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'AcidJ ¯ > "Acides hydroximipues hipethers du du 7-oxabicycloheptane, leur pr6paration St leur utilisatiow'.
La présente invention est relative à des acides hydroximiques d'éthers et de thioether substitués par du 7-oxabi- cycloheptane, qui sont des inhibiteurs de la #5-lipoxygénase, des inhibi teurs de la biosynthèse des prostaglandines et des leucotrienes et des inhibiteurs de la cyclooxygénase d'acide arachidonique, ces composés en tant que tels étant intéressants, par exemple, comme agents antiallergiques et anti-inflammatoires et egatement comme . agents antipsoriatiques. Ces composés ont la formule structurale :
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englobant tous leurs stereoisomere, formule dans laquelJe A représente un groupe-CH=CH-ou- (CH-) , m vaut de 0 à 10, R représente un groupe alkyle inferieur, aryle, aralkyle ou alcényle inférieur, R représente H ou un groupe alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcényle
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inférieur, cycloalkyle, ou aroyle, p vaut de 1 à 5, Y représente un groupe 0 ou q est ega a 0, 1 ou 2 et represente q un groupe alkyle inferieur, aryle, aralkyle, alcanoylealkyle, alcényle inférieur ou atcynyle inférieur.
C'est ainsi que les composés de li. invention comprennent les types suivants de composes :
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L'expression"alkyleinférieur"ouleterme"alkyle" tels qu'utilisés dans le cas présent en tant que tels ou comme partie d'un autre groupe englobent les radicaux à chaÎne droite et ramifiée comportant jusqu'à 12 atomes de carbone, de preference 1 à 8 carbones, tels que le méthyle, I'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le
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butylp, l'heptyle, le 4, le nonyle, le décyle, J'undécyle, le dodécyle, leurs différents isomères le t-butyle, I'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, I'isohexyle,à chaïne ramifiée, etc., ainsi que les groupes de ce type comprenant un substituant halo, tel que F., Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant 2-,
3- ou 4-pyridyle, un substituant alkyl-aryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle.
Le terme "cycloalkyle" en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupe englobe les groupes hydrocarburés cycliques contenant 3 a 12 carbones, de préférence 3 à 8 carbones, tels que le cyclopropyl le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle, le cyclodécyle et le cyclo- dodécyle, n'importe lequel de ces groupes pouvant être substitue par I ou 2 halogènes, 1 ou 2 groupes alkyle inférieurs et/ou groupes alcoxy inférieurs.
Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'utilisé dans le cas présent en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupe se réfère à des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 carbones dans la partie cyclique, tels que phényle, naphtyle, phenyte substitue ou naphtyle substitué où le substituant sur le phényle ou le naphtyle peut être constitué par 1 ou 2 groupes a) kyle inferieurs, hatogenes (Ct, Br ou F), groupes alcoxy inerieurs e. t/ou 1 ou 2 hydroxyles.
Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'utilisé dans le cas présent en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupe se réfère ä des groupes alkyle
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inférieurs dont question ci-dessus, comportant un substituant aryle, tel que Je benzyle.
L'expression"alcényle dans le cas présent en tant que telle ou en tant que partie d'un
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autre groupe se réfère à des radicaux ou ramifiée de 2 à 12 carbones, de préférence 2 a 6 carbones dans la chaîne terminale, comprennent au moins une double liaison dans la chaîne normale et qui peuvent contenir 1 ou 2 doubles liaisons, tels que le 2-propényle, le 3-butényle, ie 2-butényle, le 4-pentényle, le 3pentényle, le 2-pentényle, le 3nonényle, Je 4-décényle, le 3-undécényle, Je 4-dodécényle, etc.
L'expression"alcynyle dans le cas présent en tant que telle ou en tant que partie d'un autre groupe se réfère à des radicaux à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 12 carbones, de préférence 2 ä 6 carbones dans la chaine normale, qui comprennent une liaison triple dans la chaîne normale, tels que le 2-propynyle, le 3-butynyle, le 2-butynyle, le 4-pentynyle, le 3-pentynyle, le 2-pentynyle, hexynyle, Je 2-heptynyle, le 3-heptynyle, le 3-nonynyle, le Les termes"acanoyie"et"aroyle" à un groupe alkyle inférieur un groupe carbonyle ou à un groupe aryle lié à un groupe carbonyle.
Le terme"halogene"ou"hato"tel dans le cas présent en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupe se réfère à du chlore, du brome, du fluor ou de l'iode, le chlore étant préféré.
Les expressions"(CHJ"et"(CH-)"signifient un radical à chatne ou ramifiée comportant de 0 à 10 carbones dans la chaine normale dans le cas de (CH)"et de 1 ä 5 carbones 2 m dans la chaîne normale dans le cas de"(CH.J", qui peut contenir 1 ou 2 substituant alkyle inférieurs et/ou 1 ou 2 substituants halogène.
Des exemples de groupes (CH-) )
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Sont préférés les composés de formule I, dans laquelle A représente un groupe-CH=CH-ou-CH,,-CH-, de 2 à 4, p Y représente 0 ou S, représente 2 m CH 1 3 un groupe-CH--CH-C-, 2-1 CH R représente un groupe alkyle, tel que méthyle, n-propyle, isopropyl, n-hexyle, un groupe benzyle ou p-fluorobenzyle, R représente H et représente un groupe alkyle un groupe aryle, tel que phényle ou un groupe aralkyl, tel que benzyle.
Les divers composes de l'invention peuvent être préparés comme indique ci-après.
Les composes d'éthers de 7-oxabicycloheptane de formule 1 de !'invention, dans laquelle Y est egal à 0, pest à 1, A représente un groupe CH=CH, m vaut de 0 à 10 et représente H, c'est-à-dire
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peuvent
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iniér (AestCH=CH) qui est soumis à une reaction de formation d'éther dans laquelle on fait réagir le composé II avec une base forte, telle que KOH, NaOH ou LiOH, etc., en présence d'un solvant inerte, tel que le
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xylène, le toluène, le benzène ou le mési et un compose de tylènesulfonate de la structure :
AMésyle-OR2ou
A'Tosyle-OR2 ou un halogénure de la structure :
A" R2 Hal (Hal est Cl, Br ou t) pour former t'ether :
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On hydrolyse ensuite l'éther 111 par traitement au moyen d'une base forte, telle'que LIOH, KOH ou NaOH pour former le sel de métal alcalin correspondant et ensuite on le neutralise
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par un acide fort, tel qu'HCI ou de l'acide oxalique pour former le composé de formule IV
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On soumet ensuite I'acide IV a une formation d'acide hydroxamique en traitaht une solution du composé IV dans un solvant aromatique inerte, tel que le benzène par du chlorure d'oxalyle et en agitant le melange à Ja température ambiante sous azote pour former le chlorure d'acide V :
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On dissout le chlorure d'acide V dans un volant inerte, tel que le tetrahydrofuranne et on l'ajoute à une solution froide d'hydroxylamine : HNOH dans du tétrahydrofuranne et de t'eau en présence d'une base organique, telle que la triethylamine.
On agite le mélange sous une atmosphère d'azote tout en le refroidissant dans un bain de glace pour former l'acide hydroxamique V ! :
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Une solution d'acide hydroxamique VI, de 4-diméthylaminopyridine (4-DMAP) et d'une base organique, telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre inerte, tel que le dichlorométhane, est traitée par du t-butyldimethylchlorosilane a la température ambiante pour former le compose à protection d'hydroxyle Vit :
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Le composé Vil dans du diméthylformamide sec ou tout autre solvant polaire, tel que du dimethyl sulfoxyde ou du tétrahydrofuranne en mélange avec une suspension refroidie d'hydrure
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de sodium sous une atmosphère inerte, telle que de t'azote est traité par un composé VH Vil RX ou X représente !, Cl, F ou Br, du mésylate ou du tosylat, à une ! :température réduite d'environ 0 a environ 25 C pour former un composé IX :
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Ou bien, le composé IX peut être formé en utilisant une reaction de Mitsunobu modifiée dans laquelle on traite le composé VII par du diéthylazodicarboxylate (DEAD), de la triphénylphosphine et un alcool
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YIIIA: V V R-OH en présence d'un solvant inerte, tel que le tétrahydrofuranne.
On traite ensuite le composé IX par (n-C4H9)4N#F#
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en présence d'un solvant inerte, tel que le tétrahydrofuranne pour former un composé IE.
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Les composés de t'invention dans lesquels Y repré- sente 0,. p est égal à 1, A représente un groupe CH=CH, m vaut de 0 à 10 et R est différent de H peuvent etre préparés en traitant un chlorure d'acide V par une amine X :
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en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine et d'un solvant inerte, tel que le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, de préférence en présence d'eau pour former un ether XI :
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que l'on traite par de l'hydrure de sodium et un composé VIII pour former un composé de l'invention IF :
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Ou bien, on peut préparer les composés de I IF (dans lesquels 1 ou aralkyl) par la réaction d'un compose I IE (où = H) avec une base organique, telle que de l'hydrure de sodium et un compose VUI.
Les composes de l'invention IF (où R 1 alcanoyle ou aroyle) peuvent etre prepares par la reaction d'un compose ! E (où R = H) avec un chlorure d'acide organique XA : XA R11COCl (où R11 est un groupe alkyle ou aryle)
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en présence d'une base organique (teile que de la pyridine).
Les composés de l'invention dans lesquels Y repré- sente 0, p est égal à 1, A represente un groupe CH2-CH2 et m vaut de 0 à 10 peuvent être préparés en partant d'un acide sature XH :
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(prepare par hydrogénation d'un acide IV en présence d'un catalyseur de palladium sur carbone et de méthanol ou comme decrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.582.854).
On utilise alors
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l'acide XII à la place de l'acide !
V dans) e procede susmentionneconcernant Ja formation des composés JE et IF pour former les composés IG et IH correspondants :
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On peut également préparer les composés de formule
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IG en partant d'un composé IE ou d'un composé IF dans lequel R
1représente un groupe benzyle par hydrogénation de ! E ou IF en présence de palladium sur carbone ou de tout autre catalyseur d'hydro-
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genation usuet et de méthanol pour former un composé IG.
Les composés de formule I, dans laquelle Y repré-
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sente S, A represente un groupe CH=CH et p bien 2 Y represente 0 ou R represente un groupe benzyte, A represente un groupe CH=CH ou (CHL peuvent être préparés en partant du composé hydroxymethyie HA
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et en soumettant le compose HA à une réaction de tosylation, par exemple en faisant reagir le composé hydroxymethyl IIA avec du chlorure de tosyle dans de la pyridine et du chlorure de méthylène pour former le tosylate XIII correspondant :
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Ensuite, on fait réagir le tosylate XIII avec un thiol ou un mercaptan delastructureB : l BHSR2 en présence de t-butylate de potassium et d'un solvant, tel que le tétrahydrofuranne, le diméthyl sulfoxyde ou le diméthylformamide pour former des composes de la structure XiV :
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On peut alors hydrolyser l'ester XIV par traitement au moyen d'une base de métal alcalin forte sous une atmosphère exempte d'oxygene en presence d'antioxydants, tels que l'hydroquinone et en neutralisant ensuite au moyen d'un acide fort, tel que décrit d-dessus, pour former l'acide XV :
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On soumet ensuite le compose XV à une formation d'acide hydroximique telle que décrite ci-dessus concernant les acides IV et XII pour former t'acide hydroximique IJ de f'invention :
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Les composés de l'invention dans lesquels p est
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égal à 1, Y représente S, A représente un groupe CH2-CH2 et m vaut de 0 à 6 peuvent être préparés en soumettant le composé hydroxymethyl IIA à une hydrogénation par traitement de ce composé IIA par de llhydrogène en présence d'un cataiyseur, tel que du palladium et d'un solvant, tel que le méthanol pour former Je composé
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I hydroxyméthyléIIB :
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Le composé IIB est ensuite soumis à une réaction de tosylation, par exemple en faisant réagir le composé hydroxyméthylé avec du chlorure de tosyle dans de la pyridine et du chlorure de méthylène pour former Je tosylate IIIA correspondant :
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Ensuite, on fait réagir le tosylate IIIA avec un thiol ou mercaptan de la structure B précitée, en présence de t-butylate de potassium
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et d'un solvant, tel que le tétrahydrofuranne, le dimethyisuioxyde ou le diméthylformamide pour former des composes de l'invention de structure XVI :
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On soumet ators le composé XV J a une formation d'acide hydroximique telle que décrite ci-dessus pour former t'acide hydroximique IK de l'invention:
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On peut préparer les composés de formule !, dans laquelle p vaut de 2 à 5 en soumettant le composé hydroxyméthylé IIA (dans lequel A représente un groupe CH=CH) ou le composé
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hydroxymethy A représente un groupe- ! e HB (dans) eque)(forme en redutsant UA par traitement par de Ithydrogène en présence d'un catalyseur de palladium sur carbone) à une oxydation de Collins en faisant réagir IIA ou IIB avec un complexe de trioxyde de chrome-
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pyridine en présence d'un solvant, tel que Je dichtoromethane pour former un aldéhyde XVII.
L'aldéhyde XVII
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dans lequel A représente un groupe CH=CH ou CH2-CH2, est soumis à une sequence d'homologation, telle qu'une reaction
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de avec du (C6H H-)-PCt'CHOCH d'une hydrolyse, (p-1) fois, pour former un aldéhyde XVII
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Wittigqui est amené sur des composes de l'invention dans lesquels p vaut de : 2 à. 5 par réduction de l'aldéhyde XVlll en utilisant un agent réducteur, tel que du borohydrure de sodium dans un solvant, tel que le methanol pour former un ester d'alcool XIX :
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que l'on soumet à une réaction d'éthérification avec un composé A, A' ou A" tel que décrit ci-dessus ou à une reaction de thioéthé-
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rification avec un thiol,6 conversion du composé en son aprèstosylate, pour former un compose XX :
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Le composé XX est ensuite soumis à une formation d'acide hydroximique telle que décrite ci-dessus, pour former un hydroxamate IL de t'invention :
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dans (CH-),,, Y représente ou S.
Pour former des
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0 If Y représente un groupe S on soumet de formule 11 o L
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lequel represente un radicas zn ouI dans laquelle Y représente S à une reaction d'oxydation, par exemple en faisant réagir celui-ci avec 1 ou 2 parties de periodate de sodium, en presence de méthanol et de tétrahydrofuranne et d'eau, pour
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former 1e correspondant (5) ou le dérive 11 0 0 if correspondant (S). Les dérivés sulfinyl et sulfonyl peuvent être 11 0 dérivé sulfinyleséparés l'un de I'autre par chromatographie ou par d'autres processus de séparation usuels.
Les composés de la présente invention dans lesquels Y représente 0 ou S comportent quatre centres d'asymétrie tels
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qu'indiqués par les astérisques dans la formule 1. Lorsque Y représente un groupe S, de l'invention comportent cinq 4 (0) ou 2 centres d'asymétrie. Toutefois, on notera que chacune des formules tes composesprécitées qui ne comporte par d'astérisques, représente encore tous leurs stéréoisomères éventuels. Les diverses formes stéréoísomères entrent toutes dans le cadre de l'invention.
Les diverses formes stereotsomeres des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans ainsi que les paires stéréoisomères peuvent etre préparées
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comme indique dans les Exemples de traitement qui suivent et en utilisant les matières de départ et en suivant les procédés tels qu'indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne Des exemples de ces stereoisomeres sont donnés ci-après:
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Le noyau dans chacun des composés de l'invention est
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pour une question de commodité; on notera également que le noyau des composés de l'invention peut être représenté de la façon suivante :
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Les composés de la présente invention sont des agents cardiovasculaires intéressants comme inhibiteurs d'agrégation des plaquettes, tels qu'en empêchant l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (par exemple pour te traitement des maladies thrombotiques, tel qu'en inhibant les thromboses coronaire ou cérébrale) et en inhibant toute bronchoconstriction induite par de l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 du thromboxane, ayant par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des maladies ischémiques myocardiques, telles que l'angine de poitrine.
Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la thromboxane synthétase et peuvent donc être également utilisés pour prévenir la formation d'ulcères gastro-intestinaux. lis augmentent également la quantité de prostacycline PGD2 endogène et peuvent par conséquent être utilisés pour contrôler ta métastase
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de cellules ou comme agents antihypertenseurs.
Les composes de l'invention sont également des inhibiteurs de la cyclooxygénase d'acide arichidonique. tumoralescomposes de l'invention sont intéressants comme agents analgésiques à la manière de I'aspirine et de findomethacine comme indiqué par les seuils de reaction à Ja pression sur des pattes arrières oedémateuses
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(Référence Ther. 150 et comme agents anti-inflammatoires chez les mammifères, tel qu'indiqué par l'oedème induit à la carragénine chez le rat (Réf.
: Winter et coH., J. Pharmacol., Exp.Winter et coll., J. Pharmacol., Exp. Ther. 141 : 369, 1963). On peut les utiliser pour diminuer le gonflement articulaire, la sensibilité, la douleur et la raideur dans des états tels que la polyarthrite rhumatoMe.
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Les invention peuvent également etre utilisés en combinaison avec un inhibiteur de phosphodiestérase (PDE) d'AMP cyclique, tel que Ja théophylline ou la papaverine dans la preparation et la conservation de concentrés plaquettaires.
