NL8701742A - Hydroximzuren van 7-oxabicycloheptaan gesubstitueerde ethers en thioethers. - Google Patents

Description

* .

k f · 2r "», \

127 1I7/Schut/lZ

Hydroximzuren van 7-oxabicycloheptaan gesubstitueerde ethers en thioethers .

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op hydroximzuren van door 7-oxabicycloheptaan gesubstitueerde ethers en thioethers die remmers zijn van Δ -lipoxy-genase, remmers van prostaglandine en de leukotrieen biosynthese en remmers van 5 arachidonzuur cyclooxygenase en als zodanig bijvoorbeeld bruikbaar zijn als antiallergische middelen en middelen met een werking tegen ontstekingen en sporen. Deze verbindingen bezitten de algemene formule 1 en omvatten alle stereoisomeren daarvan, waarin 10 A een -CH=CH- of groep voorstelt, m = 0-10, R een lage alkylgroep, arylgroep, aralkylgroep of lage alkenylgroep weergeeft, Rj een waterstofatoom, een lage alkylgroep, arylgroep, aralkylgroep, lage alkenylgroep, cycloalkyl-groep, alkanoylgroep of aroylgroep voorstelt, p = 1-5, Y weergeeft 15 0 of S(0) , waarin q = 0, 1 of 2 en R. een lage alkylgroep, aryl- q z groep, aralkylgroep, cycloalkylgroep, cycloalkylalkylgroep, lage alkenylgroep of lage alkynylgroep voorstelt.

Onder de verbindingen volgens de uitvinding vallen dus de volgende typen verbindingen: de verbindingen met formules 20 IA, ‘B, 1C en 1D.

87 0 1 7 4 2 ί & - 2 -

Onder de uitdrukking ’’lage alkyl" of "alkyl" zoals hierin zelf of als gedeelte van een andere groep toegepast vallen zowel groepen met een rechte of vertakte keten en maximaal 12 koolstofatomen, bij voorkeur 1-8 koolstofatomen, zoals 5 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethyl-pentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl en de vele isomeren daarvan met een vertakte keten, en overeenkomstige groepen, evenals die groepen waarin een halogeensubstituent, zoals fluor, broom, 10 chloor, jodium of CF^, een alkoxysubstituent, een arylsubstituent, een 2-, 3- of 4-pyridylsubstituent, een alkyl-arylsubstituent, een halogeenairylsubstituent, een cycloalkylsubstituent of een alkylcycloalkylsubstituent, aanwezig zijn.

Onder de uitdrukking "cycloalkyl" zelf of als 15 deel van een andere groep vallen verzadigde cyclische koolwaterstof- groepen met 3—12 koolstofatomen, bij voorkeur 3-8 koolstofatomen, waaronder cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, cyclooctyl, cyclodecyl en cyclododecyl vallen, waarbij elk van deze groepen door één of twee halogeenatomen, ëën of twee 20 lage alkylgroepen en/of lage alkoxygroepen kan zijn gesubstitueerd.

De uitdrukkingen "aryl" of "Ar" zoals hierin zelf of als gedeelte van een andere groep toegepast duidt op monocyclische of bicyclische aromatische groepen met 6-10 koolstofatomen in het ringgedeelte, zoals fenyl, nafthyl, gesubstitueerde 25 fenyl of gesubstitueerde nafthyl, waarin de substituent aan de fenyl- of nafthylgroep ëën of twee lage alkylgroepen, halogeenatomen (chloor, broom of fluor), lage alkoxygroepen en/of 1 of 2 hydroxy1-groepen kan zijn.

De uitdrukkingen "aralkyl",, "aryl-alkyl" of 30 "aryl-lage alkyl" zoals hierin op zichzelf of als gedeelte van een andere groep toegepast, betekent lage alkylgroepen, zoals hiervoor besproken, met een arylsubstituent, zoals benzyl.

De uitdrukking "lage alkenylgroep", zoals hierin op zichzelf of als gedeelte van een andere groep toegepast, duidt 35 op groepen met een rechte of vertakte keten en 2-12 koolstof atomen, bij voorkeur 2-6 koolstofatomen, in de normale keten, 8 7 0 1 7 A 2 - 3 - ! * waarin tenminste éën dubbele binding in de normale keten- aanwezig is en die 1 of 2 dubbele bindingen kan bevatten, zoals 2-propenyl, 3- butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 5-bexenyl, 2-beptenyl, 3-heptenyl, 5 4-heptenyl, 3-octenyl, 3-nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4- dodecenyl en overeenkomstige groepen.

De uitdrukking "lage alkynyl" zoals hierin op zichzelf of als gedeelte van een andere groep toegepast, heeft betrekking op groepen met een rechte of vertakte keten en 2—12 10 koolstofatomen, bij voorkeur 2-6 koolstofatomen, in de normale keten, die een drievoudige binding in de normale keten bevat, zoals 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentvnyl, 3-pentynyl, 2-pentynvl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 5-hexynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl» 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-nonynyl, 4-decynvl, 3-undecynyl, 15 4-dodecynyl en overeenkomstige groepen.

De uitdrukkingen "alkanoyl" en "aroyl" duiden op een lage alkylgroep die met een carbonylgroep of een arylgroep die met een carbonylgroep is verbonden.

De uitdrukking "halogeen" of "halo", zoals hierin 20 op zichzelf of als gedeelte van een andere groep toepast, heeft betrekking op chloor, broom, fluor of jodium, waarvan chloor wordt aanbevolen.

Onder de uitdrukkingen "(CEL) " en "(CH„) " Z m Z p vallen een groep met rechte of vertakte keten en0-10 koolstofatomen 25 in de normale keten in het geval van "(CI^) " en met 1-5 koolstof atomen in denormale keten in het geval van "(CI^p" en kunnen I of 2 lage alkyl- en/of 1 of 2 halogeenatomen als substituent bevatten. Onder voorbeelden van (CH„) en (CH„) groepen vallen: z m z p de groepen met formule 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 30 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 enz. Aanbevolen verbindingen zijn die verbindingen met formule 1 waarin A een -CH=CH- of -C^-CRj-groep voorstelt, ra = 2-4, p.= 1, Y een zuurstof- of zwavel-atoom weergeeft, (CI^) een groep met formule 36 voorstelt, R een alkylgroep, zoals methyl, n-propyl, isopropyl, n-hexyl 35 of n-dodecyl, benzyl of p-fluorbenzyl voorstelt, Rj een waterstof- t g 7 0 * 2 i t - 4 - atoom is en R2 een lage alkylgroep, zoals hexyl, aryl, zoals fenyl^ of aralkyl^zoals benzyl^voorstelt.

De verschillende verbindingen volgens de uitvinding kunnen op de hierna beschreven wijze worden bereid.

5 De 7-oxabicycloheptaan-etherverbindingen met formule 1 volgens deuitvinding, waarin Y een zuurstofatoom voorstelt, p = 1, A een CH=CH groep weergeeft en m = 0-10 en Rj een waterstofatoom is, dat wil zeggen met formule IE, kunnen worden bereid uit een alkohol met formule 2, die wordt onderworpen 10 aan een ethervormingsreaktie, waarbij men een verbinding met formule 2 met een sterke base, zoals kaliumhydroxyde, natrium-hydroxyde of lithiumhydroxyde of een overeenkomstige verbinding, in aanwezigheid van een inert oplosmiddel, zoals xyleen, tolueen, benzeen of mesityleen en een sulfonaatverbinding met formule 15 A mesyl-0R2 of A' tosyl-0R2 of een halogenide met formule A" R2 Hal (Hal is Cl, Br of J) laat reageren tot de ether met formule 3. Deze ether met formule 3 20 wordt daarna gehydrolyseerd door behandelen met een sterke base^ zoals lithiumhydroxyde, kaliumhydroxyde of natriumhydroxyde, onder vorming van het overeenkomstige alkalimetaalzout en daarna geneutraliseerd met een sterk zuur, zoals waterstofchloride of oxaalzuur, onder vorming van een verbinding met formule 4.

25 Men onderwerpt het zuur met formule 4 daarna aan de hydroxamzuurvorming door een oplossing van een verbinding met formule 4 in een inert, aromatisch oplosmiddel, zoals benzeen, te behandelen met oxalylchloride en het mengsel bij kamertemperatuur in een stikstofatmosfeer te roeren onder vorming van het zuur-30 chloride met formule 5.

Het zuurchloride met formule 5 wordt opgelost in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, en toegevoegd aan een koude oplossing van hydroxylamine met formule 43 in tetrahydrofuran en water, in aanwezigheid van een organische base, zoals triethyl-35 amine. Het mengsel wordt in een stikstofatmosfeer geroerd, terwijl 8701742 * I 1 - 5 - het in een ijshad wordt gekoeld, onder vorming van het hydroxamzuur met formule 6.

Een oplossing van het hydroxamzuur met formule 6, 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP) en een organische base, zoals 5 triethylamine, in een inert, watervrij oplosmiddel, zoals dichloor- methaan, wordt bij kamertemperatuur behandeld met t-butyldimethyl-chloorsilaan onder vorming van de hydroxylbeschermde verbinding met formule 7.

De verbinding met formule 7 in droge dimethyl-10 formamide of een ander polair oplosmiddel, zoals dimethylsulfoxyde of tetrahydrofuran, gemengd met een gekoelde suspensie van natrium-hydride in een inerte atmosfeer, zoals van stikstof, wordt door behandeling met een verbinding met formule 8, waarin X een jood-, chloor-, fluor- of broomatoom, een mesylaat-of tosylaatgroep voor-15 stelt, bij een verlaagde temperatuur van ongeveer 0 tot ongeveer 25°C omgezet in een verbinding met formule 9.

. Men kan ook een verbinding met formule 9 bereiden door toepassing van een gemodificeerde Mitsunobu reaktie, waarbij men een verbinding met formule 7 in aanwezigheid van een inert 20 oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, behandelt met diethylazodi- carboxylaat (DEAD), trifenylfosfine en een alkohol met formule 8A.

Daarna behandelt men de verbinding met formule 9 in aanwezigheid van een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, 25 met een verbinding met formule 44 onder vorming van de verbinding met formule IE.

De verbindingen volgens de uitvinding waarin Y een zuurstofatoom voorstelt, p - 1, A een CH=CH groep weergeeft, m = 0-10 en Rj een andere betekenis heeft dan waterstof, kunnen 30 worden bereid door een zuurchloride met formule 5 in aanwezigheid van een organische base, zoals triethylamine, en een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethaan, bij voorkeur in aanwezigheid van water^met een amine met formule 10 te laten reageren tot een ether met formule 11, die met natrium-35 hydride en een verbinding met formule 8 wordt behandeld onder vorming van een verbinding met formule 17.

87 0 1 ”4 2 ί ί - 6 -

Het is eveneens mogelijk de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1F, waarin Rj een alkyl- of aralkylgroep voorstelt, te bereiden door reaktie van een verbinding met formule IE, waarin Rj een waterstofatoom is, met een anorganische 5 base, zoals natriumhydride en een verbinding met formule 8.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1F, waarin Rj een alkanoyl- of aroylgroep voorstelt, kunnen worden verkregen door reaktie van een verbinding met formule IE, waarin R. een waterstofatoom is, met een organisch zuurchloride 1 . 1 10 met formule 10A, waarin Rj een alkyl- of arylgroep voorstelt, m aanwezigheid van een organische base, zoals pyridine.

Verbindingen volgens de uitvinding waarin Y een zuurstofatoom voorstelt, p = 1, A een C^-C^ groep weergeeft en m = 0-1 Opkunnen worden verkregen uit een verzadigd zuur met 15 formule 12, bereid door een zuur met formule 4 in aanwezigheid van een palladium op kool katalysator en methanol te hydrogeneren of volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.582.854. Een zuur met formule 12 wordt daarna in plaats van een zuur met formule 4 bij de hiervoor beschreven werkwijze met betrekking tot de vorming 20 van de verbindingen met formule IE en 1F toegepast ter vorming van de overeenkomstige verbindingen met formule 1G en 1H.

Verbindingen met formule 1G kunnen eveneens worden verkregen uit een verbinding met formule IE of een verbinding met formule 1F, waarin Rj een benzylgroep voorstelt, door deze 25 verbindingen in aanwezigheid van palladium op kool of met een ander gebruikelijke hydrogeneringskatalysator en methanol te hydrogeneren tot een verbinding met formule 1G.

Verbindingen met formule 1, waarin Y een zwavel-atoom voorstelt, A een CH=CH groep weergeeft en p = 1, of waarin Y 30 een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R2 een benzylgroep is, A een CH=CH of (CR^)^ gr0eP weergeeft en p = 1, kunnen worden verkregen door een hydroxymethylverbinding met formule 2A te onderwerpen aan een tosyleringsreaktie, bijvoorbeeld door de hydroxymethylverbinding met formule 2A met tosylchloride in 35 pyridine en methyleenchloride te laten reageren tot het overeenkomstige 8701742 i * - 7 - tosylaat met formule 13. Daarna laat men dit tosylaat met formule 13 met een thiol of mercaptan met formule B in aanwezigheid van kalium t-butoxyde en een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, dimethylsulfoxyde of dimethylformamide, reageren tot een verbinding 5 met formule 14.

De ester met formule 14 kan daarna worden gehydro-lyseerd door behandeling met een sterke alkalimetaalbase in een atmosfeer die geen zuurstof bevat en in aanwezigheid van anti-oxydantia, zoals hydrochinor, waarna neutralisatie met een sterk 10 zuur, zoals hiervoor beschreven, ter vorming van het zuur met formule 15, plaatsvindt

De verbinding met formule 15 wordt daarna omgezet in een hydroximzuur, zoals hiervoor beschreven met betrekking tot de zuren met formule 4 en 12, onder vorming van het hydroximzuur 15 met formule IJ volgens de uitvinding.

Verbindingen volgens de uitvinding waarin p = I, Y een zwavelatoom voorstelt, A een CI^-CH,, groep weergeeft en m = 0-6, kunnen worden verkregen door de hvdroxymethylverbinding met formule 2A te hydrogeneren door deze verbinding met waterstof 20 te behandelen in aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium, en een oplosmiddel, zoals methanol, onder vorming van de hydroxv-methylverbinding met formule 2B.

De verbinding met formule 2B wordt daarna getosyleerd^ bijvoorbeeld door reaktie van deze verbinding met tosylchloride 25 in pyridine en methyleenchloride, tot het overeenkomstige tosylaat met formule 3A.

Daarna laat men het tosylaat met formule 3A met een thiol of mercaptan met de hiervoor genoemde formule B, in aanwezigheid van kalium t-butoxyde en een oplosmiddel, zoals tetra-30 hydrofuran, dimethylsulfoxyde of dimethylformamide, tot een ver binding volgens de uitvinding met formule 16 r reageren

Deze verbinding met formule 16 wordt vervolgens op de hiervoor beschreven wijze omgezet in het hydroximzuur volgens de uitvinding met formule IK.

35 Verbindingen met formule 1 waarin p = 2 - 5, 8/01742 i i - 8 - kunnen worden bereid door een hydroxymethylverbinding met formule 2A, waarin A een CH=CÏÏ. groep voorstelt, of een hydroxymethyl-verbinding met formule 2B, waarin A een groep weergeeft (gevormd door reductie van een verbinding met formule 2A door 5 behandeling met waterstof in aanwezigheid van een palladium op kool katalysator)^ te onderwerpen aan een Collins-oxydatie door reaktie van een verbinding met formule 2A of 2B met het chroom-trioxyde-pyridinecomplex in aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals dichloormethaan, ter vorming van een aldehyde met formule 17. 10 Dit aldehyde met formule 17, waarin A een CH=CH of CI^-C^ groep voorstelt, wordt daarna in een homoloog omgezet, zoals volgens de Wittig-reaktie met CH^OCH^, gevolgd door hydrolyse, (p-1) malen, ter vorming van het aldehyde met formule 18, welke reaktie wordt uitgevoerd op verbindingen volgens de uitvinding 15 waarin p « 2-5 en het aldehyde met formule 18 wordt gereduceerd met een reductiemiddel, zoals natriumboriumhydride, in een oplosmiddel, zoals methanol, tot een alkoholester met formule 19, die wordt veretherd met A, A’ of A", zoals hiervoor beschreven, of verthioetherd met thiol B, na omzetting van de verbinding met 20 formule 19 in het tosylaat ervan, ter vorming van een verbinding met formule 20.

De verbinding met formule 20 wordt daarna op de hiervoor beschreven wijze omgezet in het hydroxamaat met formule 1L volgens de uitvinding, waarin A eenCH=CH of (CH0)0 oroep voorSbatt, I 1 1 25 p = 2-5 en Y een zuurstof- of zwavelatoom weergeeft.

Ter vorming van verbindingen met formule 1 waarin Y een groep met formule 45 of 46 voorstelt, wordt het sulfidederivaat met formule 1 waarin Y een zwavelatoom voorstelt geoxydeerd, bijvoorbeeld door deze verbinding, in aanwezigheid 30 van methanol en tetrahydrofuran en water, met 1 of 2 delen natriumperjodaat te laten reageren tot het overeenkomstige sulfinylderivaat met formule 45 of sulfonylderivaat met formule 46. De sulfinyl- en sulfonylderivaten kunnen van elkaar worden gescheiden door chromatograferen of volgens andere gebruikelijke 35 scheidingsmethoden.

De verbindingen volgens deze uitvinding waarin Y een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt bezitten 4 centra e? 0 17 4 2 i ï - 9 - van asymmetrie, aangegeven door de sterretjes in formule’ 1.

Indien Y een groep met formule 47 voorstelt, hebben de verbindingen volgens de uitvinding 5 asymmetriecentra. Het zal echter duidelijk zijn dat elk van de hiervoor genoemde formules die geen 5 sterretjes bevatten even goed alle mogelijke stereoisomeren daarvan voorstellen. Alle stereoisomere vormen vallen binnen het kader van de uitvinding.

De vele stereoisomere vormen van de verbindingen volgens de uitvinding, namelijk cis-exo, cis-endo en alle transit) vormen en stereoisomere paren.kunnen worden bereid op de. wijze zoals beschreven is in de hierna volgende voorbeelden en door toepassing van uitgangsmaterialen en volgens de werkwijzen beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.143.054. Voorbeelden van dergelijke stereoisomeren zijn: de verbindingen met formule la, 15 lb, 1c en ld.

De kern in elk van de verbindingen volgens de uitvinding is terwille van het gemak afgebeeld als die met formule 48, het zal echter duidelijk zijn dat de kern in de verbindingen volgens de uitvinding eveneens door formule 49 kan worden voorge-20 steld.

De verbindingen volgens deze uitvinding zijn cardiovasculaire middelen die bruikbaar zijn als remmers voor de plaatjesaggregatie, zoals de remming van de door arachidon-zuur geïnduceerde plaatjesaggregatie (bijvoorbeeld voor de behande-25 ling van thromboseziekten, zoals het remmen van coronaire of cerebrale thrombosen) en voor het remmen van bronchoconstrictie^ zoals geïnduceerd door asthma. Het zijn eveneens selectieve thromboxan A2 receptor antagonisten, bijvoorbeeld met een vaat-verwijdende werking voor het behandelen van myocardiale ischemische 30 ziekten, zoals angina pectoris.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens thromboxan synthetaseremmers en kunnen dus eveneens worden toegepast voor het verhinderen van zweervorming in het maag-darmstelsel. Ze verhogen eveneens de hoeveelheid endogeen 35 prostacycline PGD^ en kunnen daardoor worden toegepast ter {(70 1 7 4 2 i ï - 10 - bestrijding van tumorcelmetastase of als anti-hypertensieve middelen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens arachidonzuur cyclooxygenaseremmers. Bovendien zijn de verbindingen 5 volgens de uitvinding bruikbaar als analgetica op de wijze als aspirine en indomethacine, zoals blijkt uit de reaktiedrempels voor de druk bij oedemateuze achterpoten / ref: Winter en med. J. Pharmacol, Exp. Ther. 150:165, 1965/ en als middelen met een werking tegen ontstekingen bij zoogdieren, zoals blijkt uit de door carragenine 10 geïnduceerde oedeem bij ratten / Ref: Winter en med., J. Pharmacol.,

Exp. Ther. 141:369, 1963/. Ze kunnen worden toegepast ter vermindering van het opzwellen van gewrichten, gevoeligheid, pijn en stijfheid bij aandoeningen zoals reumatische arthritis.

De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen I5 eveneens gecombineerd met een cyclische AMP fosfodiesterase (PDE) remmer, zoals theofylline of papaverine, ter bereiding en opslag van plaatjesconcentraten worden toegepast.

Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvindingΔ^-lipoxygenase remmers en verhinderen de prostaglandine 20 en leukotrieen vorming in macrofagen (Samuelsson, B., Science,

Vol. 220, blz. 568-575, 1983). Het toedienen van de verbindingen volgens deze uitvinding aan mensen en dieren levert een methode op voor het behandelen van allergie van reagine of niet-reagine aard. Bij voorkeur wordt asthma behandeld, doch elke allergie 25 waarvan men denkt dat er leukotriënen als farmakologische mediatoren van anafylaxie bij zijn betrokken kan worden behandeld.

Zo kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding bijvoorbeeld worden toegepast voor het behandelen van dergelijke aandoeningen als allergische rhinitis, voedselallergie en urticaria, evenals 30 asthma. Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar als antipsoriatische middelen.

De verbindingen volgens de uitvinding evenals de zuurvoorlopers daarvan zijn bruikbaar als middelen met een werking tegen ontstekingen op de wijze van indomethacine en 35 fenylbutazon, zoals blijkt uit de door carragenine geïnduceerde 8701742 t ί - 11 - oedeem bij ratten / Ref: Winter en med., J. Pharmacol, Exp.

Ther. 141:369, 1963I en ze kunnen worden aangewend ter vermindering van het opzwellen van gewrichten, gevoeligheid, pijn en stijfheid bij aandoeningen zoals rheumatische arthritis.

5 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden toegepast voor het behandelen van zonnebrand.

Ter behandeling wordt een doeltreffende doch in principe niet-toxische hoeveelheid van de verbinding toegepast.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal, 10 plaatselijk of parenteraal aan verschillende zoogdierspecies waarvan bekend is dat ze aan dergelijke ziekten lijden, bijvoorbeeld mensen, vee, paarden, katten, honden.enz., in een doeltreffende hoeveelheid binnen het doseringstrajekt van ongeveer 1 tot 100 mg/kg, bij voorkeur ongeveer 1-50 kg/mg en vooral ongeveer 2 tot 25 mg/kg, 15 op een regime van een enkele of 2-4 gescheiden dagelijkse doses, worden toegediend.

