtrat sous vide et on l'a soumis ’ 5 à une chromatographie sur une colonne de gel de silice I (100 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un ; mélange 5:95 d'éther éthylique/hexane pour obtenir 400 mg (66,2%) du composé sous rubrique sous forme j d'une huile avec des spectres cohérents de résonance 1 13

10 magnétique nucléaire H et C

’ B. Acide ΓlR-ZTl«,2ß(5Z),3ß,40Q J-7- C(hexyloxy)méthyl t7“7“Oxabicyclo-ΖΓ 2.2.11/hept~2-yl J7~N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester (2- 15 fluorophényl)méthylique_ A une solution agitée de 400 g (0,66 millimole) du composé obtenu sub A dans 5 ml de tétrahydro-furanne, on a ajouté une solution de 1,32 ml de fluorure de tétrabutylammonium (1,0M, dans le tétra-20 hydrofuranne) sous une atmosphère d'azote. Après 18 heures, on a dilué le mélange avec 20 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (4 x 30 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés (sur MgS04 anhydre), on les 25 a filtrés et on les a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a soumis cette huile à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (80 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique/hexane pour obtenir 285 mg (87,9%) de 30 l'échantillon analytique homogène (à la chromatographie sur couche mince) du composé sous rubrique,

DxJj) - (-)20° (c = 0,57, CHC13) sous forme d'une huile avec des spectres cohérents de masse, d'absorption des rayons infrarouges (3338 cm“1, OH, fort ; 35 1650 cm , C=N, moyen), de résonance magnétique

! * « * K

76 3 ; nucléaire H"*" et C^.

Analyse : calculé pour C29H44FN04 : C 71,13 ; H 9,06 ; ; F 3,88 ; N 2,86 ! trouvé : C 71,09 ; H 9,15 ; : 5 ' F 3,79 ; N 2,84.

' Exemple 16 j Acide (lôf ,28,38,4« )-7-/73-/7 (hexyloxy)méthyl/7-7- ! oxabicyclo^ 2.2.1 J7hept-2-ylJ7-N-hydroxy-2,2-diméthyl- ! heptanimidique, ester phénylméthylique_ ; 10 A. Acide (10( , 28,38,40C )-7-C (hexyloxy)- j méthyl I7-7-oxabicyclo/7 2.2.1 77hept-2- ! yl/7-2,2-diméthylheptanoïque_

On dissout 198 mg (0,54 millimole) du composé acide obtenu sub L à l'exemple 1 dans 10 ml de méthanol 15 et on le soumet à une hydrogénation en présence de 25 mg de charbon palladié à 5% jusqu'à ce qu'aucune double liaison ne soit visible dans le spectre de résonance magnétique nucléaire H .

B. Acide (1« , 28,38,4¾ )-7-/7 3-/7 (hexyloxy)-20 méthylJ7-7-oxabicyclo/l 2.2.1 J7hept-2- yl77-N-hydroxy-2,2-diméthylheptanimidique, ester phénylméthylique__

En suivant le procédé de l'exemple 1, partie M, mais en substituant l'acide obtenu sub A ci-dessus 25 à l'acide obtenu sub L à l'exemple 1, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 17

Acide £TlR-/7lO( , 2ß(5Z), 38,4«7 J-7-Z73-/7 (hexylthio)-méthylJ7-7-oxabicyclo^7 2.2.1 77hept-2-yl 77-N-hydroxy-30 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique A. Acide /7lR-£"lO( , 2B(5Z) ,33,40^7 J-7- /73-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo/7 2.2.1/7-hept-2-yl77-5-hepténoïque, ester méthy- lique_.___ 35 On a préparé le composé A sous rubrique * * » i 77 > comme décrit à l'exemple 1, partie F.

B. Acide ,2ß(5Z) ,3ß, 40f7J-7- C3-Γ(hexylthio)méthylJ7-7-oxabicyclo-C2.2.1J7hept-2-yl ,^-5-hepténoïque, I 5 ester méthylique_

On refroidit une solution de 274 mg (1,02 millimole) de l'alcool de la partie A dans 2 ml de j pyridine sèche à 0°C. A cette solution agitée, on j ajoute 295 mg (1,53 millimole) de chlorure de tosyle.

; 10 Après 4 heures, on dilue le mélange réactionnel avec 15 ml d'éther et 15 ml de solution saturée de NaHCO^.

On extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'éther.

On lave deux fois les couches d'éther combinées avec 30 ml de HCl IN, on les sèche sur MgSO^, on les filtre 15 et on les concentre sous vide. On soumet le produit brut à une chromatographie sur 32 g de gel de silice en utilisant un mélange 4:1 d'hexane/éther comme éluant, pour obtenir ainsi du tosylate pur conjointement avec un mélange de tosylate et de son isomère 20 trans à double liaison 5,6.

A une solution de 105 mg (0,93 millimole) de t-butoxyde de potassium dans 10 ml de tétrahydro-furanne, on ajoute 0,45 ml (3,1 millimoles) de 1-hexane-thiol. A cette bouillie agitée, on ajoute une solution 25 de 270 mg (0,64 millimole) du tosylate ci-dessus dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures. On partage le mélange réactionnel refroidi entre 30 ml de solution saturée de NaHCO^ et 30 ml d'éther. On extrait la 30 couche aqueuse avec 2 x 30 ml d'éther. On sèche les extraits organiques combinés sur MgSO^, on les filtre et on les concentre sous vide. On soumet le produit brut à une chromatographie sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 4:1 d'hexane/éther comme 35 éluant pour obtenir le thioéther sous rubrique B.

; 78 " * * î •1 i C. Acide /71R-ZTl°C , 2ß(5Z), 3ß, 40(7 J-7- J /13-7 (hexylthio)méthyl7-7-oxabicyclo- j 72,2.1 7hept-2-yl 75-hepténoïque_ | Pendant 10 minutes, on purge une solution j 5 de 222 mg (0,60 millimole) du thioéther obtenu sub 4 B dans 15 ml de tétrahydrofuranne et 1,9 ml de H20 ; avec un courant d'argon. A cette solution agitée, : on ajoute 2,4 ml de solution de LiOH IN purgée à l'argon. On agite vigoureusement ce mélange pendant i I 10 7 heures à la température ambiante. On partage le j mélange réactionnel entre 25 ml de saumure et 25 ml : d'EtOAc. On acidifie la couche aqueuse à un pH de 2,5 par addition de HCl IN, puis on l'agite avec la couche initiale d'EtOAc. On extrait la couche aqueuse 15 avec 2 x 25 ml d'EtOAc. On sèche les couches combinées d'EtOAc sur MgS04, on les filtre et on les concentre sous vide. On effectue la purification par chromatographie éclair sur 30 g de gel de silice en utilisant un mélange 2:1 d'hexane/éther comme éluant pour 20 obtenir l'acide sous rubrique.

D. Acide ZTlR-ZTlOi ,2ß(5Z) ,3ß,40(7 7-7- C3-ΖΓ (hexylthio)méthyl7-7-oxabicyclo-72.2.17hept-2-yl 7-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phényl- 25 méthylique_

En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en substituant l'acide obtenu sub C ci-dessus à l'acide obtenu sub I à l'exemple 1, on obtient le composé sous rubrique.

