NO168359B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksimsyrer av 7-oksabicykloheptan-substituerte etere og tioetere - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hydroksim-

syrer av 7-oksabicykloheptan-substituerte eter og tioetere som er nemmere av <5->lipoksygenase, nemmere av prostaglandin- og leukotrien-biosyntesen og nemmere av arakidonsyre-cyklooksygenase og som således er egnet for eksempel som antiallergiske og antiinflammatoriske og også som antipsoriasis midler. Disse forbindelsene har strukturformelen

og innbefatter samtlige stereoisomerer derav, hvor

R er C^-C^alkyl, C2-C4alkenyl, cykloheksyl, fenyl-(C1-C4)alkyl, eventuelt substituert med halogen eller metoksy;

R<1> er hydrogen, C1-C4alkyl, fenyl( C^- C^)alkyl;

R<2> er C-L-Cgalkyl;

og gruppen A er et lineært eller forgrenet hydrokarbon-radikal inneholdende 1-6 karbonatomer.

I henhold til oppfinnelsen kan de forskjellige forbindelsene fremstilles som beskrevet i det følgende.

7-oksabicykloheptaneter-forbindelsene med formel I, hvor

R<1> er H, det vil si,

kan fremstilles ved å gå ut fra alkoholen II

som foretres ved at forbindelse- II omsettes med en sterk base så som KOH, NaOH eller LiOH og lignende i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, så som xylen, toluen, benzen eller mesitylen og en sulfonatforbindelse med strukturen

A Mesyl-OR<2> eller

A' Tosyl-OR<2>

eller et halogenid med strukturen

A" R<2> Hal (Hal er Cl, Br eller I)

for å gi eteren

Eteren III hydrolyseres deretter ved behandling med en sterk base så som LiOH, KOH eller NaOH for å gi det korresponderende alkalimetallsalt som så nøytraliseres med en sterk syre som HC1 eller oksalsyre for å gi IV

Syren IV omdannes deretter til hydroksamsyre ved behandling av en oppløsning av IV i et inert aromatisk oppløsningsmiddel, så som benzen, med oksalylklorid, hvorpå blandingen omrøres ved romtemperatur under nitrogen for å gi syrekloridet V

Syrekloridet V oppløses i et inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran og tilsettes til en kald oppløsning av hydroksylamin

H2NOH

i tetrahydrofuran og vann i nærvær av en organisk base, så som trietylamin. Blandingen omrøres under nitrogenatmosfære under avkjøling i et isbad for å gi hydroksamsyren VI

En oppløsning av hydroksamsyre VI, 4-dimetylaminopyridin (4-DMAP) og en organisk base, så som trietylamin, i et inert vannfritt oppløsningsmiddel, så som diklormetan, behandles med et silyleringsmiddel så som t-butyldimetylklorsilan ved romtemperatur for å gi den hydroksyl-beskyttede forbindelse VII

Forbindelse VII i tørr dimetylformamid eller et annet polart oppløsningsmiddel, så som dimetylsulfoksyd eller tetrahydrofuran, i blanding med en avkjølt suspensjon av natriumhydrid under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen, behandles med forbindelse VIII VIII rx hvor X er I, Cl, F eller Br, mesylat eller tosylat, ved lavere temperatur fra ca. 0° til 25°C for å gi forbindelse IX

Alternativt kan forbindelse IX dannes ved å benytte en modifisert Mitsunobu-reaksjon hvor forbindelse VII behandles med dietylazodikarboksylat (DEAD), trifenylfosfin og en alkohol VIIIA

VIIIA R-OH

i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran.

Forbindelse IX behandles deretter med

i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, for å danne forbindelse IE.

Forbindelser med formel I hvor R er forskjellig fra H, kan fremstilles ved å behandle syrekloridet V med aminet X

X H2NOR<1>

i nærvær av en organisk base, så som trietylamin og et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, fortrinnsvis i nærvær av vann for å gi eteren XI

som behandles med natriumhydrid og1 forbindelse VIII eller med trifenylfosfin og R-OH for å danne en forbindelse IF,

Alternativt kan forbindelsene IF (hvor R<1> = C-^- C^ alkyl eller fenyl( C^- C^)alkyl) fremstilles ved omsetning av IE (hvor

R<1> = H) med en uorganisk base, så som natriumhydrid, og forbindelse VIII.

De forskjellige stereoisomere former, dvs. cis-exo, cis-endo, og alle trans-former og stereoisomere par kan fremstilles som vist i de etterfølgende eksempler og ved å benytte utgangs-materialer ifølge fremgangsmåtene angitt i US-patent 4.143.054. Eksempler på slike stereoisomerer er:

Kjernen i hver enkelt forbindelse med formel I er for enkelthets skyld avbildet som

Denne kjerne kunne også vært avbildet som

Forbindelsene med formel I er kardiovaskulære midler som egner seg som blodplateaggregasjonshemmere, for eksempel ved hemming av blodplateaggregasjon indusert av arakidonsyre, f.eks. for behandling av trombotiske lidelser så som koronare eller cerebrale tromboser og for hemming av bronkokonstriksjon som indusert ved astma. De er også selektive tromboksan A2-reseptor-antagonister, f.eks. har de en vasodilaterende effekt egnet for behandling av myokardial-ischemisk lidelse, så som angina pectoris. Forbindelsene med formel I er også tromboksan-syntetase-hemmere og kan derfor også benyttes for å hindre gastrointestinal ulcerasjon. De øker også mengden av endogen prostacyklin PGD2 og kan derfor benyttes for å kontrollere metastase av tumorceller eller benyttes som antihypertensive midler. Forbindelsene med formel I er også arakidonsyre-cyklooksygenase-hemmere. Forbindelsene er déssuten egnet som analgetiske midler på samme måte som aspirin og indometacin, hvilket fremgår av deres reaksjonsterskler overfor trykk i ødematøse baklabber [ref. Winter et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 150:165, 1965] og som antiinflammatoriske midler i pattedyr, hvilket fremgår av karragenin-indusert ødem hos rotte [ref. Winter et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 141:369, 1963], De kan benyttes for å nedsette oppsvulming av ledd, ømhet, smerte og stivhet ved tilstander som reumatisk artritt.

Forbindelsene med formel I kan også benyttes i kombinasjon med en cyklisk AMP-fosfodiesterase (PDE)-hemmer, så som teofyllin eller papaverin, ved fremstilling og lagring av blod-platekonsentrater.

Dessuten er forbindelsene med formel I <5->lipoksygenase-hemmere og hindrer prostaglandin- og leukotrien-C4-dannelse i makrofager (Samuelsson, B., Science Vol. 220, 568-575, 1983). Administrasjon av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, til mennesker eller dyr gir en metode for å behandle allergier av reagin- eller ikke-reagin natur. De benyttes fortrinnsvis ved astma, men en hvilken som helst allergi hvor leukotriener antas å være involvert som farma-kologiske mediatorer av anafylaksi, kan behandles. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan således benyttes for behandling av tilstander som allergisk rhinitt, næringsmiddel-allergi, urticaria og astma. Forbindelsene er dessuten egnet som antipsoriasis-midler.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, så vel som deres syre-forløpere er egnet som antiinflammatoriske midler på samme måte som indometacin og fenylbutazon, hvilket fremgår ved karragenin-indusert ødem hos rotte [ref. Winter et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 141:369, 1963]. De kan benyttes for å nedsette oppsvulming av ledd, ømhet, smerte og stivhet ved tilstander som reumatisk artritt.

Forbindelsene med formel I kan også benyttes for å behandle solforbrenning.

En effektiv men i det vesentlige ugiftig mengde av forbindelsen benyttes ved behandlingen.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis peroralt, lokalt eller parenteralt til forskjellige pattedyr som kan ha slike lidelser, f.eks. mennesker, storfe, hester, katter, hunder og lignende, i virksomme mengder innenfor området 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg og spesielt 2-25 mg/kg, gitt som en enkelt dose eller som 2-4 avdelte døgndoser.

De etterfølgende eksempler utgjør foretrukne utførelses-former av foreliggende oppfinnelse. Om intet annet er angitt, står temperaturangivelsene for grader Celsius.

Eksempel 1

[IR-[la,2 e(5Z), 3P , 4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, fenylmetylester

A. [3aR-[l-(1R.2S,5R),3aa,4a,7a,7aa]]oktahydro-l-[[5-metyl-2-(1-metyletyl)cykloheksyl]oksy]-4,7-epoksyisobenzofuran

En oppløsning av (ekso)-oktahydro-4,7-epoksyisobenzofuran-l-ol fremstillet som beskrevet i US-patent 4.143.054 (21 g, 0,13 mol), levo-mentol (21 g, 0,13 mol) og p-toluensulfonsyre (spor) i benzen (500 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer under nitrogen med en Dean-Stark-felle inneholdende molekylarsikt i systemet. Oppløsningen ble avkjølt, vasket med 5% natriunibikarbonat (200 ml) og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol (300 ml) for å gi 10 g [3aR-[1-(IR,2S,5R),3aa,4a,7a,7aa]]-oktahydro-1-[[5-metyl-2-(l-metyletyl)cykloheksyl]oksy]-4,7-epoksyisobenzofuran, smp. 109-111°C.