Het aktieve materiaal kan in een preparaat, zoals een tablet, capsule, oplossing, crème, lotion, zalf of/suspensie bevattende ongeveer 5 tot ongeveer 500 mg per doseringseenheid 20 van een verbinding of mengsel van verbindingen met formule 1 worden toegepast. Desgewenst kunnen ze op een gebruikelijke wijze met een fysiologisch aanvaardbare drager, excipient, bindmiddel, verduurzamingsmiddel, stabilisator, smaakstof, enz., worden verwerkt, zoals de gangbare farmaceutische praktijk vereist.

25 Eveneens kunnen, zoals hiervoor reeds vermeld, bepaalde verbindingen bovendien nog als tussenprodukten voor andere verbindingen van de groep dienen.

De volgende voorbeelden zijn aanbevolen uitvoeringsvormen van de uitvinding.

30 870 H42 Τ ϊ - 12 -

Voorbeeld I

L1 R-^l ¢(, 2φ(5Z) , 3(J, 4QL7j-7-/3-Z"(hexyloxy)methyl7- 7-oxabicyclo£2, 2, lJ?hept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur, fenylmethylester.

5 A. /3aR-iTl~(lRj2S,5R) ,3a(^,4i^,7it, 7ad7_7-octahydro- 1 -/T5-methyl-2- (] -methyl-ethyl) cyclohexy ljoxyj- 4,7-epoxyisobenzofuran ,_

Een oplossing van 21 g (0,13 mol) (exo)-octahydro- 4,7-epoxyisobenzofuran-l-ol, bereid op de wijze als beschreven in 10 het Amerikaanse octrooischrift 4.143.054, 21 g (0,13 mol) levo- menthol en een spoor p-tolueensulfonzuur in benzeen (500 ml) werd 24 uren in een stikstofatmosfeer met een Dean-Stark val bevattende molekulaire zeven in het systeem onder terugvloeiing verhit. Daarna werd de oplossing afgekoeld, gewassen met 200 ml 15 van een 5 %-ige natriumbicarbonaatoplossing en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd herkristalliseerd uit 300 ml methanol, waardoor werd verkregen: 10 g Z3aR-/*l-(lR,2S,~ 5R), 3a<£, kd, 7oi, 7aci/J-octahydro-1 methyl-2-(1 -methylethyl)-cyclohexyl7oxy7“4,7-epoxyisobenzofuran, smpt.: 109—111°C.

20 B. £3aS-(3ac(,4c£,7c(,7a£Ö_7-octahydro-l- benzyloxv-4,7-epoxyisobenzofuran..

Een oplossing van 11,8 g (0,04 mol) /3aR-Zl-(lR,2S, 5R), 3aCi, 4ct,-7ct, 7aci77-octahydro-1 -7Z’5-methyl-2- (1 -methylethyl) -cyclohexy 1_7oxy7~4,7-epoxy-isobenzofuran (van deel A) en een 25 spoor p-tolueensulfonzuur in benzylalkohol (120 ml) werd 4 uren in een stikstofatmosfeer verhit op 120°C. Daarna bleek uit dunne-laagchromatografie (silicagel: een mengsel van gelijke delen ether en hexaan) dat er geen uitgangsmateriaal meer aanwezig was. Daarna werd het mengsel afgekoeld, opgelost in ether, gewassen met een 30 5 %-ige natriumbicarbonaatoplossing en een natriumchlorideoplossingj, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. Overmaat benzylalkohol werd afgedestilleerd.

Het residu werd gezuiverd door snel chromatograferen over LP-1 silicagel (700 ml) onder elutie met 20 %-ige en 50 %-ige 35 mengsels van ether en hexaan, waardoor 750 mg van de in de titel 8701742

t J

- 13 - genoemde verbinding als een olie werd verkregen, TLC (dunnelaagchromatografie): silicagel, een mengsel van gelijke delen hexaan en ether, R^=0,25, vanille-besproeiing en warmte.

5 C. Z3aS-(3a<£,4i£, 74., 7aö07-octahvdro-4,7-epoxy- isobenzofuran-I-ol.__

Een mengsel van 7,8 g (0,032 mol) van de onder titel B genoemde verbinding en 1 g 10 %-ige palladium op kool in 250 ml ethylacetaat werd in 1 atmosfeer waterstof geroerd 10 totdat 407 ml waterstof waren opgenomen. Het mengsel werd gefil treerd onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door snel ci.romatograferen over 500 ml LP-1 silicagel, onder elutie met een mengsel van ethylacetaat en dichloormethaan (1:4), waardoor 3,8 g van de optisch aktieve, in de titel genoemde 15 verbinding werden verkregen, smpt.: 125°C.

As7 = -44° = -122° c = 10 mg/ml MeOH

D JoD

TLC: silicagel; ethylacetaat/dichloormethaan (1:1), = 0,2; besproeien met vanille en verhitten.

D. /jR-(l<l,2p,3P,4c()y-3^(hydroxymethyl)-2-(2- 20 methoxyethenyl)-7-oxabicyclo-/2j2, ljheptaan.

Men voegde aan een suspensie van 28,1 g (0,082 mol) methoxymethyltrifenylfosfoniumchloride in 700 ml tolueen een oplossing van lithiumdiisopropylamide / bereid uit 25 1,6 M n-butyllithium (51 ral, 0,082 mol) en 14,25 ml (0,10 mol) diisopropylamine in pentaan / in 20 ml tetrahydrofuran toe.

Daarna roerde men het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur en behandelde het vervolgens met 3,7 g ( 0,024 mol ) van de verbinding genoemd in titel C opgelost in 20 ml tolueen. Het 30 mengsel werd 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het reactiemengsel uitgegoten in een natriumchloride-oplossing, met geconc. zoutzuur aagezuurd tot pH 5 en 3 malen geëxtraheerd met ether. De gecombineerde etherextracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde 35 druk geconcentreerd.

87017*2 f i - 14 -

Het residu werd behandeld met een mengsel van hexaan en ether en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd gechromatografeerd over 300 ml LP-1 silicagel onder elutie met gelijke delen pentaan en ether, 5 waardoor de gewenste verbinding genoemd in titel B verontreinigd met fosfineoxyde werd verkregen. Door destilleren van dit produkt onder verminderde druk werden 3 g van de in in titel D genoemde verbinding, kpt: 90°C/0,01 mm, verkregen.

10 ZT«'7r) = +44 = +138° c = 11 mg/ml MeOH

TLC: silicagel; ethylacetaat/dichloormethaan (1:1); R^ = 0,2; besproeien met vanille en verhitten.

E. AaS- (4aac, 5cL, 8cl, 8aa)_/-octahydro-5,8-epoxy- (1H) - benzopyran-3-ol._ 15 Een oplossing van 3 g (0,016 mol) van de onder titel D genoemde verbinding in 30 ml van een 20 %-ige oplossing van trifluorazijnzuur in water werd in een stikstofatmosfeer gedurende 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd de oplossing met vast natriumbicarbonaat alkalisch gemaakt. Vervolgens 20 werd de waterige oplossing verzadigd met natriumchloride en 6x geextraheerd met 200 ml porties dichloormethaan. De gecombineerde extracten werden onder verminderde druk geconcentreerd. De overblijvende olie bevatte aanzienlijke hoeveelheden van partiële hydrolyseprodukten. Dit materiaal werd aan een tweede behandeling, 25 zoals hiervoor beschreven, met TFA onderworpen en na een tweede maal opwerken, zoals hiervoor beschreven, werd een vast produkt verkregen, waaruit door herkristalliseren uit cyclohexaan 2,4 g van de onder titel E genoemde verbinding werden verkregen, smpt.: 104-105°C.

30 />7d = +27,2° /*A7Hg365 = 0°, (c - 7,9 mg/ml MeOH) F. De methylester van /"lR-/l<£,2(3(5Z,3p,4(l7.7“7- Z.3-hydroxymethyl)-7-oxabicyclo/.2,2, lJhept-2-yl7- 5-hepteenzuur ._

Men behandelde een suspensie van 18,8 g (0,0434 mol) 35 8701742 t * -15- 4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromide in 36 ml watervri'je dimethyl-sulfoxyde bij 15°C met een oplossing van vers bereid dimsylion totdat het reaktiemengsel een blijvende oranje kleur verkreeg.

Daarna voegde men een tweede equivalent dimsylion toe ter vorming 5 van het gewenste ylide. Het dieprode mengsel werd 30 min.

bij kamertemperatuur geroerd en daarna behandeld met 2,4 g (0,0141 mol) van de onder titel E vermelde verbinding. Het reaktiemengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur en daarna afgeschrokken met een oplossing van 2,58 g ijsazijn in 10 ml ether. Het mengsel 10 werd uitgegoten in 1000 ml van een natriumchlorideoplossing, met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd tot pH 2 en 5x geextraheerd met 300 ml porties ethylacetaat. De samengevoegde extracten werden onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in een 5 %-ige natriumbicarbonaatoplossing en werd eerst 2x 15 met 100 ml porties benzeen en daarna 2x met 100 ml porties ethylacetaat geextraheerd. Vervolgens werd de waterige oplossing met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd tot pH = 2 en 7x geextraheerd met 200 ml porties ether. De gecombineerde etherextracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconeen-20 treerd. Het residu werd opgelost in 300 ml ether en men liet deze oplossing een nacht in de kou staan. De neergeslagen fosfine-zouten werden afgefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met een overmaat van een diazomethaanoplossing en werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reaktiemengsel werd afgeschrokken met 25 azijnzuur, gewassen met een 5 %-ige natriumbicarbonaatoplossing en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door snel chromatograferen over 600 ml LP-1 silicagel, onder elutie met een mengsel van gelijke delen hexaan en ether en vervolgens ether, waardoor 3 g van de in de titel genoemde ver-30 binding werd verkregen.

faJO =+11,2° raJHg365 = 0°, (c = 16,9 mg/ml MeOH) TLC: silicagel; ether; - 0,4, besproeien met vanilline en verwarmen.

35 i 8701742 ί * - 16 - G. De hexylester van /~lR-/ïct,,2p(5Z) ,3|J,40^.7-7-/3- £*(hexyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo/2,2, lJhept-2-yl7~5-hepteenzuur._

Een mengsel van 0,93 g gepoederde kaliumhydroxyde 5 in 25 ml droge xyleen werd geroerd en in een argonatmosfeer onder terugvloeiing verhit waarbij 12 ml xyleen werden afgedestilleerd Aan het aldus geroerde mengsel voegde men gelijktijdig een oplossing van 500 mg (1,86 mmol) van de in titel F genoemde methylester in 16 ml droge xyleen en een oplossing van 1,68 g 10 (9,30 mmol) hexylmesylaat in 16 ml droge xyleen toe. Dit mengsel dat een geleiachtig vast produkt bevatte werd 1 uur en 15 min. onder terugvloeiing verhit. Het afgekoelde reaktiemengsel werd verdund met 100 ml van een verzadigde NaHCO^ oplossing en werd 3x geextraheerd met 100 ml porties C^C^· De gecombineerde 15 extracten werden eenmaal uitgewassen met 200 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het zuiveren geschiedde door snelle chromatografering over 46 g silicagel 60 onder toepassing van een mengsel van hexaan en ether (5:1) als 20 elutiemiddel. Hierdoor werden 0,62 g van de in de titel genoemde hexylester (79 %) als een kleurloze olie verkregen. Dunnelaag-chromatografie: silicagel, 2 % CH^OH/C^C^j R^: 0,80, jodium .

H. 1R-/1g6,2|3(5Z) ,3p,4<#7-7-/V/~(hexyloxy)-methy!7--7-oxabicyclo^2,2} l,7hept-2-yl7- 25 5-hepteenzuur._

Men voegde aan een geroerde oplossing van 517 mg (1,12 mmol) van de in deel G beschreven hexylester, 55 ml gedestilleerde tetrahydrofuran, 4,40 ml methanol en 7,20 ml water in een argonatmosfeer 13,50 ml van een lH-oplossing van 30 lithiumhydroxyde in water toe. Dit mengsel werd krachtig gedurende 30 min. gespoeld met argon en 15 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reaktiemengsel werd door toevoegen van 1 N-zoutzuur aangezuurd tot pH 3. De verkregen oplossing werd uitgegoten in 120 ml van een verzadigde natriumchlorideoplossing en 35 werd met vast natriumchloride \erzadigd. De waterlaag werd 8701742 1- * - 17 - geextraheerd met EtOAc (4 x 150 ml). De gecombineerde EtOAc-extracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gechromato-grafeerd over 40 g silicagel 60 onder toepassing van een mengsel 5 van diethylether en hexaan (1:4, 1:1) en diethylether als elutie- middelen, waardoor het gewenste produkt, verontreinigd met een geringe hoeveelheid hexvlalkohol, werd verkregen. Het produkt werd onder hoog_vacuum gedurende ongeveer 60 uren bij kamertemperatuur gepompt, waardoor 350 mg (85 %) van het zuivere, in de titel 10 genoemde, zuur werden verkregen. Dunnelaagchromatografie:silicagel, 4 % CH30H/CH9C17, Rf = 0,42, jodium.

C*JO = +5,2° (CHC13)

Analvse: Berekend voor C„nH_.0.: C 70,92 % en H 10,12 % 20 34 4

Gevonden: C 70,66 7- en H 9,99 % 15 I, De methylester van /111-/)2.,2^(52),313,4^/7-7- /3-/(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2,l/hept- Z-ylJ-b-hepteenzuur,_

Men loste 1,35 g ( 4 mmol) /lR-/*ii{,2|3(Z) ,3 (ï,4<$]- 7-/3-/(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-ylJ-5-hepteen-20 zuur (bereid öp de wijze als beschreven in de delen G en H) op in ongeveer 30 ml diethylether en voegde een matige overmaat van een oplossing van diazomethaan in diethylether toe. Na 5 min. werd de overmaat diazomethaan ontleed door toevoegen van 2-3 druppels ijsazijn. Na afdestilleren van het oplosmiddel werd 25 het residu snel gechromatografeerd over een kolom silicagel (LP-I, 40 g), onder elutie van de kolom met een mengsel van ether en hexaan (15:85), waarbij de frakties dunnelaagchromatogra-fisch werden geanalyseerd, teneinde 430 mg (31 70 van de weinig verontreinigde, in de titel genoemde, ester en 958 mg (68 %) 30 van de zuivere, in de titel genoemde, ester als oliën af te . 1 13 schelden, met overeenstemmende IR, H -NMR en C -NMR spectra en 23 [QJ-q + 5,47° (C 2,01; CHClg). u\De totale opbrengst bedroeg 99 %.

Analyse: Berekend voor: Co1H9,0,: C 71,55 %; H 10,29 % 21 Ju 4 35 Gevonden: C 71,29 %; H 10,37 % I. Üit het H^-NMR spectrum bleek de aanwezigheid t van 3,5 tot 4 % van het isomeer met de trans dubbele binding.

870174? ϊ Ί - 18 - J. De methylester van ^lR-/1tt,2p(2(R,S) ,5Z) , 3β , 4°[7.7-7-JD-r(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo f2,2, l7-hept-2-yl7~2-methyl-5-hepteenzuur .

Men koelde een oplossing van 404 mg (4,0 mmol) 5 diisopropylamine in 75 ml tetrahydrofuran af en roerde deze oplossing in een stikstofatmosfeer in een bad met een temperatuur van -78°C (een mengsel van droog ijs en aceton) en voegde 1,8 ml (3,0 mmol) van een 1,7 M oplossing van butyllithium in hexaan toe. Na 5 min. druppelde men een oplossing van 1,05 g (3,0 mmol) 10 van de ester van voorbeeld 1 in 12 ml droge tetrahydrofuran gedurende 5 min. toe. Na nog eens 15 min. voegde men 1,8 g ((12 mmol, onverdund) gezuiverd methyljodide en een oplossing van 0,5 ml droge hexamethylfosforzuurtriamide in 1,0 ml droge tetrahydrofuran toe. Na 1 uur en 30 min. werd de oplossing uitge-15 goten in 150 ml van een verzadigde natriumchlorideoplossing, die 2,0 ml geconcentreerd zoutzuur bevatte en extraheerde 3x met 80 ml porties ether. De extracten werden gecombineerd, gewassen met water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor het ruwe produkt als een olie werd 20 verkregen (1,0 g). Op basis van dunnelaagchromatografie bleek dit een mengsel van voornamelijk tvree verbindingen te zijn: de in de titel genoemde ester(hoofdprodukt) en de ester van voorbeeld I (bijprodukt). Bovendien waren geringe hoeveelheden van polairdere verontreinigingen aanwezig. Dit werd onderworpen aan 25 een snelle chromatografie op een kolom van silicagel ( LPS-1), ter isolering van de in de titel genoemde ester (950 mg, 87 %).

K. De methylester van {lR-^lQ.,2p(5Z),3p,4<ï77“7- /3-/"(hexyloxy) -methyl7-7-oxabicyclo/2,2, ljhept-2-ylJ-2,2-dimethyl-5-hepteenzuur ,_ 30 Men koelde een oplossing van 202 mg (2,0 mmol) droge isopropylamine in 12 ml droge tetrahydrofuran af en roerde deze oplossing in een bad met een temperatuur van -78°C (een mengsel van droog ijs en aceton) in een stikstofatmosfeer en voegde een 1,7 M oplossing van n-BuLi in hexaan (1,06 ml, 1,8 mmol) toe.

35 Na 5,0 min. voegde men een oplossing van 650 mg (1,77 mmol) van de methylester van ^lR-^lO.,2p(2(R,S), 5Z) ,3p,4<ï77-7-/3-£’(hexyloxy)- 8701^42 i . -t -19- methyl7~7-oxabicyclo£'2, 2, l7hept-2-yl7-2-methyl-5-hepteenzuur, bereid op de wijze zoals beschreven in deel J, in 6,0 ml droge tetrahydrofuran gedurende 5 min. toe. Na 10 min. voegde men 850 mg (6,0 mmol) gezuiverde methvljodide toe. Na 1,5 uren werd 5 de oplossing toegevoegd aan 75 ml 2 £-ige zoutzuur en men extraheerde 3x met telkens 40 ml porties ether. De extracten werden samengevoegd, 2x gewassen met telkens 20 ml water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor de onzuivere, in de titel genoemde methylester als een olie werd verkregen 10 (640 mg, 95 %). Deze olie werd onderworpen aan snelle chromatografie oVer een silicagel (LPS-1) kolom, waardoor 630 mg van de in de titel genoemde ester werden verkregen. De in de titel genoemde ester was volgens dunnelaagchromatografie, een mengsel van gelijke 1 13 delen diethylether en hexaan, homogeen en de H en C -NMR 15 spectra daarvan waren in overeenstemming met de struktuur.

L. ^1R-^1^,2P(5Z) ,3(3,4^_7-7-/3-/T(hexyloxy)- methvl_7~7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7- 2,2-dimethvl-5-hepteenzuur ._ .

2Q Men verhitte een oplossing van 233 mg (©,612 mmol) van de ester van deel K in 5,0 ml dioxan 3,0 uren in een stikstof-atmosfeer met 150 mg Li0H.lHo0 en 5,0 ml water onder terugvloeiing.

L·.

Daarna zuurde men het mengsel met geconcentreerd zoutzuur aan (tot pH 2,5)^verdunde met 20 ml van een natriumchlorideoplossing en extraheerde 3x met telkens 20 ml ether. De extracten werden 25 samengevoegd, 2x gewassen met telkens 100 ml water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor men 210 mg van het ruwe produkt als een olie verkreeg. Dit werd kolom — gechromatografeerd over silicagel (Baker, 60-200 mesh, 10 g), waarbij de kolom werd geelueerd met hexaan en een mengsel van 30 diethylether en hexaan (15:85, 1:3), ter isolering van het homogene (dunnelaagchromatografie), in de titel genoemde, zuur als een olie (200 mg, 89 7), = (+) 1,16° (c, 2,2; D 1 13 CHC13), met overeenkomstige IR, massa, H - en C -NMR spectrum-waarden.

35 » 87 0 1 7 4 2 i i - 20 -

Analyse: Berekend voor: C22H38°4 ^ 366,54): C 72,08 % en H 10,46%

Gevonden: C 72,16 % en H 10,37% M. ZdR-/”lct, 2j3(5Z) , 3|3,4Q!77~7-/3-/'(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/~2 ,2, l7hept-2-yl7-N- 5 hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenamide._

Men behandelde een oplossing van 300 mg (0,82 mmol) van het zuur uit deel L in 5,0 ml droge benzeen met 0,5 ml (5,51 mmol) oxalylchloride en een oplossing van 0,05 ml droge dimethylformamide in 0,2 ml benzeen en roerde 2 uren in een stik-10 stofatmosfeer bij kamertemperatuur. De overmaat oxalylchloride en het oplosmiddel werden met een stroom stikstof uitgedreven, terwijl men de reaktiekulf in een bad met warm water verhitte en de aldus verkregen olie werd 1 uur onder verminderde druk (oliepomp) gedroogd. Het overblijvende zuurchloride werd opgelost 15 in 2 ml droge tetrahydrofuran en werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 77 mg (1,1 mmol) hydroxylamine.hydrochloride en 0,41 ml (3 mmol) triethylamine in 5 ml 75 %-ige tetrahydrofuran in een ijsbad. Na 10 min. werd het mengsel verdund met 50 ml ether, achtereenvolgens gewassen met 15 ml 5 %-ige zoutzuur en 20 2x met telkens 10 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en ingedampt tot een olie.

Uit een dunnelaagchromatografisch onderzoek (silicagel; 5:95 CH^OH-CHCl^) bleek dat een enkel bestanddeel dat polairder dan het uitgangszuur aanwezig was. Het produkt werd onder verminderde 25 druk gedroogd, waardoor het analysemonster als een kleurloze 9Q C\ olie werd verkregen (200 mg, 97,1 %), /.ct?n = (-)0,95 (c 4,7; CHCl^) met overeenkomstige massa, IR (1647 cm , sterk, C=0; 3279 cm sterk, NH, OH).

Analyse: Berekend voor: C22®39N04: C 69,25 %, H 10,30 % en N 3,67 % 30 Gevonden: C 69,14 %; H 10,21 % en N 3,71 % N. £lR-iJ^2p(5Z) ,3M477-7-Z.3-Z”(hexyloxy)- methyl7~7-oxabicyclo/.2,2, l_7hept-2-yl7~ N-Z7dimethyl)-(1,1-dimethylethyl) silyl/-oxy7~2,2-dimethyl-5-heptaanamide t_ 35 Men roerde een oplossing van 1,15 g (2,73 mmol) 8701742 ï r - 21 - van de verbinding van deel M, 33,2 mg (0,27 romol) 4-dime.thylamino-pyridine en 1,51 ml (10,9 mmol) triethylamine in 55 ml droge dichloormethaan 15 min. in een stikstofatmosfeer, behandelde met 533,8 mg (3,52 mmol) t—butyldimethylchloorsilaan en roerde 5 24 uren bij kamertemperatuur. Daarna verdunde men het mengsel met 275 ml dichloormethaan, waste met 54 ml water dat 1,5 ml azijnzuur bevatte en extraheerde de waterige wasvloeistof terug met 125 ml dichloormethaan. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 70 ml van een 5 % ige MaHCO^-oplossing en 70 ml 10 van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven x^atervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruxire produkt werd gechromatografeerd over een kolom van silicagel (Baker, 60-200 mesh, 100 ml), waardoor de in de titel genoemde verbinding als een homogene (dunnelaagchromatografisch) olie (1,18 g, 87,4·%).

