HU198495B - Process for producing hydroxime acid derivatives of 7-oxabicycloheptyl-substituted ethers and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

Találmányunk 7-oxa-bicikloheptil-csoporttal szubsztituált éterek új hidroximsavszármazékai előállítási eljárására vonatkozik; ezek a vegyületek Δ⁵-1ϊpoxigenáz-inhibitorok, prosztaglandin- és leukotriénbioszintézis-inhibitorok és arachidonsav-ciklooxigenáz-inhibitorok, ezért hatásosak például allergia, tüdőgyulladás és spóraképződés ellen. Találmányunk az új (I) általános képletű vegyületek - beleértve az összes sztereoizomerjeiket - előállítására vonatkozik; a képletben

A jelentése -CH=CH- csoport;

m értéke O-tól 7-ig terjed;

R jelentése 1-12 szénatomos alkil-, ciklohexil-, 2-4 szénatomos alkenílcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, R¹ jelentése, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilv jyagy fériil-(l—4^/énatomos)-alkílcsoport, és R² jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletben R legfeljebb 12, előnyösen 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent; ilyen csoportok pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, t-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-,

2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecilcsoport, valamint ezek különböző, elágazó láncú izomerjei.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -CH=CH- csoport; m értéke 2-4; s ezen belül -(CH2)_m- jelentése

CH₃

-CH2-CH2-C- csoport; R jelentése

CH₃ valamilyen alkilcsoport, pl. metil-, η-propil-, izopropil-, n-hexil- vagy η-dodecil-, benzil- vagy p-fluor-benzilcsoport; R* jelentése hidrogénatom; és R² jelentése 4—8 szénatomos alkil-, pl. hexil-csoport.

A találmányunk szerinti vegyületek előállítását a következőkben részletesen ismertetjük.

A találmányunk szerinti olyan (I) általános képletű 7-oxa-biciklophetán-vegyületeket — azaz az (IE) általános képletű vegyületeket - amelyekben R és R² a fenti,

A jelentése -CH=CH- csoport, m értéke 0-7, és R¹ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy első lépésben egy (Π) általános képletű alkoholt a képletben A jelentése -CH=CH-csoport - éterré alakítunk át a (II) általános képletű vegyület erős bázissal való reakciójával — ilyen bázis pl. a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy litium-hidroxid —, valamilyen inért oldószer, pl. xilol, toluol, benzol vagy mezitilol, valamint egy mezil-OR² vagy egy tozil-OR² általános képletű szulfonát-vegyület vagy egy R²-Hal (a Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) jelenlétében, és így (IH) általános képletű éter keletkezik.

A (ΠΙ) általános képletű étert ezután valamilyen erős bázissal, pl. litium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk a sav megfelelő alkálifémsójának képzésére, majd ezt erős savval, pl. sósavval vagy oxálsavval semlegesítjük, így (IV) általános képletű vegyület keletkezik.

A (IV) általános képletű vegyületből ezután hidroxámsavat állítunk elő úgy, hogy az inért, aromás oldószerben, pl. benzolban oldott (IV) általános képletű vegyületet oxalil-kloriddal reagáltatjuk keverés mellett, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, és így (V) általános képletű savklorid keletkezik, majd a keletkezett savkloridot feloldjuk valamilyen inért oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, és hozzáadjuk tetrahidrofurán és víz elegyében oldott hidroxil-amin hideg oldatához valamilyen szerves bázis, pl. trietil-amin jelenlétében. Az elegyet nitrogénatmoszférában keverjük, és közben jégfúrdóben hűtjük, így (VI) általános képletű hidroxámsav keletkezik.

Ezt követően inért, vízmentes, szerves oldószerben oldott (VI) általános képletű hidroxámsavat, 4-(dimetil-amino)-piridint (4-DMAP) és valamilyen, szerves. bázist, pl. trietil-amint reagáltatunk terc-butil-dimetilklór-szilánnal szobahőmérsékleten, és így hidroxil-védő csoportot tartalmazó (VH) általános képletű vegyület keletkezik.

A (VII) általános képletű vegyületet feloldjuk vízmentes dimetil-formamidban vagy más poláris oldószerben, pl. dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban, hideg nátrium-hidrid-szuszpenzióval elegyítjük inért, pl. nitrogénatmoszférában, és olyan (VIH) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben X jelentése jód-, klór-, fluor- vagy brómatom, mezilátvagy tozilátcsoport, O’C-tól 25‘C-ig terjedő, alacsony hőmérsékleten, és így (IX) általános képletű vegyület keletkezik. A (IX) általános képletű vegyület módosított Mitsunobu-reakcióval is előállítható úgy, hogy a (VH) általános képletű vegyületet dietil-azo-diciklokarboxiláttal (DEAD), trifenil-foszfinnál és (VHLA) általános képletű alkohollal kezeljük inért oldószer, pl tetrahidrofurán jelenlétében.

A (IX) általános képletű vegyületet azután (nC4H₉)4N+F- képletű vegyülettel reagáltatjuk inért oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, és így (IE) általános képletű vegyület keletkezik.

A találmányunk szerinti olyan vegyületek, amelyekben R és R² a fenti, A jelentése -CH=CH-csoport, m értéke 0-7 és R¹ jelentése a bevezetőben megadott, de más mint hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű savkloridot (X) általános képletű aminnal reagáltatunk valamilyen szerves bázis, pl trietil-amin jelenlétében és valamilyen inért oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxiet,ínban, előnyösen víz jelenlétében, és így (XI) általános képletű éter keletkezik, amelyet végül is nátrium-hidriddel és egy (VIH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így a találmányunk szerinti (IF) általános képletű vegyület keletkezik.

A találmányunk szerinti (IF) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹’ jelentése alkil- vagy fenil-alkilcsoport, úgy is előállíthatók, hogy egy (IE) általános képletű vegyületet valamilyen szervetlen bázissal, pl. nátrium,-hidriddel és egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Az (I) általános képletben csillaggal megjelölt helyen négy aszimmetria-központ van.

Teljesen egyértelmű, hogy mindazok az előzőekben ismertetett vegyületek, amelyek képletét nem jelöltük csillaggal, a vegyületek összes, lehetséges sztereozimerjeit képviselik. A találmányunk szerinti vegyületek összes, különböző sztereoizomerjei találmányunk tárgyát képezik.

HU 198495 Β

A találmányunk szerinti vegyületek különböző sztereoizomerjei, azaz a cisz-exo- és cisz-endo- és a sztereoizomerpárok összes transz-formái a következőkben ismertetésre kerülő példák szerint előállíthatok a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett kiindulási anyagokból és az itt alkalmazott eljárásoknak megfelelően. Ilyen sztereoizomerek pl. az (la) általános képletú cisz-exo-, az (Ib) általános képietű cisz-endo- és az (Ic), valamint az (Id) általános képietű transz-izomerek.

Az egyszerűség kedvéért a vegyületek magját (a) általános képlettel jelöltük; természetesen a vegyületek magja jelölhető (b) általános képlettel is.

A találmányunk szerint előállított vegyületek érrendszeri megbetegedések elleni szerek, hatásosan alkalmazhatók vérlemezke-aggregációgátlószerként, például az arachidonsav által előidézett vérlemezkeaggregáció ellen (pl. trombózisos megbetegedések, pl. koszorúér- vagy agytrombózis ellen), valamint az asztma által előidézett légcsőszűkület ellen. Ezenkívül alkalmazhatók szelektív tromboxán-A2-receptor-antagonistaként is, pl. értágítószerként alkalmazhatók szívizom-, iszkémiás betegségek, pl. angina pektoris kezelésénél.

A találmányunk szerinti vegyületek ezenkívül tromboxán-szintetáz-inhibitorok is, ezért gyomorfekély-kialakulás megelőzésére is alkalmazhatók. Növelik a PGDa endogén prosztaciklin mennyiségét is, ezért rosszindulatú, daganatos sejtáttétel kezelésére vagy magasvémyomás elleni szerként is alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti vegyületek arachidonsavciklooxigenáz-inhibitorok is. Ezenkívül a találmányunk szerinti vegyületek aszpirin- és indometacinjellegű érzéstelenítőszerként is alkalmazhatók, amint azt az ödémás hátsőlábakon nyomás hatására kialakult reakcióküszöb mutatja (lásd: Winter et al. J. Pharmacol, Exp. ther. 150:165, 1965), valamint alkalmazhatók emlősöknél tüdőgyulladás ellen, amint a patkányoknál karragenin által előidézett ödéma mutatja (lásd: Winter et al., J. Pharmacol, Exp. Ther. 141:369, 1963). Használhatók izületi betegségek, pl. nyomásérzékenység, dagadás, fájdalom és merevség, pl. reumatikus izületi gyulladás kezelésére.

A találmányunk szerinti vegyületek alkalmazhatók ciklusos AMP-vel, pl. teofillinnel vagy papáverinnel kombinálva foszfodiészteráz (PDE)-inhibitorként is vérlemezke-koncentrátum készítésénél és tárolásánál.

Ezenkívül a találmányunk szerinti vegyületek Δ⁵lipoxigenáz-inhibitorok, valamint megakadályozzák a makrofágokban a prosztaglandin és a Ieukotrién-C4 képződést (lásd: Samuelsson, B., Science, Vol. 220, 568-575, 1983). A találmányunk szerinti vegyületek reagin- vagy nemreagintipusú, emberi vagy állati allergiás betegségek kezelésére is alkalmazhatók. Előnyösen kezelhetők az asztmatikus betegségek, de bármely olyan alergiás megbetegedés kezelhető, amelyeknél feltételezetten leukotriének az analfilaxis farmakológiái közvetítői. Például a találmányunk szerinti vegyületek alkalmazhatók allergiás nátha, élelmiszerallergia, csalánkiütés és asztma elleni kezelésre. Ezenkívül a találmányunk szerinti vegyületek alkalmazhatók pszoriázis kezelésére is.

A találmányunk szerinti vegyületek, valamint ezek sav elővegyületei alkalmazhatók tüdőgyulladás ellen az indometacinhoz és a fenilbutazonhoz hasonló módon, amint azt a patkányoknál a karragenin által előidézett ödéma mutatja (lásd: Winter et al., J. Pharmacol, Exp. Ther. 141:369, 1963)., valamint alkalmazhatók izületi bántalmak kezelésére, pl. izületi dagadás, nyomásérzékenység, fájdalom és merevség, pl. reumatikus gyulladás ellen.

A találmányunk szerinti vegyületek leégés kezelésére is alkalmazhatók.

A kezelésre hatásos, de nem toxikus mennyiségű hatóanyagot kell alkalmazni.