De plus, les composés de l'invention sont des
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c inhibiteurs de -lipoxygenase et empêchent la formation des prostaglandines et leucotriènes substitués en C4 dans les macrophages (Samuelsson B., Science, Volume 220, pages 568-575, zo L'administration de composés de la présente invention aux êtres humains ou animaux constitue une methode de traitement des allergies de la nature d'une reagine ou non. L'asthme est traité préférentiellement mais toute allergie dans laquelle on pense que des leucotriènes sont impliqués comme médiateurs pharmacologiques d'anaphylaxie peut
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être traitée.
Par exemple, les composes de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement d'états tels que la rhinite allergique, I'allergie alimentaire et t'urticaire ainsi que t'asthme.
De plus, les composés de l'invention sont intéressants comme agents antipsoriatiques.
Les composes de invention ainsi que leurs précurseurs d'acides sont intéressants comme agents anti-inflammatoires
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à la manière de l'indornéthacine et de la phénylbutazone comme indiqué par l'oedème induit à la carragénine chez le rat (Ref. : Winter et colt., J. Pharmacol., Exp. Ther. 141 ;. 369, (963) et ils peuvent etre utilisés pour réduire le gonflement articulaire, la sensibilité, Ja douleur et la raideur dans des états tels que la polyarthrite rhumatoïde.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les coups de soleil.
On utilise dans le traitement une quantité efficace
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mais essentiellement non toxique du composé.
Les composés de l'invention peuvent être administrés par Ja voie orale, topique ou parenterale à diverses espèces de mammifères connues comme étant sujettes à ces maladies, par exemple l'être humain, le bétail, les chevaux, les chats, les chiens, etc.,
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en une quantité efficace dans la gamme poso à 100 rng/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg et en particulier ! ogique d'environ td'environ 2 à 25 mg/kg lors d'un régime, prise en une seuJe dose ou en 2 a 4 doses journalières divisées.
La substance active peut être utilisée dans une composition, telle qu'un comprimé, une capsule, une solution, une crème, une lotion, une pommade ou une suspension contenant environ 5 à environ 500 mg par unité de dosage d'un composé ou d'un mélange
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dc composés de formule I. On peut les combiner de la manière habi- tuelle avec un véhicule ou support, excipient, liant, agent de conservation, stabilisant, aromatisant physiologiquement acceptable, etc., dénommé ainsi dans le cadre de la pratique pharmaceutique usuelle.
Comme on I'a indiqué ealement ci-dessus, certains membres servent en outre d'intermédiaires pour d'autres membres du groupe.
Les Exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention, Sauf indications contraires,
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toutes les temperatures sont exprimees en degrés Celsius.
Exemple I Ester phénytmethylique 3 methy)]-7-oxabicycto heptenimidique.
A. [3aR- (l-méthy
Une solution d' (exo)-octahydro-4, 7-époxyisobenzo- furann-1-ol préparée comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n"4. 143. 054 (21 g ; 0, 13 mole), de leva-menthol (21 g ; 0, 13 mole) et d'acide p-totuènesulfonique (trace) dans du benzène (500 ml) est chauffée à la température de reflux pendant 24 heures sous azote avec un piège de Dean-Stark contenant des tamis moléculaires dans le système. La solution est refroidie, lavée avec
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du bicarbonate de sodium à. 5 % (200 mi) et ensuite concentrée sous vide.
On recristallise le résidu dans du méthanol (300 mi) pour obtenir 10 g de [3aR- [l- (lR, 2S, 5R), 3ao < , 4c < , 7o (, 7ac (]]-octahydro-i- [ [5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,7-époxyisobenzofuranne, point de fusion de 109-111'C.
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B. [3aS- furanne iuranne Une solution de [3aR- , 7ac époxy-isobenzofuranne (du chapitre A) (JJ, et d'acide p-toluènesulfonique dans de t'alcool benzylique (120 ml) est (3acw,, 40 < , 70 (, 7acK¯) 3-octahydro-l-benzyloxy : : 4, 7-6eoxyisobenzo-chauffée a 120 C sous azote pendant 4 heures. Après cela, une chro- matographie sur couche mince [gel de silice; éther/hexane (1/1)] indique une absence totale de matière de départ.
Le rnélange est refroidi, dissous dans de péter, lave avec du bicarbonate de sodium a 5 % et de la saumure, seche sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. Tout excès d'alcool benzylique est séparé par distillation.
Le résidu est purifie par chromatographie rapide sur du gel de silice LP-l (700 mi) en éluant avec des mélanges à 20 % et 50 % d'ether/ hexane pour obtenir 750 mg de composé cité en rubrique sous ta forme d'une huile.
Chromatographie sur couche mince : gel de silice ; hexane/éther (l/l), Rf=0,25; vaporisation de vanilline et chauffage.
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C. [3aS- Un melange de compose B cite en rubrique (7, 0, et de Pd (10 %)/C (1 g) dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) est agité sous une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que 707 ml d'hydrogène aient ete consommés. On filtre le mélange et on le concentre sous vide. On purifie le résidu par une chromatographie rapide avec du gel de silice LP-1 (500 mi) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane (1/4) pour obtenir 3, 8 g de composé cite en rubrique, optiquement actif, point de fusion de 125OC.
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=-44"
Chromatographie sur couche mince : gel de silice ; acétate d'éthyle/dichlorométhane (l/l), Rf = 0, 2 ; vaporisation de vanilline et chauffage.
D. [1R-(1α,2ss,3ss,4α)]-3-hydroxyméthyl)-2-(2-méthoxyéthényl)-7- oxabicyclo [2. 2. I]heptane
Une pâte de chlorure de méthoxyméthyltriphényl-
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phosphonium (28, 1 g ; 0, 082 mote) dans du toluène (700 mt) est traitée par une solution de diisopropylamide de lithium [préparée à partir de n-butyl lithium 1, 6 M (51 ml ; 0, 082 mole) et de diisopropylamine (14,25 ml; 0,10 mole) dans du pentane] dans du tétrahydrofuranne (20 mJ). Le mélange est agité à Ja température ambiante pendant 30 minutes et ensuite traité par du composé C cité en rubrique (3, 7 g ; 0, 024 mole) dissous dans du toluène (20 ml). On agite le mélange à la temperature ambiante pendant 2 jours.
On verse ensuite Je mélange de reaction dans de la saumure, on l'acidifie à pH = 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'éther
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(3 x 500 mil. On sèche les extraits à l'éther combinés sur du sulfate de magnésium et on les concentre sous vide. On triture le résidu avec de l'exahne/éther et on le filtre. On concentre sous vide le filtrat et on chromatographie le résidu sur du gel de silice LP-1 (300 mt) en éluant avec du pentane/ether (1/1) et de l'éther pour
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obtenir le produit B cité en rubrique désiré, souillé par de I'oxyde de phosphine.
On distille ce produit sous vide pour obtenir 3 g de compose D cité en rubrique, point d'ébullition de 90OC/0, ] 6365 ''c
01 mm.Chromatographie sur couche mince : gel de silice ; acétate d'éthyle/dichlorométhane (1/1); Rf = 0, 2 ; vaporisation de vanilline et chauffage.
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E. [4aS , -benzopyrann-3-ot
Une solution de composé D cité en rubrique (3 g; 0, 0t 6 mote) dans de l'acide trifluoroacétique (20 %)/eau 00 mJ) est agitée à la température ambiante sous azote pendant 2 heures.
On rend la solution basique avec du bicarbonate de sodium solide.
On sature ensuite la solution aqueuse, avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec du dichlorométhane (6 x 200mi). On concentre sous vide les extraits combinés. L'huile résultante contient des quantites importantes de produits d'hydrolyse partielle. On soumet cette matière à un second traitement au TFA comme ci-dessus et après un second traitement comme précédemment on obtient un solide, que l'on recristallise dans du cyclohexane pour obtenir 2,4 g de composé E cite en rubrique, point de fusion de 104-105'C.
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[CX]D = +27, 2" J63 ' S/'MeOH) F. Ester methylique R-fI2ss méthy D2L ue
Une pâte de bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium (I8, 8 g ; 0, 0434 mole) dans du diméthyl sulfoxyde anhydre (36 mi) est traitée par une solution d'ions dimsyle prepares frafchement à 15 C jusqu'à ce qu'une coloration orange persiste. On ajoute un second équivalent d'ions dimsyle pour former l'ylide désiré. On agite le mélange rouge foncé à la température ambiante pendant 30 minutes et on le traite ensuite par le composé E cite en rubrique (2, 4 g ;
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0, 0141 mole), On agite le mélange de réaction à la temperature ambiante pendant 2 heures et on le refroidit avec une solution d'acide acétique glacial g) dans de t'ether (10 mi).
On verse le mélange dans de la saumure (1000 mU, on t'acidifie à pH = 2 avec de l'acide chlorhydrique concentre et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle x 300 mi). On concentre sous vide les extraits combines. On dissout le residu dans du bicarbonate de sodium à 5 96 et on t'extrait avec du benzène (2 x tOO ml) et de t'acetate d'éthyle (2 x 100 ml). On acidifie ensuite la solution aqueuse à pH = 2 avec de placide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'éther
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(7 x 200 ml). Les extraits a I'éther combines sont séchés sur du sulfate de magnésium et concentres sous vide. On dissout le résidu dans de 1'6ter (300 mi) et on le refroidit pendant la nuit. On sépare par filtration les sels de phosphine précipités.
On traite le filtrat par un excès de solution de diazométhane et on l'agite à la tempé- rature ambiante pendant 1 heure. On refroidit le mélange de réaction avec de J'acide acétique glacial, on Je ave avec du bicarbonate de sodium à 5 % et on le concentre ensuite sous vide. On purifie le residu par une chromatographie rapide sur du gel de silice LP-1
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(600 ml) en éluant avec de lshexanetéther (ici) et de t'ether pour donner 3 g de composé cite [cX]D = = 16, en rubrique.Chromatographie sur couche mince : gel de silice ; éther ; Rf = 0,4; vaporisation de vanilline et chauffage.
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G.
Ester hexylique d'acide [lR- 4o méthyl]7-oxabicyclo[2. méthYlJ-7-oxabicyclo[2µ2.lghept-2-yl]-5-hepténolque
Un mélange de poudre de KOH (0, 93 g) dans 25 ml de xylène sec est agité et chauffé à la température de reflux sous une atmosphère d'argon et 12 ml de xylène sont séparés par distillation. A ce melange agité on ajoute simultanément une solution de 500 mg (1, 86 mmole) d'ester méthylique d'alcool F cité en rubrique dans 16 ml de xylène sec et une solution de 1, 68 g (9, 30 mmoles) d'hexylmésylate dans 16 mi de xylène sec. Ce melange contenant un solide gélatineux est chauffé au reflux pendant 1 heure et 15
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minutes. On dilue le mélange de reaction refroidi avec 100 mg d'une solution de NaHC03 saturée et on l'extrait avec du CH-Ct., (3 x 100 mi).
Les extraits au CH2Cl2 combinés sont lavés avec de la saumure (I x 200 mi}, séchés (MgSO4), filtrés et concentrés sous vide. On effectue une purification par une chromatographie rapide sur 46 g de gel de silice 60 en utilisant de l'hexane/éther (5/1) comme
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éluant. Ceci donne 0, d'ester hexylique cité en rubrique (79 %) sous la forme d'une huile incolore. Chromatographie sur couche mince gel de silice, 2 % de CHJOH/CHZC'2'Rf N. Acide lR-
62 g [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
On ajoute 13, 50 mi d'une solution aqueuse IN d'hydroxyde de lithium a une solution agitée de 517 mg (1, 12 immole) d'ester hexylique G, de 55 ml de THF distillé, de 4,40 ml de CL) OH et de 7, 20 ml de H2O sous argon.
On purge intensivement ce mélange avec de l'argon pendant 30 minutes et on l'agite à la température ambiante pendant 15 heures. On acidifie le mélange de réaction à pH 3 par l'addition d'une solution aqueuse IN d'HCl. La solution résultante est versée dans 120 ml d'une solution de NaCl saturée et est saturée avec du NaCl solide. On extrait la couche aqueuse avec de l'EtOAc (4 x 150 ml). Les extraits à l'EtOAc combines sont séchés (MgSOj, filtres et concentrés sous vide. On chromatographie le résidu sur 40 g de gei de silice 60 en utilisant de tlEt20/hexane (t/4, t/1) et de l'Et2O comme eluants pour obtenir le produit désiré, souillé par une petite quantité d'alcool hexylique.
On pompe le produit
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sous un vide élevé pendant environ 60 heures à la température ambiante pour obtenir 350 mg (85 %) d'acide cité en rubrique pur.
Chromatographie sur couche mince : gel de silice, 4 % de CHOH/
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CHCL, = 0, D ) Analyse-. pour CHO Trouvé : [. d'acide (IR- methyl]-7-oxabicyclof2. -3-hepténoFque On dissout de J'acide [lR- [to 4P [3-f R,(1, 35 g ; 4 môles; préparé comme décrit dans les paragraphes G et H) dans de l'Et2O (environ 30 ml) et on ajoute un excès modéré d'une solution de diazométhane dans de l'Et2O. Après 5 minutes, on détruit l'excès de diazométhane par l'addition de 2-3 gouttes d'acide acétique glacial.
Après evaporation du solvant, on chromato-
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graphie rapidement le residu sur une colonne de gel de silice (LP-) 40 g) en éluant la colonne avec de péter-hexane (15/85), avec un contrôle par chromatographie sur couche mince des fractions, pour isoler de l'ester cité en rubrique, légèrement impur (430 mg; 31 %) et de fester cite en rubrique, pur (958 mg, 68 %)1 sous la forme d'huiles avec des spectres IR, H1-RMN et C -RUN et un [α]D25 de + 5,47 (c = 2,01; CHCl3). Le rendement total est de 99 %.
Analyse : Calculé pour C21H36O4 : C : 71,55; H : 10,29
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Trouvé : C 1. -RMNmontre de 3, 4 % de l'isomère à double liaison J. Ester méthylique d'acide [tR- 2 [(hexyjoxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yi]-2-methyheptque Une solution de diisopropylamine (4, : 71, 29 ; H : 10, 37404 mg) dans du THF sec (75 ml) est refroidie et agitée dans un bain à -78 C (carboglace-acétone) sous de l'azote et du butyllithium 1, 7 M dans de l'hexane (3, 0 mmoles ; 1, 8 ml) y est ajoute. Après
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5 minutes, on ajoute goutte à goutte sur une periode de 5 minutes une solution de l'ester de I'exemple I 0, dans du
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THF sec (12 ml).
Après une autre période de 15 minutes, on ajoute de 11 iodure de méthyle purifié (homogene ; 12 mmoles ; 1, 8 g) et une solution de triamide phosphorique hexaméthylique sec (0, 5 mi) dans du THF sec (1, 0 ml). Après 1, 5 heure, on verse la solution dans de la saumure saturée (150 ml) contenant de l'acide chlorhydrique
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concentré (2, et on l'extrait à t'ether (3 x 80 ml). Les extraits sont combinés, lavés à l'eau, séchés (MgS04 anhydre) et soumis à une évaporation pour donner le produit brut sous la forme d'une huile (1, 0 g).
Sur la base d'une chromatographie sur couche mince, on constate que cette huile est formée d'un mélange d'essentiellement deux composes : Fester cite en rubrique (en quantité importante)
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et de 1'exemple J (en petite quantité). De plus, de petites l'esterquantités d'impuretés plus polaires sont présentes. Ce mélange est soumis à une chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (LPS-I) pour isoler fester cité en rubrique (950 mg ; 87 %).
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K. Ester méthylique d'acide 111i [t, , methvt)-7-oxabicyctot2.
Une solution d'isopropylamine sèche (2, 202 mg) dans du THF sec (12 moi) est refroidie et agitée dans un bain à -78 C (carboglace-acétone) sous une atmosphere d'azote et du n-BuLi 1, 7 M dans de l'hexane (1,8 mmole; 1,06 ml) y est ajoute.
Après 5, 0 minutes, on ajoute sur une periode de 5 minutes une solution d'ester méthylique d'acide [1R-[1α,2ss(2(R,S),5Z,3ss,4α]]-7-[3-[(hexyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]2-méthyl-5-hepténoïquepréparé comme décrit dans le chapitre J (1, 77 mmole ; 650 mg) dans du THF sec (6,0 ml). Après 10 minutes, on ajoute de I'iodure de méthyle purifié (6, 0 mmoles ; 850 mg).
Après 1,5 heure, on ajoute la solution dans de l'acide chlorhydrique à 2 % (75 ml) et on l'extrait a i'ether (3 x 40 mi). Les extraits sont combinés, lavés à t'eau (2 x 20 mi), séchés (MgSO. anhydre) et concentrés par evaporation pour donner de Fester méthylique cité en rubrique, impur sous la forme d'une huile (640 mg ; 95 %). On soumet celle-ci a une chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (LPS-t) pour obtenir l'ester cité en rubrique (630 mg). L'ester cité en rubrique est homogène (Chromatographie sur couche mince ; Et2O-hexane : 1/1) et ses spectres
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HetC-RMN L. Acide (t c < ] 7- i (I [2.