1 13 15 met overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra werd verkregen.

0. De fenylmethylester van /^-/1^20(52),30,4^77- 7-73-/.(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2,2,l7-hept-2-yi/-X-ZZ’(dimethyl) (1,1-dimethylethyl)-silvl/~°xy?~2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur<, 20 Men voegde een oplossing van 400 mg (0,81 mmol) van de verbinding van deel N IR: 3235 (cm S (S), 1649 (cm ^) (S) (onvermengd) in 6,3 ml droge dimethylformamide toe aan een tot 0 C (ijsbad) afgekoelde suspensie van 50 %-ige NaH (42,4 mg, 0,88mmol of 1,09 eq) in 6,3 ml droge dimethylformamide, roerde 25 30 min. in een stikstofatmosfeer en behandelde met 0,4 ml (3,24 mmol of 4 eq) benzylbromide. Daarna roerde men het mengsel 30 min. bij 0°C en 20 uren bij kamertemperatuur, verdunde met 25 ml water en extraheerde 3x met telkens 100 ml ether. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 25 ml 30 van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe produkt bevatte de gewenste verbinding en een spoor van een weinig meer polaire verontreiniging en men chromatograf eerde over een silicagel-kolom (Baker, 60-200 mesh, 75 ml), onder elutie van de 35 kolom met mengsels van diethylether en hexaan (1:9, 1:4), 8701742 * ί.

- 22 - waardoor de in de titel genoemde verbinding als een homogene (dunnelaagchromatografisch) olie (442,7 mg, 93,3 %) met een overeenkomstig H -NMR spectrum werd verkregen.

P. De fenylmethylester van /lR-/u£,2(3(5Z) ,3p,4<£7J-7-5 Z3-/T(hexyloxy)methyl.7-7-oxabicyclo/*2,2, lJhept-2- yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur. Men roerde een oplossing van 442,7 mg (0,76 mmol) van de verbinding van deel 0 in 8 ml droge tetrahydrofuran met 735 mg (2,28 mmol of 3 eq) Bu^+NF .3 1^0 en roerde deze 10 oplossing 41 uren in een argonatmosfeer bij kamertemperatuur.

Daarna verdunde men het mengsel met 25 ml water en extraheerde 4x met telkens 25 ml ether. De gecombineerde organische extracten xcerden gewassen met 25 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog-15 gedampt, waardoor een olie werd verkregen die voornamelijk het gewenste produkt en sporen van 3 polairdere (dunnelaagchromatografie) bestanddelen bevatte. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over een kolom van 100 ml silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie van de kolom met mengsels van diethylether en hexaan 20 (1:9; 1:4), waardoor 203,4 mg (56,7 %) produkt als een homogene (dunnelaagchromatografie) olie werd verkregen: = ~17,7° (c = 1,37, CHC1.,) met overeenkomstige analytische, massa, -1 J -1 1 IR (1646 cm , medium, C=N; 3345 cm , sterk, OH), H -NMR en 13 C -NMR spectrumwaarden.

25 Analyse: Berekend voor: ^gH^NO^: C 73,85 %; H 9,62 % en N 2,97 %

Gevonden: C 73,69 %; H 9,59 % en N 2,71 %

Voorbeeld II

f\R-/1 7, 2β(5Ζ) ,3P,4c(7J-N-Z7-£5-/f(hexyloxy)methyl7- 7-oxabicycloZ,2,2,1Jhept-Z-ylJ-1 -methoxy-2,2-di- 30 methyl-5-heptenylideen7hydroxylamine._ A. Z."lR-Z~l^,2p(5Z),30,44/7-N-7-Z"3-Z'G-iexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2,2, IJ-hept-2-yl7-N-ZT/f(dimethyl) (1,1 -dimethylethyl) s:.lyl7oxyj- 2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur._ 35 Men roerde een oplossing van 496 mg (1,0 mmol) van de verbinding van voorbeeld I deel N in 15 ml droge 8701742 -23- dimethylformamide 1,0 uur in een stikstofatmosfeer en in een ijsbad met 50 %-ige NaH-paraffine (49 mg, 1,1 mmol). Daarna voegde men 0,275 ml (4,0 mmol) methyljodide, gefiltreerd door een korte kolom van basische aluminiumoxyde) toe en roerde de oplossing 5 24 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het mengsel verdund met 50 ml van een natriumchlorideoplossing en 3x geextraheerd met telkens 30 ml ether. De extracten werden samengevoegd, gewassen met water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor men het produkt als een olie verkreeg.

10 Dunnelaagchromatografisch onderzoek van dit produkt toonde de aanwezigheid van twee verbindingen aan, waarvan een minder polair en een ander polairder dan de verbinding van voorbeeld X deel N was. Het mengsel werd gechromatografeerd over een kolom van 30 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onder elutie van de kolom 15 met hexaan en mengsels van diethylether en hexaan (5:95, 1:9, 1:4 en 3:7) ter isolering van het X-alkyleringsprodukt Z.lR-/,l£i,2|3(5Z), 3(J,4'X77-7-Z*3-Z‘(hexyloxv)methyl7-7-oxabicyclo/5,2, l7hept-2-yl-N-Z£(dimethyl)(1,1-dimethylethyl)7silyl7oxy7~N, 2,2-trimethyl-5-hepteenamide (230 mg, 45,1 %) en 253 mg (49,7 %) van de in de 20 titel genoemde verbinding als homogene (dunnelaagchromatografie) 113 oliën met overeenkomstige H en C -XMR spectrumwaarden.

B. /lR-Zl«i,2^(5Z),3|3,4ti77-N-/7-Z3-£(:hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept~2-yl?-l-methoxv-2,2-dimethyl-5-heptenylideen7- 25 hydroxyl amine ,__

Men mengde een oplossing van 253 mg (0,496 mmol) van de verbinding van deel A in 4,0 ml tetrahydrofuran met een 1,0 M oplossing van N-tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (2,0 mmol, 1,0 ml) in een stikstofatmosfeer en in een 30 ijsbad en roerde deze oplossing 20 uren bij de omgevingstemperatuur.

Daarna verdunde men het mengsel met 30 ml water en extraheerde 3x met telkens 30 ml ether. De extracten werden gecombineerd, gewassen met een verdunde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor men het 35 ruwe produkt als een olie verkreeg. Uit dunnelaagchromatografisch 8701X42 f i - 24 - onderzoek van dit produkt bleek dat ëén produkt polairder dan de verbinding van deel A aanwezig was. Het produkt werd gechromatogra-feerd over een kolom van 20 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onderelutie van de kolom met hexaan en mengsels van diethylether 5 en hexaan (1:9, 15:85 en 1:4) waardoor, na drogen onder verminderde druk, 174 mg (88 %) van een analytisch monster van het in de titel genoemde produkt als een kleurloze olie werd verkregen; Z>Jn = (-)5,67° (c, 10,4; Et„0), met overeenstemmende massa, U -1 ^ -1 1 IR (3359 cm , sterk, -OH; 1651 cm , matig, C=N), H -MMR en 13 10 C -NMR spectrumwaarden.

Analyse: Berekend voor: C2gH^jN0^: C 69,83 %; H 10,45 % en N 3,54 %

Gevonden: C 70,01 %, H 10,49 % en N 3,49 %

Voorbeeld III

/IR-/ 1u6,2(3(5Z) ,3p,4^7-N-/7-/3-Z”(hexyloxy)methyl7-15 7-oxabicycloZ5,2, l_7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-l- propoxy-5-heptenylideen7hydroxylamine._

Volgens de methode van voorbeeld II onder toepassing van 496 mg ( 1,0 mmol) van de verbinding van voorbeeld I deel N en onder toepassing van n-C^H^J in plaats van methyljodide voor het 20 alkyleren, gevolgd door desilylering met N-tetrabutylammonium- fluoride en chromatograferen, verkreeg men 335 mg (88 %) van het analytische monster van de in de titel genoemde verbinding als een homogene (dunnelaagchromatografie) olie, L^J-q ~ (-)5,47° (c, 14,2; Et2Ü), met overeenstemmende massa, IR (3351 cm 25 middelmatig, -OH; 1653 cm \ middelmatig, C-N), H^-NMR en

Cj2"NMR spectrumwaarden.

Analyse: Berekend voor ^5^45^41 c 70,88 %; H 10,71 % en N 3,31 %

Gevonden: C 70,93 %; H 10,84 % en N 3,22%.

Voorbeeld IV

30 De 1-methylethylester van ^ÏR-^\<t, 2(3(5Z) ,3(3,4^_7- 7-Z3-Z*(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo£2,2, f?hept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur -A. De 1-methylethylester van /iR-Zloi,^3 (5Z) ,3|3,b<Qj~ 7-/3-£(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicycloZ2,2,l7“ 35 hept-2-ylJ-N-/’/"(dimethyl) (1,1-dimethylethyl)- silyl7oxy7-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur .> 8701742 + τ - 25 -

Aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde suspensie van 50 %-ige natriumhydride-paraffine (53 mg, 1,1 mmol) in 7 ml droge dimethylformamide voegde men in een stikstofatmosfeer een oplossing

van 496 mg (1,0 mmol) van de verbinding van voorbeeld 1, deel N

5 in 7 ml droge dimethylformamide toe. va 1 uur on n°c te hebben gehouden^ druppelde men 0,4 ml (4mmol) 2-joodpropaan, gefiltreerd dx»r een forte kolom basisch aluminiumoxyde, toe en verwarmde de oplossing geleidelijk tot kamertemperatuur. Na 18 uren verdunde men de verkregen oplossng met 40 ml water en extraheerde 3x met telkens 10 75 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder 15 elutie met een mengsel van ethylether en hexaan (1:9 en I:l)> waardoor 340 mg (63,2 1) van de in de titel genoemde verbinding 1 13 met overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra werden verkregen.

B. De 1-methylethylester van /lR-/ji^,2j3(5Z) ,30,4^/- 7-/3-£(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2,2,l7“ 20 hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- iroidinezuur._

Men voegde aan een geroerde oplossing van 340 mg (0,634 mmol) van de verbinding van deel A in 6 ml droge tetrahydrofuran een oplossing van tetrabutylammoniumfluoride 25 (1,0 M in tetrahydrofuran, 1,2 ml, 1,2 mmol) in een stikstof atmosfeer toe. Na 18 uren verdunde men de verkregen oplossing met 20 ml water en extraheerde 3x met telkens 50 ml diethylether.

De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, 30 gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 60 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (5:95 en 1:5), waardoor 175 mg (65,4 %) van het volgens dunnelaagchromatografie.homogene, 35 analytische monster van het in de titel genoemde produkt werd i 8701742

I V

- 26 - 23 o verkregen, / <£1 = -16,5 (c=l,l, CHC1,) met overeenstemmende υ -i massa, IR (3357 cm , OH, sterk; 1651 cm , middelmatig, C=N), 1 13 H -NMR en C -NMR spectrumwaarden.

Analyse: Berekend voor C^H^NO^: C 70,88 %; H 10,71 % en N 3,31 % 5 Gevonden: C 70,80 %; H 10,82 % en N 3,26 %

Voorbeeld V

De hexylester van /.IR- /W,2|3 (5Z) ,3$,4<*Z7-7-/3-/”(hexyl-oxy)methy]J-7-oxabicycloZ2,2, l7hept-2-yl7-N-hydroxy- 2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur._ 10 A. De hexylester van/ÏR-/.lc£,2|3(5Z),3(},4‘/7.7-7-£3-£(hexyloxy)- methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl?-N-/^‘(dimethyl) (1,l-dimethylethyl)silyl7-oxy7-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur ,___

Men voegde een oplossing van 500 mg (1,01 land) vande 15 verbinding\an voorbeeld 1 deel N in 7,8 ml droge dimethylformamide toe aan een gekoelde (0°C, ijsbad) suspensie van 50 % NaH (53 mg, 1,10 mmol) in 7,8 ml droge dimethylformamide, roerde 30 min. in een stikstofatmosfeer en behandelde met 0,60 ml (4,04 mmol) hexyljodide. Daarna roerde men het mengsel 30 min. bij 0°C 20 en 20 uren bij kamertemperatuur, verdunde met 30 ml water en extraheerde 3x met telkens 125 ml ether. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 30 ml van een natrium-chlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe produkt werd gechromatogra-25 feerd over een kolom van 100 ml silicagel (Baker, 60-200 mesh), waardoor 510 mg (87,1 %) van de in de titel genoemde verbinding als een homogene (dunnelaagchromatografie)olie met overeenkomstige 1 13 1 H -NMR en C -NMR spectra werd verkregen.

B. De hexylester van £lR-/.lc/,2β(5Ζ) ,3yJ,k<Q]-T- 30 /3-/"(hexyloxy)-methylJ-7-oxabicyclo/2,2, l_7hept- 2-y]J-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidine- zuur.___

Men mengde een oplossing van 510 mg (0,88 mmol) van de verbinding van deel A in 10 ml droge tetrahydrofuian met 35 841,4 mg (2,64 mmol) N-tetrabutylammoniumfluoride.3^0 en roerde 8701/42

< J

- 27 - 22 uren in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur. Hetmengsel werd verdund met water en 3x geextraheerd met 100 ml porties ether. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 25 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije 5 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt, waardoor men een olie verkreeg die voornamelijfeegewenste produkt en sporen van een ninder polair en een polairder (dunnelaagchromatografie) bestanddeel bevatte. Het ruwe produkt werd gecombineerd met dat verkregen bij een voorgaande gang (op 0,1I mmol schaal) en 10 gechromatografeerd over een kolom van 100 ml silicagel (Baker, 60-200 mesh). De kolom werd geelueerd met hexaan en mengsels van diethylether en hexaan (1:9; 1:4), waardoor 267,2 ng (60,1 %) van het in de titel genoemde produkt als een homogene (dunnelaagchromatograf ie) olie werd verkregen, - -19,2° (c=l,3; CHCl^) 15 met overeenstemmende analytische massa, IR (1648 cm middel- -1 1 13 matig, C=N; 3361 cm , sterk, OH) H -NMR en C -NMR spectrum-waarden.

Analyse: Berekend voor ^gH-jNO^: C 72,21%;H 11,04 % en N 3,01 %

Gevonden: C 72,21 %; H 10,80 % en » 2,98 %

20 Voorbeeld VI

De dodecylester van /ÏR-/Ïm[,2{3(5Z) ,3£,4^7-7-73-7’(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-ylJ-N-hydroxv-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur.

A. De dodecylester van ZÏR-Z.I (5Z) ,3(3,4t77J-25 7-/3-£"(hexyloxy)-methylJ-7-oxabicyclo/.2,2, ij hept-Z-ylJ-N-TTdimethyli-il,1-dimethylethyl)-silyl7oxy7-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur.

Men voegde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde suspensie van 50 2-ige natriumhydride in paraffine 30 (53 mg, 1,1 mmol) in 7 ml droge dimethylformamide in een stikstof- atmosfeer een oplossing van 496 mg (1,0 mmol) van de verbinding van voorbeeld I deel N in 7 ml droge dimethylformamide toe.

Na het mengsel 1 uur op 0°C te hebben gehouden druppelde men 1,184 g (4 mmol) 2-jooddodecaan, gefiltreerd door een korte kolom 35 basisch aluminiumoxyde, toe en verwarmde de oplossing geleidelijk 8701742 I * - 28 - tot kamertemperatuur. Na 18 uren verdunde men het mengsel met 30 ml water en extraheerde 3x met telkens 75 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natrium- chlorideoplossing, gedroogd bo-ven watervrije magnesiumsulfaat en 5 onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen.

Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van ethylether en hexaan (1:9 en 1:1), waardoor 480 mg (87,3 7) van de in de titel 1 13 genoemde verbinding met overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra 10 werden verkregen.

B. De dodecylester van £ÏR-/lci, 2β(5Ζ) ,3|3,4<x£7-7- £3-£(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2,2, ljhept- 2-yl/-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidine- zuur._______ 15 Men voegde aan een geroerde oplossing van 480 mg (0,87 mmol) van de verbinding van deel A in 6 ml droge tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer 1,75 ml van een 1,0 M oplossing van tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran toe. Na 18 uren verdunde men het mengsel met 20 ml water en 20 extraheerde 3x met telkens 50 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen.

Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 60 g silicagel 25 (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van ethylether en hexaan (5:95 en 1:9), waardoor 370 mg (77,0 7) van een volgens dunnelaagchromatografie homogeen analytisch monster van het in 25 o de titel genoemde produkt werd verkregen, MJ3 = -14,2° D -1 (c=0,96, CHC1„) met overeenstemmende massa IR (3363 cm , OH, _ i . i * 13 30 sterk, 1653 cm , C=N, middelmatig), H -NMR en C -NMR spectrum- waarden.

Analyse: Berekend voor C 74,26 %; H 11,55 % en N 2,55 %.

Gevonden: C 74,11 %; Η 11,31 % en N 2,57 % 8701742 * τ - 29 -

Voorbeeld VII „ £ , ^ , -— -- De fenylmethylester van ZÏR-/H 2β(3Ζ) , 3β,4^77" 5 - / 3" r(bex.v > oxy ) me thy1J- 7-oxabi cyclo£2,2, l7hept-2-ylJ-N-hyciroxy-3- penteenimidinezuur.____ 5 A. 3-/~2-(tetrahydropyranyl)oxy7propyljodide ·.

Men roerde een oplossing van 15 g (80,65 mmol) 3-joodpropanol, 14,7 ml (16Γ,29 mmol) dihydropyran en 500 mg (2,0 mmol) pyridinium p-tolueensulfonaat in 100 ml droge dichloormethaan 2,5 uren in een stikstofatmosfeer bij kamer-10 temperatuur. Daarna verdunde men de verkregen oplossing met 150 ml dichloormethaan, waste met water en een verzadigde natrium-bicarbonaatoplossing, droogde boven watervrije magnesiumsulfaat en(faints onder verminderde druk in. Het residu werd snel gechromato-grafeerd over een kolom van 400 g silicagel (LPS-I), onder 15 elutie met een mengsel van ethylacetaat en hexaan (5:95), waardoor 20,43 g (93,8 %) van de in de titel genoemde verbinding als een olie met een overeenkomstig H^-NMR spectrum werd verkregen B. 3-Cl-(t etrahydropyrany1)oxy7propy1- trifenylfosfoniumjodide>_ 20 Een oplossing van 20,43 g (75,63 mmol) van de verbinding van deel A en 19,84 g (75,63 mmol) trifenylfosfine in 150 ml droge benzeen werd 24 uren in een stikstofatmosfeer onder terugvloeiing verhit. Door verdampen van het oplosmiddel onder verminderde druk verkreeg men een kleverige gom. Deze werd 25 gespoeld met 80 ml acetonitril, tot een wit, vast produkt neersloeg. Dit vaste produkt werd afgefiltreerd en bij 60°C onder verminderde druk gedroogd boven * waar^oor 32,8 g (81,5 %) van de/in de titel genoemde verbinding met een overeenkomstig H*-NMR spectrum werd verkregen.

30 C. βR-/*l2β (5Z) , 3(3,4<£ZT~5-£3-(hydroxy methyl) -7-oxabicyc1o/2,2, l7hept-2-yl7~ l-JT(tetrahydropyranyl)oxy/-3-penteen<

Men druppelde aan een gekoelde (-20°C, CCl^-droog-ijsbad) en geroerde suspensie van 4,224 g (9 mmol) van de 35 verbinding van deel B in 40 ml droge tetrahydrofuran gedurende 5 min. in een stikstofatmosfeer 4,03 ml van een 1,74 M oplossing 8701742 * *· - 30 - van K-t.-amylaat in tolueen toe. De oranje gekleurde oplossing werd 2,0 uren geroerd bij -20°C en daarna werd een oplossing van 510 mg (3 mmol) Z*4aS-(4acC,5t£,8[£,8acii7-octahydro-5,8-epoxy- (lH)-benzopyranol-ol (bereid op de wijze als beschreven in het 5 Amerikaanse octrooischrift 4.143.054) in 10 ml droge tetrahydrofuran toe. De oplossing werd geleidelijk verwarmd tot kamertemperatuur, gedurende 18 uren geroerd en afgeschrokken met 1,5 ml aceet- aldehyde. Na nog eens 30 min. roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel verdund met 30 ml van een verzadigde natriumbicarbo- 10 naatoplossing en 3x met telkens 50 ml diethylether geextraheerd.

De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natrium- chlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd snel gechromato- grafeerd over een kolom van 50 g silicagel (LPS-1) , onder elutie 15 met een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en hexaan, waardoor de volgens dunnelaagchromatografie homogene, in de titel genoemde, verbinding (810 g, 91,2 X) als een olie met overeenkomstige 1 13 H -NMR en C -NMR spectra werd verkregen.

D. Z.lR-/"lvi,2|3(3Z) ,3p,4^7-5-/i-/~(hexyloxy)-20 methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l_7hept-2-yl7- l-7~(tetrahydropyranyl)oxy7~3-penteen „

Men verhitte 900 mg (16 mmol) gepoederde kalium-hydroxyde in 80 ml droge xyleen onder roeren in een stikstof-atmosfeer onder terugvloeiing en destilleerde 35-40 ml xyleen af.

25 Aan deze oplossing druppelde men een mengsel van 400 mg (1,35 mmol) van de verbinding van deel C en 1,216 g (6,75 mmol) n-hexyl-mesylaat in 25 ml droge xyleen toe. Het mengsel werd een uur onder terugvloeiing verhit en werd daarna afgekoeld. Men voegde 25 ml water toe en extraheerde de oplossing 3x met telkens 50 ml 30 diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd snel gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (LPS-1), onder elutie met een mengsel van ethylacetaat en hexaan 35 (5:95), waardoor 455 mg (89,4 %) van de volgens dunnelaagchromatogra- 870174?

* X

- 31 - fie homogene, in de titel genoemde, verbinding als een olie . 1 13 met overeenkomstige H -NMR en C spectra werd verkregen.

