AT397094B - Verfahren zur herstellung von hydroximinsäuren von 7-oxabicycloheptansubstituierten prostaglandinether- und -thioetheranalogen und von deren stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbaren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von hydroximinsäuren von 7-oxabicycloheptansubstituierten prostaglandinether- und -thioetheranalogen und von deren stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbaren salzen Download PDF

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Description

AT 397 094 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Hydroximinsäuren von 7-oxabicycloheptansubstituierten Ethem und Thioethem, welche Inhibitoren von Δ^-Lipoxygenäse, Inhibitoren von Prostaglandin- und Leukotrienbiosynthese und Inhibitoren von Arachidonsäurecyclooxygenase sind und als solche beispielsweise aisantiallergische undentzündungshemmendeundauchalsantipsariatischeMitiBl verwendetwerden 5 können. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel:
und es sind alle Stereoisomere hievon eingeschlossen, worin A für -CH=CH- oder -(CH^- steht; m 0 bis 10 bedeutet; R niedrig Alkyl, Aryl, Aralkyl oder niedrig Alkenyl ist; R1 für H, niedrig Alkyl, Aryl, Aralkyl, niedrig Alkenyl, Cydoalkyl, Allanoyl oder Aroyl steht; p 1 bis 5 bedeutet; Y für 0 oder 8(0)(,, worin q 0,1 oder 2 ist, steht; und R2 niedrig Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cydoalkylalkyl, niedrig Alkenyl Mer niedrig Alkinyl bedeutet Demnach umfassen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen folgende Verbindungstypen:
-2- 55
AT 397 094 B
Der Ausdruck "niedrig Alkyl" oder "Alkyl", wie er in diesem Zusammenhang als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopiopyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren hievon, u. dgL, sowie solche Gruppen, die einen Halogensubstituenten, wie z. B. F, Br, CI oder CF^, einen Alkoxysubstituenten, einen Arylsubstituenten, einen 2- , 3-, oder 4-Pyridylsubstituenten, einen Alkyl-Arylsubstituenten, einen Halogenarylsubstituenten, einen Cycloalkylsubstituenten oder einen Alkylcycloalkylsubsütuenten enthalten.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er in diesem Zusammenhang als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, umfaßt gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl und Cyclododecyl, von welchen Gruppen jede durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 niedrige Alkylgruppen und/oder niedrige Alkoxygruppen substituiert sein kann.
Der Ausdruck "Aryl" oder "Ar”, wie er in diesem Zusammenhang als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoff-atomen im Ring, wiez. B. Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl, worin der Substituent am Phenyl sowie auch am Naphthyl durch 1 oder 2 niedrige Alkylgruppen, Halogenatome (CI, Br oder F), niedrige Alkoxygruppen und/oder 1 oder 2 Hydroxylgruppen gebildet sein kann.
Der Ausdruck "Aialkyl", "Aryl-alkyl" oder "Aryl-niedrig Alkyl", wie er in diesem Zusammenhang als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezieht sich auf niedrige Alkylgruppen der oben genannten Art mit einem Arylsubstituenten, wie z. B. Benzyl.
Der Ausdruck "niedrig Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette, die wenigstens eine Doppelbindung in der normalen Kette aufweisen und 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten können, wie z. B. 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl,4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 5-Hexenyl,2-Heptenyl, 3- Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl u. dgl.
Der Ausdruck "niedrig Alkinyl", wie er in diesem Zusammenhang als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, welche eine Dreifachbindung in der normalen Kette
AT 397 094 B aufweisen, wie z. B. 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 5-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Hepünyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl u. dgl.
Der Ausdruck" Alkanoyl" und "Aroyl" bezieht sich auf eine niedrige Alkylgruppe, die an eine Carbonylgruppe oder an eine an eine Carbonylgruppe gebundene Arylgruppe gebunden ist.
Der Ausdruck "Halogen", wie er in vorliegendem Zusammenhang als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor oder Jod, wobei Chlor bevorzugt ist
Die Ausdrücke "(CH2)m" und "(CH^Jq" umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Reste mit 0 bis 10 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Falle von" (CH2)m" - und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen KetteimFallevon "(CH2) " undkönnen 1 oder2niedrigeAlkylsubstituenten und/oder 1 oder2Halogensubsdmenten enthalten. Beispiele von (CH^- und (CH2)q-Gruppen sind ch3 CH2, -C-, CH-, -CH-, CH2CH2, (CH2)3, <CH2)4, ch3 c2h5 ch3 (ch2)5, (CH2)6# (ch2)7, (ch2)8, (ch2)9, (ch2)10.
CH, 1 3 CH, 1 3 CH, 1 3 ch2-<j-. -ch2-ch2-cj-, -C-CH,-, 1 2 -(CH2)2-CH-, -ch2-c-, CH3 CH3 CH, 3 “3 F
F
I
CH-CH2-, -ch,-ch-ch,-ch-, 2 1 2 1 -CH,-C-CH,-, 2 | 2 ch3 CH3 ch3 F
u. dgl. Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Formel I sind die, worin A für -CH=CH- oder -CH2-CH2 steht, m 2 bis 4 bedeutet, p 1 ist, für O oder S steht, (CH2)m CHo II für -CH2-CH2-C- steht, R Alkyl, wie Methyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Hexyl, oder n-Dodecyl, Benzyl oder p- CH, 1J Λ
Fluorbenzyl ist, R H bedeutet undR niedrig Alkyl, wieHexyl, Aryl, wiePhenyl, oder Aralkyl, wie Benzyl, darstellt Die verschiedenen Verbindungen können in der nachfolgend angegebenen Weise hergestellt werden.
Die 7-Oxabicycloheptanetherverbindungen der Formel I, worin Y für 0, p für 1, A für CH=CH und m für 0 bis 10 stehen undRr Wasserstoff bedeutet, u. zw.
-4-
AT 397 094 B kann hergestellt werden, indem man vom Alkohol Π ausgeht
20 der einer Etherbildungsreaktion unterworfen wird, in welcher die Verbindung Π mit einer starken Base, wie KOH, NaOH oder LiOH u. dgl. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Xylol, Toluol, Benzol oder Mesitylen und einer Sulfonatverbindung der Formel A Mesyl-OR2 oder A' Tosyl-OR2 oder einem Halogenid der Formel Δ" R2 Hai (Hai ist CI, Br oder I) unter Bildung des Ethers 25
30 35 umgesetzt wird.
Der Ether ΙΠ wird sodann durch Behandlung mit einer starken Base, wie LiOH, KOH oder NaOH hydrolysiert, um das entsprechende Alkalimetallsalz zu bilden, und sodann mit einer starken Säure, wie HCl oder Oxalsäure, 40 neutralisiert, um die Verbindung IV 45 50
(IV) zu bilden. 55 Die Säure IV wird sodann der Hydroxämsäurebildung durch Behandlung einer Lösung von IV in einem inerten
aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, mit Oxalylchlorid und Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur unter Stickstoff unterworfen, um das Säurechlorid V -5-
AT 397 094 B
zu bilden.
Das SäurechloridVwirdin einem inertenLösungsmittel, wieTetrahydrofuran, gelöst und zu einer kalten Lösung von Hydroxylamin
H2NOH in Tetrahydrofuran und Wasser in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, hinzugefugt. Das Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre, wahrend es in einem Eisbad gekühlt wird, gerührt, um die Hydroxamsäure VI zu bilden.
(VI)
Eine Lösung der Hydroxamsäure VI, von 4-Dimethylaminopyridin (4-DMPA), und einer organischen Base, wie Triethylamin, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, wird mit t-Butyldimethylchlorsilan bei Raumtemperatur behandelt, um die Hydroxyl-geschützte Verbindung VII
zu bilden.
Die Verbindung VH wird in trockenem Dimethylformamid oder einem anderen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, im Gemisch miteiner gekühlten Suspension vonNatriumhydrid unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, mit der Verbindung VIII RX (vm)
worin X für I, CI, F, Br, Mesylat oder Tosylat steht, bei niedriger Temperatur von 0 bis 25 °C behandelt, um die Verbindung IX -6- 5 10 15
AT 397 094 B
Alternativ kann die Verbindung IX erhalten werden, wenn man eine modifizierte Mitsunobu-Reaktion anwendet, wobei die Verbindung VH mit Diethylazodicarboxylat (DEAD), Triphenylphosphin und einem Alkohol VniA R-OH (VmA) 20 in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, behandelt wird. Die Verbindung IX wird sodann mit
(n-C4H9)4N®FO in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran zwecks Bildung der Verbindung IE behandelt. 25
Erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen, in denen Y fiirO.pfür 1,A für CH=CH,m für Obis 10 stehen und R* eine andere Bedeutung als H besitzt, können hergestellt werden, indem man das Säurechlorid V mit einem Amin X EDjNOR1 (X) 30
in Gegenwart einer organischen Base, wieTriethylamin, und eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, behandelt, um die Verbindung XI 35 40
zu bilden, die mit Natriumhydrid und der Verbindung VIII behandelt wird, um die Verbindung IF 45 50
(IF) zu bilden. -7- 55 5
AT 397 094 B
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen IF (worin R* = Alkyl oder Aralkyl) durch Umsetzung von IE (worin R1 = H) mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid, und Verbindung VIQ erhalten werden.
Verbindungen IF (worin R*=Alkanoyl oder Aroyl) können durch Umsetzung von IE (worin R1 = H) mit einem l-i organischen Säurechlorid XA R^COCl (worin R^ Alkyl oder Aryl bedeutet) (XA) in Gegenwart einer organischen Base (wie Pyridin) erhalten werden. 10
Verbindungen, in denen Y für 0, p für 1, A für CH=CH und M für 0 bis 10 stehen, können ausgehend von einer gesättigten Säure ΧΠ (ΧΠ)
(hergestellt durch Hydrierung der Säure IV in Gegenwart eines Palladium auf Kohle-Katalysators und Methanol, wie in der US-PS 4,582,854 beschrieben) hergestellt werden. Die Säure ΧΠ wird sodann an Stelle der Säure IV im oben im Zusammenhang mit der Bildung der Verbindungen IE und IF erläuterten Verfahren zur Herstellung der 25 entsprechenden Verbindungen IG und IH
(IG) 40 45
dH) 50 verwendet.
Verbindungen der FormellG können auch hergestellt werden, indem man von der Verbindung IE oder IF ausgeht, wcainR* Benzylist, wobeilEundlFin Gegenwart vonPalladiumaufKohleodereinesandeienHydrierungskatalysators und Methanol unter Bildung der Verbindung IG hydriert werden.
Verbindungen gemäß der Formel I, worin Y für S, A für CH=CH und p für 1 stehen, oder Y für O oder S, für
Benzyl, A für CH=CH oder (CRfa und p für 1 stehen, können hergestellt werden, indem man von der Hydroxymethylverbindung ΠΑ -8- 55 5
AT 397 094 B 10
(ΠΑ) 15 ausgeht und ΠΑ einer Tosylierungsreaktion unterwirft, beispielsweise indem man die Hydroxymethylverbindung ΠΑ mit Tosylchlorid in Pyridin und Methylenchlorid unter Bildung des entsprechenden Tosylats ΧΙΠ 20 25
(ΧΙΠ)
umsetzt Hierauf wird das Tosylat XIII mit einem Thiol oder Meicaptan der Formel B
B HSR2 30
in Gegenwart von Kalium-t-butoxid und eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, unter Bildung von Verbindungen der Formel XIV 35 40
(XIV) 45 umgesetzt
Der Ester XIV kann sodann durch Behandlung mit einer starken Alkalimetallbase unter einer sauerstofffreien Atmosphäre in Gegenwart von Antioxidationsmitteln, wie Hydrochinon, hydrolysiert und anschließend, wie oben beschrieben, mit einer starken Säure neutralisiert werden, um die Säure 50
-9- (XV) 55
AT 397 094 B zu bilden.
Die Verbindung XV wird sodann, wie oben im Zusammenhang mit den Säuren IV und XII beschrieben, der Hydroximinsäurebildung unterworfen, um die Hydroximinsäure U
zu bilden.
Die Verbindungen, in denen p für 1, Y für S, A für CHj-CHj und m für 0 bis 6 stehen, können hergestellt werden, indem man die Hydroxymethylverbindung IIA durch Behandlung von ΠΑ mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, und eines Lösungsmittels, wie Methanol, einer Hydrierung unterwirft, um die Hydroxymethylverbindung ΠΒ
zu bilden.
Die Verbindung IIB wird sodann einer Tosylierungsreaktion, beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxymethylverbindung mit Tosylchlorid, unterworfen, um das entsprechende Tosylat ΠΙΑ
(ΠΙΑ)
zu bilden. Hierauf wird das Tosylat ΙΠΑ mit einem Thiol oder Mercaptan der vorgenannten Formel B in Gegenwart von Kalium-t-butoxid und einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, unter Bildung der Verbindungen der Formel XVI
-10- 510 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 397 094 B
umgesetzt. Die Verbindung der Formel XVI wird sodann, wie oben beschrieben, der Hydioximinsäurebildung unterworfen, um die Hydroximinsäure IK
OR (IK) zu bilden. Die Verbindung«! der Formel I, worin p für 2 bis 5 steht, können hergestellt werden, indem man die Hydroxymethylverbindung ΠΑ (worin A für CH=CH steht) oder die Hydroxymethylverbindung ΠΒ (worin A für -(^2)2- steht) (gebildet durch Reduktion von ΠΑ mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium auf Kohle-Katalysators) einer Collins-Oxidation durch Umsetzung von IIA oder ΠΒ mit einem Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, unter Bildung des Aldehyds XVII umsetzt. Der Aldehyd xvn
(XVII)
worin A für CH=CH oder CH2-CH2 steht wird einer Homologierungssequenz, wie einer Wittigreaktion mit (CgH^)2P+CrCH20CH2 und nachfolgende Hydrolyse, (p-1) Mal, unterworfen, um den Aldehyd XVIII
(xvni)
zu bilden, der zu Verbindunge, worinp=2bis 5, durch Reduktion miteinem Reduktionsmittel, wieNatriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, in den Alkoholester XIX
C^-A-<CH2)m-C02alkyl -11- (XIX) 55 10
AT 397 094 B
übergeführt wird, welcher einer Veretherung, wie oben beschrieben, mit A, A oder A^. oder einer Thioveretherungsreaktion mit einer Thioveretherungsreaktion mit einem Thiol B, nach Umsetzung von XIX in sein Tosylat, unter Bildung von XX
(XX) 15 unterworfen wird.
Die Verbindung XX wird sodann der oben beschriebenen Hydroximinsäurebildung unterworfen, um das Hydroxamat EL 20 25
30
worin Afür CH-CH oder (012)2» p für 2 bis 5, und Y für O oder S stehen, zu bilden. Um die Verbindungen der Formel I zu bilden, worin Y für O II S und S steht, wird das Sulfidderivat der Formel I worin Y 35 40 O für S steht, einer Oxidalionsreaktion, beispielsweise durch Umsetzung derselben mit 1 oder2 Teilen Natriumpeqodat in Gegenwart von Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser, unterworfen, um das entsprechende 0 ? II 11 Sulfinylderivat (S) oder das Sulfonylderivat (S) zu bilden. Die Sulfinyl- und Sulfonylderivate können voneinander
O O durch Chromatographie oder andere herkömmliche Trennmethoden getrennt werden. 45 50
Dieerfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, in denen Y für O oder S steht, haben vier Asymmetriezentren, wie durch die Sternchen in Formel 1 angedeutet wird. Wenn Y die Bedeutung S hat, so II <°>1 oder 2 haben die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen fünf Asymmetriezentren. Es ist jedoch offensichtlich, daß jede der oben angegebenen Formeln, bei denen keine Sternchen eingezeichnet sind, in gleicherweise alle möglichen Stereoisomeren derselben einschließt. Die Herstellung aller verschiedenen stereoisomeren Formen liegt im Rahmen der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, nämlich cis-exo, cis-endo und alle Transformen und stereoisomeren Paare können in der in den folgenden Arbeitsbeispielen dargelegten Weise und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Befolgung dar Arbeitsmethoden gemäß der US-PS 4,143,054 hergestellt werden. Nachstehend sind Beispiele solcher Stereoisomeren angegeben. -12- 55
Ib
AT 397 094 B
(cis - endo) 0
(trans) -13- 5 AT 397 094 B'
Der Kern einer jeden der erfmdungsgemäß herstellbaren Verbindungen wird der Zweckmäßigkeit halber wie folgt dargestellt; 10
esistjedoch offensichtlich, daß der Kem der erfindungsgemäßen Verbindungauch folgende Darstellung haben kann:
15 20
Die erfmdungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind cardiovasculare Mittel zur Verwendung als Inhibitoren für Thrombozytenaggregation, wie z. B. die Inhibierung von durch Arachidonsäure induzierter Thrombozytenaggregation (z. B. für die Behandlung von Thromboseerkrankungen, wie z. B. da Inhibierung von 25 Coronar- oder Cerebralthrombosen), oder die Inhibierung von durch Asthma induzierter Bronchoconstriction. Sie sind auch selektive Thromboxan Rezeptorantagonisten, d. h., sie haben eine gefäßerweiternde Wirkung bei der
Behandlung von miocardischen Ischämieerkrankungen, wie Angina Pectoris.