Une solution d'ester K (233 mg ; 0, 612 mmote) dans du dioxanne (5, 0 ml) est chaulée au reflux sous azote avec du LiOH.1H2O (150 mg) et de l'eau (5, 0 ml) pendant. 3, 0 heures.
Le mélange est ensuite acidifie par de l'HCl concentré (jusqu'à pH de 2, 5), dilue avec de la saumure (20 mi) et est extrait avec de l'éther (3 x 20 ml). Les extraits sont combinés, lavés à t'eau (2 x 100 ml), séchés (MgSO,4 anhydre) et concentres par evaporation pour donner Je produit brut sous la forme d'une huile (210 mg).
On soumet celle-ci à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice (Baker; 0,246-0,074 mm; 10 g), en etuant la colonne avec de l'hexane et des mélanges d'Et2O-hexane (15/85; 1/3) pour isoler I'acide ehe en rubrique (chromatographie sur couche mince) sous la forme d'une
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huile (200 des t 13 résultats spectraux IR, de masse, H-etC-RMN Analyse H : Trouve 72, 16 M. [1 hept-2-yl]-N-hydroxy-2,
Une solution d'acide L (30O mg ; 0, 82 mmole) dans du benzène sec (5, 0 ml) est traitée par du chlorure d'oxyalyle (0,5 ml; 5, 51 rnmoles) et une solution de dimethyl formamide sec (0,05 ml) dans du benzène (0,2 ml) et est agitée a la température ambiante sous azote pendant 2 heures.
L'excès de chlorure d'oxalyle et le solvant sont dégagés par soufflage par un courant d'azote tout en chauffant le récipient de réaction dans un bain d'eau chaude et l'huile obtenue est séchée sous vide (pompe à huile) pendant 1 heure. Le chlorure d'acide résiduel est dissous dans du tetrahydrofuranne sec (2 ml) et est ajouté à une solution agitée de chlorhydrate d'hydroxylamine (77 mg ; i, l mmoie) et de triethylamine (0, 41 ml ; 3 mmoles) dans du tétrahydrofuranne à 75 % (5 ml) dans un bain de glace.
Après 10 minutes, on dilue le mélange avec de l'éther (50 mi), on
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le lave successivement avec de I'acide chlorhydrique à 5 % (15 mt) et de la saumure (2 x 10 mI), on le sèche (MgSO4 anhydre) et on le concentre par évaporation pour obtenir une huile. Un examen par chromatographie sur couche mince [gel de silice; CH3OH-CH3 (5/95)] montre la presence d'un'seul composant plus polaire que l'acide de départ. On le sèche sous vide pour obtenir l'échantillon analytique
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sous la forme d'une huile (200 mg %), (X (c = 4, avec des spectres de masse et IR conformes 1647 fort, C=O 3279 cm"', fort, NH, OH).
Analyse pour CnH39N04 N : Trouvé N. HR- , hept-2-yi]-N- incolore5-heptanamide
Une solution de composé M (1,15 g; 2,73 mmoles), de 4-diméthylaminopyridine (33,2 mg; 0,27 mmole) et de triéthylamine (1,51 ml; 10,9 mmoles) dans du dichlorométhane sec (55 ml) est agitee sous N2 pendant 15 minutes, traitée par du t-butyldiméthylchlorosilane (533,8 mg; 3,52 mmoles) et agitée à la température ambiante pendant 24 heures. On dilue le mélange avec du dichloro-
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methane (275 ml) et on le avec de l'eau (54 ml) contenant de I'acide acétique (1, 5 en reextrayant le lavage aqueux avec du dichlorométhane (125 ml). Les extraits organiques Combines sont lavés avec du NaHC03 5 % (70 mt) et de la saumure (70 mI), laveséchés (MgSO anhydre), filtrés et concentrés par evaporation à sec.
Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (Baker ; 0, 246-0, 074 mm ; 100 ml) pour donner le composé cité en rubrique sous la forme d'une huile homogène (Chromatographie
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sur couche mince) (1, avec des spectres H-RMN et C-RMN O. Ester phenyimethytique d'acide [lR-[lC oxy) 6thyl) Une solution de compose N [400 mg ;
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IR : 3235 cm-t (S), dans du diméthyl- formamide sec (6,3 ml) est ajoutée à une suspension refroidie (0*C ; bain de glace) de NaH à 50 % (42, 4 mg ; 0, M mmole ou 1, 09 éq.) dans du diméthylformamide sec (6,3 ml), agitée sous azote pendant 30 minutes et traitee par du bromure de benzyle (0,4 ml; 3,24 mmoles ou 4 éq.).
On agite le mélange à OOC pendant 30 minutes et à la temperature ambiante pendant 20 heures, on le dilue avec de t'eau
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(25 mi) et on l'extrait à t'ether (3 x 100 mi). Les extraits organiques combines sont lavés avec de la saumure (25 ml), séchés (MgSO4 anhydre), filtrés et concentres par évaporation à sec. Le produit brut contient le composé désiré et une trace d'impureté légèrement plus polaire et est chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker ; 0, 246-0, 074 mm ; 75 mi), en éluant la colonne avec des mélanges d'Et20/hexane 0/9 ; 1/4) pour obtenir le composé cité en rubrique sous la forme d'une huile homogene (chromatographie sur couche mince) (442, 7 mg ; 93, 3 %) avec un spectre H1-RMN conforme.
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P. Ester phényméthyUque d'acide IR- 7- Khexyloxy) [IO (diméthyl-5-hepténimidique
Une solution de composé 0 (442, 7 mt ; 0, 76 mmote) dans du tétrahydrofuranne sec (8 ml) est mélangée avec du
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ssU4 ou 3 éq.) et 4 2 rature ambiante pendant 41 heures sous argon. On dilue le mélange avec de l'eau (25 ml) et on l'extrait à t'ether (4 x 75 m)) Les extraits +NF-.) HzO (735 mg ; 2, 2S rpmolesor ganiques combinés sont lavés avec de la saumure (25 mil, séchés (MgS04 anhydre), filtrés et évaporés à sec pour donner une huile contenant principalement le produit désiré et des traces de 3 composants plus polaires (chromatographie sur couche mince).
On chroma-
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tographie Ie produit brut sur une colonne de gel de silice (Baker 0, en éluant d'Et20/hexane (1/9 produit cité en rubrique sous la forme d'une huile homogène (chromatographie sur couche mince) (203,4 mg; 56,7 %) : [α]@25 = -17,7 (c = 1,37; CHCl@) avec
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des résultats analytiques et des spectres de masse, IR (1646 moyen OH), H et C conformes.
Analyse pour C 5 N : Trouve Exemple 2 [i , , 3- 2. hept-2-y A. Ester methyJique . oxy) methyt]-7-oxabicvcIo dimethylethyt) Une solution de composé N de l'Exemple 1 (496 mg 1, dans du DMF sec (15 est agitée dans un bain de glace sous azote avec du NaH à 50 %-paraffine (49 mg pendant 1, heure. On ajoute de l'iodure de méthyle (0, mmoles sur une courte colonned'alumine basique) et on agite Ja solution ä la température ambiante pendant 24 heures. On dilue 'ensuite avec de la saumure (50 et on l'extrait à t'ether (3 x 30 ml). Les extraits sont combines, lavés à l'eau, séchés (mus504 anhydre) et concentres par évaporation pour donner le sous ta forme d'une huile. Un examen par chromatographie sur couche mince de celle-ci de deux composés, un compose moins polaire et un composé plus que le composé N de l'Exemple 1.
On chromatographie le mélange sur une colonne de gel de silice (Baker, 0, 30 g), en éluant la colonne avec de l'hexane et des mélanges d'Et20-hexane et 3/7) pour le produit de N-alkylation ClR- methyi]-7-oxabicycIo éthyJ) hepténamide. (230 mg et le composé cite en rubrique (253 %) sous la forme d'huiles homogènes (chromatographie sur couche mince) avec des résultats spectraux Hl et C-RMN conformes.
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B.
MR-[ f3Z), [2. 3-hptenyjjdene)- cm-11hydroxylamine
Une solution de composé A (2. 53 mg ; 0, 496 mmole) dans du THF sec (4, 0 ml) est mélangée avec une solution 1, 0 M de fluorure de N-tétrabutyl ammonium dans du tetrahydrofuranne (2, 0 mmoles ; 1, 0 mJ) dans un bain de glace sous azote et est agitée à la température ambiante pendant 20 heures. On dilue ensuite le
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melange avec de l'eau (30 ml) et on l'extrait a l'éther (3 x 30 ml). Les extraits sont combinés, lavés avec de la saumure diluée, séchés (MgS04 anhydre) et concentrés par évaporation pour donner te produit brut sous ta forme d'une huile. Un examen par chromatographie sur couche mince de celle-ci révèle la présence d'un produit plus polaire que le composé A.
On la chromatographie sur une colonne de gel de silice (20 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm) en éluant la colonne avec de t'hexane et des mélanges d'Et20-hexane (l/9, i5/83 et t/4) pour obtenir, après séchage sous vide, ['échantiHon analytique de produit cité en rubrique sous la forme d'une huile incolore (174 mg, 88 %) : [α]D = - 5,67 (c = 10,4; Et2O), avec des résultats spectraux de masse, IR (3359 cm-1, fort, -OH; 1651 cm-1, moyen, C=N), H1-RMN et C13-RMN conformes.
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Analyse pour C N :.
Trouve : [J R-[ 1 2ss , hept-2-yl]-2, 2-dtmethyt-l-propoxy-5-hepténylidènelhydroxylamine En suivant le procédé de l'Exemple 2, I'utilisation du composé N de l'Exemple 1 (496 rng ; 1, 0 mmole) et l'utilisation de n-C3H7I à la place de Cl{31 pour l'alkylation suivies d'une désilylation avec du fluorure de N-tétrabutyl ammonium et d'une chromatographie donnent l'échantillon analytique du produit cité en rubrique sous la forme d'une huile homogene (Chromatographie
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sur couche mince) (335 mg
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avec des résultats spectraux de masse, IR (3351 cm - 1) 1 13 1653 cm, moyen, C=N), -RMN et C conformes.
Analyse pour C25H.
; 88 %), [c < N : 3, 31 Trouve : C : 70, 93 ; H : 10, & 4 ; N : 3, 22
Exemple 4
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Ester t-methytethytique d'acide [m- 2ss methyt]-7-xabicycto hepténimi dique A. Ester i-methyléthytique [ (t, On ajoute une solution de composé N de l'Exemple 1 (496 mg dans 7 mt de diméthylformamide sec à une [tesuspension d'hydrure de sodium (50 %) et de paraffine (53 mg ; l, t mmole) dans 7 mi de diméthylformamide sec, refroidie (OOC, bain de glace) et agitée sous une atmosphère d'azote. Après I heure à
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OIC, on ajoute goutte à goutte du 2-iodopropane (0, filtré sur une courte colonne d'alumine basique) et on chauffe progressivement heures, on dilue la solution résultante avec de l'eau (40 mt) et on fextrait à 1'6ter éthylique (3 x 75 ml).
Les extraits à ltéther combinés sont
4 mi ; 4 mmoJes ;lavés avec de la saumure, séchés sur MgS04 anhydre, filtrés et concentrés par évaporation sous vide pour obtenir une huile. On chroma- tographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (100 g; Baker; . 0, 246-0, 074 mm) en éluant avec de t'ether éthylique et de l'hexane (1/9 et 1/1) pour obtenir 340 mg (63, 2 %) de compose cité en rubrique avec des spectres -RMN et C13-RMN conformes.
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B. , [
Esterdiméthyl-5-hepténimidique
On ajoute une solution de fluorure de tétrabutylammonium (J, 0 M dans le tétrahydrofuranne; 1,2 ml; 1,2 mmole) sous une atmosphère d'azote a une solution agitée de composé A . (340 mg ; 0, 634 mmole) dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec. Après
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18 heures, on dilue la solution résultante avec de Peau (20 ml) et on t'extrait a t'ether éthylique (3 x 50 ml). Les extraits à l'éthercombinés sont lavés avec de la saumure, séchés sur Mg50. anhydre, filtrés et concentrés par evaporation sous vide pour obtenir une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de sitice (60 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm) en éluant avec de l'éther éthyliquehexane (5/95 et 1/9) pour obtenir 175 mg (65, 4 %) de l'echantmon
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analytique, homogene (chromatographie sur couche mince) de composé cite en rubrique, [o < ] avec des résultats spectraux de masse, IR moyen, =-t6, 5* (c = 1, 1 ; CHCL)C=N), H1-RMN et C-RMN conformes.
Analyse :CalculépourC25H45NO4:C:70,88;H:10,71;
N :3,31
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Trouve : C Exemple 5 Ester hexylique dlacide [IR-EIO (, 2 Ester 7-oxabicyclo ept-2-yl]-N-hydroxy-2, hepténimidique A. Ester 0Z), méthyl]-7 éthyl)
On ajoute une solution de compose N de J'Exemple 1 (500 mg; 1,01 mmole) dans du diméthylformamide sec (7, 8 mi) à une suspension refroidie (0 C; bain de glace) de NaH 50 % (53 mg ; I, t0 mmote) dans du DMF sec (7, 8 mi), agitée sous azote pendant 30 minutes et traitée par de l'iodure d'hexyle (0,60 ml ; 4,04 mmoles).
On agite le mélange à 0 C pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 20 heures, on le dilue avec de l'eau (30 ml) et on l'extrait à J'éther (3 x 125 ml). Les extraits organiques combinés sont lavés a la saumure (30 ml), séchés (MgSO4 anhydre), filtrés et évaporés à sec. On chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice (Baker ; 0, 246-0, 074 mm ; 100 ml) pour obtenir le compose cité en rubrique sous la forme d'une huile homogène (chromatographie sur couche mince) (510 mg ; 87, 1 %) avec des spectres H1-RMN et C13-RMN conformesl.
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B.
Ester d'acide HR- ]-7- mi heptenimjditfue hepté nimidique
On mélange une solution de composé A (510 mg ; 0, 88 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml) avec du fluorure de N-tétrabutylammonium.3H2O (841,4 mg; 2,64 mmoles) et on t'agite
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à la température ambiante pendant 22 heures sous N-. ie mélange avec de l'eau et on t'extrait trois fois a t'ether (100 mi).
Les extraits organiques combinés sont lavés à la saumure (25 ml), séchés (MgS04 anhydre), et évaporés a sec pour obtenir une
On diluehuile contenant principalement le produit désiré et des traces d'un composant moins polaire et d'un composant plus polaire (chromatographie sur couche mince). On combine le produit brut avec celui obtenu d'un essai précédent (sur la base de 0,1 1 mmole) et on le chromatographie sur une colonne de get de silice (Baker ; 0, 246-0, 074 mm ; 100 ml). On élue la colonne avec de l'hexane et des mélanges d'Et2O/ hexane (1/9 ; il4) pour obtenir le produit cité en rubrique sous la forme d'une huile (267, 2 mg ; 60, 1 %) homogène (chromatographie
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sur couche mince), [04.) (c = t, avec des résultats analytiquesetdesspectres moyen, C=N; fort, OH), H et C conformes.
D = -19, 2"Analyse : Calculé pour C28H51NO4 : C : 72,21; H : 11,04;
N : 3, 01
Trouvé :C:72,21.H:10,80;N:2,98
Exemple 6 Ester dodécylique d'acide [IR-flO [1α,2ss(5Z),3ss,4α]]-7-[3-[(hexyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-
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hepténimidique A. Ester dodécylique [t ]]-7- methyi]-7-oxabicycio éthyl) On ajoute une solution de composé N de I'Exemple 1 (496 mg mmole) dans 7 ml de diméthylformamide sec a une suspension refroidie (toc bain de glace) et agitée d'hydrure de sodium
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à 50 %pa, dans 7 ml sec sous une atmosphère d'azote.
Après 1 heure à 0"C, on ajoute goutte à goutte du 2-iodododecane (i, 4 mmoles, filtré sur une courte colonne d'alumine basique) et on chauffe progressivement la solution jusqu'à la température arnbiante. Après 18 heures, on dilue le mélange avec de I'eau (30 ml) et on l'extrait a t'ether éthylique (3 x 75 mt). Les extraits éthérés combines sont lavés à d'acideJa saumure, seches sur MgSO4 anhydre et évaporés sous vide pour donner une huile.
On chromatographie celle-d sur une colonne de
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gel de sitice (iOD mm) en éluant avec de l'éther g ; ssaker ; 0, 2'16-0, 074éthylique et de l'hexane (1/9 et 1/1) pour obtenir 480 mg (87, 3 %) de composé cité en rubrique avec des spectres -RMN et C13-RMN conformes.
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a. aL u WH B. ue < 5Z), 3- methyi]-7-oxabicycjto -N-r) hepten On ajoute une solution de fluorure de tetrabutylammonium 0, M dans du tetrahydrofuranne ; sous une atmosphère d'azote à une solution de composé A (480 mg ; mmole) dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec. Après 18 heures, on dilue le melange avec de l'eau (20 ml) et on J'extrait à t'ether éthylique (3 x 50 mt). Les extraits éthérés combinés sont lavés à Ja saumure, séchés (MgSO anhydre), et évaporés sous vide pour donner une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (60 g; Baker; 0,246-0,074 mm) en éluant avec de t'ether éthylique-hexane (5/95 et 1/9) pour obtenir 370 mg (77,0 %) de l'échantillon analytique homogene (chromatographie sur couche mince) du produit cite en rubrique, [α]25D = -14,2 (c = 0,96; CHCl3) avec des resu ! tats spectraux de masse, IR 3363 cm, OH, fort ; 1633 3 cm, C=N, moyen), H1-RMN et C13-RMN conformes.