E. [\R-/"lC^,2{J (3Z) ,WJ-5-/3-£(hexyloxy)-methyl/-7-oxabicyclo^2,2, l7hept-2-yl^- 5 3-pentenol,__

Men roerde een oplossing van 125 mg (0,328 mmol) van de verbinding van deel D en 91 mg ( 0,361 mmol) pyridinium p-tolueensulfonaat in 5 ml methanol 1,5 uren in een stikstof-atmosfeer bij 70°C (temperatuur van het oliebad). De methanol 10 werd voornamelijk onder verminderde druk verwijderd en het verkregen residu werd verdund met 15 ml water en 3x geextraheerd met telkens 20 ml diethylether. De gecombineerde ethtrextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven magnesium-sulfaat en onder verminderde druk ingedampt.

15 Het residu werd snel gechromatografeerd over een kolom van 50 g silicagel (LPS-1), onder elutie met een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en hexaan, waardoor 85 mg (87,3 %) van de volgens dunnelaagchromatografie homogene, in de titel genoemde, λ r verbinding werd verkregen, £4.7 = +1,7° (c=2,82, CHC1,), met

1 13 U

20 overeenstemmende H -NMR en C -NMR spectra.

F. ZÏR-/"lc(,2{3(3Z) ,3)f3,4Ó7J-5-/3-/thexyloxy)- methyl7-7-oxabicycloZ2,2, l_7hept-2-yl7- 3-penteenzuur -__

Men druppelde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en 25 geroerde oplossing van 2,5 g (8,5 mmol) van de verbinding van deel E in 100 mg aceton (reagenskwaliteit) Jones reagens toe totdat de bruine kleur bleef bestaan. Na 30 min. op 0°C te hebben gehouden werd de oplossing afgeschrokken met 1,0 ml isopropylalkohol en de bruine kleur verdween. De aceton werd 30 onder verminderde druk verdampt. Het residu werd verdund met * 50 ml van een natriumchlorideoplossing en 4x geextraheerd met telkens 70 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor ee.i olie werd verkregen.

35 Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met achtereenvolgens een 8701742 - 32 - mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:4 en 1:1) en een mengsel van ethylacetaat en methanol (9:1), waardoor 1,5 g (56,9 %) van de in de titel genoemde verbinding als een olie met overeenkomstige 1 13 H -NMR en C -NMR spectra werden verkregen.

5 G. £ÏR-£Ïöl,2|3(3Z) jS^^o^J-S-^-^Thexyloxy)- methyl7-7-oxabicycloZ2,2, }7hept-2-yl7- 3-pentenoylchloride._

Men druppelde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde oplossing van 800 mg (2,58 mmol) van de verbinding 10 van deel F in een mengsel van 20 ml droge benzeen en 5 druppels droge dimethylformamide 1,1 ml (12,61 mmol) oxalylchloride in een stikstofatmosfeer toe. Nadat alles was toegevoegd werd de oplossing 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd met een stroom stikstof verdampt en het residu werd 1 uur 15 onder verminderde druk Üj kamertemperatuur gedroogd, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een gom (847 mg, 99,9 %) werd verkregen. Deze verbinding was instabiel voor vocht en werd onmiddellijk, zonder karakterisering, toegepast.

Η. Ζ3®·-Ζ.1<·ί>2β(3Ζ) ,3p,4<£/j-5-/3-nhexyloxy)-20 methyl/-7-oxabicycloZ2,2, l_7hept-2-yl7~ N-hydroxy-3-hepteenamide._

Men druppelde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde oplossing van 537 mg (7,73 mmol) hydroxylamine.hydrochloride en 2,8 ml (20,09 mmol) triethylamine in een mengsel van 25 20 ml tetrahydrofuran en 4 ml water een oplossing van 847 mg (2,58 mmol) van de verbinding van deel G in 10 ml droge tetrahydrofuran toe. Nadat men het reaktiemengsel 1 uur op 0°C had gehouden, zuurde men de oplossing met 5 %-ige zoutzuur aan tot pH 2, concentreerde onder verminderde druk teneinde het grootste 30 gedeelte van het tetrahydrofuran te verwijderen, verdunde met 25 ml van een natriumchlorideoplossing en extraheerde 3x met telkens 50 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor 838 mg (99,9 %) van de in de titel genoemde 1 13

35 verbinding als een olie, met overeenkomstige H -NMR en C -NMR

8701742 * t .-33- spectra werden verkregen.

I» Z'lR-rOc42^(3Z) ,3^,4^7-5-/3-^(hexyloxy)- methyl7-7-oxabicyclo/.2,2, l7hept-2-yl7- N-/^.(dimethyl) (1,I-dimethylethyl)silyl7- 5 oxy7~3-penteenamide._

Men roerde een mengsel van 838 mg (257 mmol) van de verbinding van deel H, 1,44 ml (10,3 mmol) triethylamine, 30 mg 4-dimethylaminopyridine en 426 mg (2,83 mmol) t.-butyl- dimethylchloorsilaan in 40 ml droge dichloormethaan 24 uren in 10 een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur. De verkregen oplossing werd met 150 ml dichloormethaan verdund en gewassen met 50 ml water die 1,5 ml ijsazijn bevatte, een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde 15 druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze olie werd gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met achtereenvolgens een mengsel van diethylether en hexaan (1:9, 1:3 en 1:1), waardoor in volgorde van toenemende polariteit 210 mg van de gedisilyleerde 20 verbinding ^ en de in de titel genoemde verbinding (505 mg, .1 13 44,6 %) als oliën met overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra werden verkregen.

J. De fenylmethylester van £ÏR-£i^5 2/3(3Z)3$,bdj]- 5-/3-£*(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2,2,1J-25 hept-2-yl7-N-£ZXdimethyl)(1,3-dimethylethyl)- silyl7~oxy7~ 3-penteenimidinezuur _

Men voegde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde suspensie van 50 %-ige natriumhydride in paraffine (61 mg, 1,26 mmol) in 7 ml droge dimethylformamide in een stikstof-30 atmosfeer een oplossing van 505 mg (1,15 mmol) van de verbinding van deel 1 in 7 ml droge dimethylformamide toe. Nadat men het reaktiemengsel 1 uur op 0°C had gehouden druppelde men 786 mg (4,59 mmol) benzylbromide toe en verwarmde de oplossing langzaam tot kamertemperatuur. Na 18 uren verdunde men het mengsel met 35 40 ml water en extraheerde 3x met telkens 75 ml diethylether.

8/01742 * 1 - 34 -

De gecombineerde etherextracten werden gewassen met 50 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze olie werd gechromatografeerd over 5 een kolom van 100 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met achtereenvolgens mengsels van diethylether en hexaan (1:9, 1:3 en 1:1), waardoor in volgorde •ran oplopende polariteit 103 mg (20,9 %) van de in de titel genoemde verbinding met 1 13 overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra en 320 mg (64,8 % van 2 1 13

10 het N-alkylermgsprodukt met overeenkomstige H - en C -NMR

spectra werden verkregen.

K. De fenylmethylester van ^lR-/li,2|3(Z),3|3,4<i/_7-5- Z3-Z(hexyloxy)-methyl/-7-oxabicycloZ2,2, ljhept- 2-yl/-N-hydroxy-3-penteenimidinezuur._ 15 Men voegde in een stikstofatmosfeer aan een geroerde oplossing van 220 mg (0,51 mmol) van de verbinding van

deel J in 4 ml droge tetrahydrofuran 1,0 ml van een 1,0 M

oplossing van tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran toe.

Na 18 uren verdunde men het mengsel met 20 ml water en extraheerde 2Θ 3x met telkens 40 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 60 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onder 25 elutie met achtereenvolgens mengsels van diethylether en hexaan (1:9 en 1:1), waardoor 135 mg (63,5 %) van het volgens dunnelaag- chromatografie homogene, analytische monster van het in de titel 23 o genoemde produkt werd verkregen. CoJ-n = "3,0 (c=l,06, ^ -1 CHC1„) met overeenstemmende massa, IR (3346 cm , OH, sterk en J -1 1 13 30 1661 cm , C=N, sterk) H -NMR en C -NMR spectrumwaarden.

Analyse: Berekend voor: C^H^NO^: C 72,25 %; H 8,98 % en N 3,37 %

Gevonden: C 72,02 %; H 8,99 %; en N3,36 1 8701742 jr τ - 35 -

Deel I.

1 13 1. Op basis van de E -NMR en C -NMR spectra heeft deze verbinding formule 50.

Deel J.

1 13 5 2. Op basis van de H -NMR en C -NMR spectra heeft deze verbinding formule 51.

Voorbeeld VIII

De fenylmethylester van ZlR-ZTlcZ,2|3(Z) ,3j3,4u^7-6-/3-£?hexyloxy)methyl7-7-oxabicycloZ2,2, lJhept-2-yl7-N- 10 hydroxy-4-hexeenimldinezuur.__ A. ^lR-/lt(,2|?(4Z), 3i3,4it27-6-£3-£'(hydroxy)-methyL/-7-oxabicycloZ2»2, Ijhept-l-vl/- 4-hexeenzuur.__j___

Een suspensie van 41,13 g (0,086 mol) 3-carboxy-15 propyltrifenylfosfoniumjodide en 10 g (0,059 mol) /4as-(4ao(,5j, 8«(, 8aoD_7 octahydro-5,8-epoxy-(lH9-benzopyran-l-ol in 236 mg droge tolueen werd in een stikstofatmosfeer afgekoeld tot 0°C (ijsbad) en hieraan werd gedurende 90 min. een oplossing van 1,74 M kalium t.-amylaat in tolueen (97,1 ml, 0,169 mol) toegedruppeld.

20 Daarna werd het mengsel 20 uren bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0°C (ijsbad) en gedurende 30 min. langzaam behandeld met 9,5 ml ijsazijn in 11,8 ml tolueen. De dikke suspensie werd behandeld met 177 ml water en de pH ervan werd met 12 ml geconcentreerd zoutzuur ingesteld op 1,5. Het mengsel werd met 25 177 ml ethylacetaat verdund, behandeld met 41,3 g natrium- chloride en 15 min. krachtig geroerd. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en het verkregen, vaste produkt werd 2x gewassen met telkens 90 ml ethylacetaat. De tolueen-ethylacetaat-laag werd afgescheiden en de waterlaag werd 2x geëxtraheerd 30 met telkens 90 ml ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (boven watervrije magnesiumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd tot een dikke olie. Deze olie werd 30 min. krachtig geroerd met 177 n.1 van een 5 %-ige oplossing van I^CO^ in water> gefiltreerd en het 35 verkregen vaste produkt werd grondig gewassen met 100 ml water.

8701742

'·» A

- 36 -

Het waterige filtraat werd geextraheerd met een mengsel van diethylether en tolueen (1:1; 5 x 59 mg), afgekoeld in een ijsbad en langzaam behandeld met geconcentreerd zoutzuur tot pH 2,5.

De waterlaag werd geextraheerd met ethylacetaat (1 x 120 ml, 5 2 x 60 ml) en de gecombineerde extracten werden gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd, waardoor 15,2 g (100 % ruwe opbrengst) van de in titel (1) verbinding als een dikke olie werd verkregen.

B. De methylester van /1R-/Ïd!,2'^(4Z) ,3^3,447.7-6- 10 /3- (hydroxy) -methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l_7hept- 2-yl7-4-hexeenzuur ._

Men roerde een oplossing van 15,2 g (0,059 mol) van de verbinding van deel A in 78 ml droge methanol 2 dagen bij kamertemperatuur krachtig met 7,70 g fijngemaakte Amberlyst-15 15 hars. Het mengsel werd verdund met 80 ml ether en gefiltreerd door een Celite-bed, welk bed grondig met ether werd uitgewassen.

De gecombineerde filtraat en wasvloeistoffen werden onder verminderde druk geconcentreerd, de verkregen olie werd opgelost in 150 ml ether en gewassen met 25 ml van een 5 %-ige 20 NaHCO^ oplossing, 20 ml water en 20 ml van een natriumchloride- oplossing. De organische fase werd gedroogd boven x^atervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een dikke olie, die de in de titel genoemde verbinding als het hoofdbestanddeel en geringere hoeveelheden van 3 minder 25 polaire bestanddelen bevatte. Dit produktmengsel werd gechromato- grafeerd (graviteit) over 750 ml van een silicagelkolom (Baker, 60-200 mesh), onder^elutie van de kolom met mengsels van ethylacetaat en hexaan (1:4; 1:1; 4:1), waardoor 8,88 g (61,6 %) van de in de titel genoemde verbinding als een homogene 30 (dunnelaagchromatografie) olie werd wrkregen.

C. De methylester van /^-/0^20(42),30,4^4/7-6- /3-/(hexyloxy)methylT-7-oxabicyclo/2,2, ]7hept-2-yl7~4-hexeenzuur._

Men verhitte een geroerde suspensie van 18,4 g 35 fijngemaakte kaliumhydroxyde in 700 ml droge xyleen in een stikstof- 8701742 * * - 37 - atmosfeer totdat deze begon terug te vloeien en verwijderde 180 ml xyleen door destilleren, Het mengsel werd afgekoeld en men voegde een oplossing van 9,2 g (0,036 mol) van de verbinding van deel B en 33 g (0,18 mol) ii-hexylmesylaat in 60 ml droge 5 tolueen toe. Daarna werd het mengsel langzaam onder terugvloeiing verhit, de xyleen gedurende een uur azeotroop afgescheiden (ongeveer 180 ml, afgekoeld en behandeld met een oplossing van 18,5 g (0,33 mol) kaliumhydroxyde in 220 ml water. De oplossing werd 1 uur en 30 min. onder krachtig roeren onder jq terugvloeiing verhit, afgekoeld, verdurd met 450 ml water en geextraheerd met 2,0 1 ether. De waterlaag werd aangezuurd met 50 ml geconcentreerd zoutzuur, 3x geextraheerd met telkens 1,0 1 ether en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met 450 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd 15 boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor 10,4 g (85,6 %) van het zuur overeenkomende met de in de titel genoemde verbinding (de in titel B genoemde verbinding) als een dikke olie werd verkregen. Het ruwe zuur werd opgelost in 150 ml ether, afgekoeld 2q tot 0°C (ijsbad) en behandeld met een overmaat diazomethaan in ether. Men liet de gele oplossing eerst 30 min. staan bij 0°C (ijsbad) en daarna 1 uur bij kamertemperatuur en verdreef de overmaat diazomethaan met een stroom stikstof. De verkregen, kleurloze oplossing werd onder verminderde druk ingedampt en 25 de overblijvende olie werd gechromatografeerd over een kolom van 500 ml silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie van de kolom met mengsels van ethylacetaat en hexaan (1:4, 1:1), waardoor 10,05 g (83,5 %) van de in de titel genoemde verbinding als een homogene olie met een overeenkomstig H^-NMR spectrum werd 3Q verkregen.

D. [ï R-/.1 <t, 2{ï (4Z) , 3^,4(^7~6-/.3-/T(hexyloxy) -methyl7-7-oxabicvcloZ2,2, l7hept-2-yl7-4- hexeenzuur,_ _

Men verhitte een oplossing van 1,0 g (2,99 mmol) 35 van de verbinding van deel C en LiOH.^O (11,96 mmol, 4 eq.) in 15 ml dioxan en 12 ml water 2,5 uren in een stikstofatmosfeer onder terugvloeiing, koelde af, stelde de pH met 12 N-zoutzuur 870174? + > - 38 - (ongeveer 4,2 ml) in op 4,0 en verdampte met behulp van een roterende verdampingsinrichting teneinde het grootste gedeelte van de dioxan te verwijderen. De suspensie werd verdund met 30 ml van een natriumchlorideoplossing en 3x geextraheerd met telkens 5 50 ml ether. De gecombineerde etherextracten werden 2x gewassen met telkens 15 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor 972,5 mg (100 7) van de in de titel genoemde verbinding als een homogene (dunnelaagchromatografie) olie met overeenkomstige 1 13 10 H -NMR en C -NMR spectrumwaarden werd verkregen.

E. £1Κ-/Ί<ί(, 2(?(42) ,3(?,44£7-6-£3~Z"(hexyloxy)-methy]J-7-oxabicyclo£2,2,(7hept-2-yl7-4- hexenoylchloride._ en 15 £111-/101,2^(42) ,3(?>, 4v/7-6-£3-£"’(hexyloxy) - methyl7-7-oxabicyclo£2,2, l_7hept-2-yl7- N-hydroxy-4-héxeenamide._

Hen koelde een oplossing van 972,5 mg (2,99 mmol) van de verbinding van deel D in 15 ml droge benzeen in een stikstof-20 atmosEeeraf tot 0°C (ijsbad) en druppelde hier eerst 3,8 ml (43,6 mmol, 145 eq) oxalylchloride en daarna een oplossing van 4 druppels dimethylformamide in 2,5 ml droge benzeen toe. Men roerde de oplossing 30 min. bij 0°C en daarna 1 uur bij kamertemperatuur en verdreef de overmaat van het oplosmiddel en het oxalyl-25 chloride met een stroom stikstof, terwijl men de kolf in een bad warm water verhitte. Het verkregen zuurchloride werd onder verminderde druk (oliepomp) gedurende 2 uren gedroogd, opgelost in 10 ml droge tetrahydrofuran en toegevoegd aan een gekoelde (0°C, ijsbad) oplossing van hydroxylamine.hydrochloride (97 %; 30 418,5 mg) en 2,3 ml (16,4 mmol) triethylamine in 20,6 ml tetra hydrofuran en 6,9 ml water. Het mengsel werd 30 min, geroerd bij * 0°C (ijsbad), verdund met 250 ml ether en gewassen met 70 ml 5 %-ige zoutzuur en 2x met telkens 50 ml van een natriumchlorideoplossing. De organische fase werd gedroogd boven watervrije 35 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor 1,09 g 8701742 * y - 39 - \ (100 Z) van de in de titel genoemde verbinding als een homogene (dunnelaagchromatografie) olie met een overeenkomstig H^-NMR spectrum werd verkregen.

F. /Τη-Ζ1^,2(3(4Ζ) ,3{3,4(1/,/-6-,(,3-^ (hexyloxy)-5 methyl7-7-oxabicyclo/.2,2, l7hept-2-yl7- N-ZZ*(dimethyl) (1,1 -dimethyl) silyl7ox£7~ 4-hexeenamide.______

Men roerde een oplossing van 1,0 g (2,99 mmol) van de verbinding van deel E, 38,1 mg 4-dimethylaminopyridine 10 en 1,73 ml (12,5 mmol) triethylamine en 424,6 mg (12 mmol) t.-butyldimethylsilylchloride in 63 ml droge dichloormethaan 20 uren in een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur. Daarna verdunde men het mengsel met 300 ml dichloormethaan en waste met 60 ml water die 1,6 ml ijsazijn bevatten. De waterfase werd 15 teruggeextraheerd met 135 ml dichloormethaan en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met 75 ml van een 5 %-ige XaHCO^-oplossing en 75 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor een olie werd verkregen die de in de titel genoemde 20 verbinding als het hoofdbestanddeel en sporen van een minder polair en drie polairdere bestanddelen bevatten ( dunnelaagchromatografie). Dit produktmengsel werd gechromatografeerd over een kolom van 50 ml silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie van de kolom met een mengsel van gelijke delen ethylacetaat en hexaan en ethylacetaat, 25 waardoor 1,24 g (91,2 Z) van de in de titel genoemde verbinding als een homogene (dunnelaagchromatografie) olie met overeenkomstige 1 13 H -NMR en C -NMP. spectraalwaarden werden verkregen.

G. De fenylmethylester van £ΐΡ-£ΐ<ί,2β(4Ζ),3β,4α£7- 6-/3-£(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo£2,2, \J-30 hept-2-yl/-N-/£(dimethyl)-(l,1-dimethyl)silylj- m 4 oxs/-4-hepteenimidinezuur.

— **" — f ' " ' | * ii

Een oplossing van 1,24 g (2,73 mmol) van de verbinding van deel F in 21 ml droge dimethylformamide werd toegevoegd aan een gekoelde (0°C, ijsbad) suspensie van 50 %-ige natrium-35 hydride (160 mg, 3,33 mol) in 21 ml droge dimethylformamide, 8701742 4* > - 40 - roerde het verkregen mengsel 30 min. in een stikstofatmosfeer en voegde hieraan 1,34 ml (10,9 mmol) benzylbronide toe. Het mengsel werd 30 min. bij 0°C en daarna 20 uren bij kamertemperatuur geroerd, verdund met 85 ml water en 3x geextraheerd met telkens 5 300 ml porties ether. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 85 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt.

Het ruwe produkt bevatte het gewenste produkt als ëén van de twee geringere bestanddelen, een hoofdbestanddeel (volgens 1 13 10 H en C NMR spectra het N-gebenzyleerde isomeer) en sporen van drie andere bestanddelen. Dit mengsel werd gechromatografeerd over een kolom van 150 ml silicagel(Baker, 60-200 mesh), onder elutie van de kolom met mengsels van diethylether en hexaan (1:9; 1:4), waardoor 272 mg (19 %) van de in de titel genoemde 15 verbinding als een homogene (dunnelaagchromatografie) olie met 1 13 overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectraalwaarden werden verkregen.

H. De fenylmethylester van / IR-^lu., 2(3(Z) ,3(3,4(^/- 6-^3-£(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l_/hept- 2-yl7-N-hydroxy-4-hexeenimidinezuur t_ 20 Een oplossing van 259,6 mg (0,48 mmol) van de verbinding van deel G in 6,0 ml droge tetrahydrofuran werd in een stikstofatmosfeer afgekoeld tot 0°C (ijsbad), behandeld met 1M Bu^NF in tetrahydrofuran (0,95 ml, 0,95 ramol), opgewarmd tot kamertemperatuur en 24 uren geroerd. Het mengsel werd verdund met 25 15 ml water, 3x geextraheerd met telkens 50 ml ether en de gecombi neerde etherextracten werden gewassen met 15 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt, waardoor een olie werd verkregen die het in de titel genoemde produkt als hoofdbestanddeel en sporen van 30 twee minder polaire en één polairder bestanddeel (dunnelaag chromatograf ie) bevatte. Dit mengsel werd 2x gechromatografeerd over kolommen van silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie van de kolommen met mengsels van diethylether en hexaan (1:9, 1:4, 1:2, 1:1), waardoor een analytisch monster van 35 het in de titel genoemde produkt als een homogene (dunnelaagchroma- 870 17 kï * i - 41 - 25 o tografie) olie (110,4 mg; 53,5 %) werd "verkregen: +0,84

ü -I

(c * 1,07 CHClg), met overeenkomstige massa, IR (1659 cm , sterk, C=N; 3351 cm *, sterk, -OH), H^-NMR en C^-NMR spectraal-waarden.

