DD263990A5 - Verfahren zur herstellung von hydroximinsaeuren von 7-oxabicycloheptan-substituierten aethern und thioaethern - Google Patents

Abstract

Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydroximinsaeuren von 7-Oxabicycloheptan-substituierten Aethern und Thioaethern der allgemeinen Formel I, in der die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben, und ihrer pharmazeutisch vertraeglichen Salze. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die sich zur Behandlung von Allergien, Entzuendungen und von Psoriasis eignen. Formel (I)

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydroximinsauren von 7-Oxabicycloheptan -substituierten Äthern und Thioäthern

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von Allergien, Entzündungen und von Psoriasis.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik:

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Behandlung

von Allergien, Entzündungen und von Psoriasis bereitzustellen.

5 Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindunq liegt die Aufgabe zugrunde, neue Hydroxyiminsäuren von 7-Oxabicycloheptan-substxt.uierten Äthern und Thioäthern bereitzustellen. Dieae Verbindungen sind Inhibitoren der<£* -Lipoxygenase, Inhibitoren von Prostaglandin und der Leukotrien-Biosynthese sowie Inhibitoren der Arachidonsäure-Cyclooxygenase. Aufgrund dieser Eigenschaften sind sie wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung von Allergien, Entzündungen und von Psoriasis.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel I

OR L-X? CH₂-A-(CH^)₁₁₁-C=N-OR^{1 (i)}

einschließlich aller Stereoisomeren davon, in der A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(^CH ₂*2"" ^Dedeutet' ^m einen Wert von 0 bis 10 hat, R einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Niederalkenylrest darstellt, R ein Wasserstoffatom einen Nie-

deralkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Aroylrest bedeutet, ρ einen Wert von 1 bis 5

Il

hat, Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -(0) - bedeutet,

2 ^q in der q den Wert 0, 1 oder 2 hat, und R einen Niederallcyl-,

Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest bedeutet, und ihre pharma-

-3-

\ zeutisch verträglichen Salze.

Die Verbindungen der Erfindung umfassen somit folgende Verbiudungsarten:

OR CH₂-A-(CH₂)_m-C=^

OR CH₉-A-(CH-J-C=N-OR¹

OR

CH₀-A-(CH₀J-C=N-OR¹

(CH₂J-S-R'

² P H ο

OR

"H₂-A-(CH₂J_1n-C=N-OR¹

Die Begr .ffe "Niederalkylrest" oor "Alkylrest" bedeuten flu sich allein oder als Teil einer g (ißeren Gruppe unverzweigte oder verzv/eigte Reste mit bis zu W, vorzugsweise I bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isoprooyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimc*v:hylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undocyl- und Dodecylgruppe, ihre verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren sowie derartige Reste mit einem Halogensubstituunten, beispielsweise einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder einer Tr ifluormethylgruppe, einem Alkoxysubstituenten, einem Arylsubstituenten, einem 2-, 3- oder 4-Pyridyl.substiLuenten, einem Alkylaryisubstituenten, einem Halogenarylsubstituenten, einem Cycloalkylsubstituenten oder einem Alkylcyclo-

15 alkylsubstituenten.

Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich alleine oder als Teil einer größeren Gruppe gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis P Kohlenstoffatomen. Beispiele dafür sind die Cycloprooyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl - , C/c.lohexyl-, Cyclohoptyl-, Cyclooc tyl- , Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können mit I oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkylresten und/oder Niederalkoxyresten substituiert sein.

Der Begriff "Arylrest" oder "Ar" bedeutet für sich oder als Teil einer anderen Gruppe monocyclische oder bicyclische aromatische Roste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen i.n Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, .oubstituiorte Phenyl- oder sub·- stituierte Naphthylgruppen, in denen der Substituont an der Phenyl- oder NaphthyIgruppo 1 oder 2 Niederalkylreste, Halogenatome (Chlor, Brom oder Fluor), Niederalkoxyreste und/ oder 1 oder 2 Hydroxylgruppen sein kann.

Dio Begriffe "AralkyLrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederaikylrest" bedeuten für sich allein oder als Teil einer

-5-

anderen Gruppe dio vorstehend angegebenen Nie !eralkylreate nit einem Arylsubstituenten, wie dio Benzylgruppe.

Der Begriff "Nieder'alkenylrest" bedeutet für sich allein oder ala Teil einer anderen Gruppe unveczweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis 12, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die mindestens eine Doppelbindung in " der normalen Kette aufweisen und 1 oder 2 Doppelbindungen on thai ten können. Beispiele hierfür sind die 2-t'^openyl-, jQ 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-. 5-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-IIi.ptenyl-, 4-Hepte-nyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-Undecenyl- und 4-Dodecenylgruppe.

, _r. Der Begriff "Niederalkinylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine Dreifachbindung in der normalen Kette enthalten. Beispiele hierfür sind die 2-Pro-

2Q pinyl-, 3-Butinyl-, 2-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 3-Pentiny.l-, 2-Hexynyl-, 3--Hexynyl-, 5-Hexynyl-, 2-Heptinyl-, 3-Heptinyl-, 4-Heptinyl-, 3-Octiny).-, 3-Noninyl-, 4-Decinyl-, 3-Undecinyl- und 4-Dodecinylgruppe.

2g Die Begriffe "Alkanoylrest" und "Aroylrest" bezeichnen Niederalkyii'edte, die an eine Carbonylgruppe gebunden sind oder Arylreste, die an eine Carbonylgruppe gebunden sind.

Der Begriff "Halogena':om" bezeichnet für sich oder als Teil OQ einer anderen Gruppe Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.

Die Grupper. "-(CH-) -" und "-(CHp) -" umfassen unverzweigte und verzweigte Reste mit O bis 10 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette in. Fall von '!-(CHJ -" und mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von "-(CH_?) -".

ZCiSSO

-6-

Sie können 1 oder 2 Niederalkyl- und/oder 1 oder 2 halogen-Substituenten enthalten. Beispiele für die Reste -

und -(CH-) - sind: 2 ρ

CH₂, -C-, CH-, -CH-, CH₂CH₂, (CH₂J₃, CH₃ C₂H₅ CH₃

(CH₂J₅, (CH₂J₆, (CH₂J₇, (CH₂J₈, (CH₂J₉

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₀-C-, -CH₀-CH₀-C-, -C-CH₀-, -(CH₀J₀-CH-, -CH₀-C-,

CF₀ CH- CH- CH- F

•j Jo j

-CH₂-CK-CH-CH₂-, -CH₂-CH-CH₂-CH-, -CH₂-C-CH₂- . CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ F

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen A eine der Gruppen -CH=CH- oder -CHp-CH-- bedeutet, m einen Wert von 2 bis 4 hat, ρ den Wert 1 hat- und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, -(CH-) - die Gruppe

20 ' CH.

CH.,

darstellt, R einen Alkylrest, wie die Methyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Hexyl- oder n-Dodecylgruppe, eine Benzyl- oder p--Fluorbenzylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom darstellt und R" einen Niederalkylrest, wie die Hexylgruppe, einrn Arylrest, wie die Phenylgruppe, oder einen Aralkyl·- re.^rt, wie die Benzylgruppe, bedeutet.

Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können wie nachstehend erläutert hergestellt werden.

Die 7-0xabicycloheptanätherv3rbindungen der Formel I der Erfindung, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, ρ den Wert I hat, A die Gruppe -CH=CH- bedeutet und m einen Wert von 0 bis 10 hat und R ein Wassers toffatom ist, das heißt die Verbin-

-7-dungen der allgemeinen Formel IE

ZC599O

OR I

CH₂-A-(CH₂)_m-C=N-OH

CH₂-O-R'

können ausgehend vom Alkohol der allgemeinen Formel II o

CH₂-A-(CH₂)_m«C0₂alkyl

CH₂OH

(A ist -CH=CH-)

hergestellt werden. Hierzu wird die Verbindung II mit einer starken Base, wie KOH, NaOH oder LiOH, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Xylol, Toluol, Benzol oder Mesitylen und einer Sulfonat-Verbindung der Struktur

2 /\ Mesyl-OR oder

A¹ Tosyl-OR² oder mit einem Halogenid der Struktur

A," R² Hai (Hai ist Cl, Br oder I)

einer Verätherungsreaktion unterzogen. Es entsteht ein Äther der Formel III

III

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-CO₂alkyl

CH₂-O-R'

ZC5930

-8-

der dann durch Behandlung mit einer starken Base, wie LiOH, KOH oder NaOH hydrolysiert wird. Es entsteht das entsprechende Alkalimetallsalz, das dann mit einer starken Säure, wie HCl oder Oxalsäure zur Verbindung der Formel IV neutralisiert wird.

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-

CH₂-O-R'

Die Säure IV wird dann durch Behandlung einer Lösung von IV in einem inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, mit Oxalylchlorid der Hydroxaminsäurebildung unterworfen. Dazu wird das Gemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt Es entsteht, das Säurechlorid V

CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-COCl

CH₂-O-IT

das in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst und zu einer kalten Lösung von Hydroxylamin H₂NOH in Tetrahydrofuran und Wasser in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, gegeben wird. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und in einem Eisbad gekühlt, Es entsteht die Hydroxaminsäure VI.

VI

CH₀-CH=CH-(CH₀) -C-N-OH f 2 ^v 2'm ι, ι

0 H

CH₂-O-R'

ZCS S

-9-

Eine Lösung der Hydroxaminsäure VI, von 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP) und einer organischen Base, wie Triäthylamin, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlotir.ethan, wird bei Raumtemperatur mit tert.-Butyldimethylchlorsilan behandelt. Es entsteht die Verbindung VII mit geschützter Hydroxylgruppe.

8 Ψ* CH₂-CH=CH-(CH₂)_m-C-NH-OSi-C-CH₃

I \ / CH₃ CH₃

Die Verbindung VII wird in trockenem Dimethylformamid oder einem anderen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, im Gemisch mit einer gekühlten Suspension von Natriumhydrid unter inerter Atmosphäre wie Stickstoff, mit der Verbindung VIII behandelt VIII RX

in der X ein Jod-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder eine Mesylat- oder Tosylatgruppe bedeutet. Die Umsetzung erfolgt bei verminderter Temperatur von etwa 0 bis 25°C. Es entsteht eine Verbindung IX.

OR CH₃

11 CH₂-CH=CH- (CH₂ )_m-C=N-OSi-C-CH₃

^ix rl V /\ χ

CH₃ CH₃

In eir.er anderen Ausführungsform kann die Verbindung IX auch unter Anwendung einer modifizierten Mitsunobu-Reaktion hergestellt werden, bei der die Verbindung VII mit Diäthylazodicarboxylat (DEAD), Triphenylphosphin und einem Alkohol VIIIA

VIIIA R-OH

in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydro-

ZC5 9SO

-10-

furan. behandelt wird.

Did Verbindung IX wird dann mit

in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, zur Verbindung IE umgesetzt.

Die Verbindungen der Erfindung, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, ρ den Wert 1 hat, A die Gruppe -CH=CH- darstellt, m einen Wert von 0 bis 10 hat und R eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom hat, können durch Behandlung eines Säurechlorides der Formel V mit einem Amin der Formel X X H NOR¹

in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, und eines inerten Lösungsmittels, wie Tatrahydrofuran, 1,2--Oimethoxyäthan und vorzugsweise in Gegenwart von Wasser hergestellt werden. Es entsteht ein Äther der Formel XI

XI

Il

CH₀-CH=CH-(CH₀) -C-NH- OR¹ CH₂-O-IT

der rr.it Matriumhydrid und einer Verbindung der Formel VIII behandelt wird, wobei die Verbindung der Erfindung IF entsteht.

CH₉-CH=CH-(CH₉) -C=N-OR¹

. Δ L·, IU I

IF

I OR

CH₂-O-R

Z 6J SSO

-11-

In einer anderen Ausführungsform können die Vetbindungen der Erfindung IF (in denen R einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet) durch Umsetzung der Verbindungen IE (in denen R ein Wasserstoffatom ist) mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid, und einer Verbindung der Formel VIII hergestellt werden.

Die Verbindungen der Erfindung TF (in denen R einen Alkanoyl- oder Aroylrest bedeutet) können durch Umsetzung von Verbindungen IE (in denen R ein Wasserstoffatom darstellt) mit einem organischen Säurechlorid der Formel XA XA r]cOC1

(wobei R. einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet) in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, erhalten werden.

Die Verbindungen der Erfindung, in denen Y den Wert 0 hat, ρ den Wert 1 hat, A die Gruppe -CH„-CH₂- bedeutet und m einen Wert von 0 bis 10 hat, können ausgehend von der gesättigten Säure der Formel XII

XII

CH₂-CH₂-CH₂-(CH₂)_m-CO₂H

CH₂-O-R

(hergestellt durch Hydrieren der Säure IV in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und Methanol oder nach der Beschreibung in US-A-4,582,854) hergestellt werden. Die Säure XII wird dann anstelle der Säure IV in dem vorstehend, im Hinblick auf die Herstellung der Verbindungen IE und IF erläuterten Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen IG und IH verwendet.

IG

-12-·

ZCS 990

OR

CH₀-CH₀-CH₀-(CH₀) -C=NOH /2 2 2 2 ItI

CH₂-O-R

IH

OR )_m-C=NOR^J

CH₂-O-R

Die Verbindungen der Formel IG können auch mit den Verbindungen IE oder IF, in denen R eine Benzylgruppe bedeutet, als Ausgangsmaterlal durch Hydrieren von IE oder IF in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff oder einem anderen üblichen Hydrierungskatalysator und Methanol hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Schwefelatom bedeutet, A die*" Gruppe -CH=CH-darstell t und ρ den Wert 1 hat

2 oder Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R eine Benzylgruppe darstellt, A die Gruppe -CH=CH- oder -(CH₉I₉-bedeutet und ρ den Wert 1 hat, können ausgehend von der

Hydroxymethylverbindung TIA 0,

IIA

CH₂-A-(CH₂)_m-C0₂alkyl

CH₂OH

hergestellt werden. Die Verbindung HA wird einer Tosylierungsreaktion unterzogen, beispielsweise durch Umsetzung der

-13-

Hydroxymethylverbindung HA mit Tosylchlorid in Pyridin und Methylenchlorid. Es wird das entsprechende Tosylat XIII erhalten

0,

XIII

CH₂-A-(CH₂>_m-COOalkyl

das dann mit einem Thiol oder Mercaptan der formel EJ

B HSR²

in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid und in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zu einer Verbindung der Formel XIV umgesetzt wj rd

XIV

CH₂-A-(CH₂)_m-COOalkyl

CH₂-Y-R"

Der Ester XIV kann dann durch Behandlung mit einer starken Alkalimetallbase in sauerstofffreier Atmosphäre in Gegenwart eines Antioxidationsmittels, wie Hydrochinon, hydrolisiert und hierauf mit einer starken Säure wie vorstehend beschrieben neutralisiert werden, wobei die Säure der Formel XV erhalten wird.

CH₂-Y-R'

-14-

Z6J990

Die Verbindung XV wird anschließend einer Hydroximinsäuiebildung gemäß vorstehender Beschreibung mit Bezug auf die Säuren IV und XII unterzogen, wobei die Hydroximinsäure IJ der Erfindung erhalten wird.

OR CH₂-A-(CH₂)_m-C=N-OR¹

CH₂-Y-k

Die Verbindungen der Erfindung, in denen ρ den Wert 1 hat, Y ein Schwefelatom bedeutet, A die Gruppe -CH₂-CH₂- darstellt und m einen Wort von 0 bis 6 hat, können durch Hydrierung der Hydroxymethylverbindung HA erhalten werden. Dazi wird die Verbindung HA mit Wasserstoff in Gegenwart: eines Katalysators, wie Palladium, und eines Lösungsmittels, wie Methanol, zur Hydroxymethylverbindung HB umgesetzt. 0,

HB

CH₂OK

Die Verbindung HB wird dann einer Tosylierungsreaktion unterzogen, beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxymethylverbindung mit Tosylchlorid in Pyridin und Methylenchlorid Es wird das entsprechende Tosylat IHA erhalten

IHA

(CH,) CO₀alkyl

Z&3 SSO

-15-

das dann mit einem Thiol oder Mercaptan der vorstehend angegebenen Formel B in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid und eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zu einer Verbindung der Erfindung mit der Formel XVI umgesetzt wird.

Die Verbindung XVI wird dann wie vorstehend beschrieben einer Hydroximinsä'ure-Bildungsreaktion unterzogen, wobei eine Hydro.· lminsäure TK der Erfindung erhalten wird.

OR ,CH₂-(CH₂)₂-l

ik r \ ^x

Die Verbindungen der Formel I, in denen ρ einen Wert von 2 bis 5 hat, können aus den Hydroxymethylverbindungen ΙΙΛ (in denen A die Gruppe -CH=CH- bedeutet) oder den Hydroxymethylverbindungen TIB (in denen A die Gruppe -(CH^)₉- bedeutet, die durch Reduktion von Verbindungen ΙΙΛ durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auc-Kohlenstoff als Katalysator hergestellt wurden) gewonnen werden. Hierzu werden die Verbindungen HA oder HB in einer Collins-Oxidation mit Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, zum Aldohyd XVII umgesetzt.

-16-

XVII

,CH₂-A- (CH₂ )_m-COOalkyl

CHO

A bedeutet eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH^-CH»-·

Mit dem Aldehyd XVII wird dann eine Homologisierungsfolge durchgeführt, beispielsweise in Form einer Wittig-Reaktion mit (C₆He)₃P⁺Cl^-CH₂OCH₃, gefolgt von Hydrolyse. Diese Homologisierung wird (p-l) mal durchgeführt, wobei ein Aldehyd XVIII erhalten wird.

XVIII

CH₂-A-(CH₂)_m-COOalkyl

Zur Herstellung der Verbindunge\, Ln denen ρ einen Wert von 2 bis 5 hat wird der Aldehyd XVIII durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, zn einem Al^oholester der Formel XIX umgesetzt,

XIX

)_m-CO₂alkyl

(CH₂)_p0H

der dann mit einor Verbindung A_, A_* oder A_" gemäß vorstehender Beschre Lbung verethert oder mit einem Thiol J3 nach der

ZCS390

-M-

Umwandlung der Verbindung XIX in ihr Tosylat einer Thioätherbildung unterworfen wird. Es wird eine Verbindung der Formel XX erhalten,

)_m-C0₂alkyl XX

aus der dann gemäß vorstehender Beschreibung die Hydroximin-3äure hergestellt wird. Es wird ein Hydroxamat IL der Erfindung erhalten ην _0R

CH,-A-(CH,) -C=N-OR¹

²⁰ ^ (CH₂) -Y-R²

in dem Λ eine der Gruppen -CH=CH- oder -(CH₂),,- bedeutet, ρ einen Wert von 2 bis 5 hat und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

Zur Herstellung von Veroindungen der formel I, in denen Y

. O

Il

eine der Gruppen -S- oder -S-- bedeutet, werden die SuIfid-

Il Il

30 0 0

Derivate der Formel I, in denen Y ein Schwefelatom bedeutet, einer Oxidationsreaktion unterzogen. Dazu werden diese Verbindungen beispielsweise mit I oder 2 Teilen Natriumperjodat in Gegenwart von Methanol und Tetrahydrofuran und Wasser umgesetzt. Es werden die entsprechenden SuIfinyl- und SuLfonyl-Derivate erhalten, die chromatographisch oder in anderer üb-

-18-1 licher Weise voneinander getrennt werden können.