Die erfmdungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind auch Thromboxansyntheseinhibitoren und können somit zur Verhinderung gastrointestinaler Ulcusbildung eingesetzt werden. Sie erhöhen weiters die Menge an endogenem 30 Prostaglandin PGD2 und können daher zur Kontrolle von Tumorzellenmetastasen oder als antihypertensive Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind auch Inhibitoren gegenüber Aiachidonsäurecyclooxygenase. Überdies sindsie als analgetische Mittel in der Art des Aspirins und Indomethacins, wie Ansprechieaktionen gegen den Druck in ödematösen Hinterpfoten anzeigen (Literaturhinweis: Winter et al., J. 35 PharmacoL, Exp. Ther. 150:165,1965), und als entzündungshemmende Mittel bei Säugetieren, wie Carrageeninduziertes Ödem bei Ratten anzeigt (Literaturhinweis: Winter et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 141:369,1936) brauchbar. Sie können verwendet werden, um Schwellungen, Empfindlichkeit, Schmerzen und Steifheit an Gelenken bei Erscheinungen von der Art der rheumatischen Arthritis zu lindern.
Die erfmdungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch in Kombination mit einem cyclischen AMP 40 Phosphoidiesterase (PDE)-Inhibitor, wie Theophyllin oder Papaverin bei der Herstellung und Lagerung von Blutplättchenkonzentraten verwendet werden.
Weiters sind die erfmdungsgemäß herstellbaren Verbindungen -Lipoxygenaseinhibitoren und verhindern eine Prostaglandin- und Leukotrien C4-Bildung in Macrophagen (Samuelson, B., Science, Vol. 220, S. 563-575,1983). Die Verabreichung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen an Menschen oder Tiere bietet eine Methode 45 zur Behandlung von Allergien reaginer oder nicht-reaginer Art. Asthma wird bevorzugt behandelt, es kann aber jede
Allergie, γόη der angenommen wird,daßLeukotrienealspharmakologische Mediatoren von Anaphalaxis verwickelt sind, behandelt weiden. Beispielsweise können die erfindungsgemäß herstellbaren Veibindungen für die Behandlung von Zuständen wie allergische Rhinitis, Lebensmittelallergie, und Urticaria sowie Asthma verwendet werden. Weiters sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als antisporiatische Mittel brauchbar. 50 Dieerfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sowie die Säure-Vorprodukte derselben sind in der Weise wie indomethacin und Phenylbutazon als entzündungshemmende Mittel nützlich (Literaturhinweis: Winter et al., J, Pharmacol, Exp. Ther. 141: 369, 1963) und können verwendet werden, um Schwellungen, Empfindlichkeit, Schmerzen und Steifheit der Gelenke bei Zuständen wie rheumatoide Arthritis verwendet werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch zur Behandlung von Sonnenbrand verwendet 55 werden.
Bei der Behandlung wird eine wirksame, jedoch im wesentlichen nicht toxische Menge der verwendeten Verbindung angewendet. -14-
AT 397 094 B
Dieerfindungsgemäß herstellbaren Verbindungenkönnen oral,topical oderparenteral an verschiedeneSäugetier-arten, z. B. Menschen, Rinder, Pferde, Katzen, Hunde n. dgl. in ein«* wirksamen Menge innerhalb eines Dosierungsbereiches von 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1 bis SO mg/kg in einer Einzeldosis oder 2 bis 4 Tagesdosen verabreicht werden.
DieaktiveSubstanzkann in einerZusammensetzung, wiein einerTablette, Kapsel, Lösung, Creme, Lotion, Salbe oder Suspension enthaltend 5 bis 500 mg pro Dosierungseinheit ein«* Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I. Sie können in herkömmlicher Weise mit einem physiologisch zulässigen Vehikel oder Träger,Exzipiens, Bindemittel,Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoffusw. wie inderpharmazeutischen Praxis üblich, verabreicht werden. Wie bereits oben angedeutet wurde, dienen gewisse Mitglieder der Verbindungsgruppe als Zwischenprodukte für andere Mitglieder der Gruppe.
In den folgenden Beispielen werden Ausführungsformen der Erfindung erläutert. Soweitnichtanders angegeben, sind alle Temperaturangaben auf Celsiusgrade bezogen.
Beispiel 1: riR-ria3ß(5Z1.3ß.4all-7-f3-r(Hexvloxv)methvll-7-oxabicvclor2.2.11heDt-2-vll-N-hvdroxv-2^-dimethvl-5- heptenimidsäure. Phenvlmethvlester A. RaR-ri-nR.2S.5RV3a«4nt.7a.7a«11-Octahvdro-l-rr5-methvl-2-n-methvlethvlk;vclohexvlloxvl-4.7-epoxv- isobenzofuran
Eine Lösung von (exo)-Octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l-ol, hergestellt wie in der U-SJPS Nr. 4,143.054 beschrieben, (21 g, 0,13 Mol), Levo-Menthol (21 g, 0,13 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (Spur) in Benzol (500 ml) wurde 24 h lang unter Stickstoff auf Rückfluß mit einem Dean-Stark-Verschluß, enthaltend Molekularsiebe im System erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 5 % Natriumbicarbonat (200 ml) gewaschen und sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol (300 ml) umkristallisiert, wobei 10 g [3aR-[l- (lR,2S,5R),3aa,4a7a,7aa]]-Octahydro-l-[[5-methyl-2-(l-methylethyl)-cyclohexyl]oxy]-4,7-epoxyisobenzofuran,
Schmelzpunkt 109-111 °C, erhalten wurden. B. r3aS-f3aa.4a.7a.7aa)1-Octahvdro-l-benzvloxY-4.7-epoxvisobenzofuran
Eine Lösung von [3aR-[l-(lRj2S,5R),3aa,4a,7a,7aa]]-Octahydro-l-[[5-methyl-2-(l-methyl-ethyl)cyclohexyl]oxy]-4,7-epoxy-isobenzofuran (aus Teil A) (11,8 g, 0,04 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (Spur) in Benzylalkohol (120 ml) wurde unter Stickstoff 4 h lang auf 120 °C erhitzt. Nach dieser Zeit zeigte TLC (Silicagel, Ether/Hexan (1:1)) die vollständige Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Ether gelöst, mit 5 % Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der überschüssige Benzylalkohol wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf LP-1 Silicagel (700 ml) und Eluieren mit 20 % und 50 % Ether/Hexangemischen gereinigt, wobei 750 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. TLC: Silicagel, Hexan/Ether (1: l),Rf=0,25;
Vanillinspray und Wärme. C. r3aS-('3anc.4ra.7oc.7anc">l-Ocatahvdro-4.7-enoxvisobenzofuran-l-ol
Ein Gemisch der Titelverbindung B (7,8 g, 0,032 Mol) und 10 % Pd/C (1 g) in Ethylacetat (250 ml) wurde unter ein«* Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis 707 ml Wasserstoff verbraucht waren. Das Gemisch wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatographie mit LP-1 Silicagel (500ml) und Eluieren mitEthylacetat/Dichlormethan (1:4) gereinigt, wobei 3,8 g der optisch aktiven Titelverbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt 125 °C. [a]D = -44° [(1]11¾ = *122 eC = 10 mg/ml MeOH. TLC: Silicagel, Ethylacetat/Dichlormethan (1:1), Rf = 0,2; Vanillinspray und Wärme. D. riR-fl CL2ß.3ß.4aV3-fHvdroxvmethvlV2-f2-methoxvelhenvB-7-oxabicvclo-f2.2. llheotan
Eine Aufschlämmung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (28,1 g, 0,082 Mol) in Toluol (700ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid [hergestellt aus 1,6 M n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) und Diisopropylamin (14,25 ml, 0,10 Mol) in Pentan] in Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und sodann mit der Titelverbindung C (3,7 g, 0,024 Mol), gelöst in Toluol (20 ml) behandelt Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Kochsalzlösung geschüttet, mit konzentrierter Salzsäure auf pH=5 angesäuert und mit Ether (3 x 500ml) ausgezogen. Die vereinigten Auszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde mitHexan/Ether verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und (kr Rückstand
AT 397 094 B auf LP-1 Silicagel (300 ml) chromatographiert, mit Peiitan/Ether (1:1) und Ether eluiert, wobei die gewünschte Titelverbindung B,verunreinigt mit Phosphinoxid, erhalten wurde. Dieses Produkt wurde im Vakuum destilliert, wobei 3 g der Titelverbindung D, Siedepunkt 90 °C/Ö,01 mm, erhalten wurden.5 [a]D = +44° [a]Hg365=+138° c=ll mg/ml MeOH TLC: Silicagel; Ethylacetat/Dichlormethan (1:1); Rf = 0,2; Vanillinspray und Wärme 10 15 20 25 30 35 E. r4aS-(4aa.5a.8<x8qV|.Octahvdro-5,8-epoxy-(lH)-benzopvran-3»ol Eine Lösung der Titelverbindung D (3 g, 0,016 Mol) in 20 % Trifluoressigsäure/Wasser (30 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 h lang gerührt. Die Lösung wurde mitfestem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die wässerigeLösung wurde sodann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Dichlormethan (6 x200 ml) ausgezogen. Die vereinigten Auszüge wurden im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl enthieltmerkliche Anteilean teilweise hydrolysierten Produkten. Das Material wurde einer zweiten Behandlung mit TFA, wie oben beschrieben, unterworfen und ein zweites Mal ausgearbeitet, wonach ein Feiststoff erhalten wurde, welcher aus Cyclohexan umkristallisiert wurde. Es wurden 2,4 g der Titelverbindung E, Schmelzpunkt 104 -105 °C, erhalten. [<%=+27,2° [a]Hg365 = 0°, (c = 7,9 mg/ml MeOH) F. DR-na,2ß(5ZL3ß.4an-7-r3-fflvdroxv)methvl')-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-5-heptensäure.Methvlester· Eine Aufschlämmung von 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (18,8 g, 0,0434 Mol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (36 ml) wurde mit einer Lösung von frisch hergestellten Dimsylion bei 15 °C behandelt, bis eine dauernde Orangefärbung verblieb. Ein zweites Äquivalentan Dimsylion wurde zugegeben, um das gewünsche Ylid zu bilden. Das tiefrote Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und sodann mit der Titelverbindung E (2,4 g, 0,0141 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und sodann mit einer Lösung von Eisessig (2,58 g) in Ether (10 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde in Kochsalzlösung (1000 ml) geschüttet, mit konzentrierter Salzsäure auf pH=2 angesäuert und mit Ethylacetat (5 x 300 ml) ausgezogen. Die vereinigten Auszüge wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 % Natriumbicarbonat gelöst und mit Benzol (2 x 100 ml) und Ethylacetat (2 x 100 ml) ausgezogen. Die wässerige Lösung wurde sodann mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und mit Ether (7 x 200 ml) ausgezogen. Dievereinigten Etherauszüge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet undimVakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether (300 ml) gelöst und über Nacht abgekühlt. Die ausgefallenen Phosphinsalze wurde durch Filtration entfernt Das Filtrat wurde mit überschüssiger Diazomethanlösung behandelt und bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig abgeschreckt mit 5 % Natriumbicarbonat gewaschen und sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an LP-1 Silicagel (600 ml) und Eluieren mit Hexan/Ether (1:1) und Ether gereinigt um 3 g der Titelverbindung zu erhalten. [a]D=+1U° [a]Hg365 = 0°, (c = 16,9 mg/ml MeOH) TLC: Silicagel, Ether; = 0,4; Vanillinspray und Wärme. 40 45 50 G.riR-na.2ßf5Z>.3ß.4ntn-7-r3-rfHexvloxv'>-methvll-7-oxabicvclof2.2.nhept-2-vn-5-heptensäure.Hexvlester Ein Gemisch von pulverförmigem KOH (0,93 g) in 25 ml trockenem Xylol wurde gerührt und unter Argonatmosphäie auf Rückfluß erhitzt und 12 ml Xylol wurden durch Destillation entfernt Zu diesem gerührten Gemisch wurde gleichzeitig eine Lösung von 500 mg (1,86 mMol) der Titelverbindung F - Alkoholmethylester in 16 ml trockenem Xylol und eine Lösung von 1,68 g (9,30 mMol) Hexylmesylat in 16 ml trockenem Xylol hinzugefügt Dieses Gemisch, enthaltend einen gelartigen Feststoff, wurde 1 h und 15 min lang unter Rückfluß erhitzt Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml gesättigter NaHCOy-Lösung verdünnt und mit C^Ctj (3 x 100 ml) ausgezogen. Die vereinigten C^C^-Auszüge wurden mit Kochsalzlösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^), filtriert und im Vakuum eingeengt Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie an 46 g Silicagel 60 unter Verwendung von Hexan:Ether (5:1) als Elutionsmittel durchgeführt Es wurden 0,62 g des Titelhexylesters (79 %) als farbloses Öl erhalten. TLC: Silicagel, 2 % CH-jOH/C^C^, Rf 0,80, Jod. Η. lR-fln^ßf5Z1.3ß.4al-7-r3-r(HexvloxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hent-2-vll-5-hentensäure Eine gerührte Lösung von 517 mg (1,12 mMol) des Hexylesters von Teil G, 55 ml destilliertem THF, 4,40 ml CHßOH und 7,20 ml H^O unter Argon wurde mit 13 ,50 ml IN wässerige Lithiumhydroxidlösung versetzt Dieses Gemisch wurde mit Argon heftig 30 min lang gespült und 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktions-gemisch wurde durch Zusatz von IN wässeriger HCl-Lösung auf pH 3 angesäuert Die resultierende Lösung wurde in 120 ml gesättigteNaCl-Lösung geschüttet und mit festem NaCl gesättigt Die wässerige Schicht wurde mitEtOAc -16- 55
AT 397 094 B (4 x 150 ml) ausgezogen. Die vereinigten EtOAc-Auszüge wurde getrocknet (MgSO^), filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde auf 40 g Silicagel 60 unter Verwendung von E^CkHexan (1:4,1:1) und E^O als Elutionsmittel chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt, verunreinigt mit einer geringen Menge an Hexylalkohol, erhalten wurde. Das Produkt wurde ~ 60 h lang bei Raumtemperatur unter Hochvakuum gepumpt, 5 wobei 350 mg (85 %) der reinen Titelsäure erhalten wurden. TLC: Silicagel, 4 % CHgOH/C^C^, Rf = 0,42, Jod.
[a]D = +5,2° (CHCI3)
Analyse berechnet für C2QH34O4: C, 70,92; H, 10,12 10 Gefunden: C, 70,66; H,9,99. I. riR-rict2ßf5Z1.3ß.4all-7-r3-rfHexvloxv)methvll-7-oxabicvclor2.2.nheot-2-vll-5-HeDtensäure.Methvlester flR-ria.2ßfZ1.3ß.4all-7-f3-rfHexvloxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-5-heptensäure (1,35 g, 4 mMol, hergestellt wie in Teil G und H beschrieben) wurde in Et^O (~ 30 ml) gelöst und mit einem 15 geringen Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Et^O versetzt Nach 5 min wurde das überschüssige Diazomethan durch Zusatz von 2 bis 3 Tropfen Eisessig zerstört Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf einer Silicagelsäule (LP-1,40 g) chromatographiert und die Säule wurde mit Ether-Hexan (15:85) eluiert, wobei die Fraktionen mit üc überwacht wurden, um schwach verunreinigten Titelester (430 mg, 31 %) und reinen Titelester (958 mg, 68 %)1 als Öle mit konsistenten IR, H^NMR- und C ^-NMR-Spektren und 20 [a]jj^ +5,47° (C, 2,01; CHCI3) zu erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 99%.