5 Analyse: Berekend voor: C 72,69 %; H 9,15 % en N 3,26 %

Gevonden: C 72,56 Z; H 9,39 % en N 3,20 Z

Voorbeeld IX

De 2-fenylethylester van ZlR"iic(,,2|5(5Z) £3-£(hexyloxy)methylJ-7-oxabicyelo/2,2,l7hept-2~yl/-10 2,2-dimethyl-N-(fenvlmethoxy)-5-hepteenimidinezuur.

A. /Ir-^1^,2J3(5Z) ,3p,4-^7-7-/3-£(hexyloxy)~ methyl7-7-oxabicycloZ.2,2, l7hep 2.2- dimethyl-5-heptenoylchloride« _

Aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde

15 oplossing van 250 rag (0,682 raraol) van het zuur van voorbeeld I

deel L in een mengsel van 7 ml benzeen en 3 druppels diraethyl-formamide werden 0,5 nl (5,73 mmol) oxalylchloride in een stikstofat-nosfeer toegedruppeld. Nadat alles was toegevoegd werd de oplossing 1 uur en 30 min. geroerd bij kamertemperatuur. Het 20 oplosmiddel werd met een stikstofstroom ingedampt en het gomachtige residu werd 1 uur bij kamertemperatuur onder verminderde druk gedroogd, waardoor 262 mg (99,8 Z) van de in de titel genoemde verbinding als een olie werden verkregen. Deze olie was Instabiel voor vocht en werd onmiddellijk, zonder verdere karakterisering, 25 toegepast.

B. /IR-/loi,2(3(5Z) ,3P,4t(77“7-Z,3-£(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo£2,2, l7hept-2-yl7“ 2.2- dimethyl-N-(fenylmethoxy)-5-hepteenamide,

Men voegde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) 30 en geroerde oplossing van 1,11 g (6,98 mmol) 0-benzylhydroxyl- * amine.hydrochloride in een mengsel van 20 ml tetrahydrofuran en 4 ml water 3,9 ml (27,9 mmol) triethylamine en vervolgens een oplossing van 1,075 g (2,79 mmol) van de verbinding van deel A in 20 ml droge tetrahydrofuran toe. Nadat alles was toegevoegd 35 werd de oplossing 30 min. in een stikstofatmosfeer geroerd bij 87 0 17 4 £ i ? - 42 - kamertemperatuur. De verkregen oplossing werd met 5 %rige zoutzuur aangezuurd tot pH 3, onder verminderde druk geconcentreerd teneinde het grootste gedeelte van de tetrahydrofuran te verwijderen, verzadigd met natriumchloride en 4x geextraheerd met telkens 5 50 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen.

Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel (Baker 60-200 mesh), waarbij achtereenvolgens geelueerd 10 werd met een mengsel van ethylether en hexaan (1:9 en 1:4), waardoor 1,10 g (83,5 %) van de volgens dunnelaagchromatografie homogene, in de titel genoemde, verbinding als een olie met 1 13 overeenkomstigeH -NMR en C -NMR spectra werd verkregen.

C. De 2-fenylethylester van /.IR-^lci,2β(5Ζ) ,3β,4ίΙ/_/-15 7-£3-Z.(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo£2,2, \J- hept-2-yl/-2,2-dimethyl-N-(fenylmethoxy)-5- hepteenimidinezuur,_

Men druppelde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde oplossing van 157 mg (0,33 mmol) van de verbinding van 20 deel B, 111 mg (0,425 mmol) trifenylfosfine en (51 fi1) (0,425 mmol) fenethylalkohol in 1,0 ml tetrahydrofuran bij een stikstof-atmosfeer gedurende 5 min. diethylazodicarboxylaat (DEAD, 67 jil, 0,425 mmdL)toe. Nadat men het reaktiemengsel 30 min. op 0°C had gehouden liet men het gedurende 3,5 uren opwarmen tot kamertempera-25 tuur. Uit een dunnelaagchromatogram van een evenredige portie bleek dat er nog 50-60 % niet gereageerde verbinding van deel B aanwezig was. Daarom werden achtereenvolgens 111 mg trifenylfosf ine^ 51 jil fenethylalkohol en 67 jil DEAD toegevoegd en liet men het mengsel een nacht roeren, terwijl volgens dunnelaag-30 chromatografie de verbinding van deel B verdween. Het oplosmiddel » werd met een stikstofstroom verdampt. Het residu werd met een mengsel van ethylether en hexaan (1:1, 50 ml) gespoeld en men filtreerde. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd en gechromatografeerd over een kolom van 60 g silicagel 35 (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van ethylether 8701742 * 4 - 43 - en hexaan (1:9), waardoor 150 mg (78,3 %) van het volgens dunnelaag- chromatografie homogene, analytische monster van het in de titel genoemde produkt werden verkregen, /¾^ = +1,8 (c = 0,5, CHC1-)

"* -T 1 J

met overeenkomstige massa, IR (1628 cm , C=N, medium), H -NMR 13 5 en C -NMR spectraalwaarden.

Analyse: Berekend voor: C^H^NO^: C 77,17 %; H 9,28 % en N 2,43 %

Gevonden: C 76,89 %; H 9,45 % en N 2,28 %

Voorbeeld X

De fenylmethylester van /^-^1^2^(2),3^,4^7-7-10 £3“£"(hexyloxy)methyl7-7-oxabicycloZ.2,2,!jhept-2-yl7- 2,2-dimethyl-N~(fenylmethoxy)-5-hepteenimidine- zuur. ________

Men liet, op de wijze als beschreven in voorbeeld I, deel 0, de verbinding van voorbeeld IX, deel D reageren met 15 benzylbromide en natriumhydride in dimethylformamide, waardoor het in de titel genoemde produkt werd verkregen. Het in de titel genoemde produkt is een kleurloze, homogene (dunnelaagchromatogra-fie)olie, = (+)0,083° (c, 6,0; diethylether) met overeenkomstige massa, IR (1627 cm , medium, C=N), H -NMR en C^-20 NMR spectraalwaarden.

Analyse: Berekend voor: C^gH^NO^: C 76,96 %; H 9,15 % en N 2,49 %

Gevonden: C 76,83 Z; H 9,23 % en N 2,39 %

Voorbeeld XI

Be 2-fenylethylester van /jR-/lu(,2β(5Ζ) ,3(),40^7-7-25 Z.3“Z."(hexyloxy)methyl7~7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7- N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur._ A. De 2-fenylethylester van /.1R-/.1<^2)3(5Z) ,3ï?,4c(7.7- 7-£3-/(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2 hept-2-yl7-N-/.£‘(dimethyl)-(l, 1-dimethyl)silylj- 30 oxy7~2,2-dimethyl-5-hepteenimidezuur._

Men druppelde gedurende 5 min. aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde oplossing van 415 mg (0,84 mmol) van de verbinding van voorbeeld I deel N, 275 mg (1,05 mmol) trifenylfosfine en 125 pl (1,05 mmol) fenethylalkohol in 4 ml 35 droge tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer diethylazodicarboxy- 8701742 i * - 44 - laat (DEAD, 165 «1, 1,05 tnmol) toe. Nadat men het reaktiemengsel - O ' , 30 mm. op 0 C had gehouden liet men de temperatuur van het reaktiemengsel gedurende nog eens 4 uren oplopen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd met een stikstofstroom verdampt.

5 Het residu werd gespoeld met een mengsel van diethylether en hexaan (1:4) en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd en gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan 5:95), waardoor 385 mg (76,7 %) 10 van de in de titel genoemde verbinding als een olie met overeen- 1 13 komstige H -NMR en C -NMR spectra werden verkregen.

B. De fenylethylester van £1R-t\ J., 2[3(5Z) ,3β,4<^/- 7-/3-/.(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/.2,2, Inliep t-2-yl7-N-hydroxy-2 ,2-dimethyl-5-hepteen- 15 imidinezuur, _

Men voegde aan een geroerde oplossing van 385 mg (0,642 mmol) van de verbinding van deel A in 5 ml droge tetrahydro-furan in een stikstofatmosfeer een oplossing van tetrabutylammonium-Tluoride (1,QM in tetrahydrofuran, 0,95 ml) toe. Na 18 uren 20 verdunde men het mengsel met 25 ml water en extraheerde 4x met telkens 30 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie achterbleef. Deze werd gechromatogra-25 feerd over een kolom van 80 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met achtereenvolgens mengsels van diethylether en hexaan (1:9 en 1:4), waardoor 280 mg (89,8 %) van het dunnelaag-chromatografisch homogene analytische monster van het in de titel genoemde produkt ~ -22,9° (c=0,77, GHC1_) als een olie met υ -i J -1 30 een overeenkomstige massa, IR (3350 cm , OH, sterk; 1652 cm , 1 13 C=N, medium) , H -NMR en C -NMR spectrale waarden werden verkregen.

Analyse: Berekend voor C^qH^NO^: C 74,18 %; H 9,76 7. en N 2,88 %

Gevonden: C 74,01 Z; H 9,75 % en N 2,85 % 5701742 r r - 45 -

Voorbeeld XII

De 2-propenylester van /lR-/.lcC,2f}(5Z) ,3β,4®(7_7~7“ Z.3-£(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo,/.2,2, l_7hept-2-ylJ-N-hydroxy-2 ,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur.

5 A. De 2-propenylester van /Ir—2(3(5Z) ,3p,4t^7~7— /3-Z"(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2} 2, l7hept-2-yl7-N-£2^imethyl)-(1,l-dimethylethyl)silyl7- oxy7~2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur._

Men voegde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en 10 geroerde oplossing van 50 % natriumhydride in paraffine (53 mg, 1,1 mmol) in 2,5 ml droge dimethylformaraide in een stikstof-atmosfeer een oplossing van 496 mg (1,0 mmol) van de verbinding van voorbeeld I deel N in 2,5 ml droge dimethylformamide toe.

Nadat men het reaktiemen<?sel 1,5.uren op 0°C had gehoiden druppéLde 15 men 0,35 mLallyIbromide (A mmol, gefiltreerd door een korte kolom basisch aluminiumexyde) toe en verwarmde de oplossing geleidelijk tot kamertemperatuur. Na 18 uren verdunde men het mengsel met 20 ml water en extraheerde 4x met telkens 30 ml diethylether.

De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natrium-20 chlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en onder verminderde druk iigedampt, waardoor een olie werd verkregen. Uit dunnelaagchromatografisch onderzoek (silicagel, een mengsel van ethylacetaat en hexaan 1:4) bleek dat er éën minder polaire hoofdvlek en 4 andere mindere bestanddelen aanwezig waren.

25 Door chromatograferen over een kolom van 150 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (5:95) verkreeg men 368 mg (68,7 %) van de in de titel . . .113 genoemde verbinding met overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra.

B. De 2-propenylester van £ϊβ-^1ν£,2β(Ζ) 30 7-/.3-,(.(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo£2,2, \J- hept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur.__

Men voegde aan een geroerde oplossing van 368 mg (0,687 mmol) van de verbinding van deel A in droge tetrahydrofuran 35 in een stikstofatmosfeer een oplossing van tetrabutylammonium- 8701742 t * - 46 - fluoride (1,0 M tetrahydrofuran, 1,4 ml, 1,4 mmol) toe. Na 18 uren verdunde men het mengsel met 20 ml water en extraheerde 4x met telkens 30 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven 5 watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (Baker 60-200 mesh) onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (1:4), waardoor 265 mg (91,5 %) van het volgens 10 dunnelaagchromatografie homogene, analytische monster van het in de titel genoemde produkt = -20,3° (c=0,69, CHC1-) met

^ -1 -T

overeenstemmende massa, IR (3345 cm , OH, sterk; 1647 cm , 1 13 C=N, medium), H -NMR en C -NMR spectrumwaarden werden verkregen: Analyse: Berekend voor: c 71,22 %; H 10,28 % en N 3,32 % 15 Gevonden: C 71,40 %; H 10,42 % en N 3,49 % «

Voorbeeld XIII

De (4-fluorfenyl)methylester van /lR-£hi.,2|3(5Z), 3 β, 4 <$7-7-/3-Z.(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo-/2,2,l7hept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethyl-5- 20 hepteenimidinezuur._ A. De (4-fluorfenyl)methylester van /.lR-/.ld(,2j}(5Z), 3$, 4<j(77-7-Z3-£(hexyloxy) -methylJ-7-oxabicyclo-/2,2, l_7hept-2-yl7-N-/Z(<iimet:hyl)-(l, 1-dimethyl-ethyl) -silyl7oxy7-2,2-dimethyl-5-hepteenimidine- 25 zuur,_

Men voegde aan een gekoelde (Ö°C, ijsbad) en geroerde suspensie van 50 % natriumhydride in paraffine (53 mg, 1,1 mmol) in 2,5 ml droge dimethylformamide in een stikstof-atmosfeer een oplossing van 496 mg (1,0 mmol) van de verbinding 30 van voorbeeld I deel N in 2,5 ml droge dimethylformamide toe.

Nadat men het reaktiemengsel 1,5 uren op 0°C had gehouden druppelde men 498 mg (4 mmol) 4-fluorbenzylbromide toe en verwarmde de oplossing geleidelijk tot kamertemperatuur. Na 18 uren verdunde men de verkregen oplosring met 30 ml water en extraheerde 35 4x met telkens 40 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten t 8701742 < 3 - 47 - werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd (watervrije magnesiumsulfaat) gefiltreerd en onderverminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze olie werd gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel (Baker, 5 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (5:95), waardoor 480 mg (79,5 %) van de in de titel 1 13 genoemde verbinding met overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra werden verkregen.

B. De (4-fluorfenyl)-methylester van /lR-^_l<£,2(J(5Z), 10 3{J,4'^£7-7-/3-£(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo- £2,2, l^hept-2-yl/-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur ._____

Men voegde aan een geroerde oplossing van 480 mg (0,795 mmol) van de verbinding van deel A in 6 ml droge tetra-15 hydrofuran in een stikstofatmosfeer een oplossing van tetrabutyl- ammoniumfluoride (1,0 M in tetrahydrofuran, 1,6 ml) toe. Ka 18 uren verdunde men de verkregen oplossing met 20 ml water en extraheerde 4x met telkens 30 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, 20 gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (1:4), waardoor 355 mg (91,2 %) van het dunnelaag-25 chromatografisch homogene, analytische monster van het in de titel genoemde produkt = -15,5° (c = 1,85, CHC1,) met overeen- D -1 -] komstige massa IR (3344 cm , OH, sterk, 1651 cm , C=H, medium), 1 13 H -NMR en C -NMR spectrumwaarden werden verkregen.

Analyse: Berekend voor: C^gH^^FNO^: C 71,13 %; H 9,06 %; F 3,88 % en 30 N 2,86 %

Gevonden: C 70,93 H 9,10 %; F 3,83 7, en N 2,79 %.

i 8701742 i * __ - 48 -

Voorbeeld XIV

De cyclohexylester van £1R-/.1 <i, 2(3 (5Z), 3^,4c^J-7-/3- /.(hexyloxy)methy]J-7-oxabicyclo/2,2, iyhept-2-yl7~ N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur,_ ^ A. De cyclohexylester van /1Κ-/_1<Χ,2(3(5Ζ),3ρ,4°57- 7-£3~Z.(hexyloxy)-methyl_/-7--oxabicyclo/2,2, \J- hept-2-yl7-N-/.r(dimethyl) - (1,1 -dimethyl) silylj- oxyJ-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur,_

Men druppelde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en 10 geroerde oplossing van 496 mg (1,0 mmol) van de verbinding van voorbeeld I deel N, 328 mg (1,25 mmol) trifenylfosfine en 0,13 pi (1,25 mmol) cyclohexanol in 5 ml droge tetrahydrofuran gedurende 5 min. in een stikstofatmosfeer diethylazodicarboxylaat (DEAD, 197ƒ11, 1,25 mmol) toe. Nadat men het reaktiemengsel 15 30 min. op 0°C had gehouden, roerde men het reaktiemengsel nog eens 4 uren bij kamertemperatuur. Uit het dunnelaagchromatogram van een monster bleek dat er nog 50-60 % niet-gereageerde verbinding van voorbeeld I deel N aanwezig waren, daarom voegde men nog achtereenvolgens 328 mg trifenylfosfine, 0,13 ml cyclohexanol 20 en 0,2 ml DEAD toe en roerde het mengsel gedurende een nacht, waarbij, volgens dunnelaagchromatografie, de verbinding van voorbeeld I deel N verdween. Met een stikstofstroom werd het oplosmiddel verdampt. Het residu werd gespoeld met een mengsel van diethylether en hexaan (1:4) en daarna gefiltreerd. Het filtraat werd onder 25 verminderde druk geconcentreerd en gechromatografeerd over een kolom van 120 g silicagel (Baker, 60-200 mesh) onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (5:95), waardoor 470 mg (81,3 %) van de in de titel genoemde verbinding als een olie met 1 13 overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra werden verkregen.

30 B. De cyclohexylester van £lR-/7d,2(3(5Z) ,.3(3,4(^/-7- /3-/.(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo^2,2, ljhept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidine- zuur________

Men voegde aan een geroerde oplossing van 470 mg 35 (0,813 mmol) van de verbinding van deel A in 5 ml tetrahydrofuran i 8701742 * ï - 49 - in een stikstofatmosfeer 1,8 ml van een 1,0 M oplossing van tetra-butylammoniumfluoride in tetrahydrofuran toe. Na 18 uren verdunde men het mengsel met 25 ml water en extraheerde 4x met telkens 30 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen 5 met een natriumchlorideoplossing» gedroogd boven watervrije magnesiumsülfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze olie werd gechroraatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (15:85), waardoor 10 300 mg (79,6 %) van een volgens dunnelaagchromatografie homogeen, analytisch monster van het in de titel genoemde produkt,

ft F

Z, öj = (-)19,3° (c=0,82, CHCl») als een olie met overeenkomstige

D -1 ' -1 .1 massa,IR (3366 cm , OH, sterk; 1651 cm , C=N, medium), H -NMR

13 en C -NMR spectraalwaarden werden verkregen.

15 Analyse: Berekend voor C^gH^gNO^: C 72,52 %; H 10,65 % en N 3,02 %

Gevonden: C 72,57 %; H 10,53 % en N 2,96 % „

Voorbeeld XV

De (4-methoxyfenvl)methylester van Z1r-Z1iZ,2|J(5Z) , 3jS,4<i/7-7-Z3-Zr(hexyloxy)methyl7-7-oxabicycloZ2,2, \J- 20 hept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur ._' _- - A. De (4-methoxyfenyl)methylester van /1R-Zl<7j2(3, (5Z) ,3p,4ü(77“7-iÖ-A(hexyloxy)methyiy-7-oxa-bicycloZ2,2, l7hept-2-yiJ-N- dimethyl)-25 (1,l-dimethylethyl)silyl7oxy7-2,2-dimethyl-5- hepteenimidinezuur, _

Men druppelde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde oplossing van 496 mg (1,0 mmol) van de verbinding van voorbeeld I deel N, 328 mg (1,25 mmol) trifenylfosfine en 30 156 jil (1,25 mmol) 4-methoxybenzylalkohol in 5 ml droge tetrahydro furan in een stikstofatmosfeer gedurende 5 min. diethylazodi-carboxylaat (DEAD, 197 pl, 1,05 mmol) toe. Nadat men het reaktie-mengsel 30 min. op ongeveer 0°C had gehouden roerde men het reaktie-mengsel nog 3 uren bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd 35 met een stroom stikstof verdampt. Het residu werd gespoeld met een 870174? * * - 50 - mengsel van diethylether en hexaan (1:4) en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd en gechromato- grafeerd over een kolom van 120 g silicagel (Baker 60-200 mesh) onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (5:95), 5 waardoor 455 mg (73,8 %) van de volgens dunnelaagchromatografie homogene, in de titel genoemde, verbinding als een olie met 1 13 overeenkomstige H -NMR en C -NMR spectra werden verkregen.

B. De (4-methoxyfenyl)methylester van 0r-DoL,2|3(5Z),30,4^7~7-/3-/J(hexyloxy)-10 methyl7-7-oxabicyclo£2,2, l_/hept-2-yl7- N-hydroxy-2,2-dimethy1-5-hepteenimidinezuur,

Men voegde in een stikstofatmosfeer aan een geroerde oplossing van 455 mg (0,74 mmol) van de verbinding van deel A in 8 ml tetrahydrofuran 1,6 ml van een 1,0 M oplossing 15 van tetrabutylammonium-fluoride in tetrahydrofuran toe. Na 18 uren verdunde men het mengsel met 25 ml water en extraheerde 4x met telkens 40 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven droge magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, 20 waardoor een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd overeen kolom van 100 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (1:4), waardoor 295 mg (79,6 %) van het volgens dunnelaagchromatografie homogene, analytische monster van het in de titel genoemde produkt = 25 -18,6° (c=l,0, CHCl^) als een olie met overeenkomstige massa^ IR (3340 cm OH, sterk; 1649 cm1, ON, medium), H^NMR en 13 C -NMR spectraalwaarden werden verkregen.

Analyse: Berekend voor: C^H^NO^ C 71,82 %; H 9,44 %·, N 2,79 %

Gevonden: C 71,91 %; H 9,55 %; N 2,75 %

30 Voorbeeld XVA

De (2-fluorfenyl)methylester van 3^-3^,20(51), 30,4<(7.7-7-Z.3-£(hexyloxy)methyi7-7-oxabicyclo-/2,1,l7hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5- hepteenïmidinezuur # '_ 35 A. De (2-fluorfenyl)methylester van /1R-^1<j(,2{3(5Z) , 30,4^7-7 -/3-/.(^exyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo 8701742 * * - 51 - /2,2, Ijrhept-2-y]J-N-/’/’(dimethyl)-(1 ,.1 -dimethyl)-silyi7oxx7~2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur ,

Men druppelde in een stikstofatmosfeer aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde oplossing van 496 mg (l,Ommol) 5 verbinding van voorbeeld I deel N, 328 mg (1,25 mmol) trifenyl- fosfine en!34 μΐ (1,25 mmol) 2-fluorbenzylalkohol in 5 ml tetrahydrofuran gedurende 5 min. diethylazodicarboxylaat (DEAD, 197 μΐ, 1,25 mmol) toe. Nadat men het reaktiemengsel 30 min. op 0°C had gehouden, roerde men het reaktiemengsel nog eens 4 uren bij 10 kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd met een stikstofstroom verdampt. Het residu werd gespoeld met een mengsel van diethylether en hexaan (1:4) en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd en gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel 15 van diethylether en hexaan (5:95), waardoor 400 mg (66,2 %) van de in de titel genoemde verbinding als een olie met overeenkomstige 1 13 H -NMR en C -MR spectra werden verkregen.