Analyse : Calculé pour C34H63NO4 : C : 74,26; H : 11,55;
N : 2,55
Trouve : C : 74,11; H : 11,31; N : 2,57
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Exemple 7 Ester phényl methyt]-7-oxabicyclo A. 3-[2- Une solution de 3-iodopropanol g ; 80, de dihydropyranne 04, et de p-toluènesullonate de pyridium (500 mg dans 100 mt de dichlorométhane sec est agitée à la temperature ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 2, 5 heures. Le mélange résultant est dilué avec du dichlorométhane (150 ml), lavé à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, séché sur MUS04 anhydre et évaporé sous vide.
Le résidu est Chromatographie rapidement sur une colonne de gel de silice (400 g ; LPS-1), en éluant avec de l'acétate d'éthyle-hexane (5/95) pour obtenir 20, 43 g (93, 8 %) de composé ehe en rubrique sous a forme d'une huile avec un spectre Hl-RMN conforme.
B. lodure de 3-[2-(tétrahydropyrannyl)oxy]propyltriphényl phosphonium
Une solution de composé A (20,43 g; 75,63 mmoles) et de triphénylphosphine (19, 84 g ; 7. 5, 63 mmoles) dans 150 ml de benzène sec est chauffée au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous vide pour donner une gomme épaisse. On rince celle-ci avec de facetonitrite (80 mi) Jorsqu'un solide blanc se sépare par precipitation. Le solide est isolé par filtration et séché sur P2O5 à 60 C sous vide pour donner 32, 8 g (81, 5 %) de composé cité en rubrique avec un spectre H-RMN conforme.
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C. nR- hept-2-yt]-Ktetrahydropyrannyi)
On ajoute goutte à goutte du K-t-amylate (4, 03 mut, 1, 74 M dans du toluène) sur 5 minutes sous une atmosphère d'azote à une pâte refroidie (-20oC ; bain de CCl4-carboglace) et agitée de composé B (4, 224 g ; 9 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite la solution orange à -20 C pendant 2, 0 heures et ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de 4aS-(4aα,5α,8α,8aα)]- octahydro-5,8-époxy-(1H)-benzopyrannol-ol (préparé comme décrit
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dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.143.054) (510 mg; 3 môles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec.
On chauffe progressivement la solution jusqu'à la temperature ambiante, on t'agite
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pendant 18 heures et on la refroidit avec de l'acétaídéhyde (1,5 ml).Après agitation à la temperature ambiante pendant 30 minutes supplémentaires, on dilue le mélange avec 30 ml d'une solution de bicarbonate de sodium saturée et on l'extrait à t'ether éthylique
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(3 x 50 ml). Les extraits éthérés combinés sont lavés à [a saumure, séchés sur MgS04 anhydre et évaporés sous vide. On chromatographie rapidement le résidu sur une colonne de gel de silice (50 g en ; LPS-1),éluant avec de l'acétate déthyle-hexane (l/i) pour obtenir le composé cité en rubrique, homogène (chromatographie sur couche mince) (810 g ; 91, 2 %) sous la forme d'une huile avec des spectres H1-RMN et C13-RMN conformes.
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D. [ hept-2-yl]-I-[
On chauffe au reflux sous agitation dans une atmosphère d'azote de t'hydroxyde de potassium puvérulent (900 mg ; 16 mmoles) dans 80 ml de xylène sec et on sépare par distillation
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35-40 ml de xylène. On ajoute goutte à goutte à cette solution un mélange de compose C (400 mg; 1,35 mmole) et de n-hexyimésylate (1,216 g; 6,75 mmoles) dans 25 mi de xylène sec. On chauffe au reflux le mélange pendant I heure et on le refroidit ensuite. On
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ajoute de I'eau (25 mt) et on extrait (3 x 50 ml). Les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure, seches sur MgS04 anhydre et évaporés sous vide.
On chromatographie rapidement le résidu sur une colonne de gel de silice (tOO g; LPS-1), en éluant. avec de l'acétate d'éthyle-hexane (5/95) pour obtenir le composé cité en rubrique, homogène (chromatographie sur couche mince) (455 mg ; 89, 4 %) sous la forme d'une huile avec des spectres H'-RMN et C13-RMN conformes.
E. [1R-[1α,2ss(3Z),3ss,4α]]-5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yL]-3-penténol
Une solution de composé D (125 mg ; 0, 32S mmole) et de p-to ! uenesutfonate de pyridium (91 mg ; 0, 361 mmole) dans
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5 mt de methanol est agitée a 700C (température de bain d'huile) sous une atmosphère d'azote pendant 1,. heure. On sépare la majeure partie du méthanol sous vide, on dilue avec 15 ml d'eau et on t'extrait à l'éther éthylique (3 x 20 ml). Les extraits éthérés
5combinés sont lavés à la saumure, séchés (MgSO4 anhydre) et concen- tres par évaporation sous vide.
On chromatographie rapidement le résidu sur une colonne de gel de silice (50 g; LPS-1) avec de l'acétate d'éthyle-hexane roll) pour obtenir le composé cité en rubrique
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homogene (chromatographie sur couche mince) (85 mg [ < A] = 2, avec des spectresH-RMNetC-RMN conformes.
F. Acide f ; 87,[2.2.1]hept-2-yl]-3-pentéonïque
A une solution refroidie (0"C ; bain de glace) et agitée de composé E (2,5 g; 8,5 mmoles) dans 100 mt d'acétone (de
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la on ajoute goutte à goutte du reactif de Jones qualité reactif)jusqu'à ce que la couleur brune persiste. Après 30 minutes à abc, on refroidit la solution avec de l'alcool isopropylique (1, 0 ml) et la couleur brune s'en va. On évapore sous vide l'acétone. On dilue
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le résidu avec de la saumure (50 ml) et on t'extrait à (4 x 70 ml). Les extraits éthérés combinés sont séchés sur MgS04 anhydre et évaporés sous vide pour obtenir une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (100 g; Baker; 0,246- 0, 074 mm) en éluant successivement avec de J'acetate d'ethyle-hexane (1/4 et 1/1) et de t'acetate d'éthyle-méthanol (9/1) pour obtenir 1, 5 g (56, 9 %) de composé cite en rubrique sous la forme d'une huile
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avec des spectres et C-RMN conformes.
G. Chlorure de [lR- oxabiqclo[2. 2. 1 hept-2-y On ajoute goutte à goutte du, chJorure H'-RMN(1, 1 ml; 12,61 mmoles) sous une atmosphère d'azote à une solution refroidie (0 C; bain de glace) et agitée de composé F (800 mg ; 2, 58 mmoles) dans un mélange de benzène sec (20 mi) et de diméthylformamide sec (5 gouttes). Une fois l'addition terminée, on agite la solution à la temperature ambiante pendant 2 heures. On évapore
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le solvant par un courant d'azote et on sèche sous vide te residu à la température ambiante pendant 1 heure pour obtenir le composé cite en rubrique sous la forme d'une gomme (847 mg ; 99, 9 %). Celleci est instable à l'huimdité et on l'utilise immédiatement sans caracter Nation.
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H. () R het-2-y On ajoute goutte a goutte une solution de composé G (847 mg ; mmoles) dans 10 mi de tétrahydrofuranne sec à une solution refroidie (0"C ; bain de glace) et agitée de chiorhydrate d'hydroxylamine (537 mg ; 7, 73 mmoles) et de triethylamine (2, 8 ml ; 20, 09 mmoles) dans un mélange de tétrahydrofuranne (20 mil) et
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d'eau (4 ml). Après 1 heure a O*C, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique à 5 % à pH 2, on la concentre sous vide pour séparer la majeure partie du tétrahydrofuranne, on la dilue avec 25 ml de saumure et on t'extrait a t'éther éthylique (3 x 50 ml).
Les extraits éthérés combinés sont séchés sur MUS04 anhydre et concentrés par évaporation sous vide pour donner le composé cité en rubrique (838 mg ; 99, 9 %) sous 1 a forme d'une huile avec des
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spectres H'-RMN et C-RMN i. [] , 7-oxabicyc) hept-2-yl]-N- On agite à la ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 24 heures un melange de composé H (838 mg 257 mmoles), de triéthylamine (1, de 4-dimethyl- aminopyridine (30 mg) et de t-butyidimethylchlorosilane (426 mg ; 2,83 mmoles) dans 40 ml de dichlorométhane sec.
On dilue le mélange résultant avec du dichlorométhane (150 ml) et on le lave à J'eau (50 mt) contenant 1,5 ml d'acide acétique glacial, avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et de la saumure, on le sèche (MgS04 anhydre) et on le concentre par evaporation sous vide pour obtenir une huile. On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (150 g; Baker; 0,246-0,074 mm), en éluant successivement avec de t'ether éthylique-hexane (1/9, 1/3 et 1/1) pour obtenir afin d'accroïtre la polarité 210 mg du compose disilylé I et le composé
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cite en rubrique (505 %) sous la forme d'huiles avec des spectres H'-RMN et C-RMN conformes.
J. Ester phényl méthylique d'acide (I.
[ ) J (1,
On ajoute une solution de composé t (505 mg ; l, 15 mmole) dans 7 ml de diméthylformamide sec a une suspension refroidie (0 C; bain de glace) et agitée d'hydrure de sodium à 50 % et de paraffine (61 mg ; 1, 26 mmote) dans 7 ml de diméthylformamide sec sous une atmosphère d'azote. Après 1 heure à 0 C, on ajoute goutte à goutte du bromure de benzyle (786 mg 4, 59 mmoles) et on chauffe progressivement la solution jusqu'à la température ambiante.
Après 18 heures, on dilue le mélange avec de l'eau (40 mi) et on
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Fextrait à t'ether éthylique (3 x 75 mi). Les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure (50 ml), séchés (MgSO4 anhydre) et évaporés sous vide pour donner une huile. On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (100 g; Baker; 0,246-0,074 mm), en éluant successivement avec de l'éther éthylique-hexane (1/9, 1/3 et 1/1) pour donner afin d'accroître Ja polarité 103 mg (20, 9 %) de composé cité en rubrique avec des spectres H1-RMN et C -RMN conformes
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2 et 320 mg (64, du produit de avec des spectres H'-et -RMN conformes.
K. Ester phenyt [ oxy) pentenimidique
On ajoute une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1, 0 M dans du tétrahydrofuranne; 1,0 ml) sous une atmosphère d'azote a une solution agitée de composé J (220 mg 0, 51
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mmole) dans 4 mt sec. Après 18 heures, on dilue le mélange avec de l'eau (20 ml) et on l'extrait à lléther ethyJique (3 x 40 ml). Les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure, séchés (MgSO4 anhydre) et évaporés sous vide pour obtenir une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (60 g; Baker; 0,246-0,074 mm), en éluant successivement avec de l'éther éthylique-hexane (1/9 et 1/1) pour obtenir 135 mg (63, 5 %)
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de l'échantillon analytique sur couche mince) du compose cité en rubrique. tj] avec des résultats spectraux de masse, IR OH, fort - 1) I 13 et 1661 cm, C=N, fort), H et C-RMN Analyse pour C, -NO.
N : Trouve-. : Chapitre L Sur la base des spectres et C-RMN, ce compose a Ja structure
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Chapitre 2. ce composé a 2. Sur la base'des spectres H-MN et C la structure suivante
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Exemple Ester phényl 4 < ]]-63- methyl]-7-oxabicyclo
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A. Acide [1 homog [2.2.1]hept-2-yl]-4-hexénoïque
Une pâte d'iodure de 3-carboxypropyltriphényl- phosphonium (41, 13 g ; 0, 086 mole) et de [4as-(4aα,5α,8α,8aα)]- octahydro-5,8-époxy-(1H)-benzopyrann-1-ol (10 g; 0,059 mole) dans du toluène sec (236 mg) est refroidie jusqu'à 0"C (bain de glace) sous N2 et traitée goutte à goutte par une solution de t-amylate de potassium 1, 74 M dans le toluène (97, 1 ml ; 0, 169 mole) au cours de 90 minutes.
Le mélange est ensuite agité à la temperature ambiante pendant 20 heures, refroidi jusqu'a 0"C (bain de glace) et traité lentement avec de l'acide acétique glacial (9, 5 mt) dans du toluène (11, 8 ml) au cours de 30 minutes. On traite la suspension épaisse par de l'eau (177 ml) et on la porte à pH 1, 5 avec de t'acide chlor- hydrique concentré (12 mi). On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (177 mi), on le traite par du chlorure de sodium (41, 3 g) et on I'agite intimement pendant 15 minutes. Les précipités résultants sont séparés par filtration, en lavant les solides avec de l'acétate d'éthyle (2 x 90 ml).
On sépare la couche au toluène-acétate d'éthyle
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et on extrait 1a couche aqueuse avec de t'acetate d'éthyte (2 x 90 ml). Les extraits organiques combinés sont séchés (MGSO anhydre) et concentrés sous vide en une huile épaisse. On agite intimement cette huile avec du K2CO3 à 5 % aqueux (177 ml) pendant 30 minutes,
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on la filtre et on lave à fond avec de J'eau (100 mJ) le solide résultant.
Le filtrat aqueux est extrait avec de l'EtO/toluene x 59 mg), refroidi dans un bain de glace et traité lentement par de l'acide chlorhydrique concentre à pH 2, 5. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (1 x 120 ml ; 2 x 60 mi) et on seche les extraits combinés (MgS04 anhydre), on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir le composé (1) cite en rubrique sous la forme d'une huile epaisse 05, 2 g ; rendement brut de 100 %).
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B. Ester méthyl]-7 2. 1 Une solution de composé A (l. dans du méthanol sec (78 ml) est agitée a fond avec de la résine amberlyst-15 broyée (7, g) à la température ambiante pendant
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2 jours. On dilue le mélange avec de !'ether (80 mi) et on ie filtre à travers un tampon de Célite, en lavant le tampon à fond avec de l'éther. Le filtrat et Jes lavages combines sont concentrés sous vide, I'huile résultante est dissoute dans de l'éther (150 ml) et lavée avec du NaHC03 à. 5 % (25 ml), de l'eau (20 mi) et de la saumure (20 ml).
On sèche la phase organique (MgS04 anhydre), on la filtre et on la concentre sous vide en une huile épaisse qui contient le composé cité en rubrique comme composant majeur et de petites quantités de trois composants moins polaires, On chromatographie ce mélange de produits (pesanteur) sur une colonne de gel de silice (Baker ; 0,246-0,074 mm; 750 ml), en éluant la colonne avec des mélanges d'EtOAc/hexane (1/4 ; 1/1 ; 4/1) pour obtenir le compose cité en rubrique sous la forme d'une huile homogène (chromatographie sur couche mince) (8, 88 g ; 61, 6 %).
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C. Ester , oxy) methyn-7-pxabicyctoC2.
On chauffe au reflux sous N2 une suspension agitée d'hydroxyde de potassium broyé (H, 4 g) dans du xylène sec (700 ml) et on sépare par distillation t SO m) de xylène. On refroidit le mélange et on ajoute une solution de composé B (9, 2 g ; 0, 36 mele) et de n-hexylmésylate (33 g ; 0, 18 mole) dans du xylène sec (60 mi). Le mélange est chauffé au reflux modérément, en séparant par azéotropie du xylène (environ 180 ml) sur une periode d'une heure, refroidi et traité par une solution d'hydroxyde de potassium (18, g; 0,33 mole) dans de l'eau (220 ml).
La solution est chauffée au reflux sous une
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agitation intense pendant 1, heure, refroidie, diluée a l'eau (450 mi) et extraite La couche aqueuse est acidifiée a l'acide chlorhydrique concentre (50 mi), extraite à l'éther (3 x 51, 0 litre) et les extraits organiques combinés sont lavés à la saumure (450 mi), séchés (MgSo4 anhydre), filtrés et concentrés par évaporation sous vide pour donner placide correspondant au composé cité en rubrique (compose B) sous la forme d'une huile épaisse (10,4 g; 85,6 %).
On
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dissout l'acide brut dans de t'ether (150 on le refroidit jusqu'à mi),0 C (bain de glace) et on le traite par un excès de diazométhane dans de l'éther. On laisse la solution jaune au repos à OOC (bain
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de glace) pendant 30 minutes, à la température ambiante pendant I heure et on sépare l'excès de diazométhane par soufflage au moyen d'un courant d'azote.
La solution incolore résultante est concentrée par evaporation sous vide et l'huile résiduelle est chromatographiée sur une colonne de get de silice (Baker; 0,246-0,074 mm; 500 ml), en éluant la colonne avec des mélanges d'EtOAc/hexane 0/4 ; I/I) pour obtenir le composé cité en rubrique sous la forme d'une huile homogène (10, 03 ss ; 83, 3 %) avec un spectre H-RMN conforme. D.