A találmányunk szerinti hatóanyagokat alkalmazhatjuk orálisan, helyi kezeléssel vagy paranterálisan, minden olyan emlős faj, pl. ember, szarvasmarha, ló, macska, kutya kezelésére, amelynél ezek a betegségek előfordulhatnak. Az alkalmazott mennyiség

1— 100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg, elsősorvhan

2- 25 mg/kg, az adagolás történhet napi egy- vagy 2-4-szeri adagban.

A hatóanyagot alkalmazhatjuk valamilyen kompozícióban, pl. tabletta, kapszula, oldat, krém, borogató víz, kenőcs vagy szuszpenzió formában, ezek egységenként 5-500 mg találmány szerinti (I) általános képietű vegyületet vagy ezek keverékét tartalmazzák. A hatóanyagok hagyományos módon keverhetők fiziológiailag elfogadható oldószerrel vagy hordozóanyaggal, kötőanyaggal, töltőanyaggal, tartósítóanyaggal, stabilizátorral, ízesítőanyaggal a gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően. Ahogyan az előzőekben ismertettük, bizonyos találmányunk szerint előállított vegyületek a találmányunk szerinti más vegyítetek intermedier vegyületeiként szolgálnak.

A következő példák találmányunk részletesebb bemutatására szolgálnak.

1. Példa [lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7- {3-[(Hexil-oxi)-metil]7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil5-hepténimidsav-benzilészter

A. {3aR-[l-(lR,2SSR)Jaa,4a,7a,7aa)]} -Oktahidro-1 - {[5-metil-2-(1 -metil-etil) -ciklohexil]-oxi} 4.7- epoxi-izobenzofurán

500 ml benzolban feloldottunk 21 g (0,13 mól) (exo)-oktahidroA,7-epoxi-izobenzofuránt, amelyet a 4 143 054 számú emerikai agyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással készítettünk, 21 g (0,13 mól) levo-mentolt és nyomnyi mennyiségű p-toluolszulfonsavat, majd visszafolyatás mellett melegítettük 24 órán át nitrogénatmoszférában, molekulaszűrőt tartalmazó Dean-Stark-feltétellel. Az oldatot ezután lehütöttük, 200 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot 300 ml metanolból átkristályosítottuk, és így 10 g tömegű, 109-lll°C olvadáspontú {3iR-[l-(lR, 2S, 5R),3aa,4a,7a,7aa]} -oktahidro-1{[->-meti-2- (l-metil-etil)-cilohexil]-oxi)- 4,7-epoxiizobenzofuránt kaptunk.

B. [3aS-(3aa,4a,7a,7aa)] -Oktahidro-l-benziloxi4.7- epoxi - izobcnzofitrán

Az A. pont szerint készített {3aR-[l(lR,2S,5R),3aa,-4a,7a,7aa]}- oktahidro~l-([5-metil2-id-metil-etil)-ciklohexil]-oxi )-4,7- epoxi-izobenzofuránból 11,8 g (0,04 mól) mennyiséget és nyomnyi mennyiségű p-toluolszulfonsavat 120 ml benzil-alkoholban oldottunk 120°C-on nitrogénatmoszférában melegítettük 4 órán át. Ennyi idő elteltével a vé3

HU 198495 Β konyrétegkromatográfiás vizsgálat (1:1 arányú éter/hexán eluálószerrel, szilikagélen) a kiindulási anyag teljes hiányát mutatta ki. Az elegyet lehűtöttük, éterben oldottuk, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szántottuk, és vákuumban koncentráltuk. A feleslegben lévő benzil-alkoholt desztillálással távolítottuk el. A maradékot flash- kromatográfiásan tisztítottunk 700 ml LP-1 szilikagélen, eluálószerként 20 % és 50 % étertartalmú éter/hexán elegyet használtunk, és így 750 mg tömegű, olajosformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: 1:1 térfogatarányú hexán /éter elegy, Rf= 0,25; vanillin permetezés és melegítés.

C. [3aS-(3aa,4a,7a,7aa)] -Oktahidro-4,7-epoxiizobenzofarán-1 -ol

7,8 g (0,032 mól) B pont szerint készített vegyületet és 1 g 10 % palládiumot tartalmazó aktívszenet kevertünk 250 ml etil-acetátban hidrogénatmoszférában, addig, amíg 707 ml hidrogén fogyott. Az elegyet leszűrtük, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítottuk 500 ml LP-l-szilikagélen, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegyet használtunk, így 3,8 g tömegű, 125°C olvadáspontú, optikailag aktív, cím szerinti vegyületet kaptunk.

[<x]d= -44°, [a]^Hs₃₆₅= -122°, c= 10 mg/ml MeOH.

Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat: szilikagél; 1:1 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegy, R(=0,2; vanillin permetezés, melegítés.

D. [1R-(1 a,2$,3$,4a)] -3-(Hidroxi-metil)-2- (2-metoxi-etenil )-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jheptán

28,1 g (0.082 mól) metoxi-metil-trifenil-foszfoniumklorid és 700 ml toluol szuszpenzióját 20 ml tetrahidrofuránban oldott litium-diizopropil-amiddal [készítése: 51 ml (0,082 mól) térfogatú, pentánban oldott, 1,6 mólos n-butil-litiumot és 14,25 ml (0,10 mól) diizopropil-amint reagáltatunk] kezeltünk. Az elegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd 20 ml 20 ml toluolban oldott 3,7 g (0,024 mól) C pont szerint készített vegyülettel kezeltük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 napon át, majd nátrium-klorid-oldatba öntöttük, koncentrált sósav-oldattal pH = 5 értékűre savanyítottuk, és 3x500 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített, éteres extraktumokat magnézium-szulfáton szántottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot felvettük hexán és éter elegyével, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban koncentráltuk, és a maradékot 300 ml LP-1 szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú pentán/éter elegyet használtunk, és így a kívánt, foszfin-oxiddal szennyezett D pont szerinti vegyületet kaptuk. Ezt a terméket vákuumban ledesztilláltuk, és így 1,3 Pa nyomáson 90°C forráspontú, g tömegű, cím szerinti vegyületet kaptunk.

[a]^D = +44°, [ct]^HS365 = +138°, c= 11 mg/ml MeOH.

Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: szilikagél; 1:1 térfogatarányú etil-acetat/diklor-metán; Rf= 0,2; vanillin permetezés és melegítés.

E. [4aS-(4aa5a,8a,8aa)] -Oktahidro-5,8-epoxi(lH)-benzopirán-3-ol ml 20 % trifluor-ecetsavat tartalmazó vízben oldott 3 g (0,016 mól) D pont szerint készített vegyületet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2 órán át kevertünk. Az oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítottuk. A vizes oldatot ezután nátrium-kloriddal telítettük, és 6x200 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban koncentráltuk. A kapott olaj lényeges mennyiségű, részben hidrolizált termékeket tartalmazott. Ezt az anyagot az előzőekben ismertetettek szerint még egyszer kezeltük trifluor-ecetsavval, és a szilárd anyag kinyerése előtt elvégeztük az előzőekben ismertetett befejező műveleteket, majd ciklohexánből átkristályosítottuk, és így 2,4 g, 104-105’C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kaptunk.

[cc]d= +27,2°, [a]^HS365= 0°, (c= 7,9 mg/ml MeoH)

F. {IR-[la,2^,(5Z)3^,4a.]}-7-[3-(Hidroxi-metil)-7oxa-biciklo [2.2.I]hept-2-il]-5-hepténsav-metilészter

18,8 g (0,0434 mól) (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid és 36 ml vízmentes dimetil-szulfoxid szuszpenzióját addig kezeltük frissen készített dimsylion-oldattal 15’C-on, amíg a narancssárga szín megmaradt. Még egy adag simsyl-iont adtunk hozzá a kívánt ilid-vegyület kialakulásához. A mélyvörös elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percen át, majd

2,4 g (0,0141 mól) E pont szerint készített vegyülettel kezeltük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, majd 10 ml éterben oldott 2,58 g jégecettel kvencseltük. Az elegyet 1000 ml nátrium-kloridoldatba öntöttük, pH= 2 értékre savanyítottuk koncentrált sósav-oldattal, és 5x300 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban koncentráltuk. A maradékot feloldottuk 5%-os nátriumhidrogén-karbonát- oldatban, és 2x100 ml benzollal és 2x100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A vizes oldatot koncentrált sósavval pH = 2 értékűre savanyítottuk, és 7x200 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot feloldottuk 300 ml éterben, és egy éjszakát át hűtöttük. A kicsapódott foszfinsókat szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet feleslegben lévő diazometán-oldattal kezeltük, és szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet jégecettel kvencseltük, és 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk, ezután vákuumban koncentráltuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítottuk 600 ml LP-1-szilikagélen, aluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/éter elegyet használtunk, így 3 g cím szerinti vegyületet kaptunk.

[a]_D = +11,2°, [a]^HS365= 0°, (c= 16,9 mg/ml MeOH).

Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: szilikagél; éter; Rf=0,4; vaníllin-permetezés, melegítés

G. (7Ρ-/7α,2β,(5Ζ)3β.4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.I]hept-2-il}-5-hepténsav-hexilészter

0,93 g kálium-hidroxid-port és 25 ml vízmentes xilolt kevertünk visszafolyatás mellett argonatmoszférában, és 12 ml xilolt távolítottunk el desztillálással. Ehhez az oldathoz hozzáadtunk keverés közben egyidejűleg 16 ml vízmentes xilolban oldott 500 mg (1,86 mmól) F. pont szerint készített (metilésztert és 16 ml vízmentes xilolban oldott 1,68 g (9,30 mmól) hexil-mezilátot. Ezt a zselészerű szilárd anyagot tartalmazó elegyet 1 órán át melegítettük visszafolyatás mellett. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítottuk és

HU 198495 Β

3x100 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat 1x200 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban koncentráltuk. Az így kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítottuk 46 g 60-as szilikagélen, eluálószerként 5:1 arányú hexán/éter elegyet használtunk. így 0,62 g (79 %) cím szerinti hexilésztert kaptunk színtelen olaj formájában.

Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: szilikagél, 2 % metanol/diklór-metánban, Rf= 0,80, jód.