Die Verbindungen der Erfindung, in denen Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, besitzen vier Asymmetriezentren, die durch die Sternchen in der Formel I angegeben sind. Wenn Y eine SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, haben die Verbindungen fünf Asymmetriezentren. Alle vorstehenden Formeln, in denen die Sternchen nicht angegeben sind, sollen trotzdem alle möglichen Stereoisomeren einschließen. Alle stereoisomsren Formen sind Gegenstand der Erfindung.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich die cis-exo-, c.ls-endo- und alle transFormen und Stetaoisomerenpaare können nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren unter Verwendung der Ausgangsstoffe und der in US-A-4,143,054 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Beispiele der stereoisomeren Formen sind nachstehend angegeben

Ia

CH₂-A- (CH₂ J_1n-C=N

25 L^ -^/ (CEL) -Y-R²

ι H

(cis-exo) 30

-19-

Z&3990

Ib

--CH₂-A-(CH₂)

OR -C=N-OR¹

(CH₂)_p-Y-R' (cis-endo)

Ic

OR CH₉-A-(CH, J₁₁₁-C=N-OR¹

£* & ΠΙ

(trans)

Id

OR

CH₂-A- (CH₂ J_1n-C=N-

--H

(CH₂)_p-Y-R"

(trails)

Z6J990

Der Kern der Verbindungen der Erfindung ist vorstehend folgendermaßen bezeichnet:

Dies geschieht nur aus Zweckmäßigkeitsgründen; in gleicher Weise könnte der Kern der Verbindungen der Erfindung auch folgendermaßen bezeichnet werden:

Die Verbindungen der Erfindung sind cardiovaskulär wirksame Stoffe, die wertvolle Thrombozytenaggregationshemmer sind. Sie inhibieren beispielsweise die durch Arachidonsäure induzierte Thrombozytenaggregation und eignen sich deshalb beispielsweise zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen, wie zur Vorbeugung von Coronar- oder Cerebral-Thrombosen. Ferner eignen sie sich zur Vorbeugung und Hemmung der durch Asthma ausgelösten Bronchialverengung. Sie sind auch selektive Thromboxan A~-Rezeptorantagonisten, d.h. sie haben gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina pectoris.

Die Verbindungen der Erfindung sind auch Thromboxan-Synthetase-Inhibitoren und können somit zur Vorbeugung von Magen-Darm-Geschwüren eingesetzt werden. Ferner erhöhen sie die Menge des endogenen Prostacyclin PGD- und eignen sich deshalb zur Kontrolle der Tumorzelle-Metastase oder als Antihoch-

.21-

druckmittel.

Die Verbindungen der Erfindung sind auch Inhibitoren der Arachidonsäure-Cyclooxygenase. Zusätzlich eignen sich die Verbindungen der Erfindung als analgetische Wirkstoffe in der Art von Aspirin und indomethacin wie durch die Reaktionsschwellen gegen Druck in ödematösen Hinterpfoten ange- · zeigt wird (Winter und Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 150 (1965), S. 165) sowie als entzündungshemmende Wirkstoffe bei Säugern, wie im Carrageenin-induzierten Ödemte.st in der Ratte nachgewiesen wird (Winter und Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 141 (1963), S. 369). Sie können zur Verminderung von Gelenkschwellung, -Weichheit, -schmerz und -Steifheit bei Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis,

15 verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem Inhibitor der cyclischen AMP Phosphodiesterase (PDE), wie Theophyllin oder Papaverin, bei der Herstellung und Lagerung von Throinbozytenkonzentraten verwendet werden.

Außerdem sind die Verbindungen der Erfindung Δ -Lipoxygenase-Inhibitoren und verhindern die Prostaglandin- und Leukotrien C.-Bildung in Makrophagen (B. Samuelsson, Science, Bd. 220 (1983), S. 568-575). Die Verabreichung von Verbindungen der Erfindung an Mensch oder Tier erfolgt damit zur Behandlung von Allergien einer Reagin- oder Nicht-Reagin-Art. Asthma wird vorzugsweise behandelt, andere Allergien, bei denen Leukotriene; als pharmaxologische Mediatoren der Anaphylaxe eine Rolle spielen, können jedoch ebenfalls behandelt werden. Beispielsweise körnen die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie oder Urticaria sowie Asthma, verwendet werdeiv. Außerdem sind die Verbindungen der Erfindung

^5 wertvolle antipsoriasische Wirkstoffe.

-22-

ZUSSO

Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Behandlung von Sonnenbrand verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung werden in einer wirksamen, jedoch im wesentlichen nicht toxischen Menge zur Beiandlung eingesetzt. Sie können oral, topisch oder parenteral an verschiedene Säuger, beispielsweise Menschen, Rinder, Pferde, Katzen oder Hunde, gegeben werden. Die wirksame Menge der Dosierung liegt im Bereich von etwa 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg Körpergewicht bei einer einzigen Dosis oder 2 bis 4 täglichen Teildosen .

Die Wirkstoffe können in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Cremes, Lotionen, Salben oder Suspensionen verwendet werden, die etwa 5 bis 500 mg pro Einheitsdosis einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I enthalten. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Trägern, Bindemitteln,Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen und anderen Hilfsmitteln verbunden werden. Bestimmte Verbindungen dienen darüber hinaus auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Mitglieder der "'Gruppe .

25 Die Beispiele erläutern die Erfindung.

_23-1 Ausführungsbeispiel:

Beispiel 1

jj R- [.icy, 2ß( 5Z) , 3ß, 4C/]] -7- L^3-D Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -N-hydroxy-2,2-di methyl-5-heptimidsäure-

phenylmethylester

A. Q3aR-[i-(1R,2S,5R) , 3a(V, 4(V, ΊΟζ, 7atf)] -Octahydro-1 - [[5-methyl-2-(1-methyläbhyl)-cyclohexyl]-oxy] -4,7-epoxyisobenzo-

10 furan

Eine Lösung von 21 g (0,13 Mol) (exo)-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-öl (hergestellt wie in der US-PS 4 143 054 beschrieben), 21 g (0,13 Mol) Levomenthol und Spuren von p-Toluolsulfonsäure in 500 ml Benzol wird ⁰A Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Dean-Stark-Falle rückflußgekocht, die Molekularsiebe im System enthält. Die Lösung wird abgeschreckt, mit 200 ml 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen, anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus 300 ml Methanol umkristalli-· siert. Es werden 10 g [3aR-(j - ( 1 R , 2S , 5R) , 3aW, 4(Y, 7<Y, 7aof)] Octahydro-1 - [£5-methyl-2- (1 -methyläthyl) -cyclohexyl] -oxy] -· 4,7-epoxyisobenzofuran vom F. 109 - 111⁰C erhalten.

B. [3aS-( 3aOC, 4Of, ICX₁ 7a(V)]-Octahydro-1 -benzyloxy-4 , 7-epoxyisobenzofuran

Eine Lösung von 11,8 g (0,04 Mol) (JaR- (j - ( 1 R, 2S , 5R) , 3aC, 4 <*, 7<y, 7a<yJ3 -Octahydro-1 - [[5-methyl-2- (1 -methyläthyl) -cyclohexyl] -oxy]-4,7-epoxy-isobenzofuran (aus Teil A) und Spuren von p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Benzylalkohol wird unter Stickstoff als Schutzgas 4 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Anschließend wird an Silikagel mit Äther/Hexan (1 : 1) TLC-chromatographiert. Dabei zeigt sich die vollständige Abwesenheit des Ausgangsmaterials. Das Gemisch wird abgeschreckt, in Äther gelöst, mit 5%igem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Überschüssiger Benzylalko

-24-

hol wird durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird zur Reinigung einer Flash-Chromatographie mit 700 ml LP-' Silika-GeI unterzogen und mit 20 und 50 % Diäthyläther/Hexan-Gemischen eluiert. Ausbeute: 750 >ig der Titelverbindung als Öl.

TLC: Kieselyei; Hexan/Diäthyläther (1 : I)₁ R_f = 0,25; Vanillin-Spray und Erwärmung.

C. [~3aS-(3a(Y, 4(Y, 7Of, 7a0f)]|-Octahydro-4 , 7expoxyisobenzofuran-

1-ol

Ein Gemisch von 7,8 g \0,032 Mol) der Titelverbindung von Teil B) und 1 g 10 % ?d/C in 250 ml Essigsäureäthylester wird unter Wasserstoff gerührt, bis 707 ml Wasserstoff verbraucht sind. Dann wird das Gemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an 500 ml Silikagel LP-1 gereinigt und mit Äthylacetat/Dichlormethan (1 : 4) eluiert. Es werden 3,8 g der optisch aktiven Titelverbindung vom F. 125°C erhalten. [0C]_D = 44° O3^Hg ₃₆₅ = -122° c = 10 mg/ml MeOH

TLC: Silikagel; Äthylacetat/Dichlormethan (1 : 1), R, =0,2; Vanillinspray und Hitze.

D. [1 R-(1 Of₁ 2ß, 3ß, 4(V)] -3- ( Hydroxymethyl) -2-( 2-methoxyäthenyl) 7-oxabicyclo \l. 2 . I^ heptan

Eine Aufschlämmung von 28,1 g (0,082 Mol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 700 ml Toluol wird mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 51 ml (0,082 Mol) 1,6M n-Butyllithium und 14,25 ml (0,10 Mol) Diisopropylamin in Pentan) in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt.

Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und anschließend mit 3,7 g (0,024 Mol) der Titelverbindung C), gelöst in 20 ml Toluol, versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Kochsalzlösung gegossen, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit 3 χ 500 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck kon-

Z&399O

-25-

zentriert. Der Rückstand wird mit Hexan/Äther digeriert und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand an 300 ml LP-1 Silikagel chromatographiert. Es wird mit Pentan/Ä'ther (1 : 1) und Äther eluiert, wobei die Titelverbindung B) erhalten wird, die mit Phosphinoxid verunreinigt ist. Dieses Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 3 g der Titelver- · bindung D) vom K. 90°C/0,01 mm erhalten. C«]_D = +44° &<]^Η<33₆5 = +138° c = 11 mg/ml MeOH 10

TLC: Silikagel; Äthylacetat/Dichlotmethan

(1 : 1); R_f =·. 0,2; Vanillinspray und Hitze.

E. [4aS- (4a<Y₍5(y,80f₍8aflr)]-Octahydro -5,8-epoxy-(1H)-benzo-

pyran-3-ol

Eine Lösung von 3 g (0,016 Mol) der Titelverbindung D) in 30 ml 20%iger Trifluoressigsäure/Wasser wird 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Die Losung wird mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wird dann mit Natriumchlorid saturiert und 6 χ mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Extrakte werden unter vermindertem Druck konzentriert. Zurück bleibt ein Öl, das signifikante Mengen des teilweisen Hydrolyseprodukts enthält. Dieses Material wird einer zweiten Behandlung m.^;.t Trifluoressigaäure vie vorstehend unterworfen und nach einer zweiten Aufarbeitung wie vorstehend isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 2,4 g der Titelverbindung E) als Feststoff vom F. 104 - 105⁰C

gO erhalten.

[or]_D = +27,2° Qy]^H°₃₆₅ = 0^e, (c = 7,9 mg/ml MeOH)

F. (JR-Q(V, 2ß( 5S) , 3ß,4O(]]- 7- [3- (Hydroxymethyl) -7-oxabicyclo-

Q2.2 . i]hept-2-yl]-5-h jptensäure-methylester

Eine Aufschlämmung von 18,8g (0,0434 Mol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 36 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird mit einer Lösung frisch hergestelltem Dimethyl-

sulfoxidion bei 15⁰C versetzt, bis die orangene Färbung anhält. Nach Zugabe von einem zweiten Äquivalent eines Dimethylsulfoxidions wird das gewünschte Ylid gebildet und die tiefrote Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 2,4 g (0,0141 Mol) der Titelverbindung E) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 2,58 g Eisessig in 10 ml Äther abgelöscht. Das Gemisch wird in 1000 ml Kochsalzlösung gegossen, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und 5 χ mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Seigern Natriumbicäi\>onat aufgelöst und 2 χ mit 100 ml Benzol und 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird dann auf einen pH-Wert von 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 7x mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 300 ml Äther aufgelöst und über Nacht abgekühlt. Die ausgefällten Phosphinsalze werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit einem Üborschuß einer Dia^omethanlösung behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Fi^aktionsgemisch wird mit Eisessig abgelöscht und mit fj%igem Natriumbiuarbonat gewaschen. Anschließend wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie mit 600 ml LP-1 Siliakagel \interworfen und mit Hexan/ Äther (1 : I) und Äther eluiert. Es werden 3 g der Titelverbindung erhalten.

[oO_D = +11,2° [a]^H9 ₃₆₅ =0° <c « 16,9 mg/ml MeOH)

TLC: Silikagel; Äther; R^ = 0,4; Vanillinspray und Hitze.

G. [JR-Qtf, 2ß(5Z) ,3ß,40(]]-7-[3-Q(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[~2.2.l3hept-2-yl]]--5-heptensäure-hexyl.ei5tGr Ein Gemisch von 0,93 g pulverisiertes Kai Lm (hydroxid in 25 ml wasserfreiem XyLoL wird gerührt: und in einor Argonatmosphh're

_27- /6SSS0

χ unter Rückfluß erhitzt. Durch Destillation werden 12 ml Xylol entfernt. Dieses Gemisch wird unter Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 500 mg (1,86 mMol) der Titelverbindung F) als Methylester in 16 ml wasserfreiem Xylol und einer Lösung von 1,68 g (9,30 mMol) Hexylmesylat in 16 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Das Gemisch enthält einen gelartigen Feststoff und wird 1 Stunde und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Raaktionsgemisch wird mit 100 ml einer gesättigten Natriumbicarboaatlösung verdünnt ^unc* 3 χ mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Dichlormethanextrakte werden einmal mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschon, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert, mittels flash-Chromatographie an 46 g Silikagel 60 mit Hexan/Äther (5:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Es werden 0,62 g (79 %) der Hexylester-Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten. TLC: SLlikagel, 2 % CH₃OH/CH₂C1₂, R_f: 0,80, Jod.

H. QlR-Qo', 2ß(5Z) ,3ß,4<v]]-7-[3-(JHexyloxy)-rnethyl]-7-oxa-

20 bicyclo Q» .2 . i3hept-2-yljJ -5 -hep tens au re

Eine Lösung von 517 mg (1,12 mMol) dos HexyLeatera von Abschnitt G), 55 ml destilliertes Tetrahydrofuran, 4,40 ml Methanol und 7,20 ml Wasser werden unter Argon als Schutzgas und unter Rühren mit 13,50 ml einer IN wäßrigen Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten mit Argon kräftig bespült und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von IN wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird in 120 ml einer gesättigten Natrium-Chloridlösung gegossen und mit festem Natriumchlorid gesättigt. Die wäßrige Schicht wird 4 χ mit 150 ml Athanolacetat extrahiert. Die vereinten Athanolacetatextrnkte worden über Magnesiumsulfat getrocknet, abf iltiri-srt und untor vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird «in 40 g Silikagel 60 Chromatographien· und mit Äther : Hexan (1:4,1 : 1) und Athor eluieit. Ks wird das gewünschte Produkt erhalten, das mi^f: kleinen Mengen llexylalkohol verunreinigt ist. Das Produkt wird be ι hohom Vakuum mnur-

Z&399O

-28-

halb ca. 60 Stunden bei Raumtemperatur abgezogen. Ea werden 350 mg (85 %) der reinen Titolsäure erhalten. TLC: Sllikagel, 4 % CH₃OHZCII₂Cl R_f » 0,42, Jod.

Q)(I₀ = +5,2* (CHCl₃) 5

Elementaranalyse für ^C20^H34°4^{: c H}

ber.: 70,92 10,12 gcjf.: 70,66 9,99

^l- [iR-QiW,2ß(5Z) ,3ß,40(]]..7-Q3-[(Hexy.loxy) -methyl]-?-oxabi-

eye Io [2 .2 . iJhept-2-yl] - 5 -hep t ens au re -mot hy lea t er 1,35 g (4 mMol) Qi R- QiOT, 2ß( Z) , 3ß , 4«]"] -7-] 3- [( Hexy loxy ) methyl] -7-oxabicyclo[2 .2. i]hept-2-yl] -5-heptonaäure (hergestellt, wie in den Absätzen G) und H) beschrieben) werden

^ in ca. 30 ml Äther und einem schwachen Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt. Nach 5 Hinuten wird der Überschuß Diazomethan durch Zugabe von 2 bis 3 Tropfen Eisessig zerstört. Nach -iom Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand oinor Flash-Chromatographit an einor mit 40 g SilikageL (LP-I) gefüllten Säule unterworfen und mit Äther/Hoxan (15 : 05) eluiort, die Fraktionen wurden oiner Diinnschichtchromatographie unterworfen, wobei 410 mg (31 %) des schwach verunreinigten Titele.sters und 950 mg (60 %) de3 ruinon Titoleaters al3 öl erhalten wird; letzteres hat das erwartete IR-Spoktrum, H¹-NMR und C¹³-NMR Spektren

Qa]₀ ²⁵ = +5.4 7" (C, 2,01; CHCl₃)

Die Gesamtausbeute beträgt 99 %.

³⁰ Elemontaranlyse für ^C21^H36°4^{: C} "

ber.: 71,55 10,29 gef.: 71,29 10,37

φ Das H -NMR-Spektrum zeigte die Geqonwart von 3,5 bis 4 % dos trans-Doppolbuidung-Isomors.

J. Qi R- [KV, 2fl( 2 (R, S),5Z), 3ß, 4(V]] -7- [3- Q{ Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicycloQ2.2. fJhept-2-yl]~2-methyl-5-heptensäuremethyloster

Eine Lösung von 404 mn (4,0 mMol) Diisopropylamin in 75 ml 6

wasserfreiem Tetrahydrofuran wird gekühlt und in einem Badvon trockenem Eis/Aceton auf -78'C gerührt. Unter Stickstoffstrom als Schutzgas werden 1,8 ml (3,0 mMol) 1,7M ButylIithium in Hexan zugegeben. Nach 5 Minuten werdon ·

1.05 g (3,0 mMol) einer Lösung des Beispiels I)-Esters in

12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden 1,8 g (12 mMol) gereinigtes Methyljodid und eine Lösung von 0,5 ml wasserfreiem Hexamethylphospho .iiamid in 1,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 1,5 Stunden wird

die Lösung in 150 ml einer gesättigten Kochsalzlosung gegossen, die 2,0 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und 3 χ mit 80 mi Äther extrahiert. Die Extrakte werden zusammengenommen, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Eo !Unterbleiben 1,0 g eines Rohprodukts als Öl. Diese3 wird einer Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei '?. Verbindungen anfallen: der Eater der Titolverbtndung als größerer Teil und der Ester von Beispiel I) als kleinerer Teil. Darüber hinaus enthalt das Öl auch weitere polare Verunreinigungen. Das Produkt

wird einer Flash-Chromatographie an einer mit Siiikagel(LPS-I) gefüllten Säule unterworfen, wobei 950 mg (87 %) des Esters der Titelverbindung isoliert werden.

^K · D R- D^, 2ß(5Z),3ß, 4Oi]] -7- [3-D Hoxyloxy)-methyl]-7-oxa-30

bicycloL2.2. Ij hep t -2 -y IJ -2, 2-dimethyl-5-heptensaure-

methyleeter

Eine Lösung von 202 mg (2,0 mMol) wasserfreiem XsopropyL-amin in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird abgekühlt

und in einem Bad bei -78°C gerührt (wasserfreies ELs/Aceton-35

Gemisch). Die Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas mit

1.06 ml (1,8 mMol) 1,7M n-Butyllithium in Hexan versetzt.

•30-

Nach 5 Minuten werden 650 mg (1,77 mMol) tiner Lösung von [1 R- Q (V, 2ß(2 (R, S), 5Z), 3ß, 4ftj ] -7- (J3- [(Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo£2.2. i"Jhept-2-vl] -^-x.nthyl-S-heptensäure-methylester (hergestellt gemä.'J Teil J)) in 6,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Nach 10 Minuten wird mit 850 mg (6,0 mMol) gereinigtem Methyljodid versetzt. Nach 1,5 Stunden wird die Lösung zu 75 ml einer 2%iqen Salzsäure gegeben und 3 χ mit 40 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden gesammelt, 2 χ mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Es hinterbleiben 640 mg der Methyleater-Titelverbindung als ein Öl (95%), das einer Flash-Chromatographie an einer mit Si.likagel (LPS-1) gefüllten Säule unterworfen wird. Es werden 6JO mg der Ester-Titelverbindung erhalten.

Diese Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchromato-

1 13 graphie (Et₂O-Hexan, 1:1) als homogen, ihre H und C

NMR-Spektren stimmen mit der Struktur überein.