30 Exemple 18 7lû< ,2B(5Z) ,33,40(7-7-Π3-ZI (méthoxy)méthyl 7-7-oxa-bicyclo72.2.1 7hept-2-yl "J-l-méthoxy-2,2-diméthyl- 5-hepténylidène-hydroxylamine___

En suivant le procédé de l'exemple 2, mais 35 en substituant le méthane-sulfonate de méthyle au * * ’ l 79 ' méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé ; sous rubrique.

i ; Exemple 19 ; Acide ( 1CX , 2ß, 3ß,4 OC )-Ί-Π 3-£" (butyloxy )méthyl 17-7- ! 5 oxabicyclo£’2.2.1J7hept-2-yl ,7-N-hydroxy-heptanimidique, \ ester hexylique i m ---1--11- Il - ' ' Ί" III ...... r « En suivant le procédé des exemples 5 et j 16, mais en substituant le méthane-sulfonate de n- ; butyle au méthane-sulfonate de n-hexyle dans la partie 10 G de l'exemple 1 et en ne suivant pas les parties J et K, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 20

Acide £ΐ0( ,2ß(5Z) , 3ß,40C7-7-/T 3-C (octyloxy)méthyl J-7-oxabicyclo/7 2.2.1 ]7hept-2-yl _7-N-hydroxy-5-hepténi- 15 midique, ester phénylméthylique_

En suivant le procédé de la partie G de l'exemple 1 (sans suivre les parties J et K), mais en substituant le méthane-sulfonate de n-octyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé 20 sous rubrique.

Exemple 21

Acide £ loi , 2ß(5Z) ,3ß,40O-7-ZT3~C(phénoxy)méthyl J-7-oxabicyclo/T 2.2.l^hept-2-ylJ7-N-hydroxy-5-hepténi- midique, ester phénylméthylique_ 25 (a) On ajoute 1 millimole de phénol à une solution de 1 millimole de triphénylphosphine, de 1 millimole d'azodicarboxylate de diéthyle et de 1 millimole de l'alcool obtenu sub F à l'exemple 1 dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on agite sous une 30 atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23°C. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on élimine les solides. On concentre le filtrat sous vide et on le soumet à une chromatographie sur du gel de silice 35 pour obtenir l'acide £"10( ,2ß(Z) ,38,40(17-7-/7 3- • t » ί 80 ! C(phényloxy)méthylJ7-7-oxabicyclo£'2.2.1 7hept-2- ! yl7-5-hepténoïque, ester méthylique.

(b) En suivant le procédé décrit à l'exemple 1, parties K à P, on convertit l'ester obtenu sub • 5 (a) ci-dessus en composé sous rubrique.

Exemple 22 ; Acide £7^^ >2ß(5Z) ,38,40(^-7-^ 3-^7 (éthoxy)méthyl J7- 7-oxabicyclo£" 2.2.1 J7hept-2-ylJ7-N-hydroxy-2,2-diméthyl- 5-hepténimidique, ester 1-méthyléthylique__ 10 En suivant le procédé de 1 ' exemple 1 jusqu'à la j · partie N et de l'exemple 4, mais en substituant le méthane- sulfonate d'éthyle au méthane-sulfonate de n-hexyle à l'exemple 1, partie G, on obtient le composé sous / rubrique.

15 Exemple 23

Acide £"l0f ,2B(5Z),3B,40iJ7-7-Zr3-ZT(phénoxy)méthyl7-7-oxabicyclo/7 2.2.177hept-2-yl ,7-N-hydroxy-2,2- diméthyl-hepténimidique, ester phénylméthylique_

En suivant le procédé des exemples 21 et 20 1, mais en substituant le composé de la partie A de l'exemple 21 au composé acide de la partie L de l'exemple 1, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 24

Acide ZIl Of ,2ß(5Z), 3ß,46(77-7-^13-ΖΓ (benzyloxy)méthyl J-25 7-oxabicyclo£” 2.2.lJ7hept-2-ylJ7-N-hydroxy-2,2-diméthyl- 5-hepténimidique, ester dodécylique_

En suivant le procédé de l'exemple 1 jusqu'à la partie N et de l'exemple 6, mais en substituant le méthane-sulfonate de benzyle au méthane-sulfonate 30 de n-hexyle à la partie G de l'exemple 1, on obtient le composé sous rubrique.

• .1 Γ λ ! 81 i ' Exemple 25 : Acide (IW ,2ß,3ß,40C )-7-T73-/7(benzyloxy)méthyl ^7-7- ! oxabicyclOjT’ 2.2. lJ7hept-2-ylJ7-N-hydroxy-2,2-diméthyl- heptanimidigue, ester phénylméthylique_ j 5 En suivant le procédé de la partie A de i l'exemple 16, mais en substituant le composé de la partie G de l'exemple 1 à l'acide de la partie L de ; l'exemple 1, puis en suivant le procédé de la partie ; G de l'exemple 1, mais en substituant le tosylate de 10 benzyle au mésylate de n-hexyle, on obtient le com-posé sous rubrique.

Exemple 26

Acide Cl°f »2ß(5Z),3ß,40(17-5-/7 3-/7 (cyclohexyloxy)-méthyl77-7-oxabicyclo/72.2. l_7hept-2-yl_7-N-hydroxy- 15 3-penténimidique, ester phénylméthylique_

En suivant le procédé de l'exemple 7, mais en substituant le méthane-sulfonate de cyclohexyle au méthane-sulfonate de n-hexyle à la partie D, on obtient le composé sous rubrique.

20 Exemple 27

Acide /7 lû( » 2ß( 5Z), 3ß,40C7-7-/7 3-^ (cyclopentyloxy )-méthylO-7-oxabicyclo ΖΓ 2.2.177hept-2-ylJ-N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique En suivant le procédé de l'exemple 1, mais 25 en substituant le méthane-sulfonate de cyclopentyle au méthane-sulfonate de n-hexyle à la partie G, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 28

Acide ( 10( , 2ß, 3ß,40( )-7-/73-/7 (cyclohexyloxy )méthyl J7-30 7-oxabicyclo/7 2.2.1 /7hept-2-yl J7-N-hydroxy-2,2-diméthyl- heptanimidique, ester phénylméthylique_

En suivant le procédé de l'exemple 16, mais en substituant l'acide préparé à la partie A de l'exemple 16 à l'acide de la partie L de l'exemple 1, 35 on obtient le composé sous rubrique.