B. De (2-fluorfenyl)methylester van /lR-/.ld^2/3(5Z), 3p,4<//7-7-Z.3-/Xhexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo-20 /2,2,1_7 hep t - 2-y 1/ -N-hyd roxy-2,2-d ime thy1-5- hepteenimidinezuur.____.

Men voegde in een stikstofatmosfeer aan een geroerde oplossing van 400 g (0,66 mmol) van de verbinding van deel A in 5 ml tetrahydrofuran 1,32 ml van een 1,0 M oplossing van 25 tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran toe. Na 18 uren verdunde men het mengsel met 20 ml water en extraheerde 4x met telkens 30 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven water-vrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk 30 ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze werd gechromato grafeerd over een kolom van 80 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (1:4), waardoor 285 mg (87,9 7) van het volgens dunnéLaagchromatograEiehomcgene, analytische monster van de in cfe titel genoemde verbinding 35 (~20° (¢=0,57, CHCl*) als een olie met overeenstemmende ”u -1 J -1 massa, IR (3338 cm , OH, sterk; 1650 cm , C=N medium), i 8701742 * * - 52 - 1 13 H -NMR en C -NMR spectraalwaarden werden verkregen.

Analyse: Berekend voor: C„QH .FNO : C 71,13 %; H 9,06 %; F 3,88 % en 44 4 N 2,86 %.

Gevonden: C 71,09 %; H 9,15 %; F 3,79 % en 5 · N 2,84 %.

Voorbeeld XVI

De f enylmethylester van ( \<jC, 2β,3β,4<£)-7-£3-T(hexyloxy)methylJ-7-oxabicyclo/2,2,l7hept-2-yl7- N-hydroxy-2,2-dimethyl heptaanimidinezuur,__ 10 A. (lei,,2i[3,3(3,4(X.)-7-^3-/_(hexyloxy)inethyl7“7- oxabicyclo£2,2, l7hept-2-yl7-2,2-dimethyl- heptaanzuur _

Men loste 198 mg (0,54 mmol) van de verbinding van voorbeeld I deel L op in 10 ml methanol en hydrogeneerde in aanwezigheid van 25 mg 5 %-ige palladium op kool totdat volgens het NMR spectrum geen dubbele binding meer zichtbaar was.

B. De f enylmethylester van (lcC,2f3,3p,4d)-7-Z3- A(hexyloxy)methyl7-7-oxabicycloZ.2,2, l_7hept-2-yl7- 20 N-hydroxy-2,2-dimethylheptaanimidinezuur *_

Volgens de methode van voorbeeld I uit deel M, behalve dat men in plaats van het zuur van voorbeeld I deel L het hiervoor genoemde zuur uit deel A toepaste, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg.

25 Voorbeeld XVII

De fenylmethylester van / lR-£lo£2($(5Z) ,3^,4^7-7-^3-£(hexylthio)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, ]7hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur, A. De methylester van £lR~Zjc(,2(}(5Z) ,3$,4^77-7-30 £3-(hydroxymethyl)-7-oxabicycloZ,2,2, l_7hept-2-yl!7- 5-hepteenzuur .________

De hiervoor genoemde verbinding van titel A werd bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld I deel F.

870 1 7 42’ - 53 - 4 r B. De methylester van /flR-/.loC52|(3(5Ζ),3β,44^7-7-/3-/(hexylthio)methyl7-7-oxabicyclo/.2,2, 1.7hept-2- yl7~5-hepteenzuur .______

Men koelde een oplossing van 274 mg (1,02 mmol) 5 van de alkohol van deel A in 2 ml droge pyridine af tot 0°C.

Aan deze geroerde oplossing voegde men 295 mg (1,53 mmol) tosyl-chloride toe. Na 4 uren verdunde men het reaktiemengsel met 15 ml van zowel diethylether als een verzadigde oplossing van NaHCO^· De waterlaag werd geextraheerd met 25 ml ether. De 10 gecombineerde etherlagen werden 2x gewassen met 30 ml lN-zoutzuur, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over 32 g silicagel, onder toepassing van een mengsel van hexaan en ether (4:1) als elutiemiddel. Dit gaf zuiver tosylaat, 15 tezamen met een mengsel van tosylaat en het 5,6-dubbele trans binding isomeer ervan.

Men voegde aan een oplossing van 105 mg (0,93 mmol) kalium t.-butoxyde in 10 ml tetrahvdrofuran 0,45 ml (3,1 mmol) 1-hexaanthiol toe. Aan deze geroerde suspensie voegde men een 20 oplossing van 270 mg (0,64 mmol) van het hiervoor genoemde tosylaat in 5 ml tetrahvdrofuran toe. Het reaktiemengsel werd 5 uren verhit onder terugvloeiing. Het afgekoelde reaktiemengsel werd verdeeld tussen 30 ml van zowel een verzadigde NaHCO^ oplossing als ether.De waterlaag werd 2x geextraheerd met telkens 30 ml 25 ether. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over 30 g silicagel, onder toepassing van een mengsel van hexaan en ether (4:1) als elutiemiddel, waardoor de in titel B genoemde thioether 30 werd verkregen.

C. £iR-/TüC2^(5Z),3j3,4c57-7-Z3-/Jhexylthio)-methyl7“7-oxabicyclo^2,2, j7hept-2-yl7-5-hepteenzuur.__;_-

Men spoelde een oplossing van 222 mg (0,60 mmol) 35 van de thioether van deel B in 15 ml tetrahydrofuran en 1,9 ml 6701742 * * - 54 - water gedurende 10 min. met een stroom argon. Daarna voegde men aan deze geroerde oplossing 2,4 ml van een met argon gespoelde IN-lithiumhydroxydeoplossing toe. Dit mengsel werd krachtig 7 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reaktiemengsel werd 5 verdeeld tussen 25 ml van zowel een natriumchlorideoplossing als ethylacetaat. De waterlaag werd door toevoegen van IN zoutzuur aangezuurd tot pH 2,5 en daarna geschud met de oorspronkelijke ethylacetaatlaag. De waterlaag werd 2x geëxtraheerd met telkens 25 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatlagen werden 10 gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het zuiveren geschiedde door snel chromatogra-feren over 30 g silicagel, onder toepassing van een mengsel van hexaan en ether (2:1) als elutiemiddel, waardoor het in de titel genoemde zuur werd verkregen.

15 D. De fenylmethylester van /~lR-^lt^,2[3(5Z),3(3,4;££7- 7-£3-ZT(hexylthio)-methylJ-7-oxabicyclo/2,2, l7~ hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur ,_

Volgens de methode van voorbeeld I, behalve dat 20 men het zuur van voorbeeld I deel I vervangt door het zuur van

deel C, wordt de in de titel genoemde verbinding verkregen. Voorbeeld XVIII

Z.1 cC, 2ιβ(5Z) ,3(3,4ii7-7-£3-/.(methoxy)methyl7-7-oxa-bicyclo/2,2, l7hept-2-yl7-1-methoxy-2,2-dimethyl-5- 25 heptenylideen/hydroxylamine._

Volgens de methode van voorbeeld II, behalve dat men n-hexylmethaansulfonaat vervangt door methylmethaansulfo-naat, wordt de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XIX

30 De hexylester van (ld.,2p,3p,4^.)-7-Z3-ZT(butyloxy) methyl7~7-oxabicyclo/.2,2, l7hept-2-yl/-N-hydroxy- heptaanimidinezuur,__

Volgens de methode van de •’Oorbeelden V en XVI, behalve dat men het n-hexylmethaansulfonaat van voorbeeld I 35 deel G vervangt door n-butylmethaansulfonaat en niet de delen 8701742 * * - 55 - J en K uitvoert, wordt de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XX

De fenylmethylester van £ÏuC,2£(5Z) ,3(3,4^7-7-/3-5 /(octyloxy)methyl?-7-oxabicycloZ2,2, l7hept-2-yl7- N-hydroxy-5-hepteenimidinezuur._

Volgens de methode van voorbeeld I deel G (zonder uitvoering van de delen J en K), behalve dat men in plaats van n-hexylmethaansulfonaat n-octylmethaansulfonaat toepast, werd de 10 in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XXI

De fenylmethylester van /_U/,2(3(5Z),3(3,4</7-7-/3-Zr(fenoxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2,lJhept-2-yl7-lï- hydroxy-5-hepteenim.idinezuur r_ 15 (a) men voegde 1 mmol fenol toe aan een oplossing van 1 mmol trifenylfosfine, 1 mmolkiethylazodicarboxylaat en 1 mmol van de in titel F genoemde alkohol van voorbeeld I in 25 ml tetrahydrofuran en roerde dit reaktiemengsel 48 uren in een argonatmosfeer bij 23°C. Daarna concentreerde men het reaktiemengsel 20 onder verminderde druk. Het residu werd behandeld met ether en de vaste stoffen werden verwijderd. Het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd en gechromatografeerd over silicagel, waardoor de methylester van 2(5 (Z), 3β, 4X7-7-/3-/"(f enyloxy) -methylT-7-oxabicyclo/2,2,l_/-hept-2-yl7-5-hepteenzuur werd 25 verkregen.

(b) volgens de methode beschreven in voorbeeld I de delen K-P, werd de ester van deel (a) omgezet in de in de titel genoemde verbinding.

Voorbeeld XXII

30 De 1-methylethylester van £fc{,20(5Z) ,3β,4ύ^-7- Z3-ZT(ethoxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7~ N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur ♦__

Volgens de methode van de voorbeelden I via deel N en voorbeeld IV, behalve dat men in plaats van het n-hexylmethaan-35 sulfonaat van voorbeeld I deel G ethylmethaansulfonaat toepast, 8701742 ψ ·*' - 56 - werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XXIII

De fenylmethylester van £ίι£,2(3(5Ζ) ,3β,4</)-7-/3-ZT(f enoxy)methyl7-7-oxabicyclo/2, 2, l_Jhept-2-yl7-N- 5 hydroxy-2,2-dimethylhepteenimidine2uur «,_

Volgens de methode van de voorbeelden XXI en I, behalve dat men in plaats van de zure verbinding van voorbeeld I deel L de verbinding van voorbeeld XXI deel A toecppast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

10 Voorbeeld XXIV

De dodecylester van /J^,2£(5Z),36,4u7-7-/3-£*(be>nzyloxy)methyl7-7-oxabicycloZ.2,2, jThept-Z-yl?- N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur,.__

Volgens de methode van voorbeeld I tot en met deel V 15 en voorbeeld VI, behalve dat men in plaats van het n-hexylmethaansul- fonaat van voorbeeld I deel G benzylmethaansulfonaat toepaste, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XXV

De fenylmethylester van (1 2 β, 3 β, 4^)-7-/3- 20 £'(benzyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l_7hept-2-yl7- N-hydroxy-2,2-dimethylheptanimidinezuur ,_

Volgens de methode van voorbeeld XVI deel A, behalve dat men in plaats van het zuur van voorbeeld I deel L de verbinding van voorbeeld I deel G toepaste en daarna de werkwijze 25 van voorbeeld I deel G toepaste, behalve dat men het n-hexyl- mesylaat verving door benzyltosylaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XXVI

De fenylmethylester van /”ϊο/,2β(5Ζ) ,3(3,4^-5-/3-30 /f(cyclohexyloxy)methyl7“7-oxabicyclo/2,2, l_7hept- 2-yl7-N-hydroxy-3-penteenimidinezuur._

Volgens de methode van voorbeeld VII, behalve dat men het n-hexylmethaansulfonaat van deel D verving door cyclohexylmethaansulfonaat, verkreeg men de in de titel genoemde 35 verbinding.

8701742 - 57 - 4 t

Voorbeeld XXVII

De fenylmethylester van £ΐά,2|3(5Ζ),3β,4<^-7-^3-ZT(cyclopentyloxy)methyl7-7-oxabicyclo£2,2, ljhept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur « 5 Volgens de methode van voorbeeld I, behalve dat men het n-hexylmethaansulfonaat in deel G verving door cyclo-pentylmethaansulfonaat, verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.

Voorbeeld XXVIII

*1 I « 10 De fenylmethylester van (1ι(,2|3,3β,4ιί)-7-3~ ZÏcyclohexyloxy)methylJ-7-oxabicyclo/2,2,1J hept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethylheptaanimidine- zuuro__

Volgens de methode van voorbeeld XVI, behalve 15 dat men het zuur van voorbeeld I deel L verving door het zuur bereid in voorbeeld XVI deel A, verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.

Voorbeeld XXIX

De fenylmethylester van βά, 2β(5Ζ) ,3β ,4^-7-^3- N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur ._ A. De methylester van βά^2φ(5Ζ)>3β,1*'ζ[-Ί-[β-(2-oxo) ethyl7~7-oxabicycloZ.2,2, l7hept-2-yl7- 5-hepteenzuur._ 25 Men bracht in een droge driehalsrondbodemkolf van 100 ml, die een roerstaaf bevatte, 12,9 g (37,7 mmol) gedroogde methoxymethyltrifenylfosfoniumchloride ((CgH^J^P^CHgOCH^Cl ) en 235 ml gedestilleerde tolueen (bewaard boven molekulaire zeven. Daarna roerde men de verkregen suspensie in een argon-30 atmosfeer in een ijsbad, totdat de suspensie koud was en * druppelde daarna een 1,55 M oplossing van 18,3 ml (28,3 mmol) kalium t-amylaat in tolueen toe. Er vormde zich een helder rode oplossing, die nog eens 35 min. bij 0°C werd geroerd. Vervolgens voegde men gedurende 35 min., waarbij men het ijsbad op zijn 35 plaats hield, via een druppeltrechter een oplossing van 4,8 g 8701742 - 58 -

i A

(18,8 mmol) van de methylester van £ip,2i/(5Z),3ai,4{37-7-"(3--formyl)-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur in 60 ml tolueen toe. Daarna werd de reaktie afgeschrokken door 2,3 g ( 39 mmol) azijnzuur in 5 ml ether toe te voegen. Het mengsel werd 5 onmiddellijk uitgegoten in 200 ml van een verzadigde ammonium- chlorideoplossing en werd 4x met telkens 200 ml ether geëxtraheerd. De gecombineerde etherfasen werden gewassen met verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en geconcentreerd, waardoor een gele olie in een wit, kristallijn, 10 vast produkt (trifenylfosfineoxyde) werd verkregen. Dit werd gewassen met ethylacetaat en het materiaal in de wasvloeistoffen werd gezuiverd door chromatograferen over een LPS-1 silicagei-kolom.

De verkregen frakties waren (A) de methylester 15 van /IcC, 2β(5Ζ) ,30,4<^-7-£Z3-(2-oxo)ethyl7-7-oxabicyclo£2,2, l^hept- 2-y]J-5-hepteenzuur, (B) de methylester van £1ΰί,2β(5Ζ),3[ί,4-^-7-£3-(2-methoxy)etheendiyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7-5-hepteen-?-zuur, en (C) de methylester van /]α',2β(5Ζ),3β,4<*7-7-ΖΏ-(2,2-dimethoxy)ethy]J-7-oxabicycloZ2,2, l7hept-2-yl7-5-hepteenzuurv 20 De verbindingen (B) en (C) werden elk met trifluorazijnzuur behandeld ter omzetting van elk van deze verbindingen in de verbinding (A).

B. De methylester van ^1ί42β(5Ζ),3β,4^-7-/.3- (2-hydroxyethyl)-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7~ 25 5-hepteenzuur»_

Men behandelde 1,4 g (5 mmol) van het aldehyde van deel A in 50 ml methanol in een argonatmosfeer en bij 0°C met 0,19 g (5 mmol) NaBH^. Na 1 uur roeren bij 0°C schrok men de reaktie af door toevoegen van 2N-zoutzuur (tot pH 2).

30 De methanol werd onder verminderde druk verwijderd en het reaktie- mengsel werd opgenomen in ether. De etheroplossing werd gewassen met een verzadigde KHCO^-oplossing, een verzadigde natriumchlorideoplossing en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat.

Door verdampen van de ether verkreeg men de in titel B vermelde 35 verbinding.

8701742 y - 59 - C. £ic£2|3(5Z) , 3 β, 4ül7-7-£3-(2-(hexyloxy)ethylj- 7-oxabicyclo/2,2, ïyhept-Z-ylJ-ZjZ-diinethyl-S-hepteenzuur..___'

Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I 5 de delen G-L, behalve dat de alkohol die toegepast werd in voorbeeld I deel G vervangen werd door de alkohol van het hiervoor beschreven deel B, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

D. De fenylmethylester van ,3p,4^7-7- 10 /3-£2-(hexyloxy)ethyl7-7-oxabicycloZ.2,2,l7- hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur <._____

Volgens de werkwij ze van voorbeeld I de delen M-P, behalve dat het zuur van voorbeeld I deel L werd vervangen 15 door het zuur van het hiervoor beschreven deel C, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XXX

De fenylmethylester van £1^,2(3(52),3,0,4^-7-/3- /2-(benzyloxy)ethyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7- 20 N-hydroxy-2>2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur,_.

Volgens de werkwijze van voorbeeld XXIX, behalve dat n-hexylmethaansulfonaat vervangen werd door henzylmethaan-sulfonaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen. Voorbeeld XXXI

25 De fenylmethylester van /jci,2{3(5Z),3j3,4ci7-7“Z3- /5“(cyclopentyloxy)ethyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7~ hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur __

Volgens de methode van voorbeeld XXIX, behalve 30 dat n-hexylmethaansulfonaat vervangen werd door cyclopentyl-

methaansulfonaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen. Voorbeeld XXXII

De hexylester van £}<£, 2(3(5Z) ,3|ö,44(7~7-Z.3-/.2-(cyclo-hexyloxy)ethyl7-7-oxabicyclo/2,2, I_7hept-2-yl7-ïi-35 hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur »_ 8701742 -fr * - 60 -

Volgens de werkwijze van de voorbeelden XXVI en V, behalve dat n-hexylmethaansulfonaat vervangen werd door cyclohexylmethaansulfonaat, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

5 Voorbeeld XXXIII

De fenylmethylester van /.1ί/,2φ(5Ζ) 53(3,4^7-7-/3- /4- (hexy 1 oxy ) bu ty lJ-7 -oxab i cyc 1 o /.2,2, l7h ep t- 2-y l7- N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur._ A. De methylester van /lo,2|3(5Z) ,3|9,4«/-7-£/3- 10 (3-oxo)propyl7-7-oxabicyclo/2,2,l7hept-2-yl7-5- hepteenzuur^_

Volgens de methode van voorbeeld XXIX, deel A, behalve dat de methylester van /7d,2(3(5Z),3||3,4^’-7-//3-(2-oxo)-ethyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-ylJ-5-hepteenzuur in plaats 15 van de methylester van /i^,2c/(5Z),3</,4^7-7-Z”/3-formyI7-7-oxabicyclo- /^»2,]7hept-2-yl7-5-hepteenzuur werd toegepast, werd de in titel A vermelde verbinding verkregen.

B. De methylester van /1>/,2('(5Ζ),3β,4<^-7-/3-(4-oxo)butyl-7-oxabicyclo/.2,2, l7hept-2-ylJ-5- 20 hepteenzuur._

Volgens de methode van voorbeeld 29, deel A, behalve dat het aldehyde van deel A hiervoor in plaats van de methylester van /)</,2(J(5Z),3p,4w7-7-/*/3-formyl7-7-oxabicyclo-/2,2, |7hept-2-yl7-5-hepteenzuur wordt toegepast, werd de 25 verbinding met titel B verkregen.

C. De methylester van /Tc/, 2|3(5Z) ,3(3,4^-7-/3-(4- hydroxybutyl)-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7_5-hepteenzuur __

Volgens de methode van voorbeeld XXIX deel B, 30 behalve dat het in titel B vermelde aldehyde in plaats van de methylester van /ϊί/,2β(5Ζ) ,3β,4^-7-//3- (2-oxoethyr7~7-oxabicyclo-/2,2,l7hept-2-yl7-5-hepteenzuur werd toegepast, werd de in titel C vermelde alkohol verkregen.

35 8701742 - 61 - * i D £lc42j3(5Z) ,3$,4^7-7-/3-/4-(hexyloxy)butylj-l-oxabicyclo£2,2, l7hept-2-yi7-5-hepteenzuur > Volgens de methode van voorbeeld I, behalve dat in plaats van de alkohol toegepast in voorbeeld I deel G 5 de alkohol van het hiervoor beschreven deel G werd toegepast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

E. De fenylmethylester van ƒ!<£,2β(5Ζ) ,3β,4<£7-7-L3~$- (hexyloxy) butyl?-7-oxab icyclo/2,2,1J-hept-Z-ylJ-N-hydroxy-Z,2-dimethyl-5-hepteen- 10 imidinezuur _

Volgens de methode van voorbeeld IM-IP, behalve dat in plaats van het zuur van voorbeeld X deel I het zuur van het hiervoor beschreven deel D werd toegepast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

15 Voorbeeld XXXIV

De 2-fenylethylester van £U,20(5Z),3p,4.£7-7-£3-/4-(cyclohexyloxy)buty!7~7-oxabicyclo/2,2, \J-hept-2-yl7-2,2-dimethyl-N-(fenylmethoxy)-5- hepteenimidinezuur »___

20 Volgens de methode van voorbeeld XXXIII tot deel D

en voorbeeld IX, behalve dat cyclohexylmethaansulfonaat in plaats van n-hexylmethaansulfonaat werd toegepast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XXXV

25 De fenylmethylester van £lüC,2^(5Z),3p,4C^-7-/3- Z?(propylthio)methyl7-7-oxabicyclo£2,2, l7hept-2-yl*7-2,2-dimethvl-N-(fenylmethoxy)-5-hepteenimidinezuur. Volgens de methode van voorbeeld XVII, voorbeeld I t/m deel M en voorbeeld X, behalve dat in plaats van I-hexaan-30 thiol propylmercaptan werd toegepast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XXXVI

De fenylmethylester van (10^,20,3(3,4^)-7-/3-Z(cyclohexylthio)methyl7-7-oxabicycloZ2,2,1_7-35 hept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethylheptaanimidine- zuur * --1 " - " -- "T ~ " --- .... -1- 8701742 si - 62 -

Volgens de methode van de voorbeelden XVI en XVII, behalve dat in plaats van 1-hexaanthiol cyclohexylmercaptan werd toegepast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen. Voorbeeld XXXVII

5 De fenylmethylester van £1^',2}3(5Ζ),3(3,4<·<7-7- /3-/.2-(hexyl thio)ethy]J-7-oxabicyclo£2,2, l7~ hept-2-yl7-N-hydroxy—2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur._i___

Volgens de methode van de voorbeelden XXIX en 10 XVI, behalve dat in plaats van de alkohol toegepast in voorbeeld XVI de alkohol van voorbeeld XXIX deel B werd toegepast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

De voorbeelden XXXVIII - XXXIX

De fenylmethylester van £ÏQ;2|3(5Z) ,3β,4<47~7-£3-15 /"(hexylsulfinyl)methyl7-7-oxabicyclo£2,2, l?hept- 2-ylJ-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur (voorbeeld XXXVIII)._ en de fenylmethylester van £Ïo£2(*>(5Z) ,3^,4^-7-/.3-20 £(hexylsulfonyl)methyl7-7-oxabicyclo£2,2, l_7hept- 2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur (voorbeeld XXXIX) ._

Men druppelde aan een oplossing van 634 mg (1,72 mmol) van de fenylmethylester van £1<£,2(3(5Z) ,3|3,4c^-7-£3-25 (/hexylthio)methyl7-7-oxabicyclo£2,2, L7hept-2-yf7-2,2~dimethyl-5- hepteenimidinezuur (bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XVII) in 6,78 ml methanol bij 0°C gedurende 4 min. 4,8 ml van een 0,5 M oplossing van natriumperjodaat in water toe. Daarna voegde men 2 ml tetrahydrofuran toe en roerde het verkregen 30 reaktiemengsel 15 uren bij kamertemperatuur. Men filtreerde een neerslag af en waste het 3x met telkens 50 ml ether. Het filtraat werd gewassen met 60 ml van een verzadigde oplossing van NaHCO^ in water en werd gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat.