H. {lR-[Iü.,2$(5Z),3?>,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2,l]hept-2-il}-5-hepténsav

517 mg (1,12 mmól) G. pont szerint készített hexilésztert, 55 ml vizet tartalmazó oldathoz hozzáadtunk keverés mellett argonatmoszférában 13,50 ml 1 n litium-hidroxid-oldatot. Ezt az elegyet erőteljesen átöblítettük argongázzal 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 órán át kevertük. A rekakcióelegyet ezután pH = 3-ra savanyítottuk 1 n vizes sósav-oldattal. A kapott oldatot 120 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntöttük, és telítettük szilárd nátrium-kloriddal. A vizes réteget 4x150 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot 40 g 60-as szilikagélen kromatografáltuk, elulószerként 1:4 és 1:1 térfogatarányú éter/ hexán elegyet, valamint étert használtunk, így kis mennyiségű hexil-alkohollal szennyezett, kívánt terméket kaptunk. A kapott terméket 60 órán át nagyvákuumban szívattuk szobahőmérsékleten, és így 350 mg (85 %) tömegű, tiszta, cím szerinti terméket kaptunk.

Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: szilikagél, 4 % metanol/diklór-metánban, Rp= 0,42, jód. [a]D= +5,2 (kloroform)

I. {lR-íla.2$,(5Z)3$,4a]}-7-{3-[ (Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-bicik!o (2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav-metilészter

I, 35 g (4 mmól) H. pont szerinti készített {1R[1α,2β,(Ζ),3β,4α] }-7-[3- [(hexil-oxi)-metiI]-7-oxa-biciklo- [2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsavat körülbelül 30 ml éterben oldottunk, és mérsékelt feleslegben lévő, éterben oldott diazometánt adtunk hozzá. 5 perc múlva a diazometánt 2-3 csepp jégecettel elbontottuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot 40 g LP-1 szilikagélen flash-kromatografáltuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú éter/hexán elegyet használtunk, a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük, így 430 g (31 %) enyhén szennyezett, cím szerinti észtert és 958 mg (68 %) tiszta, cím szerinti észtert kaptunk olajos formában. Az IR, H’-NMR és C¹³-NMR spektrum eredménye összhangban volt, az [cc]d²⁵ érték +5,47’(c= 2,01; kloroform). A termék kihozatala 99 % volt,

A H’-NMR spektrum 3,5-4 % transz-kettős kötésű izomert mutatott.

J. {lR-[la,2$,2(R,S),5Z),3$,4a]) -7-{3-[(Hexiloxi)-meti!]- 7-oxa-bicik!o[2.2.Jjhept-2-il} -2-meti!-5hepténsav-metilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 404 mg (4,0 mmól) diizopropil-amint lehűtöttünk, és -78°C-on (szárazjég-aceton-fürdőben) nítrogénatmoszféráhan kevertük, 1,8 ml (3,0 mmól), 1,7 mólos, hexánban oldott butil-litiumot adtunk hozzá. 5 perc elteltével 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,05 g (3,0 mmól) I. pont szerint készített észtert csepegtettünk hozzá 5 perc alatt. További 5 perc múlva

1,8 g (12 mmól) tisztított metil-jodidot és 1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,5 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot adtunk hozzá. 1,5 óra múlva az oldatot 150 ml olyan telített nátrium-klorid-oldatba öntöttük, amelybe 2,0 ml koncentrált sósav oldatot tettünk, és 3x80 ml éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, amíg nyers, olajos terméket kaptunk, amelynek tömege 1,0 g volt. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kimutattuk, hogy ez lényegében két vegyület, a cím szerinti észter (nagyobb rész) és az I. példa szerinti észter (kisebb rész), elegye. Ezen kívül kismennyiségű, polárisabb szennyeződés is jelen volt. Ezt a terméket LPS-1 szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítottuk, és így 950 mg (87 %) cím szerinti észért választottunk el.

K. {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]} -7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il} -2,2-dimettt-5-heptéisav-metilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 202 mg (2,0 mmól) vízmentes izopropil-amint lehűtöttünk, és -78“C-on (szárazjég- aceton-fürdőben) nitrogénatmoszférában kevertük és 1,06 ml (1,8 mmól),

1.7 mólos, hexánban oldott n-butil-litiumot adtunk hozzá. 5 perc múlva 6,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 650 mg (1,77 mmól) J. pont szerinti eijárással készített {lR-[lcx,2P(2(R,S),5Z),3p,4a]]-7{3-[(hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il) 2-metil-5-hepténsav-metil-észtert adtunk hozzá 5 perc alatt. 10 perc múlva 850 mg (6,0 mmól) tisztított raetil-jodidot adunk hozzá. 1,5 óra múlva az oldatot beleöntöttük 75 ml 2 %-os sósav-oldatba, és 3x40 ml éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 2x20 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, amíg olajos formájú, szennyezett, cím szerinti metil-észtert kaptunk, amelynek mennyisége 640 mg (95 %) volt. Ezt flash-kromatográfiásan tisztítottuk LPS-1 szilikagélen, ás így 630 g cím szerinti észtert kaptunk. Ez a cím szerinti észter homogén volt (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: 1:1 arányú éter/hexán elegy), a vegyület H¹- és C¹³-NMR spektruma összhangban volt 3 szerkezettől

L. {IR-[ía,2$(5Z),3$,4a]}-7-(3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-2,2-dimetil-5-hepténsav ml dioxánban oldott 233 mg (0,612 mmól) K. pont szerint készített észtert melegítettünk visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 150 mg LiÓH.lHiO-val és 5,0 ml vízzel 3 órán át. Az elegyet ezután koncentrált sósav-oldattal pH = 2-re savanyítottuk, 20 ml nátrium-klorid-oldattal hígítottuk és 3x20 ml éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 2x100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, míg olajos, nyers terméket kaptunk, amelynek tömege 210 mg volt. Ezt a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk 10 g szilikagélen (Baker, 60-200 mesh), eluálószerként 15:85 és 1:3 térfogatarányú éter/hexán elegyeket használtunk, így 200 mg (89%) olajos, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat), cím szerinti terméket kaptunk. [a]o²³ = + 1,16°, (c=2,2;

HU 198495 Β kloroform), az IR tömegspektrométer, H¹- és C¹³NMR elemzés eredménye összhangban volt a szerkőzettől

M. ' {lR-(lv.,2$(5Z),3§,4a.]} -7-{3-[(Hexil-oxi)metil] -7-oxa-biciklo[2.2.1]-kept-2-il} -N-hidroxi-2,2dimetil-5-hepténsav-amid ml vízmentes benzolban oldott 300 mg (0,82 mmól) L. pont szerint készített savat 0,5 ml (5,51 mmól) oxalil-kloriddal és 0,2 ml benzolban oldott 0,05 ml vízmentes dimetil-formamiddal kezeltünk, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2 órán át kevertük. A felesleges oxalil-kloridot és oldószert nitrogénárammal lefúvattuk, eközben a reakciólombikot meleg vízfürdőben melegítettük, a kapott olajat vákuumban szárítottuk (olaj szivattyúval) 1 órán át. A maradó savkloridot feloldottuk 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadtuk 77 mg (1,1 mmól) hidroxilamin-hidroklorid és 0,41 ml (3 mmól) trietil-amin 5 ml 75 %-os tetrahldrofurános elegyéhez, keverés mellett, jégfürdőben. 10 perc múlva az elegyet 50 ml éténél hígítottuk, ezután mostuk rendre 15 ml 5 %-os sósav-oldattal és 2x10 ml nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, amíg olajformájú terméket kaptunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (szilikagél); 5:95 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegy)egyetlen, a kiindulási savnál polárisabb vegyületet kaptunk. Ezt addig szárítottuk vákuumban, amíg 200 mg (97,1%) analitikai tisztaságú, színtelen olajat kaptunk, [oc]d²³ = -0,95’ (c=4,7; kloroform), a tömegspektrometriás és IR spektrum összhangban van

N. {lR-[]a,2$(5Z),3$,4a]} -7-{3-[(HexiI-oxi)-metil}-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-{(dimelil-(l ,1dimetjI-etil)-szilil]-oxi}-2,2-dimetiI- 5-hepténsav-amid ml vízmentes diklór-metánban oldott 1,15 g (2,73 mmól) M. pont szerint készített vegyületet,

33,2 mg (0,27 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és

1,51 ml (10,9 mmól) trietil-amint kevertünk 15 percig, majd 533,8 mg (3,52 mmól) t-butil-dimetil-klór-szilánnal kezeltük, és szobahőmérsékleten kevertük 24 órán át. Az elegyet 275 ml diklór-metánnal hígítottuk, és 54 ml 1,5 ml ecetsavat tartalmazó vízzel mostuk, a vizes mosófolyadékot 125 ml diklór-metánnal újra extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 70 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 70 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáltuk (Baker, 60-200 mesh, 100 ml), és így 1,18 g (87,4 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiós elemzés), olajos, cím szerinti terméket kaptunk, amelynek H’-NMR és C¹³-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével.

O. {IR-[la,2$(5Z),3$,4a.J}-7-{3-[(Hexit-oxi)-me~ til]- 7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ii}-N-{[dimetil-(l ,1-dimetil-etil) -szilil]-oxi}-2,2-dimetil-5-hepténimidsavbenzilészter

6,3 ml vízmentes dimetil-formamid és 42,4 g (0,88 mmól vagy 1,09 egyenérték) 50 %-os, hideg (jégfürdő, O’C) nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz hozzáadtunk 6,3 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 400 mg (0,81 mmól) N. pont szerint készített vegyületet, és nitrogénatmoszférában kevertük 30 percig, majd 0,4 ml (3,24 mmól vagy 4 egyenérték) benzil-bromiddal 6 kezeltük. Ezután az elegyet 0’C-on kevertük 30 percig, majd szobahőmérsékleten 20 órán át, 25 ml vízzel hígítottuk, és extraháltuk 3x100 ml éterrel. Az egyesített extraktumokat 25 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk. A kívánt tennéket és nyomokban kicsit polárisabb szennyeződést tartalmazó, nyersterméket szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 75 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 arányú éter/hexán elegyeket használtunk, és így 442,7 mg (93,3 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajos, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével.

P. {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7- {3-[(Hexil-oxi)-metil]-7- oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-benzilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 442,7 mg (0,76 mmól) 0. pont szerint készített vegyületet 735 mg (2,28 mmól vagy 3 egyenérték) Bu4⁺NF’ .3H2O vegyülettel elegyítettünk, és 41 órán át kevertük szobahőmérsékleten argonatmoszférában. Az elegyet ezután 25 ml vízzel hígítottuk, és 4x75 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 25 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd leszűrtük, és szárazra pároltuk, így olyan olajos tennéket kaptunk, amely nagyobbrészt a kívánt terméket, nyomokban három polárisabb vegyületet tartalmazott (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meghatározva). A nyersterméket szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 térfogatarányú éter/hexán elegyet használtunk, így 203,4 mg (56,7 %) cím szerinti terméket kaptunk homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés) olajformában. [oc]d --17,7’ (c=l,3, kloroform), az analitikai elemzések eredményei, valamint a tömegspektrométer, az IR, a H’-NMR és a C¹³-NMR spektrum összhangban volt a szerkezettel.

2. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4ct]}-N-{7 -[3-(Hexil-oxi-metiI)-7-oxa-biciklo [2.2d]hept-2-il]-l- metoxi-2,2-dimetíl-A5-heptenilidén}-hidroxil-amin

A. {1 R-[la,2$(5Z),3$, 4tx])-7-(3-[(Hexil-oxi)-metil]-7- oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,I-dimetil-etil)-szilil] -oxi}-22-dimetil-5-hepténimidsavmetilészter ml vízmentes dimetil-formamidban oldott, az 1. példa N. pontja szerint készített, 496 mg (1,0 mmól) vegyületet jégfürdőben nitrogénatmoszférában 49 mg (1,1 mmól) 50 %-os, paraffinban oldott nátrium-hidriddel kevertünk 1,0 órán át. Az oldathoz hozzáadtunk 0,275 ml (4,0 mmól) rövid, bázikus aluminium-oxid-oszlopon átszűrt metil-jodidot, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át kevertük. Az elegyet ezután 50 ml nátrium-klorid-oldattal hígítottuk, és extraháltuk 3x30 ml éterrel. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd addig pároltuk, míg olajos terméket kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel két vegyület jelenlétét mutattuk ki, az egyik kevésbé, a másik polárisabb volt, mint az 1. példa N. pontja szerint készített vegyület. Az elegyet ezután szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 30

HU 198495 Β

g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95, 1:4 és 3:7 térfogatarányú éter/hexán elegyet használtunk, így 230 mg (45,1 %) N-alkilezett {lR-[la,2p (5Z), 3β,4α]) -7-(3- [(hexil-oxi)-metil] -7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il}-N- {[dimetil- (1,1 -dimetil-etil)szilil]-oxi)-2,2-trimetil-5-hepténsav-amidot és 253 mg (49,7 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H¹- és C¹³-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével.

B. {lR-[la.2^(5Z),3í>.4a]}-N-{7-[3-(Hexil-oxi-meoxa-biciklo[2.2.I]hept-2-il]-l-metoxi-2,2-dimetil-D5-heptenilidén}- hidroxil-amin

4,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 253 mg (0,496 mmól) A. pont szerint készített vegyületet 1,0 ml (2 mmól), tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoriddal elegyítettünk jégfürdőben nitrogénatmoszférában, és szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük. Az elegyet ezután 30 ml vízzel hígítottuk, és 3x30 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat híg nátrium-kloriddal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, míg olajos terméket kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal az A. pont szerint készített terméknél polárisabb vegyületet mutattunk ki. Ezt szilikagélen (Baker, 60-200 mesh, 20 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9, 15:85 és 1:4 térfogatarányú etanol/hexán elegyet használtunk, és vákuumban való szárítás után 174 mg (88 %) tömegű, színtelen, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]_D = -5,67° (c=10,4, éter) a tömegspektrometriás, az IR, a H’-NMR és C’³-NMR spektrumok összhangban voltak a szerkezettel.

3. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]]-N- {7-[3-(Hexil-oxi-metil)-7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-il] -2,2-dimetil-l-pro-. ροχί-Δ5-heptenilidén}-hidroxil-amin

A 2. példában ismertetett eljárás szerint jártunk el, 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet és az alkilezésre metiljodid helyett n-propil-jodidot használtunk, a deszililezést N-tetrabutil-ammónium-fluoriddal végeztük, kromatografálással 355 mg (88 %) tömegű, cím szerinti vegyületet kaptunk homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), olajos formában. [a]D= -5,47 * (c= 14,2, éter), a tömegspektrometriás, ÍR, H’-NMR és C’³-NME spektrumok összhangban voltak a szerkezettel.

4. példa /77?-/7α,2β(5Ζ),3β,4α/_/ -7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil5-hepténimidsav-l-metil-etilészter

A. {lR-[la42$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo ]2.2.1]hept-2-il} -N-{[dimetil-(l,7dimetil-etil)-szilil]-oxi} -2,2-dimetil-5-hepténimidsav1-metii-etilészter ml dimetil-formamidban szuszpendált 50 %-os paraffinos nátrium-hidridhez a hűtés (0°C, jégfürdő) és keverés közben hozzáadtunk nitrogénatmoszférában 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet 7 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva.

órán át tartottuk 0’C-on, majd 0,4 ml (4 mmól) rövid, bázikus aluminium-oxid kolonnán átszűrt 2jód-propánt csepegtettünk hozzá, és az oldatot fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. 18 óra múlva a kapott oldatot 40 ml vízzel hígítottuk, és 3x75 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajos terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografáltuk (Baker, 60-200 mesh, 100 g), eluálószerként 1:9 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 340 mg (63,2 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; a H’-NMR és C’³-NMR spektrumok összhangban voltak a szerkezettel.

B. {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]} -7-{3-[(Hexil-oxi)- metil]-?- oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav- ]-metil-etilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 340 mg (0,634 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 1,2 ml (1,2 mmól) térfogatú tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluridot nitrogénatmoszférában. 18 óra múlva a kapott oldatot 20 ml vízzel hígítottuk, és 3x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban szárítva olajos terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 60 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 és 1:9 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 175 mg (65,4 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), cím szerinti vegyületet kaptunk. [cc]d²⁵= -16,5’ (c = 1,1, kloroform), a tömegspektrometriás, H’-NMR és C¹³-NMR spektrumok összhangban voltak a szerkezettel.

5. példa {IR-[Ia..2$(5Z),3$,4a]}-7- (3-[(Hexil-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il] -N-hidroxi-22-dimetil5-hepténimidsav-hexilészter

A. {lR-[lct,2$(5Z),3$,4a.]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il)-N-{[dimetil-(l,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi}- 2,2-dimetil-5-hepténimidsav-hexilészter

7,8 ml vízmentes dimetil-formidban oldott 500 mg (1,01 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet hozzáadtunk 7,8 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendált 53 mg (1,10 mmól) 50 %-os nátriumhidridhez 0°C-os jégfürdőben, 30 percig nitrogénatmoszférában kevertük, és 0,60 ml (4,04 mmól) hexil-jodiddal kezeltük. Az elegyet O’C-on kevertük 30 percig, majd szobahőmérsékleten 20 órán át, ezután 30 ml vízzel hígítottuk, és 3x125 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 30 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szántottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 ml) kromatografáltuk, és így 510 mg (87,1 %) cím szerint vegyületet kaptunk homogén (vékonyrétegkromatográfiás elemzés), olajos formában; a H’-NMR és C’³-NMR spektrumok összhangban voltak a szerkezettel.

B. {JR-[la,2$(5Z),3$,4a]} -7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-hexilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 510 mg (0,88 mmól) A. pont szerint készített vegyületet 841,4 mg (2,64 mmól) N-tetrabutil-ammónium-fluo7

HU 198495 Β rid.3H2O-val elegyítettünk, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 22 órán át kevertük. Az elegyet vízzel hígítottuk és 3x100 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 25 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk, így olyan olajos terméket kaptunk, amely nagyrészt a kívánt terméket és nyomokban kevésbé és jobban poláris (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés) vegyületet tartalmazott. A nyerstennéket egyesítettük az előző sorozatból kapott 0,11 mmól termékkel, és szilikagél oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 ml) kromatografáltuk. Az eluáláshoz 1:9 és 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 267,2 mg (60,1 %) cím szerinti terméket kaptunk homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajos formában. [a]D= -19,2° (c= 1,3, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összghangban voltak a szerkezettel.

6. példa /7/?-//α,2β(5Ζ),3β,4α/}-7-(3- [(Hexil-oxif metil)7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il) -N-hidroxi-2,2-dimetií5-hepténimidsav-dodecilészter

A. {lR-[la,2^5Z)^,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxifmetilJ-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-[[dimetil-(l,1-dimetil-etilf szilil]-oxi}-2,2-dimeti!-5-hepténimidsav-do decilészter ml vízmentes dimetil-fomamid és 53 mg (1,1 mmól) 50 %-os paraffinos nátrium-hidrid 0°C-on, jégfürdöben hűtött szuszpenziójához hozzáadtunk keverés mellett nitrogénatmoszférában 496 mg (1,0 mmól), 7 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet. Egy órán át tartottuk 0°C-on, majd 1,184 g (4 mmól) rövid, bázikus aluminium-oxid kolonnán átszűrt 2jód-dodekánt csepegtettünk hozzá, és az oldatot fokozatosan felmelegítettük szobahőmérsékletre. 18 óra múlva az elegyet 30 ml vízzel hígítottuk, és 3x75 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60- 200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/ hexán elegyet használtunk, így 480 mg (87,3 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével.

B. [!R-[a,2(!>(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxif metil] -7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-dodecilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 480 mg (0,87 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez hozzáadtunk keverés mellett nitrogénatmoszférában

1,75 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot. 18 óra múlva az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk, és 3x50 ml etil-észterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú tennéket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 60 g) kromatografáltuk, 5:95 és 1:9 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk eluálószerként, így 370 mg (77,0 %) homogén 8 (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), cím szerinti terméket kaptunk. [oí]d²⁵ = -14,2°, (c=0,96, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H’-NMR és C’³-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezettel.

7. példa [1R-[1 α,2β(3Ζ),3β,4α// -5- {3-[(Hexil-oxifmetil]7 oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -N-hidroxi-3-penténimidsav-benzilészter

A. 3-/2-(TetrahidropiranilfoxiJ-propil-jodid

100 ml vízmentes diklór-metánban oldott 15 g (80,65 mmól) 3-jód-propanolt, 14,7 ml (161,29 mmól) dihidropiránt és 500 mg (2,0 mmól) piridíum-p-toluolszulfonátot kevertünk szobahőmérsékleten nitro-. génatmoszférában 2,5 órán át. A kapott elegyet 150 m' diklór-metánnal hígítottuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot flash-kromatografáltuk 400 g LPS-1 szilikagél-oszlopon, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 20,43 g (93,8 %) olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével.

B. 3-[2-(Tetrahidropiranilfoxi]-propil-trifenil-foszfonium-jodid

150 ml vízmentes benzolban oldott 20,43 g (75,63 mmól) A. pont szerint készített vegyületet és 19,84 g (75,63 mmól) trifeníl-foszfint melegítettünk viszszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 24 órán át. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, így ragadós gumit kaptunk. Ezt 80 ml acetonitrillel átöblítettük, így fehér, szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagot leszűrtük, és foszfor-pentoxidon szárítottuk 60'C-on vákuumban, és így 32,8 g (81,5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével.