Acide [1r-[1α,2ss(4Z),3ss,4α]]-6-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-4-hexénoïque
Une solution de composé C (1, 0 g ; 2, 99 mmoles) et de LiOH.H2O (11,96 mmoles; 4 éq.) dans du dioxanne (15 ml) et de t'eau (12 mi) est chauffée au reflux sous azote pendant 2, 5
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heures, refroidie, amenée a pH 4, avec de L'ICI 12N (environ 4, et concentree par évaporation sur un évaporateur rotatif pour enlever la majeure partie du dioxanne. On dilue ! a pate avec de la saumure (30 mi) et on l'extrait à l'éther (3 x 50 ml).
Les extraits éthérés combines sont lavés avec de la saumure (2 x 15 ml), séchés (MgSO4 anhydre), filtrés et concentrés par évaporation pour donner le composé cité en rubrique sous ta forme d'une huile homogene (chromatographie sur couche mince) (972, 5 mi ; 100 %) avec des résultats spectraux H-RMN et C13-RMN conformes.
E. Chlorure de [1R-[1α,2ss(4Z),3ss,4α]]-6-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-
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oxabìcyclo et [ hept-
Une solution de composé D (972,5 mg; 2,99 mmoles) dans du benzène sec (15 5 ml) est refroidie jusqu'à OOC (bain de glace) sous azote et traitée goutte a goutte par du chlorure d'oxalyle (3,8 ml; 43, 6 mmoles ; 145 éq.) et ensuite par une solution de diméthylformamide (4 gouttes) dans du benzène sec (2, 5 ml). On agite la solution
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à 0 C pendant 30 minutes, à la température ambiante pendant I heure et on chasse par soufflage l'excès de solvant et de chlorure d'oxalyle au moyen d'un courant d'azote tout en chauffant le récipient
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dans un bain d1eau chaude.
Le chlorure d'acide résultant est séché sous vide (pompe à huile) pendant 2 heures, dissous dans du tetrahydrofuranne sec (tO mi) et ajoute à une solution refroidie (0 C;
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bain de glace) de chlorhydrate d'hydroxylamine (97 % et de triéthytamine (2, 3 dans du tetrahydrofuranne (20, et de l'eau (6, 9 On agite le mélange à OOC (bain de glace) pendant 30 minutes, on Je dilue à J'ether (250 ml) et on le lave avec de T'ICI à 5 % (70 mi) et de la saumure (2 x 50 mI). La phase organique est séchée (MgS04 anhydre), et concentrée par évaporation pour donner le composé cite en rubrique sous la forme d'une huile homogène (chromatographie sur couche mince)
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F. CIR- (Io (, 2g (4Z), 30, 40 (11-6- [3F.
J hept-2-yl]-N-dirnethyl) Une solution de composé E (1, de 4-diméthylaminopyridine (38, 1 et d'EtJN et de chlorure de t-butyldiméthylsilyle (424, 6 mg ; 12 mmoles) dans du dichlorométhane sec (63 mt) est agitée a la température ambiante sous azote pendant 20 heures.
On dilue le mélange avec du dichlorométhane (300 mt) et on te lave avec de t'eau (60 ml) contenant de
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J'acide acétique glacial La phase aqueuse est reextraite avec du dichlorométhane (135 ml) et les extraits organiques combinés sont laves avec du NaHC03 5 96 (75 mi), de Ja saumure (75 mi), séchés (MgS04 anhydre), filtrés et concentrés par évaporation pour donner une huile contenant le composé cite en rubrique comme composant majeur et des traces d'un composant moins polaire et de trois composants plus polaires (chromatographie sur couche mince).
On chromatographie ce mélange de produits sur une colonne de gel de sitice (Baker ; 0,246-0,074 mm; 50 ml), en eluant la colonne avec de l'EtOAc/hexane (1/1) et de l'EtOAc pour obtenir le composé cite en rubrique sous a forme d'une huile homogène (chromatographie sur couche mince) (1, 24 g; 91,2 %) avec des résultats spectraux H'-RMN et C-RMN conformes.
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G.
Ester phenylmethyiique d'acide [lR- ¯k7), 3j3 (lOC,[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(diméthyl)- (1, 1-diméthyl)silyl]oxy]-4-hepténimidique
Une solution de composé F (I, 24 g ; 2, 73 mmoles) dans du diméthylformamide sec (21 ml) est ajoutée à une suspension refroidie (ODC ; bain de glace) de NaH à 50 % (160 mg ; 3, 33 moles)
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dans du dimethytformamide sec (21 sous azote pendant 30 minutes et traitée par du bromure de benzyle (1, mmoles). Le melange est agité à OC pendant 30 minutes et a la mO, agitéetempérature ambiante pendant 20 heures, dilue à l'eau (85 5 ml) et extrait a l'éther (3 x 300 ml).
Les extraits organiques combinés sont lavés avec de la saumure (85 ml), seches (MgSO. anhydre), filtrés et évaporés à sec. Le produit brut contient le produit désiré comme J'un des deux composants mineurs, un composant majeur
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t (represente par les spectres H et comme etant J'isomere t QN-benzylé) et des traces de trois autres composants. On chromatographie ce mélange sur une colonne de gel de sitice (ssaker ; 0, 246- 0,074 mm; 150 ml), en eiuant Ja cotonne avec des mélanges d'Et2O/
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hexane (1/9 ; pour obtenir le composé cité en rubrique sous la forme d'une huile (272 mg ; 19 %) homogène (chromatographie sur couche mince) avec des résultats spectraux H - M et C13-RMN conformes.
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H. Ester . mêthv
Une solution de composé G (259,6 mg; 0,48 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec (6, 0 mi) est refroidie jusqu'à woe (bain de glace) sous azote, traitée par du Bu 1 M dans du tétrahydrofuranne (0, 95 mi, mg, 0,95 mmole), chauffée jusqu'à la température
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ambiante et agitée pendant 24 heures. Le mélange est dilué avec de I'eau (15 ml), extrait a l'éther (3 x 50 mi) et les extraits éthérés combinés sont lavés a la saumure (15 mi), séchés (MgS04 anhydre), filtrés et évaporés à sec pour obtenir une huile contenant le produit cité en rubrique sous la forme du composant majeur, des traces de deux composants moins polaires et d'un composant plus polaire (chromatographie sur couche mince).
On chromatographie ce mélange
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deux fois sur des colonnes de gel de silice (Baker 0, 246-0, 074 mm), en éluant les colonnes avec des mélanges d'Et 20/hexane (1/9, 1/4, 1/2, 1/1) pour obtenir 1'échantillon analytique du produit cite en
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rubrique sous la forme d'une huile (110, (chromatographie sur couche J,. = 1, avec des résultats spectraux de masse, IR (1659 cm*, 3351 cm', -RMN et C conformes.
4 mg ; 53, 5 %) homogèneAnalyse : Calculé pour C26H39NO4 : C : 72,69; H : 9,15;
N : 3,26
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Trouv6.
Exemple 9 Ester 2-phény) D-7-C3- méthyl]-7-oxabicyc 3-hepteni A. ChJorure de [lR-no ]]-7- oxablcyc thyi-5-heptenoy On ajoute goutte à goutte du chtorure d'oxalyle
C : 72, 56 ; H 9, 39, N : 3, 20(0,5 ml; 5,73 mmoles) sous une atmosphère d'azote à une solution d'acide L de l'Exemple 1 (250 mg ; 0,682 mmole) refroidie (0 C; bain de glace) et agitée dans un melange de benzène (7 mt) et de dimethyiformamide (3 gouttes). Une fois l'addition réalisée, on agite
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la solution à la température ambiante pendant 1, 5 heure. Le solvant est évaporé par un courant d'azote et le residu gommeux est séché sous vide à la température ambiante pendant 1 heure pour donner le composé cité en rubrique sous la forme d'une huile (262 mg ; 99, 8 %).
Celle-ci est instable a Phumidite et est utilisée immédiatement sans caractérisation.
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B ss. hept-2-yll-2, 2yh6thoxy)-5-hept6namide On ajoute de la triéthylamine (3, et ensuite une solution de composé A (1, dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec à une solution de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine (1,11 g; 6,98 mmoles) refroidie (toc ; bain de glace) et agitée dans un mélange de tétrahydrofuranne (20 ml)
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et d'eau (4 mi). Une fois I'addition réalisées on agite la solution à la température ambiante sous une atmosphere d'azote pendant 30 minutes. On acidifie la solution résultante avec de l'acide chlor-
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hydrique à 5 % à pH 3, on la concentre sous vide pour enJever 1a majeure partie du tetrahydrofuranne, on ta sature avec du chlorure de sodium et on ('extrait à Péther éthylique (4 x 50 ml).
Les extraits éthérés combinés sont lavés à l'eau, séchés (MgSO4 anhydre) et concentrés par évaporation sous vide pour obtenir une huile. On chromatographi celle-ci sur une colonne de gel de silice (150 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm), en éluant successivement avec de J'éther éthylique-hexane (1/9 et 1/4) pour obtenir 1, 10 g (83, 5 %) du composé cité en rubrique homogène (chromatographie sur couche mince) sous
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la forme d'une huile avec des spectres et C. Ester 2-phénytethyJique 0z). , ]]-7- [ methyi]-7-oxabicycto (phényt On ajoute goutte a goutte du diéthyl azodicarboxylate (DEAO 67 J. sur une période de 5 minutes à une solution de composé B (1. de triphenylphosphine (111 et d'alcoot que 0, dans du tetrahydrofuranne anhydre (I, bain de glace) et agitée sous une atmosphère d'azote.
Apres 30 minutes à ove, on Jaisse la réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 3, 5 heures. La chromatographie sur couche mince d'une portion montre qu'il y a 50-60 % de composes B n'ayant pas réagi. Par conséquent, on ajoute successivement de la triphényl-
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phosphine (111 mg), de l'alcool phénéthylique (51 ui) et du DEAD (67 pi) et on agite le mélange pendant la nuit, le composé B disparaissant (chromatographie sur couche mince). On évapore le solvant par un courant d'azote. On rince le résidu avec de l'éther éthyliquehexane (1/1 ; 50 mi) et on le filtre.
Le filtrat est concentré sous
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vide et Chromatographie sur une colonne de gel de silice (60 g 0, de blether éthylique-hexane (log) pour obtenir 150 mg (78, %) de de produit cité en rubrique, analytique, homogene (chromatographie sur couche mince),
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[C < ] = 0, ) avec des résultats spectraux de masse, IR (1628 cm ; C=N moyen), HRMN et C conformes.
Analyse pour C37H53N04 37 53 4' N : Trouvé Exemple 10 Ester , méthy 5-hepténimidique On fait du composé D de l'Exemple 9 avec du bromure de benzyle et de l'hydrure de sodium dans du dimethylformamide, comme décrit dans l'Exemple 1, chapitre 0, pour obtenir le produit cité en rubrique. Le produit cité en rubrique est une huile homogène (Chromatographie sur couche mince) incolore, [cf]-= (+) O) avec des résultats spectraux de masse, IR et C'-RMN ormes.
Analyse pour N : Trouvé : Exemple 11 Ester 2-pheny) méthy hepténimidique A. Ester , ]]-7-t [ 2. 1 (L, On ajoute goutte a goutte du diethyl azodicarboxylate (DEAD ; 165 1,05 sur une période de 5 minutes à une solution de composé N de l'Exemple 1 (415 mg 0,84 de triphenylphosphine (275 mg ; et d'alcool phénéthylique (125 p1; dans du tetrahydrofuranne sec (4 mJ), refroidie (0 C bain de glace) et agitée sous une atmosphère d'azote. Après 30 minutes à O"C, on laisse la réaction se réchauffer jusqu'a la tempé-
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rature ambiante pendant 4 heures supplémentaires. On évapore le solvant par un courant d'azote. On rince le residu avec de l'éther éthylique-hexane (1/4) et on le filtre.
On concentre sous vide le filtrat et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g; Baker; 0,246-0,074 mm) en éluant avec de i'Et20-hexane (5/95) pour obtenir 38. 5 mg (76, 7 %) de composé cite en rubrique sous la forme d'une huile avec des spectres H1-RMN et C13-RMN conformes.
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B. Ester 2-phényléthyltque [ d'acidiméthyl-5-hepténimidique
On ajoute une solution de fluorure de tétrabutyl- ammonium (1t0 N1 dans du tetrahydrofuranne ; 0,95 ml) à une solution agitée de composé A (385 mg; 0,642 mmole) dans 5 mi de tétra-
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hydrofuranne sec. Après 18 heures, on dilue le mélange avec de t'eau (25 ml) et on l'extrait à t'ether éthylique (4 x 30 ml). Les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure, séchés (MgS04 anhydre), filtres et concentres par evaporation sous vide pour donner une huile.
On chromatographie celle-ci sur une coJonne de gel de silice (80 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm) en eluant successivement avec de l'éther éthylique-hexane (1/9 et 1/4) pour obtenir 280 mg (89,8 %)
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de ltéchantillon analytique de produit cité en rubrique, homogene 75 (chromatographie sur couche minci), M CHOJ d'une hutte avec des résultats spectraux de masse, IR 3350 cm'\ OH, fort C=N, moyen), H'-RMN et -RMN conformes.
Anzxlyse-.
N : Trouvé Exemple 12 Ester 2-propenylique d'acide UR- methyi]-7-oxabicycto -N-hydroxy-2, heptenimidique
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A. Ester methvt1-7-oxabicyclor2. éthy On ajoute une solution de composé N de I'Exemple I (496 mg dans 2, de dimethylformamide sec a une solution d'hydrure de sodium a 50% dans de la paraffine mmole) dans 2, de diméthylformamide sec, refroidie (0 C bain de glace) et agitée sous une atmosphère d'azote. Après 1, 5 heure à 0 C, on ajoute goutte a goutte du bromure d'allyle (0, 35 mi ; 4 immoles ; filtré sur une courte colonne d'alumine basique) et on chauffe progressivement la solution jusqu'à la température ambiante. Après
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18 heures, on dilue le avec de l'eau (20 ml) et on 1'extrait à t'ether éthylique (4 x 30 mi).
Les extraits éthérés combinés sont laves a la saumure, séchés sur MgS04 anhydre et concentrés par évaporation sous vide pour obtenir une huile. Un examen par chroma- tographie sur couche mince (gei de silice ; EtOAc-hexane 1/4) montre une tache moins polaire majeure et quatre autres composants mineurs.
On chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm) en éluant avec de l'éther éthylique-hexane
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(5/95) pour obtenir 368 mg (68, %) de composé cité avec des spectres -RMN et C-RMN B. Ester d'acide U. [tO < , B-7- méthyJ]-7 hepténimidiue
On ajoute une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1, 0 M dans du tétrahydrofuranne; 1,4 ml, 1,4 mmole) à une solution agitée de composé A (368 mg ; 0, 687 mmole) dans du tetrahydrofuranne sec sous une atmosphère d'azote. Après 18 heures, on dilue le mélange avec de l'eau (20 ml) et on l'extrait à l'éther éthylique (4 x 30 ml). Les extraits éthérés combinés sont lacés à la saumure, séchés (MgSO4 anhydre), filtrés et concentrés par évaporation sous vide pour donner une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (100 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm), en éluant avec de l'éther éthylique-hexane (1/4) pour obtenir 265 mg (91, 5 %) d'un échantillon analytique de produit cité en rubrique,
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homogène par chromatographie sur couche mince, [c < .],. (c = 0, des résultats spectraux de masse, IR (334. cmmoyen), et C-RMN conformes.
Analyse pour C25H43N04 N : Trouvé Exemple 13 Ester [3-[ dimethyi-3-heptenimidique A. Ester (4-fluorophényl) 7- (I, l-diméthyléthyl) l]oxyj-2, thyl-5-hepténimidique On ajoute une solution de composé N de l'Exemple 1 (496 mg dans 2, de dimcthytformamide sec à une solution d'hydrure de sodium a 50 %-paraffine (53 mg mmole) dans 2, de diméthylformamide sec, refroidie (onc bain de glace) et agitée. Après 1, heure à 0 C, on ajoute goutte à goutte du bromure de 4-fluorobenzyle (498 mg et on chauffe progressivement la solution jusqu'à la température ambiante. Après 18 heures, dilue la solution résultante avec de l'eau (30 mi) et on l'extrait à l'éther éthylique (4 x 40 mi). Les extraits éthérés combinés sont lavés saumure, séchés (MgS04 anhydre), filtrés et concentrés par évaporation sous vide pour donner une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (t mm), en éluant avec de J'éther éthylique-hexane pour obtenir 480 mg (79, %) de composé cité en rubrique avec des spectres H-RMN et -RMN conformes.