Analyse berechnet für C^jHjgO^ C, 71,55; H, 10,29 Gefunden: C, 71,29; H, 10,37 25 1. Das H^-NMR-Spektrum zeigte die Gegenwart von 3,5 bis 4 % trans-Doppelbindungsisomers. J. riR-ricc.2ßf2(R.SV5Z1.3ß.4a11-7-r3-ffHexvloxv>methvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-2-methvl-5-heDten-säure. Methvlester
Eine Lösung von Düsopropylamin (4,0 mMol, 404 mg) in trockenem THF (75 ml) wurde in einem Bad auf 30 -78 °C (Trockeneis-Aceton) gekühlt und unter Stickstoff gerührt und mit 1,7 M Buiyllithium in Hexan (3,0 mMol, 1,8 ml) versetzt Nach 5 min wurde eine Lösung des Esters gemäß Beispiel I (3,0 mMol, 1,05 g) in trockenem THF (12 ml) tropfenweise im Verlauf von 5 min hinzugefügt. Nach weiteren 15 min wurde gereinigtes Methyljodid (rein, 12 mMol, 1,8 g) und eine Lösung von trockenem Hexamethylphosphorsäuretriamid (0,5 ml) in trockenem THF (1,0 ml) hinzugefügt. Nach 1,5 h wurde die Lösung in gesättigte Kochsalzlösung (150 ml), enthaltend konzentrierte 35 Salzsäure (2,0 ml) geschüttet und mit Ether (3 x 80 ml) ausgezogen. Die Auszüge wurde vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^ und eingedampft, um das Rohprodukt als Öl (1,0 g) zu erhalten. Auf der Basis von tlc war dieses ein Gemisch von im wesentlichen zwei Verbindungen: Titelester (größerer Anteil) und Ester gemäß Beispiel I (kleinerer Anteil). Weiters waren geringere Anteile an mehr polaren Verunreinigungen zugegen. Das Gemisch wurde der Flash-Chromatographie auf einer Silicagel-Säule (LPS-1) unterworfen, um den 40 Titelester zu isolieren (950 mg, 87 %). K. riR-Π a2ßf52r>.3ß.4all-7-f3-f(Hexvloxv1methvll-7-oxabicvclof2.2.11heDt-2-vll-2.2-dimethvl-5-heptensäu-re. Methvlester
Eine Lösung von trockenem Isopropylamin (2,0 mMol, 202 mg) in trockenem THF (12 ml) wurde in einem Bad 45 bei -78°C (Trockeneis-Aceton) unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und gerührt und mit 1,7 Mn-BuLiinHexan (1,8 mMol, 1,06 ml) versetzt Nach 5,0 min wurde eine Lösung von [lR-[lct2ß(2(R,S)4Z),3ß,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-methyl-5-heptensäure, Methylester hergestellt wie in Teil J beschrieben (1,77 mMol, 650mg) in trockenem THF (6,0 ml) im Verlauf von 5 min zugegeben. Nach 10 min wurde gereinigtes Methyljodid (6,0 mMol, 850 mg) hinzugefügt. Nach 1,5 h wurde die Lösung in 2 % Salzsäure (75 ml) 50 geschüttet und mit Ether (3 x 40 ml) ausgezogen. Die Auszüge wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgS04) und eingedampft, um den unreinen Titelmethylester als Öl (640 mg, 95 %) zu erhalten. Dieses wurde einer Flash-Chromatographie auf einer S ilicagelsäule (LPS-1) unterworfen, um den Titelester (630 mg) zu erhalten. Der Titelester war einheitlich (tlc, Et20-Hexan, 1:1) und seine H1 und C -NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der Struktur. -17- 55
AT 397 094 B L. riR-ria.2ßr52D.3ß.4aTI-7-r3-r(Hexvloxv)methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-2-f!imethvl-5-hentensaiiTe
Eine Lösung des Ester von Teil K (233 mg, 0,612 mMol) in Dioxan (5,0 ml) wurde unter Stickstoff mit
IiOH. IH2O (150 mg) und Wasser (5,0 ml) 3,0 h lang auf Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurde sodann mit konzentrierter HCl, verdünnt mit Kochsalzlösung (20 ml) angesäuert (auf pH 2,5) und mit Ether (3 x 20 ml) ausgezogen. Die Auszüge wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^ und eingedampft, um das rohe Produkt als Öl (210 mg) zu erhalten. Dieses wurde bei einer Säulenchromatographie auf Silicagel (Baker, 60-200 Maschen, 10 g) unterworfen, die Säule mit Hexan und EfoO-Hexan-Gemischen (15: 85,1:3) eluiert, um die homogene (üc) Titelverbindung als Öl (200 mg, 89 %), [a]j}= (+) 1,16° (c, 2,2; CHCI3) mit übereinstimmenden IR-, Massen-, H1- und C -NMR Spektraldaten zu isolieren.
Analyse berechnet für C^H^gC^ (MW 366,54): C, 72,08; H, 10,46
Gefunden: C, 72,16; H, 10,37 M. riR-ritx.2ßf52n.3ß.4ct11-7-r3-r(Hexvloxv)-methvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-N-hvdroxv-2.2-dimethvl- 5-hePtenamid
EineLösung der Säure gemäß TeilL (300 mg; 0,82 mMol) in trockenem Benzol (5,0 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,5 ml, 5,51 mMol) und einer Lösung von trockenem Dimethylformamid (0,05 ml) in Benzol (0,2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 2 h lang unter Stickstoff gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid und Lösungsmittel wurden, während der Reaktionskolben in einem wannen Wasserbad erwärmt wurde, mit einem Stickstoffstrom abgeblasen und das erhaltene Öl im Vakuum (Ölpumpe) 1 h lang getrocknet. Das verbleibende Säurechlorid wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (77 mg; 1,1 mMol) undTriethylamin (0,41 ml, 3 mMol) in 75 % Tetrahydrofuran (5 ml) in einem Eisbad hinzugefügt.Nach 10 min wurde das Gemisch mit Ether (50 ml) verdünnt, aufeinanderfolgend mit 5 % Salzsäure (15 ml) und Kochsalzlösung (2 x 10 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Die tlc-Prüfung (Silicagel; 5:95 CHgÖH-CHg) zeigte die Gegenwart einer einzigen Komponente, die polarer war als die Ausgangssäure. Sie wurde im Vakuum getrocknet, um die analytische Probe als farbloses Öl (200 mg, 97,1 %) =(*)0»95° (c,4,7; CHCI3) mitkonsistentem Massenspektrum, IR (1647 cm _1, stark, C=0; 3279 cm'1, stark, NH, OH)- zu erhalten.
Analyse berechnet für C22H39NO4: C, 69,25; H, 1030; N, 3,67
Gefunden: C, 69,14; H, 10,21; N, 3,71 N. riR-rioc.2ßf5Z).3B.4ftll-7-r3-r(Hexvloxv)-methvn-7-oxabicvclor2.2.11hent-2-vn-N-f(dimethvWl.l-dime- thvlethvl)silvnoxvl-2.2-dimethvl-5-hetDtanamid
Eine Lösung der Verbindung von Teil M (1,15 g, 2,73 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (33,2 mg, 0,27 mMol) und Triethylamin (1,51 ml, 10,9 mMol) in trockenem Dichlormethan (55 ml) wurde 15 min lang unter N2 gerührt, mit t-Butyldimethylchlorsilan (533,8 mg, 3,52 mMol) behandelt und 24. h lang bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (275 ml) verdünnt und mit Wasser (54 ml), enthaltend Essigsäure (14 ml) verdünnt, die wässerige Waschflüssigkeit wurde mit Dichlormethan (125 ml) rückextrahiert Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit 5 % NaHCO^ (70 ml) und Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule (Baker, 60-200 Maschen, 100 ml) chromatographiert um die Titelverbindung als homogenes Öl (TLC) (1,18 g, 87,4 %) mit übereinstimmenden H^NMR- und C -NMR-Spektren zu erhalten. O. riR-ria.2ß('5Z1.3ß.4a11-7-r3-rfHexvloxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-rr('dimethv0ri.l-dime-thvlp.thvOsilvll-nxvl-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure.Phenvlmethvlester
EineLösung der Verbindung von Teil N (400 mg, 0,81 mMol, IR: 3235 (cm'1) (S), 1649 (cm’1) (S) (rein)) in trockenem Dimethylformamid (6,3 ml) wurde zu einer gekühlten Suspension (0°, Eisbad) 50 % NaH (42,4 mg, 0,88 mMol oder 1,09 Äq.) in trockenem Dimethylformamid (6,3 ml) hinzugefügt, 30 min lang unter Stickstoff gerührt und mit Benzylbromid (0,4 ml, 3,24 mMol oder 4 Äq.) behandelt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei 0 °C und 20 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ether (3 x 100 ml) ausgezogen. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt enthielt die gewünschte Verbindung und eine Spur von leicht mehrpolarer Verunreinigung und wurde auf einer Silicagelsäule (Baker, 60-200 Maschen, 75 ml) chromatographiert, die Kolonne wurde mit E^CkHexangemischen (1:9,1:4) eluiert, um die Titelverbindung als homogenes Öl (TLC) (442,7 mg, 93,3 %) mit übereinstimmendem H^NMR-Spektrum zu erhalten. -18-
AT 397 094 B P.riR-na.2ßf5Z>.3ß.4a11-7-r3-rmcxvloxv>methyl1-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hYdroxv-2^-dimethyl-5-heptenimidsäure. Phenvlmethvlester
Eine Lösung der Verbindung von Teil O (442,7 mg, 0,76 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde mit Bu4+NF. 3 H2O (735 mg, 2,28 mMol oder 3 Äq.) vermischt und41 h lang unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mitEther (4 x 75 ml) ausgezogen. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^, filtriert und zur Trockene eingedampft, um ein Öl enthaltend vorwiegend das gewünschte Produkt und Spuren von drei mehrpolaren Komponenten (ILC) zu erhalten. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule (Baker,60-200Maschen, 100 ml) Chromatographien, die Säule wurde mit E^OrHexangemischen (1:9; 1:4) eluiert, um die Titelverbindung als homogenes Öl (üc) (203,4 mg, 56,7 %) zu erhalten: [a]D25 = -17,7° (c=137, CHCI3) mit übereinstimmenden analytischen Massen-,® (1646cm'1, mittel, C=N; 3345cm'1, stark,OH)-, H^NMR-undC1 -NMR-Spektraldaten zu erhalten.
Analyse berechnet für C29H45NO4: C, 73,85; H,9,62; N,2,97 Gefunden: C, 73,69; H,9,59; N,2,71
Beispiel 2: flR-rira.2ßf5Z~>.3ß.4a11-N-r7-f3-rfHexvloxv>)methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-l-methoxv-2.2-dimethvl- 5-heptenvlidenlhvdroxvlamin A. riR-ria.2ßf5Z>.3ß.4all-N-7-r3-r(Hexvloxv>methvll-7-oxabicvclor2.2.11hePt-2-vl1-N-rf(dimethvn(U-dime-thvl-ethvl')silvlloxvl-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. Methvlester
Eine Lösung der Verbindung von Teil N, Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) in trockenem DMF (15 ml) wurde in einem Eisbad unter Stickstoff mit 50 % NaH-Paraffin (49 mg, 1,1 mMol) 1,0 h lang gerührt. Methyljodid (0,275 ml, 4,0 mMol, filtriert durch eine kurze Säule von basischer Tonerde) wurde hinzugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit Ether (3 x 30 ml) ausgezogen. Die Auszüge wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^ und eingedampft, um das Produkt als Öl zu erhalten. Die tlc-Prüfung desselben zeigte die Gegenwart von zwei Verbindungen, eine wenigerpolar und einemehr polar als die Verbindung vonTeilN gemäß Beispiel 1. Das Gemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Baker60-200 Maschen, 30 g) Chromatographien und die Säule mit Hexan und E^O-Hexangemischen (5:95,1:9,1:4 und 3:7) eluiert, um das N-Alkylierungsprodukt [lR-[la,2ß(5Z),3ß,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl-N-[[(dimethyl) (1,1-dimethylethyl)]silyl]oxy]-N-2,2-trimethyl-5-heptenamid (230 mg, 45,1 %) und die Titelverbindung (253 mg, 49,7 %) als homogene Öle (üc) mit übereinstimmenden H - und C1 -NMR-Spekttaldaten zu isolieren. B. riR-ri«.2ß('5Z).3ß.4all-N-r7-r3-R'Hexvloxv'>methvll-7-oxabicvclof2.2.nhept-2-vll-l-methoxv-2.2-dimethvl-5-hentenvlidenlHvdroxvlamin
Eine Lösung der Verbindung von Teil A (253 mg, 0,496 mMol) in trockenem THF (4,0 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von N-Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (2,0 mMol, 1,0 ml) in einem Eisbad unter Stickstoff vermischt und 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ether (3 x 30 ml) ausgezogen. Die Auszüge wurden vereinigt, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und eingedampft, um das rohe Produkt als Öl zu erhalten. Die tlc-Prüfung desselben ergab die Gegenwart eines mehrpolaren Produktes als die Verbindung gemäß Teil A. Es wurde auf einer Säule von Silicagel (20 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert, die Säule wurde mit Hexan undEtjO-Hexan-Gemischen (1:9,15:85 und 1:4) eluiert, um nach dem Trocknen im Vakuum die Analysenprobe der ‘Utelverbindung als farbloses Öl (174 mg, 88 %): [a]D = (-)5,67° (c, 10,4; E^O) mit übereinstimmenden Massai-, IR (3359cm"1, stark, -OH, 1651 cm'1, mittel, C=N)-, H1'NMR- und C^-NMR-Spektraldaten zu erhalten.
Analyse berechnet für C23H4JNO4: C, 69,83; H, 10,45; N, 3,54 Gefunden: C, 70,01; H, 10,49; N,3,49
BgMelJl nR-ria.2ßf5Z1.3ß.4«11-N-f7-i3-rfHexvloxvImethvn-7-oxabicvcior2.2.11hept-2-vn-2.2-dimethvl-l-protx)xv- 5-hentenvlidenlhvdroxvlamin
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung der Verbindung von Teil N von Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) und von n^Byl anstelle von CH3I für die Alkylierung gefolgt von einer Desilylierung mit N-Tetrabutylammoniumfluoridund Chromatographie wurdedie Analysenprobe der Titelvefbindungals homogenes Öl (Üc) (335 mg, 88 %), [<x]p = (-) 5,47° (c, 14,2; EtjO) mit übereinstimmenden Massen-, IR (3351 cm'1, mittel,
AT 397 094 B -OH; 1653 cm'1, mittel, C-N)-, H^NMR- und C^-NMR-Spektraldaten erhalten.
Analyse berechnet für C^H^NC^: C, 70,88; H, 10,71; N, 331 Gefunden: C, 70,93; H, 10,84; N, 3,22 5
Beispiel 4: riR-na.2ßf5Z1.3ß.4all-7-r3-rfHexvloxv1methvll-7-oxabicvclor2.2.nheDt-2-vl1-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5· heptenimidsäure 1-Meth vleth vlester A. riR-n«.2ß(5Z).3ß.4ra11-7-r3-r(Hexvloxv)methvll-7-oxahicvclor2.2.11hept-2-vll-N-iTfdinietlivl)(,l.l-diine- 10 thvlethvl)silvll-oxvl-2.2-dimethvl-5-hentenirnidsäiire.l-Methv1ethv1ester
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Suspension von 50 % Natriumhydrid-Paraffin (53 mg, 1,1 mMol) in 7 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung der Verbindung von Teil N gemäß Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) in 7 ml trockenem Dimethylformamid versetzt Nach 1 h wurde bei 0°C 2-Jodpropan (0,4 ml,4 mMol, filtriert durch eine kurze Säule von basischer Tonerde) tropfenweise hinzugefügt 15 und die Lösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 h wurde die Lösung mit Wasser (40 ml) verdünnt und mitEthylether (3 x 75 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker60-200 Maschen) chromatographieit und mit Ethylether-Hexan (1:9 und 1:1) eluiert, um 340 mg (63,2 %) der Titelverbindung mit übereinstimmenden H1-NMR und C^-NMR-20 Spektren zu erhalten. B. riR-rinL2ßf5Z1.3ß.4ntn-7-r3-ffHexvloxv)melhvll-7-oxäbicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure 1-Methvlethvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung des Teiles A (340 mg, 0,634 mMol) in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran 25 wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 13ml, 1,2 mMol) unter einer
Stickstoffatmosphäre versetzt Nach 18 h wurde die resultierende Lösung mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylether (3 x 50 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet frittiert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (60 g, Baker 60-200 Maschen) Chromatographien und mit Ethylether-Hexan (5:95 und 1:9) eluiert 30 wobei 175 mg (65,4 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titelverbindung, [a]^-* = -16,5° (c = 1,1, CHCl^) mit übereinstimmenden Massen-, IR (3357 cm'1, OH, stark; 1651 cm'1, mittel, C=N)-, H^NMR- und C^-NMR-Spektraldaten erhalten wurden.