B. [3aS-(3aa,4a,7a,7aa)]-oktahydro-l-benzyloksy-4. 7- epoksyisobenzofuran

En oppløsning av [3aR-[l-(1R.2S,5R),3aa,4a,7a,7aa]]-oktahydro-l-[[5-metyl-2-(l-metyletyl)cykloheksyl]oksy]-4,7-epoksyisobenzofuran (fra del A) (11,8 g, 0,04 mol) og p-toluensulfonsyre (spor) i benzylalkohol (120 ml) ble oppvarmet til 120°C under nitrogen i 4 timer. På dette tidspunkt viste TLC (silikagel; eter/heksan (1:1)) at det ikke var noe utgangs-materiale igjen. Blandingen ble avkjølt, oppløst i eter, vasket med 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Overskudd av benzylalkohol ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi (flash chromatography) på LP-1 silikagel (700 ml) under eluering med 20% og 50% eter/heksan-blandinger for å gi 750 mg av tittelforbindelsen som en olje.

TLC: silikagel; heksan/eter (1:1), Rf=0,25; vanillin spray og varme.

C. [3aS-(3aa,4a,7a,7aa)]-oktahydro-4,7-epoksyisobenzofuran- l- ol

En blanding av tittel-B-forbindelsen (7,8 g, 0,032 mol) og 10% Pd/C (lg) i etylacetat (250 ml) ble omrørt under en atmosfære hydrogen til 707 ml hydrogen var opptatt. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på LP-1 silikagel (500 ml) under eluering med etylacetat/diklormetan (1:4) for å gi 3,8 g optisk aktiv tittelforbindelse, smp. 125°C.

[a]D = -44° [°<]<Hg>365 = -122° c = 10 mg/ml MeOH

TLC: silikagel; etylacetat/diklormetan (1:1), Rf = 0,2;

vanillin spray og varme.

D. [IR-(la,2 p,3 P,4a)]-3-(hydroksymety1)-2-(2-metoksy-etenyl)- 7- oksabicvklof2. 2. l] heptan

En oppslemming av metoksymetyltrifenylfosfoniumklorid

(28,1 g, 0,082 mol) i toluen (700 ml) ble behandlet med en

oppløsning av litiumdiisopropylamid [fremstillet fra 1,6M n-butyllitium (51 ml, 0,082 mol) og diisopropylamin (14,25 ml, 0,10 mol) i pentan] i tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter behandlet med tittel-C-forbindelse (3,7 g, 0,024 mol) oppløst i toluen

(20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i saltvann, surgjort til pH = 5 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 500 ml). De kombinerte eterekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd med heksan/eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert på LP-1 silikagel (300 ml) under eluering med pentan/eter (1:1) og eter for å gi det ønskede tittel-B-produkt forurenset med fosfinoksyd. Produktet ble destillert i vakuum for å gi 3 g av tittel-D-forbindelsen, kp. 90°C/0,01 mm.

[a]D = +44° [«]<Hg>365<=> +138° c = 11 mg/ml MeOH

TLC: silikagel; etylacetat/diklormetan (1:1); Rf = 0,2;

vanillin spray og varme.

E. [4aS- (4aa ,5a ,8a ,8aoc) ] -oktahydro-5 ,8-epoksy-( 1H)- benzopyran- 3- ol

En oppløsning av tittel-D-forbindelsen (3 g, 0,016 mol) i 2 0% trifluoreddiksyre/vann (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Oppløsningen ble gjort basisk med fast natriumbikarbonat. Den vandige oppløsning ble deretter mettet med natriumklorid og ekstrahert med diklormetan (6 x 200 ml). De kombinerte ekstraktene ble konsentrert i vakuum.

Den resulterende olje inneholdt vesentlige betydelige mengder, delvis hydrolyserte produkter. Materialet ble underkastet en ny behandling med TFA som ovenfor og etter en ny tilsvarende opp-arbeidning ble det oppnådd et faststoff som ble omkrystallisert fra cykloheksan for å gi 2,4 g av tittel-E-forbindelsen, smp. 104-105°C.

[a]D = +27,2° [a]<Hg>365 - 0°, (c = 7,9 mg/ml MeOH)

F. [lR-[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksa-bicyklof2. 2. llhept- 2- yll- 5- heptensyre. metylester

En oppslemming av 4-karboksybutyltrifenylfosfoniumbromid (18,8 g, 0,0434 mol) i vannfri dimetylsulfoksyd (36 ml) ble behandlet med en oppløsning av nylig fremstillet dimsyl-ion ved 15°C inntil vedvarende orangfarving. En ny ekvivalent dimsyl-ion ble tilsatt for å danne det ønskede ylid. Den dyprøde blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og deretter behandlet med tittel-E-forbindelsen (2,4 g, 0,0141 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og avbrutt med en oppløsning av iseddik (2,58 g) i eter (10 ml). Blandingen ble helt over i saltvann (1000 ml), surgjort til pH

= 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (5 x 300 ml). De kombinerte ekstraktene ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 5% natriumbikarbonat og ekstrahert med benzen (2 x 100 ml) og etylacetat (2 x 100 ml). Den vandige oppløsning ble deretter surgjort til pH = 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter (7 x 2 00 ml). De kombinerte eterekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i eter (300 ml) og avkjølt over natten. De utfelte fosfinsaltene ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble behandlet med overskudd diazometanoppløsning og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble avbrutt med iseddik, vasket med 5% natriumbikarbonat og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på LP-1 silikagel (600 ml) under eluering med heksan/eter (1:1) og eter for å gi 3 g tittelforbindelse.

[oc]D = +11,2° [a]H9365 = 0° (c = 16,9 mg/ml MeOH)

TLC: silikagel; eter; Rf = 0,4; vanillin spray og varme.

G. [lR-[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)-metyl]-7-oksabicyklof 2. 2. llhept- 2- yl]- 5- heptensyre, heksylester En blanding av knust KOH (0,93 g) i 25 ml tørr xylen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling under argonatmosfære, hvorpå 12 ml xylen ble fjernet ved destillasjon. Til den omrørte blandingen ble en oppløsning av 500 mg (1,86 mmol) tittel-F-alkohol metylester i 16 ml tørr xylen tilsatt samtidig med en oppløsning av 1,68 g (9,30 mmol) heksylmesylat i 16 ml tørr xylen. Blandingen som inneholdt et gelé-liknende faststoff ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og 15 minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml mettet NaHC03-oppløsning og ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 ml). De kombinerte CH2Cl2-ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 200 ml), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ved hurtig-kromatograf i på 46 g silikagel 60 ved bruk av heksan/eter (5:1) som eluent ga 0,62 g av tittelheksylesteren (79%) som en farveløs olje. TLC: silikagel, 2% CH30H/CH2C12, Rf = 0,80, jod.

H. lR-[la,23(5Z),3(3,4a]]-7-[-3[(heksyloksy)-metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 11hept- 2- vl]- 5- heptensyre

Til en omrørt oppløsning av 517 mg (1,12 mmol) av heksyl-esteren fra del G, 55 ml destillert THF, 4,40 ml CH3OH og 7,20 ml H20 under argon, ble det tilsatt 13,50 ml IN vandig litiumhydroksydoppløsning. Blandingen ble kraftig spylt med argon i 30 minutter og omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 ved tilsetning av IN vandig HCl-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble helt over i 120 ml mettet NaCl-oppløsning og mettet med fast NaCl. Det vandige lag ble ekstrahert med EtOAc (4 x 150 ml). De kombinerte EtOAc-ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 40 g silikagel 60 ved bruk av Et20:heksan (1:4, 1:1) og Et20 som eluenter for å gi det ønskede produkt forurenset med en liten mengde heksylalkohol. Produktet ble holdt under høyvakuum i ca. 60 timer ved romtemperatur for å gi 350 mg (85%) ren tittelsyre. TLC: silikagel; 4% CH30H/CH2C12, Rf = 0,42, jod.

[a]D = +5,2° (CHC13)

Analyse beregnet for C20<H>34<O>4<:>

C, 70 ,92; H, 10,12

Funnet: C, 70,66; H, 9,99

I. [lR-[la ,2P(5Z) ,3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)-metyl]-7- oksabicykio[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 5- heptensyre. metylester [lR-[la,2P(Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)-metyl]-7-oksa-bicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-heptensyre (1,35 g, 4 mmol, fremstillet som beskrevet i del G og H) ble oppløst i Et20 (ca. 30 ml) og et moderat overskudd av en oppløsning av diazometan i Et20 ble tilsatt. Etter 5 minutter ble overskuddet av diazometan dekomponert ved tilsetning av 2-3 dråper iseddik. Etter inndampning av oppløsningsmidlet ble residuet hurtigkrornato-grafert på en silikagelkolonne (LP-1, 40 g) under eluering av kolonnen med eter-heksan (15:85) under TLC-kontroll av fraksjonene for å isolere svakt forurenset tittelester (430 mg, 31%) og ren tittelester (958 mg, 68%)<1> som oljer med forventede IR-, H<1->NMR- og C1<3->NMR-spektra og [cx]<2>,<5> = 5,47° (c = 2,01; CHC13). Det totale utbytte var 99%. Analyse beregnet for C21<H>36°4<: >C, 71,55; H, 10,29

Funnet: C, 71,29; H, 10,37

1. H^—NMR-spekteret viste nærvær av 3,5 til 4% av trans-dobbeltbindings-isomeren.

J. [ IR-[la, 2(3 (2 (R, S) ,5Z) ,3P,4a]]-7-[3-[ (heksyloksy)-metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-2-metyl-5-heptensyre, met<y>lester

En oppløsning av diisopropylamin (4,0 mmol, 404 mg) i tørr THF (75 ml) ble avkjølt og omrørt i et bad ved -78°C (tørris-aceton) under nitrogen og 1,7M butyllitium i heksan (3,0 mmol, 1,8 ml) ble tilsatt. Etter 5 minutter ble en oppløsning av esteren fra Eksempel I (3,0 mmol, 1,05 g) i tørr THF (12 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter. Etter ytterligere 15 minutter ble renset metyljodid (ufortynnet, 12 mmol, 1,8 g) og en oppløsning av tørr heksametylfosfortriamid (0,5 ml) i tørr THF (1,0 ml) tilsatt. Etter 1,5 timer ble oppløsningen helt over i mettet saltvann (150 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (2,0 ml) og ekstrahert med eter (3 x 80 ml). Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket (MgS04 vannfri) og inndampet for å gi det rå produkt som en olje (1,0 g). Ifølge TLC var dette en blanding av vesentlig to forbindelser: tittelester (hovedkomponent) og Eksempel I-ester (minst). Dessuten forekom små mengder, mer polare urenheter. Materialet ble hurtigkromatografert på en silikagelkolonne (LPS-1) for å isolere tittelester (950 mg, 87%).