C. {lR-[lu,2$(5Z),3$,4a]} -5-(3-(Hidroxi-metilf 7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il]-l -[tetrahidropiranilf oxi] -3-pentén ml vízmentes tetrahidrofurán és 4,224 g (9 mmól) B. pont szerinti termék hűtött (-20°C, széntetraklorid - szárazjég-fürdő) oldatához hozzáadtunk cseppenként 4,03 ml térfogatú, toluolban oldott, 1,74 mólos K-t-amilátot, 5 perc alatt, nitrogénatmoszférában. A narancssárga oldatot -20’C-on, 2 órán át kevertük, majd 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 510 mg (3 mmól) [4aS(4aa,5a,8a,8aa)]-oktahidro-5,8-epoxi- (lH)-benzopirano’-olt (amelyet a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint készítettünk) csepegtettünk hozzá. Az oldatot fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük, 18 ómn át kevertük, és 1,5 ml acet-aldehiddel kvencseltük. Szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, majd 30 nú telített nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal hígítottuk, és 3x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot 50 g LPS-1 szilikagél-oszlopon flash-kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 810 g (91,2 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), cím szerinti, olajfor-81

HU 198495 Β májú vegyületet kaptunk, a vegyület H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

D. /7/?-/7α,2β(3Ζ),3β,4α/7 -5-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -1 -[(tetrahidropiranil)-oxi]-3-pentén ml vízmentes xilolban 900 mg (16 mmól) poralakú kálium-hidroxidot melegítettünk visszafolyatás mellett keverés közben nitrogénatmoszférában, és 35-40 ml xilolt távolítottunk el desztillálással. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtettünk 25 ml vízmentes xilolban oldott 400 mg (1,35 mmól) C. pont szerinti eljárással készített vegyületet és 1,216 g (6,75 mmól) n-hexil-mezilátot cseppenként. Az elegyet ezután egy órán át melegítettük visszafolyatás mellett, majd lehűtöttük, 25 ml vizet adtunk hozzá, és az oldatot 3x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szántottuk, majd vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot 100 g LPS-1 szilikagél-oszlopon flash-kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 455 mg (89,4 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C’³-NMR spektrumai összehangban voltak szerkezetével.

E. [lR-[la,2b,(3Z),3$,4á]J-5- [3 [(Hexil-oxi) mctil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-H}-3-pentenol ml metanolban oldott 125 mg (0,328 mmól) D. pont szerint készített vegyületet és 91 mg (0,361 mmól) piridium-p-toluolszulfonátot kevertünk 70’Con (olajfürdő) nitrogén-atmoszférában 1,5 órán át. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítottuk, a maradékot 15 ml vízzel hígítottuk, és 3x20 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk vákuumban. A maradékot ezután 50 g LPS-1 szilikagél-oszlopon flash-kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 85 mg (87,3 %) homogén (vékonyrétegkromatográfiás elemzés), cím szerinti vegyületet kaptunk, [a]o²⁵= +1,7’ (c= 2,82, kloroform), a vegyület H’-NMR és C’³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

E (lR-[la,2$(3Z),3fi,4a]}-5- [3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-3-penténsav

100 ml acetonban (reagens-tisztaságú oldott 2,5 g (8,5 mmól) E. pont szerint készített vegyülethez hűtés (O’C, jégfürdő) és keverés mellett addig csepegtettünk Jones-féle reagenst, amíg bamaszínű nem lett. 0°C-on tartottuk 30 percig az oldatot, majd 1 ml izopropilalkohollal kvencseltük, így a barna szín eltűnt. Az acetont vákuumban elpárologtattuk. A kapott maradékot 50 ml nátrium-klorid-oldattal hígítottuk, és 4x70 ml etil-étenel extraháltuk. Az egyesített, éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú anyagot kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként rendre 1:4 és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán majd 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk, így 1,5 g tömegű, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

G. [lR-[la,2$(3Z),3$,4a.]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-3-pentenoil-klorid ml vízmentes benzol és 5 csepp vízmentes dimetil-formamid elegyében 800 mg (2,58 mmól) E pont szerint készített vegyülethez hűtés (O’C, jégfürdő) és keverés mellett hozzácsepegtettünk 1,1 ml (12,61 mmól) oxalil-kloridot nitrogénatmoszférában. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. Az oldószert nitrogénárammal elpárologtattuk, a kapott maradékot vákuumban szárítottuk szobahőmérsékleten 1 órán át, így 847 mg (99,9%) tömegű, gumiformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. Ez a vegyület nedvsség hatására bomlik, ezért elemzés nélkül, azonnal felhasználtuk.

H. {lR-[la.(2$(3Z),3$,4ct]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1[hept-2-il} -N-hidroxi-3-hepténsav-amid ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében 537 mg (7,73 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 2,8 mi (20,09 mmól) trietil-amint oldottunk, ehhez az oldathoz hűtés (O’C, jégfürdő) és keverés mellett hozzácsepegtettünk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 847 mg (2,58 mmól) G. pont szerint készített vegyületet. 1 órán át tartottuk 0°C-on az oldatot, és 5 %-os sósav-oldattal pH = 2-re savanyítottuk, majd a tetrahidrofurán nagyobb részének eltávolítására vákuumban koncentráltuk, 25 ml nátrium-klorid-oldattal hígítottuk, és 3x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk, így 838 mg (99,9 %) tömegű, olajfoimájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C’³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

I. [lR-[la, 2β(3Ζ)2β, 4a]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l ,I-dime!Íl-etil)-szilil]-oxi}-3-penténsav-amid ml vízmentes diklór-metánban elegyített 838 mg (257 mmól) H. pont szerint készített vegyületet, 1,44 ml (10,3 mmól) trietil-amint, 30 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 426 mg (2,83 mmól) t-butil-dimetil-klór-szilánt szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 24 órán át kevertünk. A kapott elegyet 150 ml diklór-metánnal hígítottuk, 1,5 ml jégecetet tartalmazó 50 ml vízzel, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60200 mesh, 150 g) kromatografáltuk, eluálószerként rendre 1:9, 1:3 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így olyan, olajformájú anyagot kaptunk, amely 210 mg tömegű, növekvő polaritású, deszililezett vegyületet és 505 mg (44,6 %) cím szerinti vegyületet tartalmazott, amelynek H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

J (lR-[lct,2$(3Z),3$,4aJ}-5-{3- [(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N- {[dimetil-(l,7dimetil-etil)-szilil]-oxi} -3-pentén -imidsav-benzilészter ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendált 61 mg (1,26 mmól) 50 %-os paraffinos nátrium-hidridhez hűtés (O’C, jégfürdő) és keverés mellett nitrogé uatmoszférában hozzáadtunk 7 ml vízmentes di9

HU 198495 Β metil-formamidban oldva 505 mg (1,15 mmól) I. pont szerint készített vegyületet. Az oldatot 0°C-on tartottuk 1 órán át, majd hozzácsepegtettünk 786 mg (4,59 mmól) benzil-bromidot, és fokozatosan felmelegítettük szobahőmérsékletre. 18 óra múlva az elegyet 40 ml vízzel hígítottuk, és 3x75 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként rendre 1:9, 1:3 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így olyan olajformájú anyagot kaptunk, amely 320 mg tömegű (64,8 %), N-alkilezett vegyületet és 103 mg (20,9 %) tömegű, növekvő polaritású cím szerinti vegyületet tartalmazott, amelyek H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetükkel.

K. {1 R-[lct,2β(Ζ)3β,4a]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N- hidroxi-3-penténimidsav-benzilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 220 mg (0,51 mmól) J. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 1,0 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1 mólos tetrabutil-ammóniumfluoridot nitrogénatmoszférában. 18 óra múlva az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk, és 3x40 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Beker, 60200 mesh, 60 g) kromatografáltuk, eluálószerként rendre 1:9 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 135 mg (63,5 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]D²⁵= -3,0 (c= 1,06, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével.

8. példa /7Λ-/7α,2β(Ζ),3β,4αρ-6- [3-[(Hexil-oxi)-metiI]-7oxabiciklo [2.2.1[hept-2-il} -N-hidroxi-4-hexénimidsav-benzilészter

A. {ÍR- [la,2$(4Z),3$,4a]}-6- [3-(hidroxi-metil)7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il]-4-hexénsav

236 mg vízmentes toluolban szuszpendált 41,13 g (0,086 mól) (3-kafboxi-propil)-trifenil-foszfóniumjodidot és 10 g (0,059 mól) [4as-(4aa,5a,8a,8aa)]oktahidro-5,8-epoxi-(lH)-benzopirán-l-olt lehűtöttünk 0‘C-ra nitrogénatmoszférában, és hozzácsepegtettünk 97,1 ml (0,169 mól) térfogatú, toluolban oldott, 1,74 mólos kálium-t-amilátot 90 perc alatt. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át, majd 0*C-ra hűtöttük (jégfürdő), és 11,8 ml, toluolban oldott 9,5 ml jégecetet adtunk hozzá lassan, 30 perc alatt. A sűrű szuszpenziót 177 ml vízzel kezeltük, majd 12 ml koncentrált sósav-oldattal pH= 1,5-re savanyítottuk. Az elegyet 177 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd 41,3 g nátrium-kloriddal kezeltük, és erőteljesen kevertük 15 percig. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítottuk, a szilárd anyagot 2x90 ml etil-acetáttal mostuk. A toluolos, etil-acetátos réteget elválasztottuk, és a vizes réteget 2x90 ml etil-acetáttal extrahátluk. Az egyesített extraktumokat vízmentes ¹⁰ magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így sűrű olajat kaptunk. Ezt az olajat erőteljesen kevertük 177 ml kálium-karbonáttal 30 percig, leszűrtük, és a kapott szilárd anyagot alaposan átmostuk 100 ml vízzel. A vizes szűrletet 5x59 mg 1:1 térfogatarányú éter/toluol eleggyel extraháltuk, jégfürdőben lehűtöttük, és koncentrált sósavval pH = 2,5-re savanyítottuk. A vizes réteget 1x120 ml és 2x60 ml etil-acetáttal extraháltuk és az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban koncentráltuk, így

15,2 g (100 % nyerstermék-kitermelés) tömegű, süni, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk.