Analyse berechnet für C25H45N04: C, 70,88; H, 10,71; N, 3,31 35 Gefunden: C, 70,80; H, 10,82; N, 3,26;
Beisniel 5: nR-na.2ß(5Z).3ß.4an-7-f3-iffliexvloxv)methvl1-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. Hexvlester 40 A.riR-nne.2ßf5Z).3ß.4ren-7-r3-r(Hexvloxv)-methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-N-rf(,dimethvlin.l-dime- thv1ethvr>si1vn-oxvl-2-2-dimethvl-5-heptenimidsäure- Hexvlester
EineLösungder Verbindung des Teiles N von Beispiel 1 (500mg, 1,01 mMol) in trockenem Dimethylformamid (7,8 ml) wurde zu einer gekühlten (0 °C Eisbad) Suspension von 50 % NaH (53 mg, 1,10 mMol) in trockenem DMF (7,8 ml) hinzugefügt 30 min lang unter Stickstoff gerührt und mit Hexyljodid (0,60 ml, 4,04 mMol) behandelt. Das 45 Gemisch wurde bei 0 °C 30 min lang und bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ether (3 x 125 ml) ausgezogen. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagelsäule (Baker, 60-200 Maschen, 100 ml) chromatographiert, um die Titelverbindung als homogenes Öl (ILQ (510 mg, 87,1 %) mit übereinstimmenden H^NMR und C^-NMR-Spektren zu »halten. 50 B. riR-ria.2ß(5Z).3ß.4an-7-r3-r(Hexvloxv)methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. Hexvlester
Eine Lösung der Verbindung des Teiles A (510 mg, 0,88 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit N-Tetrabutylammoniumfluorid. 3H20 (841,4 mg, 2,64 mMol) vermischt und während 22 h unter N2 bei 55 Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether (100 ml) ausgezogen. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgS04), filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein Öl erhalt»! wurde, welches hauptsächlich das -20-
AT 397 094 B gewünschte Produkt und Spuren einer weniger polaren und einer mehr polaren (tlc) Komponente enthielt. Das rohe Produkt wurde mit dem aus dem vorhergehenden Durchsatz erhaltenen Produkt (in einer Größenordnung von 0,11 mMol) vereinigt und auf einer Silicagelsäule (Baker 60-200 Maschen, 100 ml) Chromatographien Die Säule wurde mit Hexan und Et^OrHexan-Gemischen (1:9; 1:4) eluiert, um die Titelverbindung als homogenes Öl (tlc) (267,2 mg, 60,1 %), [alD= -19,2° (c = 13; CHCI3) mit übereinstimmenden analytischen Massen-, IR (1648 cm**, mittel, C=N; 3361 cm % stark, OH)-, H-NMR- und C^-NMR-Spektraldaten zu erhalten.
Analyse berechnet für C^H^NO^ C, 72,21; H, 11,04; N, 3,01 Gefunden: C, 72,21; H, 10,80; N, 2,98
Beispiel 6: riR-ria.2ßf5Z1.3ß.4all-7-f3-rfHexvloxv)methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-hen- tenimidsänre. Dodecvlester A. riR-rin2ßf5Z)3ß.4all-7-f3-rfHexvloxv)methvll-7-oxabicvcIor2.2.nhept-2-vn-N-rfdimethvlWl.l-dime- thvlethvlVsilvll-oxv1-23-dimethvl-5-heptenimidsäure. Dodecvlester
One gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Suspension von SO % Natriumhydrid-Paraffin (53 mg, 1,1 mMol) in 7 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von der Verbindung von Teil N gemäß Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) in 7 ml trockenem Dimethylformamid versetzt Nach 1 h bei 0 °C wurde 2-Joddecan (1,184 g, 4 mMol, filtriert durch eine kurze Säule von basischer Tonerde) tropfenweise hinzugefiigt und die Lösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (30 ml) verdünnt und mitEthylether (3 x 75 ml) ausgezogen. Die vereinten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker 60-200 Maschen) Chromatographien, mit Ethylether-Hexan (1:9 und 1:1) eluiert, wobei 480 mg (87,3 %) der Titelverbindung mit übereinstimmenden H^-NMR- und C1-NMR-Spektren erhalten wurden. B. riR-ria.2ß(5Z>.3ß.4all-7-r3-r(Hexv1oxv'>methvri-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl- 5-heptenimidsäure. Dodecvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung des Teiles A (480 mg, 0,87 mMol) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,75 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylether (3 x 50 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgS04), filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft Dieses wurde auf einer Silicagelkolonne (60 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (5:95 und 1:9) eluiert, wobei 370 mg (77,0 %) der tlc-homogenen Analysenproben der Titelverbindung, [a] = -14,2° (c = 0,96, CHCI3) mit übereinstimmenden Massen-, IR (3363 cm'1, OH, stark, 1653 cm , C=N, mittel)-, H1-NMR- und C -NMR-Spektraldaten erhalten wurden.
Analyse berechnet für C^Hg^NO^ C,74,26; H, 11,55; N, 2,55
Gefunden: C, 74,11; H, 11,31; N, 2,57
Beispiel 7: riR-ria.2ß(,3Zk3ß.4a11-5-r3-r(Hexvloxv'imethvll-7-oxabicvclor2.2.n-hept-2-vl-N-hvdroxv-3-pentenimidsäure. Phenvl- methvlester A. 3-r2-(Tetrahvdropvranv0oxv1propvl Jod
Eine Lösung von 3-Jodpropanol (15 g, 80,65 mMol) Dihydropyran (14,7 ml, 161,29 mMol) und Pyridinium p-Toluolsulfonat (500 mg, 2,0 mMol) in 100 ml trockenem Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre während 2,5 h gerührt Das resultierende Gemisch wurde mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (400g,LPS-l) flash-chromatographiert, mit Ethylacetat-Hexan (5:95) eluiert, wobei 20,43 g (93,8 %) der Titelverbindung als Öl mit übereinstimmendem H*-NMR-Spektrum erhalten wurden. B- 3-r2-rretrahvdropvranvl'>oxvlnropvl-trinhenvlnhosnhonium iodid
Eine Lösung der Verbindung gemäß Teil A (20,43 g, 75,63 mMol) und Triphenylphosphin (19,84 g,75,63 mMol) in 150 ml trockenem Benzol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 24 h lang auf Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein klebriger Gummi erhalten wurde. Dies«· wurde mit
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Acetonitril (80 ml) gespült, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und über bei 60 °C im Vakuum getrocknet, wobei 32,8 g (81,5 %) der Titelverbindung mit übereinstimmendem H^-NMR-Spektrum erhalten wurden. C. riR-[liX.2ß(5Z).3ß.4gn-5-r3-(Hvdroxv)methvl-7-oxabicvcloi2.2.nheDt-2-vl1-l-r(tetrahvdroDvranYl)oxvl- 3-oenten
Eine gekühlte (-20 °C, CCl^-Trockeneis-Bad) und gerührte Aufschlämmung der Verbindung gemäß Teil B (4,224 g, 9 mMol) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit K-t-Amylat (4,03 ml, 1,74 M in Toluol) während 5 min unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Die orange Lösung wurde bei -20 °C 2,0 h lang gerührt, wonach eine Lösung von [4aS-(4aa, 5a, 8a, 8aa)]-Octahydro-5,8-epoxy- (lH)-benzopyranol-ol (hergestellt wie in der US-PS 4,143.054beschrieben) (510 mg, 3 mMol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt wurde. DieLösung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, 18 h lang gerührt und mit Acetaldehyd (1,5 ml) abgeschreckt. Nach weiterem 30 min langen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 30 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Ethylether (3 x 50 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (50 g, LPS-1) flash-chromatographiert und mit EthylacetatHexan (1:1) eluiert, wobei die tlc*homogene Titelverbindung (810 g, 91,2 %) als Öl mit übereinstimmenden H*-NMR und C^-NMR-Spektren erhalten wurde. DJlR-ria.2ßf3ZL3ß.4a11-5-r3-r(Hexvloxvlmethvl1-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vri-l-f(tetrahvdrODvranvl)oxv1- 2j£n$gn
Pulverförmiges Kaliumhydroxid (900 mg, 16 mMol) in 800 ml trockenem Xylol wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt und 35 - 40 ml Xylol durch Destillation entfernt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit einem Gemisch der Verbindung gemäß Teil C (400 mg, 1,35 mMol) und n-Hexylmesylat (1,216 g, 6,75 mMol) in 25 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt und sodann abgekühlt. Es wurde Wasser (25 ml) zugegeben und die Lösung mit Ethylether (3 x 50 ml) ansgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, LPS-1) flash-chromatographiert und mit Ethylacetat-Hexan (5 : 95) eluiert wobei die tlc-homogene Titelverbindung (455 mg, 89,4 %) als Öl mit übereinstimmenden H^-NMR- und C -Spektren erhalten wurde. E. riR-ria.2ß(3Z).3ß.4a11-5-r3-r(Hexvloxv)methvn-7-oxabicvclor2.2.11heDt-2-vll-3-Dentenol Eine Lösung der Verbindung gemäß Teil D (125 mg, 0328 mMol) und Pyridium-p-Toluolsulfonat (91 mg, 0361 mMol) in 5 ml Methanol wurde bei 70 °C (Ölbadtemperatur) unter einer Stickstoffatmosphäre 13 h lang gerührt Das Methanol wurde zum größten Teil im Vakuum entfernt der Rückstand mit 15 ml Wasser verdünnt und mit Ethylether (3 x 20 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgS04) und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (50 g, LPS-1) flash-chromatographiert und mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) eluiert, wobei die tlc-homogene Titelverbindung (85 mg, 873 %) [a]25D = +1,7° (c = 2,82, CHCI3) mit übereinstimmenden H^-NMR und C -NMR-Spektren erhalten wurde. F. flR-fl q,2ß(3Z)3ß.4aTI-5-f 3-Γ (Hexvloxv)methvn-7-oxabicvclor2.2.1 lhept-2-vn-3-nentensäure Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil E (2,5 g, 83 mMol) in 100 ml Aceton (Reagenzrein) wurde tropfenweise mit Jones-Reagenz bis zur andauernden Braunfärbung versetzt Nach 30 min bei 0 °C wurde die Lösung mit Isopropylalkohol (1,0 ml) abgeschreckt und die Braunfärbung verschwand. Das Aceton wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit Ethylether (4 x 70 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden über wasserfreiem MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und aufeinanderfolgend mit Ethylacetat-Hexan (1 : 4 und 1:1) und Ethylacetat-Methanol (9 :1) eluiert, wobei 1,5 g (56,9 %) der Titelverbindung als Öl mit übereinstimmenden H*-NMR und C -NMR-Spektren erhalten wurde. G. riR-fla.2B(3Zf.3ß.4al1-5-r3-f(Hexvloxvlinethvri-7-oxahicvclor2.2.11hent-2-vn-3-oentenovlchlorid Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil F (800 mg, 238 mMol) in einem Gemisch von trockenem Benzol (20 ml) und trockenem Dimethylformamid (5 Tropfen) wurde tropfenweise mit Oxalylchlorid(l,l ml, 12,61 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde dieLösungbeiRaumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch einen Stickstoffstrom abgedampft -22-
AT 397 094 B und der Rückstand im Vakuum bei Raumtemperatur 1 h lang getrocknet, wobei die Titelverbindung als Gummi (847 mg, 99,9 %) erhalten wurde. Diese Verbindung war gegen Feuchtigkeit nicht beständig und wurde unmittelbar ohne Kennzeichnung weiter verwendet 5 H. nR-ria.2ß('3Z).3ß.4a11-5-r3-r(Hexvloxv'>methvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-3-heptenamid
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (537 mg, 7,73 mMol) und Triethylamin (2,8 ml, 20,09 mMol) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (4 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung der Verbindung von Teil G (847 mg, 2,58 mMol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt Nach 1 h bei 0 °C wurde dieLösung mit 5 % S alzsäure auf einen pH von 2 angesäuert, im Vakuum eingeengt, 10 um das meiste Tetrahydrofuran zu entfernen, mit 25 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylether (3 x 50 ml) aüsgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden über wasserfreiem MgSÖ4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung (838 mg, 99,9 %) als Öl mit übereinstimmenden H*-NMR- und C^-NMR-Spektren erhalten wurde. 15 I. riR-na.2ßf3ZL3ß.4an-5-r3-r(Hexvloxv,)methvl1-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-N-riTdimethvlHl.l-dime- thvlethvOsilvnoxvl-3-pentenamid
Ein Gemisch der Verbindung gemäß Teil H (838 mg, 257 mMol), Triethylamin (1,44 ml, 10,3 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (30mg) und t-Butyldimethylchlorsilan (426mg, 2,83 mMol)in40ml trockenem Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 24 h lang gerührt. Das resultierende Gemisch wurde 20 mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), das 1,5 ml Eisessig enthielt, ein«· gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgS04) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (150 g, Baker 60*200 Maschen) chromatographiert und aufeinanderfolgend mit Ethylether-Hexan (1:9,1:3 und 1:1) eluiert, wobei mit ansteigender Polarität 210 mg der disilylierten Verbindung1 und die Titelverbindung (505 mg, 44,6 %) als Öle mit übereinstim-25 menden H^NMR und C -NMR-Spektren erhalten wurden. J. riR-na.2ßf3ZL3ß.4all-5-f3-rfflexvloxv)methvll-7-oxabicvc1or2.2.Hhert-2-vn-N-rf(dimethv0n.l-dimethvl-ethvOsilvlloxvl-3-nentenimidsäure.Phenvlmethvlester
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Suspension von 50 % Natriumhydrid in Paraffin (61 mg, 1,26 mMol) 30 in 7 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung der Verbindung gemäß Teil I (505 mg, 1,15 mMol) in 7 ml trockenem Dimethylformamid versetzt Nach einer Stunde bei 0 °C wurde Benzylbromid (786 mg, 4,59 mMol) tropfenweise zugesetzt und die Lösung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ethylether (3 x 75 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mitKochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^) 35 und im Vakuum zu einem Öl eingedampft Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker 60-200 Maschen) Chromatographien und aufeinanderfolgend mit Ethylether-Hexan (1:9,1:3 und 1:1) eluiert, um der Reihe nach in zunehmender Polarität 103 mg (20,9 %) der Titelverbindung mit übereinstimmenden H*-NMR und C^-NMR-Spektren und320mg (64,8 %) des N-Alkylierungsproduktes^, mit übereinstimmenden H1 - undC^-NMR-Spektren zu erhalten. 40 K. riR-ria.2ß(Zk3ß.4an-5-r3-ffHexvloxv>methvri-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-3-pentemmidsäu-re. Phenvlmethvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil J (220 mg, 0,51 mMol) in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 Min Tetrahydrofuran, 1,0 ml) unter einer Stickstoff-45 atmosphäre versetzt. Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylether (3 x 40 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgS04) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (60 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und aufeinanderfolgend mit Ethylether-Hexan (1:9 und 1:1) eluiert, wobei 135 mg (63,5 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titelverbindung erhalten werden [oJ^j-j = -3,0° (c=1,06, CHCI3) 50 mit übereinstimmenden Masse-, IR (3346 cm-1, OH, stark, und 1661 cm'1, C=N, stark)-, H^NMR und C^'NMR-
Spektraldaten.
Analyse berechnet für 025^^0^ C, 72,25; H, 8,98; N, 3,37 Gefunden: C, 72,02; H,8,99; N,3,36 55
Teill 1. Auf der Basis der H^NMR- und C1 ^-NMR-Spektren hat diese Verbindung folgende Struktur -23- 10
AT 397 094 B C\3/CiVCH3
N-0-Si-C-CH3 .CH2\ / XCH3 c \ CV?3/CS3^CH3 0-Si-C^CH3 XH, 15
Teil J 2. Auf der Basis der H*-NMR- und C^-NMR-Spektren hat diese Verbindung folgende Struktur 20 25 30
Beispiel 8: 35 40 45 50 riR-n«.2ß(Z>.3ß.4all-6-r3-rffiexvloxv,>methvl1-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vl1-N-hvdroxv-4-hexenimidsäure.