i i · A r 4, j 82 { ï

J

i j Exemple 29 ‘•ί ] Acide £10( , 2ß(5Z),3ß,40Γ7-7-£-3-ZΓ2-(hexyloxy)éthyl_7*' ^ 7-oxabicycloiT'2.2.1,7rhept-2-yl_7-N-hydroxy-2,2- j diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique_ j 5 A. Acide /Tl & ,2ß(5Z),3ß, 4ÛL7-7-rZT3- I (2-oxo)éthylJ7-7-oxabicyclo/72.2.1 J1- j hept-2-yl^-5-hepténoïque, ester j méthyligue_ . Dans un ballon sec de 100 ml à fond rond, i 10 à trois tubulures et contenant une barre d'agitation, · on ajoute 12,9 g (37,7 millimoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium ((CgH5)3P+-CH20CH3Cl~) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur des tamis moléculaires). On agite la suspension obtenue dans 15 un bain de glace et sous une atmosphère d'argon jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on ajoute ; goutte à goutte une solution 1,55M de 18,3 ml ·; (28,3 millimoles) de t-amylate de potassium dans du toluène. Il se forme une solution rouge brillant 20 que l'on agite à 0°C pendant 35 minutes supplémentaires. Ensuite, au moyen d'un entonnoir à robinet, au cours d'une période de 35 minutes, le bain de glace étant toujours en place, on ajoute une solution de 4,8 g (18,8 millimoles) d'acide £ lß, 2<X ( 5Z), 3 0(, 4ß J-7-25 O (3-formyl)-7-oxabicycloZT2.2.1 J7hept-2-yl ~J-5- hepténoïque, ester méthylique, dans 60 ml de toluène. Ensuite, on arrête brusquement la réaction par addition de 2,3 g (39 millimoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. On verse immédiatement le mélange dans 30 200 ml de NH^Cl saturé et on l'extrait avec de l'éther (4 x 200 ml). On lave les phases d'éther combinées avec une solution saturée de NaCl et on les sèche (sur MgSO^ anhydre), puis on les concentre pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin 35 blanc (oxyde de triphénylphosphine). On lave cette ' * * * 4.

! 83 j i j huile avec EtOAc et on purifie la matière contenue i dans les produits de lavage par chromatographie sur j une colonne de gel de silice LPS-1. Les fractions obtenues sont : (A) l'acide /71 <X ,2ß(5Z),3ß,400-î 5 7-/~ ΖΓ"3— ( 2-oxo)éthyl/7-7-oxabicyclo/7 2.2. l/7hept-2- ! yl/7-5-hepténoïque, ester méthylique, (B) l'acide ; Z7lû( , 2ß( 5Z ), 3ß, 4^/7-7-/7 3- ( 2-mé thoxy ) é thène-diyl J - \ 7-oxabicyclo/7 2.2.l77hept-2-yl77-5-hepténoïque, ! ester méthylique, et (C) l'acide /71CX , 2ß( 5Z), 3ß, 4<Χ/7- 10 7-/7/73-(2,2-diméthoxy)éthylT7-7-oxabicyclo/72.2.1//- s i hept-2-yl77-5-hepténoïque, ester méthylique.

On traite chacun des composés (B) et (C) avec l'acide trifluoracétique pour les transformer chacun en un composé (A).

15 B. Acide /7ltt,2ß(5Z),3ß,4^/7-7-/73-(2- hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo/7 2.2.1 J -hept-2-yl77-5-hepténoïque, ester méthylique_

On traite 1,4 g (5 millimoles) de l'aldéhyde 20 obtenu sub A dans 50 ml de méthanol avec 0,19 g (5 millimoles) de NaBH^ sous une atmosphère d'argon à 0°C. Après agitation à 0° pendant une heure, on arrête brusquement la réaction par addition de HCl 2N (à un pH de 2). On élimine le méthanol sous vide : 25 et on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther.

On lave la solution d'éther avec du KHCOQ saturé et

O

du NaCl saturé, puis on la sèche (sur MgSO^ anhydre). On évapore l'éther pour obtenir le composé B sous rubrique.

30 C. Acide /71 <V , 2ß( 5Z) , 3ß, 40f7-7-//3-( 2- hexyloxy)éthylT7-7-oxabicyclo/7 2.2.1 _7^— hept-2-yl/7-2,2-diméthyl-5-hepténoïque En suivant le procédé des parties G à L de l'exemple 1, mais en substituant l'alcool de la partie 35 B ci-dessus à l'alcool utilisé à la partie G de * 84 ' 4 t Γ -fc ( î i ! ; l'exemple l, on obtient le composé sous rubrique.

i D. Acide /710( ,2ß(5Z) ,3β,40Γ7-7-/7 3-Γ2- ï | (hexyloxy)éthyl/7-7-oxabicyclo/72.2.1J- 1 hept-2-ylJ7~N-hydroxy-2,2-diméthyl-5 .} j 5 hepténimidique, ester phénylméthylique

1 * ........... Il ΓΙ I III

] En suivant le procédé des parties M à P

1 de l'exemple 1, mais en substituant l'acide de la ; partie C ci-dessus à l'acide de la partie L de : l'exemple 1, on obtient le composé sous rubrique.

; 10 Exemple 30 ; Acide /710( , 2ß( 5Z), 3ß, 40(77-7-/7 3-/72-(benzyloxy)- ; éthyl 77-7-oxablcyclo/7 2.2.1/7hept-2-yl77-N-hydroxy- 2.2- diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique

En suivant le procédé de l'exemple 29, mais 15 en substituant le méthane-sulfonate de benzyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 31

Acide /“ 1W , 2ß( 5Z), 3ß, 40(/7-7-/73-/-2-(cyclopentyloxy )-20 éthyl77“7-oxabicyclo/72.2.177hept-2-yl/7 -N-hydroxy- 2.2- diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique

En suivant le procédé de l'exemple 29, mais en substituant le méthane-sulfonate de cyclopentyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le 25 composé sous rubrique.

Exemple 32

Acide /7ltf,2ß(5Z),3ß, 4C7-7-/7 3-/7 2-( cyclohexyloxy)-éthyl77-7-oxabicyclo/7 2.2.l/7hePt-2-yl/7-N-hydroxy- 2.2- diméthyl-5-hepténimidique, ester hexylique_ 30 En suivant le procédé des exemples 26 et 5, mais en substituant le méthane-sulfonate de cyclohexyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.

» 4 Γ 4 J 85 ! i Exemple 33 ä Acide ZTl«,2ß(5Z),3β,40Τ7-7-£Γ3-^74-(hexyloxy)- ^ butyl77-7-oxabicyclo/7 2.2.1 J7hept-2-yl 77-N-hydroxy- j 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique , 5 A. ^ Acide fl« ,2ß(5Z) ,3ß,40iJ-7-£· £"3- (3-oxo)propyl77“7-oxabicycloZ72.2.lJ7- ; hept-2-yl_7-5-hepténoïque, ester méthy- \ ligue________ { En suivant le procédé de la partie A de 10 l'exemple 29, mais en substituant l'acide £TlO( , 2ß( 5Z), \ J 3ß, 40ί7-7-ΓΖΓ3-( 2-oxo)éthyl77_7-oxabicyclo£2.2.177“ « hept-2-yl 77-5-hepténoïque, ester méthylique, à l'acide I ZTlß»2^ (5Z) >3 Ö^,4ß7-7-ΠΓ3-formyl77-7-oxabicyclo- £‘2.2.l7hePt“2-y177“5“heP'ténoïque, ester méthylique, - 15 on obtient le composé A sous rubrique.

B. Acide ZTlOf ,2ß(5Z), 3ß, 4ΰΓ7-7-Γ3-(4-οχο)-butyl-7-oxabicyclo/7 2.2.1^7hept-2-yl 77- 5-hepténoïque, ester méthylique_

En suivant le procédé de la partie A de 20 l'exemple 29, mais en substituant l'aldéhyde de la partie A ci-dessus à l'acide ,2ß(5Z) ,3ß,4<*7-7- £“ f3-formyl 77~7-oxabicyclo£“ 2.2.1 ’jYve pt-2-yl 77-5-hepténoïque, ester méthylique, on obtient le composé B sous rubrique.