K. [lR-[la,23(5Z) ,3P,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-2,2-dimetyl-5-heptensyre. metylester

En oppløsning av tørr isopropylamin (2,0 mmol, 202 mg) i tørr THF (12 ml) ble avkjølt og omrørt i et bad ved -78°

(tørris-aceton) under nitrogenatmosfære, og 1,7M n-BuLi i heksan (1,8 mmol, 1,06 ml) ble tilsatt. Etter 5,0 minutter ble en oppløsning av [IR-[la,2P(2(R,S),5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy )metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-2-metyl-5-heptensyre, metylester, fremstillet som beskrevet i del J (1,77 mmol,

650 mg) i tørr THF (6,0 ml) tilsatt i løpet av 5 minutter. Etter 10 minutter ble renset metyljodid (6,0 mmol, 850 mg) tilsatt. Etter 1,5 timer ble oppløsningen tilsatt til 2% saltsyre (75 ml) og ekstrahert med eter (3 x 40 ml). Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann (2 x 20 ml), tørket (MgS04 vannfri) og inndampet for å gi uren tittelmetylester som en olje (640 mg, 95%). Oljen ble hurtigkromatografert på en silikagelkolonne (LPS-1) for å gi tittelesteren (630 mg). Tittelesteren var homogen (TLC, Et20-heksan, 1:1) og dens H<1-> og C<13->NMR-spektra var overensstemmende med strukturen.

L. [lR-[la,2(3(5Z) , 3P , 4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy) metyl ] -7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-2,2-dimetyl-5-heptensyre

En oppløsning av esteren fra del K (233 mg, 0,612 mmol) i dioksan (5,0 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen med LiOH.lH20 (150 mg) og vann (5,0 ml) i 3,0 timer. Blandingen ble deretter surgjort med konsentrert HC1 (til pH 2,5), fortynnet med saltvann (20 ml) og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (MgS04 vannfri) og inndampet for å gi det rå produkt som en olje (210 mg). Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh, 10 g) under eluering av kolonnen med heksan og Et20-heksan-blandinger (15:85, 1:3) for å isolere den homogene (TLC) tittelsyre som en olje (200 mg, 89%),

[a]<2>)<3> - (+) 1,16° (c = 2,2; CHC13) med forventede IR-, masse-, H^-NMR- og C1<3->NMR-spektra.

Analyse beregnet for C22<H>38<0>4 (Mw 366,54):

C, 72,08; H, 10,46

Funnet: C, 72,16; H, 10,37

M. [lR-[la,2P(5Z) ,3P ,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-y1]-N-hydroksy-2,2-dimetyl- 5- heptenamid

En oppløsning av syren fra del L (300 mg; 0,82 mmol) i tørr benzen (5,0 ml) ble behandlet med oksalylklorid (0,5 ml; 5,51 mmol) og en oppløsning av tørr dimetylformamid (0,05 ml) i benzen (0,2 ml) og omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Overskudd av oksalylklorid og oppløsningsmiddel ble drevet av med en nitrogenstrøm under oppvarming av reaksjons-kolben i et varmt vannbad, hvorpå den oppnådde olje ble tørket i vakuum (oljepumpe) i 1 time. Det gjenværende syreklorid ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (2 ml) og ble tilsatt til en omrørt oppløsning av hydroksylamin-hydroklorid (77 mg; 1,1 mmol) og trietylamin (0,41 ml; 3 mmol) i 75% tetrahydrofuran (5 ml) i et isbad. Etter 10 minutter ble blandingen fortynnet med eter (50 ml), vasket suksessivt med 5% saltsyre (15 ml) og saltvann (2 x 10 ml), tørket (MgS04, vannfri) og inndampet for å gi en olje. TLC (silikagel; 5:95 CH3OH-CH3) viste nærvær av en enkelt, mer polar komponent enn utgangssyren. Den ble tørket i vakuum for å gi en analyseprøve som en farveløs olje .(200 mg, 97,1%) , [a]<2>,<3> = (-)0,95° (C, 4,7; CHCI3) , med forventede masse- og IR-(1647 cm-<1>, sterk, C=0; 3279 cm-<1>, sterk NH, OH) spektraldata. Analyse beregnet for C22<H>39N04: C, 69,25; H, 10,30; N, 3,67

Funnet: C, 69,14; H, 10,21; N, 3,71

N. [lR-[la,2P(5Z),3P ,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[dimetyl)-(1,1-dimetyletyl) silyl] oksv]- 2. 2- dimetyl- 5- heptanamid

En oppløsning av forbindelsen fra del M (1,15 g, 2,73 mmol), 4-dimetylaminopyridin (33,2 mg, 0,27 mmol) og trietylamin (1,51 ml, 10,9 mmol) i tørr diklormetan (55 ml) ble omrørt under N2 i 15 minutter, behandlet med t-butyldimetylklorsilan (533,8 mg, 3,52 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (275 ml) og vasket med vann (54 ml) inneholdende eddiksyre (1,5 ml), hvorpå vannet ble ekstrahert med diklormetan (125 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 5% NaHC03 (70 ml) og saltvann

(70 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Det rå produkt ble kromatografert på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh, 100 ml) for å gi tittelforbindelsen som en homogen (TLC) olje (1,18 g, 87,4%) med forventede H^—NMR- og C<13->NMR-spektra.

O. [lR-[la,23(5Z),3P ,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre. fenylmetylester

En oppløsning av forbindelsen fra del N (400 mg, 0,81 mmol; IR: 3235 cm-<1> (S), 1649 cm-<1> (S) (ufortynnet)) i tørr dimetylformamid (6,3 ml) ble tilsatt til en avkjølt (0°, isbad) suspensjon av 50% NaH (42,4 mg, 0,88 mmol eller 1,09 ekv.) i tørr dimetylformamid (6,3 ml), omrørt under nitrogen i 3 0 minutter og behandlet med benzylbromid (0,4 ml, 3,24 mmol eller 4 ekv.). Blandingen ble omrørt ved 0° i 30 minutter og ved romtemperatur i 20 timer, fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Råproduktet inneholdt den ønskede forbindelse som spor av en litt mer polar urenhet og ble kromatografert på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh, 75 ml) under eluering av kolonnen med Et20:heksan-blandinger (1:9, 1:4) for å gi tittelforbindelsen som en homogen (TLC) olje (442,7 mg, 93,3%) med forventet H<1->NMR-

spektrum.

P. [lR-[la,2(3(5Z) ,3P,4a]]-7-[3-[ (heksyloksy)-metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5- heptenimidsvre. fenylmetylester

En oppløsning av forbindelsen fra del O (442,7 mg,

0,76 mmol) i tørr tetrahydrofuran (8 ml) ble blandet med Bu4<+>NF~.3H20 (735 mg, 2,28 mmol eller 3 ekv) og omrørt ved romtemperatur i 41 timer under argon. Blandingen ble fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med eter (4 x 75 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet for å gi en olje som i det vesentlige inneholdt det ønskede produkt og spor av tre mer polare (TLC) komponenter.

Råproduktet ble kromatografert på en silikagelkolonne (Baker 60-200 mesh, 100 ml) under eluering av kolonnen med Et20:heksan-blandinger (1:9; 1:4) for å gi tittelproduktet som en homogen (TLC) olje (203,4 mg, 56,7%): [a]<2>)<5> = -17,7° (c = 1,37, CHC13) med forventede analytiske og masse-, IR- (1646 cm-<1>, middels, C=N; 3345 cm"<1>, sterk, OH), H^-NMR og C<13->NMR-spektraldata. Analyse beregnet for C29<H>45NO4: C, 73,85; H, 9,62; N, 2,97

Funnet: C, 73,69; H, 9,59; N, 2,71

Eksempel 2

[lR-[la,2P(5Z),3(3,4a]]-N-[7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-l-metoksy-2,2-dimetyl-5-heptenyliden]-hvdroksylamin

A. [lR-[la,2(3(5Z) ,3(3,4a] ]-N-7-[3-[ (heksyloksy) metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, met<y>lester

En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1 del N

(496 mg, 1,0 mmol) i tørr DMF (15 ml) ble omrørt i et isbad under nitrogen med 50% NaH-paraffin (49 mg, 1,1 mmol) i 1,0 time. Metyljodid (0,275 ml, 4,0 mmol, filtrert gjennom en kort kolonne av basisk aluminiumoksyd) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med saltvann (50 ml) og ekstrahert med eter (3 x 3 0 ml). Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket (vannfri MgS04) og inndampet for å gi produktet som en olje.