L. Qi R- [1 ty, 2ß(5Z) , 3ß, 4<tf|] -7- [3- [(Hexyloxy) -methylj-7-oxabicyclo [j2. 2 j] hept-2 -yl] -2 , 2-dimethyl-5-heptensäure Eine Lösung von 233 mg (0,612 mMol) deb Esters von Abschnitt K) in 5,0 ml Dioxan wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 150 mg* LiOHHH-O und 5,0 ml Wasser für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrier-

ter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert, mit 20 ml Kochsalzlösung verdünnt und 3 χ mit 20 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden zusammengenommen, 2 χ mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen hinterbleiben 210 mg eines Rohprodukts als Öl. Dieses Öl wird einer Säulenchromatographie an Silikacsl (Baker, 60 - 200 mesh, 10 g) unterworfen und mit Hexan und Äther/Hexan (15 : 85, 1 : 3) eluiert. Es werden 200 mg,der an TLC-homogenen Säure-Titelverbindung als Öl (89 %) erhalten, isoliert.

&G_D = ( + )1 ,16" (c, 2,2; CHCl₃), mit den erwarteten IR-, Massen- H¹- und C¹³-NMR-Spektraldaten .

.31- 113990

Elementaranalyse für C₂₃H₃₈O₄ (MW 366.54): C H

ber.: 72,08 10,46 gef.: 72,16 10,37

M. (jR-[j(y, 2ß(5Z), 3ß, 4CV]I-7-Q3-Q(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo \l. 2 . V]hept-2-yl] -N-hydroxy-2, 2-dimethyl-5-heptenamid

Eine Lösung von 300 mg (0,82 mMol) der Säure-Verbindung aus Teil L) in 5,0 ml w sserfreiem Benzol, wird mit 0,5 ml (5,51

^lü mMol) Oxalylcnlorid versetzt und eine Lösung von 0,05 ml wasserfreiem Dimethylformamid in 0,2 ml Benzo.l zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Der Überschuß Oxalylchlorid und das Lösungsmittel werden abdestilliert durch einen Strom des

¹^ Stickstoffs, während das Reaktionsgemisch in einem Warmwasserbad erhitzt wird; das zurückbleibende Öl wird unter vermindertem Druck (Ölpumpe) 1 Stunde lang getrocknet. Das zurückbleibende Säurechlorid wird in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 77 mg (1,1 rnMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0,41 ml (3 mMol) Triethylamin in 5 ml 75%igem Tetrahydrofuran in ein Eisbad gegeben. Nach 10 Minuten wird das Gemisch mit 50 ml Äther verdünnt, nacheinander mit 15 ml 5%iger Salzsäure und zweimal mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird an TLC getestet (Silikagel; 5 : 95 CHtOH-CH., ). Es zeigt sich die Gegenwart einer einzigen Verbindung, die polarer ist als die Ausgangssäure. Sie wird im Vakuum getrocknet, wobei 200 mg (97,1 %) einer analytischen

^O Probe als farbloses Öl erhalten werden.

[«]_n ²³ = (-) 0,95" (c, 4,7; CHCl ) mit den erwarteten

1 -1

Massen-, IR- (1647 cm , stark, C=O; 3279 cm , stark, NH,

OH) Spektren.

Elementaranalyεe für C₂₂H₃₉NO₄: C HN

ber.: 69,25 10,30 3,67

gef.: 69,14 10,21 3,71

Z6599O

N. |jR-[i0f,2n(5Z) , 3ß,4tf]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2 .2 . i] hept-2-yl2~N- [[dimethyl) -(1 ,1 -dimethylathyl)-silyl]-oxy]-2, 2-dimethyl-5-heptanamid Ein« Lösung von 1,15 g (2,73 mMol) der Titelverbindung von Teil M, 33,2 mg (0,27 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 1,51 ml (10,9 mMol) Triäthylamin in 55 ml wasserfreiem Dichlormethan wird 15 Minuten unter Rühren unter einem Stickstoffstrom als Schutzgas mit 533,8 mg (3,52 mMol) tert.-Butyldimethylchlorsilan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 275 ml Dichlormethan verdünnt, mit 54 ml Wasser gewaschen,die 1,5 ml Essigsäure enthalten, die wäßrige Schicht wird mit 125 ml Dichlormethan zurückextrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 70 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 70 ml Kochsalzlösung gewaschen,

über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer mit Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um, 100 ml) chromatographiert. Es werden 1,18 g (87,4 %) der Titelverbindung als ein homogenes Öl (TLC) mit den erwarteten H-NMR- und C'³-NMR-Spektren erhalten.

0. [1 R- [iöT, 2R( 5Z ) , 3H₁ 4«]] - 1- [3- [( Hexyloxy ( -methyl] -7-oxabicyclo [2.2.1 Jhept-2-yl] -N- [[^(dimethyl) - ( 1 , 1 -dimethyläthyl)-silyl]-oxy]-2,2-dimethyl-5~heptenimidsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von 400 mg (0,81 mMol) der Titelverbindung von Teil N) (IR: 3235 cm"¹ (S), 1649 cm"¹ (S) (rein)) in 6,3 ml wasserfreiem Dimethy.lformamid wird zu einer im Eisbad auf 0⁰C gekühlten Suspension von 42,4 mg (0,88 mMol oder 1,09

Äquivalente) 50/bigem Natriumhydrid in 6,3 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben, 30 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und mit 0,4 ml (3,24 mMol oder 4 Äquivalente) Benzylbromid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml Wasser gewaschen und 3 χ mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 25 ml KochsalzlÖ-

-33-

J&S990

sung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt enthält die gewünschte Verbindung und Spuren einer etwas mehr polaren Verunreinigung; es wurde an einer Silikagelsäule (Baker, 75 - 250 um, 75 ml) chromatographiert, mit Äther : Hexan-Gemischen (1 : 9; 1 : 4)eluiert; es werden 442,7 mg (93,3 %) der Titelverbindung als ein homogenes Öl (TLC) mit gleichbleibendem H -NMR-Spektrum erhalten.

P. (J R- (j of, 2ß(5Z) , 3ß, 40?]] -7- [3- [(Hexyioxy) -methyl] -7-oxabicyclo[2 .2 . i"]hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester

Eine Lösung να 442,7 mg (0,76 mMol) der Titelverbindung von Teil O) in 8 ml Tetrahydrofuran wird vermischt mit

735 mg (2,28 mMol oder 3 Äquivalente) Bu_A ⁺NF~* 3 H₉O und 41 ι ρ; <\ L

Stunden bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Das Gemisch wird mit 25 ml Wasser verdünnt und 4 χ mit 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml Kochjalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur

Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein 01, das in der Hauptsache das gewünschte Produkt und Spuren von drei mehr polaren Komponenten (TLC) enthält. Das Rohprodukt wird in einer Silikagelsäule (Baker, 75 - 250 um, 100 ml) chroraatrographiert und mit Äther : Hexan-Gemischen (1 : 9; 1:4) eluiert. Es werden 203,4 mg (56,7 %) der Titelverbindung als ein homogenes Öl (TLC) erhalten. " = -17,7° (c = 1,37, CHCl₁) mit gleichbleibenden

° -1 -1

analytischen Massen-, IR- (1646 cm" , mittel, C=N; 3345 cm

1 1 3

stark, OH), H-NMR- und C -NMR-Spektraldaten.

Elementaranalyse für C₂₉H₄₅NO₄: CHN

ber.: 73,85 9,62 2,97 gef.: 73,69 9,59 2,71

Beispiel 2

(j R- QiQf, 2ß( 5Z ) , 3ß , 40?]] -N- [7- [3- [( Hexyioxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2. f[hept-2-yl] -1 -methoxy-2,2-dimethyl-5-heptenyliden]-hydroxylamin

-34-

^Α· |jR-[jor,2ß(5Z) ,3ß,40{Q-N-7-|l-C(Hexyloxy)-methyfl-7-oxabicyclo [2 .2. i] hept-2-yl] -N- [[(dimethyl)- (1 ,1 -dimethylä"thyl)-silyl]-oxy]-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-methylester Eine Lösung von 496 mg (1,0 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 1 Stunde in einem Eisbad unter Stickstoff als Schutzgas mit 49 mg (1,1 mMol) 50%igem NaH-Paraf'in gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,275 ml (4,0 mMol) Methyljodid

XO (durch eine kurze Säule von basischem Aluminiumoxid filtriert) versetzt und die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und 3 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegeben, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das Produkt als ein öl. Eine TLC-Prüfung dieses Produkts zeigt die Anwesenheit zweier Verbindungen, einer weniger polaren und einer stärker polaren .ils die Verbindung aus Beispiel 1 , Teil N) . Das Gemisch wird an einer Säule von 30 g Silikagel (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert, mit Hexan und Äther : Hexan-Gemischen (5 : 95, 1 : 9, 1 : 4 und 3:7) eluiert, wobei das N-alkylierte Produkt isoliert wird. Es werden 230 mg (45,1 %) D R- [1 Of, 2ß(5Z) , 3ß, 4Oi]] -7- [3- [( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl-N-[[(dimethyl )-(1 ,1-dimethyla" thyI)]-silyl]-oxy]-N,2,2-trimethyl-5-heptenamid und 253 mg (49,7 %) der Titelverbindung als homogene Öle mit den erwarteten H und C -NMR-Spektraldaten erhalten.

B. Dr-Q¹O^, 2ß(5Z) ,3ß,4<*]] -N- []- [3- Q Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo[2.2. iJhept-2-ylJ -1-methoxy-2,2-dimethyl-5-

heptenyliden] -hydroxylamin

Eine Lösung von 253 mg (0,496 mMol) der Titelverbindung von Teil £) in 4,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer I₁OM Lösung von N-Tetrabutylammoniumfluorid in 1 0 ml (2,0 mMol) Tetrahydrofuran in einem Eisbad unter Stickstoff

.35-

vermischt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und 3 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereint, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt als öl hinterbleibt. Eine TLC-Prüfung dieses Öls zeigt die Gegenwart eines Produkts an, das stärker polar ist als die Verbindung von Teil A). Dieses wird an einer mit 20 g Silikalgel gefüllten (Baker, 75 - 250 um) Säule chromatographiert, mit Hexan und Äther/Hexan-Geinischen (1 : 9, 15 : 85 und 1 : 4) eluiert. Beim Eindampfen zur Trockene hinterbleiben 174 mg (88 %) einer analytischen Probe der Titelverbindung als farbloses Öl:

4:	C	83	H	,45	N	54
ber . :	69,	01	10	,49	3,	49
gef . :	70,	10	3,

= (~) 5,67° (c, 10,4; Et₉O), mit den erwarteten

1-1 Massen-, IR- (3359 cm , stark, -OH; 1651 cm , mittel,

C=N), H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten. Elementaranalyse für C₂₃H..

Beispiel 3

[JR-Ij(X, 2ß( 5Z) , 3ß, 40TJ]-N-Q/- \J-{\ Hexyioxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2. i]|hept-2-yl] -2 , 2-dimethyl-1 -porpoxy-5-heptenyiliden]-hydroxylamin

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2 496 mg (1,0 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), ein und verwendet n-C-H-I statt CH-.I zur Alkylierung, so wird nach der Desilylierung mit N-Tetrabutylammonium£luorid und Chromatographie eine analytische Probe von 335 mg (88 %) als ein homogenes (TLC) Öl erhalten.

Mn ⁼ (-⁾⁵»⁴⁷° ^(c< ¹⁴<2; Et₂O)₁ mit den erwarteten Massen-, IR- (3351 cm"¹, mittel, -OH; 1653 cm" , mittel, C-N), H¹-NMR- und C^1J-NMR-Spektraldaten.

_36-

Elementaranalyse für

CHN ber.: 70,88 10,71 3,31 gef.: 70,93 ίθ,84 3,22

Beispiel 4

(jR-(jOf,2ß(5Z), 3ß,4C{];]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2 .2 . i]hept-2-yl] -N-l.ydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-1-methyläthylester

A. IjR, QlOr,2ß(5Z) , 3ß, 4Or]]-7-[3-Q( Hexyloxy )-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.i]hept-2-yl]-N-[ßdimethyl)-(1 ,1 -dimethy1-äthyl]-silyl]-oxy]-2, 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-1 methyläthylester Eine im Eisbad auf 0⁰C gekühlte Suspension von 53 mg (1,1

^Q mMol) 50%igem Natriumhydrid/Paraffin in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Stickstoff und unter Rühren mit einer Lösung von 496 mg (1,0 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0⁰C werden 0,4 ml (4 mMol) 2-Jodpropan (filtriert durch eine kurze Säule von basischem Aluminiumoxid) tropfenweise versetzt und die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird die erhaltene Lösur.g mit 40 ml Wasser verdünnt und 3 χ mit 11 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden

mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Eg hinterbleibt ein Öl, das an einer mit 100 g Silikagel (Baker, 60 - 200 mesh) gefüllten Säule chromatographiert, mit Äther/Hexan (1 : 9 und 1:1) eluiert

gO wird. Es werden 340 mg (63,2 ⁰A) der Titelverbindung mit

; 1 3

den erwarteten H -NMR- und C -NMR-Spektren erhalten.

B. [j R- [1 (V, 2ß( 5 Z) , 3ß, 4o(]] -7- [3- Q Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo[2.2. l]hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dime thy 1-5-hep tenimidsäure-1-methyläthylester

Hi 390

-37-

Eine Lösung von 340 mg (0,634 mMol) der Titelverbindung von Teil A) in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 1,OM Tetrabutylammoniumfluorid in 1,2 ml (1,2 .iMol) Tetrahydrofuran unter Stickstoff als Schutzgas versetzt. Nach 18 Stunden wird die erhaltene Lösung mit 20 ml Wasser verdünnt und 3 χ mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum abgedampft. Es hinterbleibt

^Q ein Öl, das an einer mit 60 g (Baker, 75 - 250 um) gefüllten Säule chromatographiert und mit Äther/Hexan (5 : 95 und 1 . 9) eluiert wird. Es werden 175 mg (65,4 %) der Titelverbindung als TLC-homogene analytische Probe erhalten, Mr, ⁼ -16,5° (c = 1,1, CHCl,), mit don erwarteten Massen-, IR- (3357 cm~ ,

!5 OH, stark; 1651 cm"¹, mittel, C=N), H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten.

Elementaranalyse für Cp₁-H.c

Beispiel 5

[j R- [i W, 2ß ( 5Z) , 3ß, 4or]] -7- [3- [( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo[2 .2 . i]hept-2-yl]-N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-hexy.lester

A. (J R- QlC/, 2ß( 5Z) , 3ß, 4(y]l -7- [3- [( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2. l]hept-2-yl] -N- Q[_( dimethyl) - (1 ,1 -dimethyläthyl)-silyl] -oxy] -2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-hexyl-

30 ester

Eine Lösung von 500 mg (1,01 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), in 7,8 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird zu einer im Eisbad auf O⁰C abgekühlten Suspension von 53 mg (1,10 mMol) 50%igem Natriumhydrid in 7,8 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren und Stickstoff als Schutzgas innerhalb 30 Minuten gegeben und mit 0,60 ml (4,04 mMol)

4	ber. :	C	88	1	0	H	3	N
	gef. :	70,	80	1	0	.71	3	,31
	70,			,82	,26

ZS 990

-38-

! Hexyljodid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei O⁸C gerührt und 20 Stunden bei Raumtemperatur, mit 30 mi Wasser gewaschen und 3 χ mit 125 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Das hinterbleibende Rohprodukt wird an einer mit SJ.likagel gefüllten 100 ml-Sau-Ie (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert. Es werden 510 mg der Titelverbindung als ein homogenes (TLC) OL (87,1 %) IQ mit den erwarteten H -NMR und C -NMR-Spektraldaten erhalten.

B. Qr-[I(X,2ß(5Z) ,3n,4(x33-7-[3-QHexyloxy)-methyl3-7-oxa-

bicyclo[2.2. Qhept-Z-yll-N-hydroxy^^-dimethyi-S-hepten- ^g imidsäure-hexylester

Eine Lösung von 510 mg (0,88 mMol) c.er Titelverbindung von Teil A) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 841,4 mg (2,64 mMol) N-Tetrabutylammoniumfluorid · 3Ii₂O vermischt und 22 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei 2Q Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und 3 χ mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das zur Hauptsache das gewünschte Produkt enthalt und Spuren einer weniger polaren und einer stärker polaren (TLC) Komponente. Das Rohprodukt wird mit dem aus einem vorhergehenden Durchgang erhaltenen (0,11 mMol) vereint und an einer Silikagelsäule (Baker, 75 - 250 um, 100 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit He;;aη und Äthor : Hexan-Gemisch ( 1 : ?, 1 : 4) eluiert. Es werden 267,2 mg (60,1 %) der Titelverbindung als ein homogenes (TLC) Öl erhalten.

(V] : -19,2° (c -· 1,3; CHCl₁) mit den erwarteten ana-

1 -1

lytischen, Massen-, IR- (1648 cm , mittel, C=N, 3361 cm ,

35 stark, ÜH) H¹-NMR- und C'³-NMR-Spektraldaten.

.39- JCJ 990

Elementaranalyse für ^C28^H51^NO4^:

	C	21	H	.04	3	N
bor.:	72,	21	11	,80	2	.01
gef. :	72,	10		,98

Beispiel 6

(JR-(JOC, 2ß( 5Z) , 3ß,4o?]]-7-Q3-(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2 j]hept-2-yl]-N hydroxy-2,2-dimethy 1-5-heptenLmIdsäure-dodecylester

Λ. D R-QlOf₁ 2ft( 5Z), 3ß, 4Of]]-7-(5-Q(HeXyIOXy)-methyl]-7-oxabioycloQ2.2. l]hept-2-yl]-N-Qdimothyl)-(1 ,1-dimethyläthyl)-ailylJ-oxy]-2,2-dimethyl-5-heptenimidsa'ure-dodecyles*:er Cine im Eisbad auf O⁰C gekühlte Suspension von 53 mg SOXigem Natriumhydrid-Paraffin (1,1 mMol) in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Stickstoff aln Schutzgas mit einer Lösung von 496 mg (1,0 mMol) der Titulverbindung von Beispiel 1, Teil N), i.n 7 ml wassorfroiem Dimethylformamid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0⁰C werden 1,104 q (4 mMol, filtriert durch eine kurze Säule von basischem Aluminiumoxid) 2-Joddodecan tropfenweise zugegeben und die Losuncj langsam auf Raumtemperatur erwärmt:. Nach 10 Stunden wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und 3 χ mit 75 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte worden

2g mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das an einer mit Silikagol gefüllten Säule (100 g, Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und mit Äther/Hexan (1:9 und 1:1) eluiert wird. Es

«Ο werden 480 mg (87,3 %) der Titelverbindung mit den erwarteten H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten erhalten.

B. D R-- [itf,2ß(5Z) ,3ß,40(]]-7-[3-Q(llexyloxy) -methyl]-7-oxa-

bicycLo[2 .2. i]hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethy 1-5-ßc hepteniinidsaure-dodecylester

Eine Lösung von 480 mg (0,87 mMol) der Titelvorbindung von

.40-

Toll Λ) in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Stickstoff als Schutzgas 1,75 ml mit einer Lösung von Totrabutylam-nonlumfluorld (I₁OM in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 10 Stunden wird daa Gemisch mit 2C ml Wasser

verdünnt und 3 χ mit 50 ml Äther oxtrahlort. Die vereinten Atherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, Über wassorfrotom Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Es hlnterblelbt ein Öl, das an einer mit 60 g Slllkagol gefüllten S.iule (Baker, 75 - 250 um) chro- !O matographlert und mit Athor/Hoxnn Ci : 95 und 1:9)

eluiort wird. Es werden 370 mg (77,0 %) einer TLC-homogonen analytischen Probe dov Tltelverbindung erhalten.

H_n ²⁵ » -14,2* (c 0,9ό, CHCl₁) mit don erwarteten

- 1 - 1

Massen-, IR- (3363 cm , OH, stark; 1653 cm , C«N, mittel),

₁₅ H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spokera Ida ten.