25 C. Acide £ΐ<Χ ,2ß(5Z) ,3ß,4®<7-7-£ 3-(4- hydroxybutyl)-7-oxabicycloZT 2.2.177-hept~2-yl77-5-hepténoïque, ester méthylique_______

En suivant le procédé de la partie B de 30 l'exemple 29, mais en substituant l'aldéhyde B sous rubrique à l'acide £ΐ<*,2β(5Ζ),3β,40<77-7-ΖΓ3--(2-oxo-éthyl)-7-oxabicyclo/72.2.177hept-2~yl 77-5-hepté-noi'que, ester méthylique, on obtient l'alcool C sous rubrique.

; 86 * * Τ'* j l ! D. Acide /Cl« , 2B(5Z) ,3β,40Τ7-7-,£~3-£*4- j (hexyloxy)butyl J7_7_oxabicyclo<£’2.2. lJ7- j hept-2-yl 77-5-hepténoïque__ | En suivant le procédé de l'exemple 1, mais : 5 en substituant l'alcool de la partie C ci-dessus à j l'alcool utilisé à la partie G de l'exemple 1, on •| obtient le composé sous rubrique.

\ j E. Acide £"1« , 2ß( 5Z), 3ß,4«J-7-C"3-/Γ4- I (hexyloxy)butyl ^7-7-oxabicycloC" 2.2.1 "J- ; 10 hept-2-ylI7-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5- i hepténimidique, ester phénylméthylique S r .... - lr - - . ' ,τ i m

En suivant le procédé des exemples IM à IP, mais en substituant l'acide de la partie D ci-dessus à l'acide de la partie I de l'exemple 1, on { 15 obtient le composé sous rubrique.

! Exemple 34

Acide £Γ 1 « » 2ß( 5Z), 3ß, 4θ£7-Ί-JZ 3-C4-( cyclohexyloxy )-butylJ7-7-oxabicyclo/7 2.2.1 ]7hept-2-yl_7-2,2-diméthyl-N-(phénylméthoxy)-5-hepténimidique, ester 2-phényl- t 20 éthylique_ : En suivant le procédé de l'exemple 33 jusqu'à la partie D et de l'exemple 9, mais en substituant le méthane-sulfonate de cyclohexyle au méthane-sulfonate de n-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.

< 25 Exemple 35

Acide /Jl« ,2ß(5Z) ,33,40(77-7-/73-/1 (propylthio)méthyl _7-7-oxabicyclo£2.2.1 j^Pt-S-y1I7“2 > 2-diméthyl-N-(phénylméthoxy)-5-hepténimidique, ester phénylméthylique En suivant le procédé de l'exemple 17, de 30 l'exemple 1 jusqu'à la partie M et de l'exemple 10, mais en substituant le propylmercaptan au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.

1 * A t % ! 87 j i

Exemple 36 \ Acide ( 10t , 2ß, 3ß,40( )-7-^3-^-(cyclohexylthio)méthyl "J- j 7-oxabicyclo£‘ 2.2.1 J7hept-2-yl ^7-N-hydroxy-2,2- j | diméthyl-heptanimidique, ester phénylméthyligue_ \ | 5 En suivant le procédé des exemples 16 et ] 17, mais en substituant le cyclohexylmercaptan au j 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique, i Exemple 37 \ Acide /Ti« ,2ß(5Z) ,3ß,4Wj7-7-r3-ZI 2-(hexylthio)- * 10 éthylJ7-7-oxabicyclo£“2.2.1J7hept-2-yl J7“N-hydroxy- j •j 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique • En suivant le procédé des exemples 29 et « j 16, mais en substituant l'alcool de la partie B de 1 l'exemple 29 à l'alcool utilisé à l'exemple 16, on i 15 obtient le composé sous rubrique.

Exemples 38 et 39

Acide C1«, 2ß( 5Z), 3ß, 4ûC7-7~£'"3-£"(hexylsulfinyl )-‘ méthyl "J-7-oxabicyclo£"2.2.1 ^hept-2-yl "J-N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique ’ 20 (exemple 38)_ \ et

Acide 6-£7lÎX > 2ß( 5Z), 3ß, 40<_7-7-£“3-£“ (hexylsulfonyl)- méthylJ7-7-oxabicyclo/7 2.2.1^hept-2-yl J^-N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique 25 (exemple 39)_ ' A une solution de 634 mg (1,72 millimole) d'acide ZTlOf ,2ß(5Z),3ß,4ÖiJ-7-ZT3~C (hexylthio)-méthyl jf -7-oxabicyclo£j* 2.2.1 J/hept-2-yl J7-2,2-diméthyl- 5-hepténimidique, ester phénylméthylique (préparé 30 comme décrit à l'exemple 17) dans 6,78 ml de méthanol, à 0°C, pendant 4 minutes, on ajoute goutte à goutte 4,8 ml de solution aqueuse de periodate de sodium 0,5M. Ensuite, on ajoute 2 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange réactionnel obtenu à la tempé-35 rature ambiante pendant 15 heures. On élimine un • 88 a j ; Ί

J

j précipité par filtration et on le lave avec de i l'éther (3 x 50 ml). On lave le filtrat avec 60 ml | j de solution aqueuse saturée de NaHCO^ et on le sèche | sur du sulfate de magnésium anhydre. Par concentra- ί 5 tion sous vide, on obtient un produit brut huileux.

] On soumet ce dernier à une chromatographie sur du ί gel de silice 60 en utilisant CH^OH à 0,5-1,0% dans ; CH2C12 comme éluant. On obtient ainsi l'acide \ £"lOf ,2ß(5Z) ,38,40^7-7-^3-/7 (hexylsulfinyl)méthyl27“ ! 10 7-oxabicyclo£“2.2.1 J7hept-2-yl27-2,2-diméthyl-5- j hepténimidique, ester phénylméthylique et l'acide 0, 2ß( 5Z), 3ß, 40(27-7-^3-£7(hexylsulfonyl)méthyl "J-7-oxabicyclo£*2.2.1 J7hept-2-yl 27-2,2-diméthy 1-5- hepténimidique, ester phénylméthylique.

15 Exemple 40 ΠlOf ,2ß(5Z) ,3β,4027-Ν-ΖΓ7-Γ3-Γ (éthylsulfinyl)- . méthyl 27-7-oxabicyclo.£”2.2.1 27hePt-2-yl 27-1-méthoxy- ! 2,2-diméthyl-5-hepténylidène 27hydroxylamine_ ; En suivant le procédé des exemples 2, 17 20 et 38, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 41 , ( 1 ôf, 2ß, 3ß, 4Û( )-Ν-ΖΓ7-£Γ3-2Γ (heptylsuifinyl )méthyl J-

'· 7-oxabicyclo^2 J

: 25 En suivant le procédé des exemples 3, 17 et 38, mais en substituant le 1-heptane-thiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.