Phenvlmethvlester A- riR-rire.2ßf4Z>.3ß.4Kn»6-r3-rfHvdroxv'>methvn-7-oxabicvclor2.2.nheDt-2-vll-4-hexensaure
Eine Aufschlämmung von 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumjodid (41,13 g, 0,086 Mol) und [4as-(4ao^5a,8a,8aa)]-Octahydro-5,8-epoxy-(lH)-benzopyran-l-ol (10 g, 0,059 Mol) in trockenem Toluol (236 mg) wurde auf 0 °C (Eisbad) unter Stickstoff abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,74 M Kalium t-Amylat in Toluol (97,1 ml, 0,169 Mol) im Verlauf von 90 min behandelt. Das Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt, auf 0 °C (Eisbad) abgekühlt und langsam mitEisessig (9,5 ml) in Toluol (11,8 ml) im Verlauf von 30 min behandelt. Die dicke Suspension wurde mit Wasser (177 ml) behandelt und mit konzentrierter Salzsäure (12 ml) auf pH 13 gebracht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (177 ml) verdünnt, mit Natriumchlorid (413 g) behandelt und 15 min lang heftig gerührt. Die resultierenden Fällungen wurden durch Filtration entfernt, die Feststoffe wurden mit Ethylacetat (2 x 90 ml) gewaschen. Die Toluol-Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mitEthylacetat (2x90 ml) ausgezogen. Die vereinigten organischen Auszüge wurden getrocknet (wasserfreies MgSO^) und im Vakuum zu einem dicken Öl eingeengt. Dieses Öl wurde mit wässerigem 5 % KjCOg (177 ml) 30 min lang heftig gerührt, abfiltriert und der resultierende Feststoff gut mit Wasser (100 ml) gewaschen. Das wässerige Filtrat wurde mitEt2Ö:Toluol (1:1; 5 x 59 mg) ausgezogen, in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH von 2,5 behandelt Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat ausgezogen (1 x 200 ml, 2 x 60 ml) und die vereinigten Auszüge wurden getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und im Vakuum zur Titelverbindung (1) in Form eines dicken Öles (15,2 g, 100 % Rohausbeute) eingeengt 55 B. riR-Π re.2ß('4Z>.3ß.4all-6-r3-tHvdroxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-4-hexensäure. Methvlester
Eine Lösung der Verbindung gemäß Teil A (15,2 g, 0,059 Mol) in trockenem Methanol (78 ml) wurde mit zerriebenen Amberlyst-15-Harz (7,70 g) bei Raumtemperatur während 2 Tage heftig gerührt Das Gemisch wurde -24-
AT 397 094 B mit Ether (80 ml) verdünnt und durch eine Celitschicht filtriert, welche gut mit Ether gewaschen wurde. Das Filtrat vereinigt mit den Waschflüssigkeiten wurde im Vakuum eingeengt und das resultierende Öl in Ether (150 ml) gelöst und mit 5 % NaHCOß (25 ml), Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies MgSO^, filtriert und im Vakuum zu einem dicken Öl eingeengt, welches die Titelverbindung als Hauptkomponente und kleinere Anteile von drei weniger polaren Komponenten enthielt Dieses Produktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Baker, 60-200 Maschen,750 ml) chromatographiert (Schwerkraft) und die Säule mit EtOAciHexan-Gemischen (1:4; 1:1; 4:1) eluiert, wobei die Titelverbindung als homogenes Öl (TLQ (8,88 g, 61,6 %) erhalten wurde. C.riR-ria.2ß(4Z).3ß.4a11-6-f3-f(Hexvloxv)-methvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vH-4-hexensäure. Methylester Eine gerührte Suspension von zerkleinertem Kaliumhydroxid (18,4 g) in trockenem Xylol (700ml) wurde unter N2 auf Rückfluß gebracht und 180 ml Xylol wurden durch Destillation entfernt Das Gemisch wurde abgekühlt und mit einer Lösung der Verbindung gemäß Teil B (9,2 g,0,036Mol) und n-Hexylmesylat (33 g, 0,18 Mol) in trockenem Xylol (60 ml) versetzt Das Gemisch wurde leicht unter Rückfluß erhitzt Xylol azeotrop (-180 ml) während 1 h entfernt, das Gemisch abgekühlt und mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (18,5 g, 033 Mol) in Wasser (220 ml) behandelt Die Lösung wurde unter heftigem Rühren 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt abgekühlt mit Wasser (450 ml) verdünnt und mitEther (2,0 Liter) ausgezogen. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure (50 ml) angesäuert, mit Ether (3 x 1,01) ausgezogen und die vereinigten organischen Auszüge mit Kochsalzlösung (450 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgS04), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die der Titelverbindung (Titelverbindung B) entsprechende Säure als dickes Öl (10,4 g, 85,6 %) erhalten wurde. Das rohe Öl wurde in Ether (150 ml) gelöst auf 0 °C (Eisbad) abgekühlt und mit überschüssigem Diazomethan in Ether behandelt. Die gelbe Lösung wurde 30 min lang bei 0 °C (Eisbad) und 1 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und das überschüssige Diazomethan mit einem Stickstoffstrom abgeblasen. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingedampft und das verbleibende Öl auf einer Silicagelsäule (Baker, 60-200 Maschen, 500 ml) chromatographiert und mit EtOAc:Hexangemischen (1:4,1:1) eluiert wobei die Titelvefbindung als homogenes Öl (10,05 g, 83,5 %) mit übereinstimmendem H^-NMR-Spektrum erhalten wurde. D. riR-ri«.2ßf4Z1.3ß.4a11-6-r3-r(HexvloxvVmethvn-7-oxahicvc1or2.2.11heDt-2-vn-4-hexensäure
Eine Lösung der Verbindung gemäß Teil C (1,0 g, 2,99 mMol) und LiOH. H2O (11,96 mMol, 4 Äq.) in Dioxan (15 ml) und Wasser (12 ml) wurde während 2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 12N HG (-4,2 ml) auf ein pH von 4,0 gebracht und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft um das meiste Dioxan zu entfernen. Die Aufschlämmung wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) verdünnt und mit Ether (3 x 50 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung (2 x 15 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und eingedampft wobei die Titelverbindung als homogenes Öl (TLC) (972,5 mg, 100 %) mit übereinstimmenden H^NMR und C^-NMR-Spektraldaten erhalten wurde. E. riR-riK.2ßf4Z1.3ß.4all-6-f3-r(,HexvloxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11heDt-2-vn«4-hexenovlchloridund T1R- na.2ß(4Z).3ß.4al-6-f3-r(Hexvloxv)-methvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vn-N-hvdroxv4-hexenamid
Eine Lösung der Verbindung gemäß Teil D (972,5 mg, 2,99 mMol) in trockenem Benzol (15 ml) wurde auf 0 °C (Eisbad) unter Stickstoff abgekühlt und tropfenweise mit Oxalylchlorid (3,8 ml; 43,6 mMol; 145 Äq.) gefolgt von einer Lösung von Dimethylformamid (4 Tropfen) in trockenem Benzol (2,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30 min lang bei 0 °C und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Lösungsmittel und Oxalylchlorid mit einem Stickstoffstiom abgeblasen, während der Kolben auf einem wannen Wasserbad erwärmt wurde. Das resultierende Säurechlorid wurde im Vakuum (Ölpumpe) während 2 h getrocknet, in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und zu einer abgekühlten (0 °C, Eisbad) Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (97 %; 418,5 mg) und Triethylamin (2,3 ml; 16,4 mMol) in Tetrahydrofuran (20,6 ml) und Wasser (6,9 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 0 °C (Eisbad) während 30 min gerührt, mit Ether (250 ml) verdünnt und mit 5 % HCl (70 ml) und Kochsalzlösung (2 x 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies MgS04), filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung als homogenes Öl (TLC) (1,09 g; 100 %) mit übereinstimmendem H*-NMR-Spektrum erhalten wurde. F. riR-ri(x.2ßf4Z1.3ß.4«11-6-r3-rfflexvloxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hent-2-vll-N-rrfdimethvnn.l-dime- thvllsilvlloxvl-4-hexenamid
Eine Lösung der Verbindung gemäß Teil E (1,0 g, 2,99 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (38,1 mg) und EtjN (1,73 ml; 12,5 mMol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (424,6 mg, 12 mMol) in trockenem Dichlormethan (63 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (300 ml) verdünnt und mit Wasser (60 ml), welches Eisessig (1,6 ml) enthielt, gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit -25-
AT 397 094 B
Kochsalzlösung (75 ml), gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und eingedampft, wobei ein erhalten wurde, welches die Titelverbindung als Hauptkomponente und Spuren einer weniger polaren und von drei mehr polaren Komponenten (TLC) enthielt. Dieses Produktgemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Baker, 60-200 Maschen, 50 ml) Chromatographien und die Säule mit EtOAciHexan (1 : 1) und EtOAc eluiert, wobei die Utelverbindung als homogenes Öl (TLC) (1,24 g, 91,2 %) mit übereinstimmenden H*-NMR und C*3-NMR-Spektraldaten erhalten wurde. G.riR-riot.2ß(4Z1.3ß.4an-6-f3-r(HexvloxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-rr(dimethviVn.l-dime-thvnsilvn-oxvl-4-heDtenimidsäure. Phenvlmethvlester
Eine Lösung der Verbindung gemäß Teil F (1,24 g, 2,73 mMol) in trockenem Dimethylformamid (21 ml) wurde zu einer gekühlten (0 °C, Eisbad) Suspension von 50 % NaH (160 mg, 333 Mol) in trockenem Dimethylformamid (21 ml) hinzugefügt, 30 min lang unter Stickstoff gerühn und mit Benzylbromid (134 ml, 10,9 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0 °C 30 min lang und bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt, mit Wasser (85 ml) verdünnt und mitEther (3 x 300 ml) ausgezogen. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Kochsalzlösung (85 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^) filtriert und zur Trockene eingedampft Das Rohprodukt enthielt das gewünschte Produkt als eine der beiden geringeren Komponenten, eine größere Komponente (nachgewiesen durch H* undC -NMR-SpektrenalsN-benzyliertes Isomer) und Spuren von drei anderen Komponenten. DiesesGemisch wurde auf einer Silicagelsäule (Baker, 60-200 Maschen, 150 ml) chromatographiert, die Säule wurde mit EtjOtHexangemischen (1:9; 1:4) eluiert, um die Titelverbindung als homogenes Öl (TLC) (272 mg, 19 %) mit übereinstimmenden H*-NMR und C13-NMR-Spektxaldaten zu erhalten. H.riR-Π nc.2RfZV3ß.4orll-6-R-rfHexvloxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-N-hvdroxv-4-hexenimidsäu-re. Phenvlmethvlester
EineLösung der Verbindung gemäß Teil G (259,6 mg, 0,48 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (6,0 ml) wurde auf 0 °C (Eisbad) unter Stickstoff abgekühlt, mit IM Bu^NF in Tetrahydrofuran (0,95 ml, mg, 0,95 mMol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h lang gerührt Das Gemisch wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt, mitEther (3 x 50 ml) ausgezogen und die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und zur Trockene eingedampft wobei ein Öl enthaltend die Titelverbindung als Hauptkomponente, Spuren von zwei weniger polaren Komponenten und eine mehr polare Komponente (TLC) erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde zweimal auf Silicagelsäulen (Baker, 60-200 Maschen) chromatographiert und die Säulen wurden mitE^OiHexangemischen (1:9,1:4,1:2.1:1) eluiert wobei die Analysenprobe der Utelverbindung als homogenes Öl (TLC) (110,4 mg, 53,5 %): [a]j} + 0,84° (c = 1,07 CHClg) mit übereinstim menden Massen-, IR (1659 cm'*, stark, C=N; 3351 cm"*, stark, -OH)-, H-NMR- und C*3-NMR-Spektraldaten erhalten wurde.
Analyse berechnet für C25H39NO4: C, 72,69; H,9,15; N,3,26 Gefunden: C, 72,56; H.9,39; N,3,20
Beispiel 9: riR-na.2ß(5Z1.3ß.4all-7-r3-r(Hexvloxv’)methvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-2.2-dimethvl-N-(phenvlmetho- xvV5-heptenimidsäure.2-Phenvlethvlester A. nR-ria.2ß(5Z1.3ß.4a11-7-f3-f(Hexvloxvl-methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-2.2-dimethvl-5-hentenovl-Chlorid
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung der Säure gemäß Teil L von Beispiel 1 (250 mg, 0,682 mMol) in einem Gemisch von Benzol (7 ml) und Dimethylformamid (3 Tropfen) wurde tropfenweise mit Oxalylchlorid (0,5 ml, 5,73 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung 13 h lang bei Raumtemperatur gerührt Das Lösungsmittel wurde mittels eines Stickstoffstromes abgedampft und der gummiartige Rückstand im Vakuum bei Raumtemperatur während 1 h getrocknet, wobei die Titelverbindung als Öl (262 mg, 99,8 %) erhalten wurde. Diese war gegen Feuchtigkeit unbeständig und wurde unmittelbar ohne weitere Kennzeichnung weiter verarbeitet B. nR-n«.2ßf5Z1.3ß.4ftll-7-r3-ffHexvloxvVmethvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-23-dimethvl-N-(phenvlme-thoxvV5-heptenamid
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung von O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (1,11 g, 6,98 mMol) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit Triethylamin (3,9 ml, 27,9 mMol), gefolgt von einer Lösung der Verbindung gemäß Teil A (1,075 g, 2,79 mMol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran -26-
AT 397 094 B versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom 30 min lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 5 % Salzsäure auf ein pH = 3 angesäuert, im Vakuum zur Entfernung des meisten Tetrahydrofurans eingeengt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylether (4 x SO ml) ausgezogea Die vereinigten Etheiauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (150 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und aufeinanderfolgend mit Ethylether-Hexan (1:9 und 1:4) eluiert, wobei 1,10 g (834· %) der tic-homogenen TitelverbindungalsÖlmitübereinstimmendenHi-NMR-undC-NMR-Spektren erhalten wurden. C.riR-ria.2ßf5Z1.3ß.4aTI-7-r3-rffl[exvloxvVmethvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-2.2-dimethvl-N-fDhenvlme-thoxvV5-hentenimidsäure. 2-Phenvlethvlester
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil B (157 mg, 0,33 mMol), Triphenylphosphin (111 mg,0,425mMol) und Phenethylalkohol (51 μΐ,0,425mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (DEAD, 67 μΐ, 0,425 mMol) während 5 min versetzt. Nach 30 min bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch während 3,5 h auf Raumtemperatur warm werden gelassen. Ein üc eines aliquoten Anteiles zeigte an, daß50-60% an nicht umgesetzter Verbindung des Teiles B zugegen waren. Es wurden deshalb Triphenylphosphin (111 mg), Phenethylalkohol (51 μΐ) und DEAD (67 μΐ) nacheinander zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt, wobei die Verbindung gemäß Teil B verschwand (üc). Das Lösungsmittel wurde miteinem Stickstoffstrom abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether-Hexan (1:1,50 ml) gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und auf einer Silicagelsäule (60 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (1: 9) eluiert, wobei 150 mg (78,3 %) der üc-homogenen Analysenprobe der Titelverbindung, = +1>8° (c=0,5, CHClj) mit übereinstimmenden Massen-, IR (1628 cm**, C=N, mittel)-, H^-NMR- und C -NMR-Spektraldaten erhalten wurde.
Analyse berechnet für C37H53NO4: C, 77,17; H, 9,28; N,2,43 Gefunden: C, 76,89; H,9,45; N, 2,28
Beispiel 10: riR-rinc.2ßfZ1.3ß.4all-7-r3-r(HexvloxvVmethvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-2.2-dimethvl-N-fphenvlmetho- χνΊ-5-hentenimidsäure.Phenvlmethvlester
Die Verbindung von Teil D des Beispiels 9 wurde mit Benzylbromid und Natriumhydrid in Dimethylformamid wie in Beispiel 1, Teil O, beschrieben umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Die Titelverbindung ist ein farbloses homogenes Öl (üc), [arV= (+)0,083° (c, 6,0; Et^O) mit übereinstimmenden Massen-, IR (1627 cm'*, mittel, C=N)-, H*-NMR- und C -NMR-Spektraldaten.
Analyse berechnet für C^gH^NO^ C, 76,96; H,9,15; N,2,49 Gefunden: C, 76,83; H.9,23; N,2,39
Beispiel 11: riR-rioc.2ßf5Z>.3ß.4all-7-f3-ffHexvloxv,>methvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-he-ptenimidsäure. 2-Phenvlethvlester A. riR-ria.2ß('5Z').3ß.4all-7-r3-rfHexvloxv')methvl1-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vn-N-rr('dimethvl'>-fl.l-dime-thvDsilvlloxv1-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. 2-Phenvlethvlester
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil N von Beispiel 1 (415 mg, 0,84 mMol), Triphenylphosphin (275 mg, 1,05 mMol) und Phenethylalkohol (125 μΐ, 0,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (DEAD, 165 μΐ, 1,05 mMol) während 5 min versetzt. Nach 30 min bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur während weiterer 4 h warm werden gelassen. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Stickstoffstromes abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether-Hexan (1:4) gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und auf einer Silicagelsäule (150 g, Baker60-200 Maschen) chromatographiert und mit E^O-Hexan (5:95) eluiert, wobei 385 mg (76,7 %) der Titelverbindung als Öl mit übereinstimmenden H^-NMR- und C^-NMR-Spektren erhalten wurden. B. nR-na.2ß<'5Z1.3ß.4a11-7-r3-r<Hexvloxv'>methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-heotenimidsäure. 2-Phenvlethvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil A (385 mg, 0,642 mMol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,04 M in Tetrahydrofuran, 0,95 ml) unter einer
AT397094B 25
Stickstoffatmosphäre versetzt Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgS04), filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft Dieses wurde auf ein» Silicagelsäule (80 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und aufeinanderfolgend mit Ethylether-Hexan (1: 9 und 1:4) eluiert, wobei = -22,9° (c = 0,77, CHCL) , mittel)-, H-NMR- und C13- NMR-Spektraldaten erhalten wurden.