B. [lR-[la,2$(4Z),3$,4a]}-6-[3-(Hidroxi-metil)-7oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il]-4-hexénsav-metilészter ml vízmentes metanolban oldott 15,2 g (0,059 mól) A. pont szerint készített vegyületet 7,70 g porított amberlyst-15 gyantával erőteljesen kevertünk szobahőmérsékleten 2 napig. Az elegyet 80 ml éterrel hígítottuk, és Celit párnán leszűrtük, a párnát alaposan átmostuk éterrel. Az egyesített szűrletet vákuumban koncentráltuk, a kapott olajat 150 ml éterrel hígítottuk, és 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel és 20 ml nátrium-kloriddal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, vákuumban koncentráltuk, így olyan sűrű, olajformájú terméket kaptunk, amely nagyobb részben a cím szerinti vegyületet és kisebb részben három kevésbé poláris vegyületet tartalmazott. Ezt a tennéket szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 750 ml) kromatografáltuk (gravitációsan), eluálószerként 1:4, 1:1 és 4:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 8,88 g (61,6 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk.

C. [lR-[la2.^(4Z)3^,4a]} -6-{3-[(Hexil-oxi)-metilj-7-oxa-biciklo [2.2.1 Jhept-2-il) -4-hexénsav-metilészter

700 ml vízmentes xilolban 18,4 g porított kálium-hidroxidot szuszpendáltunk, és keverés, valamint visszafolyatás mellett melegítettük nitrogénatmoszférában, desztillálással 180 ml xilolt távolítottunk el. Az elegyet lehűtöttük, és 60 ml vízmentes xilolban oldott 9,2 g (0,036 mól) B. pont szerint készített vegyületet és 33 g (0,18 mól) n-hexil-mezilátot adtunk hozzá. Az elegyet ezután melegítettük enyhe visszafolyatás mellett, így azeotrópos desztillálással kb. 180 ml xilolt távolítottunk el 1 óra alatt, majd lehűtöttük, és 220 ml vízben oldott 18,5 g (0,33 mól) kálium-hidroxidot adtunk hozzá. Az oldatot melegítettük visszafolyatás és erőteljes keverés mellett

1,5 órán át. Ezután lehűtöttük, 450 ml vízzel hígítottuk, és 2,0 liter éterrel extraháltuk. A vizes réteget 50 ml koncentrált sósav-oldattal megsavanyítottuk, 3x1 liter éterrel extraháltuk, az egyesített extraktumokat 450 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban bepároltuk, így a cím szerinti B. pont szerinti vegyületnek megfelelő savat kaptunk, sűrű olajos formában, amelynek tömege 10,4 g (85,6 %) volt. A nyers savat feloldottuk 150 ml. éterben, lehűtöttük Ö’C-ra (jégfürdő), és éterben oldott, feleslegben lévő diazometánnal kezeltük. A kapott, sárga oldatot hagytuk állni 0‘C-on (jégfürdő) 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át, és a feleslegben

-101

HU 198495 Β lévő diazometánt lefúvattuk nitrogénárammal. A kapott, színtelen oldatot vákuumban bepároltuk, és az olajos maradékot szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 500 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:4 és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 10,05 g (83,5 %) tömegű, homogén, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével.

D. {lR-[la,2$(4Z),3$,4a]}-6- {3-[(Hexi!-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-4-hexénsav ml dioxán és 12 ml víz elegyében oldott í,0 g (2,99 mmól) C. pont szerint készített vegyületet és 11,96 mmól (4 egyenérték) LiOH.2H2O-t melegítettünk visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában

2,5 órán át, lehűtöttük, kb. 4,2 ml 12 n sósav-oldattal pH = 4-re savanyítottuk, és forgó rendszerű bepárlóval a dioxán legnagyobb részét elpárologtattuk. A kapott szuszpenziót 30 ml vízzel hígítottuk, és 3x50 ml éténél extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2x15 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és bepároltuk, így 972,5 mg (100 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

E. [lR-[lafb(4Z)fb,4a]} -6-[3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-4-hexenoil-klorid és {IR-[la,2$(4Z),3$,4a]} -6-{3-[(HexiI-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -N-hidroxi-4-hexénsavamid ml vízmentes benzolban oldott 972,5 mg (2,99 mmól) D. pont szerint készített vegyületet lehűtöttünk 0C-ra (jégfürdő) nitrogénatmoszférában, és éhozzácsepegtettünk 3,8 ml (43,6 mmól), 145 egyenérték oxalil-kloridot és 4 csepp dimetil-formamidot 2,5 ml vízmentes benzolban oldva. Az oldatot 0°C-on kevertük 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át, és a feleslegben lévő oxalil-kloridot és oldószert nitrogénárammal lefúvattuk, eközben a lombikot meleg vízfürdőben melegítettük. A kapott savkloridot vákuumban (olaj szivattyú) szárítottuk 2 órán át, feloldottuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadtuk 20,6 ml tetrahidrofurán és 6,9 ml víz elegyében oldott 418,5 mg 97 %-os hidroxil-aminhidroklorid és 2,3 ml (16,4 mmól) trietil-amin 0°C-on (jégfürdő) elegyéhez. Az elegyet 0’C-on (jégfürdő) 30 percig kevertük, 250 ml éterrel hígítottuk, és 70 ml 5 %-os sósav-oldattal és 2x50 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bepároltuk, így 1,06 g (100 %) tömegű, homogén (vékonyrétegkromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével.

E {lR-[lo.,2$(4Z),3$,4o.]}-6- [3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-{[dimetil-(l ,1dimetil )-szilil]-oxi} -4-hexénsav-amid ml vízmentes diklór-metánban oldott 1,0 g (2,99 mmól) E. pont szerint készített vegyületet, 38,1 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, 1,73 ml (12,5 mmól) trietil-amint és 424,6 mg (12 mmól) t-butil-dimetilszililt szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 20 órán át kevertünk. Az elegyet 300 ml diklór-metánnal hígítottuk, és 30 ml 1,6 ml jégecetet tartalmazó vízzel mostuk. A vizes fázist 135 ml diklór-metánnal újraextraháltuk, és az egyesített, szerves extraktumokat 75 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 75 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és bepároltuk, így olyan olajos terméket kaptunk, amely nagyobb mennyiségben a cím szerinti vegyületet és nyomokban egy kevésbé poláris, valamint három polárisabb vegyületet (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés) tartalmazott. Ezt a terméket szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 50 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet, majd etil-acetátot használtunk, így homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek tömege

1,24 g (91,2 %) volt, és H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével.

G. [lR-[la,2$(4Z),3$,4a]} -6-{3-[Hexil-oxi)-meiil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-{[dimetil-(l ,1dimetil)-szilil]-oxi)-4-hexénimidsav-benzilészter ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 1,24 g (2,73 mmól) E pont szerint készített vegyületet hozzáadtuk 21 ml vízmentes dimetil-formamid és 160 mg (3,33 mól) 50 %-os nátrium-hidrid és 21 ml vízmentes dimetil-formamid 0’C-ra hűtött szuszpenziójához, és nitrogénatmoszférában 30 percig kevertük, majd 1,34 ml (10,9 mmól) benzil-bromiddal kezeltük. Az elegyet 0’C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük, 85 ml vízzel hígítottuk, és 3x300 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített, szerves extraktumokat 85 ml nátrium-kloridoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk. A nyerstermék a kisebb mennyiségben jelenlévő két komponens egyikeként a kívánt vegyületet, fő komponensként az N-benzilezett izomert (a H’- és C’³-NMR spektrumok szerint) és nyomokban három másik vegyületet tartalmazott. Ezt az elegyet szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 272 mg (19 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

H. [ÍR- [la,2b,(Z)fb,4a]} -6-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-4-hexénimidsav-benzilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 259,6 mg (0,48 mmól) G. pont szerint készített vegyületet lehűtöttünk 0’C-ra (jégfürdő) nitrogénatmoszférában, majd hozzáadtunk 0,95 ml, (0,95 mmól) térfogatú, tetrahidrofuránban oldott 1 mólos Bu4NF-t, majd felmelegítettük szobahőmérsékletre, és kevertük 24 órán át. Az elegyet 15 ml vízzel hígítottuk, 3x50 ml éterrel extraháltuk, és az egyesített extraktumokat 15 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk, így olyan olajformájú terméket kaptunk, amely nagyobb részben a cím szerinti vegyületet, nyomokban két kévésébe poláris és egy polárisabb vegyületet tartalmazott (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés). Ezt az elegyet szilikagél-oszlopokon (Baker, 11

-111

HU 198495 Β

60-200 mesh) kromatografáltuk kétszer, eluálószerként 1:9, 1:4, 1:2 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 110,4 mg (53,5 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]D +0,84 (c= 1,07, kloroform), a vegyület tömegspektrométeres, IR, H’-NMR és C'³-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével.

9. példa (lR-[la2$(5Z),3$,4a]}-7- [3-[(Hexil-oxi)-metil]7-oxa-bicikIo [2.2.1]hept-2-il}-22-dimetil-N-benziloxi-5-hepténimidsav-2-fenil-etilészter

A.

(lR-[la2&(5Z),3$,4aj}-7- [3-[(Hexil-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-2 2-dimetil-5-heptenoil-klorid ml benzol és 3 csepp dimetil-formamid elegyében oldott 250 mg (0,682 mmól) 1. példa L. pontja szerint készített savhoz hűtés (0’C, jégfürdő) és keverés mellett hozzácsepegtettünk 0,5 ml (5,73 mmól) oxalil-kloridot nitrogénatmoszférában. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertük. Az oldószert nitrogénárammal eltávolítottuk, a kapott gumiformájú maradékot vákuumban szárítottuk szobahőmérsékleten 1 órán át, így 262 mg (99,8 %) tömegű, olajformájú, cím szerint vegyületet kaptunk. Ez a vegyület nedvesség hatására bomlik, ezért elemzés nélkül, azonnal felhasználtuk.

B. /7Á-/7a,2p(5Z)3P.4aj;-7-f3-/(/íexi7-o.rí)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-2,2-dimetil-N-benziloxi-5-hepténsav-amid ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében oldott 1,11 g (6,98 mmól) o-benzil-hidroxil-aminhoz hűtés (0“C, jégfürdő) és keverés mellett hozzáadtunk 3,9 ml (27,9 mmól) trietil-amint majd 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,075 g (2,79 mmól) A. pont szerint készített vegyületet. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertük 30 percig. A kapott oldatot 5 %-os sósav-oldattal pH = 3-ra savanyítottuk, a tetrahidrofurán nagyobb részének eltávolítására vákuumban koncentráltuk, telítettük nátrium-kloriddal, és 4x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, szárítottuk vízmentes magnézium-szulfáton, és vákuumban bepárolva olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 1,10 g (83,5 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezeiével.