Exemple 42

Acide ZTKX , 2ß(5Z) ,3ß,40iJ-7-£" 3-£* (octylsulfonyl)-30 méthyl 27-7-oxabicyclo£”2.2.1 <^’hept-2-ylJ7-N-hydroxy- 2>2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique En suivant le procédé des exemples 1, 17 et 39, mais en substituant 1'octylmercaptan au 1-hexane-thiol,on obtient le composé sous rubrique.

| 89 ; * i y \ 5 4! * Exemple 43 '] Acide £lCX ,2ß(5Z), 33,40<7~7-£ 3-£ (propylsulfonyl )- „ méthyl7-7-°xabicycl0/72.2.1 7hePt-2-yl J-N-hydroxy- I 2,2-diïïiéthyl-5-hepténimique, ester 2-propénylique •i 5 En suivant le procédé des exemples 1, 12 } et 39, mais en substituant le propylmercaptan au l-hexane-thiol,on obtient le composé sous rubrique.

| Exemple 44

Acide £1C* , 2ß( 5Z), 33(E), 40»7-7-£"3-£ £( 3-cyclohexyl-, 10 2-propényl )oxy27méthyl ^'-7-oxabicyclo^'2.2. lJ7hept- '' | 2-ylJ -N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique_ ; En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en substituant le mésylate de (E)-3-cyclohexyl-2-; , 15 propényle au mésylate de 1-hexyle, on obtient le composé sous rubrique.

j Exemple 45 j Acide £10(,23^),38,4^7-7-/73-/7/2(3^1^1-3- octényl) thio7méthyl7-7-oxabicyclo£ 2.2.l7hePt-2-20 yl7-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique_

En suivant le procédé de l'exemple 17, mais ! en substituant le 3-éthyl-3-octénylthiol au 1-hexane- thiol, on obtient le composé sous rubrique.

25 Exemple 46

Acide £löf , 2ß( 5Z), 33,40<7-7-£ 3-£ £ (8-phényl-5-octynyl)thio7msthyl 7-7-oxabicyclo£2.2.1 7hept-2-yi7 -N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylmé thy1i que_ 30 En suivant le procédé de l'exemple 17, mais en substituant le 8-phényl-5-octynylthiol au 1-hexane-thiol, on obtient le composé sous rubrique.

\ t j * i t % | 90 j î ί

Exemple 47

Acide £*1« ,2ß(5Z) ,3ß, 40Τ/-7-Γ3-CL (9-cyclohexyl- 3-nonynyl)oxy^méthylJ7-7-oxabicyclo£“2.2.1 ^Jhept-2-yl 7 -N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, j 5 ester phénylméthylique_ ] En suivant le procédé de l'exemple 1, mais .j en substituant le mésylate de 9-cyclohexyl-3-nonynyle ! au mésylate de 1-hexyle, on obtient le composé sous i j rubrique, I 10 Exemple 48 | Acide » 2ß(3Z),3ß,4W_^-5-£~3-£" (hexyloxy)- ] méthyl7”7-oxabicyclo7’2.2.1 7hept-2-yl 7-Pent-3- i énoïque t ^-11 ri 1,1 " ' '1 i A. 3-bromo-l-tétrahydropyrannyloxy-propane.

15 Pendant 20 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 10 millimoles de 3-bromo- i 1 1-propanol dans 20 ml de dichlorométhane contenant j 150 mg de p-toluène-suifonate de pyridinium avec ' 15 millimoles de dihydropyranne. Ensuite, on lave 20 la solution avec de l'eau, on la sèche (sur du MgSO.

» 4 anhydre), on l'évapore et on la soumet à une chroma- i tographie sur du gel de silice pour obtenir le composé i sous rubrique.

B. Bromure de 1-tétrahydropyrannyloxy- : 25 propy1-3-(triphény1)phosphonium »_ : Pendant 20 heures, sous une atmosphère d'azote, on chauffe à reflux une solution de 5 millimoles du composé de la partie A avec 5 millimoles i de triphénylphosphine dans 30 ml d'acétonitrile.

30 Ensuite, on concentre le mélange et on le dilue avec de l'éther sec pour précipiter le composé sous rubrique sous forme d'un solide Incolore. On sèche ce dernier sous vide avant l'utilisation.

! 91 i i ’ a » i / j i \ j C. /"lR-ZTlOf ,2ß(3Z) ,3ß,4<QJi-5-£"3-£7(hydro-

J

'] xy)méthyl ^7-1-tétrahydropyrannyloxy- j 7-oxabicyclo£“ 2.2.1i]7hept-2-yl .J-pent- | 3-énol_ j 5 A un mélange agité de 5,5 millimoles du j sel de phosphonium de la partie B et de 5 millimoles i .j de 11 hémi-acétal de la partie E de l'exemple 1 dans ιί ^ j 25 ml de tetrahydrofuranne sec et dans un bain de

1 glace, on ajoute une solution IM de t-amylate de K

j 10 dans du toluène (6 millimoles). Ensuite, on agite Ü le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on l'acidifie en ajoutant quelques gouttes < d'acide acétique. Ensuite, on le concentre sous vide, , on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de ; 15 l'acétate d'éthyle. On combine les extraits, on les ; lave avec de l'eau, on les sèche (sur du MgSO. anhydre), j 4 j on les évapore et on soumet le résidu à une chroma- j tographie sur du gel de silice pour isoler le composé i sous rubrique.

i ’ 20 D. Z"lR-/7l<X ,2ß(3Z) ,33,40(^-5-^ 3-£~(hexyl- oxy )méthyl^-l-tétrahydropyrannyloxy-7-oxabicyclo£~2.2. l^hept-^-yl^pent- 3-énol_

On fait réagir 5 millimoles du composé de 25 la partie C avec du mésylate de n-hexyle comme décrit ; à la partie G de l'exemple l, pour obtenir le composé sous rubrique.

E. /lR-£*l«,2ß(3Z),3ß,4üg/-5-£3-£',(hexyl-oxy)méthyl^7-7-oxabicyclo£“2.2.lJ7hept- 30 2-yl I7pent-3-énol_

Pendant 4 heures, on chauffe à reflux une solution de 5 millimoles du composé de la partie D dans 25 ml de méthanol, contenant 150 mg de p-toluène-sulfonate de pyridinium. Ensuite, on concentre la 35 solution sous vide, on la dilue avec de l'eau et on ' Ali j

J

:

J

1 l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On combine j les extraits, on les lave avec une solution diluée « • de bicarbonate de sodium et de l'eau, on les sèche J (sur du MgSO^ anhydre) et on les évapore pour obtenir j 5 une huile. On soumet celle-ci à une chromatographie j sur du gel de silice pour obtenir le composé sous I rubrique.

.! F. Acide />R-£lC* ,2ß(3Z) ,3ß,407^5-£3- C(hexyloxy )méthyl J7-7-oxabicyclo- ! 10. £2.2.1 £hept-2-yl fj -pent-3-énoi'que j On agite' une solution de 5 millimoles de l'alcool de la partie E dans 30 ml d'acétone dans , un bain de glace et on ajoute goutte à goutte un j léger excès de réactif de Jones. Après une heure, ! 15 on dilue le mélange avec 150 ml d'eau et on l'extrait ) avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits, ; on les lave plusieurs fois avec de petites quantités ' d'eau, on les sèche (sur du MgSO^ anhydre) et on les - évapore pour obtenir le produit brut sous forme d'une ‘ 20 huile. On soumet celle-ci à une chromatographie sur du gel de silice pour isoler le composé sous rubrique. , On peut utiliser l'acide sous rubrique en lieu et place de l'acide de la partie I ou de la partie L de l'exemple 1 pour former des composés de : 25 l'invention.