B. Ester (4-fluorophényl) , 7- 2, ue ¯2, ¯2-dimthyl-5-heet6n ! midigue On ajoute une solution de {luorure ammonium (1, M dans du tétrahydrofurannè sous une atmosphere d'azote à une solution agitée de compose A (480 mg
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=-20, 3"mmole) dans 6 mi de tétrahydrofuranne sec. Après 18 heures, on dilue Ja solution résultante avec de l'eau (20 ml) et on l'extrait à l'éther éthylique (4 x 30 ml). Les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure, séchés (MgS04 anhydre), filtrés et concentrés par évaporation sous vide pour obtenir une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (100 g; Baker; 0,246-0,074 mm), en éluant avec de t'ether éthylique-hexane (1/4) pour obtenir 355 mg
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(91, %) de t'échantillon analytique de produit cité en rubrique, 7 S homogène (chromatographie sur couche mince), =-15, 1, avec des résultats spectraux de masse, IR (3344 OH, fort 1651 cm, C=N, moyen), H et C-RMN
2Analyse : Calculé pour C29H44FNO4 : C : 71,13; H : 9,06;
F : 3,88; N : 2,86
Trouvé :C:70,93;H:9,10;F:3,83;N:2,79
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Exemple 14 Ester cyclohexylique d'acide EIR-flc méthyt]-7-oxabicyclo hepténimidique A.
Ester cyc1ohexy/ique d'acide [ < methyt]-7-oxab silyJ]oxy
On ajoute goutte à goutte du diéthyl azodicarboxylate (DEAD; 197 l; 1,25 mmole) sur une periode de 5 minutes à une solution de composé N de l'Exemple 1 (496 mg; 1,0 mmole), de triphénylphosphine (328 mg ; t, 25 mmole) et de cyclohexanol (0,13 l; 1,25 mole) refroidie (0 C; bain de glace) et agitée dans du tétrahydrofuranne sec (5 mt) sous une atmosphere d'azote. Après
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30 minutes à O*C, on agite Ja réaction a la température ambiante pendant 4 heures supplémentaires.
La chromatographie sur couche mince d'une portion montre qu'il y a 50-60 % de composé N de l'Exemple 1 n'avant pas réagi ; par conséquent, t'on ajoute successivement de la triphéthnylphosphine (328 mg), du cyclohexanol (0,13 ml) et du DEAD (0, 2 ml) et on agite le mélange pendant la nuit, le composé N de l'Exemple 1 disparaissant (chromatographie sur couche
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mince. On évapore le solvant par un courant d'azote. On rince le résidu avec de l'éther éthylique-hexane (1/4) et on le filtre.
On concentre sous vide le filtrat et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice (120 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm), en éluant avec de t'ether éthylique-hexane (5/95) pour obtenir 470 mg (81, 3 %) de composé cité en rubrique sous la forme d'une huile avec des spectres H'-RMN et C -RUN conformes.
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B. Ester cyclohexylique d'acide , mé 2-y [ ! R- [tcheptenimtdique
On ajoute une solution de fluorure de tétrabutyl-
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ammonium (i, M dans du tétrahydrofuranne sous une atmosphere d'azote à une solution agitée de composé A (470 mg ; mmoJe) dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après 18 heures, on dilue le avec de l'eau (25 mi) et on l'extrait à t'ether éthylique (4 x 30 mt). Les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure,
0séchés (MgSO4 anhydre), filtrés et concentrés par evaporation sous vide pour obtenir une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (100 g ; Baker, 0, 246-0, 074 mm), en éluant avec de l'éther éthylique-hexane (L5/85) pour obtenir 300 mg (79, 6 %) de l'échantillon analytique de produit cité en rubrique, homogène (chromatographie sur couche mince), [α]2 =-19, 3" (c = 0,82, CHCl3) sous la forme d'une huile avec des résultats spectraux de masse, IR (3366 cm, OH, for t; 165 cm-1, C=N, moyen), H1-RMN et C -RMN conformes.
Analyse : Calcule pour C28H49NO4 : C : 72,52; H : 10,65;
N : 3, 02
Trouve : C : 72, 57 ; H : 10, 53 ; N : 2, 96
Exemple 15
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Ester {4-methoxyphényl) 3ss, 7- diméthyJ-5-hepténimidique A. Ester (4-methoxyphényl) ss, 7- [3- (i,
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On ajoute goutte a goutte du diéthyl azodicarboxylate (DEAD ; 197 (Jd ; 1, 05 mmote) sur une période de 5 minutes à une solution de compose N de l'Exemple 1 (496 mg; 1,0 mmole), de triphénylphosphine (328 mg ; t, 23 mmole) et d'alcool 4-methoxy-
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benzylique (156 p1; dans du tetrahydrofuranne sec (5 mi), refroidie (0"C ; bain de glace) et agitée sous une atmosphère d'azote.
Après 30 minutes à une température d'environ 0 C, on agite la réaction à la température ambiante pendant 3 heures supplémentaires. On évapore le solvant par un courant d'azote. On rince le résidu avec de l'éther éthylique-hexane (1/4) et on le filtre. On concentre sous vide le filtrat et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice (120 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm), en éluant avec de 1'6ter éthylique-hexane (5/95) pour obtenir 455 mg (73, 8 %) de composé cité en rubrique, homogène (chromatographie sur couche mince) sous la forme d'une huile avec des spectres H1-RMN et C -RMN conformes.
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B. Ester (4-méthoxyphenyt) d'acide [I , 7- méthylique2t2-dimethyl-5-hepténimidiQue
On ajoute une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1, 0 M dans du tétrahydrofuranne; 1,6 ml) sous une atmos-
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phère d'azote a une solution agitée de compose A (455 mg ; mmole) dans 8 ml de tetrahydrofuranne. Après 18 heures, on dilue le melange avec de J'veau (23 ml) et on l'extrait à l'éther éthylique (4 x 40 ml). Les extraits éthérés combinés sont lavés avec de la saumure, séchés (MgSO4 anhydre), filtrés et concentrés par evaporation sous vide pour obtenir une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (100 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm), en éluant avec de t'ether éthylique-hexane (1/4) pour obtenir 295 mg (79, 6 %) de l'échantillon analytique de produit cite en rubrique, homogène par chromatographie sur couche mince, [α]25 D = -18, 60 (c = 1, 0 ; CECI3) sous la forme d'une huile avec des résultats spectraux de masse, IR 3340 cm, OH, fort ; 1649 cm-1, C=N, moyen), H1-RMN et C-RMN conformes.
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Analyse pour CHNO N : Trouve : C Exemple 15A Ester (2-fluorophényt)-méthylique l, (3- 2diméthyl-5-hepténimidique' A. Ester (2-fluoroRhényI) d'acide UR- [1, 7- j On ajoute goutte à goutte du diéthyl azodicarboxylate (DEAD une solution de composé N de l'Exemple 1 (496 mg de triphénylphosphine (328 mg,-1, 1, dans du tetrahydrofuranne sec (5 mi), refroidie (O*C, bain de glace) et agitée, sous une atmosphère d'azote. Après 30 minutes à O*C, on agite ambiante pendant 4 nouvelles heures. On évapore le solvant par un courant d'azote.
On rince le résidu avec de ltéther éthylique- et on le filtre. On concentre sous vide le filtrat et on te sur une colonne de gel de silice (l00 en éluant avec de l'éther éthylique-hexane (5/95) pour 400 mg (66, %) de composé cité en rubrique sous ta forme d'une huile avec des spectres et C-RMN B. Ester (2-fluorophényl) d'acide [tR- 7 2, On ajoute une solution de fluorure de tetrabutyiammonium (1, dans du tetrahydroiuranne ; sous une atmosphère d'azote a une solution agitée de composé A (400 g ; mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après 18 on dilue le mélange avec de l'eau (20 mi) et on l'extrait à J'éther éthylique (4 x 30 ml).
Les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure, séchés (MgSO. anhydre), filtrés et concentrés par évaporation sous vide pour donner une On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (80 g en éluant
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avec de l'éther éthylique-hexane (1/4) pour obtenir 285 mg (87, %) de l'échantillon analytique de composé cite en rubrique, homogène par chromatographie sur couche mince, [0 (]- (c = 0, CHCJ3) sous la forme d'une huile avec des résultats spectraux de masse, IR (3338 cm'\ OH, fort moyen), H-RMN et C-RMN Analyse pour C29H44FNO F : Trouvé Exemple 16 Ester phanylméthylique d'acide (10 (, thyll- 7-oxabicyclo A. Acide (ICK, 2, hept-2-y)]-2, o On dissout le compose d'acide L de l'Exemple 1.
(198 dans 10 de methanol et on l'hydrogène en présence de 5 % de Pd/C (25 mg) jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de double liaison dans Je spectre H-RMN.
B. Ester methyi]-7-oxabicycio heptanimidique En suivant le procédé de l'Exemple 1 à partir du chapitre M à l'exception que l'on substitue t'acide A précité l'acide L de l'Exemple l, on obtient le composé cité en rubrique.
Exemple 17 Ester phénylméthylique d'acide [lR-t I thio) 5-hepténimidique A. Ester methyUque methyi)-7-oxabtcyc) On prepare le composé A cite en rubrique comme décrit dans l'Exemple 1, chapitre F.
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: CalculéB. Ester méthylique d'acide [1R-[1α,2ss(5Z),3ss,4α]]-7-[3-[(hexylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
On refroidit jusqu'à OOC une solution de 274 mg (1, 02 mrnole) d'alcool A dans 2 ml de pyridine sèche. On ajoute à cette solution agitée 295 mg (1, 53 mmole) de chlorure de tosyle.
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Après 4 heures, on dilue le mélange de reaction avec 15 ml d'éther et 15 5 ml d'une solution de NaHCO3 saturée. On extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'éther.
Les couches éthérées combinées sont lavées deux fois avec 30 mJ d'HCI IN, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. On chromatographie Je produit brut sur 32 g de gel de silice en utilisant de t'hexane-ether (4/1) comme étuant. Ceci donne du tosylate pur avec un mélange de tosylate et de son isomère a double liaison 5,6 trans.
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On ajoute 0,45 de t-hexanethiol à de 105 mg (0, de t-butylat de potassium dans 10 ml de THF. On ajoute à cette solution agitee une solution de 270 mg (0, du tosylat précité dans 5 ml de THF. On chauffe au reflux le mélange de reaction pendant 5 heures. On partage le mélange de reaction refroidi entre 30 ml d'une solution de NaHCO3 saturée et 30 ml d'éther. On extrait la couche aqueuse avec 2 x 30 ml d'éther. Les extraits organiques combinés sont séchés sur MgSO4, filtrés et concentrés sous vide. On chromatographie le produit brut sur 30 g de gel de silice en utilisant de t'hexane-ether (4/1) comme éluant pour obtenir le thioether B cite en rubrique.
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C. (5Z), 3,
Acide [tR- [tc (, 2ss[2. 2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
Une solution de 222 mg (0, 60 smote) de thioether B dans 15 mi de THF et 1, 9 ml d'H20 est purgée avec un courant d'argon pendant 10 minutes. On ajoute à cette solution agitée 2, 4 mi d'une solution de LiOH IN purgée avec de l'argon. On agite intimement ce mélange pendant 7 heures à la temperature ambiante. On répartit
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le mélange de réaction entre 25 ml de saumure et 25 ml d'EtOAc. On acidifie la couche aqueuse a pH = 2, 5 par I'addition d'HCI IN et on Ja secoue ensuite avec la couche d'EtOAc de départ. On extrait la couche aqueuse avec 2 x 25 mi d'EtOAc.
Les couches à l'EtOAc
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combinées sont séchées sur MgSO., et concentrées sous vide. On effectue Ja purification par une chromatographie rapide sur 30 g de gel de silice en utilisant de l'hexane-éther (2/1) comme éluant pour obtenir l'acide cité en rubrique.
D. Ester phenyimethyjique d'acide (1-[tO [ diméthy En suivant le procédé de l'Exemple 1 mais en substituant l'acide C précité à l'acide 1 de l'Exemple 1, on obtient Je composé cité en rubrique.
Exemple 18 [tC < , , yi]-i-methoxy-2, 2-dimethyl-5-heptinylidnelhydroxylamine En suivant le procédé de l'Exemple 2 mais en substituant du methanesutfonate de méthyle au méthanesulfonate de n-hexyle, on obtient le composé ci en rubrique.
Exemple 19 Ester bicyclo En suivant le procédé des Exemples 5 et 16 mais en substituant du méthanesulfonate de n-butyl au méthanesulfonate de n-hexyle dans le chapitre G de l'Exempie 1 et en ne réalisant pas les chapitres J et K, on obtient Je composé cité en rubrique.
Exemple 20 Ester , 7-t3- methyl]-7-oxabicyclo En suivant le procédé de l'Exemple chapitre G (sans réaliser les chapitres J et K) mais en substituant du méthanesulfonate de n-octyl au méthanesulfonate de n-hexy on obtient le composé cite en rubrique.
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filtréesExemple 21 Ester phénylméthylique d'acide [1α, 2ss (5Z), 3 407- [3-Hphénoxy)-
EMI60.1
m (a) On ajoute du phénol (t une solution de triphenyiphosphine (1 mmole), de diéthylazodicarboxylate (I mmole) et d'alcool F de l'Exemple @ (1 mmole) dans 25 ml de THF et on agite sous une atmosphère d'argon pendant 48 heures ä 23OC. On concentre sous vide Je mélange de reaction. On triture le résidu avec de l'ether et on sépare les matières solides.
On concentre sous vide le filtrat et on le chromatographie sur du gel de silice pour obtenir de l'ester méthylique d'acide [10 (,2ss(Z),3ss,4α]-7-[3-[(phényloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque.
(b) En suivant le procédé de l'Exemple 1, chapitres K ä P, on convertit l'ester du chapitre (a) en le composé cité en rubrique.
EMI60.2
Exemple 22 Ester 1-méthytethylique 4 méthyl]-7 hepténimidique En suivant le procédé de l'Exemple 1 jusqu'au chapitre N et celui de l'Exemple 4 mais en substituant du méthanesulfonate d'éthyle au méthanesulfonate de n-hexyle dans l'Exemple 1, chapitre G, on obtient le composé cité en rubrique.
Exemple 23
EMI60.3
Ester methyi]-7-oxabicyclo hepténimidique En suivant le des Exemples 21 et t, mais en substituant Je composé A de l'Exemple 21 au composé d'acide L de l'Exemple 1, on obtient le composé cite en rubrique.
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Exemple 24 Ester dodécylique d'acide [1α,2ss(5Z),3ss,4α]-7-[3-[(benzyloxy)méthyl]- 7-oxabicylo [2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique
En suivant Je procédé de l'Exemple 1 jusqu'au chapitre N et celui de l'Exemple 6 mais en substituant du méthanesulfonate de benzyle au méthanesulfonate de n-hexyle dans l'Exemple 1, chapitre G, on obtient Je composé cité en rubrique.
Exempte 25
EMI61.1
Ester d'acide (10 , )-7- 7-oxabicyclo
En suivant le procédé de l'Exempte 16, chapitre A mais en substituant le composé G de l'Exemple I à l'acide L de l'Exemple 1 et en suivant ensuite le procédé du chapitre G de l'Exemple 1 mais en substituant du tosylate de benztyle au mésylate de n-hexyle, on obtient le composé cite en rubrique.
Exemple 26
EMI61.2
Ester phénytmethylique d'acide H < X, 3ss, 3- ohexyoxy)methy)
En suivant le procédé de l'Exemple 7 mais en substituant du méthanesulfonate de cyclohexyle au méthanesulfonate de n-hexyle du chapitre D, on obtient le compose cite en rubrique.
Exemple 27
EMI61.3
Ester phenytmethyhque d'acide [l < X, , oxy) 2ss (5Z), 5-hepténimidique
En suivant Je procédé de t'Exemple 1 mais en substituant du méthanesulfonate de cyclopentyle au methanesulfonate de n-hexyle dans le chapitre G, on obtient le composé cité en rubrique.
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EMI62.1
Exempte 28 Ester phénylméthylique d'acide (Io < , , méthylJ-7 heptanimidique En suivant le procédé de l'Exemple 16 mais en substituant l'acide préparé dans le chapitre A de l'Exemple 16 à l'acide L de l'Exemple 1, on obtient Je composé cite en rubrique.
Exemple 29
EMI62.2
Ester phénylméthylique d'acide [to , éthy hepténimidique A. Ester methytique -7- 7pxabicycto Dans un ballon 3 cols de 100 ml, sec, à fond rond, contenant un agitateur on ajoute du chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium [ -CHOCH-C)''] et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaires). On agite ta suspension resultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide et on ajoute ensuite goutte a goutte une solution l, 5. 5 M de 18, 3 ml (28, 3 mmoles) de t-amyJate de potassium dans du toluène. 11 se forme une solution rouge brillant que l'on agite à OC pendant 35 minutes supplémentaires.
Ensuite, on ajoute au moyen d'un entonnoir sur une période de 35 minutes avec Je bain de glace encore en place une solution de 4,8 g (18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [1ss,2α(5Z),3α,4ss]-7-[3-formyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque. On refroidit alors la réaction par l'addition de 2, 3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'ether.
On verse immédiatement le mélange dans 200 mi de NH4Cl saturé et on l'extrait avec de l'éther (4 x 200 mi). Les phases éthérées combinées sont lavées avec une solution de NaCI saturée, sechees (MgSO4 anhydre) et concentrées pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de triphenyiphosphine). On lave le tout avec de l'EtOAc et on purifie la matière obtenue dans les lavages
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EMI63.1
par chromatographie sur une de gel de slice LYS-L Les fractions obtenues sont (A) Fester méthylique d'acide [l, 4o (B) éthènediyl]-7-oxabicyc1o[2. et (C) Fester mê oxabicyclo Les composés (B) et (C) sont chacun traités par de l'acide trifluoracétique pour les convertir en composé (A).