Elomontaranalyse für C₁₁II,. ,NO₁: C Il N ' 3 4 6 3 Ί

bor.: 7 4,Z 6 11.55 2,55 : 7.J₁II 11,31 2,57

Hol .'» ρ t ο I 7

QR-QlOf, 2ß! λ?.), 3ß,'1Of]]-5 ·[!-[( Hoxyloxy)-mothyl] »7-οχ.ί-bicyclo Q?. 2 . f[Jhopt -X -y l] -N-hydroxy-3-pontonimld.saurfl-phony Imothy U.stor

A. 3-[V.-(Totr.ihydropyranyl) -oxyl-propyl.iodJld

Eine Lösung von 15 g (80,65 mMol) 3~Prop.moljodld, 14.7 ml (161,29 mMol) Dlnydropyran und 500 mg (2,0 rr.Mol) Pyridinp--toluolsulfonar. in 100 ml wasaot f rolom Dlchiormothan wird

3Q bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas 2,5 Stunden gerührt. Das erhaltene Gemisch wird min 150 ml Dichlormothan vordünnt, mit Wasser und mit olnor gesättigten Lösung Nat-rtumblcarbonat gewaschen, über wassorfrelöm Magnesium-3ul(!at getrocknet und unter vorminder ton Druck eingedampft.

,je Der Rückstand wird Flash-chromatographiert an olnor mit 400 g Slllkagol (LPS-I) got'üllton SauIo und mit Athylacotat/Hoxan

(5 : 95) olulort. Ee werden 20,43 q (93,8 X) der Titelverbtndung als Öl mit dom erwarteten H NMR-Spektrum erhalten.

& B. 3 -(]2-(Tetrahydropyranyl)-oxy3 -propyltriphenyl-phosphonlumjodid

KLne Lösung von 20,43 g (75,63 mMol) der Titelverbindung von ToLL Λ) und 19,04 g (75,63 mMoL) Triphenylphosphin In 1,50 ml vastier fro t«m Benzol werden unter Stickstoff als Schutzgas24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein klebriger Gummi. hi.ntorbLoi.bt. Dieser wird mit 80 ml Acetonitril go~ spULt, wobei ein welßor fester Niederschlag ontrueht. Der FoatatoiC wird durch Filtrieren Isoliert und über PhosphorpontoxLd bei 60*C i<n Vakuum getrocknet. Es werden 32,8 g (81,5 X) dor Tltol Spoktrum erhalten.

(81,5 X) dor TltolvorMndung mit gleichbleibendem H¹NMR-

C. QlR-[l(X₍2ß(^IJZ),3ß,40(]]-5-[3-(Hyc]roxymethyl)-7-oxableyeIo£ 2.2. fJhopt-2-yfj -1 - Q( totrahydropyranyl )-oxy-3J· penten Klne Ln olnom Tetrachlorkohlonstoff-Trockenelabad «iuf -20^#C qokühlto Auf»ohLamfflunq von 4,224 η C) mHoL) dor Tltolverblndumj von Tell D) Ln 40 ml trockonam Tetrahydrofuran wird untor Rühron ».ropfonwelso mit 4,03 ml 1 I , 74H Ln ToluoL) K-toct .-Amylat Li.norhalb 0 Minuten unter Stickstoff ala Schutzgas vocyotzt. Dio orange-farbeite Lösung wird 2 Stunden bot -20*C gerührt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 510 mg (3 mMol) [4aS-(4apr, 5Of, 80r,8a0f)]-0cMhydro-5,Q-epoxy-( 1 ll)-benzopyranol~ol (hergestellt wlo in der US-PS 4 143 054 beschrieben) vorsotzt. Die Lösungwird langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 18 Stunden gerührtund mit 1,5 ml Acetaldehyd abcjooohreckt. Nach 30minütigein RUhron beL Raumtemperatur wlird daa Gemisch mit 30 ml olnor gesättigten Natrlumblcarbonntlösung vordUnnt und 3 χ mit OOmlAtl»or oxtrahiort. Die vereinten Äthoroxtt'akto worden mit Kochsalzlösung gowaschon, Ubor wasaerfrolem Magnesium-

Z6J990

sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 50 g Silikagel (LPS-1) Säule einer Flash-Chromatographie unterworfen, mit Äthylacetat/ Hexan (1 : 1) eluiert. Es werden 810 g (91,2 %) der TLC-homogenen Titelverbindung als Öl erhalten,das die erwarteten H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten aufweist.

D. Qr-Q «Ί2β(3Ζ) , aß bicycloQj^ . i}hept-2-yl]-1 - Q tetrahydropyranyl)-oxyQ-3-

10 penten

900 mg (16 mMol) pulverisiertes Kaliumhydroxid in 80 ml wasserfreiem Xylol werden unter Rückfluß and Stickstoff als Schutzgas erhitzt, 35 bis 40 ml Xylol werden durch Destillieren abgezogen. Die Lösung wird tropfenweise mit einem Ge-

jg misch von 400 mg (1,35 mMol) der Titelverbindung von Teil C) und 1,216 g (6,75 mMol) n-Hexylmesylat in 25 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser wird die Lösung 3 χ mit 50 ml Äther extrahiert. Die verein-

2Q ten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an 100 g Silikagel (LPS-1) unterworfen und mit Äthylacetat/ Hexan (5 : 95) eluiert. Es werden 455 mg (89,4 %) der TLC-

2g homogenen Titelverbindung als Öl erhalten, das die erwarteten H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten aufweist.

E. Q R- [i (V, 2ß ( 3Z) , 3ß, 4<yj] -5- [3- Q Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2. V]hept-2-yl] -3-pentenol

QQ Eine Lösung von 125 mg (0,328 mMol) der Titelverbindung von Teil D) und 91 mg (0,361mMol) Pyridium p-Toluolsulfonat in 5 ml Methanol bei 70⁰C (Ölbadtemperatur) wird unter Stickstoff als Schutzgas 1,5 Stunden gerührt. Das Methanol wird größtenteils unter vermindertem Druck entfernt, der Rück-

oc stand mit 15 mi Wasser verdünnt und 3 χ mit 20 ml Äther ob

extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Kochsalz-·

-43-

lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an einer mit 50 g (LPS-1) Silikagel gefüllten Säule unterworfen, mit Äthylacetat/Hexan (1:1) eluiert. Es werden 85 mg (87,3 %) der TLC-homoqcnen

1 13

Titelvorbindung mit den erwarteten H -NMR- und C -t#R-

Spektraldaten erhalten.

M²⁵ _D = +1,7° (c = 2,82, CHCl₃).

^F· ÜR-D*.2.1(3Z) ,3ß,4öf]]-S-[3-(lHexyloxy)-methyl]-7-oxa-

bicyclo [?.. 2 . i] hept-2-yl]-3-pentensäure

Eine im Eisbad auf O⁰C gekühlte Lösung von 2,5 g (8,5 mMol) der Titelverbindung aus Teil E) in 100 ml Aceton (reagenzrein) wird tropfenweise mit Jones Reagenz versetzt, bis die ^g braune Farbe anhält. Nach 30 Minuten bei O⁰C wird die Lösung mit 1,0 ml IsopropyLalkohol abgeschreckt, wobei die braune Farbe verschwindet. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und 4 χ mit 70 ml ftther extrahiert. Die vereinig ten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedamp/t, wobei ein öl hinterbleibt. Dieses wird an einer mit 100 g Silikagi5l (Baker, 75 - 250 um) gefüllten Säule chromatogra phiert und nacheinander mit Athylacetat/Hexan I ι : 4 und 1:1) und Ä'thylacetat/Metha.iol (9 : 1) eluiert. Es werden 1,5 g (56,9 %) der Titelverbindupg als ain Öl mit den erwarteten H-NMR- und C -NMK-Spoktraldaten erhalten.

G. Qr- [1(Y, 2ß( 3Z) , 3ß, 40?]] -5- [3- [( Hexyloxy) -methyl] -7-oxa-

bicyclo[2.2.1] hept-2-yl] -3-pentenoylchlorid

Eine im Eisbad auf 0⁰C gekühlte Lösung von 800 mg (2,58 mMol) der Titelverbindung von Teil F) in einem Gemisch von 20 ml wasserfreiem Benzol und 5 Tropfen wasserfreien Dimethylformamid wird' unter Rühren tropfenweise mit 1,1 ml (12,61 mMol) Oxalylchlorid unter Stickstoff als Schutzgas tropfenv/eise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch

.44- ZU 9 30

2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft mit Hilfe eines Stromes von Stickstoff und der Rückstand 1 Stande lang bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Es werden 847 mg (99,9 %) der Titelverbindung als ein Gummi erhalten. Dieses ist gegenüber Feuchtigkeit nicht stabil und wird sofort ohne Charakterisierung benutzt.

H . Ql R- Qity, 2ß( 3Z) , 3ß, 4ty)3 -5-\j- Q( Hexyloxy ) -methyl] -7-oxab.i.cyclo[2 .2 . f]hept-2-yl3 -N-hydroxy-3-heptenamid Eine im Eisbad auf 0⁰C gekühlte Lösung von 537 mg (7,73 mMol) Hydroxyla.tiinhydrochlorid und 2,8 ml (20,09 mMol) Triäthylamin in einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 847 mg (2,58 mMol) der Titelverbindung aus Teil G) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde bei 1⁰C wird die Lösung mit 5%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, unter vermindertem Druck konzentriert und der größte Anteil des Tetrahydrofurans entfernt, mit 25 ml Kochsalzlösung verdünnt und 3 χ mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinten Atherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Es werden 838 mg (99,9 %) der Titelverbindung als ein Öl

1 13

mit den erwarteten H -NMR- und C -NMR-Spektraldaten erhalten .

I. D^R~C KY,2ß(3Z) , 3ß,4cf|_]-5-Q3-Q(HeX^ loxy)-methylJ-7-oxabicyclo Q2 . 2 . 1^ hept-2-yl] -N- Qj dimethyl) - (1 ,1 -dimethyI-äthyl) -silylj -oxy2~3-pentenamid Ein Gemisch von 838 mg (257 mMol) der Titelverbindung von Teil H), 1,44 ml (10,3 mMol) Triäthylamin, 30 mg 4-Dimethylaminopyridin und 426 mg (2,83 mMol) tert.-Butyldimethylchlorsilan in 40 ml Weisserfreiem Dichlormethan wird 24' Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit 150 ml Dichlormethan gerührt und mit 50 ml Wasser, die 1,5 ml Eisessig enthalten, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalz

Z 6SS 90

gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl hinterbleibt. Dieses wir.d an einer mit 150 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 \im) chromatographiert, hintereinander mit Äthyläther/Hexan (1 : 9, 1 : 3 und 1:1) eluiert, wobei 210 mg der disilylierten Verbindung und 505 mg /44,6 %) der Titelverbindung mit steigender Polarität als Öle erhalten werden, die die erwarteten H -NMR- und C -NMR-SpeJ^tral-

daten aufweisen.

J. [1 R- [1 <V₍ 2ß ( 3Z) , 3ß, 4<V]] -5- [3- [(Hexyloxy) -methyl] -7-oxa- bicyclo\2.2. f) hept-2-yl] -N- [[(dimethyl)-(1 , 1-dimethyläthyl) -silylj -oxy] -3-penteniinidsäure-phenylmethylester

Eine im Eisbad auf 0⁰C gekühlte Suspension von 61 mg (1,26 mMol) 50%igem Natriumhydrid auf Paratfin in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 505 mg (1,15 mMol) der Titelverbindung von Teil I) in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 1 Stunde bei 0⁰C werden tropfenweise 786 mg (4,59 mMol) Benzylbromid zugegeben und die Lösung langsam auf Raumtemperatur gebracht. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 40 ml Wasser verdünnt und 3 χ mit 75 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleibt ein Öl, das an einer mit 100 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert wird. Beim Eluieren mit Äther /Hexan (1 : 9, 1 : 3 und 1:1) werden in ansteigender Polarität 103 mg (20,9 %) der Titelverbindung

mit den erwarteten H¹-NMR- und C -NMR-Spektraldaten und 320 mg (64,8 %) des N-alkylierten Produkts mit den erwarteten H -NMR- und C -NMR-Spektraldaten erhalten.

K. [1R-[I(X,?ß(Z) ,3ß,40(]]-5-[3-(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo Q> ·2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-3-pentenimidsäurephenylmenhy!ester

-46- 26J99O

/1 Eine Lösung von 220 mg (0,51 mMol) der Titelverbindung von Teil J) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 1,0M Tetrabutylammoniumfluorid in 1,0 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff al3 Schutzgas und Rühren versetzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und 3 χ mit 40 ml Äther extrahiert:. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl hinterbleibt. Dieses wird an einer mit 60 g Silikagel gefüllten Säule.· (Baker, 75 - 250 \xm) chromatographiert und nach und nach mit Äthyläther/Hexan-Gemischen (1 : 9 und 1:1) eluiert. Es werden 135 mg (63,5 %) der Titelverbindung erhalten, von der eine analytische Probe sich als TLC-homogen erwies.

&U _D = -3,0° (c = 1,06, CHCl₃) mit den erwarteten Massen-, IR- (3346 cm"¹, OH, stark, und 1661 cm"¹, C=N, stark) H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten.

Elementaranalyse für C_,-H.j₇NO. : CHN ber.: 72,25 8,98 3,37

gef.: 72,02 8,99 3,36

Teil I

1. Aufgrund der H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektren hat diese. Verbindung die folgende Strukturformel:

-4 7-

Teil J

2. Aufgrund der H¹NMR- und C¹³-NMR-Spektren hat diese Ver bindung die folgende Strukturformel:

C CH₃ CH₃ 0

15 Beispiel 8

jj r_ [j Of₁ 2ß ( Z ) , 3ß , 4(XJ] -6- \j~ Q Hexyloxy ) -methylj -7-exabicyclo £ 2.2.1] hept-2-yl] -N-hydroxy-4-hexenimidsäure-phenylmethylester

A. [JR-(J(V, 2ß( 4Z) , 3ß,40<[[] -6- Q-['( Hydroxy ) -methyl]-7--oxabicyclo [2 . 2 . Γ] hept-2-yl]-4-hexensäure

Eine Aufschlämmung von 41,13 g (0,086 Mol) 3-Carboxypropyltriphenylphosphonium jodid und 10 g (0,059 Mol) [4as-( 4a(X",-5(X, 8(V, 8a0f)] -Octahydro-5,8-epoxy-( 1 H)-benzopyran-1 -öl in 236 mg wasserfreiem Toluol wird im Eisbad auf 0⁰C gekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas tropfenweise mit einer Losung von 97,1 ml (0,169 Mol) 1,74M Kalium-tert.-amylat in Toluol innerhalb von 90 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Eisbad auf 0⁰C abgekühlt und langsam mit 9,5 ml Eisessig in 11,8 ml Toluol innerhalb von 30 Minuten versetzt. Die d-.ok j Suspension wird mit 177 ml Wasser versetzt und mit 12 ml konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Das Gemisch wird mit 177 ml Äthylacetat verdünnt, mit 41,3 g Natriumchlorid versetzt und 15 Minuten heftig gerührt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration entfernt,

-48-

! die Feststoffe zweimal mit 90 ml Äthylacet^c gewaschen. Die Toluol-Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit 90 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über wasserfreiem MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dicken Öl konzentriert. Dieses Öl wird kräftig mit 177 ml wäßrigem 5%igem Kaliumcarbonat 30 Minuten lang gerührt, abfiltriert und der erhaltene Feststoff gründlich mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Filtrate werden 5 χ mit 59 mg Di--

,Q äthylenketon : Toluol (1 : 1) extrahiert, in einem Eisbad gekühlt und langsam mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht. Die wäßrige Schicht wird einmal mit 120 ml, zweimal mit 60 ml Äthylacetat extrahiert; die vereinten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

. p. trocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Es werden 15,2 g der Titelverbindung (1) als dickes Öl erhalten (100 % Rohausbeute).

B. (jR-[i(y,2ß(4Z) ,3ß, 4θΓΠ ~⁶~ C³~⁽ Hydroxy) -methyl] -7-oxa-

_₀ bicyclojjZ .2 . l]hcpt-2-ylj-4-hexensäure-methylester Eine Lösung von 15,2 g ~>,059 Mol) der Titelverbindung von Teil A) in 78 ml wasserfreiem Methanol wird 2 Tage bei Raumtemperatur *"mit 7,70 g zerbrochenem Amberlyst-15-Harz kräftig gerührt. Das Gemisch wird mit 80 ml Äther verdünnt und durch einen Celit-Filter abfiltriert, wobei der Filter gründlich mit Äther gewaschen wird. Die vereinten Filtrate und Waschlösungen werden unter vermindertem Druck konzentriert und das zurückbleibende Öl in 150 ml Äther gelöst, mit 25 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung, 20 ml Wasser und

_or. 20 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleibt ein dickes Öl, das die Titelverbindung als Hauptkomponente enthält, neben kleinen Mengen dreier weniger polarer Komponenten.

Das Gemisch wird an einer mit Silikagel gefüllten 750 ml-Säu-Ie (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und die Säule mit

ZCi990

-49-

Äthylenacetat : Hexan-Gemischen (1 : 4, 1 : 1, 4 : 1) eluiert. Es werden 8,88 g (61,6 %) der Titelverbindung als Öl erhalten, das sich als TLC-hömogen erweist.

C. Qr-C 10f,2ß(4Z) , 3ß,4O?Q-6-[.? QHexyloxy)-methyl]-7-oxa-

bicyclo [2.2. iJhapt-2-yl] -4-hexensäure-methylester Eine Suspension von 18,4 g zerstoßenem Kaliumhydroxid in 700 ml wasserfreiem Xylol wird unter Rühren und Stickstof? als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt und 180 ml Xylol durch Destillation entfernt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit einer Lösung von 9,2 g (0,036 Mol) der Titelverbindung von Teil B) und 33 g (0,18 Mol) n-Hexylmesylat in 60 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Das Gemisch wird leicht unter Rückfluß erhitzt und als azeotropes Gemisch zusammen mit ca.

180 ml Xylol innerhalb 1 Stunde destilliert, abgekühlt und mit einer Lösung von 18,5 g (0,33 Mol) Kaliumhydroxid in 220 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 1,5 Stunden unter heftigem Rühren rückflußerhitzt, abgekühlt, mit 450 ml Wasser verdünnt und mit 2,0 Liter Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, 3 χ mit 1,0 Liter Äther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 450 ml Kochsalzlösung gewaschen, über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es h'.nterbleibt die oäurekomponente der Titelverbi -dung (Titelverbind-mg >/on Teil B)) als ein dickes Öl (10,4 g, 85,6 %) . Die rohe Säure wird in 150 ml Äther gelöst, im Eisbad auf 0⁰C abgekühlt und mit einem Überschuß von Diazomethan in Äther behandelt.· Die gelbe Lösung wird 20 Minuten bei 0⁰C im Eisbad stehengelassen, und der Überschuß Diazornei-han bei Raumtemperatur während 1 Stunde mit einem Stickstoffstrom abgeblasen. Die hinterbleibende farblose Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende öl an einer mit Silikagel gefüllten 500 ml-Säule (Baker, 75 250 um) chromr.tographiert. Nach dem Eluieren der Säule mit Äthylessigsäure : Hexan-Gemischen (1 : 4, 1 : 1) werden

ZCi 990

-50-

10,05 g der Titelverbindung als homogenes Öl (83,5 %) erhalten, das das erwartete H -NMR-Spektrum aufweist.