Analyse berechnet für C3QH47NO4: C, 74,18; H,9,76; N,2,88 Gefunden: 0,74,01; H,9,75; N,2,85
Beispiel 12: riR-rict.2ßf52^.3ß.4ctll-7-r3-rfHexvloxvlmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. 2-Propenvlester A.riR-ria.2ßf5Z).3ß.4all-7-r3-rfHexvloxv)methvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-fffdimethvlWl.l-dime- thvlethvl)silvll-oxvl-2.2-dimethvl-5-hentenimidsäure.2-Pronenvlester
Eine gekohlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung von 50 % Natriumhydrid in Paraffin (53 mg, 1,1 mMoD in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung der Verbindung gemäß TeilN von Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid versetzt Nach 1,5 h bei 0 °C wurde Allylbromid (035 ml, 4 mMol, filtriert durch eine kurze Säule von basischer Tonerde) tropfenweise hinzugefügt unddieLösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mitEthylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, Ober wasserfreiem MgS04 getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Die tlc-Prüfung (Silicagel, EtOAc-Hexan 1 : 4) zeigte einen größeren Anteil eines weniger polaren Fleckes und 4 andere Komponenten in geringerem Anteil. Dieser wurde auf einer Silicagelsäule (150 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (5:95) extrahiert wobei 368 mg (68,7 %) dar Titelverbindung mit übereinstimmenden H^-NMR- und C^-NMR-Spektren erhalten wurden. B- riR-ria.2ßfZ1.3ß.4a11-7-r3-rffl[exvloxv')methvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vl1-N-hvdroxv-23-dimethvl-5-heptenimidsäure. 2-Propenvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung des Teiles A (368 mg, 0,687 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,4 ml, 1,4 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mitEthylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO.4), filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker 60-200Maschen) chromatographiert undmitEthvlether-Hexan(l: 4) eluiert, wobei265 mg (913 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titelverbindung, [a]^ = -20,3° (c = 0,69, CHCI3) mit übereinstimmenden Massen-, IR (3345 cm"*, OH, stark; 1647 cm'^, C=N, mittel)-, H^-NMR und C^ -NMR-Spektraldaten erhalten wurden.
Analyse berechnet für C25H43N04: C, 71,22; H, 10,28; N, 3,32 Gefunden: C, 71,40; H, 10,42; N, 3,49
Beispiel 13: riR-ria.2ß(5Z^.3ß.4all-7-r3-rnFIexvloxvlmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vl1-N-hvdroxv.2.2.dimethv1-5.he-tenimidsäure. (4-Fluomhenvll methvlester A.riR-ria.2ßf5Z1.3ß.4an-7-r3-rfHexvloxvlmethvl1-7-oxabicvclor2.2.11hent-2-vll-N-rrfdimethvn-n.l-dime-thvlethvlVsilvlloxvl-2.2-dimethvl-S-hentenimidsäure. f4-Fluornhenv0methvlester Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Suspension von 50 % Natriumhydrid-Paraffin (53 mg, 1,1 mMol) in 23 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung der Verbindung gemäß dem Teil N, Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Nach 1,5 h bei 0 °C wurde 4-Fluorbenzylbromid (498 mg, 4 mMol) tropfenweise hinzugegeben und die Lösung allfällig auf Raumtemperatur warm werden gelassen. Nach 18 h wurde die resultierende Lösung mit Wasser (30 ml) verdünnt und mitEthylether (4 x 40 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (150 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (5:95) eluiert, wobei 480 mg (793 %) der Titelverbindung mit übereinstimmenden H^-NMR- und C^-NMR-Spektren erhalten wurden. -28-
AT 397 094 B B. riR-ria.2ß('5Z>.3ß.4a11-7-r3-rfHexvloxv>methvn-7-oxabicvclor2.2.11heDt-2-vll-N-hvdroxv-2.3-dimethvl-5-hentenimidsäure. (FluorphenvOmethvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil A (480 mg, 0,795 mMol) in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Nach 18 h wurde die resultierende Lösung mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^) filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker 60-200 Maschen) Chromatographien und mit Ethvlether-Hexan (1:4) eluiert, wobei 355 mg (91,2 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titeiverbindung, [a]p = -15,5° (c = 1,85, CHCI3) mit übereinstimmenden Massen-, ER (3344 cm'1, OH, stark, 1651 cm'1, C=N, mittel)-, H^NMR- und C1-NMR-Spektraldaten erhalten wurden.
Analyse berechnet für C29H44FNO4: C,71,13; H, 9,06; F, 3,88; N,2,86 Gefunden; C,70,93; H,9,10; F,3,83; N,2,79
Beisniel 14: flR-not.2ßf5Z).3ß.4all-7-r3-r(Hexvloxv)methvll-7-oxabicYcM2,2Jlhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. Cvclohexvlester A. riR-ria.2ßf5ZL3ß.4«n-7-r3-r(Hexvioxv'>methvll-7-oxabicvclor2.2.nheDt-2-vll-N-fr('dimethvlWl.l-dime-thvl1silvlloxvl-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. Cvclohexvlester
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil N, Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) Triphenylphosphin (328 mg, 1,25 mMol) und Cyclohexanol (0,13 μΐ, 1,25 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (DE AD, 197 μΐ, 1,25 mMol) während 5 min versetzt Nach 30 min bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch weitere 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt Das Üc einer aliquoten Menge zeigte an, daß 50 - 60 % von nicht umgesetzter Verbindung gemäß Teil N, Beispiel 1, zugegen waren, weshalb aufeinanderfolgend Triphenylphosphin (328 mg), Cyclohexanol (0,13 ml) und DEAD (0,2 ml) zugesetzt wurden und das Gemisch über Nacht gerührt wurde, wobei die Verbindung gemäß Teil N, Beispiel 1, verschwand (tlc). Das Lösungsmittel wurde mit einem Stickstoffstrom abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether-Hexan (1; 4) gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und auf ein» Silicagelsäule (120 g, Baker60-200 Maschen) chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (5:95) eluiert, wobei 470mg (81,3 %) der Titelverbindung alsein Öl mit übereinstimmenden H^NMR- und C1 ^-NMR-Spektren erhalten wurden. B. riR-fl«.2ß('5Z'>.3ß.4o'n-7-r3-rrHexvloxv')methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. Cvclohexvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil A (470 mg, 0,813 mMol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,04 Min Tetrahydrofuran, 1,8 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mitKochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (15 : 85) eluiert, wobei 300 mg (79,6 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titeiverbindung, [cc]25D = (-)19,3° (c = 0,82, CHCI3) als Öl mit übereinstimmenden Massen-, IR (3366 cm*1, OH, stark; 1651 cm’1, C=N, mittel)-, H^NMR- und C1^ -NMR-Spektraldaten erhalten wurden.
Analyse berechnet für C28H49NO4: C, 72,52; H, 10,65; N, 3,02 .Gefunden: C, 72,57; H, 10,53; N, 2,96
Beispiel 15: riR-na.2ß('5Z).3ß.4an-7-r3-r(Hexvloxv)methvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vn-N-hvdroxv-2.2dimethvl-5-hep-tenimidsäure. f4-MethoxvphenvD-methvlester A.flR-ria.2ß('5Z').3ß.4a11-7-f3-rfHexvioxv')methvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vn-N-rrfdimethvlVn.l-dime-thvlethvOsilvnoxv1-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. (4-MethoxvphenvlVmethvlester Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil N von Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) Triphenylphosphin (328 mg, 1,25 mMol) und4-Methoxybenzylalkohol (156μ1,1,25 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise während 5 min mitDiethylazodicarboxylat (DEAD, 197 μΐ, 1,05 mMol) versetzt. Nach 30 min bei ungefähr 0 °C wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch einen Stickstoffstrom abgedampft. Der Rückstand -29-
AT 397 094 B wurde mit Ethylether-Hexan (1:4) gewaschen und filtriert Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und auf einer Silicagelsäule (120 g, Baker 60-200 Maschen) Chromatographien und mit Ethylether-Hexan (5:95) eluiert, wobei 455 mg (73,8 %) der üc-homogenen Titelverbindung als Öl mit übereinstimmenden H*-NMR- und C^-NMR-Spektren erhalten wurden. B. riR-n«.2ßf5Z1.3ß.4«H-7-f3-IYHexvloxv)methv11-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vn-N-hvdroxv-2.2-dimethvl- 5-heptenimidsäure. (4-Methoxvphenvl)methvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil A (455 mg, 0,74 mMol) in 8 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluarid (1,04 M, in Tetrahydrofuran, 1,6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylether (4 x 40 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker 60-200Maschen) chromatographiertundmitEthylether-Hexan (1:4) eluiert, wobei295 mg (79,6 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titelveibindung [a]^D = -18,6° (c = 1,0, CHCMals Öl mit übereinstimmenden Massen-, IR (3340 cm"1, OH, stark; 1649 cm"1, C=N, mittel)-, H*-NMR- und C -NMR-Spektraldaten erhalten wurden.
Analyse berechnet für C3QH47NO5: C, 71,82; H, 9,44; N, 2,79
Gefunden: C, 71,91; H, 9,55; N, 2,75
Beispiel 15A: nR-nrr.2ßf52'T>.3ß.4n:ll-7-r3-rfHexvloxvimethvll-7-oxahicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-S- heptenimidsäure. f2-FluorphenvD- methvlester A.riR-na.2ßr5Z1.3ß.4«n-7-r3-rfflexvloxv)methvll-7-oxabicvclor2.2.11hePt-2-vll-N-rrfdimethvlVn.l-dime- thvlYsilvTloxv1-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure.(,2-Fliinrnhenvl'»methvlester
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil N von Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol), Triphenylphosphin (328 mg, 1,25 mMol) und 2-Fluorbenzylalkohol (134 μΐ, 1,25 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (DEAD, 197 pl, 125 mMol) während 5 min versetzt Nach 30 min bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch weitere 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt Das Lösungsmittel wurde mit einem Stickstoffstrom abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether-Hexan (1 ; 4) gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker 60-200 Maschen) Chromatographien und mit Ethylether-Hexan (5:95) eluiert, wobei 400 mg (662 %) der Titelverbindung als Öl mit übereinstimmenden H*-NMR- und C^-NMR-Spektren erhalten wurden. B. riR-rioc.2ß(,5Z1.3ß.4an-7-r3-r<Hexvloxv)methvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-S-heotenimidsäure. ^-Fluorphenvllmethvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil A (400 g, 0,66 mMol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,04 M, in Tetrahydrofuran, 1,32 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzLNach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mitEthylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigtenEtherauszüge wurden mitKochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (80 g, Baker 60-200 Maschen) chromatographiertund mit Ethylether-Hexan (1:4) eluiert, wobei 285 mg (87,9 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titelverbindung [ar q (-) 20° (c=0,57, CHCI3) als Öl mit übereinstimmenden Massen, IR (3338 cm"1, OH, stark, 1650 cm'*, C=N, mittel), H*-NMR- und C*^-NMR-Spektraldaten erhalten wurden. .Analyse berechnet für C29H44FNO4: C, 71,13; H,9,06; F,3,88; N,2,86
Gefunden: C, 71,09; H,9,15; F,3,79; N,2,84
Beispiel 16: fla.2ß.3ß.4«’)-7-r3-rfHexvloxvlmethvll-7-oxabicvclof2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-hepten-imidsäure. Phenvlmethvlester A. flct2ß.3ß.4a)-7-r3-r(Hexvloxv)methvll-7-oxabicvclor2.2.11hent-2-vll-2.2-dimethvl-heptansäure Die Säureverbindung gemäß Teil L von Beispiel 1 (198 mg, 0,54 mMol) wird in 10 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 % Pd/C (25 mg) hydriert, bis keine Doppelbindung mehr im H1NMR-Spektrum sichtbar ist. B.na.2ß.3ß.4aV7-f3-rfHexvloxv')methvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-hentanimid-säure. Phenvlmethvlester -30-
AT 397 094 B
Nach der Arbeitsweise gemäß Teil M von Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß die Säure gemäß Teil L von Beispiel 1 durch die Säure gemäß dem vorstehenden Teil A ersetzt wurde, wird die Titelverbindung «halten.
Beispiel 17; flR-ria.2ßf5Z).3ß.4a11-7-r3-rfflexvlthio>methvl1-7-oxabicvclor2.2.Hhept-2-vn-N-hvdroxv-2.2-diniethvl-5-hentenimidsäure. Phenvlmethvlester AJlR-ria.2ß(5ZV3ß.4all-7-r3-IYHvdroxv)rnethvlYl-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vH-5-heDtensäure.Methvlester Die obige Titelveibindung A wurde wie im Beispiel 1, Teil F beschrieben, hergestellt.
B. riR-ria.2ßf5Z1.3ß.4all-7-r3-ITHexvlthk))methvll-7-oxabicvclor2.2.11heDt-2-vl1-5-hePtensäure.Metlivlester Eine Lösung von 274 mg (1,02 mMol) des Alkohols gemäß Teil A in 2 ml trockenem Pyridin wird auf 0 °C abgekühlt. Diese gerührte Lösung wird mit 295 mg (1,53 mMol) Tosylchlorid versetzt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch mit jeweils 15 ml Ether und gesättigter NaHCOg-Lösung verdünnt Die wässerige Schicht wird mit 25 ml Ether ausgezogen. Die vereinigten Etherschichten werden zweimal mit 30 ml IN HCl gewaschen, über MgSC>4 getrocknet filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wird auf 32 g Silicagel unter Verwendung von 4:1 Hexan-Ether als Elutionsmittel chromatographiert. Dabei werden das reine Tosylat zusammen mit einem Gemisch von Tosylat und dessen trans-5,6-Doppelbindungsisomer erhalten.
Eine Lösung von 105 mg (0,93 mMol) von Kalium-t-butoxid in 10 ml THF wird mit 0,45 ml (3,1 mMol) 1-Hexanthiol versetzt. Zu dieser gerührten Aufschlämmung wird eine Lösung von 270 mg (0,64 mMol) des oben genannten Tosylats in 5 ml THF hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang unter Rückfluß erhitzt Das gekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen jeweils 30 ml gesättigter NaHCOß-Lösung und Ether aufgeteilt. Die wässerige Schicht wird zweimal mit Ether ausgezogen. Die vereinigten organischen Auszüge werden über MgSO^ getrocknet filtriert und im Vakuum eingeengt Das rohe Produkt wird auf 30 g Silicagel unter Verwendung von 4:1 Hexan-Ether als Elutionsmittel chromatographiert, um den Titelthioether B zu erhalten. C. riR-Π a.2ßf5ZL3ß-4an-7-r3-rfflfexvlthkf)methvll-7-oxahicvclor2.2. llhept-2-vn-5-heptensäure
Eine Lösung von 222 mg (0,60 mMol) des Thioethers gemäß Teil B in 15 ml THF und 1,9 ml K^O wirdmit einem Argonstrom 10 min lang gespült. Diese gerührte Lösung wird mit2,4ml einer mit Argon gespülten INLiOH-Lösung versetzt Dieses Gemisch wird 7 h lang bei Raumtemperatur heftig gerührt Das Reaktionsgemisch wird zwischen jeweils 25 ml Kochsalzlösung und EtOAc aufgeteilt Die wässerige Schicht wird durch Zusatz von IN HG auf pH=2,5 angesäuert und sodann mit der ursprünglichen EtOAc-Schicht ausgeschüttelt Die wässerige Schicht wird mit zweimal 25 ml EtOAc ausgezogen. Die vereinigten EtOAc-Schichten werden über MgS04 getrocknet filtriert und im Vakuum eingeengt Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie auf 30 g Silicagel unter Verwendung von 2:1 Hexan-Ether als Elutionsmittel, wobei die Titelsäure erhalten wird. D. riR-Π riL2ßf5Z1.3ß.4ftll-7-r3-rffl[exvlthiolmethvn-7-oxabicvclof2.2.nhept-2-vn-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-hentenimidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß die Säure gemäß Teil 1 von Beispiel 1 durch die Säure gemäß dem vorstehenden Teil C ersetzt wird, wird die Titelverbindung «halten.
Beispiel 18: n«-2ß<'5ZV3ß-4al-7-f3-r(Methoxv)methvl1-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-l-methoxv-2.2-dimethvl-5-hePten- vliderilhvdroxvlamin
Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2, mit der Ausnahme, daß n-Hexylmethansulfonat durch Methylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 1& ncL2ß.3ß.4aV7-r3-f(Butvloxv)melhvl1-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vH-N-hvdroxvheptanimidsäure.Hexvlestier NachderindenBeispielenSund ^beschriebenen Arbeitsweise,mit der Ausnahme,daß dasn-Hexylmethansulfonat gemäß Teil G in Beispiel 1 durch n-Butylmethansulfonat ersetzt und die Teile J und K nicht durchgefuhrt wurden, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 20: Γ1 «-2ßf 5Z1.3B .4«l-7-f 3-f (Octvlox vlmethvll -7-oxabicvclor2.2.1 lhent-2-vll-N-hvdroxv-5-heptenimidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 1, Teil G (ohne Durchführung der Teile J und K) beschriebenen Arbeitsweise mit der Ausnahme, daß n-Hexylmethansulfonat durch n-Octylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung -31-
AT 397 094 B erhalten.