& .
7-oxabicycto On traite l'aldéhyde (t, du chapitre A dans du méthanol (50 par du NaBH (0, dans une atmosphère d'argon a O"C. Après agitation à 0 C pendant 1 heure, on refroidit la réaction par addition d'HCI 2N (jusqu'a pH 2). On sépare sous vide le méthanol et on reprend le mélange de réaction dans de l'ether. La solution éthérée est lavée avec du KHCO-, saturé, du NaCI saturé et séchée (MgSO4 anhydre). On évapore éther pour obtenir le composé B cité en rubrique.
C. Acide [to < , , ]-7-[3- [2.
En suivant le procédé de chapitres G à L mais en substituant I'akoo dans le chapitre G de t'Exemp on obtient le composé cité en rubrique.
D. Ester phenytmethytiaue d'acide [io < , oxy) 5-hepténÏmldique En suivant le de l'Exemple l, chapitres M mais en substituant I'acide C précite à I'acide L de l'Exemple 1, on obtient le composé cité en rubrique.
Exemple Ester phénylméthylique d'acide [l ]-7- éthyl]-7-oxabicyclo[2. heptenitttidique
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En de l'Exempte mais en substituant du méthanesulfonate de benzyle au methanesuifonate de n-hexyle, on obtient le composé cité en rubrique.
Exemple 31 Ester phénylméthylique d'acide [i0 < , oxy) éthy hepténimidique En suivant le procédé de l'Exemple 29 mais en substituant du méthanesulfonate de cyclopentyl au methanesutfonate de n-hexyte, on obtient Je composé cite en rubrique.
Exemple 32 Ester hexylique d'acide [le < , ethyf-7-oxabicycto hepténimidique En suivant Je procédé des Exemptes 26 et 5 mais en substituant du méthanesulfonate de cyclohexyl au méthanesulfonate de n-hexyle, on obtient le composé cite en rubrique.
Exemple. 33 Ester phenyimethytique d'acide [IO < , bu hep A- E = w A.
7-oxabicyclo noique En suivant Je procédé de l'Exemple 29, chapi A mais en substituant de l'ester méthylique d'acide [IC , 7 [[J- méthylique d'acide [lp, ]-7- hept-2-yt]-3-heptenol'que, on obtient le A cité en rubrique.
6. Ester méthylique d'acide ]-7- oxabicyc hept-2-yl]-5-hepténoi'que En suivant le procédé de l'Exemple 29, chapitre A, mais en substituant l'aldéhyde du chapitre A précité à J'ester
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méthylique d'acide [lc , hept-2-yl) B cite en rubrique.
C. Ester méthylique d'acide [le < , 7-oxabicyclo norque En suivant le de l'Exemple 29, chapitre B, mais en substituant l'aldéhyde B cité en rubrique à l'ester methylique d'acide [] Z), ]-7- hept-2-yl]-5hepténoïque, on obtient l'alcool C cité en rubrique. D. Acide [1α,2ss(5Z),3ss,4α]-7-[3-[4-(hexyloxy)butyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]5-hepténoïque
En suivant Je procédé de l'Exemple 1, mais en substituant l'alcool C précité à l'alcool utilisé dans le chapitre G de l'Exemple t, on obtient Je composé ci té en rubrique.
EMI65.2
E. Ester phenyimefhytique d'acide [tC o butyf]-7-oxabicycio heptenimidfque En suivant le procédé de l'Exemple IM en substituant D précité à l'acide t de l'Exemple on obtient (, 2Je composé cité en rubrique.
Exemple 34 Ester 2-phényléthylique d'acide [1α,2ss(5Z),3ss,4α]-7-[3-[4-(cyclohexyl- oxy) butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-N-(phénylméthoxy)- 5-hepténimidique
En suivant Je procédé de l'Exemple 33 jusqu'au chapitre D et de l'Exemple 9, mais en substituant du méthanesulfonate de cyclohexyle au méthanesulfonate de n-hexyle, on obtient le composé ci té en rubrique.
Exemple 35
EMI65.3
Ester phenytmethyttque d'acide [iCt, , 7- methyt]-7-oxabicycio 5-hepténjmïdjque
En suivant le procédé de l'Exemple 17, de l'Exemple 1 jusqu'au chapitre M et de l'Exemple 10 mais en substituant du
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propylmercaptan au 1-hexanethiol, on obtient le composé cité en rubrique.
EMI66.1
Exemple 36 Ester phénylméthylique -3, ) heptanimidique En suivant Je procédé des Exemples 16 et 17 mais en substituant du cyctohexytmercaptan au t-hexanethiot, on obtient le produit cité en rubrique.
Exemple 37
EMI66.2
Ester phcnytmethytique d'acide [ , éthyl]-7-oxabicyclo hepténimidique En suivant le procédé des Exemples 29 et 16 mais en substituant l'alcool 8 de J'Exemple 29 ä I'alcool utilisé dans l'ExempJe 16, on obtient Je composé cité en rubrique.
Exemples 38 cl 39
EMI66.3
Ester phénylméthylique d'acide [l < X, methyi]-7-oxabicycio hepténimidique (Exemple 38) et Ester phenyimethytique methyt]-7-oxabicyc
2ss (3Z), 3ss, 4 < < ]-7-t3- ( (hexytsutfiny))-heptenimidique (Exemple 39)
On ajoute goutte ä goutte sur une période de 4 minutes 4, 8 ml d'une solution aqueuse O, 5M de periodate de sodium a une solution de 634 mg (J, 72 mmole) d'ester phénylméthylique
EMI66.4
d'acide , J-7- hept-2-yJ]-2, dans l'Exemple 17) dans 6, 78 ml de méthanol à 0 C. On ajoute ensuite du tétrahydrofuranne (2 ml) et on agite le mélange de reaction
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EMI67.1
resultant à la température ambiante pendant 15 heures.
On sépare un précipité par filtration et on le'ave (3 x 50 ml). On lave le filtrat 60 mi d'une solution aqueuse et on le sur du sulfate de magnésium anhydre. Une concentration sous vide donne un produit brut huileux. On chromatographie celui-ci sur du gel de silice 60 en utilisant dans du CH,, comme etuant. zip (, 2p dlacide [2.
Exemple 40 [tC < , hept-2-yl) En suivant le procédé des Exemples 2, 17 et 38, on obtient le composé cité en rubrique.
Exemple 41 (l, , 3- ]hept-2-yl]-2, 2-dimé ydroxylamine En suivant le procédé des Exemples 3, 17 38 mais en substituant du t-heptanethioi au 1-hexanethiot, on obtient le composé cite en rubrique.
Exemple 42 Ester phénytméthylique d'acide [ méthy hepténimidique En suivant le procédé des ExempJes 1, 17 et 39 mais en substituant de l'octylmercaptan au l-hexanethiol, on obtient le composé cité en rubrique.
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EMI68.1
Exemple Ester 2-propénylique d'acide [10 (, methyi]-7-oxabicyc) hepténimidique En suivant Je procédé des et 39, mais en substituant du propylmercaptan au t-hexanethiol, on obtient le compose cité en rubrique.
Exemples Ester phenylméthylique hexyt-2-propeny)) 2, En suivant Je procédé de l'Exemple I mais en substituant du (E)-3-cyclohexyl-2-propénylmésylate ylate, on obtient en rubrique.
Exemple 11 Ester , 1-7- octény I) dimé En suivant le procédé de l'Exemple 17 mais en substituant du 3-ethyl-3-octénylthiol au t-hexanethio), on obtient le en rubrique.
Exemple 46 Ester phenylméthylique ]-7-C3-tI octynyt) diméthyl-5-hepténimidique En suivant le de l'Exemple 17 mais en substituant du 8-phényl-5-octynylthiol au l-hexanethiol, on obtient Je composé cité en rubrique.
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EMI69.1
Exemple 47 Ester phénylméthylique d'acide D T-7- 3-nonyny < ) diméthy
En suivant le procédé de l'Exemple 1 mais en substituant du 9-cyclohexyl-3-nonynylmésylate au 1-hexylmésylate, on obtient le compose cite en rubrique.
Exemple 48 Acide p1R-[1α,2ss(3Z),3ss,4α]-5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-
EMI69.2
(2.
A. 3-ssromo-
2. 1 Jhept-2-yl]-pen t.. 3-énoiqueUne solution de 3-bromo-1-propanol HO mmoles) dans du dichlorométhane (20 mt) contenant du p-tofuene sulfonate de pyridinium CI 50 mg) est agitée avec du dihydropyranne (15 mmoles) pendant 20 heures à la température ambiante. La solution est ensuite lavée avec de t'eau, séchée {MgSO. anhydre), concentree par pvapo- ration et est chromatographiée sur du gel de silice pour donner le composé ci té en rubrique.
B. 8romure de 1-tétrahydropyrannyloxypropyl-1-(triphényl)phosphonium
Une solution de composé A (5 mmoles) est chauffée au reflux avec de la triphénylphosphine (5 mmoles) sous azote dans de facetonitriie (30 ml) pendant 20 heures. On concentre ensuite le mélange et on Je dilue avec de !'ether sec pour faire précipiter le composé cité en rubrique sous la forme d'un solide-incolore. On sèche celui-ci sous vide avant utilisation.
EMI69.3
C. [lR- oxy-7-oxabicyclol2.
On ajoute une solution IM de K-t-amylate dans du toluène (6 mmoles) à un mélange agite de phosphonium B (5, E de l'Exemple I (5 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (25rnl) dans un bam de glace. On agite ensuite le mélange ä la température ambiante pendant 20 heures et on le rend acide par l'addition de quelques gouttes d'acide acétique.
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[ ! < X, 2p (3Z), 3ss, 4 < X]-3- [3- [ (hydroxy) methyt]-t-tetrahYdropyrannyt-On le concentre ensuite sous vide, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont combinés, lavés avec de l'eau, séchés (MgSO. anhydre), concentrés par évaporation et on chromatographie le résidu sur du gel de silire pour isoler le composé cité en rubrique.
EMI70.1
D. v D. ) trahydropvrannylay, On le composp C (5 mmoles) avec du [tR- [iO < , 2n-hexylmésylate comme décrit dans l'Exemple I, chapitre G pour obtenir le composé cité en rubrique.
EMI70.2
E. DR- [I < X, 2ss (3Z), 3ss, 4 < X]-5- [3-Khexv) oxy) methy)]-7-oxab) cvc) o [2. 2. t]-hept-2-y)]-pent-3-enot
On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de composé D (5 mmoles) dans du méthanol (25 ml) contenant du p-toluène sulfonate de pyridinium (150 mg). On concentre ensuite
EMI70.3
sous vide Ja solution, on Ja dilue avec de et on t'extrait à l'eaut'acetate d'éthyle. Les extraits sont combinés, lavés avec une solution de bicarbonate de sodium diluée et de t'eau, seches (MgSO. anhydre} et on évapore en une huile.
On chromatographie celle-ci sur du gel de silice pour donner le compose cite en rubrique.
EMI70.4
F. Acide D 32), abicycto-
R- [K[2.2.1]hept-2-yl]-pent-3-énoïque
On agite une solution d'alcool F (5 mmoles) dans de l'acétone (30 ml) dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte un léger excès de réactif de Jones. Après I heure, on dilue
EMI70.5
le mélange avec de l'eau (150 mi) et on I'extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits sont combinés, lavés plusieurs fois avec de petites quantités d'eau, séchés (MgSO4 anhydre) et on concentre par evaporation pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile. On chroma-
EMI70.6
tographie celle-ci sur du gel de silice pour isoler le composé cite en rubrique.
On peut utiliser I'acide cité en rubrique à Ja place de l'acide I ou L de l'Exemple 1 pour former des composés de l'invention.
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EMI71.1
Exemple49 Acide [tR- [I , , [2.
A. Ester methyiique ]-4- m6 2. I] Une solution de trimethyl phosphono acetate (5 mmoles) dans du tetrahydrofuranne sec (20 ml) est agitée dans un bain de glace pendant de t'hydrure de sodium a 50 %/ paraffine (5 mmoles). Une solution d'herniacetat E de l'Exemple I est ensuite ajoutée et le mélange est agité dans le bain de glace pendant 20 heures. On le concentre ensuite sous vide et on le dilue avec de liteau. On isole le produit par extraction avec de t'acetate d'éthyle et on le purifie par chromatographie pour obtenir le composé cité en rubrique.
B. Acide (i R- [2.
On fait réagir l'ester A 15 et du n-hexylmésylate comme décrit dans l'Exemple 1, chapitre G et on hydrolyse le brut avec de J'hydroxyde de lithium comme décrit dans l'Exemple chapitre L pour obtenir le en rubrique après chromatographie sur du gel de silice.
On peut utiliser le composé ci en rubrique à la place de l'acide J ou L de l'Exemple I pour former des composes de l'invention.
*Exemple 49A Ester 2-propényJique d'acide [tR-ClO < , methy hepténimidique A. Ester 2-propénylique d'acide ; . ethyi) silyi] On ajoute une solution de composé N de)'Exemple 1 de dimethyiformamide sec à
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EMI72.1
une solution d'hydrure de sodium à 50 % dans de la paraffine (53 mg 1, dans 2, de diméthylformamide sec, refroidie (toc bain de glace) et agitee sous une atmosphère d'azote. Après 1, heure à DC, on ajoute goutte à goutte du bromure d'allyle (0, 4 immoles sur une courte colonne d'alumine basique) et on chauffe progressivement la solution jusqu'a la température ambiante.
Après J on dilue le mélange avec de J'eau (20 mi) et on (l'extrait à l'éther éthylique (4 x 30 ml). Les extraits éthérés combinés sont lavés avec de la saumure, séchés sur MgS04 anhydre et concentrés par évaporation sous vide pour donner une huile. Un examen par chromatographie sur couche mince (gel de sitice ; EtOAc-hexane 1/4) montre une tache importante moins polaire et quatre autres composants mineurs. On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (150 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm) en éluant avec de l'éther éthylique-hexane (5195) pour obtenir 368 mg (68, 7 %) de composé cité en rubrique avec des spectres H1-RMN et CI3-RMN conformes.
B. Ester 2-propénytique d'acide [1R-[1α,2ss(Z),3ss,4α]]-7-[3-[(hexyloxy)-
EMI72.2
mé heptenimtdtque
On ajoute une solution de fluorure de tétrabutylammonium (I, OM dans du tétrahydrofuranne; 1,4 ml, 1,4 mmole) sous une atmosphère d'azote à une solution agitée de composé A (368 mg ; 0, 687 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec. Après 18 heures, on dilue le mélange avec de l'eau (20 mi) et on l'extrait à J'ether éthylique (4 x 30 mi. Les extraits éthérés combinés sont lavés à la saumure, séchés sur MgSO. anhydre, filtrés et concentrés par evaporation sous vide pour donner une huile.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice (tOO g; Baker; 0,246-0,074 mm) en éluant avec de l'éther éthylique-hexane (1/4). pour obtenir 265 mg (91, 5 %) de J'échantillon analytique de composé cite en rubrique, homogène (chromatographie sur couche mince), [α]D = -20,3 C (c =
EMI72.3
0, avec des résultats spectraux de masse, IR (3345 cm'\ , -1 1 13 OH, fort et C conformes.
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69 ; Analyse:CalculépourC25H43NO4:C:71,22;H:10,28;
N : 3, 32
EMI73.1
Trouvé Exemple 50 Ester phenytmethylique methyt]-7-oxabicycto :
C :hepténimidique
On ajoute une solution d'ester P de l'Exemple 1 dans 0, 5 mi de diméthylformamide sec à une suspension d'hydrure
EMI73.2
de sodium à 50 %-paraffine (32 mg de diméthylformamide sec, refroidie (O*C de glace) et agitée sous une heure à 0 C, on ajoute goutte à goutte de l'iodure de méthyle (0,132 et on chauffe progressivement le mélange jusqu'à la temperature ambiante. Après 18 heures, on dilue la solution résultante avec de (25 mi) et on l'extrait à l'éther éthylique (4 x 30 ml). Les extraits éthérés ; 0, 66 mmole) dans 1, 0 mJcombinés sont lavés à la saumure, séchés (MgS04 anhydre), filtrés et concentrés par évaporation sous vide pour donner une huile.
On chromatographie celle-ci sur une cotonne de gel de silice (70 g ; Baker ; 0, 246-0, 074 mm) en éluant avec de !'ether éthylique-hexane (1/9) pour donner 250 mg (97, 1 %) de !'échantillon analytique de composé cite en rubrique, homogène (chromatographie sur couche mince) sous la forme d'une huile,[0 < ] = t, 7" (c = 0,97; CHCl3) avec des résultats spectraux de masse, IR (1626 cm-1, C=N, moyen), H1-RMN et C13-RMN conformes.