Door concentreren onder verminderde druk verkreeg men een olieachtig, 35 ruw produkt. Dit werd gechromatografeerd over silicagel 60, 8701742 - 63 - onder toepassing van 0,5-1,0 % ΟΗ,^ΟΗ in CP2C12 als elutiemiddel.

Dit gaf de fenylmethylester van Γΐΰί,2β(5Ζ),3^,4^7-7-/3-/'(hexyl-sulf inyl)methy]J-7-oxabicyclo£2,2, l7hept-2-yl7-2,2-dime thy 1-5-hepteenimidinezuur en de fenylmethylester van £Tc(.,2(?(5Z) ,3(3,4^-7-5 ^3-jT(hexylsulfonyl)methyl7-7-oxabicyclo/.2,2, l7hept-2-y 17-2,2- dimethyl-5-hepteenimidinezuur.

Voorbeeld XL

Z5öC 2J3 (5Z) , , 4<^-Ν-/^-/.3-ΖΓ(ethylsulf inyl)methyl7~ 7-oxabicvclo/2,2,i7hept-2-yl7”1-methoxy-2,2- 10 dimethyl-5-heptenylideeii7hydroxylamine «._

Volgens de methode van de voorbeelden II, XVII en XXXVIII werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XLI

(1(/.,2(3, 3 (3,4^5 -N-/.7-£3-Z~(heptylsulf inyl)methy\J- 15 7-oxabicycloZ2,2,l7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-l- propoxy-heptanylideen/hydroxylamine.

' — % - 1 1 .......

Volgens de methode van de voorbeelden III, XVII en XXXVIII, behalve dat in plaats van 1-hexaanthiol 1-heptaanthiol werd gebruikt, werd de in de titel genoemde verbinding 20 verkregen.

Voorbeeld XLII

De fenylmethylester van /1</,2|3(5Z) ,3)3,4^-7-/3-£^octylsulfonyl)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, f7hept-2-ylJ-XT-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur , 25 Volgens de methode van de voorbeelden I, XVII en

XXXIX, behalve dat in plaats van 1-hexaanthiol octylmercaptan werd toegepast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen. Voorbeeld XLIII

De 2-propenylester van Z.1 <4 2/3(5Z) ,3β,40^-7-/3-30 /~(propylsulfonyl)methyl7-7-oxabicyclo/2,2,1J- hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur ._

Volgens de methode van de voorbeelden I en XII en XXXIX, behalve dat in plaats van 1-hexaanthiol propylmercaptan 35 werd toegepast, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

8701742

Voorbeeld XLIV

ί * - 64 -

De fenylmethylester van ^I<2p(5Z),3P(E),4«i-7-Z3-ZZ3-cyclohexyl-2-propenyl)oxx7methyl7-7-oxabicyclo/2,2,l7hept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethyl- 5 5-hepteenimidinezuur *_

Volgens de methode van voorbeeld I, behalve dat men in plaats van 1-hexylmesylaat (E)-3-cyclohexyl-2-propenyl-mesylaat gebruikte, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

10 Voorbeeld XLV

De fenylmethylester van /ld/ 20(5Z) ,3/3,4<//~7-/3-//"(3-ethyl-3-octenyl) thiq7-methylT-7-oxabicyclo-/2,2, l7hept-2-yl7~N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur «_ 15 Volgens de methode van voorbeeld XVII, behalve

dat men in plaats van 1-hexaanthiol 3-ethyl-3-octenylthiol toepaste, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen. Voorbeeld XLVI

De fenylmethylester van /Ϊ<2{3(5Ζ), 3(3, 4c^-7-/3-20 ZZ"(8-f enyl-5 -octynyl) thio7niethyl7-7-oxabicyclo O.,2, lJhept-2-y]J7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen- imidinezuur.__

Volgens de methode van voorbeeld XVII, behalve dat men in plaats van 1-hexaanthiol 8-fenyl-5-octynylthiol toepaste, 25 werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

Voorbeeld XLVII

De fenylmethylester van /Tci,2|3(5Z),3^,4<^-7-/3-/"/’(9-cyclohexyl-3-nonynyl)-oxy7methyl7-7-oxabicyclo /2,2, l7hept-2-yl7-N-hydroxy-2 >2-dimethyl-5- 30 hepteenimidinezuur -_

Volgens de methode van voorbeeld I, behalve dat men in plaats van 1-hexylmesylaat 9-cyclohexyl-3-nonynylmesylaat toepaste, werd de in de titel genoemde verbinding verkregen.

35 8701742 * 3

Voorbeeld XLVIII

- 65 - £ÏR-/Ï<^j 20(37) ,3β,4«7-5-£3-£(hexyloxy)methyl7-7-oxabicycloZ2,2,1_7hept-2-yl7-pent-3-eenzuur .

A. 3-broom-1-tetrahydropyranyloxy propaan 5 Men roerde een oplossing van 10 mmol 3-broom- 1-propanol in 20 ml dichloormethaan die 150 mg pyridinium p-tolueensulfonaat bevatte met 15 mmol dihydropyran 20 uren bij de omgevingstemperatuur. Daarnawerd de oplossing gewassen met i water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, ingedampt 10 en gechromatografeerd over silicagel, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

B. l-Tetrahydropyranyloxypropyl-3-(ti.ifenyl)- fosfoniumbromide ._ _

Men verhitte eer oplossing van 5 mmol van cte verbin-15 ding van (3eel A 20 uren onder terugvloeiing stikstofatmosf eer met 5 mmol trifenylfosfine in 30 ml acetonitril. Daarna werd het mengsel geconcentreerd en verdund met droge ether, teneinde de in de titel genoemde verbinding als een kleurloos, vast produkt neer te slaan. Dit werd voor het gebruik gedroogd onder verminderde druk.

20 C./lR-£k£,2(3(3Z),3p, 4t^-5 -/3-Z.(hydroxy)-methyl7~ 1- tetrahydropyranyloxy-7-oxabicyclo/2,2, l^hept- 2- yl7-pent-3-enol ♦____.

Men voegde aan een geroerd mengsel' van 5,5 mmol van het in deel B beschreven fosfoniumzout en 5 mmol van het 25 in voorbeeld I deel E beschreven hemiacetaal in 25 ml droge tetrahydrofuran in een ijsbad een 1M oplossing van K-t.-amylaat in tolueen (6 mmol) toe. Daarna werd het mengsel 20 uren geroerd bij kamertemperatuur en werd het door toevoegen van enkele druppels azijnzuur zuur gemaakt. Vervolgens werd het mengsel onder ver-30 minderde druk geconcentreerd, verdund met water en geëxtraheerd met ethylaeetaat. De extracten werden gecombineerd, gewassen met water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, ingedampt en het residu werd over silicagel gechromatografeerd, teneinde de in de titel genoemde verbinding af te scheiden.

35 8701742 i * - 66 - D. β Κ-β<{,2$>(3Ζ) ,3P,4^-5-/3-^(hexyloxy)- methylj-1-tetrahydropyranyloxy-7-oxabicyclo-£2,2, l7hept-2-yl7-pent-3-enol>_

Men liet 5 mmol van de in deel C beschreven 5 verbinding met het in voorbeeld I deel G beschreven n-hexyl- mesylaat reageren tot de in de titel genoemde verbinding.

E. Z"lR-/"ï<i£,2(3(3Z) ,3j3,4<J^-5-/3-/.(hexyloxy)- methylj-y-oxabicyclo^, 2, L7hept-2-yl7-pent-3-enol._ 10 Men verhitte een oplossing van 5 mmol van de in deel D beschreven verbinding in 25 ml methanol die 150 mg pyridinium p-tolueensulfonaat bevatte 4 uren onder terugvloeiing. Daarna concentreerde'men de oplossing onder verminderde druk, verdunde met water en extraheerde met ethylacetaat. De extracten 15 werden gecombineerd, gewassen met een verdunde natriumbicarbonaat- oplossing en water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en tot een olie ingedampt. Deze olie werd gechromatografeerd over silicagel, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

20 F. £ÏR-/1<£,2(3(3Z) ,3(3,4ö^-5-Z.3-i(,(hexyloxy)- methy]J-7-oxabicyclo/_2,2, l_/hept-2~yl7-pent-3-eenzuur._

Men roerde een oplossing van 5 mmol van de in deel F beschreven alkohol in 30 ml aceton in een ijsbad en 25 druppelde een matige overmaat van het reagens van Jones toe.

Na 1 uur werd het mengsel verdund met 150 ml water en extraheerde men met ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, een aantal malen gewassen met kleine hoeveelheden water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor men het 30 ruwe produkt als een olie verkreeg. Dit werd over silicagel gechromatografeerd, teneinde de in de titel genoemde verbinding af te scheiden.

Het in de titel genoemde zuur kan in plaats van het zuur vermeld in voorbeeld I deel I of deel L worden toegepast, 35 ter vorming van de verbindingen volgens de uitvinding.

» 8701742 -67-

Voorbeeld XLIX

» j /1 R-/_Ic/, 2£>(2E) , 3β, 4ö^-4-Z3-(hexyloxy)methyl7- 7-oxabieyclo/2,2, l7hept-2-yl7-but-2-eenzuur,.

A. De methylester van /1R-/It/, 2β(2Ε) , 3β,4^-4-/3- 5 (hydroxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, lJbept-2-yl7- but-2-eenzuur.___

Men roerde een oplossing van 5 mmol trimethyl-fosfonoacetaat in 20 ml droge tetrahydrofuran 1 uur in een ijsbad met 50 %-ige natriumhydride in paraffine (5 mmol). Daarna 10 voegde men een oplossing van het hemiacetaal van voorbeeld I, deel E toe en roerde het mengsel 20 uren in het ijsbad. Daarna werd onder verminderde druk geconceitreerdennet water verdund.

Het produkt werd afgescheiden door extraheren met ethylacetaat en werd door chromatograferen gezuiverd, waardoor de in de titel 15 genoemde verbinding werd verkregen.

B. /lR-/li,20(2E) ,3(J, 4^-4-/3-(hexyloxy)- methyl7-7-oxabicyclo7.2,2, l7hept-2-yl7-but-2-eenzuur«__

Men liet 5 mmol van de ester van deel A en 20 n-hexylmesylaat op de wijze als beschreven in voorbeeld I deel G

reageren en hydrolyseerde het ruwe produkt op de wijze als beschreven in voorbeeld I deel L met lithiumhydroxyde, waardoor na chromatograferen over silicagel de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

25 Deze in de titel genoemde verbinding kan in plaats van het zuur beschreven in voorbeeld I deel I of deel L worden toegepast ter vorming van de verbindingen volgens de uitvinding. Voorbeeld XLIXA_

De 2-propenvlester van /1R-/1<(, 2j3(Z) ,3&4Gi77-7-/3-30 /(hexyloxy)methyl7~7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7- N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur.__ A. De 2-propenvlester van /TR-/7s/,2p(Z) ,3)(3,4*//7-7-/3-/ (hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/2,2,1_7-hept-2-yl7-N-/Z”(dimethyl) (1,1-dimethylethyl)-35 silyl7oxE/-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur,.

8701742 *I * - 68 -

Men voegde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde oplossing van 50 X-ige natriumhydride in paraffine (53 mg, 1,1 mmol) in 2,5 ml droge dimethylformamide in een stikstof- atmosfeer een oplossing van 496 mg (1,0 mmol) van de verbinding 5 van voorbeeld I deel N in 2,5 ml droge dimethylformamide toe.

Nadat men het mengsel 1 uur en 30 min. op 0°C had gehouden, druppelde men 0,35 ml ( 4 mmol) allylbromide (gefiltreerd door een korte kolom basisch aluminiumoxyde) toe en verwarmde de oplossing geleidelijk tot kamertemperatuur. Na 18 uren verdunde men het 10 mengsel met 20 ml water en extraheerde 4x met telkens 30 ml diethylether, De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesium- sulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Uit een dunnelaagchromatografisch onderzoek (silicagel, 15 een mengsel van ethylacetaat en hexaan 1:4) bleek dat een minder polaire hoofdvlek en vier andere minder belangrijke bestanddelen aanwezig waren. Dit werd gechromatografeerd over een kolom van 150 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan (5:95), waardoor 368 mg (68,7 %) 20 van de in de titel genoemde verbinding met overeenstemmende 113 H -NMR en C -NMR spectra werden verkregen.

B. De 2-propenylester van ^ΐΗ-/1ΰ(,2,^(Ζ),3|β,4θ^7-7-/_3-/’(hexyloxy)methyl7-7“Oxabicyclo/2,2, J7hept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidine-25 zuur,__

Men voegde in een stikstofatmosfeer aan een geroerde oplossing van 368 mg (0,687 mmol) van de verbinding van deel A in droge tetrahydrofuran een oplossing van tetrabutylammonium-fluoride (1,0M in tetrahydrofuran, 1,4 ml, 1,4 mmol) toe.

30 Na 18 uren verdunde men het mengsel met 20 ml water en extraheerde 4x met telkens 30 ml diethylether. De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze olie werd 35 gechromatografeerd over een kolom van 100 g silicagel (Baker, 60-200 mesh), onder elutie met een mengsel van diethylether en hexaan ft? 0 1 7 4 2 *. i - 69 - (1:4), waardoor 265 mg (91,5 %) van het volgens dunnelaagchromatogra-fie homogene, analytische monster van de in de titel genoemde verbinding = -20,3° (c=0,69, CHC1,) met overeenstemmende ~u _] -i massa, IR (3345 cm , OH, sterk; 1647 cm , C=N, medium), 1 13 5 H -NMR en C -NMR spectraalwaarden werden verkregen.

Analyse: Berekend voor: C 71,22 %; H 10,28 % en N 3,32 %

Gevonden: C 71,40 %; H 10,42 % en N 3,49 Voorbeeld L ,7 — II· — I 7^

De fenylmethylester van /ÏR-/T(/,2[5, ïiïjj-7-β-10 /"(hexyloxy)methyl7-7-oxa-bicyclO((2,2, }7hept-2-yl7- N-methoxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur._

Hen voegde aan een gekoelde (0°C, ijsbad) en geroerde suspensie van 50 %-ige natriumhydride in paraffine (32 mg, 0,66 mol) in 1,0 ml droge dimethylformamide in een stikstof-15 atmosfeer een oplossing van de ester van voorbeeld I deel P

in 0,5 ml droge dimethylformamide toe. Nadat men het reaktiemengsel 1 uur op 0°C had gehouden druppelde men 0,132 ml (2,12 mmol) methyljodide toe en verwarmde het mengsel geleidelijk tot kamertemperatuur. Na 18 uren werd de verkregen oplossing verdund met 20 25 ml water en 4x geextraheerd met telkens 30 mlcliethylether.

/

De gecombineerde etherextracten werden gewassen met een natrium-- chlorideoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd over een kolom 25 van 70 g silicagel (Baker 60-200 mesh), onderêlutie met een mengsel van diethylether en hexaan (1:9), waardoor 2^0 mg (97,1 %) van het volgens dunnelaagchromatografie homogene, analytische monster - 25 van de in de titel genoemde verbinding als een olie = (+)1,7° (c=0,97), CHC1_) met overeenstemmende massa, IR -1 ° 1 13 30 (1626 cm , C=N, medium), H -NMR en C -NMR spectraalwaarden werden verkregen.

Analyse: Berekend voor: C^qH^H^NO^: C 74,18 %; H 9,76 % en N 2,88 %

Gevonden: C 74,33 %; H 9,85 % en N 2,83 % 8701742

Voorbeeld LA

- 70 - i *

De fenylmethylester van /iR-/ï<^,2(3(5Z),3{3,4<$7-7-/3-£’(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, ijhept-2~ylJ-N-acetyloxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur.

5 Men liet een oplossing van 200 mg van de fenyl methylester van /lR-£l^.,2p(5Z) ,3(3, A^7-7-/3-/(hexyloxy)methy 17-7-oxabicyclo£2,2, l7hept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen-imidinezuur (voorbeeld I deel P) in 3,0 ml droge pyridine 20 uren staan bij kamertemperatuur. Daarna concentreerde men het mengsel 10 onder verminderde druk, verdunde met ether, waste met ijskoud 0,5 N-zoutzuur, een verdunde NaHCO^ oplossing en water, droogde boven watervrije magnasiumsulfaat en dampte in, waardoor het in de titel genoemde produkt als een olie werd verkregen. Deze werd gechromatografeerd over een kolom silicagel, waardoor het 15 homogene, in de titel genoemde, produkt werd verkregen.

Voorbeeld LB

De fenylmethylester van £lR-£Ï0^2|3(5Z) ,3(3,Ad^7~7-/3-/1(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo72,2, L7hept-2-yl/-N-benzoyloxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur.

20 Volgens de werkwijze van voorbeeld LA, waarbij echter in plaats van azijnzuuranhydride gebruik gemaakt werd van benzoylchloride en de reaktie bij een lagere temperatuur (0 tot -20°C) werd uitgevoerd, werd het in de titel genoemde produkt verkregen.

25 De voorbeelden LI en LIA - LXI.

Volgens de werkwijze van voorbeeld I, waarbij echter het 4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromide vervangen werd door de verbinding vermeld onder kolom I, het n-hexylmesylaat in voorbeeld I deel G vervangen werd door de verbinding vermeld in 30 kolom II van tabel I en het benzylbromide in voorbeeld I deel 0 vervangen werd door de in kolom III vermelde verbinding, werd het in kolom IV vermelde produkt verkregen, waarin A een -CH=CH- groep voorstelt.

Het zal eveneens duidelijk zijn dat de verbindingen 35 volgens de uitvinding waarin een alkanoyl- of aroylgroep voorstelt,

verkregen kunnen worden door de verbinding van tabel I, kolom IV

8701742 *. τ - 71 -Ο I " .1 te behandelen met Rj-C-Cl , waarin een alkyl- of arylgroep voorstelt, in aanwezigheid van pyridine.

8701742 ί * - 72 - Η Η 3 Η f3 •Η g Ο m Η γ-ι Ο

0—0 cd W

e /-Ν

CM

CC

Ο ^ Η I Η Μ *"\ f3 > Ο CM CM I ·Η Β Η II Pi Pi f Ο Ρ3 I \ co τ—i Β ο ο η ο οιι cd w

i—t CM CM

O S3 CC

WOU

' } · ï

CO

UI CC CM

Η ω CC co 33

HO) vO O O

H S uo uo O I II

O CC CC cm cm cm CC

HE pi pi MD vD CE —CC ^ O

o cnor-o o uo O ONCMHI

hh μ CC cm CC CM II CCCC cm CC CC 33 cm

01 O PD CM CC CO CC CC CM Ui CC -d- O co CC

o H os - O O O O O UO UO"—'OO

rt I T | 1 I II I | 1 I 1

H

CO

CC co ui O Cc <D ___ I O ui

H x cc CM CC

H °CM m I ] V S fp\| o° § £ pf1 ^ 6 (V lyi g Η μ m m o I i o v j cc cm

o PD CC S3 CM f | CM CM CM CO I CO CC I

w cm cm so cc I I cc cc cs cc cc iy^o - o A.

* y ^ V ? vv°"vOï rQ

cc o o o 6 <->

CM

cc o H ^ e +1 o Pp H CO ErOMf-sT — si- UOMD Mf UO MD H 00

O

W UO * CC vO O —' μ cc 870174? 'a h

μ H H H H

OO) <J Η Η > H HHW H

OO HHH Hl H >> > >HW><

>43 kI id »-4 0 h4 t-4 i-J i-C OiJhCO

f i ^ 73 -

De voorbeelden LXII - LXXIII

Volgens de werkwijze van voorbeeld XVII en voorbeeld I, behalve dat het 4-carboxybutyltrifenylfosfonium-bromide werd vervangen door de verbinding vermeld in kolom I, 5 het tosylchloride in voorbeeld XVII deel B werd vervangen door de verbinding weergegeven in kolom II van tabel II, hierna opgenomen, en het benzylbromide (in voorbeeld I deel 0) werd vervangen door de verbinding weergegeven in kolom III, werd het in kolom IV weergegeven produkt verkregen.

« 870^76^ - 74 -

£ A

Η Η Η S3 S3 "Λ ·Η g Ο L ο ι r w ι-ι a \ Η ο ρί II te Ai o - u 0 /—s

> CM

Η S3 M

O _ H

g ^ CM (3 o I Pd / ·η g

H S3 > O

OU CM \ C/3 H

X II pi ) r-ι O

S3 I co Ai u w

I I

CM CM

S3 S, u u o=0 ·γΛ J « * ‘cm /-v m cm

uo cm nj S3 S3 CM

M 01 S3 S3 -r- MD U S3

H 2 M3 U U^O

HO U to II <__) lo I . II

Pi CM 2- S3 1 CS CM Ι S3

g U0 S3 MD U J_. MD ^ O

O M pi — O H O I ΙΛ Λ~Γ\ U Od CM --1 I

1—ι pq S3CMS3CM CMS! -7 Γ X\ ^ S3 S3 ' /—Λ cm o ι ι-'· si ci a; 53 cm )/ s: Mr u 2( n s: a pi uuuu uu v^y u Λ)/ u H , ! ‘ 1 1 ‘ I I 1 ^ 1

H

H

0)

_o CO

cd S3 CO

H U S3 2 P33 ^ Γ I I Op k λ H CO CM S3 S3 CM | 1 CM CM CM CO 1 1 — CM l 1 O CM Pi CM vO S3 I I S3 S3 S3 S3 313 1 S3 S3 a pi u ο u V jS u u u u-u oo u

, , I III I u Y

S3 o o u 1 0 r—>

CM

H S3 u 0 ^

0 I

t—I + o P-ι g 00 MT MT MS UOmTCO mT ιΛ MD H 00

X CO

ΙΛ S3 M) u M/ n

PO

h"J W

I Ό Η Η Η Η H

MHHH> HHH X .. Η H M

O0)HHH> > t> f> Η XXX X

0 0) XXX x X X X X X XX X

£> MD Η Η H X t-J H t-3 AJ A3 Al A3 A3 870 1 7 4 2 • 1 - 75 -

De voorbeelden LXXIV - LXXXV .