TLC av produktet viste nærvær av to komponenter, en mindre polar og en mer polar enn forbindelsen i Eksempel 1, del N. Blandingen ble kromatografert på en silikagekolonne (Baker 60-200 mesh, 30 g) under eluering av kolonnen med heksan og Et20:heksan-blandinger (5:95, 1:9, 1:4 og 3:7) for å isolere N-alkyleringsproduktet [IR-[la,2P(5Z),33,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)-metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl-N-[[(dimetyl)(1,1-dimetyletyl)]silyl]oksy]-N,2,2-trimetyl-5-heptenamid (230 mg, 45,1%)

og tittelforbindelsen (253 mg, 49,7%) som homogene (TLC) oljer med forventede H<1->NMR- og C<13->NMR -spektraldata.

B. [lR-[lcx,2f3(5Z) ,3f3,4a] ]-N-[7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-l-metoksy-2,2-dimetyl- 5- heptenvliden]- hydroksylamin

En oppløsning av forbindelsen fra del A (253 mg, 0,496 mmol) i tørr THF (4,0 ml) ble blandet med en 1,0M oppløsning av N-tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,0 mmol, 1,0 ml) i et isbad under nitrogen og ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). Ekstraktene ble kombinert, vasket med fortynnet saltvann, tørket (vannfri MgS04) og inndampet for å gi råproduktet som en olje. En TLC-undersøkelse av denne viste nærvær av et mer polart produkt enn del-A-forbindelsen. Det ble kromatografert på en silikagelkolonne (2 0 g, Baker 60-200 mesh) under eluering av kolonnen med heksan og Et20-heksan-blandinger (1:9, 15:85 og 1:4) for etter tørking i vakuum å gi en analyseprøve av tittelproduktet som en farveløs olje (174 mg, 88%): [a]'D, = (-)5,67° (c , 10,4; Et2<0>), med forventede masse-, IR- (3359 cm-<1>, sterk, -0H; 1651 cm"<1>, middels, C=N), H<1->NMR og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C2 3^^0)4:

C, 69,83; H, 10,45; N,. 3,54

Funnet: C, 70,01; H, 10,49;. N, 3,49

Eksempel 3

[lR-[la,2P(5Z) ,3(3,4a] ]-N-[7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksa-bicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-2,2-dimetyl-l-propoksy-5-heptenylidenlhydroksylamin

Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 2 og bruke forbindelsen fra Eksempel 1 del N (496 mg, 1,0 mmol) og n-C3H7I i stedet CH3I ved alkyleringen, fulgt av desilylering med N-tetrabutylammoniumfluorid og kromatografi ble en analyseprøve av tittelproduktet oppnådd som en homogen (TLC) olje (335 mg, 88%), [°<]d = (-)5,47° (c, 14,2; Et20) , med forventede masse-, IR-(3351 cm"<1>, middels, OH; 1653 cm-<1>, middels, C-N), H<1_>NMR og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C25<H>45N04:

C, 70,88; H, 10,71; N, 3,31

Funnet: C, 70,93; H, 10,84; N, 3,22

Eksempel 4

[ IR- [la,2P (5Z) , 3(3 , 4a] ] -7- [ 3- [ (heksyloksy) metyl ] -7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, 1- metvletylester

A. [IR,[la,2P(5Z) ,3P ,4a] ]-7-[ 3-[. (heksyloksy) metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre. 1- metyletylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt suspensjon av 50% natriumhydrid-paraffin (53 mg, 1,1 mmol) i 7 ml tørr dimetylformamid under nitrogenatmosfære ble det tilsatt en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1, del N (496 mg, 1,0 mmol) i 7 ml tørr dimetylformamid. Etter 1 time ved 0° ble 2-jodpropan (0,4 ml, 4 mmol, filtrert gjennom en kort kolonne av basisk aluminiumoksyd) tilsatt dråpevis og oppløsningen gradvis oppvarmet til romtemperatur. Etter 18 timer ble den resulterende oppløsning fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med etyleter (3 x 75 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og inndampet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne (100 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (1:9 og 1:1) for å gi 340 mg (63,2%) av tittelforbindelsen med forventede H<1->NMR og C<13->NMR-spektra.

B. [lR-[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl- 5- heptenimidsvre. 1- metvletylester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del A

(340 mg, 0,634 mmol) i 6 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i tetrahydrofuran, 1,2 ml, 1,2 mmol) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble den resulterende oppløsning fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etyleter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og inndampet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne (60 g, Baker 60-2 00 mesh) under eluering med etyleter-heksan (5:95 og 1:9) for å gi 175 mg (65,4%) av en TLC-homogen analyseprøve av

tittelproduktet, [cx]2,5 = -16,5° (c = 1,1, CHC13) med forventede masse-, IR- (3357 cm-<1>, OH, sterk; 1651 cm"<1>, middels, C=N), H<1->NMR og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C25<H>45NO4:

C, 70,88; H, 10,71; N, 3,31

Funnet: C, 70,80; H, 10,82; N, 3,26

Eksempel 5

[lR-[la,2P(5Z) ,3P,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.l]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre-heksylester

A. [1R-[1cx,2é3(5Z) ,3P,4a]]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre. heksylester

En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1, del N (500 mg, 1,01 mmol) i tørr dimetylformamid (7,8 ml) ble tilsatt til en avkjølt (0°, isbad) suspensjon av 50% NaH (53 mg, 1,10 mmol) i tørr DMF (7,8 ml), omrørt under nitrogen i 30 minutter og behandlet med heksyljodid (0,60 ml, 4,04 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0° i 30 minutter og ved romtemperatur i 20 timer, fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med eter (3 x 125 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann

(30 ml) , tørket (vannfri MgSC>4) , filtrert og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble kromatografert på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh, 100 ml) for å gi tittelforbindelsen som en homogen (TLC) olje (510 mg, 87,1%) med forventede H^—NMR og C<13->NMR-spektra<1>.

B. [lR-[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5- heptenimidsyre. heksylester

En oppløsning av forbindelsen fra del A (510 mg, 0,88 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble blandet med N-tetrabutylammoniumfluorid.3H2O (841,4 mg, 2,64 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 22 timer under N2. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med eter (100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (25 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet for å gi en olje som hovedsakelig inneholdt det ønskede produkt og spor av en mindre polar og en mer polar (TLC) komponent. Råproduktet ble kombinert med produktet oppnådd i et tidligere forsøk (i 0,11 mmol skala) og kromatografert på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh, 100 ml). Kolonnen ble eluert med heksan og Et20:heksan-blandinger (1:9; 1:4) for å gi tittelproduktet som en homogen (TLC) olje (267,2 mg, 60,1%), [cx]D = -19,2° (c = 1,3; CHC13) med forventede analytiske-, masse-, IR- (1648 cm"<1>, middels, C=N; 3361 cm-<1>, sterk, OH) H<1->NMR og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C28H5iN04:

C, 72,21; H, 11,04; N, 3,01

Funnet: C, 72,21; H, 10,80; N, 2,98

Eksempel 6

[lR-[la,2(3(5Z) ,3P,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, dodekylester

A. [lR-[la ,23 (5Z) ,3(3 ,4a] ] -7-[3-[ (heksyloksy)metyl] -7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[(dimetyl)-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre. dodekylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt suspensjon av 50% natriumhydrid-paraffin (53 mg, 1,1 mmol) i 7 ml tørr dimetylformamid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1, del N (496 mg, 1,0 mmol) i 7 ml tørr dimetylformamid. Etter 1 time ved 0° ble 2-jod-dodekan (1,184 g, 4 mmol, filtrert gjennom en kort kolonne basisk aluminiumoksyd) dråpevis tilsatt og oppløsningen gradvis oppvarmet til romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med etyleter (3 x 75 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri MgS04 og inndampet i vakuum for å gi en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (100 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (1:9 og 1:1) for å gi 480 mg (87,3%) av tittelforbindelsen med forventede <1>H-NMR og C<13->NMR-spektra.

B. [lR-[la,23(5Z),33,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl- 5- heptenimidsyre. dodekylester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del A

(480 mg, 0,87 mmol) i 6 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i tetrahydrofuran, 1,75 ml) Under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etyleter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (60 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (5:95 og 1:9) for å gi 370 mg (77,0%) av en TLC-homogen analytisk prøve av tittelproduktet, [a]<2>,<5> = -14,2° (c = 0,96, CHC13) med forventede masse-, IR- (3363 cm-<1>, OH, sterk,

1653 cm-<1>, C=N, middels), H<1->NMR og C<13->NMR-spektraldata. Analyse beregnet for C34<H>53NO4: C, 74,26; H, 11,55; N, 2,55

Funnet: C, 74,11; H, 11,31; N, 2,57

Eksempel 7

[lR-[la,23(3Z),33,4a]]-5-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-r 2. 2. 11hept- 2- yl]- N- hvdroksy- 3- pentenimidsyre. fenylmetylester A. 3-[ 2-( tetrahvdropyranyl) oksvlpropyliodid

En oppløsning av 3-jodpropanol (15 g, 80,65 mmol), dihydropyran (14,7 ml, 161,29 mmol) og pyridium p-toluensulfonat (500 mg, 2,0 mmol) i 100 ml tørr diklormetan ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 2,5 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med diklormetan (150 ml), vasket med vann og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over vannfri MgS04 og inndampet i vakuum. Residuet ble hurtigkromatografert på en silikagelkolonne (400 g, LPS-1) under eluering med etylacetat-heksan (5:95) for å gi 20,43 g (93,8% ) av tittelforbindelsen som en olje med forventet H<1->NMR-spektrum.