Exemple 49

Acide £lR-£lôf , 2ß( 2E) , 3ß, 40<J7-4-£ 3-(hexyloxy )-méthyl.7-7-oxabicyclo£2.2.lJ7hept-2-yl>7-but-2- énoïque_ 30 A. Acide £lR-£ lot, , 2ß( 2E), 3ß, 4<XjJ-4- £ 3-(hydroxy )méthyl£-7-oxabicyclo-£2.2. l£hept-2-yl £-but-2-énoïque , ester méthylique_

Pendant une heure, dans un bain de glace, 35 on agite une solution de 5 millimoles de phosphono- τ * T * i 93 i j i j acétate de triméthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne i j sec avec 5 millimoles d'hydrure de sodium à 50%/ | paraffine. Ensuite, on ajoute une solution de l'hémi- ] acétal de la partie E de l'exemple 1 et on agite le j 5 mélange dans le bain de glace pendant 20 heures, j Ensuite, on le concentre sous vide et on le dilue | avec de l'eau. On isole le produit par extraction .j j avec de l'acétate d'éthyle et on le purifie par chro- j matographie pour obtenir le composé sous rubrique.

τ i 10 B. Acide £"lR-£loc ,2ß(2E) ,3ß,4CX7j-4- | Γ3 -(hexyloxy)méthylJ7-7-oxabicyclo- l Π 2.2.iJ7hept-2-yl J7-but-2-énoïque ; On fait réagir 5 millimoles de l'ester de i ’ : la partie A et du mésylate de n-hexyle comme décrit ‘ 15 à la partie G de l'exemple 1 et on hydrolyse le produit brut avec de 1'hydroxyde de lithium comme décrit à : la partie L de l'exemple 1 pour obtenir le composé 5 sous rubrique après chromatographie sur du gel de ' silice.

< 20 On peut utiliser le composé sous rubrique en lieu et place de l'acide de la partie I ou de la partie L de l'exemple 1 pour former des composés de l'invention.

Exemple 49A

25 Acide £~1R-/710( ,2ß(Z),3ß,40^77-7-/7 3-ΖΓ (hexyloxy)-. méthyl7-7-oxabicyclo/7 2.2.17hept-2-yl7-N-hydroxy- 2)2-diméthyl-5-hepténimidique, ester 2-propénylique A. Acide /7lR-/7lÔ< ,2ß(Z) ,3ß,4CV77-7-7 3-C (hexyloxy)méthyl7-7-oxabicyclo-30 /72.2.17hept-2-yl 7-N-7 7 (diméthyl)- ( 1, l-diméthyléthyl)silyl7oxyI7-2,2- diméthyl-5-hepténimidique, ester 2- propénylique_

Sous une atmosphère d'azote, à une solution 35 refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 53 mg ί Λ i ί * , r , i 1 94 i i i i (1,1 millimole) d'hydrure de sodium à 50% dans la paraffine, dans 2,5 ml de diméthylformamide sec, on ajoute une solution de 496 mg (1,0 millimole) du composé de la partie N de l'exemple 1 dans 2,5 ml 5 de diméthylformamide sec. Après 1,5 heure à 0°, on ajoute goutte à goutte 0,35 ml (4 millimoles) de bromure d'allyle (filtré à travers une courte colonne .j d'alumine basique) et on chauffe progressivement la j solution jusqu'à la température ambiante. Après 18 l i 10 heures, on dilue le mélange avec 20 ml d'eau et on j l'extrait avec de l'éther éthylique (4 x 30 ml), i On lave les extraits d'éther combinés avec de la ? saumure, on les sèche sur du MgSO^ anhydre et on les ! évapore sous vide pour obtenir une huile. Un examen 15 à la chromatographie sur couche mince (gel de silice, ’ EtOAc/hexane, 1:4) a révélé une tache majeure moins ; polaire et quatre autres composants mineurs. On a soumis cette huile à une chromatographie sur une ; colonne de gel de silice (150 g, Baker, 60-200 mailles) 20 en éluant avec un mélange 5:95 d'éther éthylique/ t i hexane pour obtenir 368 mg (68,7%) du composé sous ' rubrique avec des spectres cohérents de résonance 1 13

< magnétique nucléaire H et C

B. Acide Π 1R-£“1« ,2ß(Z) ,3ß,4CXj J -7-; 25 (hexyloxy)méthyl_7-,7-oxa.bicyclo- JZ 2.2.1J7hept-2-ylJ7“N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester 2- propénylique_ A une solution agitée de 368 mg (0,687 mil-30 limole) du composé de la partie A dans du tétrahydro-furanne sec, on a ajouté une solution de 1,4 ml (1,4 millimole) de fluorure de tétrabutylammonium (1,0M dans le tétrahydrofuranne) sous une atmosphère d'azote. Après 18 heures, on a dilué le mélange avec 35 20 ml d'eau et on l'a extrait avec de l'éther éthylique t ï M t * 4 ! i j i j ] (4 x 30 ml). On a lavé les extraits d'éther combinés •j avec de la saumure, on les a séchés sur du MgSO^ anhydre, on les a filtrés et on les a évaporés sous j vide pour obtenir une huile. On a soumis celle-ci •j 5 à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 60-200 mailles) en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique/hexane pour obtenir I 265 mg (91,5%) de l'échantillon analytique (homogène ï à la chromatographie sur couche mince) du composé j 10 sous rubrique, C°<JD = -20,3° (c = 0,69, CHClg) avec •j des résultats cohérents concernant les spectres de •j _ï * masse, d'absorption des rayons infrarouges (3345 cm , ! OH, fort ; 1647 cm , C=N, moyen), de résonance j 113 I magnétique nucléaire H et C .

: 15 Analyse : calculé pour C25H43N04 : C 71,22 ; H 10,28 ; j N 3,32 j trouvé : C 71,40 ; H 10,42 ; \ N 3,49.