Volgens de werkwijze van de voorbeelden I en IX en desgewenst voorbeeld XVI, behalve dat het 4-carboxybutyl-trifenylfosfoniumbromide werd vervangen door de verbinding weer-5 gegeven in kolom I, het n-hexylmesylaat in voorbeeld I deel G

werd \ervangen door de verbinding vermeld in kolom II van de hierna volgende tabel III en in voorbeeld IX het O-benzylhydroxyl-amine.hydrochloride werd vervangen door de -verbinding weergegeven in kolom III (RjONI^.HCl) en de fenethylalkohol werd vervangen 10 door de verbinding weergegeven in kolom IV (ROH), werd het produkt weergegeven in kolom V verkregen, waarin A een -CH=CH-groep voorstelt indien voorbeeld XVI niet werd gevolgd en A een groep weergeeft, indien voorbeeld XVI werd gevolgd.

8701742 > - 76 - ί ϊ η § C co τ—ι Ο Q ι-ι Ο ± J * * êj> η > _ ^ 6 S ö ^ ·Η Ë CM —>10 33 PS (!»Η > ε J ι j Ο 33 Η ,-4 Ο CM. Η Ο II pi ”Ν 3 _ χ te ι ν ; ·γι g υ ο Ρί > ο

I I \ W ι—I

<Ν CM ) r—I Ο 33 ra 3 as -&'·}ϊϊ V—^ . m CM I 33 >U Ο νΟ > ιΛ Ο 3Ζ <33 Η .pa II Ο CM _ I ι 33 CD 33 , 33 /7=Λ CM <Ν e ο Pd ο ο LO _ υ ^

Ο Pd to I Γ— I — /7=^\ 11 Κ Κ « )>-υ CM

r-i 33 CM 33 IN Pd ~Lf λ\ co 3! ·<γ vo \'—// 33

0 ^ K η B Γ'.ΐΞΙ //33 O U tj '-' U

X v o o o υ ν'-'/ υ ι ι I Ύ I ι | 1 I - * '

H

M r-l I

U CM

1 = 'o, 5 M 'o 33^ PS 5 S ^1 /Χ''*ν'Μ. — Μ X 2 r^t^LOLn I LO f ] — ΙΛΗ o 33W33 3:IJfntE! _ ra re s en ~ < en <f vo mc ps vo m cm 3! 1—1 pi uucjotuo υυυ o " /11 1 f 1 i 1 * 1 ffi 3! co W O 33 2 qj ιπ ι u c u-i

K g AS ," ^ Xs <% I

e pT ~ ÜM=° Ji 8 00 - r"S

O \ cd 2 CD CJ «II ν^^ΙΧ-ΛΙ ^ -ι >4 m u u f 1 T 1 o — jn _ O cq 33CMCMI I cn CM CM Cl I [3333

X cm cm 33 33 l J 3. 33 33 33 33 > COO

pd U U O OO U 0-0 O ^

, 1 ι T I I I I J I

33 o o 0 6-

/~N

CM

w 0

S-X

V e en co sf < *-> m vo <r m vo r*. oo H /-s t

LO

£ ffi

O vD

1—1 O

O e-'

3! I

>4

PC

Η H

Η Η Η H > I T3 > HH Η X fe

>4i-4H>>> >M X X XXX K

OOJXXXX XXX X X X X ö

OOJXXXX XX X X XXX X

ί> ,β i-3 h3 i-3 h3 i-3 i-3 i-3 t_3 t-3 h-3 i-3 i-J

8701742 * » - 77 -

De voorbeelden LXXXVI - XCVII «

Volgens de werkwijze van de voorbeelden I, IX en XVII en desgewenst XVI, behalve dat het 4-carboxybutyltrifenyl-fosfoniumbromide werd vervangen door de verbinding weergegeven in 5 kolom I, het 1-hexaanthiol in voorbeeld XVII deel B werd vervangen door de verbinding vermeld in kolom II van de hierna volgende tabel IV en in voorbeeld IX het O-benzylhydroxyl-amine.hydrochloride werd vervangen door de verbinding weergegeven in kolom III (RjONH^.HCl) en de fenethylalkohol werd 10 vervangen door de verbinding weergegeven in kolom IV (ROH), werd het produkt weergegeven in kolom V verkregen, waarin A de -CH=CH- groep voorstelt indien voorbeeld XVI niet werd gevolgd, en A de (CI^^ groep weergeeft indien voorbeeld XVI wel werd gevolgd.

15 8701742 i 5 - 78 - p; „ h i <h g

Ss Po

Ρί II > w> T—I

°-y * o 3 3

H

<N H

EE H

> O Ö ö

Bi — > o o Si pi > cn h

i—1 CJ CS \ iH O

o ii Pi v—y co jd W EE i

CJ C/J H

11 ^ CN <N ti

pd ee '-s ·η B

cj cj cs 3 o K / “ <, ’ °

Jy J *« s}»l

cs I

pc W ffi

> CO o a „O

h ee ii cs u vo >£: cj cs i

£ EE CJ CJ m 1_ EE <N

o o pi m ι η i - /"ΞΛ U ΙΛ /-s

rH Pi ' B CN U! CS EE —/ /\ CO II EE EC ES CS

o λ c n s r~- pxi ec <· vo co ps X CJ CJ CJ cj cj \ N—// cj o CJ CJ CJ cj

I I ( 1 I '-' | 1 I ' ‘ T

rH ’ I

H O ™

M EC I W

, H CS U

cs EC Λ 1 > S S3 — CJ /\ /^s, — ^ HO Z'pi rscTvLomrl to f | — m — h o ee ec ee ee co ee cn s s co

— co sr έ sj L EE έ> 1-» co cs h fE

CU Pd Pi CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ O CJ CJ

S' III T I i Till

H

CO

EE co

CJ EE

Η I CJ co

H /\ EE CS EE EE

r 1 CJ EC f ] O Ό ,

O W IN EE10 [ ] ES CJ i J U|N

3 pT * co ,α'Λγ V 'è Y foi I

* J pT* EE^ pTpS^PS ^ ^oo U - O CJ CJ V/ CJ CJ CJ CJ - CJ T CJ v-' i I I I I 1 1 1 I \ 1

EE

O

0 CJ

B

c\ cs

EL

H CJ

S , 1 O + H PU β (O <f S ™ si" CO VD s)· m S3 H 00 O co ,

Pd os m EE v£> CJ •—'

Li

PP

H

Η I—I

I Η Η Η X Η H

p Ό > > > Η Η Η E> HH

OhWXXX hh h h>>> οωχχχχ cj o cj cj cj cj cj o

>Q)p<XXXX XX X x x X X

pO kJ

8701742 f * - 79 -

Voorbeelden XCVIII - CIX *

Volgens de werkwijze van voorbeeld I of IX, waarin Y zuurstof moet zijn of voorbeeld XVII waarin Y zwavel moet zijn, behalve dat het 4-carboxybutyl trifenylfosfonium-5 bromide wordt vervangen door de verbinding weergegeven in kolom I, het hexylmesylaat in voorbeeld I deel G of 1-hexaanthiol in voorbeeld XVII wordt vervangen door de verbinding weergegeven in kolom II van de hierna volgende tabel V en het benzylbromide in voorbeeld I deel 0 vervangen wordt door het halogenide weer-10 gegeven in kolom III of fenethylalkohol in voorbeeld IX door de alkohol weergegeven in kolom III, wordt het produkt vermeld in kolom IV verkregen, waarin A een CH=CH groep voorstelt 8/0174? - 80 - * » Η Η 33 ^ Η Ο Ά '—\ Ö „ ι Ρ 6 S3 > Ο pS II ζ to t-ι 0-0 \ r-t Ο I Cö Al Ε

✓~S

CM

33 CM

Ο Ρύ

. ^ W

Μ 1 1 Μ 33 Η = Ο CM ΙΜ _ Η 5 ιι pi ο Ö ° 33 I ) ·Η Ε ο >π cvj S· Ο 5 I I Ρ>3 ( C0 >-1 w CM CM Ο ) ι—i Ο 33 33 ι w π) λ: ==:% } I ί

I CM CM

Η 33 cm S3 PC

Ho u-i S3 O O

Μ· I 33 -.Ο II II

c- PS /1 \ 33 33

Ë O //—s\ O U

° n ps tn C' m 12:())1 1 η P5 33 33 33 33 cm ΛΛ' cm PS -tf cm co vo 33 \....._y 33 33

St OOOOO OO

I I f I I I 1 >

rH

<U

rt CO

H · 0 33°°

33 I O

W 33 cm CM CM f 1 O 33 Γ f ll i_i Pi 1/1 I I II Ο I V. 7 ü W 33 1 J 33 Ο O—Ο-1 H m mp 0 ill

- 0 »w 0 r η 7 1 ο I

Π CM O UO I/O CM CM CM CM CO

O U & E3 33 33 L J 33 33 33 33 33 pp SH CM CM VO Ο Ο O 0 0-0

3 CM PS O O I J 11 ι I

w PS O W W Ο W WO MW

I I I I II I I

33

O

o 0

E

c\

CM

33 0 h Ecooo· co — mt co σ> e co - 0 ^in ^ 33 W 0

W

H

I T3 H

Μ rH H ><3 M

0 <U 3> Η Η Η ΐ> OCUOO Η Μ Η H > 3> 33 X X Ο O lO 0 o 0 8701742 - 81 - Μ Μ -Ne" ρί ) *<-* Β y 03 ι-1 \ t-l ο ._) «·*

CM

Ρί

Ui

Μ 0-ι W

Ο ,,—ν 1-1 g ΓΛ η _ ο CM { «rt Β ,-Ι fÜ > Ο Ο Ο C 03 ι-Ι NX I ) r-i Ο ^ ' Λ Μ Μ -S Ε Ë L 03 ,2 .

C ^ ο J) β ^ /*“Ν

W

ι I

Ο > ^ ι <η £ s I s' W S υ° g ; 1 ο cc ™ ·_4 σ\ ρ«· "" C Κ S W ^ > * ο* ο £ β 1 Τ * τ

Q

Ctf Η ΙΑ

ÏC

Ρ3 νΟ Μ

Μ w ΓΤΛΐ - ^ I

ο ° ^2? ο* "

ο CM * II

hi « ο w Ο Μ

^ ο ill I

Μ Η rS £ m M3 οο c Μ 1 8701742 Ό I-1 h r-f Μ Μ ^ Ο (U Μ Μ ΗΜ ^*ϊ Ο Φ > > > jrj > ,Ο U U Ο U , I ‘ * - 82 -

Het zal eveneens duidelijk zijn dat het carboxy-butyltrifenylfosfoniumbromide met formule 52, toegepast ter vorming van de bovenste zijketen in de hiervoor genoemde voorbeelden, vervangen kan worden door het bromide met formule LUI, 5 waarin (C^) een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, ter vorming van verbindingen volgens de uitvinding waarin de bovenste zijketen formule 54 heeft.

8701742

Claims (21)

1. Verbindingen met formule I, waaronder alle stereoisomeren daarvan, waarin A een -CH=CH- of -(CH^) groep voorstelt, m = 0-10, R een lage alkyl-, aryl-, aralkyl- of 5 lage alkenylgroep weergeeft, Rj een waterstofatoom, een lage alkylgroep, arylgroep, aralkylgroep, lage alkenylgroep, cyclo-alkylgroep, alk|noylgroep of aroylgroep voorstelt, p = 1-5, Y = 0 of (0) ,waarin q = 0, I of 2 en R£ een lage alkyl-, arvl-, arylalkyl-, cycloalkyl-, cycloalkylalkyl-, lage alkenyl-10 of lage alkynylgroep weergeeft, of een farmaceutisch aanvaard baar zout daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin p = 1 en m = 1 - 3.

3. Verbindingen volgens conclusie I, waarin Y 15 een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt.

4. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin A een C^-CH^ of CHeCH groep voorstelt, m = 1 of 3, X een zuurstofatoom weergeeft, Rj een waterstofatoom is en R een lage alkyl-, benzvl-, p-fluor- of o-fluorbenzylgroep weergeeft, p = 1, Y een 20 zwavelatoom voorstelt en R£ een lage alkylgroep, fenylgroep of benzvlgroep weergeeft.

5. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin R^ een butyl-, pentyl-, hexyl- of heptylgroep voorstelt, waaronder alle isomeren daarvan.

6. De fenylmethylester van/ IR-/ 1ΰί,2]3(5Ζ) ,3β,4(27-7- Z3~£Chexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo^2,2, l?hept-2-ylJ-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur, waaronder alle stereoisomeren ervan, /lR-/lo£,2(J(5Z) ,3](3,4i^[7~N-77-/3-/(hexyloxy)methyl7-30 7-oxabicyclo^2,2, l_7hept-2-yl7-l-methoxy-2,2-dimethyl-5-heptenylideen/ hydroxylamine, waaronder alle stereoisomeren daarvan, - /Tr-/.1v^,20C5Z) ,30,4^77-K-/.7-/3-/,(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2,l7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-l-propoxy-5-heptenylideen7 hydroxylamine, waaronder alle stereoisomeren daarvan, 35 8701742 i k τ* * - 84 - l de 1-methylethylester of hexylester of dodecyl-ester van /ÏR-/7(£,2ip(5Z) ,3p,4<£Z7~7-/3-/Thexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, f7hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidine-zuur,, waaronder alle stereoisomeren daarvan, 5 de fenylmethylester van /ÏR-ZT>i,2j? (5Z) , 3β,4477~5·£73- /.(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l_/hept-2-yl7-N-hydroxy-3-penteenimidinezuur, waaronder alle stereoisomeren daarvan, de f enylmethylester van /.1R-/ ΐά,2β(5Ζ) ,3(3,4^7-6-^3-/ (hexyloxyjmethylj^-oxabicyclo/^^, ]7hept-2-y]7”N“hydroxy-4-10 hexeenimidinezuur waaronder alle stereoisomeren daarvan, de fenylmethylester of 2-fenylethylester van £ÏR-ZT<2p(5Z),3Mig7 -7-/3-/(hexyloxy)methy]J-7“Oxabicyclo /2,2, ]7hept-2-yl7-2,2-dimethyl-N- (f enylmethoxy) -5-hepteen-imidinezuur, waaronder alle stereoisomeren daarvan, 15 de fenyl-, 2-propenyl-, (4—(fluorfenyl)- methyl-, cyclohexyl-, (4-methoxyfenyl)—methyl- of (2-fluor-fenyl)methylester van /1R-/,1«(,2J3(5Z) ,3{3,4ci77-7-/3-/(hexyloxy)-methyl7-7-oxabicyclo/.2,2, l7hept-2-yl/-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur, waaronder alle stereoisomeren daarvan, 20 de fenylmethylester van /.^-^10^,2^(52),3^,4^7-7- /3-£(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2, l7hept-2-yl7“N-methoxy-2,2-dimethyl-5-hepteenimidinezuur, of de 2-propenylester van /1 R-/1c£, 2(3(Z), 3β,4^7~7-/.3-/[(hexyloxy)methyl7-7-oxabicyclo/2,2,l7hept-2-yl7-N-hydroxy-2,2-dimethyl-5-hepteen-25 imidinezuur, waaronder alle stereoisomeren ervan.

7. Een preparaat voor het remmen van allergische aandoeningen bij een zoogdierspecies, met het kenmerk, dat dit preparaat ëen of een aantal verbindingen volgens conclusie 1, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, desgewenst 30 met een farmaceutisch aanvaardbare drager, bevat. 5

8. Werkwijze voor het remmen van Δ -lipoxygenase met het kenmerk, dat men in het bloedsomloopsysteem van een zoogdier een doeltreffende hoeveelheid van één of een aantal verbindingen volgens conclusie 1 en/of een farmaceutisch aanvaard- 35 baar zout daarvan brengt. 8701742 - 85 - « «' \ ί

9. Werkwijze voor het behandelen van asthma bij een zoogdierspecies die een dergelijke behandeling behoeft, met het kenmerk, dat men aan een dergelijke gastheerspecies een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding zoals gedefinieerd in conclusie I en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan toedient.

10. Werkwijze voor het remmen van cyclooxygenase of het remmen of verminderen van ontstekingen, tegengaan van psoriasis of het behandelen van zonnebrand, met het kenmerk, dat men systemisch of plaatselijk een doeltreffende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 en/of een zuuradditiezout daarvan aan een zoogdiergastheer toedient. j

11. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

12. Verbindingen zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. Ó 6 7 0 1 7 4 2' λ * <* OR 0^ I jXr CH-A-(CHi)- C—N- OR, QR Γ\/ JX CHl-A-(CHi)w-C=N-OR, i^(CH,)p-Y-Ri ^\y . 1A

0 OR 7CHe)p-0-Ri Jr^\,CH2—A-(CH^— C=N-OR, CXxH^-fCH^-cL-OR, ^(ch^-s-r, y\ y 1B l^X/ 1C

0 OR CHj- A-(CHz) - C— N -OR, 0 [XJ o 0 ?R \(CH,lp-i -R, -C-N-OH 'D ° /XX ^CH,-0 -R, 0 IX. CH£-CH=CH-(CH2)m- c=n-or, Oy “ ?» ΧΗ,-Ο — Rj. \Y CH2-CH-CHi-(CHI\ - C = NOH ,f ay Q OR^C^2— 0 IX. CHj-CHj - CHj-^CH»^— C=NOR, i^X 0 OR CHj —0—Ra IX CHj-A—(CHj)w— C = N—OR, ,H XV 87 0 1 7 4 2 ^CHa-v_R2 1J E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Ver.St.v.Amerika « f' « o ?R |\ CHi-A-(CH.) - C=N-OR, rff- ^r~ (CH‘)rY~R‘ 1a H (cfe-exo) Vv H OR f\ jp— CHi~ A-(CHi)- C=N—OR, I ^ (U)-y-p, lb (cis-endo) Jkj ?" r\ η—ch,-a-(ch2)-c— n-or, Γ-(CH*)p— Y—Re Η 1 C (trans) OR \\ CH—A—(CH2)m— C = N -OR, --H (CHj)p— Y—R, 1d (trans) E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Vér.st. v.Amerika 8701742 4 η « ο 0R Ο^,ΟΗ,-(ΟΗ,)-(CH2)w- i= N-OR, qr ^^CHrS-Ra K^/CHi-A-(CHt)w-C = N-OR, O ^^(CH2)p-Y_R2 r^[\s C Hi,-A-(C H^— C Os α I k y I ^"CHjOH ?\ CHj-A-(CHi)m CO^alkyl

2 CM ^CHaOH O T>. CUZ .CH, (mS/ ^Hz COj alkyl CHjOH 2 B ^J^CHi-CH=CH-(CHi^CO?H CHj — CH=CH— (C—COi al kyl CH4-0-R8 * L^M \ /CHi /CHJ

2 CHj ° Ri r4Xy/ CH* ^(CH^COe alkyl ί-^-ΟΗ,οξ-®-», 0. o dA ,ch2-ch=ch- (CHj)^—coci °v c ^CH2—0-Rz CHi-CH=CH-fCHe)M-C-N -OH Cm s 1 CHs—O'—Rj. , 8701742 6 E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Ver.St.v.Amerika 4 * o 0 CHJ ,11 I \ CH,-CH=CH—fCHjl — C—NH—OSi— C-CH3 rV - /\ ch3 7 CH3 CH3 RX s R-OH 8A

0 OR CH3 jff .CHj-CH=CH-(CH4 —C=N —OSi — C—CHS r\y /\ n* LA/ ch3 ch3 ^CHt—0—Ri 9 Η*®"' R’ cocl 10A o o AA. CH,-CH=CH — (CH4w— C-NH-OR, 1tΑη,-ο-r, ^/οη,-οη,-οη,-(οη,)-οο,η . ^ACHi_0_Ri 12 °\

0 He— A — (CH4 —C O O alkyl ï /~\ 13 0 °Λ .CHt-A—(CHZ)W—COO alkyl A - Λ ^CH,—V—Rt A\ ,CH,-A-/CH4 — C02H ff/ ,5 870 1 7 4 2 oh2—Y-R, E.R. Smn’hh & Sons. inc.. Princeton. New Jersey, Ver.St.v.Amerika _ 4 »* ώ J\ /CHi-(CH4-(CHi)-C0,H l^y jk / CH,—A- (CHj)w COO alkyl - ; ,6 CH2-s-Ri f\/ 17 q CH 0 CH2-A-(CHi)w— COO alkyl 18 ^VrZm ]V/CHj“A-(CH^— C^a'kyl 0 ^^(CH.)pOH 19 ^T\,CH;-A-(CH.) — COjalkyl S CH, 22 A/ ,5,, c ,n (CH,)—Y —R, .,4 I

20 Jp 1 21 —C— 23 CHiCHi I CH— —CH— 26 CHj C,Hy CHj (CH4 27 ^ 29 (CH*)? 31 24 25 (CHe)^ 28 (CA 30 (CH*)8 32 (CHs)s 33 CH, ^ -(CHj)-CH- (CH?)I0 34 —CHj—CHj— C -C-CHj- ^ | g, CHj 36 CHj CHj 37 CHj (, LI (,_ CH, ' I ΓΗ I — CHj-CH CH — CHj- . ch.35 39 lH) i0 -CH,— CH-CH,— CH— fj CH, CHj -CH, —C —CH*- H^0H e_ „ . , „ 41 f 42 43 8701742 E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Ver.St.v.Amerika rt 8 * © Θ (S) O S (* C4H^ J 45 fS) ^ II 47 O O 10f ^ th* <PL ^ Λ0 CH^/CHi CH3 0 -,, N-O-Si—C-CHj IV /C* /CH2 ^ \ X^CH=CH/ XC CH3 i^^C. \ CHS .CHi XH3 CH,-0-CéHl3 ' \

6. O—Si—C— CH3 50 ^ch3 fHJ CH, CH, CH, M-O-Si-C—CH3 Λ^/ CH> “‘N* CH3 — 0—CèHl3 Br'(CtH^ P +-CHj-CHj-CHjCOOH 52 Br'iC^ P+(CH,)wC00H 53 OR HSR2

1 B — CHj — A —(CHjj— C=Nl —OR, 54 8701742 E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Ver.St.v.Amerika