B. 3-[2-(tetrahydropyranyl)oksy]propyl]trifenyl-fosfoniumi odid

En oppløsning av forbindelsen fra del A (20,43 g,

75,63 mmol) og trifenylfosfin (19,84 g, 75,63 mmol) i 150 ml

tørr benzen ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogenatmosfære i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum for å gi en klebrig gummi. Denne ble renset med acetonitril (80 ml) ved utfellingen av et faststoff. Faststoffet ble isolert ved filtrering og tørket over P2O5 ved 60°C i vakuum for å gi 32,8 g (81,5%) av tittelforbindelsen med forventet H<1->NMR-spektrum.

C. [lR-[la,23(5Z) ,3(3,4a] ]-5-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-1-[(tetrahydropyranyl)-oksy 1 - 3- penten

Ti1 en avkjølt (-20°, CCl4-tørris-bad) og omrørt oppslemming av forbindelsen fra del B (4,224 g, 9 mmol) i 40 ml tørr tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt K-t-amylat (4,03 ml, 1,74M i toluen) i løpet av 5 minutter under nitrogenatmosfære. Den orangefarvede oppløsningen ble omrørt ved -20° i 2 timer og deretter dråpevis tilsatt en oppløsning av [4aS-(4aa,5a,8a,8aa)]-oktahydro-5,8-epoksy-(1H)-benzopyranol-ol (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.143.054) (510 mg, 3 mmol) i 10 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 18 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med acetaldehyd (1,5 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter til, ble blandingen fortynnet med 30 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og deretter ekstrahert med etyleter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri MgS04 og inndampet i vakuum. Residuet ble hurtigkromatografert på en silikagelkolonne (50 g, LPS-1) under eluering med etylacetat-heksan (1:1) for å gi den TLC-homogene tittelforbindelse (810 g, 91,2%) som en olje med forventede H<1->NMR og C1<3->NMR-spektra.

D. [lR-[la ,213 (3Z) ,3P,4a]]-5-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-1-[(tetrahydropyranyl)-oksy] - 3- penten

Knust kaliumhydroksyd (900 mg, 16 mmol) i 80 ml tørr xylen ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i nitrogenatmosfære, hvorpå 35-40 ml xylen ble avdestillert. Oppløsningen ble deretter dråpevis tilsatt en blanding av forbindelsen fra del C (4 00 mg, 1,3 5 mmol) og n-heksylmesylat (1,216 g, 6,75 mmol) i 25 ml tørr xylen. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og ble deretter avkjølt. Vann (25 ml) ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert med etyleter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri MgS04 og inndampet i vakuum. Residuet ble hurtigkronratografert på en silikagelkolonne (100 g, LPS-1) under eluering med etylacetat-heksan (5:95) for å gi den TLC-homogene tittelforbindelse

(455 mg, 89,4%) som en olje med forventede H<1->NMR og C<13->spektra.

E. [lR-[la,2P(3Z) ,33 ,4a] ]-5-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicvklor2. 2. 1] hept- 2- yl]- 3- pentenol

En oppløsning av forbindelsen fra del D (125 mg, 0,328 mmol) og pyridium p-toluensulfonat (91 mg, 0,361 mmol) i 5 ml metanol, ble omrørt ved 70° (oljebad-temperatur) under nitrogenatmosfære i 1,5 timer. Det meste av metanolen ble fjernet i vakuum, hvorpå residuet ble fortynnet med 15 ml vann og ekstrahert med etyleter (3 x 20 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble hurtigkromatografert på en silikagelkolonne (50 g, LPS-1) under eluering med etylacetat-heksan (1:1) for å gi den TLC-homogene tittelforbindelse (85 mg, 87,3%), [a]<2>,<5> = +1,7° (c = 2,82, CHC13) , med forventede H<1->NMR og C1<3->NMR-spektra.

F. [lR-[la,2P(3Z),3P ,4a]]-5-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicvklor2. 2. 1] hept- 2- yll- 3- pentensyre

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av forbindelsen fra del E (2,5 g, 8,5 mmol) i 100 ml aceton (reagent grade) ble det dråpevis tilsatt Jones'reagens inntil vedvarende brunfarve. Etter 3 0 minutter ved 0° ble reaksjonen avbrutt med isopropylalkohol (1,0 ml), hvorved brunfarven forsvant. Acetonet ble fordampet i vakuum. Residuet ble fortynnet med saltvann (50 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 70 ml). De kombinerte eterekstraktene ble tørket over vannfri MgS04 og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (100 g, Baker 60-200 mesh) under suksessiv eluering med etylacetat-heksan (1:4 og 1:1) og etylacetat-metanol (9:1) for å gi 1,5 g (56,9%) av tittelforbindelsen som en olje med forventede H-^-NMR og C<13->NMR-spektra.

G. [lR-[la,23(3Z),33,4a]]-5-[3-[(heksyloksy)metyl-7-oksabicvklo r2. 2. 1] hept- 2- yll- 3- pentenovlklorid

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av forbindelsen fra del F (800 mg, 2,58 mmol) i en blanding av tørr benzen (20 ml) og tørr dimetylformamid (5 dråper) ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (1,1 ml, 12,61 mmol) under nitrogenatmosfære. Etter fullført tilsetning, ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet med en nitrogenstrøm og residuet tørket i vakuum ved romtemperatur i 1 time for å gi tittelforbindelsen som en gummi (847 mg, 99,9%). Denne var ustabil overfor fuktighet og ble benyttet omgående uten karakterisering.

H. [lR-[la,23(3Z),33,4a]]-5-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yll- N- hydroksy- 3- heptenamid Til en avkjølt (0° isbad) og omrørt oppløsning av hydroksyl-aminhydroklorid (537 mg, 7,73 mmol) og trietylamin (2,8 ml, 20,09 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (20 ml) og vann (4 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av forbindelsen fra del G (847 mg, 2,58 mmol) i 10 ml tørr tetrahydrofuran. Etter 1 time ved 0° ble oppløsningen surgjort til pH 2 med 5% saltsyre, konsentrert i vakuum for å fjerne det meste av tetrahydrofuranet, fortynnet med 25 ml saltvann og ekstrahert med etyleter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstraktene ble tørket over vannfri MgSC>4 og inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (838 mg, 99,9%) som en olje med forventede H<1->NMR og C1<3->NMR-spektra.

I. [lR-[(la,23(3Z),33,4a]]-5-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-y1]-N-[[(dimetyl)(1,1-dimetyletvl) silyl] oksy]- 3- pentenamid

En blanding av forbindelsen fra del H (838 mg, 257 mmol), trietylamin (1,44 ml, 10,3 mmol), 4-dimetylaminopyridin (30 mg) og t-butyldimetylklorsilan (426 mg, 2,83 mmol) i 40 ml i tørr diklormetan ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 24 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med diklormetan (150 ml) og vasket med vann (50 ml) inneholdende 1,5 ml iseddik, en mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket (vannfri MgS04) og inndampet i vakuum for å gi en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel

(150 g> Baker 60-200 mesh) under suksessiv eluering med etyleter-heksan (1:9, 1:3 og 1:1) for i økende polaritetsorden å gi 210 mg av den disilylerte forbindelse<1> og tittelforbindelsen (505 mg, 44,6%) som oljer med forventede H^—NMR og C<13->NMR-spektra.

J. [ IR- [la,2f3(3Z)3P,4a]]-5-[3-[( heksyloksy) metyl ] -7 -

oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-3-pentenimidsyre, fenylmetylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt suspensjon av 50% natriumhydrid på paraffin (61 mg, 1,26 mmol) i 7 ml tørr dimetylformamid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av forbindelsen fra del I (505 mg, 1,15 mmol) i 7 ml tørr dimetylformamid. Etter 1 time ved 0° ble benzylbromid (786 mg, 4,59 mmol) dråpevis tilsatt, hvoretter oppløsningen gradvis ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med etyleter (3 x 75 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann (50 ml), tørket (vannfri MgS04) og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (100 g, Baker 60-200 mesh) under suksessiv eluering med etyleter-heksan (1:9, 1:3 og 1:1) for i økende polaritetsorden å gi 103 mg (20,9%) av tittelforbindelsen med forventede H^—NMR og C<13->NMR-spektra og 320 mg (64,8%) av N-alkylerings-produktet<2>, med forventedee H<1->NMR- og C<13->NMR-spektra.