Exemple 50 ‘ 20 Acide IR-^Γ 1CX , 2ß,3ß,40£7 _7“7~ΖΓ3-£~ (hexyloxy)- ί méthyl37-7-oxabicyclo/7 2.2.1 ^7hept-2-yl 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique 5 A une suspension refroidie (0°, bain de glace) et agitée de 32 mg (0,66 mole) d'hydrure de 25 sodium à 50%/paraffine dans 1,0 ml de diméthylformamide sec, sous une atmosphère d'azote, on a ajouté une solution de l'ester de la partie P de l'exemple 1 dans 0,5 ml de diméthylformamide sec. Après une heure à 0°, on a ajouté goutte à goutte 0,132 ml 30 (2,12 millimoles) d'iodure de méthyle et on a chauffé progressivement le mélange jusqu'à la température ambiante. Après 18 heures, on a dilué la solution obtenue avec 25 ml d'eau et on l'a extraite avec de l'éther éthylique (4 x 30 ml). On a lavé les extraits 35 d'éther combinés avec de la saumure, on les a séchés ΐ * * i t * j 96 ] l j (sur du MgS04 anhydre), on les a filtrés et on les ; a évaporés sous vide pour obtenir une huile. On a | soumis celle-ci à une chromatographie sur une colonne ! de gel de silice (70 g,· Baker, 60-200 mailles) en 5 éluant avec un mélange 1:9 d'éther éthylique/hexane j pour obtenir 250 mg (97,1%) de l'échantillon analy- ] tique (homogène à la chromatographie sur couche j mince) du composé sous rubrique sous forme d'une ! huile, Γ« Jp5 = (+)1,7° (c = 0,97, CHClg) avec des 10 résultats cohérents concernant les spectres de masse, d'absorption des rayons infrarouges (1626 cm-1, C=N, *J *1 o ·,· moyen), de résonance magnétique nucléaire H et C .

| Analyse : calculé pour C3QH47N04 : C 74,18 ; H 9,76 ; ; N 2,88 15 trouvé : C 74,33 ; H 9,85 ; î N 2,83.

j Exemple 50A

: Acide Ζ7ΐΕ-/7ΐΟ( , 2ß(5Z) ,3ß,4«J J-7-ZT 3-Γ (hexyloxy)- méthylJ7-7-oxabicyclo/7 2.2.1J7hept-2-yl^7-N-acétyloxy- 20 2,2-diméthyl-5-hepténimique, ester phénylméthylique.

Pendant 20 heures, on laisse reposer, à la température ambiante, une solution de 200 mg d'acide C IR-Γ1 « , 2ß ( 5Z ) , 3ß, 40C7 J-7-Γ 3-C ( hexyloxy ) -méthyl j'-7-oxabicyclo£j2.2. lJ7hept-2-yl £7~N-hydroxy-25 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique (exemple 1, partie P) dans 3,0 ml de pyridine sèche. Ensuite, on concentre le mélange sous vide, on le dilue avec de l'éther, on le lave avec de l'acide chlorhydrique glacé 0,5N, une solution diluée de 30 NaHCOg et de l'eau, on le sèche (sur du MgS04 anhydre) et on l'évapore pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d'une huile. On soumet celle-ci à une chromatographie sur une colonne de gel de silice pour isoler le produit sous rubrique homogène.

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Exemple 50B

Acide Ë’IR-Clt* ,2ß(5Z) ,3ß,4«*7 (hexyloxy)- méthyl^-y-oxabicyclo/f 2.2.1^7hept-2-ylJ7“N-benzoyloxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylméthylique.

] 5 En suivant le procédé de l'exemple 50A, | mais en utilisant le chlorure de benzoyle en lieu .! et place de l'anhydride acétique et en effectuant ‘Î | la réaction à une température réduite (0° à -20°), \ on prépare le produit sous rubrique.

10 Exemples 51 et 51A à 61 ( En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de 4-carboxybutyl-triphényl-phosphonium par le composé indiqué dans la colonne I, en remplaçant le mésylate de n-hexyle de la partie 15 G de l'exemple 1 par le composé indiqué dans la colonne II du tableau I ci-après et en remplaçant-le bromure de benzyle de la partie 0 de l'exemple 1 par le composé : indiqué dans la colonne III, on obtient le produit indiqué dans la colonne IV (où A représente -CH=CH-).

20 On comprendra également que l'on peut ' préparer des composés de l'invention dans lesquels R représente un groupe alcanoyle ou un groupe aroyle, en traitant le composé du tableau I, colonne IV, avec 0 1 " i 25 R^-C-Cl (où R1 représente un groupe alkyle ou un groupe aryle) en présence de pyridine.

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i 1 Exemples 62 à 73 j .j En suivant le procédé des exemples 17 et 1, I mais en remplaçant le bromure de 4-carboxybutyl-tri- j! j phénylphosphonium par le composé indiqué dans la | 5 colonne I, en remplaçant le chlorure de tosyle de la i partie B de l'exemple 17 par le composé indiqué dans j | la colonne II du tableau II ci-après et en remplaçant ! le bromure de benzyle (partie 0 de l'exemple 1) par ! le composé indiqué dans la colonne III, on obtient ' 10 le produit indiqué dans la colonne IV.

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j En suivant le procédé des exemples 1 et 9 j et facultativement celui de l'exemple 16, mais en ] remplaçant le bromure de 4-carboxybutyl-triphényl- j 5 phosphonium par le composé indiqué dans la colonne I,

j en remplaçant le mésylate de n-hexyle de la partie G

| de l'exemple 1 par le composé indiqué dans la colonne Ί | II du tableau III ci-après et,à l'exemple 9, en rem- •j plaçant le chlorhydrate d ' O-benzylhydroxylamine par j 10 le composé indiqué dans la colonne III (Rx0NH2.HCl) | et en remplaçant l'alcool phénéthylique par le composé •1 indiqué dans la colonne IV (ROH), on obtient le produit indiqué dans la colonne V où A représente -CH=CH- si l'on ne suit pas l'exemple 16, tandis que i 15 A représente (CH2)2 si l'on suit l'exemple 16.

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• ' .··*.,€* ' . , ~ y \ ' · ’ ί» Ν I Exemples 86 à 97 .] En suivant le procédé des exemples 1, 9 et I 17'et'facultativement, de l'exemple 16, mais en 1 remplaçant le bromure de 4-carboxybutyl-triphényl- ί \ 5 phosphonium par le composé indiqué dans la colonne I, I en remplaçant le 1-hexane-thiol de la partie B de

| l'exemple 17 par le composé indiqué dans la colonne II

• du tableau IV ci-après et, à l'exemple 9, en remplaçant le chlorhydrate d'O-benzylhydroxylamine par le composé j 10 indiqué dans la colonne III (R^0NH_.HC1) et en rempla- i ci ! çant l'alcool phénéthylique par le composé indiqué 4 :· dans la colonne IV (ROH), on obtient le produit indiqué dans la colonne V où A représente -CH=CH-si l'on ne suit pas l'exemple i6, A représentant ; 15 ^^2^2 ·*·'οη suit l'exemple 16.

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! * * v 1 . , w j Exemples 98 à 109 ' ' | En suivant le procédé de 1'exemple 1 ou de i l'ëxemple 9 où Y doit être 0, ou le procédé de j l'exemple 17 dans lequel Y doit être'S, mais en rem-

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I 5 plaçant le bromure de 4-carboxybutyl-triphényl- I phosphonium par le composé indiqué dans la colonne

s I, en remplaçant le mésylate d'hexyle de la partie G

| de l'exemple 1 ou le. 1-hexane-thiol de l'exemple 17 ] par le composé indiqué dans la colonne II du tableau 10 V ci-après et en remplaçant le bromure de benzyle de | la partie 0 de l'exemple 1 par l'halogénure indiqué : dans la colonne III ou l'alcool phénéthylique de l'exemple 9 par l'alcool indiqué dans la colonne III,

' on obtient le produit indiqué dans la colonne IV

15 (où A représente -CH=CH-).