C. [lR-[la2$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metilJ-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-2,2-dimetil-N-benziloxi-5-hepténirnidsav-2-fenil-etilészter

1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 157 mg (0,33 mmól) B. pont szerint készített vegyület, 111 mg (0,425 mmól) trifenil-foszfin és 51 μΐ (0,425 mmól) fenetil-alkohol 0°C-ra hűtött elegyéhez keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzácsepegtettünk 67 μΐ (0,425 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0’C-on tartottuk 30 percig, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni 3,5 12 órán át. Megfelelő mennyiségű elegyet elemeztünk vékonyréteg-kromatográfiásan, az elemzés 50-60 % elreagálatlan, B. pont szerint készített vegyület jelenlétét mutatta ki. .Ezért 111 mg trifenil-foszfint, 51 μ) fenetil-alkoholt és 67 μΐ DEAD-t adtunk hozzá rendre, és az elegyet egy éjszakán át kevertük, amíg a B. pont szerint készített vegyület eltűnt (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés). Az oldószert nitrogénáramban elpárologtattuk. A kapott maradékot 50 ml 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán eleggyel öblítettük és leszűrtük. A szűrletet vákuumban koncentráltuk, és szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 60 g) kromatografáltuk, eiuálószerként 1:9 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 150 mg (78,3 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés) cím szerinti vegyületet kaptunk. [oc]d²⁵= +1,8° (c= 0,5, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C^I3-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével.

10. példa [lR-[la2$(Z),3$,4a]}-7- (3-[(Hexil-oxi)-metil]-7cxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -22-dimetil-N-benziloxi5-heptén-imidsav-benzil-észter

Az 1. példa P. pontja szerinti vegyületet benzilhromiddal és nátrium-hidriddel reagáltattuk dimetilformamidban. A cím szerinti vegyületet színtelen, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú volt. [α]ϋ²⁵= +0,083° (c=6,0, etil-éter), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C¹³NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

11. példa .

[1R-[1 ct2$(5Z),3$,4a]}-7-[3-[(Hexil-oxi) -metil]7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-hidroxi-22-dimetil5-hepténimidsav-2 -fenil-etilészter

A. [lR-[la.2$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-([dimetil-(l,l-dimetil)-szilil]-oxi}-22-dimetil- 5-hepténimidsav-2-feniletilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 415 mg (0,84 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyület, 275 mg (1,05 mmól) trifenil-foszfin és 125 μΐ (1,05 mmól) fenetil-alkohol elegy éhez hűtés (0‘C, jégfürdő) és keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzáadtunk cseppenként 165 μΐ (1,05 mmól) dietilazo-dikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0°C-on tartottuk 30 percen át, majd hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre 4 órán át. Az oldószert nitrogénárammal elpárologtattuk. A maradékot 1:4 arányú etil-éter/hexán eleggyel átöblítettük és leszűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 g) kromatografáltuk, eiuálószerként 5:95 térfogatarányú etiléter/ hexán elegyet használtunk, és így 385 mg (76,7 %) tömegű, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

B. [lR-[la.2^(5Z)2^,4a.]}-7-[3-[[Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-hidroxi-22-dimetil-5-hepténimidsav-2-fenil-etil-észter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 385 mg (0,642 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 0,95 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1 mólos tetrabutil-ammóni-121

HU 198495 Β um-fluoridot nitrogénatmoszférában. Az elegyet 18 óra múlva 25 ml vízzel hígítottuk és 4x30 ml etiléterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 80 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 280 mg (89,8 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), oíajformájú, cím szerinti terméket kaptunk. [a]²⁵D= -22,9° (c= 0,77, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C'³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

12. példa α,2$(5Ζ),3$,4α}}-7 -{3-[(Hexi!-oxi)-metilJ7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-22-dimetil5-hepténimidsav-2-propenilészter

A. [IR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il]} -N-[[dimetil/1,1dimetil-etil)-szilil]-oxi]- 22-dimetil-5-hepténimidsav2-propenilészter

2,5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 53 mg (1,1 mmól) 50 %-os parrafinos nátrium-hidridhez hűtés (0°C, jégfürdő) és keverés mellett hozzáadtunk nitrogénatmoszférában 2,5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet. 1,5 órán át 0°C-on tartottuk az oldatot, és hozzácsepegtettünk 0,35 ml (4 mmól) rövid, bázikus aluminium-oxid-kolonnán átszűrt allil-bromidot, majd fokozatosan felmelegítettük az elegyet szobahőmérsékletre, 18 óra múlva 20 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel (szilikagél, 1:4 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegy) nagyobb részben egy kevésbé poláris és kisebb részben négy másik vegyületet mutattunk ki. Ezt a terméket kromatografáltuk szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 g), eluálószrként 5:95 térfogatarányú etil-éter hexán elegyet használtunk, így 368 mg (68,7 %) tömegű, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C'³-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével.

B. [1R-[1 a,2<β(Ζ),3^,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetil5-heptén-imidasav-2-propenilészter

Vízmentes tetiahidrofurában oldott 368 mg (0,687 mmól) A. pont szerinti vegyülethez keverés mellet hozzáadunk 1.4 ml (1,4 mmól) térfogatú, tetrahidrofurában oldott, 1,0 mólos tetrabutil- ammónium-fluoridot nitrogénatmoszférában. 18 óra múlva az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etilén-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, bepároltuk, és így olajformájú terméket kapunk. Ezt szilikagél- oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 265 mg (91,5 %) tömegű, homogén (vékonyrétegkromatográfiás elemzés), cím szerinti terméket kapunk. [oc]d²⁵= - 20,3' (c=0,69, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H '-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

13. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4a)}-7- {3-[(Hexil-oxi)-metilJ7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2[2-dimetil5-hepténimidsav-4-fluor-benzil-észter

A. {lR-[la,2${5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,l-ditr,etil-etil)-szilil]-oxi}-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-4-f luor-benzilészter

2,5 ml vízmentes, dimetil-formamid és 53 mg (1,1 mmól) 50 %-os paraffinos nátrium-hidrid szuszpenzióhoz hűtés (0 °C, jégfürdő) és keverés mellett hidrogénatmoszférában hozzáadtunk 2,5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet. 0’C-on tartottuk az oldatot 1,5 órán át, majd 498 mg (4 mmól) 4-fluor-benzil-bromidot csepegtettünk hozzá, és felmelegítettük szobahőmérsékletre. A kapott oldatot 18 óra múlva 30 ml vízzel hígítottuk, és 4x40 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, vákuumban bepároltuk, így oíajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etiléter/hexán elegyet használtunk, így 480 mg (79,5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

B. {lR-[la,2$(5Z),3$,4a.]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-i!}-N-hidroxi-2,2-dime‘il-5-hepténimidsav-4- fluor-benzilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 480 mg (0,795 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 1,6 ml térfogatú, tetrahidrofurában oldott, 1,0 mólos tetrabutil- ammóniutn fluoridot nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot 18 óra múlva 20 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etil éterrel extraháltuk. Az egyesített extratumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepárolt ik, így olaj formájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatogiafáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etiléter/hexán elegyet használtunk, így 355 mg (91,2 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), cím szerinti vegyületet kaptunk. [cc]d²⁵= - 15,5* (c= 1,85, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'NMR és C'³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

14. példa (⁷/?-/7α,2β(5Ζ),3β,4α/7-7-(3- [(Hexil-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetilS-heoténimidsav-ciklohexilészter

Á. {lR-[la2ty5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-{[dimetil-(I,l-dimeti!-szilil]-oxi}-2,2-dimetil-5-hepténiir.idsav -ciklohexilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyület, 328 mg (1,25 mmól) trifenil-foszfm és 0,13 μΐ (1,25 mmól) ciklohexanol elegyéhez hűtés (0 ’C, 13

-131

HU 198495 Β jegfürdő) és keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzácsepegtettünk 197 μΐ (1,25 mmól) dietil-azodikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0 ’C-on tartottuk 30 percig, és szobahőmérsékleten kevertük további 4 órán át. Megfelelő mennyiségű reakcióelegybŐl vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel kimutattuk, hogy 50-60% elreagálatlan 1. példa

N. pontja szerint készített vegyületet tartalmazott, ezért rendrwe 328 mg trifenil-foszfmt, 0,13 ml ciklohexanolt és 0,2 ml DEAD-t adtunk hozzá, majd egy éjszakán át kevertük, eközben az 1. példa N. pontja szerint készített vegyület eltűnt (vékonyrétegkromatográfiás elemzés). Az oldószert ezután nitrogénáramban elpárologtattuk. A maradékot 1:4 arányú etil-éter /hexán eleggyel Öblítettük. A szűrletet vákuumban koncentráltuk, és szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 120 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-éter/ hexán elegyet használtunk így 470 mg (81,3%) olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

B. [lR-[la.,2$(5Z),3§,4a.]} 7-{3-[Hexi-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-H}-N-hidroxi-2,2-dimetiÍ5-hepténimidsav-ciklohexilészter ml tetrahidrofuránban oldott 470 mg (0,813 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 1,8 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot nitrogénatmoszférában. Az elegyet 18 óra múlva 25 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-kloridoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 300 mg (79,6 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]²⁵D= -19,3’ (c=

O, 82, kloroform),a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetükkel.