K. [lR-[la,2P(Z),3P,4a]]-5-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-N-hydroksy-3-penten-imids<y>re. fenylmetylester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del J

(220 mg, 0,51 mmol) i 4 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0 ml, 1,0M i tetrahydrofuran) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etyleter (3 x 40 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04) og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel

(60 g, Baker 60-200 mesh) under suksessiv eluering med etyleter-heksan (1:9 og 1:1) for å gi 135 mg (63,5%) av en TLC-homogen

analytisk prøve av tittelproduktet. [cx]2,5 = -3,0° (c = 1,06, CHCI3) med forventede masse-, IR-, (3346 cm"<1>, OH, sterk, og 1661 cm"<1>, C=N, sterk) H^—NMR- og C<13->NMR-spektraldata. Analyse beregnet for C25H37N04<: >C, 72,25; H, 8,98; N, 3,37

Funnet: C, 72,02; H, 8,99; N, 3,36

Del I

1. Ifølge I^-NMR- og C<13->NMR-spektrene hadde forbindelsen følgende struktur:

Del J

2. Ifølge H<1->NMR- og C<13->NMR-spektrene hadde forbindelsen følgende struktur:

Eksempel 8

[lR-[la,2P(Z),3P,4a]]-6-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[ 2 . 2 . 11- hept- 2- yl]- N- hvdroksy- 4- heksenimidsyre, fen<y>lmetylester A. [lR-[la,2P(4Z),3P,4a]]-6-[3-[(hydroksy)metyl]-7-oksabicyklor2. 2. 1] hept- 2- yll- 4- heksensyre

En oppslemming av 3-karboksypropyltrifenylfosfoniumjodid (41,13 g, 0,086 mol) og [ 4as- (4acx, 5a , 8a , 8acx) ] oktahydro-5 ,8-epoksy-(1H)-benzopyran-l-ol (10 g, 0,059 mol) i tørr toluen (236 mg) ble avkjølt til 0° (isbad) under N2 og behandlet dråpevis med en oppløsning av 1.74M kalium t-amylat i toluen (97,1 ml, 0,169 mol) i løpet av 90 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 20 timer, avkjølt til 0°

(isbad) og behandlet langsomt med iseddik (9,5 ml) i toluen (11,8 ml) i løpet av 30 minutter. Den tykke suspensjonen ble behandlet med vann (177 ml) og brakt til pH 1,5 med konsentrert saltsyre (12 ml). Blandingen ble fortynnet med etylacetat (177 ml), behandlet med natriumklorid (41,3 g) og kraftig omrørt i 15 minutter. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og faststoffet vasket med etylacetat (2 x 90 ml). Toluen-etylacetatlaget ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (2 x 90 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (vannfri MgS04) og konsentrert i vakuum til en tykk olje. Oljen ble kraftig omrørt med vandig 5% K2C03 (177 ml) i 30 minutter og deretter filtrert, hvorpå det resulterende faststoff ble grundig vasket med vann (100 ml). Det vandige filtrat ble ekstrahert med Et20:toluen (1:1; 5 x 59 mg), avkjølt i et isbad og langsomt behandlet med konsentrert saltsyre til pH 2,5. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (1 x 120 ml, 2 x 60 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittel(1 forbindelsen som en tykk olje (15,2 g, 100% råutbytte).

B. [lR-[la,2P(4Z) ,3P ,4a] ]-6-[3-(hydroksy)metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- 4- heksensvre- metylester En oppløsning av forbindelsen fra del A (15,2 g, 0,059 mol) i tørr metanol (78 ml) ble kraftig omrørt med knust amberlyst-15 resin (7,70 g) ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble fortynnet med eter (80 ml) og filtrert gjennom et lag av Celite som ble vasket grundig med eter. Kombinasjonen av filtrat og vaskevæsker ble konsentrert i vakuum, den resulterende olje ble oppløst i eter (150 ml) og vasket med 5% NaHC03 (25 ml), vann (20 ml) og saltvann (20 ml). Den organiske fase ble tørket (vannfri MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum til en tykk olje som inneholdt tittelforbindelsen som hovedkomponent og små mengder av tre mindre polare komponenter. Denne produktblanding ble kromatografert (tyngdekraft) på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh, 750 ml) under eluering med EtOAcrheksan-blandinger (1:4; 1:1; 4:1) for å gi tittelforbindelsen som en homogen (TLC) olje (8,88 g, 61,6%).

C. [lR-[la,2P(4Z),3P ,4a]]-6-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester

En omrørt suspensjon av knust kaliumhydroksyd (18,4 g) i tørr xylen (700 ml) ble brakt til kokepunktet under N2 og 180 ml xylen fjernet ved destillasjon. Blandingen ble avkjølt og en oppløsning av forbindelsen fra del B (9,2 g, 0,036 mol) og n-heksylmesylat (33 g, 0,18 mol) i tørr xylen (60 ml) ble tilsatt. Blandingen ble kokt forsiktig under tilbakeløpskjøling, xylen avdestillert azeotropisk (ca. 180 ml) i løpet av 1 time, hvoretter blandingen ble avkjølt og behandlet med en oppløsning av kaliumhydroksyd (18,5 g, 0,33 mol) i vann (220 ml). Opp-løsningen ble tilbakeløpsbehandlet under kraftig omrøring i 1,5 timer, avkjølt, fortynnet med vann (450 ml) og ekstrahert med eter (2,0 liter). Det vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre (50 ml), ekstrahert med eter (3 x 1,0 liter) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket med saltvann (450 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum for å gi syren som korresponderte med tittelforbindelsen (tittel-B-forbindelsen) som en tykk olje (10,4 g, 85,6%). Den rå syren ble oppløst i eter (150 ml), avkjølt til 0°C (isbad) og behandlet med et overskudd av diazometan i eter. Den gule opp-løsningen fikk stå ved 0°C (isbad) i 30 minutter, ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble diazometanoverskuddet blåst av med en nitrogenstrøm. Den resulterende farveløse oppløsningen ble inndampet i vakuum og den gjenværende olje kromatografert på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh,

500 ml), under eluering av kolonnen med EtOAcrheksan-blandinger (1:4, 1:1) for å gi tittelforbindelsen som en homogen olje (10,05 g, 83,5%) med et forventet H<1->NMR-spektrum.

D. [lR-[la,2P(4Z),3P ,4a]]-6-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklor2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre

En oppløsning av forbindelsen fra del C (1,0 g, 2,99 mmol) og LiOH.H20 (11,96 mmol, 4 ekv.) i dioksan (15 ml) og vann (12 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 2,5 timer, avkjølt, brakt til pH 4,0 med 12N HC1 (ca. 4,2 ml) og inndampet på en rotasjonsfordamper for å fjerne det meste av dioksanet. Oppslemmingen ble fortynnet med saltvann (30 ml) og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann (2 x 15 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en homogen (TLC) olje (972,5 mg, 100%) med forventede H<1->NMR og C<13->NMR-spektraldata.

E. [IR,[la,2P(4Z),33,4a]]-6-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- vl]- 4- heksenovlklorid

og

[IR,[la,2P(4Z),3P,4a]]-6-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- yl]- N- hydroksy- 4- heksenamid En oppløsning av forbindelsen fra del D (972,5 mg,

2,99 mmol) i tørr benzen (15 ml) ble avkjølt til 0° (isbad) under nitrogen og dråpevis behandlet med oksalylklorid (3,8 ml; 43,6 mmol; 145 ekv.) etterfulgt av en oppløsning av dimetylformamid (4 dråper) i tørr benzen (2,5 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 0° i 30 minutter, ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble overskuddet av oppløsningsmiddel og oksalylklorid blåst av med en nitrogenstrøm under oppvarming av kolben i et varmt vannbad. Det resulterende syreklorid ble tørket i vakuum (oljepumpe) i 2 timer, oppløst i tørr tetrahydrofuran (10 ml) og tilsatt til en avkjølt (0°, isbad) oppløsning av hydroksyl-aminhydroklorid (97%; 418,5 mg) og trietylamin (2,3 ml;

16,4 mmol) i tetrahydrofuran (20,6 ml) og vann (6,9 ml). Blandingen ble omrørt ved 0° (isbad) i 30 minutter, fortynnet med eter (250 ml) og vasket med 5% HC1 (70 ml) og saltvann (2 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen som en homogen (TLC) olje (1,09 g; 100%) med forventet H^—NMR-spektrum.

F. [lR-[la,2P(4Z) ,3(3 ,4a] ]-6-[3-[ (heksyloksy) metyl] -7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)(1,1-( dimetyl) silyl] oksy]- 4- heksenamid

En oppløsning av forbindelsen fra del E (1,0 g, 2,99 mmol), 4-dimetylaminopyridin (38,1 mg) og Et3N (1,73 ml; 12,5 mmol) og t-butyldimetylsilylklorid (424,6 mg, 12 mmol) i tørr diklormetan (63 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (300 ml) og vasket med vann (60 ml) inneholdende iseddik (1,6 ml). Den vandige fase ble ekstrahert tilbake med diklormetan (135 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 5% NaHCC>3 (75 ml) , saltvann (75 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet til en olje som inneholdt tittelforbindelsen som hovedkomponent og spor av en mindre polar og tre mer polare komponenter (TLC). Produktblandingen ble kromatografert på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh, 50 ml), under eluering av kolonnen med EtOAcrheksan (1:1) og EtOAc for å gi tittelforbindelsen som en homogen (TLC) olje (1,24 g, 91,2%) med forventede H<1->NMR og C<13->NMR-spektraldata.

G. [lR-[la,2(3(4Z) ,3(3,4a] ]-6-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)-(1,1-dimetyl) silyl] oksy]- 4- heptenimidsyre. fenylmetylester En oppløsning av forbindelsen fra del F (1,24 g, 2,73 mmol) i tørr dimetylformamid (21 ml) ble tilsatt til en avkjølt (0°, isbad) suspensjon av 50% NaH (160 mg, 3,33 mol) i tørr dimetylformamid (21 ml), omrørt under nitrogen i 30 minutter og behandlet med benzylbromid (1,34 ml, 10,9 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0° i 3 0 minutter og ved romtemperatur i 20 timer, fortynnet med vann (85 ml) og ekstrahert med eter (3 x 300 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann

(85 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Råproduktet inneholdt det ønskede produkt som en av de

to mindre komponentene, en hovedkomponent (som ved sine H<1->NMR-og C<13->NMR-spektra viste seg å være den N-benzylerte isomer) og spor av tre andre komponenter. Denne blandingen ble kromatografert på en silikagelkolonne (Baker, 60-200 mesh, 150 ml) under eluering av kolonnen med Et0:heksan-blandinger (1:9; 1:4) for å gi tittelforbindelsen som en homogen (TLC) olje (272 mg, 19%) med forventede H^—NMR- og C<13->NMR-spektraldata.