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On comprendra également que lè bromure de carboxybutyl-triphénylphosphonium de structure

| ’ t ' Br"(C6H5)3P+-CH2-CH2-CH2C00H

| utilisé pour former la chaîne latérale supérieure | 5 dans les exemples mentionnés ci-dessus, peut· être ! remplacé par

| _ Êr-(06H5)3P+(0H2)mC00H

I où (CH2^m a la définie précédemment, | pour obtenir des composés de l'invention dans lesquels ! 10 la chaîne latérale supérieure a la structure suivante :

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| -CH2-A-(CH2)m-C=N-0R1 j

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Claims (4)

1. Composé de structure : '5 0. OR J>^^OH2-A- ( ch^-An-or1 ! --(CH ) -Y-R2 r* y compris tous ses stéréoisomères, structure dans i laquelle A représente -CH=CH- ou -(CH2)2- ; m repré- 10 sente 0 à 10 ; R représente un groupe alkyle inférieur, ’ un groupe aryle, un groupe aralkyle ou un groupe ; alcényle inférieur ; R représente H, un groupe alkyle *· inférieur, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe alcényle inférieur, un groupe cycloalkyle, 15 un groupe alcanoyle ou un groupe aroyle ; p représente 1 à 5 ; Y représente 0 ou S n o (0) où q représente 0, 1 ou 2 ; et R représente '•d un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle, un groupe 20 arylalkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe cyclo-alkyl-alkyle, un groupe alcényle inférieur ou un groupe alcynyle inférieur, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

2. Composé tel que défini dans la revendi-25 cation 1, dans lequel p représente 1 et m représente 1 à 3. 'ν' * * · ‘ .··'' . 109 . ι *'**·-*. î ., *- ΐ * * * S i - ‘ , i . 3. Composé tel que défini dans la’reven- i dication 1, dans lequel Y représente 0 ou S. \ ' 4. Composé tel que défini dans la .reven- dication 3, dans lequel A représente’ -CHg-CHg·- ou ! 5 -CH=CH-, m représente 1 ou 3, X représente -0, ! représente H et R représente un groupe alkyle infé- ; rieur, un groupe benzyle, un groupe p-fluorobenzyle i ou un groupe o-fluorobenzyle, p représente 1, γ ; 2 i représente s et R représente un groupe alkyle infé- ’ 10 rieur, un groupe phényle ou un groupe benzyle. > 5. Composé tel que défini dans la reven- ’ 2 i dication 1, dans lequel R représente le groupe butyle, le groupe pentyle, le groupe hexyle ou le ! groupe heptyle, y compris tous leurs isomères.

6. Composé tel que défini dans la reven dication 1, à savoir l'acide ZTlR-ZTlOC ,2ß(5Z),3ß,40C7 17-; 7-Z73-7T(hexyloxy)méthylJ7-'7-oxabicyclo£‘2.2.lJ7hept- 1 2-yl^7-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester : phénylméthylique, y compris tous ses stéréoisomères, ' 20 la £"1R-£"1(# ,2ß(5Z) ,3ß,4«J J-N-/T7-ZT3- ; £7(hexyloxy)méthyl.7-7-oxabicyclo/7 2.2.1_7hePt-2- t ylJ7-l-méthoxy-2,2-diméthyl-5-hepténylidène^hydroxyl-amine, y compris tous ses stéréoisomères, la ZTlR-Γΐ«* ,2ß(5Z),3ß,40(JJ7-N-Zr7-r 3-25 ^"(hexyloxy)méthylJ7"7-oxabicyclo^2.2.1 J7hept-2- yl U-2,2-diméthyl-l-propoxy-5-hepténylidène "J-hydroxylamine, y compris tous ses stéréoisomères, l'acide 10{ ,2ß(5Z) ,3Β,40<7_7-7-£"3- £7(hexyloxy)méthyl<]7~7-oxabicyclo/2 2.2.1 ^7hept-2- 30 yl27-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester 1-méthyléthylique ou ester hexylique ou encore ester dodécylique, y compris tous ses stéréoisomères, 1'acide /71R-/TKX ,2ß(5Z) ,3ß,4<£7_7-5-0^~0 (hexyloxy)méthyl27-7-oxabicyclo£" 2.2. lTZhept-35 2-ylJ7-N-hydroxy-3-penténimidique, ester phényl- 1. f'* y , < ’ · - 110 ···.- ’ * ’ ·_ \. .| méthyli.que, y compris tous ses stéréoisomères,· j 'l'acide £riR-£*l(X ,2ß(5Z) ,3β,4«Ι7 J-6- | £33-£“(hexyloxy)méthyl_7-7-oxabicyclo/^ 2.2.1Jhept- · ! 2-yl7-N-hydroxy-4-hexénimidique, eëter phényl- i 5 méthylique, y compris tous ses stéréoisomères, ! l'acide £*lR-£· 1<* , 2ß( 5Z), 3ß, 40<J j-7- j c 3-HZ (hexÿloxy)méthyl7-7-oxabicyclo£"2.2.1 7h®pt- I 2-yl7-2,2-diméthyl-N-(phénylméthoxy)-5-hepténimidique, j ester phénylméthylique ou. ester 2-phényléthylique, i 10 y compris tous ses stéréoisomères, j l'acide £7lR-£~lû< ,2ß(5Z),3ß, 4«J J-7- 'â JT3-ZT(hexyloxy)méthyl 7-7-oxabicyclo£~2.2.1 7hept- 2-yl7-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, ester phénylique, ester 2-propénylique, ester (4-! 15 fluorophényl )-méthylique, ester cyclohexylique, ester (4-méthoxyphényl)-méthylique ou ester (2-fluorophényl)méthylique, y compris tous ses stéréo-> isomères, l'acide ^7lR-£"10( , 2ß(5Z) ,3ß,40(7 7-7-20 ΖΓ3-ΖΓ(hexyloxy)méthyl7'-7-oxabicycloZ72.2.17hept-2-yl 7-N-méthoxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique , \ ester phénylméthylique, ou i l'acide £" 1R-/7 IOC , 2ß( Z), 3ß, 40<J J-7- ; £~3-£“(hexyloxy)méthyl7-7-oxabicycloZT 2.2.l7hePt- j 25 2-yl7-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, : ester 2-propénylique, y compris tous ses stéréo- ' isomères. , 7. Composition en vue d'inhiber les états allergiques chez une espèce mammifère, caractérisée 30 en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé tel que défini dans la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, de même qu'un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou ce sel. ' . . .111 . . ' . . ‘ 1 , · ' ' ί * * I ’ λ 5 1 .8. Procédé en vue d'inhiber la Δ -lipoxy- ! génase, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, I au système circulatoire d'un hôte mammifère, une ] \ quantité efficace d’un composé tel que défini· dans I 5 la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement ! acceptables. Ö. Procédé pour le traitement de l'asthme chez une espèce mammifère nécessitant un tel traitement, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, j 10 à un hôte mammifère, une quantité efficace d'un j composé tel que défini dans la revendication 1.

10. Procédé en vue d'inhiber la cyclo- | oxygénase ou en vue d'inhiber ou d'atténuer l'inflam- | mation, en vue d'inhiber le psoriasis ou en vue de ! 15 traiter les érythèmes solaires, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, par voie générale ou ! topique, à un hôte mammifère, une quantité efficace i d'un composé tel que défini dans la revendication 1.