D. Qi R-[1 Or, 20(4Z), 3ß, 4*3]-6-[3-Q Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicycloQ? .2 . i]hept-2-yl] -4-hexensäure Eine Lösung von 1,0 g (2,99 mMol) der Titelverbindung von Teil C) und LiOH-H₂O (11,90 aiol, 4 Äquivalent·*) in 15 ml Dioxan und 12 ml Wasser wird 2,5 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Kückfiuß erhitzt, abgekühlt, mit ca. 4,2 ml 12N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,0 gebracht und auf einem Drehverdampfer eingedampft, um den größten /nteil des Dioxans zu entfernen. Die Aufschlämmung wird mit 30 ml Kochsalzlösung verdünnt und 3 χ mit 50 ml Äther extrai i.ert. Die vereinten Ätherextrakte werden zweimal mit 15 ml Kc'h-

J.C salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und abgedampft. Es werden 972,5 mg (100 %) der Titelverbindung als ein TLC-homogenes Öl nit ,,en erwarteten H -NMR- und C -NMR-Spektraldaten erhalten.

fcl. [iR-[i0f,2ß(4Z) , 3ß,4<v]]-6-[3-[,(Hexyloxy )-methyl]-7-oxabicyclo (J2 . 2 .1] nept-2-y]]-4"hexensäürechlorid und

[j R- [J α, 2ß( 4Z ) , 3ß , 40]] -6- \j- [X Hexyloxy ) -methyl] -7-oxabicyclo[2.2. i]hept-2-yl] -N-hydroxy-4-hexenamid Eine Lösung von 972,5 mg (2,99 mMol) der Titelverbindung von Teil D) in 15 ml wasserfreiem Benzol wird im Eisbad auf O⁰C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas tropfenweise mit 3,9 ml (43,6 mMol; 145 Äquivalente) Oxalylchlorid behandelt und anschließend mit einer Lösung von oQ 4 Tropfen Dimethylformamid in 2,5 ml wasserfreiem Benzol

versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0⁰C, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der Überschuß des Lösungsmittels und des Oxalylchlorir'.s mit einem Stickstoffstrom abgezogen, wobei der Reaktionskolben in einem WarmwasserbaJ erwärmt op- wird. Das erhaltene Säurechlorid wird an einer Ölpumpe 2 Stunden im Vakuum gp.trocknet, in 10 ml wasserfreiem Tetra-

-si- ZtS990

hydrofuran gelöst und im Eiabad auf O⁰C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 418,5 mg (97 %) Hydroxylaminhyiroehlorid und 2,3 ml (16,4 mMol) Triäthylamin in 20,6 ml Tetrahydrofuran und 6,9 ml Wasser zugegeben. Daa Gemisch wird 30 Minuten im Eisbad bei O⁰C gerührt, mit 250 ml Äther verdünnt und mit 70 ml 5%iger Salzsäure und 2 χ 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird übet' wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Es werden 1,09 g (100 %) der Titelverbindung als ein TLC-homogenes Öl mit dem erwarteten H -NMR-Spektrum erhalten.

F. QlR-Qiff,2ß(4Z) ,3ß,40]]-ü-[3-QHexy].oxy)-mGthYl]-7-oxabicyclo[2.2. Qhept- 2-yl] -N- [[!dimethyl)-(1 ,1-dimethyl)-silyf)-oxy ]-4-hexenamid

jg Eine Lösung von 1,0 g (2,99 mMol) der Titelverbindung von Teil E), 38,1 mg 4-Dimethylaminopyridin und 1,73 ml (12,5 mMol) Triethylamin und 424,6 mg (12 mMol) tert.-Butyldimüthylsilylchlorid in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan wird 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutz-

2Q gas gerührt. Das Gemisch wird mit 300 ml Dichlormethan verdünnt, mit 60 ml Wasser gewaschen, die 1,6 ml Eisessig enthalten. Die wäßrige Phase witd mit 135 ml Dichlormethan zurückextrahiert; die vereinten organischen Extrakte werden mit 75 ml 5%iger NaL Lumkicarbonatlösung, 75 ml Kochsalz-

2g lösung gewaschen, über Magnesi'unsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft; es hinterbleibt ein Öl, das als Hauptkomponente die Titelverbindung enthalt und Spuren von einer weniger oolaren und drei stärker polaren Komponenten (TLC) Dieses Komponentengemisch wird an einer mit Silikagel ge-

QQ füllten Säule (Baker, 75 - 250 um, 50 ml) chromatographiert, mit Äthylacetat : Hexan (1 : 1) und Äthylacetat eluiert; es werden 1,24 g (91,2 %) der Titelvarbindung als TLC-homogenes Öl mit de Spektraldaten erhalten

1 1 "*

TLC-homogenes Öl mit den erwarteten H -NMR- und C ^J-NMR-

Z dl·990

G. [1 R-(Ja, 2ß( 4Z) 3ß,4<*]] -6- [3-[(Hexyloxy) -methyl] -7-oxa-

bicyclo[2.2.f|hept-2-yl]-N-[[(dimethyI)-(1 ,1 -dimethyl) silyl]-oxy]-4-heptenimidsäure-phep.ylmethylester Eine Lösung von 1,24 g (2,73 mKol) der Ti telverbinduncj von δ Te.l F) in 21 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird zu einer im Eisbad auf 0⁰C gekühlten Suspension von 160 mg (3,33 mMol) 50%igem Natriumhydrid in 21 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren und Stickstoff innerhalb von 30 Minuten gegeben und mit ·,34 ml (10,9 mMol) Benzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 85 ml Wasser verdünnt und 3 χ mit 300 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 85 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Das hinterbleibende Rohprodukt enthält das gewünschte Produkt als eine der zwei Nebenkomponenten zusammen mit einer Hauptkomponente (festgestellt durch H - und C -NMR-Spektren als N-benzyliertes Isomer) und Spuren von drei anderen Komponenten. Dieses Gemisch wird an einer mit Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um, 150 ml) chromatographiert und die Säule mit Äther : Hexan-Gemischen (1 : 9: 1 : 4) eluiert. Es werden 272 mg (19 %) der Titelverbindung als TLC-homogenes Öl mit den erwarteten H -NMR- und C .-NMR-Spektraldaten er-

25 halten.

H. QiR-QiOr,2ß(Z) , 3ß , 4Of]] -6- [3- [( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2. i]hept-2-yl] -N-hydroxy-4-hexenimidsi\urephenylmethylester

Eine Lösung von 25S,6 mg (0,48 mMol) der Titel'/srbindung von Teil G) in 6,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird untOr Stickstoff als Schutzgas im Eisbad auf 0⁰C gekühlt und (mit 0,95 ml (0,95 mMol) 1M Bu.NF in Tetrahydrofuran versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 15 ml Wasser verdünnt, 3 χ mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit

zcssso

^mm O O "™

.1 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das als Hauptbestandteil die Titelverbindung enthält, zusammen mit Spuren von zwei weniger polaren und einer stärker polaren Komponente (TLC). Dieses Gemisch wird zweimal an mit Silikagel gefüllten Säulen (Baker, 75 - 250 [xm) chrouiatographiert und die Säulen mit Äther : Hexan-Gemisch (1:9,1:4,1 : 2, 1 : 1) eluiert. Es wird eine analytische Probe der Titelverbindung als TLC-

10 homogenes Öl (110,4 mg, 53,5 %) erhalten:

²⁵ = +0,84° (c = 1,07 CHCl₃), mit den erwarteten Mas-

sen-Ih (1659 cm"¹, stark, C=N; 3351 cm"¹, stark, -OH),

1 13

H-NMR- und C -NMR-Spektraldaten.

Elementaranalyse für C„_ßH-.qNO₄: C HN

ber.: 72,69 9,15 3,26 gef.: 72,56 9,3b 3,20

Beispiel 9

(j R- [lot, 2ß( 5Z) , 3ß , 4«]] -7- [3- Q Hexyloxy ) -methyl] -7-oxabi-

heptenimidsäure-2-phenyläthylester

A. [iR-[m,2ß(5Z) ,3ß,4(X]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl] -7-oxabicyclo \j . 2 .1] hept-2-ylJ-2 , 2-dimethyl-5-heptenoyl-

chlorid

Eine im Eisbad auf 0⁰C abgekühlte Lösung von 250 mg (0,682 mMol) der Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil L), in einem Gemisch von 7 ml Benzol und 3 Tropfen Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren und Stickstoff als Schutzgas mit 0,5 ml (5,73 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur garührt. Das Lösungsmittel wird mit einem Stickstoffstrom abgedampft und der gummiartige Rückstand unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur 1 Stunde lang getrocknet. Es werden 262 mg (99,8 %) der Titelverbindung als ein Öl erhalten.

-54-

Z6S990

Dieses Öl ist unstabil gegenüber Feuchtigkeit und wird direkt ohne weitere Charakterisierung verwendet.

B. [j R- [lor, 2ß( 5 Z) , 3ß, 4<X]] -7- [3- [_( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicycIo [2.2.1] hept-2-yl]-2,2-dimethyl-N-(phenylmethoxy)-

5-heptenamid

Eine im Eisbad auf O⁰C gekühlte Lösung von 1,11 g (6,98 mMol) O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid in einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser wird unter Rühren mit 3,9 ml (27,9 mMol) Triäthylamin und anschließend mit einer Lösung von 1,075 g (2,79 mMol) der Titelverbindung von Teil A) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 30 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 5%i'jer Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Tetrahydrofuran abgezogen .wird, mit einer gesättigten Watriumchloridlösung versetzt und 4 χ mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende Öl wird an einer mit 150 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und hintereinander mit Ather/Hexan (1 : 9 und 1:4) eluiert. Es werden 1,10 g (83,5 %) der TLC-homogenen Titelverbindung als Öl erhalten, das die erwarteten H -NMR- und C -NMR-Spektraldaten aufweist.

C. (j R- (j Of, 2ß ( 5Z) , 3ß, 40*31 "^?- C³~ [⁽ Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo[2.2. iJhept-2-yl] -2,2-dimethyl-N-(phenyImethoxy)-

30 5-heptenimidsäure-2-phenyläthylester

Eine im Eisbad auf 0⁰C gekühlte Lösung von 157 mg (0,33 mMol) der Titelverbindung von Teil B), 111 mg (0,425 mMol) Triphenylphosphin und 1,5 μΐ (0,425 mMol) Phenäthylalkohol in 1,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Stickstoff als Schutzgas tropfenweise mit 67 μΐ (0,425 mMol) Diathylazodicarboxylat (DEAD) innerhalb von

-55-

930

5 Minuten versetzt. Nach 30 Minuten bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch zur Erwärmung auf Raumtemperatur für 3,5 Stunden stehengelassen. Eine TLC-Probe zeigt an, daß 50 bis 60 % der nicht-umgesetzten Titelverbindung von Teil B) vorliegen. Deshalb werden hintereinander 111 mg Triphenylphosphin, 51 ul Phenäthylalkohol und 67 μΐ DEAD zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt, wobei die Titelverbindung von Teil B) bei einer TLC-Probe verschwindet. Das Lösungsmittel wird im Stickstoffstrom abgezogen und der Rückstand mit 50 ml Äther/Hexan (1 : 1) gespült und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und an einer mit 60 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert. Es wird mit Äther/Hexan (1 : 9) eluiert. Es werden 150 mg (78,3 %) der Titelverbindung mit einer TLC-homogenen analytischen Probe

erhalten. 25

= +1,8° (c = 0,5, CHCl₃) mit den erwarteten Massen-, IR- (1628 cm"¹, C=N, mittel) H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten.

Elementaranalyse für C^-H-.,

4:	C	,17	9	H	2	N
ber. :	77	,89	9	,28	2	,43
gef . :	76		,45	,28

Beispiel 10 (j R- (j W, 2ß (Z) , 3ß , 4<x) J -7- (j3- Q Hexy.loxy) -methy J -7-oxabicyclo-[2.2. Qhept-2-yl] -2 , 2-dimethyl-N- (phenylmethoxy)-5-heptenimidsäure-phenylmethy!ester Die Titelverbindung von Beispiel 9, Teil D), wird mit Benzylbromid und Natriumhydrid in Dimethylformamid wie in Beispiel 1, Teil 0) , beschrieben, umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Die Titelverbindung wird als farbloses TLC-homogenes Öl erhalten.

[p(] = ( + )Ö,083° (c, 6,0; Et₉O) mit den erwarteten Maa-

-1 1 Ί 3

sen-, IR- (1627 cm , mittel, C=N), H-NMR- und C -NMR-

Spektraldaten.

-56-

Z63SSO

Elementaranalyse für ^C

*· CHU

ber.: 76,96 9,15 2,49 gef.: 76,83 9,23 2,39

Beispiel

.2. Ϊ

-N-nydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimid-

säure-2-phenyläthy !ester

A . Q R- [j (X, 2ß( 5Z) , 3ß , 4o[ft -7- [3- Q Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2 · 2 .1] hepv-2-yl] -N-[[(dimethyl) -(1 ,1 -dimethyl) silyl]-oxy] -2,2-d»riv.':nyl-5-heptenimidsä'ure-2-phenyläthylester

Eine im Eisbad auf Ci⁰C gekühlte Lösung von 415 mg (0,84 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), 275 mg (1,05 mMol) Triphenylpfrosphin und 125 μΐ (1,05 mMol) Phenäthylalkohol in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Stickstoff als Schutzgas tropfenweise mit 165 ul (1,05 mMol) Diäthylazodicarboxylat (DEAD) innerhalb von 5 Minuten versetzt. Nach 30 Minuten bei 0⁰C wird die Reaktion zur Erwärmung auf Raumtemperatur weitere Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel, v/ird im Stickstof fstrom abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther/ Hexan (1:4) gespült und filtriert. Die Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert und an einer mit 150 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert. Nach dem Eluieren mit Äther/Hexan (5 : 95) werden 385 mg (76,7 %) der Titelverbindung als ein Öl mit den erwarteten

I¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten erhalten.

B. QR-[iQ<,2ß(5Z) ,3β,4θΓ]2-7- (~3- Q Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[J2 .2 . \\ hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-2-phenyläthylester

Eine Lösung von 385 mg ',0,642 mMol) der Titelverbindung von Teil A) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,95 ml Tetrabutylammoniumfluor.id (1,0M in Tetra-

-57-

SSO

hydrofuran) unter Stickstoff als Schutzgas unter Rühren versetzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 25 ml Wasser verdünnt und 4 χ mit JO ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende Öl wird an einer mit 80 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und nacheinander mit Äther/ Hexan (1:9 und 1:4) elt'iert. Es w?rden 280 mg (89,8 %) einer TLC-homogenen analytischen Probe der Titelverbindung erhalten.

⁵ _D = -22,9° (c - 0,77, CHCl₃) als ein Öl mit den erwarteten Massen-, IR- (3350 cm"¹, OH, stark; 1652 cm" , C=N, mittel), H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten.

Elementaranalyse für C₃₀H₄₇NO₄:

	C	J	8	H	76	2	N
ber. :	74	,0	1	9,	75	2	,88
gef. :	74		9,		,85

Beispiel 12 JjR-Qi(X, 2ß( 5Z) , Sß^cf^^-iVQiHexyloxyJ cyclolji! .2 . iJhept-2-yl]-N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5--heptenimidsäure-2-propenylester

A. QlR-[j(y,2ß(5Z) , 3ß,4ßf|]-7-[3-Q(Hexyloxy)-methyl] 7-oxa-2 . i] hept-2-ylj -N- dimethyl)-(1 ,1-dimethyl-1)-silyl]-oxy]-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-2-propenylester

Eine im Eisbad auf 0⁰C gekühlte Lösung von 53 mg (1,1 mMol) 50%igem Natriumhydrid in Paraffin in 2,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 496 mg (1,0 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), in 2,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren bei 0⁰C werden 0,35 ml (4 mMol) Allylbromid (filtriert durch eine kurze Säule mit basischem Aluminiumoxid) tropfenweise züge-

Zi J 990

geben und die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und 4 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinter. Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindGrtem Druck eingedampft, wobei ein öl hinterbleibt. Bei der TLC-Prüfung (Silikagel, Äthylacetat/Hnxan 1 : 4) zeigt sich ein größerer weniger polarer Fleck und vier andere kleinere Komponenten. Nach Chromatographie an einer mit 150 g Silikagel gefüllten Saul« (Baker, 75 - 250 μπι) wird mie Äther/ Hexan (5 : 95) eluiert. Es werden 368 mg (68,7 %) der Titelverbindung mit den erwarteten H -NMR- und C -NMR-Spektraldaten erhalten.

B. [jR-ftof, 2ß(Z) ,3ß₍40[|]-7-Q3-[jHexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo |j2 . 2 . Γ] hept-2-ylJ -N-hydroxy-2 , 2-d ..methyl-S-heptenimidsäure^-propenylester

Eine Lösung von 368 mg (0,687 mMol) der Titelverbindung vor». Teil A) wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren mit einer Lösung von 1,4 ml (1,4 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid (I₁OM in Tetrahydrofuran) unter Stickstoff als Schutzgas versetzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und 4 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Kochsalz ge-· waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende Öl wird an einer mit 100 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und mit Äther/Hexan (1 : 4) eluiert. Es werden 265 mg (91,5 %) der Titelverbindung mit einer TLC-homogenen analytischen Probe erhalten.

=> -20,3° (c = 0,69, CHCl₃) mit den erwarteten Massen-, IR- (3345 cm"¹, CH, stark; 1647 cm"¹, C=N, mittel), h'-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten.

.59-

Elementaranalyse für

US99O

! CHN

ber.: 71,22 10,28 3,32 gef.: 71,40 10,42 3.49

Beispiel 13 V, 2ß( 5Z) ₍3ß, cyclo[*2.2 . Qhept^ M-f luorphenyl.)-methylester

A. Qr-Q(V, 2ß(5Z) , 30,4 oTQ-7- D - O Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo[j2.2.i]hept ;»yl]-M-[Qdimethyl)-( 1 ,1-dimethyl·. äthyl) -silylj -oxy]] -2 ,'.". c«inethyl-5-heptenimidsäure-( 4-

fluorphenyl)-methylester

Eine im Eisbad gekühlte Sispension von 53 mg (1,1 mMol) 50%igem Natriumhydrid-Paraffin in 2,5 ml wasserfreiem DimethVJ formamid wird unter Rühren von Stickstoff als schutzgas mit einer Lösung von 496 mg (1,0 mMol) der Titelvurbindung von Beispiel 1, Teil N), in 2,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 1,5 Stunden bei ()°C werden 498 mg (Ί mMol·) 4-Fluorbenzylbromid in die Lösung eingetropft und die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird die erhaltene Lösung mit 30 wl Wasser verdünnt und 4 χ mit 40 ml Äther extrahiert. Die vereinten Atherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird an einer mit 150 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und mit Äther/Hexan (E> : 95) eluiert. Ea werden 480 mg (79,5 %) der Titelverbindung mit den erwarteten H -NMR- und C -NMR-Spektren erhalten.

B. Qr-QoC, 2ß(5Z) , 3ß,40[Q-7-Q-Q Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo (j2. 2 . 1J hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-(4-fluorphenyl)~methylester

Eine Lösung von 480 mg (0,795 mMol) der Titelverbindung von

Teil Λ) in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren ml«: einer Lösung von 1,6 ml Tetrabutylammoniuinfluorid (ί,ΟΜ in Tetrahydrofuran) unter Stickstoff als Schutzgas versetzt. Nach 10 Stunden wird die erhaltene Lö» sung mit 20 ml Wasser verdünnt und 4 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinten ÄtherexV.rakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet, abftitriert und unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird an einer mit 100 g Si-JO iikdgel gefüllten Säule (flaker, 75 - 250 pm) chromatographiert und mit Äther/Hexan (1:4) oluiert. Es werden 355 mg (93,2 %) der TLC-homogenen analytischen Probe der TiteLverbindung erhalten.