H. [lR-[lcx,2f3(Z) ,33,4a]]-6-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-N-hydroksy-4-heksenimid-svre, fenylmetylester

En oppløsning av forbindelsen fra del G (259,6 mg,

0,48 mmol) i tørr tetrahydrofuran (6,0 ml) ble avkjølt til 0°

(isbad) under nitrogen, behandlet med IM Bu4NF i. tetrahydrofuran (0,95 ml, 0,95 mmol), oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (15 ml), ekstrahert med eter (3 x 50 ml) og de kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann (15 ml), tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet til en olje som inneholdt tittelproduktet som hovedkomponent, spor av to mindre polare og en mer polar komponent (TLC). Denne blandingen ble kromatografert to ganger på silikagelkolonner (Baker, 60-200 mesh) under eluering av kolonnene med Et20:heksan-blandinger (1:9, 1:4, 1:2, 1:1) for å gi en analyseprøve av tittelproduktet som en homogen (TLC) olje (110,4 mg, 53,5%); [a]<2>,<5> +0,84° (c = 1,07 CHC13), med forventede masse-, IR- (1659 cm-<1>, sterk, C=N,

3351 cm"<1>, sterk, -0H), H<1->NMR- og C<13->NMR-spektraldata. Analyse beregnet for C26<H>39N04: C, 72,69; H, 9,15; N, 3,26

Funnet: C, 72,56; H, 9,39; N, 3,20

Eksempel 9

[lR-[la,23(5Z),33,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.l]hept-2-yl]-2,2-dimetyl-N-(fenylmetoksy)-5-heptenimidsyre. 2- fenvletvlester

A. [lR-[la,23(5Z),33,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-2,2-dimetyl-5-heptenoylklorid

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av syren fra Eksempel 1, del L (250 mg, 0,682 mmol) i en blanding av benzen (7 ml) og dimetylformamid (3 dråper) ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (0,5-ml, 5,73 mmol) under nitrogenatmosfære. Etter fullført tilsetning, ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under en nitrogenstrøm og det gummiaktige residuum ble tørket i vakuum ved romtemperatur i 1 time for å gi tittelforbindelsen som en olje (262 mg, 99,8%). Denne var ustabil overfor fuktighet og ble omgående benyttet uten karakterisering.

B. [lR-[la,2P(5Z) ,3(3 ,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-dimetyl-N-(fenyl-metoksy)- 5- heptenamid

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av O-benzylhydroksylamin-hydroklorid (1,11 g, 6,98 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (20 ml) og vann (4 ml) ble det tilsatt trietylamin (3,9 ml, 27,9 mmol), etterfulgt av en oppløsning av forbindelsen fra del A (1,075 g, 2,79 mmol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under nitrogenatmosfære. Den resulterende oppløsning ble surgjort med 5% saltsyre til pH = 3, konsentrert i vakuum for å fjerne det meste av tetrahydrofuranet, mettet med natriumklorid og ekstrahert med etyleter (4 x 50 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med vann, tørket (vannfri MgS04) og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (150 g, Baker 60-200 mesh) under suksessiv eluering med etyleter-heksan (1:9 og 1:4) for å gi 1,10 g (83,5%) av den TLC-homogene tittelforbindelse i form av en olje med forventede H<1->NMR- og C<13->NMR-spektra.

C. [lR-[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-dimetyl-N-(fenyl-metoksy)- 5- heptenimidsvre. 2- fenyletylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av forbindelsen fra del B (157 mg, 0,33 mmol), trifenylfosfin

(111 mg, 0,425 mmol) og fenetylalkohol (51 pl, 0,425 mmol) i tørr tetrahydrofuran (1,0 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (DEAD, 67 pl, 0,425 mmol)

i løpet av 5 minutter. Etter 3 0 minutter ved 0°, ble reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 3,5 timer. TLC av en alikvot indikerte at 50-60% av uomsatt forbindelse fra del B var igjen. Trifenylfosfin (111 mg), fenetylalkohol (51 pl) og DEAD (67 pl) ble derfor tilsatt i den angitte rekkefølge og blandingen omrørt over natten, hvorved forbindelsen fra del B forsvant (TLC). Oppløsningsmidlet ble fordampet med en nitrogen-strøm. Residuet ble renset med etyleter-heksan (1:1, 50 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på en kolonne av silikagel (60 g, Baker 60-2 00 mesh) under eluering med etyleter-heksan (1:9) for å gi 150 mg (78,3%) av en TLC-homogen analyseprøve av tittelproduktet,

[a]2,<5> = + 1,8° (c = 0,5, CHC13) med forventede masse-, IR-, (1628 cm-<1>, C=N, middels), H<1->NMR- og C<13->NMR-spektraldata. Analyse beregnet for C37H53NO4: C, 77,17; H, 9,28; N, 2,43

Funnet: C, 76,89; H, 9,45; N, 2,28

Eksempel 10

[lR-[la,2P(Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.l]hept-2-yl]-2,2-dimetyl-N-(fenylmetoksy)-5-heptenimidsyre, fenylmetylester

Forbindelsen fra Eksempel 9, del D, ble omsatt med benzylbromid og natriumhydrid i dimetylformamid som beskrevet i Eksempel 1, del 0, for å gi tittelproduktet. Tittelproduktet er var farveløs homogen (TLC) olje, [a]<2>)<5> = (+) 0,083° (c = 6,0; Et20) med forventede masse-, IR- (1627 cm-<1>, middels, C=N), H<1->NMR- og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C36H51N04<:>

C, 76,96; H, 9,15; N, 2,49

Funnet: C, 76,83; H, 9,23; N, 2,39

Eksempel 11

[IR, [la,2P(5Z) ,3(3 ,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, 2- fenyletylester

A. [IR,[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)-(1,1-dimetyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, 2- fenyletylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av forbindel sentra Eksempel 1, del N (415 mg, 0,84 mmol), trifenylfosfin (275 mg, 1,05 mmol) og fenetylalkohol (125 pl, 1,05 mmpl) i tørr tetrahydrofuran (4 ml) ble det under nitrogen-atmosfæfe dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (DEAD,

165 pl ri 1,05 mmol) i løpet av 5 minutter. Etter 30 minutter ved 0° ble reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 4 timer til. Oppløsningsmidlet ble fordampet med en nitrogenstrøm. Residuet ble renset med etyleter-heksan (1:4) og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på en kolonne av silikagel (150 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med Et20-heksan (5:95) for å gi 385 mg (76,7%) av tittelforbindelsen som en olje med forventede H^—NMR- og C<13->NMR-spektra.

B. [IR, [la,2P(5Z) ,3(3,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5- heptenimidsyre. 2- fenyletylester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del A

(385 mg, 0,642 mmol) i 5 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i tetrahydrofuran, 0,95 ml) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 3 0 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (80 g, Baker 60-2 00 mesh) under suksessiv eluering med etyleter-heksan (1:9 og 1:4) for å gi 280 mg (89,8%) av en TLC-homogen analyseprøve av tittelproduktet,

[a]2,5 -22,9° (c = 0,77, CHC13) som en olje med forventede

masse-, IR- (3350 cm-<1>, OH, sterk; 1652 cm-<1>, C=N, middels), H<1->NMR- og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C30<H>47NO4:

C, 74,18; H, 9,76; N, 2,88

Funnet: C, 74,01; H, 9,75; N, 2,85

Eksempel 12

[IR-[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, 2 - propenylester

A. [IR,[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre-2- propenylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av 50% natriumhydrid i paraffin (53 mg, 1,1 mmol) i 2,5 ml tørr dimetylformamid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1, del N, (496 mg,

1,0 mmol) i 2,5 ml tørr dimetylformamid. Etter 1,5 timer ved 0° ble allylbromid (0,35 ml, 4 mmol, filtrert gjennom en kort basisk aluminiumoksydkolonne) dråpevis tilsatt og oppløsningen gradvis oppvarmet til romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 30 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over vannfri MgS04 og inndampet i vakuum til en olje. En TLC-undersøkelse (silikagel, EtOAc-heksan 1:4) viste en mindre polar hovedtopp og fire andre mindre komponenter. Oljen ble kromatografert på en kolonne av silikagel (150 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (5:95) for å gi 368 mg (68,7%) av tittelforbindelsen med forventede H<1->NMR- og C1<3->NMR-spektra.

B. [IR, [la,2l3(Z) ,3(3,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy) metyl ] -7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimety1-5- heptenimidsyre. 2- propenylester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del A (368 mg, 0,687 mmol) i tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i tetrahydrofuran, 1,4 ml, 1,4 mmol) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 30 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (100 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (1:4) for å gi 265 mg (91,5%) av en TLC-homogen analyseprøve av tittelproduktet, [cx]2,5 =-20,3° (c = 0,69, CHC13) med forventede masse-, IR- (3345 cm-1, OH, sterk; 1647 cm-<1>, C=N, middels), H<1->NMR- og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C25<H>43NO4:

C, 71,22; H, 10,28; N, 3,32

Funnet: C, 71,40; H, 10,42; N, 3,49

Eksempel 13

[lR-[la,2P(5Z) ,3|3,4cx] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, ( 4- fluorfenyl) metylester

A. [IR, [la,2P (5Z) ,33 ,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy) metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre-( 4- fluorfenyl). metylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt suspensjon av 50% natriumhydrid-paraffin (53 mg, 1,1 mmol) i 2,5 ml tørr dimetylformamid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1, del N (496 mg, 1,0 mmol) i 2,5 ml tørr dimetylformamid. Etter 1,5 timer ved 0° ble 4-fluorbenzylbromid (498 mg, 4 mmol) dråpevis tilsatt og opp-løsningen gradvis oppvarmet til romtemperatur. Etter 18 timer ble den resulterende oppløsning fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 4 0 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgSC^), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (150 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (5:95) for å gi 480 mg (79,5%) av tittelforbindelsen med forventede H<1->NMR- og C<13->NMR-spektra.