Analyse: Calculé pour C30H47H47NO4 : C : 74,18; H : 9,76;
N : 2, 88
Trouvé :C:74,33;H:9,85;N:2,83
Exemple 50A
EMI73.3
Ester phénylméthylique d'acide [iR- < x]]-7- méthyl]-7 hepténimidique Une solution d'ester phénylméthyUque d'acide (IR- [I < X, ]]-7-
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[10 (yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique(Exemple1;chapitre P) (200 mg) dans de la pyridine sèche (3,0 ml) est laissée au repos à la température ambiante pendant 20 heures. Le mélange est ensuite concentre sous vide, dilué avec de t'ether, lavé avec de l'acide chlorhydrique 0, 5 N refroidi dans de la glace, une solution de NaHCO3 diluée et de l'eau, séché (MgSO4 anhydre) et est concentré par évaporation pour donner le produit cité en rubrique sous la forme d'une
EMI74.1
huite.
On chromatographie celle-ci sur une colonne de gel de silice pour isoler le produit en rubrique homogène.
E Ester phényJméthylique d'acide [tR- methyt]-7-oxabtcyclo .
En suivant le procédé de l'Exemple 50A mais en utilisant du chlorure de benzoyle à la place d'anhydride acétique
EMI74.2
et en réalisant la réaction à temperature réduite (0 C à on prépare le produit cite en rubrique.
Exemples 51 et 51A ä 61
En suivant Je procédé de l'Exemple I mais en rempla- çant le bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium par le composé représenté dans la colonne t, en remplaçant le n-hexyl- mesyiate du chapitre G de l'Exemple 1 par le composé représenté dans la colonne 11 du Tableau I donné ci-après et en remplaçant
EMI74.3
le bromure de benzyle du chapitre 0 de l'Exemple 1 par le composé représenté dans la colonne III, on obtient le produit représenté dans la colonne IV (dans lequel A représente un groupe-CH=CH-).
On notera également que l'on peut préparer des composés de l'invention dans lesquels R 1 représente un groupe alca- noyle ou aroyle en traitant Je composé du Tableau 1, colonne IV
EMI74.4
0 0 par un groupe alkyle ou aryle) en présence de pyridine.
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un composé R l-C-CJ (dans lequel R 1 représenteTABLEAU I
EMI75.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> 11 <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colonne <SEP> IV <SEP>
<tb> OR
<tb> 0 <SEP> t
<tb> #CH2-CH=CH- <SEP> (CH2)m-C=N-OH
<tb> Br <SEP> (C@H@)@P+-(CH@)@-COOH <SEP> R2Br/R2OMés <SEP> RBr/ROMés <SEP> #
<tb> CH2 <SEP> -O-Rê
<tb> Ex. <SEP> @ <SEP> R2 <SEP>
<tb> No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R <SEP> m <SEP> R@ <SEP> R
<tb> 51.3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> 51A.
<SEP> 4 <SEP> C, <SEP> H@ <SEP> CH2C6H5 <SEP> comme <SEP> dans <SEP> comme <SEP> dans <SEP> comme <SEP> dans
<tb> 52. <SEP> 4 <SEP> -CH2C6H5 <SEP> C3H7 <SEP> la <SEP> la <SEP> la
<tb> 53. <SEP> 1 <SEP> # <SEP> -CH2C6H5 <SEP> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> II <SEP> colonne <SEP> III
<tb> 54. <SEP> 4 <SEP> -CH2-# <SEP> -CH=CH2
<tb> 55. <SEP> 5 <SEP> -CH2-CH=CH-CH3 <SEP> C2H5
<tb> 56. <SEP> 6 <SEP> -CH2C#CCH2CH3 <SEP> C5H11
<tb> CH3
<tb> 57. <SEP> 4 <SEP> # <SEP> CH2CH2C6H5
<tb>
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TABLEAU I (suite)
EMI76.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> II <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colounne <SEP> IV
<tb> Ex. <SEP> @ <SEP> @
<tb> No. <SEP> m <SEP> R@ <SEP> R <SEP> m <SEP> R <SEP> R <SEP>
<tb> 58. <SEP> 5 <SEP> -#-OH <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> 59.
<SEP> C8H17 <SEP> -(CH2)2-C6H5 <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la
<tb> 60. <SEP> 7 <SEP> -(CH2)2C6H5 <SEP> C3H7 <SEP> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> it <SEP> colonne <SEP> III
<tb> 61. <SEP> 8 <SEP> # <SEP> -CH2-CH=CH2
<tb>
<Desc/Clms Page number 77>
EMI77.1
Exemples En suivant le procédé de l'Exemple 17 et de l'Exemple 1 mais en remplaçant le bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium par le composé représenté dans la colonne !, en rempla- çant le chlorure de tosyle du chapitre B de t'Exempte 17 par le composé représenté dans la colonne H du Tableau H donne ci-après et en remplaçant le bromure de benzyle (dans chapitre 0 de l'Exemple 1) par le composé représenté dans la colonne 111, on obtient le produit représenté dans la colonne IV.
<Desc/Clms Page number 78>
62 à TABLEAUII
EMI78.1
I.,
EMI78.2
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> II <SEP> Colonne <SEP> III
<tb> - <SEP> OR' <SEP>
<tb> #
<tb> Br <SEP> (C@H@)#P+-(CH2)m-COOH <SEP> R2SH <SEP> R-Br/ROMe <SEP> #
<tb> 6H5)3P+- <SEP> (CH2)m-COOH <SEP> R@SH <SEP> @ <SEP> #
<tb> Ex. <SEP> 2 <SEP> @ <SEP> m <SEP> R2
<tb> No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R <SEP> m <SEP> R@ <SEP> R
<tb> 62. <SEP> 3 <SEP> C2H5 <SEP> C7H15 <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> 63. <SEP> C6H5 <SEP> CH2CH2C6H5 <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> 64. <SEP> 4 <SEP> -CH2C6H5 <SEP> C3H7 <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP>
<tb> 65. <SEP> 6 <SEP> # <SEP> -CH2C6H5 <SEP> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> II <SEP> colonne <SEP> III
<tb> 66. <SEP> 5 <SEP> -CH2-# <SEP> -CH2-CH=CH2
<tb> 67. <SEP> 4 <SEP> -CH2-CH=CH-CH3 <SEP> C2H5
<tb> 68.
<SEP> 3 <SEP> -CH2C#CCH2CH3 <SEP> #
<tb> ÖL
<tb> 69. <SEP> 4 <SEP> # <SEP> CH2C6H5
<tb>
<Desc/Clms Page number 79>
TABLEAU n (suite)
EMI79.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> II <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colonne <SEP> IV
<tb> Ex. <SEP> @2 <SEP> @2
<tb> No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R <SEP> m <SEP> R@ <SEP> R
<tb> 70. <SEP> 5 <SEP> -#-OH <SEP> C4H9 <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> 71. <SEP> 6 <SEP> C8H17 <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 2-C6H5 <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP>
<tb> 71. <SEP> 6 <SEP> C8H17 <SEP> - <SEP> (CH2)2-C6H5 <SEP> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> II <SEP> colonne <SEP> III
<tb> 72. <SEP> 7 <SEP> - <SEP> (CH2)2C6H5 <SEP> #
<tb> 73.
<SEP> 8 <SEP> # <SEP> -CH2-CH=CH2
<tb>
<Desc/Clms Page number 80>
EMI80.1
ExemRles En suivant des Exemples 1 et 9 et tellement de l'Exemple 16 mais en remplaçant bromure de 4carboxybutyl triphénylphosphonium par le composé représenté dans la colonne I, en remplaçant du chapitre G de J'Exemple 1 par Je composé représenté dans la colonne 11 du Tableau 111 et dans l'Exemple 9, en remplaçant de O-benzyJhydroxylamine par Je cornposé représenté dans la colonne ! ONn. et en remplaçant l'alcool phenethyJiqu par Je composé représenté dans la colonne IV (ROH), on obtient le produit de la colonne V dans lequel A représente un groupe-CH=CH-où llon ne suit pas l'Exemple 16, et dans lequel A représente un groupe (CHJ2 suit l'Exemple 16.
<Desc/Clms Page number 81>
74 à 85TABLEAU 111
EMI81.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> H <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colonne <SEP> IV <SEP>
<tb> Br- <SEP> (C7H5)3P+-(CH2)m-COOH <SEP> R2Br/R2OMes <SEP> R1ONH2#HCl <SEP> ROH
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP>
<tb>
74. <SEP>
<tb> m <SEP> R2 <SEP> 75. <SEP> 4 <SEP> CH2CH2C6H5 <SEP> C4H9 <SEP> CH2-C6H5
<tb> 76. <SEP> 4 <SEP> -CH2C6H5C <SEP> C6H5 <SEP> C3H7
<tb> 77. <SEP> l <SEP> # <SEP> C6H5CH2 <SEP> -CH2-CH=CH2
<tb> 78. <SEP> 4 <SEP> # <SEP> # <SEP> C7H15
<tb> 79. <SEP> 5 <SEP> -CH2-CH=CH-CH@ <SEP> CH3 <SEP> N
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> #
<tb> 80. <SEP> 6 <SEP> -CH@C#CCH@CH@ <SEP> C6H5 <SEP> CH3
<tb> 81. <SEP> 4 <SEP> # <SEP> #-CH2- <SEP> -CH=CH2
<tb>
<Desc/Clms Page number 82>
TABLEAU III (suite)
EMI82.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> v <SEP>
<tb> #
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> R
<tb> 74. <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> comme-comme <SEP> comme <SEP> comme <SEP>
<tb> dans <SEP> 1a <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la
<tb> 76.
<tb> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> II <SEP> colonne <SEP> III <SEP> colonne <SEP> IV
<tb> 77.
<tb>
78.
<tb>
79.
<tb>
80.
<tb>
81.
<tb>
<Desc/Clms Page number 83>
TABLEAU I (suite)
EMI83.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> II <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colonne <SEP> IV
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP>
<tb> m <SEP> R2 <SEP> 82. <SEP> 5 <SEP> -#-OH <SEP> C5H11 <SEP> C4H9
<tb> 83. <SEP> 6 <SEP> C8H17 <SEP> C2H5 <SEP> C6H5
<tb> 84. <SEP> 7 <SEP> - <SEP> (CH2)2C6H5 <SEP> C7H15 <SEP> #
<tb> 85. <SEP> 8 <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> (CH2)2-C6H5
<tb>
<Desc/Clms Page number 84>
TABLEAUII (suite)
EMI84.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> V
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> R
<tb> 82. <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> 83. <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> 84. <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la
<tb> 85. <SEP> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> II <SEP> colonne <SEP> III <SEP> colonne <SEP> IV
<tb>
<Desc/Clms Page number 85>
Exemples 86 à 97
En suivant le procédé des Exemples 1, 9 et 17 et éventuellement 16, mais en remplaçant le bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium par le composé représenté dans la colonne 1, en remplaçant le 1-hexanethiol du chapitre B de l'Exemple 17
EMI85.1
par le composé représenté dans la colonne It du Tableau IV donne ci-après et dans J'Exemple 9, en remplaçant le chlorhydrate de 0benzylhydroxylamine par le composé représenté dans la colonne m (R1ONH2.Hcl)
et en remplaçant l'alcool phénéthylique par le compose
EMI85.2
représenté dans la colonne IV (ROH), on obtient le produit de la colonne V dans Jequel A représente un groupe-CH=CH-ou I'on ne suit par l'Exemple 16, et dans lequel A représente un groupe (CHJ- ou j'on suit l'Exemple 16.
<Desc/Clms Page number 86>
TABLEAU IV
EMI86.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> II <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colonne <SEP> IV
<tb> Br <SEP> (C6H5)@P+-(CH2)m-COOH <SEP> R2SH <SEP> R1ONH2#HCl <SEP> ROH
<tb> Br <SEP> (C6H5)3P-(CH2)M-COOH <SEP> @
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> R
<tb> 86. <SEP> 3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> C6H5
<tb> 87.4 <SEP> C6H5 <SEP> C4H9 <SEP> CH2-C6H5
<tb> 8B. <SEP> 4 <SEP> -CH2C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> C3H7
<tb> 89. <SEP> 1 <SEP> C6H5CH2 <SEP> -CH2-CH=CH
<tb> 90. <SEP> 4 <SEP> -CH2-# <SEP> # <SEP> C7H15
<tb> 91. <SEP> 5 <SEP> -CH <SEP> -CH=CH-CH <SEP> CH) <SEP>
<tb> #
<tb> 92. <SEP> 6 <SEP> -CH2C#CCH2CH3 <SEP> C6H5 <SEP> CH3
<tb> 93. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 87>
TABLEAU IV (suite)
EMI87.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> V
<tb> #
<tb> Ex. <SEP> .2 <SEP> @1
<tb> No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R@ <SEP> R
<tb> 86. <SEP>
<tb>
# <SEP> # <SEP> #87 <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> 88. <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la
<tb> 89. <SEP> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> II <SEP> colonne <SEP> III <SEP> colonne <SEP> IV
<tb> 90.
<tb>
91.
<tb>
92.
<tb>
93.
<tb>
<Desc/Clms Page number 88>
TABLEAU IV (suite)
EMI88.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> II <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colonne <SEP> IV
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> R
<tb> 94. <SEP> 5 <SEP> -#-OH <SEP> C5H11 <SEP> C4H9
<tb> 95. <SEP> 6 <SEP> C8H17 <SEP> C2H5 <SEP> C6H5
<tb> 96. <SEP>
<tb>
7 <SEP> -(C97. <SEP> 8 <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> (CH2)2-C6H5
<tb>
<Desc/Clms Page number 89>
TABLEAU IV (suite)
EMI89.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> V
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP> m <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> R
<tb> 94. <SEP>
<tb>
# <SEP> # <SEP> #95. <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> 96. <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la
<tb> 97. <SEP> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> II <SEP> colonne <SEP> III <SEP> colonne <SEP> IV
<tb>
<Desc/Clms Page number 90>
EMI90.1
Exemples En suivant le procédé de l'Exemple 1 ou 9 dans lequel Y doit représenter un groupE'0 ou de l'Exempte Y doit un groupe S, mais en remplaçant bromure de 4-carboxybutyl trjpheny) par le composé représenté dans la colonne t, en remplaçant I'hexylmésylate du chapitre G de l'Exempte I ou le l-hexanethiol dans l'Exemple 17 par Je composé représenté dans la colonne du Tableau V donne ci-après et en remplaçant le bromure de de t'Exemples t par J'halogénure représenté dans la colonne ou t'atcoo de l'Exemple 9 par l'alcool représenté dans la colonne 111,
on obtient le produit représenté dans la (dans lequel A représente un groupe CH=CH).
<Desc/Clms Page number 91>
98 à J09TABLEAU V
EMI91.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> II <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colonne <SEP> IV
<tb> OR
<tb> Br <SEP> (C6H5)3P+-(CH2)m-COOH <SEP> R2Br <SEP> @ <SEP> R2SH <SEP> RBr/R-OH <SEP> #
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP> m <SEP> OR2 <SEP> ###SR2 <SEP> R <SEP> m <SEP> -OR2 <SEP> or <SEP> -SR2 <SEP> R
<tb> 98. <SEP> 3 <SEP> -SC2H5 <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> 99. <SEP> 10 <SEP> -SC6H5 <SEP> C2H5
<tb> @ <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> 100. <SEP> 4 <SEP> -O-CH2C6H5 <SEP> C3H7
<tb> - <SEP> 6"5 <SEP> "3"7 <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la
<tb> # <SEP> @ <SEP> colonne <SEP> I <SEP> colonne <SEP> II <SEP> colonne <SEP> 111
<tb> 101. <SEP> 3 <SEP> S-# <SEP> C6H5
<tb> 102. <SEP> -S-CH2-# <SEP> CH2-C6H5
<tb> 103. <SEP> 4 <SEP> -O-CH2-CH=CH-CH3 <SEP> N
<tb> #
<tb> 104. <SEP> 3-S-CH, <SEP> C=CCH2CH3 <SEP> CH <SEP> -CH=CH
<tb> CH@
<tb> 105. <SEP> 9 <SEP> # <SEP> -CH2-CH=CH2
<tb>
<Desc/Clms Page number 92>
TABLEAU V (suite)
EMI92.1
<tb>
<tb> Colonne <SEP> I <SEP> Colonne <SEP> II <SEP> Colonne <SEP> III <SEP> Colonne <SEP> IV
<tb> Ex.
<tb>
No. <SEP> m <SEP> OR2 <SEP> or <SEP> SR2 <SEP> R <SEP> m <SEP> -OR2 <SEP> on <SEP> -SR2 <SEP> R
<tb> 106. <SEP> 5 <SEP> -O-#-OH <SEP> C4H9 <SEP> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> comme <SEP> comme <SEP> comme
<tb> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la <SEP> dans <SEP> la
<tb> 107. <SEP>
<tb>
6 <SEP> -S-108. <SEP> 7 <SEP> -O- <SEP> (CH2)2C6H5 <SEP> C3H7
<tb> 109. <SEP> 8 <SEP> -S-# <SEP> (CH2)2-C6H5
<tb>
<Desc/Clms Page number 93>
On notera également que le bromure de carboxy butyl triphénylphosphonium de la structure :
EMI93.1
utilise pour former la chaîne latérale supérieure dans les Exemple susmentionnés, peut être remplacé par le composé
EMI93.2
dans lequel (CH2) m est tel que défini précédemment, pour forme des composés de l'invention dans lesquels la chaîne latérale supérieur@ est de la structure :
EMI93.3
11 doit être entendu que la présente invention n'es en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et qu@ bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.