[OfL²⁵ =» -15,5° (c a 1,85, CHCK) mit den erwarteten Müs-

1 -1

sen-, ER- (3344 cm , OH, stark, 1651 cm , C=N, mittel),

H¹-NMR- und c'³-NMR-Spektraldaten

Elementaranalyse für C₀₀H₁₁FNO₁: C Il F N ' 29 «14 4

ber.: 71,13 9,06 3,08 2,06 gef. : 70,93 9,10 3,83 2,79

Beispiel 14

Qr-[I(V, 2ß( SZ) , 3ß,40Q] -7-[3-(HGxyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2 . \~]hept-2-yfJ-N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimid säure-cyc lohexy

Λ. [iR-[i(V, 2ß(5Z) ,3n,40«'3]-7-[3-[(Hexyloxy)--methyl]-7-oxabicyclo[2. X. i3hept-2-yl]-N-[[(dimethyl.)-( 1 , 1-dimethyl )-silyl]]-oxy[]-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-cyclohexyl-

30 ester

Eine im F.isbad auf O⁰C gekühlte Lösung von 496 mg (1,0 mMoi) der TiteLverbindung von üei.ipiel 1, Toil N), 328 mg (1,25 mMol) Triphenylphosphin und 0,13 ul (1,25 mMol) CyclohexanoL in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Stickstoff aLs Schutzgas tropfenweise innerhalb 5 Minuten mit 197 ul (1,25 mMol) Diathylazodicarhoxylat

-61-

US990

(DEAD) vorsetzt. Nach 30 Minuten bei O⁰C wird das Reaktioni,-gemisch weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gorührt. Eini TLC-Probe zoiqt an, daß 50 bis 60 % der Titelverbindu.jg von Beispiel 1, Teil N), nicht umgesetzt 3ind. Deshalb wird dab Gemisch nach und nach weiter mit 328 mg Triphenylphosphin, 0,13 ml Cyclohexanol und 0,2 ml DEAD versetzt und über Nacht gerührt, wobei die Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), gemäß einer TLC-Probe verschwindet. Das Lösungsmittel wird im Stickstoffstrom abgeblasen und dor Rückstand mit Ather/Hexan (1:4) gespült und filtriert. Da.· F'.xtrai wird unter vermindertem Druck konzentriert und an einer mit 120 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert un-i mit Äther/Hexan (15 : 95) eluiert. Es werden 470 mg (81,3 %) der Titelverbindung als ein Öl erhalten mit den erwarteten H -NMR- und C -NMR-Spektraldaten.

B. Q R- QOf, 2ß( 5Z) , 3ß, 40(0-7- [3- (j Hexyloxy) -methyl] -7-oxa~ bicyclo[j2.2.i]hept - 2-yl]-N-hydroxy-2 , 2-dimethy1-5-heptenimidsaure-cyclohexylester

Eine Lösung von 470 mg (0,813 mMol) der Titelverbindung von Teil A) in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 1,8 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,0M in Tetrahydrofuran) unter Stickstoff als Schutzaas versetzt. Nach 10 Stunden wird das Gemisch mit 25 ml Wasser gewaschen und 4 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende Öl wird an einer mit 100 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 250 um) chromatographiert und mit Ather/Hexan (15 :

85) eluiert. Es werden 300 mg (79,6 %) der Titelverbindung mit einer TLC-homogenen analytischen Probe erhalten.

[ff]²⁵ _ (.) ,930 (_{c a} 0,82, CHCU) als ein Öl mit den er-

T -1

warteten Massen-, IR- (3366 cm , OH, stark; 1651 cm ι ι τ

C=N, mittel), H-NMR- und C -NMR-Spektraldaten

ICi 99 ο

-62-

1 Elementaranalyse für C-gH.gNO.: CHN

bee: 72,52 10,65 3,02

gef.: 72,57 10,53 2,96

5 Beispiel 15

Q R- Q(V, 2ß(5Z) , 3ß, 4Of]]-7- [3- Q( Hexyloxy)-methyl] -7-oxabicyclo \2 .2 . Π hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-(4-mothoxyphenyl)-methylester

A. Qr-[KV, 2ß(5Z) , 3ß,4ofQ-7-(~3-Q Hexyloxy)-methyl]-7-oxa-

bicycxo [2. 2. 1J hept-2-yl] -N- [[(dimethyl) - (1 ,1 -dimethyläthyl) silyl] -oxyJ-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsä'ure-( 4-methoxy-.phenyl)-methylester Eine im Eisbad auf O⁰C gekühlte Lösung von 496 mg (1,0 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), 328 mg (1,25 mMol) Triphenylphosphin und 156 μΐ (1,25 γίΜοΙ) 4-Methoxybenzylalkohol in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Stickstoff als Schutzgas tropfanweise mit 197 ul (1,05 mMol) Diäthylazodicarboxylat (DEAD) innerhalb 5 Minuten versetzt. Nach 30 Minuten bei ca. 0⁰C wird die Reaktion weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch den Stickstoffstrom abgeblasen und der Rückstand mit Äther/Hexan (1 : 4) gespült und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und in einer mit 120 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert. Es wird riit Äther/Hexan i5 : 95) eluiert. Es werden 455 mg (73,8 %) der TLC-homogenen Titelverbindung als ein Öl mit den erwartetenH¹-NMR- und C -NMR-Spektren erhalten.

B. [jR~|j(V, 2ß(5Z) , 3ß, 4QfJ]-7-[3-Q Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.i]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-(4-methoxyphpnyl)-methylester Eine Lösung von 455 mg (0,74 mMol) der Titelverbindung von Teil A) in 8 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von Tetrabutylammoniuinfluorid (1,0M, in 1,6 ml Tetra-

.63. Z6399O

hydrofuran) unter Stickstoff als Schutzgas versetzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 25 ml Wasser verdünnt und 4 χ mit 40 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte weruen mjt Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingedampf'.:. Das hinterbleibende Öl wird an einer mit 100 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und mit Äther/Hexan (1:4) eluiert.

Es werden 295 mg (79,6 %) der TLC-homogenen analytischen Probe der Titelverbindung erhalten.

(Vj²⁵ = -18,5° (c = 1,0, CHCl₁) als Öl mit den erwarteten

-1-1 Massen-, IR- (3340 cm , OH, stark; 1649 cm , C=N, mittel),

H¹-NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten. 15 Elementaranalyse für C_1nN..

5:	C	H	2	N
ber. :	71 ,82	9,44	2	,79
gef . :	71 ,91	9,55	,75

Beispiel 15 A Qi R-Q Of, 2ß( 5Z) , 3ß,4if]] -7-[3-[( Hexyloxy )-methyl]-7-oxabicyclojj?. 2 . i]hept-2-yl]-N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-(2-fluorphenyl)-methylester

A . [j R- [\OC, 2ß( 5Z) , 3ß , 4<*]] -7- [3- \j Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo[2.2.i]hept-2-yl]-N-[[(dimethyl)-( 1 ,1-dimethyl)-silyl] -oxy] -2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-(2-fluorphenyl )-methylester

Eine im Eisbad auf 0⁰C abgekühlte Lösung von 496 mg (1,0 rr.Mol) der Titelverbindung von Beispiel 1, Teil N), 328 mg (1,25 mMol) Triphenylphosphin und 134 Ul (1,25 mMol) 2-Fluorbenzylalkohol in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Stickstoff als Schutzgas tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 197 μΐ (1,25 mMol) Diäthylazodicarboxylat (DEAD) versetzt. Nach 30 Minuten bei 0⁰C wird die Reakton weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Stickstoffstrom abgeblasen und der

.64- MJ 990

Rückstand mit Äther/Hexan (1 : 4) gespült und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und an einer mit 100 g Silikagel gefüllter. Säule (Baker, 75 - 250 \xm) chromatographiert. Es wird mit

δ Äther/Hexan (5 : 95) eluiert. Es werden 400 mg (66,2 %) der Titelverbindung als ein Öl mit den erwarteten H -NMR- und C¹³-NMR-Spektren erhalten.

B. Q R-QlQT, 20 (5Z) ₍3ß,4#]j-7-[V(j:Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2. iJhept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepten-

imidsäure-(2-fluorphenyl)-methylester

Eine Lösung von 400 g (0,66 mMol) der Verbindung von Teil A) in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,32 ml einer 1,0M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran unter Stickstoff versetzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 4 χ 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ä'therextrakte werden mit Kochsalz Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einen. Öl eingedampft. Dieses wird an einer Säule mit 80 g Kieselgel (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und mit Essigsöureäthylester/Hexan =1:4 eluiert. Ausbeute: 285 mg (87,9 %) TLC-homogene analytische Prole der Titelverbindung, [oQ ^⁵ (-) 20° (c = 0,57, CHCl ) als Öl mit den erwarteten Massen-, IR- (3338 cm , OH,

stark; 1650 cm"¹, C=N mittel), H¹ -NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten.

Elementaranalyse für C₂₉H₄₄FNO₄: CH FN

ber.: 71,13 9,06 3,88 2,86 gef.: 71,09 9,15 3,79 2,84

ZU S 90

-65-

1 Beispiel 16

(1Of, 2ß,3ß, 4Of)-7-Q3-Q( Hexyloxy)-me thy l]-7-oxabicyclo [2.2. i]-hept-2-yl] -N-hydroxy-2,2-dimethyl-heptanimidsäure-phenylmethylester

A. (1Of, 2ß, 3ß, 4(X) -7- [3- [( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo-[2.2.1Jhept-2-yl]-2,2-dimethylheptansäure

198 mg (0,54 mMol) der Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil L), werden in 10 ml Methanol gelöst und in Gegenwart XO von 25 mg 5%igem Palladium-auf-Aktivkohle hydriert, bis keine Doppelbindung mehr im H -NMR-Spektrum sichtbar ist.

B. (KV, 2ß, 3ß,4(Y)-7-Q3- Q( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo-[2.2. i]hept-2- ylj-N-hydroxy-2,2-dimethylheptanimidsäure-

j5 phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1, ab Teil M), ersetzt aber die Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil L) durch die Säure-Titelverbindung von vorstehendem Teil A), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17

Ql R- Ql (V, 2ß (5Z) , 3ß, 4(*|] -7- Q3- Q( Hexylthio) -methyl] -7-oxabicyclo Q> . 2 . iJhept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-h'iptenimidsäure-phenylmethylester

A . Qi R- Ql Of, 2ß( 5Z ) , 3ß, 4oT|] -7- Qj- (Hydroxymethyl) -7-oxabicyclo-

[2 . 2 . i3hept-2-yl] -5-heptensäure-methylester Die vorstehende Titelverbindung A) wird wie in Beispiel 1, Teil F) beschrieben, hergestellt.

B. nR-Qi°<,2ß(5Z) ,3B₁ 4Oi]]-7- Q- Q( Hexylthio) -methyl] -7-oxa-

bicyclo [2.2. f]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylestet Eine Lösung von 274 mg (1,02 mMol) der Alkohol-Titelverbindung von A) in 2 ml wasserfreiem Pyridin wird auf 0°C abgg gekühlt und mit 295 mg (1,53 mMol) Tosylchlorid versetzt.

Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit je 15 ml Äther

ZU330

-66-

und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die wäßiTige Schicht wird mit 25 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherschichten werden zweimal mit 30 ml 1N Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird an 32 g Silikagel chromatographiert und mit Hexan/Äther (4 : 1) eluiert. Es werden das reine Tosylat und ein Gemisch des Tosylats und seinem 5,6-Trans-Doppelbindung-Isomeren erhalten.

Eine Lösung von 105 mg (0,93 mMol) Kalium-tert.-butoxid in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,45 ml (3,1 mMol) 1-Hexanthiol versetzt. Diese Aufschlämmung wird unter Rü'.ren mit einer Lösung von 2 70 mg (0,64 mMol) des vorstehenden Tosylats in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit je 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinten organisehen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird an 30 g Silikagel chromatographiert und mit

ti

Hexan/Äther (4:1) eluiert. Es wird die Thioäther-Titelverbindung B) erhalten.

C . [j R- (j Df, 2ß ( 5Z ) , 3ß , 40(33 - ⁷~ [?~ 0 Hexyl thio ) -methyl] -7-oxa-

bicyclo [2.2.ijhept-2-yl]-S-heptensäure

Eine Lösung von 222 mg (0,60 mh'ol) der Thioäther-Titelverbindung von Teil B) in 15 ml Tetrahydrofuran und 1,9 ml Wasser wird 10 Minuten mit einem Argonstrom bespült. Diese Lösung wird mit 2,4 ml einer Argon-bespülten 1N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit je 25 ml Kochsalzlösung und Essigsäureäthylester ausgeschüttelt.

Die wäßrige Schicht wird mit 1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und dann mit der ursprünglichen Essig-

_₆₇- ZCS 990

säureäthylosterschicht ausgeschüttelt. Die wäßrig»³ Schicht wird zweimal mit 25 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinten Essigsäureäthylesterschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie an 30 g Silikagel mit Hexan/Äther (2 : 1) als Eluierungsmittel. Es wird die Säure-Titelverbindung erhal- · ten.

D. (jR-(j<X, 2ß(5Z) ,3ß,4ojr]]-7-[3-QHexylthio)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.i]hept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1, setzt jedoch die vorstehende Säure-Titelverbindung von Teil C) statt der Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil I) ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 18 QOT, 2ß (5Z ) , 3ß, 4OfJ -7- [3- [(Methoxy ) -methyl]-7-oxabicyclo-[2 .2 . i]hept-2-yl] -1 -methoxy-2, 2-dimethyl-5-heptenyliden ]-hydroxylamin

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 2, setzt jedoch Methylrnethansulfonat statt n-Hexylmethansulfonat ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19

( Ktf, 2ß, 3ß, 40() -7- Q- (J Butyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2.1]-hept-2-yl]-N-hydroxy-heptanimidsäure hexylester Folgt man dem Verfahren gemäß den Beispielen 5 und 16, setzt jedoch n-Butylmethansulfonat statt n-Hexylmethansuifonat in Beispiel 1, Teil G) ein und läßt die Teile J) und K) ausfallen, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 20 Qi (V, 2ß ( 5Z) , 3ß, 4«] -7- [3- (j Octyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo-[2.2.1Jhept-2-yl]-N-hydroxy-S-heptenimidsäure-phenylmethylester

Z6S99O

-68-

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1, Teil G),unter Auslassung der Teile J) und K), setzt jedoch n-OctyJ.-methansulfonat statt n-Hexylmethansulfonat ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel I \

(J Of, 2ß( 5 Z) , 3ß, 4OfJ - 7- JJ3- Q Phenoxy) -methyl]} -7-oxabicyclo-[2.2.i]hept-2-yl] -N-hydroxy-5-hepteniiiiidsaure-phenylmethylester

(a) 1 mMol Phenol wird zu einer Lösung von 1 mMol Triphenylphosphin und 1 mMol Diäthylazodicarboxylat gegeben und mit der Alkohol-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil F) (1 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und Argon als Schutzgas versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 23°C gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther digeriert und die Feststoffe entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und an Silikagel chromatographiert. Es wird der

Qi.2.1jhept-2-yl3-5-heptensäure-methylester erhalten.

(b) Folgt man dem Verfahren geiT¹^^ Beispiel 1, Teile K)

bis P), so wird der Ester aus Teil (a) in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 22

Q W, 2ß( 5Z) , 3ß, 4<*| -7- [3- Q Äthoxy) -methyl] -7-oxabicyclo-[2.2. iJhept-2-yl] -N--hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-1-methyläthylester

„₀ Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 1 bis zu Teil N) und Beispiel 4, und setzt Äthylmethansulfonat statt n-Hexylmethansulfonat in Beispiel 1, Teil G) ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 23

, 2ß( 5Z), 3ß, 4<y] -7- [3- Q Phenoxy) -methyl] -7-oxabicyclo-[2.2. f] hept-2-yl] -N-hydroxy-2 ,2-dimethylheptenimidsäurephenylmethylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 21 und 1, setzt aber die Titelverbindung von Beispiel 21, Teil A), statt der Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil L), ein, po wiird die Titelverbindung erhalten.

IQ Beispiel 24

Qi OC, 2ß (5 Z) , 3ß, 40(] -7- [3 - Q Benzyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo-[2.2.1] hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-

dodecylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 1 bis zu Teil N) und Beispiel 6, setzt jedoch Benzylmethansulfonat statt n-Hexylmethansulfonat in Beispiel 1, Teil G) ein, so wird die

Titelverbindung erhalten.

Beispiel 25

(1 or, 2ß , 3ß , 4Cf) -7- [j3- Q Benzyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo Q2 . 2 .1] hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethylheptanimidsäure-phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 16, Teil A), und •.etzt die Titelverbindung von Beispiel 1 , Teil G) , statt der Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil L) ein, und folgt man anschließend dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil '), wobei man Benzyltosylat anstelle von n-Hexylmesylat einsetzt, 90 wird die Titelverbindung erhalten.

gO Beispiel 26

QlOC, 2ß(5Z) , 3ß,4tyJ-5- (V Q(Cyclohexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl]-N-hydroxy-3-pentenimidsäure-phenylmethylester Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 7, setzt jedoch

3g Cyclohexylmethansulfonat statt n-Hexylmethansulfonat in Teil D) ein, so wird die Titelverbtndung erhalten.

.70- Z6SS9O

Beispiel 27

[JOC, 2ß(5Z) , Sß^ClTJ-^ cyclolj .2 . fJhept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidoäure-phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 1, setzt jedoch Cyclopentylmethansulfonat statt n-Hexylmethansulfonat in Teil G) ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 28 (1<*,2ß, Sß^OO^-Q-fjCyclohexyloxyJ-methylJ^-oxa-bicyclo-[2.2 . i]hept-2-yi]-N-hydroxy-2 , 2-dimethylheptanimidsäure-

phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 16, setzt jedoch die Säure-Titelverbindung von Beispiel 16, Teil A), statt dec Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil L) ein, so

wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 29

Qoc, 2ß(5Z) , 3ß,4tfJ-7-Q-(V(HeXyloxy)-äthyf[-7-oxabicyclo-[2.2. i3hept-2-yl]-N-hydroxy-^,2-dimethyl-5-heptenimidsäurephenylmethylester

A. [JOT, 2ß(5Z) ,'3ß,40f] -7-[[3-( 2-Oxo )-äthyl] -7-oxabicyclo-[2.2. rjhept-2-yl] -5-hepteiisäure-methylester in einen wasserfreien 100 ml Dreiflaschenhals-Rundkolben mit Rührvorrichtung werden 12,9 g wasserfreies Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid ( (C^Hj.) ^P⁺-CH_?OCH„C1^-) (37,7 mMol) und 235 ml destilliertes Toluol (aufbewahrt über molekularen Sieben) vorgelegt. Die erhaltene Suspension wird in einem Ei.sbad unter Argon als Schutzgas gerührt, bis sie kalt ist, und danr. mit 18,3 ml (28,3 mMoDeiner 1 ,55M-Lösung von Kalium-Lert.-amylat in Toluol tropfenweise versetzt. Die leuchtend rote Lösung wird weiter für 35 Minuten bei 0⁰C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 4,8 g (18,8 mMol) Q ß , 2(V( 5Z ) , J V, 4ß]-7-( 3-Formyl)-7-oxabicycloi 2 . 2 . Q hept-2-y l3 -5-hepi.ensäure-methyles ter in 60 ml Toluol

990

durch einen Tropf trichter innerhalb von 35 Minuten zugegeben, wobei das Eisbad weiterhin fusionsfä'hig erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 2,3 g( 30 mMol) Essigsäure in 5 ml Äther abgelöscht. Das Gemisch wird sofort in 200 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen und 4 χ mit 200 ml Äth°r extrahiert. Die vereinten Ätherphasen werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es hinterbleibt ein gelbes Öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Trtphenylphosphinoxid). Dieser wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und die Waschphasen an ein ir mit Silikagel gefüllten LPC-I Säule chromatograpb.i.ert . Die erhaltenen Fraktionen enthalten (Al QiY, 20(5Z)-3;J, 4oj]-7-[[3-(2-OXO)-äthylJ-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester, (D) [i(V, 2ß(5Z) , 3ß, 4Qr] 7-[(j -(2-Me the \y)-äthendiy I]-7-oxabicyclo Q 2 .2 . Qhept-2-yl]-5-heptensäure-methylester und (C) [i<Y, 2ß(5Z) , 3ß, 4ty]-7-[[3-(2 , 2-Dimethoxy) -äthyl] -7-oxabicyclo[2 .2 . fJhept-2-yl] -5-heptensäure-methylester.

Die Verbindungen (D) und (C) werden jeweils mit Tri.fluoressigsäure behandelt, um in die Verbindung (A) überführt zu werden.

D. (j0f,2ß(5Z) ,3ß,4o[[-7-[3-(2-Hydroxyäthyl)-7-oxabicyclo-

[2.2.i]hept-2-ylQ-5-heptensäure-methylester 1,4 g (5 mMol) der Aldehyd-Τίtelverbindung von Teil A) in 50 ml Methanol werden mit 0,19 g (5 mMol) Natriumborhydrid in Argon als Schutzgas bei 0⁰C gegeben. Naoh I stündigem Rühren bei 0⁰C wird die Reaktion durch Zugabe von 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewasehen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung B).