B. [IR,[la,23(5Z),33,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5- heptenimidsyre. ( 4- fluorfenyl) met<y>lester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del A (480 mg, 0,795 mmol) i 6 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i tetrahydrofuran, 1,6 ml) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble den resulterende oppløsning fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 30 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (100 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (1:4) for å gi 355 mg (91,2%) av en TLC-homogen analyseprøve av tittelproduktet [a]2,5 = -15,5° (c = 1,85, CHCI3) med forventede masse-, IR- (3 344 cm-<1>, OH, sterk, 1651 cm"<1>, C=N, middels, H-^-NMR- og C<13->NMR-spektraldata. Analyse beregnet for C29<H>44FNO4: C, 71,13; H, 9,06; F, 3,88; N, 2,86

Funnet: C, 70,93; H, 9,10;, F, 3,83; N, 2,79

Eksempel 14

[IR,[la,23(5Z),33,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, cykloheksvlester

A. [IR,[la,23(5Z),33,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)-(1,1-dimetyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, cykloheksylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1, del N (496 mg, 1,0 mmol), trifenylfosfin (328 mg, 1,25 mmol) og cykloheksanol (0,13 pl, 1,25 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (DEAD, 197 pl, 1,25 mmol) i løpet av 5 minutter. Etter 30 minutter ved 0°, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer til. TLC av en alikvot indikerte at 50-60% av forbindelsen fra Eksempel 1, del N, var uomsatt og trifenylfosfin (328 mg), cykloheksanol

(0,13 ml) og DEAD (0,2 ml) ble derfor sukessivt tilsatt hvorpå

blandingen ble omrørt over natten, hvorved forbindelsen fra Eksempel 1, del N, forsvant (TLC). Oppløsningsmidlet ble fordampet med en nitrogenstrøm, og residuet ble renset med etyleter-heksan (1:4) og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på en kolonne av silikagel (120. g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (5:95) for å gi 470 mg (81,3%) av tittelforbindelsen som en olje med forventede H<1->NMR- og C1<3->NMR-spektra.

B. [IR,[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5- heptenimidsvre. cvkloheksylester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del A

(470 mg, 0,813 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i tetrahydrofuran, 1,8 ml) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 30 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel

(100 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (15:85) for å gi 300 mg (79,6%) av en TLC-homogen analyseprøve av tittelproduktet, [a]<2>,<5> = (-)19,3° (c = 0,82, CHC13) som en olje med forventede masse-, IR- (3366 cm-<1>, OH, sterk;

1651 cm-<1>, C=N, middels) H^-NMR- og C<13->NMR-spektraldata. Analyse beregnet for C28<H>49N04: C, 72,52; H, 10,65; N, 3,02

Funnet: C, 72,57; H, 10,53; N, 2,96

Eksempel 15

[IR,[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.l]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, ( 4- metoksvfenyl) metylester

A. [lR-[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)-(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, ( 4- metoksyfenvl) metylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1, del N (496 mg, 1,0 mmol), trifenylfosfin (328 mg, 1,25 mmol) og 4-metoksybenzylalkohol (156 pl, 1,25 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (DEAD, 197 pl, 1,05 mmol) i løpet av 5 minutter. Etter 30 minutter ved ca. 0° ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer til. Oppløsningsmidlet ble fordampet med en strøm av nitrogen og residuet renset med etyleter-heksan (1:4) og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på en kolonne av silikagel (120 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (5:95) for å gi 455 mg (73,8%) av den TLC-homogene tittelforbindelse som en olje med forventede H<1->NMR-og C1<3->NMR-spektra.

B. [IR, [lex ,2P (5Z) ,33,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy) -metyl ] -7 -

oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5- heptenimidsyre. ( 4- metoksyfenyl) metylester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del A (455 mg, 0,74 mmol) i 8 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0M, i tetrahydrofuran, 1,6 ml) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 40 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (100 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (1:4) for å gi 295 mg (79,6%) av en TLC-homogen analyseprøve av tittelproduktet, [a]<2>,<5> = -18,6° (c = 1,0, CHC13) som en olje med forventede masse-, IR- (3340 cm-<1>, OH, sterk; 1649 cm-<1>, middels), B^-NMR og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C30H47NO5:

C, 71,82; H, 9,44; N, 2,79

Funnet: C, 71,91; H, 9,55; N, 2,75

Eksempel 15A

[lR-[la,2P(5Z) ,3P ,4a]]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, ( 2- fluorfenyl) metylester

A. [lR-[la,2P(5Z) ,3P ,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(dimetyl)-(1,1-dimetyl)silyl]oksy]-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, ( 2- fluorfenyl) metylester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1, del N (496 mg, 1,0 mmol), trifenylfosfin (328 mg, 1,25 mmol) og 2-fluorbenzylalkohol (134 pl, 1,25 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (DEAD,

197 pl, 1,25 mmol) i løpet av 5 minutter. Etter 30 minutter ved 0° ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer til. Oppløsningsmidlet ble fordampet med en nitrogenstrøm og residuet renset med etyleter-heksan (1:4) og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på en kolonne av silikagel (100 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (5:95) for å gi 400 mg (66,2%) av tittelforbindelsen som en olje med forventede H^—NMR- og C<13->NMR-spektra.

B. [IR,[la,2P(5Z),3P,4a]]-7-[3-[(heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroksy-2,2-dimetyl-5- heptenimidsyre. ( 2- fluorfenyl) metylester

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra del A (400 g, 0,66 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i tetrahydrofuran, 1,32 ml) under nitrogenatmosfære. Etter 18 timer ble blandingen fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 30 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (80 g, Baker 60-2 00 mesh) under eluering med etyleter-heksan (1:4) for å gi 285 mg (87,9%) av en TLC-homogen analyseprøve av tittelforbindelsen, [a]<2>,<5>= (-)20° (c = 0,57, CHC13) som en olje med forventede masse-, IR- (3338 cm-<1>, OH, sterk; 1650 cm-<1>, C=N middels), H^—NMR- og C<13->NMR-spektraldata.

Analyse béregnet for C29<H>44FN04:

C, 71,13; H, 9,06; F, 3,88; N, 2,86

Funnet: C, 71,09; H, 9,15; F, 3,79; N, 2,84

Eksempel 16

[lR-[lcx ,2P ,3P ,4a] ]-7-[3-[ (heksyloksy)metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]hept-2-yl]-N-metoksy-2,2-dimetyl-5-heptenimidsyre, fen<y>lmet<y>lester

Til en avkjølt (0°, isbad) og omrørt suspensjon av 50% natriumhydrid-paraffin (32 mg, 0,66 mol) i 1,0 ml tørr dimetylformamid ble det under nitrogenatmosfære tilsatt en oppløsning av esteren fra Eksempel 1, del P, i 0,5 ml tørr dimetylformamid. Etter 1 time ved 0°, ble metyljodid (0,132 ml, 2,12 mmol) dråpevis tilsatt, hvorpå blandingen gradvis ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 18 timer ble den resulterende oppløsning fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med etyleter (4 x 30 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri MgS04), filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av silikagel (70 g, Baker 60-200 mesh) under eluering med etyleter-heksan (1:9) for å gi 250 mg (97,1%) av en TLC-homogen analyseprøve av tittelforbindelsen som en olje, [a]<2>,<5> = (+)l,7° (c =0,97, CHC13) med forventede masse-, IR- (1626 cm-<1>, C=N, middels), H<1->NMR- og C1<3->NMR-spektraldata.

Analyse beregnet for C30H47NO4

C, 74,18; H, 9,76; N, 2,88

Funnet: C, 74,33; H, 9,85; N, 2,83

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for f reinstill ing av terapeutisk

   aktive forbindelser med formelen

   og stereoisomerer derav

   hvor R er <C>1_C12alkY1» C2-C4alkenyl, cykloheksyl, fenyl-(cl~c4)alkyl, eventuelt substituert med halogen eller metoksy;R<1> er hydrogen, C1-C4<a>lkyl, fenyl(C1-C4)alkyl;R2 er C1-C8alkyl; og gruppen A er et lineært eller forgrenet hydrokarbon-radikal inneholdende 1-6 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

   omsettes (a) når R<1> er hydrogen, med et silyleringsmiddel for å danne et mellomprodukt med formelen

   som derefter behandles med en alkohol med formel ROH eller dens halogenid-ekvivalent, og derefter fjernes silylgruppen for å danne et produkt med formelen

   og eventuelt behandles derefter dette produkt med en uorganiske base og et R<1->halogenid hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen, for å danne et produkt med formelen

   hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen, eller (b) når R er forskjellig fra hydrogen, med natriumhydrid og et R-halogenid, eller med trifenylfosfin og en R-alkohol, for å danne produkter hvor R er forskjellig fra hydrogen.