15. példa [lR-[la,2$(5Z),3$,4a]} -7-[3-[(Hexil-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetil5-hepténimidsav-4-metoxi-benzilészter

A. (lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,1-dimetil-etil)-szilil-oxi]}-2,2-dimetil-5-hepténimidsav -4metoxi-benzilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyület, 328 mg (1,25 mmól) trifenil-foszfin és 156 μΐ (1,25 mmól) 4-metoxi-benzil-alkohol elegy éhez keverés és hűtés (0 ’C, jégfürdő) mellett nitrogénatmoszférában hozzácsepegtettünk 197 gl (1,05 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet kb. 0 ’C-on tartottuk 30 percig, és további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert nitrogénárammal elpárologtattuk. A maradékot 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán eleggyel átöblítettük, és leszűrtük. A szürletett vákuumban koncentráltuk, és szilikagél oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 120 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 14 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 455 mg (73,8 %) tömegű, homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C'³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

B. [lR-[la.,2$(5Z),3$,4a.]}-7-(3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-iÍ}-N-hidroxi-2(2-dimetil-5-hepténimidsav-4-metoxi-benzilészter ml tetrahidrofuránban oldott 455 mg (0,74 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 1,6 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot. Az elegyet 18 óra múlva 25 ml vízzel hígítottuk, és 4x40 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, így olajformájú tennéket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-éter/ hexán elegyet használtunk, így 295 mg (79,6 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]²⁵D= -18,6‘(c= 1,0 kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C'³NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

16. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7-{3- [(Hexil-oxi)-metil]7-oxa-biciklo [2.2.1)hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil5-hepténimidsav-2-fluor-benzilészter

A. [lR-[Ia,2$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metd]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-iI}-N-[[dimetil-(l,l-dime,til)-szilil]-oxij-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-2-fluor -benzilészter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyület, 328 mg (1,25 mmól) trietil-foszfin és 134 μΐ /-fluor-benzil-aklohol elegyéhez hűtés (0 °C, jégfürdő) és keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzácsepegtettünk 197 μΐ (1,25 mmól) dietil-azo-dikarboxiíátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0 C-on tartottuk 30 percig, majd további 4 órán át kevertük. Az oldószert ezután nitrogénáramban elpárologtattuk. A kapott maradékot 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán eleggyel átöblítettük, és leszűrtük. A szűrletet koncentráltuk vákuumban, és szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 400 mg (66,2 %) tömegű, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

B. {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetil-5-heptémmidsav-2-fluor-benziIészter ml tetrahidrofuránban oldott 400 mg A. pont szerint készített vegyülethez hozzáadtunk 1,32 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot nitrogénatmoszférában. 18 óra múlva 20 ml vízzel hígítottuk az elegyet és 4x30 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, így olajformájú tennéket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker 60-200 mesh, 80 g) kroma-141

HU 198495 Β tografáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etiléter/hexán elegyet használtunk, így 285 mg (87,9 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tömegspektrometriás, IR, H*-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével.

17. példa {lR-[la, 2β(3Ζ), 3β, 4a]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-pent-3-énsav

A. 3-bróm-l-(tetrahidropiraniÍ-oxi)-propán

150 mg piridinium-p-toluolszulfonátot tartalmazó 20 ml diklór-metánban oldott 10 mmól 3-bróm-lpropanolt kevertünk 15 mmól dihidropiránnal 20 órán át szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk, és szilikagélen kromatografáltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk.

B. [l-(Tetrahidropiraml-oxi)-propil-3]-trifenil-foszfónium-bromid ml acetonban oldott 5 mmól A. pont szerint készített vegyületet 5 mmól trifenil-foszfinnal kevertünk nitrogénatmoszférában 20 órán át. Az elegyet ezután koncentráltuk, és vízmentes éterrel hígítottuk, így színtelen, szilárd formájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. Ezt felhasználás előtt vákuumban szárítottuk.

C. {JR-[Jct, 2β(3Ζ), 3β, 4a])-5-[3-(Hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-i]-l-(tetrahidropiranil -oxi)-pent-3-enol ml vízmentes tetrahidrofuránban elegyítettünk

5,5 mmól B. pont szerint készített foszfóniumsót és 5 ml 1. példa E. pontja szerint készített hemiacetált, és jégfürdőben keverés mellett hozzáadtunk 6 mmól térfogatú, toluolban oldott, 1 mmólos K-t-amilátot. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át, és néhány csepp ecetsavval megsavanyítottuk. Ezt ezután vákuumban koncentráltuk, vízzel hígítottuk, és extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, így a cím szerinti vegyületet választottuk el.

D. {IR-fla, 2β(3Ζ), 3β, 4o.])-5-{3-[(Hexil-oxi)metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-l-(tetrahidropir anil-oxi)-pent-3-enol

Az 1. példa G. pontjában ismertetett eljárással 5 mmól C. pont szerint készített vegyületet reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk

E. {lR-[la, 2β(3Ζ), 3β, 4a)}-5-{3-[(Hexil-oxi)metil]-7-oxa-bicikIo[2.2.1 ]hept-2-il}pent-3-enol

150 mg piridinium-p-toluolszulfonátot tartalmazó 25 ml metanolban oldott 5 mmól D. pont szerint készített vegyületet melegítettünk visszafolyatás mellett 4 órán át. Az oldatot ezután vákuumban koncentráltuk, vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografáltuk, így a cím szerinti terméket kaptuk.

F. {lR-[Ia., 2β(3Ζ), 3β, 4a]}-5-{3-(Hexil-oxi)metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-pent-3-énsav ml acetonban oldott 5 mmól F. pont szerint készített alkoholt jégfiirdőben kevertünk, és kis feleslegben Jones-féle reagenst adtunk hozzá cseppenként. 1 óra múlva az elegyet 150 ml vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk.Az egyesített extraktumokat néhányszor kis mennyiségű vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk, így olajformájú nyersterméket kaptunk. Ezt szilikagélen kromatografáltuk, így a cím szerinti vegyületet választottuk el.

A cím szerinti savat alkalmazhatjuk az 1. példa

I. vagy L. pontja szerinti sav helyett a találmányunk szerinti vegyületek előállítására.

18. példa (IR-[la, 2β(2Ε), 3β, 4a.]}-4-{3-[(Hexil-oxi)-metil'-7-oxa-biciklo[2.2.I]hept-2-il}-but-2-énsav

A. {1R-Ila, 2β(2Ε). 3β, 4v.]}-4-[3-(Hidroxi-metil,i-7~oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-but-2-énsav-metilés zter ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 5 mmól trimetil-foszfono-acetátot kevertünk jégfürdőben 1 órán át 5 mmól 50 %-os paraffinos nátrium-hidriddel. Ezután hozzáadtunk az 1. példa E. pontja szerint készített hemiacetál-oldatot, és az elegyet kevertük jégfürdőben 20 órán keresztül. Ezután az elegyet vákuumban koncentráltuk, és hígítottuk vízzel. A terméket etil-acetáttal elválasztottuk, és gázkromatográfiásán tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk.

B. {lR-[la, 2β(2Ε), 3β, 4a]}-4-{3-[(Hexil-oxi)metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-but-2-énsav

Az 1. példa G. pontjában ismertetett eljárással 5 mmól A. pont szerint készített észtert és n-hexil-mezilátot reagáltattuk, és a nyers terméket az 1. példa L. pontja szerinti eljárással lítium-hidroxiddal hidrolizáltuk, majd szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kaptuk.

Ezt a cím szerinti vegyületet az 1. példa I. vagy L. pontja szerinti sav helyett alkalmazhatjuk a találmányunk szerinti vegyületek előállítására.

19. példa {lR-[Ia, 2β, 3β, 4<x]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7oxa-biciklo[2.2d]hept-2-il}-N-metoxi-2,2-dimetil-5-h ep'én-imidsav-benzilészter

1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált 32 mg (0,66 mól) tömegű, paraffinban oldott, 50 %-os nátrium-hidridhez hűtés (0 ’C, jégfürdő) és keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzáadtunk

O, 5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 1. példa

P. pontja szerint készített észtert. 0 ’C-on tartottuk 1 órán át, majd hozzácsepegtettünk 0,132 ml (2,12 mmól) metil-jodidot, és az elegyet fokozatosan felmelegítettük szobahőmérsékletre. A kapott oldatot 18 óra múlva 25 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 70 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etiléter/ hexán elegyet használtunk, így 250 mg (97,1 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú terméket kaptunk, amelynek tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C¹³-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. [cx]d²⁵ = +1,7’ (c=

-151

HU 198495 Β

0,97, kloroform).

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás 7-oxa-bicikloheptil-csoporttal szubsztituált éterek (I) általános képletű hidroximsav-származékai - a képletben

   A jelentése -CH=CH- csoport;

   m értéke O-tól 7-ig terjedő egész szám;

   R jelentése 1-12 szénatomos alkil-, ciklohexil-, 2-4 szénatomos alkenílcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport;

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport és

   R² jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport - és ezek sztereoizomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ hidrogénatom, egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R, R² és m a fenti jelentésűek - egy (n-C4H9)N⁺F* képletű vegyülettel közömbös oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott, egy (XI) általános képletű vegyületet - R² és m a fenti jelentésűek, R¹ a hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű - egy (VHI) általános képletű vegyülettel - R a tárgyi körben megadott, X halogénatom, tozil- vagy mezilcsoport - nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ alkilvagy fenil-alkilcsoport, egy olyan a) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ hidrogénatom, alkilezünk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   A jelentése -CH=CH- csoport, m értéke 1 vagy 3,

   R¹ jelentése hidrogénatom;

   R jelentése 1-8 szénatomos alkil-, benzil-, p-fluorvagy o-fluor-benzil-csoport; és

   R² jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² jelentése butil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás {lR-[la, 2β(5Ζ), 3β, 4a]}-7-{3-[(hexil-oxi)-metill-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-ilj-N-hidroxi-2,2-dimetil-5-heptén-ímidsav-benzilészter, {lR-[la, 2β(5Ζ), 3β, 4a])-N-{7-[3-(hexil-oxi-metil)-7-oxa-biciklo [2.2. l]hept-2-il]-l-metoxi-2,2,-dimetil- D5-heptenilidén} -hidroxil-amin, [lR-[la, 2β(5Ζ), 3β, 4a]}-N-{7-[3-(hexil-oxi-metil]-7-oxa-biciklo[2.2.I]hept-2-il]-2,2-dimetil-l-propo xi-D5-heptenilidén) -hidroxil-amin, {lR-[la, 2β(5Ζ), 3β, 4a])-7-{3-[(hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2,-dimetil -5-hepténimidsav-l-metil-etilészter, -hexilészter vagy -dodecilészter, [lR-[la, 2β(5Ζ), 3β, 4a]}-5-(3-[(hexil-oxi)-metil] -7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -N-hidroxi-3-penténimidsav - benzilészter, {lR-[la, 2β(5Ζ), 3β, 4oc]}-6-{3-[(hexiI-oxi)-metil] -7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il} -N-hidroxi-4-hexénimidsav - benzilészter, {lR-[la, 2β(5Ζ), 3β, 4a])-7-{3-[(hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il}-2,2-dimetil-N-benziloxi-5-hepténimidsav-benzilészter vagy -2-fenil-etilészter (lR-[la, 2β(5Ζ), 3β, 4a]}-7-{3-[(hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dime'il-5- hepténimidsav-2-propenilészter, -4-fluor-benzilészter, -ciklohexilészter, -4-metoxi-benzilészter vagy -2-fluor-benzilészter vagy {lR-[lct, 2β(5Ζ), 3β, 4a]}-7-{3-[(hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il}-N-metoxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-benzilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. 5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyület, vagy sztereoizomerjét - A, R, R¹, R², m és p az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.