Beispiel 21: ria.2Bf5Z>.3ß.4al-7-r3-r(?henoxvlmethvn-7-oxabicvclor2.2.111ieDt-2-vrUN.hvdroxv-5-heptenimidsäiire.Phe. nvlmethvlester (a) Phenyl (1 mMol) wird au einer Lösung von Triphenylphosphin (1 mMol), Diethylazodicarboxylat (l mMol) und dem TitelalkoholFgemäß Beispiel 1 (1 mMol)in25 ml THFhinzugefügtund untereiner Argonatmosphäre 48 h lang bei 23 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wirdim Vakuum eingeengt Der Rückstand wirdmitEther verrieben und die Feststoffe werden entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und auf Silicagel chro-matographiert, wobei [la,2ß(Z),3ß,4a]-7-[3-[(Phenyloxy)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptßn-säure, Methylester erhalten wird. (b) Nach der in Beispiel 1, Teile K bis P beschriebenen Arbeitsweise wird der Ester gemäß Teil (a) in die Titelverbindung übergeführt
Beispiel 22; ria.2ßr5Zil.3ß.4al-7-r3-rfiEthoxv>methvn-7-oxabicvclor2.2.11hePt-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-hepten-imidsäure. 1-Methvlethvlester
Nach der in Beispiel 1 bis zum Teil N und in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß n-Hexylmethansulfonat in Beispiel 1, Teil G durch Ethylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. gä?PM2il ria.2Bf5Z1.3ß.4a11-7-r3-rn>henoxv')methvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vn-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-hepten-imidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der in den Beispielen 21 und 1 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß die Säureverbindung gemäß Teil L von Beispiel 1 durch die Verbindung gemäß Teil A von Beispiel 21 ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24: na.2ßf52D.3ß4a1-7-r3-rrBenzvloxv~lmethvll-7-oxabicvc1or2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-hepten-imidsäure. Dodecvlester
Nach der in Beispiel 1 bis zu Teil N und Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß n-Hexylmethansulfonat in Beispiel 1, Teil G, durch Benzylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25: nct.2ß.3ß.4aV7-r3-rfBenzvloxvlmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2.vll-N-hvrimxv-2.2-dimethvl-hentanimid-säure. Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 16, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß die Säure gemäß Teil L von Beispiel 1 durch die Verbindung gemäß Teil G vom Beispiel 1 ersetzt und sodann die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1, Teil G befolgt und n-Hexylmesylat durch Benzyltosylat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 26: na.2ßf5Z1.3ß.4al-5-r3-rfCvclohexvloxvlmethvn-7-oxabicvclof2.2.11hent-2-vH-N-hvdiOxv-3-nentenimidsäme.
Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß das n-Hexylmethansulfonat in Teil D durch Cyclohexylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhallen.
Beispiel 27: ria.2ß(,52^.3ß.4a1-7-r3-r(’Cvclopentvloxv')methvn-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-N-hvdfoxv-2J2-dimethvl-5-heotenimidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß das n-Hexylmethansulfonat in Teil G durch Cyclopentylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 28: nct.2ß.3ß.4ctV7-r3-rfCvclohexvloxv’)methvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-heptan-imidsäure. Phenvlmethvlester -32- 5
AT 397 094 B
Nach der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß die Säure gemäß Teil L von Beispiel 1 durch die in Beispiel 16, Teil A heigestellte Säure ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29: na.2ß(5Z1.3ß.4ftl-7-r3-r2-fflexvloxvtethvH-7-oxabicvcior2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-hepten-imidsäure. Phenvlmethvlester 10 15 20 A. Π re.2ß('52r>.3ß.4ctl-7-rr3-f2-Oxo'>ethvn7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-5-heptensäure. Methvlester In einen trockenen 100 ml-3-Halsrundkolben enthaltend einen Rührstab werden trockenes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid ((CgH^P+'C^OCHjCl) (12,9 g, 37,7 mMol) und 235 ml destilliertes Toluol (über Molekularsiebe aufbewahrt), eingebracht. Die resultierende Suspension wird in einem Bisbad unter Argon bis zum Kaltwerden gerührt und sodann mit ein« 1,55M-Lösung von 18,3 ml (28,3 mMol) Kalium-t-Amylat in Toluol tropfenweise versetzt Es bildet sich eine hellrote Lösung, die bei 0 °C weitere 35 min lang gerührt wird Hierauf wird eine Lösung von 4,8 g (18,8 mMol) [lß,2a(5Z), 3a,4ß]-7-(3-Formyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure, Methylester, in 60 ml Toluol mittels eines Tropftrichters während 35 min, wobei das Eisted nach wie vor eingesetzt wird, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf durch Zusatz von 23 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Ether abgeschreckt. Das Gemisch wird sofort in200ml gesättigtes NH^Cl geschüttet und mitEther (4 x 200 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etheiphasen werden mit gesättigter NaG-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO^, wasserfrei) und eingeengt, bis ein gelbes Öl in einem weißen Feststoff (Triphenylphosphinoxid) erhalten wird. Dieses wird mit EtOAc gewaschen und das Material in den Waschwässern durch Chromatographie auf einer LPS-l-Silicagelsäule gereinigt. Die erhaltenen Fraktionen sind (A) Γ1 ot.2ß(5Z).3ß.4a1-7-rr3-f2-Oxo)ethvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vn-5-heptensäure-. Methylester. (Bl Γ1 ct.2ß( 5Z1.3ß.4al-7-r3-f2-Methoxv)ethendivll-7-oxabicvctor2.2. llhept-2-vll-5-heptensäure. Methvlester. und(Oria.2ßf5Z1.3ß.4al-7-rr3-(23-DimethoxvVethvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-5-heptensäure.Methvl-25 ester.
Die Verbindungen (B) und (C) werden jeweils mit Trifluoressigsäure behandelt, um sie in die entsprechende Verbindung (A) überzuführen. B. ncc.2ß(5Z>.3ß.4ocl-7-r3-(2-Hvdroxvethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vl1-5heptensäute. Methvlester 30 Der Aldehyd (1,4 g, 5 mMol) von Teil A in Methanol (50 ml) wird mit NaBH^ (0,19 g, 5 mMol) in einer
Argonatmosphäre bei 0 °C behandelt. Nach 1 h langem Rühren bei 0 °C wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von2NHCl (bis aufpH2) abgeschreckt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch in Ether aufgenommen. Die Etherlösung wird mit gesättigter KHCOg- und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSC^, wasserfrei). Der Ether wird abgedampft, um die Titelverbindung B zu ergeben. 35 C. rioc.2ß(5Z1.3ß.4al-7-r3-(2-(Hexvloxvlethvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-2.2-dimethvl-5-heptensäure Nach der in Beispiel 1, Teile G bis L beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß der in Beispiel 1, Teil G verwendete Alkohol durch den Alkohol gemäß dem vorstehenden Teil B ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. 40 D. rict.2ß(5Z1.3ß.4al-7-r3-r2-rHexvloxv1ethvn-7-oxabicvclor2.2.nhent-2-vn-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-hepten- imidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 1, Teil M bis P beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß die Säure gemäß Teil L von Beispiel 1 durch die Säure gemäß dem vorstehenden Teil C ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. 45
Beispiel 30: fla.2ß(5Zi.3ß.4a1-7-f3-r2-(Benzvloxv')ethvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vllhvdroxv-2.2-dimethvl-heptenimid- säure. Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß n-Hexylmethansulfonat durch 50 Benzylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 31: ncc.2ßf5Z).3ß.4al-7-r3-r2-(Cvclopentvloxv')ethvll-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2dimethvl-5-hentenimidsäure. Phenvlmethvlester 55 Nach der in Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß n-Hexylmethansulfonat durch
Cyclopentylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. -33-
AT 397 094 B
Beispiel 32: ria.2ß(,5Zl3ß.4nl-7-r3-r2-(,Cvclohexvloxv')ethvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vn-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-hentenimidsäure. Hexvlester
Nach der in den Beispielen26 und 5 beschriebenen Arbeitsweise, mitder Ausnahme, daß n-Hexylmethansulfonat 5 durch Cyclohexylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 33: na.2ßfSZ1.3ß.4al-7-r3-r4-rHexvloxv1butvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-hepten-imidsäure. Phenvlmethvlester 10 A. ria.2ß(,SZ>.3ß.4«1-7-rr3-f3-Oxo,>propvn-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vll-5-heptensäure. Methvlester
Nach der in Beispiel 29, Teil A beschriebenen Arbeitsweise, mitder Ausnahme, daß [la,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[[3(2-Oxo)ethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-Heptensäure, Methylester, durch [lß,2a(5Z), 3a,4ß]-7-[[3-Formyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure, Methylester ersetzt wurde, wird die Tiiel-verbindung A erhalten. 15 B- flra.2ßf5Z1.3ß-4r)tl-7-r3-f4-Oxo'>butvl-7-oxabicvclor2.2.rihept-2-vH-5-heptensäure. Methvlester Nach der in Beispiel 29, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß [la,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[[3-Formyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure, Methylester, durch den Aldehyd gemäß dem vorstehenden Teil A ersetzt wurde, wird die Titelverbindung B erhalten. 20 C. ria.2ßf5ZI3ß.4al-7-r3-f4-Hvdroxvbutvn-7-oxabicvcloi2.2.HheDt-2-vn-5-heptensäure. Methvlester Nach der in Beispiel 29, Teil B beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß [lo^2ß(5Z),3ß,4a]-7-[[3- (2-Oxoethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure, Methylester, durch den Titelaldehyd B ersetzt wurde, wird der Titelalkohol C erhalten. 25 D. ria.2ß('523.3ß.4ctl-7-r3-r4-ffl[exvloxv>butvl1-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-5-heptensäure
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß der in Beispiel 1, Teil G verwendete Alkohol durch den obigen Alkohol gemäß Teil C ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. 30 E.ria.2ßf5Z1.3ß.4al-7-r3-r4-fflexvloxvybutvH-7-oxabicvclor2.2.Hhept-2-vl1-N-hvdroxv-2.2-diinetIivl-5-hen- tenimidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel IM bis 1P beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß die Säure gemäß Teil I in Beispiel 1 durch die oben genannte Säure gemäß Teil D ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. 35 Beispiel 34: ria.2ßf5Z1.3ß.4a1-7-r3-r4-fCvclohexvloxvlbutvn-7-oxabicvclof2.2.nhent-2-vll-2.2-dimethvl-N-fnhenvlme- thoxvV5-heptenimidsäure.2-Phenviethvlester
Nach der in Beispiel 33 bis Teil D und in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise, mit da Ausnahme, daß n-Hexylmethansulfonat durch Cyclohexylmethansulfonat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. 40
Beispiel 35: noL2ßf5Z1.3ß.4«1-7-r3-r(Propvlthiolmethvl1-7-oxäbicvclor2.2.11hept-2-vll-2.2-dimethvl-N-fphenvlmethoxvV 5-heptenimidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 17, Beispiel 1 bis Teil M und Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, 45 daß 1-Hexanthiol durch Propylmercaptan ersetzt wurde, wird die Titelveibindung erhalten.
Beispiel 36: na.2ß.3ß.4ocV7-r3-r('Cvclohexvlthiolmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-heptan-imidsäure. Phenvlmethvlester 50 Nach der in den Beispiel 16 und 17 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 1-Hexanthiol durch
Cyclohexylmercaptan ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 37: ria.2ßf5Z1.3ß.4al-7-f3-f2-(Hexvlthio'lethvH-7-oxabicvclor2.2.11hent-2-vn-N-hv(lmxv-2.2-dimethvl-5-henten-55 imidsäure. Phenvlmethvlester
Nach da in den Beispielen 29 und 16 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß der in Beispiel 16 verwendete Alkohol durch den Alkohol gemäß Teil B von Beispiel 29 ersetzt wurde, wird die Titelverbindung -34-
AT 397 094 B erhalten.
Beispiele 38 und 39: ria.2ß(,5Z).3ß.4a1-7-r3-r(HexvlsulFinvBmethvll-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2^-dimethvl-5-hep- 5 tenimidsäure. Phenvlmethvlester (Beispiel 381 und 6-ria.2ßfSZ>.3ß.4al-7-r3-fffl[exvlsnlfonvl1methvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdmxv-2^-dimethvl-5-hentenimidsäure. Phenvlmethvlester ^Beispiel 391 Eine Lösung von 634 mg (1,72 mMol) 10 [la,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-(Hexylthio)methyl]-7-oxabicyclo[2.2,l]hept-2-yl]-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure,
Phenylmethylester (hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben) in 6,78 ml Methanol bei 0 °C wird tropfenweise während 4 min mit 4,8 ml 0,5M wässeriger Natriumpeqodatlösung versetzt Sodann wird Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch 15 h lang bei Raumtemperatur gerOhrt Die Fällung wird durch Filtration entfernt und mit Ether (3 x 50 ml) gewaschen. Das Filtrat 15 wird mit 60 ml gesättigter NaHCO^-Lösung gewaschen und Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Die Konzentration im Vakuum ergibt ein öliges Rohprodukt Dieses wird auf Silicagel 60 unter Verwendung von 0,5 bis 1,0% CH3OH in CH2CI2 als Elutionsmittel chromatographiert Dabei werden [la3ß(5Z)3ß,4a]-7-[3-[(Hexylsulfmyl)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-dimethyl-5-heptenimidsäure, Phenylmethylester und 20 [la,2ß(5Z),3ß,4a]-7-[3-[(Hexylsulfonyi)methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-dimethyl-5- heptenimidsäure, Phenylmethylester, erhalten.
Beispiel 40: riot.2ß(,5Z1.3ß.4al-N-f7-r3-rfEthvlsulfinvDmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-l-methoxv-2.2-dimethvl-5-. 25 heptenvlidenlhvdroxvlamin
Nach der in den Befielen 2,17 und 38 beschriebenen Arbeitsweise, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 41:
Cla.2ß.(,5ZV3ß.4aVN-r7-r3-r('Heptvlsulf!nvl')methvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-2.2-dimethvl-l-propoxv- 30 heptanvlidenlhvdroxvlamin
Nach der in den Beispielen 3,17 und 38 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 1-Hexanthiol durch 1-Heptanthiol ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 42: 35 ria.2ßf5Z').3ß.4«l-7-f3-r('Octvlsulfonvl')methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2Z-dimethvl-5-hep· tenimidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der in den Beispielen 1,17 und 39 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 1-Hexanthiol durch Octylmercaptan ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. 40 Beispiel 43: ri«.2ßf5Z1.3ß.4ocl-7-f3-rfPropvlsulfonvl,)methvn-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vn-N-hvdn)xv-2.2-dimethvl-5-hep-tenimidsäure. 2-Propenvlester
Nach der in den Beispielen 1 und 12 und 39 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 1-Hexanthiol durch Propylmercaptan ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. 45.