-72-

! C. Q(V, 2ß(5Z), 3ft, 4ft] - 7-[3-[2-(HeXyIoXy) -a'thyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2. i]hept»2-yl] -2 , 2-dimethyl-5-heptensä'ure Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Teile G) bis L), setzt jedoch den Alkohol von Tell B) statt der Alkohol-Titelverbindung von Beispiel I, Teil G) ein, so erhält man die Titelverbindung.

D. [i(V,2ß(5Z) , 3ß,4(y)-7-[3-[j2-(Hexyloxy)-a thyl]-7-oxabicyclo-[^ . 2 . i3hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptoniinid-IQ aäure-phenylmethylöaue.

Folgt man dem Verfahrem von Beispiel 1, Teile M) bis P), setzt jedoch die Säure-Titelverbindung von TeIL C) s^att der Säurö-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil L) ein, so erhält man die Ti'.eLverbindung.

Beispiel 30

[itf, 2ß(5Z) , 3ß,4<x]-7-[3-[2-(BenzyLoxy)-äthyl] -^-oxabicyc.'.o-[2.2.1] hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dtmethyl-5-hQptenlmidsiiurephenyLmethyletter

2Q Folgt man dem Verfahren gemäß üeiapiel 29, sotzt jedoch

Ben/.yLmethanaulEonat statt: n-Hexylme :u>naulfonat ein, so erhalt man d:.e TiteLverbindung.

Beispiel 's 1 Q(V, 2ß(5Z) , Jß,4<VJ 7- [3~ [2-(Cyc!opentyIoxy)-äthyl] -7-oxabicyclo[2 .2 . i]hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimid-

sa'ure-phenyLmethylöijter

FoLgt man dom Verfahren gemäß Beispiel 29, 3etr.t: aber

Cyc loper.ty lmethansu Lf onat statt n-Mexy Imethansulfonat ein, so OQ wird dio Titelverbindung erhalten.

Bei.spLoL 32

Ql(V, 2ß(5Z) , 3β,4#]-7-[3-Γ·? (Cyclohexyloxy)-äthyl] -7-oxabieye Io [2 . 2 . i]hept-2-yi.J-N-h.¹<lroxy-2 , 2-dime thy I-5-hep ten im Ldsäure-hexyLester

Z^i 9SO

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 26 und 5, setzt jedoch Cyclohexylmethan.oulfonat· statt n-Hexyimetht»nsulfonat ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 33

QiOC, 20(5Z) , 3n,4o£|-7-Q3-[4-·(Hexyloxy)-butyl]-7-oxabicyclo-Q2.2.1_<]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäurepheny!methylester

10 A.

[2.2.i]hept.-2-yl] -5-heptensäure-methylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 29, Teil A), setzt jedoch Ql0f,2ß(5Z) , 3ß, 4tf] -7- [Q3-( 2-Oxo)-äthyfj -7-oxabi-

cyclo [2.2. i]hept-2-yl] -5-heptenaäure-methylester statt D^ft.2<X <^5Z) ₍30f,4ß]-7-[[3-Formyi3-7-oxabicyclo[2.2.i3hept-2-yl3-5-heptensäure-methylester ein, ao wird die Titelverbindung A) erhalten.

B. Qor,2ß(5Z)_l3n_i4(V|-7-Q-(4--Oxo)-butyl-7-oxabicycLo-[2.2. l]hept-2-yΓ) -5-heptensäure-methylester

Folgt man dem Vercahren von Beispiel 29, Teü. Λ), setzt jedoch den Aldehyd aus Teil A) statt [JQ-₍ 2ß(5Z) , 3ß, 4Of]-7- £Q3-Fortny lQ-7-oxabicyclo [2 . 2 . \~] hept-2-yl] -5-heptensä'uremethyle3ter ein, so wird die Titelverbindung B) erhalten. 25

C. QiOf,2ß(5Z) ,3ß,4c?] -7-[3-(4~Hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-[2 . 2 . Q hept-2-ylj -5-hepl:ensäure-met-hylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 2Ί , Teil B), sotzt jedoch die Aldehyd-Titelvf_ärbindung B) stntt QlOC, 2ß(5Z) 3ß, la]7-[[3-(2-Oxoäthyl)l -7-oxabicyc.lo[2 .2 . lJhept-2-yl]-5-heptensäure-methylester ein, so wird die Alkohol-Titelverbindung C) erhalten.

1). QiOf, 2ß(5Z) , 3ß,4c(]-7-(]3-[4 .(Hßxyloxy) -butyl] -7-oxab.icyclo· Q2 . 2 . i]hept-?.-y l] -5-hoptensäure

U, J 990

-74-

j Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 1, setzt jedoch die Alkohol-Titelverbindung von Teil C) statt des in Beispiel 1, Teil G), eingesetzten Alkohols ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

E. Qof, 2ß(5Z) ,3ß_;4of]-7-Q3-[4-(Hexyloxy)-butyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yf]-N-hydroxy-2,2-dimethy1-5-heptenimidsäure-phenyLmethylester

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1 M) bis 1 P), setzt jedoch die Säure-Titelverbindung von Teil D) statt der Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil I) ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 34

Q(Y, 2ß(5Z) , 3ß,4<\] -7- Q-[4-(Cyclohexyloxy)-butyl]-7-oxabicyclo[2.2. iJheypt-2-ylJ-2,2-dimethyl-N-(phenylmethoxy)-5-heptenimidsäure-2-phenyläthylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 33 bis Teil D) und Beispiel 9, setzt jedoch Cyclohexylmethansulfonat statt n-Hexylmethansulfonat ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

* Beispiel 35

Ql(y,2ß(5Z) , 3.l,40(]-7-[3-(ΊPropylthio)-methyl]-7-oxabi~ cyclo[2.2. iJhept-2-yl]-2,2-dimethyl-N-(phenylmethoxy)-5-heptenimidsäure-phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 17, Beispxel 1 bis Teil M) und Beispiel 10, setzt jedoch Propylmercaptan statt 1-Hexanthiol ein, so wird die T^ telverbindung erhalten.

Beispiel 36

(1tf,2ß,3ß, 40O-7-Q3-[(Cyclohexylthiο)-methyL]-7-oxabicyclo-Q.2. i]hept-2~yl] -N-hydroxy-2 , 2-dir.ethyiheptanimidsäure-

phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel ¹6 und 17, setzt

jedoch Cyclohexylmercaptan statt 1-Hexanthiol ein, so wird die Titelverbtndung erhalten.

.75- US 990

1 Pcispiel 37

0<Y,?.n(5Z), 3ß,4ο^-7-Q3-Q2-(HexyUhio)-äthyl]-7-OXaMCyCIo-[2.2.i]hept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäurephenylmethylester

δ Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 29 und 16, setzt jedoch die Alkohol-Titelverbindung von Beispiel 29, TeiJ. B), statt des in Beispiel 16 eingesetzten Alkohols ein, so wird · die Titelverbindung erhalten.

10 Beispiele 38 und 39

(j CK₁ 2ß( 5 Z) , 30, 4Of] -7- Q-Q Hexylsulf inyl) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2.i]hept-2-yl] -N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester (P'jispiel 38) und

6- Ql or, 2ß( 5 Z) , 3ß, 4<vJ -7- |j- Q( Hexylsulf onyl) -methyl] -7-oxabieye . i [2 .2.i]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäutc-phenylmethylester (Beispiel 39)

Eine Lösung von 634 mg (1,72 mMol) Q(V, 2ß(5Z) , 3ß, 4Of]-7- [3- [( Hexylthio) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2. i]hept-2-yl] -2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester (hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben) in 6,78 ml Methanol wird tropfenweise bei 0⁰C innerhalb von 4 Miriten mit 4,8 ml einer 0,5M wäßrigen Natriumperjodatlösung versetzt. Anschließend werden 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und 3 < mit 50 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit 60 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck hinterbleibt ein öliges Rohprodukt. Dieses wird an Silikagel 60 chromato^raphiert und mit 0,5 bis 1,0 % Methanol in Dichlormethan eluiert. Es werden QiOr, 2ß( 5Z) , 3ß, 40Q -7- [3-Q Hexylsulf inyl)-me thy I]-7-oxabicyclo [2. 2. i] hept-2-yl]-2 , 2-dimethyl-5-heptenim ids au.-e-phenylene thy !ester und [jW, 2ß( 5Z) , ^3ß. 4c3 -7- [3- Q Hexylsulf onyl) -methyl] - 7-oxabicyclo [2 . 2 . l] hept-2-yl]-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester

-76- Μ SSO

1 erhalten,

Beispiel 40

\j(X, 2ß( 5 Z ) , 3ß, 4«y) -N- [7- Q?- Π Äthylsulf inyl) -methyl] -7-oxabicyclo[2.2.1jhept-2-yl]-1-methoxy-2,2-dimethyl-5-hepten-

yliden 3,-hydroxylamin

Folgt man dem Verfahren der Beispiele 2, 17 und 38, so wird die Titelverbindung erhalten.

10 Beispiel 41

(1 (V, 2ß, 3ß, 4<y)-N- [7- (j- Q Heptylsulf inyl) -methyl] -7-oxabicyclo[2 .2 . i3hept-2-yl3~2 , 2-dimethyl-1 -propoxy-heptanyliden]-

hydroxylamin

Folgt man dem Verfahren der Beispiele 3, 17 und 38, setzt jedoch 1 -Heptanthiol statt I-Hexanthiol ein, so wird die

Titelverbindung erhalten.

Beispiel 42

β cc, 2ß( 5Z) , 3ß, 4oTJ -7- [3- Qoctylsulf onyl) -methyl]-7-oxabicyclofj .2. iJhept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2-dimethvl-5-heptenimid-

säure-phenylmethylester

Folgt tr.an den Verfahren der Beispiele 1, 17 und 39, setzt jedoch Octylmef'captan statt 1-Hexanthiol ein, so wird die

Titelverbindung erhalten. 25

Beispiel 43

QDf, 2ß(5Z) ,3ß,4o(]-7-[3-|JPropylsulfonyl)-methyl3-7-oxabicyclo [2 .2.1] hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-2-propenylester Folgt man dem Verfahren der Beispiele 1< 12 und 39, setzt jedoch Propylmercaptan statt 1-Hexanthiol ein, so wird die

Titelverbindung erhalten.

Beispiel 44

Ijflf, 2ß(5Z) ,3ß(E) ,4(X]-7-[3-QQ(3-Cyclohexyl-2-propenyl)-oxy]-methyl3-7-oxabicyclo [2.2. i3hept-2-yf] -M-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester

.77- Z&399O

j Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1, setzt jedoch , (E)-3-Cyclohexyl-2-propenylmesylat statt 1-Hexylmesylat ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

g Beispiel 45

Q Of, 2ß( 5Z), 3ß, 40ff -7- [3- [Q 3-Äthyl-3-octenyl) -thio] -methyl] 7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl] -N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 17, setzt jedoch , ,Q 3-Ä'thyl-3-octenylthiol statt 1-Hexanthiol ein, so wird die Ti

telverbindung erhalten.

Beispiel 46

[1 Of, 2ß( 5Z ) , 3ß , 4<Vf -7- [3- [Q 8-Phenyl-5-octynyl) -thio]-met.hylj 7-oxabicyclo [2 .2. i]hept-2-yl_| - N-hydroxy-2 ,2-dimethyl-5-heptenimidsaure-phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 17, setzt jedoch 8-Phenyl-5-octynylthiol statt; 1-Hexanthiol ein, so wird die Titelverbindung erhalt°n.

Beispiel 47

[1CX₁ 2ß( 5Z), 3ß, 40c] -7- [3- [Q Q-Cyclohexyl-S-nonynyl) -oxy] methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester _c Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1, setzt jedoch 9-Cyclohexyl-3-nonynylmesylat statt 1-Hexylmesylat ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 48

Ü^R-D ⁰C 2ß(3Z) , 3ß, 4Of] -5-3 3- [(Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2 . 2 . l] nept-2-yl] -pent-3-ensäure

A . 3-Brom-1-tetrahydropyranyloxypropan

Eine Lösung ,von 10 mMol 3-Brom-1-propanol in 20 ml Dichlormethan, das 150 mg Pyridinium p-Toluol-sulfonat enthält, wird mit 15 mMol Dihydropyran 20 Stunden bei Raumtemperatur

Z6399O

gerührt. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und an Silikagel chromatographiert. Es wird dia Titelverbindung erhalten.

B. 1-Tetrahydropyranyloxypropyl-3-(triphenyl)-phosphonium-

btomid

Eine Lösung der Titelverbindung von Teil A) (S mMol) wird mit Triphenylphosphin (5 mMol) im Stickstoffstrom unter Rückfluß 20 Stunden in 30 ml Acetonitril gekocht. Das Gemisch wird dann konzentriert und mit wasserfreiem Äther verdünnt. Der Niederschlag (die Titelverbindung) fällt als farbloser Feststoff an. Dieser wird im Vakuum getrocknet und sofort wiederverwendet.

C . D R- (j (V, 2ß ( 3Z ) , 3ß, 4(V] -5- [3- Q Hydroxy) -methyl] -1 -tetrahydro pyrany1oxy-7-oχabieyeIo[2.2. "Q hept-2-yl]-pent-3-enol Ein Gemisch von 5,5 mMol des Phosphoniumsalzes aus Teil B) und 5 mMoL des Hemiacetals von Beispiel 1, Teil E), in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Eis-Lad mit einer 1M Lösung von Kalium-tert.-amylat in 6 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure angesäuert. Anschließend wird unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereint, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Es wird

30 die Titelverbindung erhalten.

D. Ij R- Qi Or, 2ß( 3Z ) , 3ß, 4«] -5- [3- ft Hexyloxy) -methyl]-1 -

tetrahydropyranyloxy-7-oxabicyclo [[2.2. iJhept-2-yl] pent-3-enol

5 mMol der Titelverbindung von Teil C) wird wie in Beispiel 1, Teil G), beschrieben, mit n-Hexylmesylat umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

-79-

E. QiR-|jOf,2ß(3Z) ,3ß,40cJ-5-[3-QHexyloxy)-methyl]-7-oxa-

bicycloQ .2.1]hept-2-yl]-pent-3-enol

Eine Lösung von 5 mMol der Titelverbindung von Teil D) in 25 ml Methanol, das 150 mg Pyridinium p-Toluolsulfonat enthält, wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird üann unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äthylaceirat extrahiert. Die Extrakte werden vereint, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewä·

sehen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu ,Q einem Öl eingedampft. Dieses wird an Silikagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

F . Ij R- Q (Y, 2ß ( 3 Z ) , 3ß , 4<x] -5- Qj- Q Hexyloxy ) -methyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1] hept-2-yl] -pent-3-ensäure

Eine Lösung der Alkohol-Titelverbindung (5 mMol) von Teil F) in 30 ml Aceton wird in einem Eisbad gerührt und mit einem schwachen Überschuß von Jones Reagenz tropfenweise versetzt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wer-„₀ den vereint, mehrere Male mit kleineren Mengen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Rohprodukt als Öl. Dieses wird an Silikagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung isoliert wird.

Die Säure-Titelverbindung kann anstelle der Säure von Beispiel 1, Teil I) oder Teil L), eingesetzt werden, wobei Verbindungen der Erfindung entstehen.

_o„ Beispiel 49

Q R- Qi Oc, 2 ß( 2E) , 3ß, 4ßfj -4- [3- ( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo-[2.2.1Jhept-2-yl]-but-2-ensäure

A. QR-|lO'₎2ß(2E) , 3ß,4iV]-4-[3-(!-!ydroxy)-methyl]-7-oxabi-

eyeIo Q>.2. ijhept-2-yl]-but-2-ensäure-methylester Eine Lösung von Trimethylphosphonacetat (5 mMol) in 20 ml

wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad 1 Stunde gerührt und mit 50%iger₍ Natriumhydrid in Paraffin (5 mMol) versetzt. Eine Lösur.g der Hemiacetal-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil E), wird dann zugegeben und das Gemisch 20 Stunden im Eisbad gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert und durch Chromatographie gereinigt. Es wird 'ie Titelverbindung erhalten.

B. Q R- (J OC, 2ß(2E) , 3ß, 4 or] -4- [3- ( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabi-

cyclo [2.2. iJhept-2-yl] -but-2-ensäure

5 mMol der Ester-Titelverbindung als Teil A) und n-Hexylmesylat werden wie in Beispiel 1, Teil G), beschrieben, umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Lithiumhydroxid hydrolysiert wie in Beispiel 1, Teil L), beschrieben. Es wird die Titelverbindung nach der Chromatographie an Silikagel erhalten.

Die Titelverbindung kann anstelle der Säure-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil I) oder Teil L), verwendet werden, wobei Verbindungen der Erfindung entstehen.

Beispiel 49 A

Ü^R-D 0r,2ß(Z) ,3ß,40(|]-7-[3-Q(Hexyloxy)-methyl3-7-oxabicyclo-Qi. 2 . I^-] he pt-2 -yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-2-propenylester

A. (jR-(j0f,2ß(Z) ,3ß,4o?]]-7-[3-(jHexyloxy) methyl] -7-oxabieye Io [2 . 2 . i]hept-2-yl] -N- [Q(dimethyl) -(1 ,1 -dimethyläthyl)-silyl]-oxy]-2, 2-dimethyl-5-heptenimidsä'ure-2-propenyles ter

Eine im Eisbad auf 0⁰C gekühlte Lösung von 53 mg 50%igem Natriumhydr-'d in Paraffin (1,1 mMol) in 2,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Stickstoff als Schutzgas und Rühren mit einer Lösung von 496 mg (1,0 mMol) der Titelver-

.81-

verbindung von Beispiel 1, Teil N), in 2,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 1 ,5 Stunden bei O⁰C werden 5 χ 0,30 ml (4 mMol) Allylbromid (filtriert durch eine kurze Säule mit basischem Aluminiumoxid tropfenweise zugegeben und die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und 4 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocKnet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Es hinterbleibt ein Öl, das bei TLC-Prüfung (Silikagel, Essigsäureacetat/Hixan 1 : 4) einen größeren weniger polaren Fleck und vier andere kleinere Komponenten aufweist. Diese wurden an einer mit 150 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 um) chroniatographiert und mit Äther/Hexan (5 : 95) eluiert. Es werden 368 mg (68,7 %)der Titelverbindung erhalt Spektraldaten.

bindung erhalten mit den erwarteten H -NMR- und C -NMR-

B. p R- (J ff, 2ß( Z) , 3ß, 4<V]] -7- [3- Q Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo[2 .2 . i3hept-2-yl]] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-

heptenimidsäure-2-propenyle3ter

Eine Lösung von 368 mg (0,687 mMol) der Titelverbindung von Teil A) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von Tetrabutylanimoniumchlorid (1,OM in Tetrahydrofuran, 1,4 ml, 1,4 mMol) unter Stickstoff als Schutzgas versetzt Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 20 ml Wasser versetzt und 4 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem DrucK eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das an einer mit 100 g Silikagel gefüllten Säule (Baker, 75 - 250 pm) chromatogrfphiert und mit Äther/Hexan (1 : 4) eluiert wird. Es werden 265 mg (91,5 %) der TLC-homogenen analytischen

35 Probe der Titelverbindung erhalten.

_₈₂. l<*i990

(VL β -20,3° (c = 0,69, CHCK) mit don erwarteten Massen-,

IR- < 3345 cm"¹, OH, stark; 1647 cm"¹, C=N, mittel), H¹-NMR- und C^l3-NMR-Spektraldaten.