Beispiel 44: ria.2ßC5Z').3ß(BV4«1-7-r3-rrC3-Cvclohexvl-2-Dror)envl')oxv1methvll-7-oxabicvclof2.2.11hept-2-vn-N-hvdroxv-2.2-dimethvi-5-heptenimidsäure. Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 1-Hexylmesylat durch (E)-3- 50 Cyclohexyl-2-propenylmesylat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 45: ria.2ßf5Z1.3ß.4al-7-r3-rr(3-Ethvl-3-octenvl)thiolmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vn-N-hvdroxv-2,2-dime-thvl-5-heptenimidsäure. Phenvlmethvlester 55 Nach der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 1-Hexanthiol durch 3-Ethyl-3- octenthiol ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten. -35-
AT 397 094 B
Beispiel 46: ria.2B(5Z>.3ß4a1-7-f3-rr(8-Phenvl-5-octvnv1)thiolrnethvn-7-oxabicvelof2.2.11hept-2-vri-N-hvdroxv-2.2-di- methvl-5-heptenimidsäme.Phenvlmethvlester
Nach der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 1-Hexanthiol durch 8-Phenyl-5-5 octynylthiol ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 47: riCL2ßr5Z1.3ß.4ntl-7-r3-rrf9-Cvclohexvl-3-nonvnvl'toxvlmethvn-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vll-N-hvdroxv-2.2- dimethvl-5-heptenimidsäure.Phenvlmethvlester 10 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 1-Hexylmesylat durch 9-Cyclohexyl- 3-nonynylmesylat ersetzt wurde, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 48: riR-na.2ß(,3Z1.3ß.4al-5-r3-r<Hexvloxv'>methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vl1-pent-3-ensäure 15 A. 3-Brom-l -tetrahvdropvranvloxvnropan
EineLösungvon 3-Brom-l-propanol(10mMol) in Dichlonnethan (20 ml) enthaltendPyridinium-p-toluolsulfonat (150 mg) wird mit Dihydropropan (15 mMol) 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt Die Lösung wird sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^, wasserfrei), eingedampft und auf Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird. 20 B. l-Tetrahvdropvranvloxvpropvl-3-(triphenvDphosphoniumbromid
Eine Lösung der Verbindung gemäß Teil A (5 mMol) wird mit Triphenylphosphin (5 mMol) unter Stickstoff in Acetonitril (30 ml) 20 h lang unter Rückfluß erhitzL Das Gemisch wird sodann eingeengt und mit trockenem Ether verdünnt um die Titelverbindung als farblosen Feststoff auszufällen. Dieser wird vor der Verwendung im Vakuum 25 getrocknet C. riR-naJ2ßGZ1.3ß.4al-5-r3-r(Hvdroxvlmethvll-l-tetrahvdropvfanvloxv-7-oxabicvclor2.2.11heot-2-vri-pent-3-enol
Ein gerührtes Gemisch des Phosphoniumsalzes gemäß Teil B (5,5 mMol) und dem Hemiacetal gemäß Teil E von 30 Beispiel 1 (5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) in einem Eisbad wird mit einer 1M-Lösung von K-t-Amylat in Toluol (6 mMol) versetzt. Das Gemisch wird sodann 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt und durch Zusatz von wenigen Tropfen Essigsäure angesäuert Sodann wird es im Vakuum eingeengt mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge werden vereinigt mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^, wasserfrei), eingedampft und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu isolieren. 35
D. riR-Πα. 2ß (3Z). 3ß, 4ot1-5-r3-lYHexvloxv)-methvn-l-tetrahvdropvranvloxv-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-yll-pent-3-enoI
Die Verbindung gemäß Teil C (5 mMol) wird mit n-Hexylmesylat wie in Beispiel 1, Teil G, beschrieben, umgesetzt um die Titelverbindung zu erhalten. 40 E. riR-ria.2ß(3Z).3ß.4al-5-r3-rfHexvloxv)-methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-pent-3-enol EineLösung der VerbindunggemäßTeilD(5 mMol) in Methanol (25ml) enthaltendPyridinium-p-toluolsulfonat (150 mg) wird4 h lang unter Rückfluß erhitzt Die Lösung wird sodann im Vakuum eingeengt mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge werden vereinigt, mit einer verdünnten Natriumbicaibonatlösung und 45 mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^ wasserfrei) und zu einem Öl eingedampft. Dieses wird auf Silicagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten. F. riR-ria.2ß(,3Z>.3ß.4al-5-r3-rfHexvloxvVmethvl1-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-pent-3-ensäure
Eine Lösung des Alkoholes gemäß Teil E (5 mMol) in Aceton (30 ml) wird in einem Eisbad gerührt und 50 tropfenweise mit einem schwachen Überschuß an Jones-Reagenz versetzt.
Nach 1 h wird das Gemisch mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge werden vereinigt, mehrereMale mit geringen Wassermengen gewaschen, getrocknet (MgSÖ^ wasserfrei) und eingedampft, um das rohe Produkt als Öl zu erhalten. Dieses wird auf Silicagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu isolieren. 55 Die Titelverbindung kann anstelle der Säure gemäß Teü L oder Teil I des Beispiels 1 verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Zielveibindungen zu erhalten. -36-
AT 397 094 B
Beispiel 49: riR-na.2ßßE),3ß.4al4-f3-rfHexvloxvVmetfavll-7-oxäbicvclof2.2.11heDt-2-vll4)ut-e-ensäure A. flR-fl cc. 2ß GEI 3ß.4al4-r3-rmvdroxvVmethvn-7-oxabicvclor2.2· llhept-2-vll-but-2-ensäure. Methvlester Eine Lösung von Trimethylphosphonoacetat ( 5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wird in einem
Eisbad 1 h lang mit 50 % Natriumhydrid/Paraffin (5 mMol) gerührt Eine Lösung des Hemiacetals gemäß Teil E von Beispiel 1 wird sodann hinzugefügt und das Gemisch 20 h lang im Eisbad gerührt Sodann wird es im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt Das Produkt wird durch Ausziehen mit Ethylacetat isoliert und durch Chromatographie gereinigt um die Titelverbindung zu erhalten. B. riR-riaJZßGE).3ß.4al-4-r3-rfHexvloxv)-methvll-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-but-2-ensäure
Der Ester gemäß Teil A (5 mMol) und n-Hexylmesylat werden wie in Beispiel 1, Teil G, beschrieben umgesetzt und das rohe Produkt wird mit Lithiumhydioxid wie in Beispiel 1, Teil L, beschrieben, hydrolysiert um die Titelverbindung nach der Chromatographie auf Silicagel zu ergeben.
Die Titelverbindung kann anstelle der Säure gemäß Teil L oder Teil I des Beispiels 1 verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Zielverbindungen zu erhalten.
Beispiel 49 A: flR-ria.2ß('Z).3ß.4al-7-r3-rtHexvloxv')-methvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-S-heptenimidsäure. 2-Pronenvlester A. riR-ria.2ßCZ).3ß.4a1-7-f3-r(HexvloxvVmethvll-7-oxabicvclor2.2.11hett-2-vl1-N-rf(dimethvl')(l.l-dimethvl-ethvl) silvn-oxvl-2.2-dimethvl-5-hePtenimidsäure. 2-Propenvlester
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Lösung von 50 % Natriumhydrid in Paraffin (53 mg, 1,1 mMol) in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung der Verbindung gemäß Teil N von Beispiel 1 (496 mg, 1,0 mMol) in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid versetzt Nach 11/2 h bei 0 °C wurde Allylbromid (0,35 ml, 4 mMol, filtriert durch eine kurze Säule von basischer Tonerde) tropfenweise hinzugefügt und wurde die Lösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft Eine tlc-Prüfung (Silicagel, EtOAc-Hexan 1:4) zeigte einen größeren weniger polaren Fleck und vier andere kleinere Komponenten. Diese wurden auf einer Silicagelsäule(150g,Baker60-200Maschen)chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (5 : 95) eluiert, wobei 368 mg (68,7 %) der Titelverbindung mit übereinstimmenden H^-NMR- und C^-NMR-Spektren erhalten wurden. B. riR-ri«.2(’Z'>.3ß.4ocl-7-r3-rfHexvloxvVmethvll-7-oxahicvclor2.2.11hent-2-vll-N-hvdroxv-2.2-dimethvl-5-heptenimidsäure. 2-Propenvlester
Eine gerührte Lösung der Verbindung gemäß Teil A (368 mg, 0,687 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,4 ml, 1,4 mMol) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt Nach 18 h wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSC>4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (100 g, Baker, 60-200 Maschen) chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (1:4) eluiert, wobei 265 mg (91,5 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titelverbindung [a]j^=-20,3° (c=0,69, CHCI3) mit übereinstimmenden Massen-, IR (3345 cm"*, OH, stark; 1647 cm"* C=N, mittel)-, H^-NMR und C^-NMR-Spektraldaten erhalten wurden.
Analyse berechnet für C25H43NO4: C, 71,22; H, 10,28; N, 3,32 Gefunden: C, 71,40; H, 10,42; N, 3,49
Beispiel 50: riR-noc.2ß.3ß.4all-7-r3-r('Hexvloxv>-methvll-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vn-N-methoxv-2.2-dimethvl-5-hep-tenimidsäure. Phenvlmethvlester
Eine gekühlte (0 °C, Eisbad) und gerührte Suspension von 50 % Natriumhydrid-Paraffin (32 mg, 0,66 Mol) in 1,0 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung vom Ester gemäß Teil P von Beispiel 1 in 0,5 ml trockenem Dimethylformamid versetzt Nach 1 h bei 0 °C wurde Methyljodid (0,132 ml, 2,12 mMol) tropfenweise hinzugefügt und das Gemisch allfällig auf Raumtemperatur erwärmt Nach 18 h wurde die resultierende Lösung mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylether (4 x 30 ml) ausgezogen. Die vereinigten Etherauszüge wurden mitKochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^), filtriert und im -37- 10 AT 397 094 B'
Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule (70 g, Baker, 60-200 Maschen), chromatographiert und mit Ethylether-Hexan (1:9) eluiert, wobei 250 mg, (97,1 %) der tlc-homogenen Analysenprobe der Titelverbindung als Öl [a]n2^ = (+) 1.7° (c = 0,97, CHCI3) mit übereinstimmenden Massen, IR (1626 J3 cm**, C=N, mittel), H*-NMR und CiJ-NMR-Spektraldaten erhalten wurden. il 15 20 25 30 35
Analyse berechnet für C3QH47H47NO4: C, 74,18; H,9,76; N,2,88 Gefunden: C, 74,33; H,9,85; N,2,83 Beispiel 50A: nR-ria.2ß(5Z).3ß.4al-7-r3-rfHexvloxvVmethvl1-7-oxabicvclor2.2.nhept-2-vn-N-acetvloxv-2.2-dimethvl- 5-heptenimidsäure.Phenvlmethvlester EineLösungvon[lR-[la,2ß(5Z),3ß,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-5-heptenimidsäure, Phenylmethylester (Teil P, Beispiel 1) (200 mg) in trockenem Pyridin (3,0 mg) wird 20 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird sodann im Vakuum eingeengt, mit Ether verdünnt, zweimal mit eiskalter 0,5 N Salzsäure, einer verdünnten NaHCO^-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04, wasserfrei) und eingeengt, um die Titelverbindung als Ol zu erhalten. Dieses wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert, um die homogene Titelverbindung zu isolieren. Beispiel 50B: riR-fla.2ß(5Z).3S.4a11-7-r3-r(Hexvloxv,)-methvn-7-oxabicvclor2.2.11hept-2-vll-N-henzovloxv-2.2-dimethvl- 5-heptenimidsäure. Phenvlmethvlester Nach der in Beispiel 50A beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch anstelle von Essigsäureanhydrid Benzoylchlorid verwendet und die Reaktion bei reduzierter Temperatur (0 bis -20 °C) durchgeführt wurde, wird die Titelvefbindung hergestellt. Beispiele 51 und 51a bis 61: Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß das 4-Carboxylbutyltriphenylphosphoniumbromid durch die in Tabelle I, Spalte I angegebene Verbindung, das n-Hexylmesylat in Beispiel 1, Teil G durch die in Tabelle I, Spalte Π angegebene Verbindung, und das Benzylbromid in Beispiel 1, Teil 0, durch die in Tabelle I, Spalte ΙΠ angegebene Verbindung ersetzt wurden, wird das in Spalte IV (worin A für -CH=CH- steht) erhalten. Es ist offensichtlich, daß die Zielverbindungen des erfmdungsgemäßen Verfahrens, worin R* Alkanoyl oder O 1 11 Aroyl bedeutet, hergestellt werden können, indem man die Verbindung der Tabelle I, Spalte IV, mit R j-C-Cl (worin R 1 Alkyl oder Aryl ist) in Gegenwart von Pyridin behandelt. 40 45 50 -38- 55
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AT 397 094 B
Beispiele 62 bis 73:
Nach der in Beispiel 17 und Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß das 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid durch die in Spalte I angegebene Verbindung, das Tosylchlorid in Beispiel 17, Teil B, durch die in der folgenden Tabelle II, Spalte Π angegebene Verbindung, und das Benzylbiomid (in Beispiel 1,Teil 0) durch die in Spalte III angegebene Verbindung ersetzt wurden,wird das inSpalte IVangegebene Produkt erhalten. -40- > a
Tabelle II •a o. AT 397 094 B a α tn Ü o. C/3 O a α W3
00 Γ- ITJ cn öTϊl· υ
-41-
AT 397 094 B
Rp.jgniele 74 bis 85:
Nach der in den Beispielen 1 und9 und gegebenenfalls Beispiel 16 angegebenen Arbeitsweise, mitder Ausnahme, daß das 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid durch die in Tabelle ΠΙ, Spalte I angegebene Verbindung, das n-Hexylmethylat in Beispiel 1, Teil G, durch die in Spalte Π angegebene Verbindung, und in Beispiel 9 das O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid durch die in Spalte ΠΙ angegebene Verbindung (R^ONt^HCl) und der Phenylethylalkohol durch die in Spalte IV angegebene Verbindung (ROH) ersetzt wurden, wird das in Spalte V angegebene Produkt, worin A für -CH=CH- steht, wobei Beispiel 16 nicht folgt, und A für H(CH2)2 steht, wobei Beispiel 16 folgt, erhalten. -42-
Tabellen! AT 397 094 B > £ 73 o, CO 73 Q. CO a £ 73 o< CO 73 a. co
00 U") 00 Ul co (CH2)2-C6H5
43
AT 397 094 B
Beispiele 86 bis 97:
Nach der in den Beispielen 1,9 und 17 und gegebenenfalls 16 beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß das4-Caiboxybutyltriphenylphosphoniumbromid durch die in Tabelle IV, Spalte I angegebene Verbindung das 1-Hexanthiol in Beispiel 17, Teil B, durch die in Spalte Π angegebene Verbindung, und in Beispiel 9 O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid durch die in Spalte ΙΠ angegebene Verbindung (T^ONHj.HCl) und der Phenethylalkahol durch die in Spalte IV (ROH) angegebene Verbindung ersetzt wurden, wird das in Spalte V angegebene Produkt, worin A für -CH=CH- steht, wobei Beispiel 16 nicht folgt, und A für (CH2)2 steht, wobei Beispiel 16 folgt, erhalten. -44-
ΑΤ 397 094 B
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vo vo vo t" 00 o σι σ cs σ co σ σ vo vo σ σ r- σ o cs
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Ο CO
vo CO -45-
AT 397 094 B
Beispiele 98 bis 109:
Nach der in Beispiel 1 oder 9, worin Y für 0 steht, oder in Beispiel 17, worin Y für S steht, beschriebenen Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid durch die in Tabelle V, Spalte I angegebene Verbindung, das Hexylmesylat in Beispiel 1, Teil G oder das 1-Hexanthiol in Beispiel 17 durch die in S Spalte Π angegebene Verbindung, und das Benzylbromid in Beispiel 1, Teil 0, durch das in Spalte ΙΠ angegebene
Halogenid oder der Phenethylalkohol in Beispiel 9 durch den in Spalte ΙΠ angegebenen Alkohol ersetzt wurden, wird das in Spalte IV angegebene Produkt (worin A für CH=CH steht) erhalten. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 -46- 55
AT 397 094 B 0 g ¥ 1 0Ä = «> <u "3 ’S o* S Cd
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CO O 00 OS Os Os
CO
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in CO -47-

Claims (3)

  1. AT 397 094 B Es ist weiters offensichtlich, daß das Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid der Formel Br'(C6H5)3P+-CH2-CH2-C^OC>H, welches zur Bildung der oberen Seitenkette in den vorstehenden Beispielen verwendet wurde, durch Br-(C6H5)3P+(CH2)mCOOH, worin (C%)m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, verwendet werden kann, um die Zielverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zu bilden, worin die obere Seitenkette die Formel OR I -CH2-A-(CH2)m-C=N-OR1 besitzt. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    einschließlich aller Stereoisomeren hievon, worin A für -CH=CH- oder -(CH^- steht; mObis 10 bedeutet; R niedrig Alkyl, Aryl, Aralkyl oder niedrig Alkenyl ist; R* für H, niedrig Alkyl, Aryl, Aralkyl, niedrig Alkenyl, Cycloalkyl, Alkanoyl oder Aroyl steht; p 1 bis 5 bedeutet; Y für 0 oder S, worin q 0,1 oder 2 ist, steht; und II R2 niedrig Alky?, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, niedrig Alkenyl oder niedrig Alkinyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man, (a) wenn m für 0 bis 10 und R* für H stehen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OR I CH-, \ 3 CH -A- ( CH2 )-C=N-OSi-<f-CH3 /\ CH, ch3 ch3 -48- (IX) AT 397 094 B' mit (n-C^Hg^N^F© in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der allgemein«! Formel
    15 worin R* für H steht, umsetzt und, wenn Y für S steht, gegebenenfalls die obige Verbindung zur entsprechenden Verbindung, worin q für 1 oder 2 steht, oxidiert, oder (b) wenn m für 0 bis 10 steht, einen Ether der allgemeinen Formel 20 25
    (XI) 30 (worin R* eine andere Bedeutung als H hat) oder
    (IE) mit einer anorganischen Base und einer Verbindung der allgemeinen Formel 50 RX (VIII) worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für I, CI, F, Br, Mesylat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel -49- 55 5 AT 397 094 B
    10 worin R* für niedrig Alkyl, Aryl, Aralkyl, niedrig Alkenyl oder niedrig AUdnyl steht, umsetzt und, wenn Y für S steht, gegebenenfalls die obige Verbindung zur entsprechenden Verbindung, in welcher q für 1 oder 2 steht, oxidiert. 15
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßpfürl,mfürlbis3undYfürO oder S stehen.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für CE^-CHj oder CH=CH, m für 1 oder 3, X für 0, R* für H und R für niedrig Alkyl, Benzyl, p-Huor- oder o-Fluorbenzyl, p für 1, Y für S und R^ für niedrig Alkyl, 20 Phenyl oder Benzyl stehen. 25 30 35 40 45 50 -50- 55
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