Elementaranalyse für ^C25^43^4^: CHN

ber.: 71,22 10,28 3,32 gef.: 71,40 10,42 3,49

Beispiel 50

[JR-[JC*, 2ß, 3ß, 4o(]3-7-[3-QHexyloxy)-methyl]-7-oxabicycLo-[2.2. iJhept-2-ylJ-N-methoxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäurephenylmethylester

Eine im Eisbad auf 0⁰C gekühlte Suspension von 50%igem Natriumhydrid in Paraffin (32 mg, 0,66 Mol) in 1,0 ml wa3serfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und einer Atmosphäre von Stickstoff mit einer Lösung der Ester-Titelverbindung von Beispiel 1, Teil P), in 0,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei O⁰C werden 0,132 ml (2,12 mMol) Methyl jodin tropfenweise zugegeben und das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird die erhaltene Lösung mit 25 ml Wasser verdünnt und 4 χ mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinten Atherextrakte * werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende Öl wird an 70 g Silikagel in einer Säule (Baker, 75 - 250 um) chromatographiert und mit Athylather/Hexan (1:9) eluiert. Es werden 250 mg (97,1 %) der Titelverbindung mit einer TLC-homogenen analytischen Probe als ein Öl erhal-

30 ten.

25

[oQ_D = (+) 1,7° (c = 0,97, CIICl₃) mit den erwarteten Massen-, IR- ( Spektraldaten.

Massen-, IR- (1626 cm"¹, C=N, mittel), H¹-NMK- und C^U-NMR-

Elementaranalyse für C₃ H NO.: CHN

ber.: 74, 18 9,76 2,88 gef.: 74,33 9,85 2,83

_93- Kvj BjO

1 Beispiel 50A

(JR-Qor, ^ß(5Z), 3ß,4(V]]l-7-Q-QHexyloxy)-methyl] -7-oxabicyclo[2.2 . i]hept-2-yl]-N-acetyloxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von 200 mg [l R-(j<V, 2ß(5Z) , 3ß,4cf]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2. i]hept-2-yl]-N-hydroxy-2 ,2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester (Beispiel 1, Teil P)), in 3,0 ml wasserfreiem Pyridin wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird dannunter vermindertem Druck konzentriert, mit Äther verdünnt, mit eiskalter 0,5N Salzsäure, verdünnter Natriumbtcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ea hinterbleibt ein Öl, das an einer Säule mit Silikagel chromatographiert wird,wobei eine homogene Probe d«r Titelverbindung isoliert wird.

Beispiel 50 B

OR-D°02ß(5Z), 3ß,4(V]]-7- [3-[(Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicycloQ? .2 . iHhept-2-yl] -N-benzoyloxy -2 , 2-dimethyl-5-heptenimidsäure-phenylmethylester

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 50Λ, verwendet jedoch Benzoylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid und führt die Umsetzung bei verminderter Temperatur von 0 bis -20T durch, 3o wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 5 I und 51Λ bis 61 Folgt man dem Verfahren von Beispiel 1, ersetzt jedoch das 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid durch die in Spalte 1 der nachfolgenden Taoelle t aufgeführte Verbindung, ersetzt das n-Hexylmesylat in Beispiel 1, Teil Gi, durch die in Spalte 2 der Tabelle I aufgeführte Verbindung und ersetzt das Benzylbromid Ln Beispiel 1, Teil O), durch die in Spalte 3 aufgeführte Verbindung, so wird die in Spalte 4 aufgeführte Verbindung erhalten (wobei Λ -CllaCM-bedeutet).

26J99O

Es ist weiter auch ersichtlich, dan Verbindungen der Erfindung, in denen R einen Alkanoyl- oder Aroylrest bedeutet, durch Behandlung der Verbindungen in Tabelle I, Spalte 4,

mit Rj-C-Cl (wobei Sj einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet) in Gegenwart von fyridin hercjoatollt werden können.

- 85 -

(U

«J O. ι/)

ν η)•Η Q₄

3 U)

•Η JJ

rf

C α)

•Η +J

4) (T)

•Η O,

3 W

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flj Q V)

(N

«J U r-\ CJ 0. W

CO OH

03 N

ce,

ιΛ SG (N

X OX

vO (J U

ιΛ U r» (N Il

X CJ X X X

Cl X Γ0 U U

UUUl I

U U

	CJ	X	ιΛ
	X	»n	X
	U	υ	U
	I	cn	CJ
ιΛ		X	δ
X		U	Cl
CJ		CJ	X
U		X	U
X		U U III
U	U
	CJ
X	X
U	U
CH=	I	(A
I
η I
X X
U-U
I

Cl

a. co

Mt

ι 1)

•Η H V(I₁ (0 ΙΛ«» NW ιΛ <Λ «Λ ιΛ

«Λ

1ΛΙ

Beispiel

Spalte

6 7

Tabelle I - Fortsetzung

Spalte 2	C8H17	Spalte 3	, C4H9	m	Spalte	4	R
R2	Π	R	C3H7 2 2		R2
	-CH-CH=CH	wie in Spalte 1		)	wie in Spaltö
		wie in Spalte	'2

.87- M599O

1 Beispiele 62 bis 73

Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 17 und Beispiel 1, ersetzt jedoch das 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid durch die in Spalte 1 der Tabelle II aufgeführte Verbindung, ersetzt das Tosylchlorid in Beispiel 17, Teil B) durch die in Spalte 2 aufgeführte Verbindung und ersetzt das Benzylbromid in Beispiel 1, Teil 0), durch die in Spalte 3 aufgeführte Verbindu t so wird die in Spalte 4 aufgeführte Verbindung erhalten

IO

ZCiSSO

-88-

π)

X	CS	OS	06	es
O	X		es	X
ι	U		OS CS	CJ
	\		I 06
« Il			(Λ
ο —cj			I
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CJ

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es X CJ

(U+J rH (TJQ₁ Ol

X O O U I

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JiTt

CJ

ca

I (U •Η ·Η

53

es tn

vO \O

oo

vO

vO

Beispiel

Spalte

6 7

Tabelle II - Fortsetzung Spalte 2 Spalte 3

Spalte 4

O V OH

^C4^H9

^C8^H17 wie m v;ie in Spalte 1 Spalte 2

Wie xn Spalte 3

(CH₂V

-CH₂-CH=CH₂

-90-Beispiele 74 bis

Folgt man dem Verfahren der Beispiele 1 und 9 und gegebenenfalls des Beispiels 16, ersetzt jedoch das 4-Carboxybutyltrik phenylphosphoniumbromid durch die in Spalte 1 der nachfolgenden Tabelle III aufgeführte Verbindung, ersetzt n-Hexylmesylat in Beispiel 1 Teil G)durch die in Spalte 2 der Tabelle III aufgeführte Verbindung und ersetzt in Beispiel 9 das O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid durch die in Spalte 3 aufgeführte Verbindung (R ONHyHCl) und ersetzt den Phenäthylalkohol durch die in Spalte 4(ROH) aufgeführte Verbindung, so wird die in Spalte 5 aufgeführte Verbindung erhalten, in der A -CH=CH--bedeutet, wenn Beispiel 16 nicht durchgeführt wird, und A

(CH₂J₂ ist, wenn Beispiel 16 durchgeführt wird. 15

	Br" (C	Spalte	1	Tabelle	III	R1	Spalte 3	Spalte 4
		6H5)3P+-(CH2 m	) -COOH m	Spalte 2		C3H7 C4H9 C6H5 C6H5 Γ	ONH2»HC1 R1	ROH R
Bei spiel Nr.		3 4 4 1 4		R2Br/R20Mes R2		CH2 >	C6H5 CH2-C6H5 C3H7 -CH2-CH=CH2 C7H15
74. 75. 76. 77. 78.		C2H5 CH2CH2C6H5 -CH2C6H5C O

79. ÖO. 81.

-CH₂-CH-CH-CH₃

-CH₂C=CCH₂CH₃

-CH -/O,

CH,

^C6^H5

CH₃ -CH=CH,,

CH-

Beispiel

Spalte

\ 2^R

_r— -N. .CH₀-CH=CH-(CH₀) -C=N-OR

L-k/

^CH^-O-R

75- wie in wie- in wie in 76 Spalte 1 Spalte 2 Spalte

Tabelle III - Fortsetzung

wie in Spalte 4

to

Tabelle III - Fortsetzung

	Spalte 1	Spalte 2	Spalte 3	C5H11	C4H9	Spalte 4
Bei spiel Nr.-	m	R2	R1	C2H5 C7H15	C6H5 CH2-	R
82.	5	-/oV-OH	CH3	(CH2)2
83. 84.	6 7	C8H17 -(CHp2C6H5
85.	8	r>		-C6H5

Tabelle III - Fortsetzung

Bei-•spiel

Soalte

wie in wie m wie in Spalte 1 Spalte 2 Spalte wie in Spalte.4

\ Beispiele 8 6 b i a 9 7

' Folgt man dem Verfahren gemäß den Beispielen 1, 9 und 17 und gegebenenfalls 16 und ersetzt das 4-Carboxybutyltriphenylphosphontumbromld durch die in Spalte 1 der nachstehenden Tobelle IV aufgeführte Vorbindung, ersetzt das I-Hoxanthiol in Beispiel 17, Teil B), durch die in Spalte 2 aufgeführte Verbindung und ersetzt in Beispiel 9 das O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid durch die in Spalte 3 aufgeführte Verbindung (R¹OHN₂-HCl) und ersetzt den Phenäthylalkohol durch die in Spalte 4 (ROH) aufgeführte Verbindung, so wird das in Spalte 5 aufgeführte Produkt erhalten, wobei A -CH-CH- bedeutet, wenn Beispiel 16 nicht durchgeführt wird und Λ -(CH₉)," bedeutet, wenn Beispiel 16 durchgeführt wird.

-96-/CS990

S.

(Λ

	r»	Ct
	χ	ΪΠ
	ro U	U
•Λ	Il
X	X
	U
ϋ	I
«Λ ·
X Cl	χ
Ό X U C	U I

	δ
	H
X	δ
U	ι

α:

N 9ΐ ιΛ ιΛ

X₁ χ χ χ

UUUU

X U

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V)

(Λ

Ct

I Cl

ei

XXX U U-U

I I

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Ρ« (Λ

Cl

X U

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ι U

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•Η

0.7'

>o r· as σ»

00 00 00Cl

-97-990

O Vl U U

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C 4)

«4 «J

Φ m •η ο, 3 ΙΛ

ir»

Φ μ

S.«Λ

4) Qi Vi Ό Γ¹· OO ϊ>

(O (Λ ^J. I 00 «Ο 00ο »' ν η

Tabelle IV - Fortsetzung

	Spalte 1	Spalte 2	Vl 7	Spalte 3	SH1!	C4H9	Spalte 4
Bei spiel Nr.	m		Π	R1	s4	C6H5 C3H7	R
	5		CH3	(CH2)
95. 96. .	6 7
97.	8		2-C6H5

	m	Spalte	R2	V	Tabelle	IV
	L^J -		R1
Bei spiel	wie in	wie in	-^ )	R
94. '	Spalte 1	Spalte 2	wie in
VJ.			Spalte 3	wie in
96.	Spalte	4

- Portsetzung

VO v£>

Beispiele 98 bis Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 1 oder 9, wobei Y 0 bedeutet, oder Beispiel 17, wobei Y S bedeutet, ersetzt jedoch das 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid durch die in Spalte 1 deir nachfolgenden Tabelle V aufgeführte Verbindung, ersetzt Hexylmesylat in Beispiel 1, Teil G), oder 1-Hexanthiol in Beispiel 17 durch die in Spalte 2 aufgeführte Verbindung und ersetzt das Benzylbromid in Beispiel 1, Teil 0), durch das in Spalte 3 aufgeführte Halogenid oder den Phenäthylalkohol in Beispiel 9 durch den in Spalte aufgeführten Alkohol, so wird dio in Spalte 4 aufgeführte Verbindung erhalten, in der A -CH=CH-ist.

Spalte

Br"(C,H_C)_OP⁺-(CH₀) -COOH

Beispiel

3 10

	Tabelle. V	C4H9	CH2-
Spalte 2	Spalte 3	C2H5	CH2-CH=CH2
R2Br or R2SH	RBr/R-OH	C3H7
2		C6H5	-CH2-CH=CH2
OR2 ör~SR2	R	CH2-C6H5
-SC2H5	N
-SC6H5
-0-CH2C6H5
-S-CH2-/ \
0-CH2-CH=CH-CH3
-S-CH2O=CCK2CH3
CH,
-S CH-Z(D)

Spalte 4

OR

CH₀-CH=CH-(CH₀) -C=N-OH 2 2 in

CH₂-Y-R

2 2

-OR or -SR

wie in wie in wie in

Spalte 1 Spalte 2 Spalte

Tabelle V - Fortsetzung

Beispiel

Spalte

6 7

Spalte

OR² or SR²

Spalte 3

Spalte 4

-O-(CH₂)₂C₆H. C₃H₇

wie in wie in wie in

Spalte 1 Spalte 2 Spalte 3

-S-

>V^C6^H5

ZC3990

-103-

.1 Dem Fachmann ist klar, daß die Carboxybutyl-triphenylphos-

phoniuiibromid-Gruppe der Formel

Br^-(C₄-Hc)₀P⁺-CH₀-CH₀-CH₀COOH 5

die in den vorstehenden Beispielen zur Herstellung der oberen Seitenkette verweidet wurde, durch eine Gruppe der Formel

10 Br~(C_cH_c),P⁺(CH₀) COOH

b b J ί m

ersetzt werden kann, in der -(^CH2^m~ ^w^^{e vorstenän}d definiert . ist. Dabei werden Verbindungen der Erfindung erhalten, in

denen die obere Seitenkette die Formel. 15 OR

-CH₀-A-(CH₀) -C=N-OR¹ 2 2 m

aufweint. 20

Claims (6)

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(i:

und aller Stereoisomeren davon, in der A eine der Gruppen -CH=CH- oder -(CH₂)-- bedeutet, m einen Wert von 0 bis 10 hat, R einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Niederalkenylrest darstellt, R ein Wasserstoffatom, sinen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Niedera.lkenyl-, Cycloalkyl-, Alkanoy.¹.- oder Aroylrest bedeutet, c einen Wert von 1 bis

2
Sauerstoffatom bedeutet und R eine Niederalkyl-, Phenyl-

-108- Z(,}990

oder Bensylgruppe bedeutet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der ρ den Wert 1 hat und m einen Wert von 1 bis 3 hat.

2
und R einen Niederalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederaikinylrest

44 J 990

-105-

bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze/ gekennzeichnet dadurch, daß man

a) zur Herstellung der 7-Oxabicycloheptanätherverbindungen der Formel I der Erfindung, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, ρ den Wert 1 hat, A die Gruppe -CH=CH-bedeutet und m einen Wert von 0 bis 10 hat und R ein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der Formel IX ,

OR ^CH₃

CH₀-CH=CH-(CH-) -C=N-OSi-C-CH- ( 1 2'm /\ \ ³

IX < \ \ / / \ CH₃

CH₃ CH-

mit (IV-C₄H₉ )₄»i* F⁹

in Gegenwart eines interten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran umsetzt,

b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, *p den Wert 1 hat, A die Gruppe -CH=CH- darstellt, m einen Wert von 0 bis 10 hat und R eine andere Bedeutung als Wasser.stoffatom hat, einen Äther der Formel XI

O
CH₀-CH=CH-(CH-)_m-C-NH-OR¹

^s CH₂-O-R²

-106-

ZO S 90

mit Natriumhydrid und einem Alkohol der Formel R-OH behandelt,

c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Y den Wert 0 hat, ρ den Wert 1 hat, A die Gruppe -CH₂-CH₃- bedeutet und m einen Wert von 0 bis 10 hat, in den vorstehenden Verfahren a) oder b) eine durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und Methanol hergestellte gesättigte Verbindung IX oder XI einsetzt,

d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Schwefelatom bedeutet, A die Gruppe -CH=CH- darstellt und ρ den Wert 1 hat odec Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R'' eine Benzylgruppe darstellt, A die Gruppe -CH=OH- oder -(CH_?)._- bedeutet und ρ den Wert 1 hat, eine Säure der Formel XV

XV

CH₂-Y-R

der Hyd^oximlnsäurebildung unterzieht,

e) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen ρ den Wert 1 hat, Y ein Schwefelatom bedeutet, A die Gruppe -CH₂-CH₂ - darstellt und m einen Wert von 0 bis 6 hat, im Verfahren gemäß d) eine gesättigte Verbindung XV einsetzt,

-107-

f) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen ρ einen Wert von 2 bis 5 hat, eine Verbindung der Formel XX

XX

fC0₂alkyl

der Hydroximinsäurebiidung unterzieht, und

g) zur Herstellung von Vorbindungen der Formel I, in

0 η denen Y eine der Gruppen -S- oder -S- bedeutet,

Il Il

O O

die Sulfit-Derivate der Formel I, in denen Y ein Schwefelatom bedeutet, einer Oxidationsreaktion unterzieht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der A eine der Gruppen -CH₂-CH₂- oder -CH-CH-bedeutet, m einen Wert von 1 bis 3 hat/ X ein Sauerstoffatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom darstellt und R einen Niederalkyl-, Benzyl-, p-Fluor- oder o-Fluorbenzylrest darstellt, ρ den Wert 1 hat, Y ein

5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in

der R eine Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptvlgruppe bedeutet, einschließlich aller Isomeren davon.

5 hat, Y ein Sauerstoffatom oder die Gr.uppe S

-(O) - bedeutet, in der q den Wert 0, 1 oder 2 hat,

6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen mit der Bezeichnung Qi R- Q0C2ß (5 Z) , 3ß, 40(]] -7- (j- Q( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo-Q2 .2. i]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteniminsäurephenylmethylester einschließlich aller Stereoisomeren davon, Qi R- Ql tf, 2ß (5Z) -3ß, 4Or]] -N- [7- [3- Q( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo Q2 .2. i]hept-2-yl]-1-methoxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenyliden]-hydroxylamin, einschließlich aller Stereoisomeren davon, Qi R- Π PC, 2ß ( 5Z) , 3ß, 4(y]] -N- [7- [3- Q( Hexyloxy) -methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -2,2-dimethyl-1-propoxy-5-heptenyliden]-hydroxylamin einschließlich aller Stereoisomerer, davon, D R- Dtf< 2ß (5Z) , 3ß, 4<*Π] -7- [3- D Hexyloxy) -methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1J hept-2-yl] -N-hydroxy-2 , 2-dimethyl-5-heptenirnidinsäure-l-methyläthylester, hexylester oder dodecylester, einschließlich aller Stereoisomeren davon, Ql R- QW, 2ß( 5Z) , 3ß, 4C<]] -5- [3- Q( Hexyloxy) -methyl]-7-oxabicyclo Q2 . 2. Γ) hept-2-yl] -N-hydr oxy- 3 -pent enimidinsäur e-phenylmethylester einschließlich aller Stereoisomeren davon, Qi R- Ql (X, 2ß( 5Z) , 3ß , 40Q] - 6- [3- Q( Hexyloxy ) -methyl] -7-oxabicyclo-Q2.2 i]hepv-2-yl]-N-hydroxy-4-hexenimidinsäure-phenylmethylester einschließlich aller Stereoisomeren davon, M R- Qi Oc, 2ß (5Z) , 3ß, 4Or]] -7- L3- Q( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclof2.2. ι] hept-2-yl] -2, 2 -dimethyl -N- (phenylmethoxy ) -5-heptenimidinsäure-phenylmethylester oder -2-phenyläthylester, einschließlich aller Stereoisomeren davon, IJ R- Tl Dr, 2ß ( 5Z) , 3ß , 4oTj] -7- Q3- Q( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo ~2 .2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-heptenimidinsäure-Phenylester, -2-Propylenester, -(4-Fluorphenyl)-methylester, Cyclohexylester, -(4-Methoxyphenyl)-methylester oder -(2-Fluorophenyl)-methylester, einschließlich aller Stereoisomeren davon,

_₁₀₉_ Z&3990

nR-Qi(V,2ß(5Z) , 3ß,4iv]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2. \J hept-2-yl] -N-methoxy-2,2-dimethyi-5-hept>3nimidinsäure-Phenylmethylester, oder

(j R- JJ Qf₁ 2ß (5Z) , 3ß, 4Ofj] -7- [3- [( Hexyloxy) -methyl] -7-oxabicyclo [2.2-0 hept-2-yl] -N-hydroxy-2 ,2-dimethyl-5-hcpt'Snimidinsäure-2-Propenylester, einschließlich aller Stereoisomeren davon, herstellt.