PT85381B - Processo para a preparacao de acidos hidroximicos de 7-oxabicicloheptano eteres e tioeteres substituidos - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

ÁCIDOS HIDROXIMICOS DE 7-OXABICICLOHEPTANO

ETERES E TIOETERES SUBSTITUÍDOS presente invento refere-se a ácidos hidroximicos de 7-oxabicicloheptano eteres e tioeteres substituídos que são inibidores de A -lipoxigenase, inibidores de prostaglandina e da biosintese de leucotrieno bem como inibidores de ciclooxigenase do ácido araquidonico. e,com<i tal, sao uteis por exemplo como agentes anti-alérgicos e anti-inflamatórios e também antisporiáticos. Estes compos tos têm a formula estrutural

e incluindo todos os seus estereoisomeros, nos quais:

A é -CH=CH- ou -(CH₂)₂; m é 0 a IOj

R e alquilo inferior, arilo, aralquilo ou alquenilo inferior}

R é H, alquilo inferior, arilo, aralquilo, alquenilo infe ela5?Ye0ou inferior, arilo, , alquenilo inferior, cicloalquilo, alcanoilo ou aroiloj p S(0)q em que q e 0, 1 ou 2; e R e alquilo aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo rior ou alquinilo inferior.

Assim, os compostos do invento incluem os seguintes tipos de compostos:

OR

I ί C=N-ORⁱ

O termo alquilo inferior pà alquilo” conforme aqui usado por êle próprio ou como parte de outro grupo inclue radicais tanto de cadeira direita como ramificada tendo no máximo 12 carbonos, de preferencia 1 a 8 carbonos, tais co mo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isobexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, os vários isomeros destes com cadeira ramificada e ainda idênticos, tais como grupos cue incluem um substituinte-balo, tais como F, Br, Cl ou I ou um substituinte alcoxi, um substituinte arilo, um substituinte 2-, 3- ou 4-piridilo, um substituinte alrui1-arilo, um substituinte haloarilo, um substituinte cicloalcuilo ou um substituinte alrui1cicloalruilo.

termo cicloalquilo por si ou como parte de outro grupo inclue grupos hidrocarboneto cíclicos saturados contendo 3 a 12 carbonos, de preferencia, 3 a 8 carbonos, que incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ci_ clodecilo e ciclododecilo, podendo quaisquer destes grupos serem substituídos por 1 ou 2 halogéneos, 1 ou 2 grupos alquilos inferiores e/οπ grupos alcoxi inferior,

O termo arilo ou Ar conforme usado neste contexto, em si ou cotno parte de outro grupo refere-se a grupos aromáticos monociclicos ou biciclicos contendo de 6 a 10 carbonos na parte do anel, tais como, fenilo, naftilo, fenilo substituído ou naftilo substituído em que o substituinte quer no fenilo cuer no naftilo pode ser 1 ou 2 grupòs alquilo inferior, halogéneos (Cl, Br ou F), grupos alcoxi inferior e/ou 1 ou 2 hidroxilos.

termo aralquilo”, aril-alquilo ou aril-alquilo inferior conforme aqui usado em si ou como parte de outro grupo refere-se a grupos alquilo inferior, de acordo com o acima referido tendo um substituinte arilo, tal como, benzilo.

terino alquenilo inferior conforme aqui usado em si ou como parte de outro grupo refere-se a radicais tanto de cadeia direita coino ramificada de 2 a 12 carbonos. de preferencia 2 a 6 carbonos na cadeia normal, o que inclue pelo menos uma ligação dupla na cadeia normal e pode conter 1 ou 2 ligações duplas, tais como,

2- propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 'l-pentenilo,

3- pentenilo, 2-pentenilo, 2-hexenil.o, 3-liexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, ^;4-heptenilo,

3- octenilo, 3-nonenilo, 4-decen.ilo, 3-undecenilo,

4- dodecenilo e análogos.

I

termo alquinilo inferior conforme acui usado por si próprio ou como parte de outro grupo refere-se a radicais de cadeia direita ou ramificada de 2 a 12 carbonos, de prefereii fcia 2 a 6 carbonos na cadeia normal, cue incluem uma ligação tripla na cadeia normal, tais como 2-propinilo, 3-butin.ilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo, 3“bexinilo, 5”hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 'l-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo e análogos.

Os termos alcanoilo e aroilo referem-se a um grupo alquilo inferior ligado a um grupo carbonilo ou a um grupo arilo ligado a um grupo carbonilo.

termo halogéneo ou halo conforme aqui usado por si ou como parte de outro grupo refere-se a cloro, bromo, fluor ou iodono, sendo cloro o preferido.

Os termos (CH-) e (CH-) ' 2 m 2 p dei a direita ou ramificada tendo 0 incluem um radical de caa 10 carbonos na cadeia normal no caso de ÍCH_) e 1 a 5 no caso de (CH₉) ** e podem conter e/ou 1 ou 2 substituintes de halogéneo. Exemplos de grupos (^CK2^m ^e (^CH2^p ^lncluem carbonos na cadeia normal ou 2 alruilos inferiores

CHI 3

CH₂, -c-, CH-, -CH-, CH₂CH₂, (CH₂)₃, (CH₂)₄, ch₃ c₂h₅ ch₃ (ch₂)₅, (ch₂)₆, (ch₂)₇, (ch₂)₈, (ch₂)₉, (ch₂)₁₀,

	CH- 1 3	CH- 1 3	CH- 1 3		CH- 1 3
30	CH--C-, 2 I		-ç-ch 2-,	-(ch2)2-ch-, ch3	-CH--C-, *· 1 F
	ÍH3	ch3

F

I -CH--CH—CH-CH--, -CH₉-CH-CH₉-CH-, -CH--C-CH--, | | 2 2 | 2 | 2 | 2 CH- CH- CH- CH- F j 3 3

I

e análogos.

Sao preferidos os compostos da fórmula I na qual A é -CE=CH- ou -CP_O-CE hí é 2 a 4, p é 1, Y é C ou S, (cH,)_m e -CH₂-Cr₂-Ç-,

CE

R é alquilo, tal como, metilo, n-propilo, isopropilo, n-hexilo, ou n-dodecilo, benzilo ou p-fluorobenzilo, R é II, e é alquilo inferior, tal como hexilo, arilo, tal como fenilo ou aralquilo, tal cono benzilo.

Os vários compostos do invento podem ser preparados conforme está descrito mais acima.

Os compostos 7-oxabicicloheptano eter da fórmula I do invento em que Y é 0, p é 1, Λ é CF=CH e m é 0 a 10, e pl é E, isto é

podem ser preparados a partir do álcool II ι

HM r

que é submetido a uma reacção para a formação do eter na qual se faz reagir o composto II com uma base forte, tal como, KOH, XaOE ou LiOH e análogos na presen ça dum solvente inerte, tal como, xileno, toleuno, benzeno ou mesitileno e o composto sulfonato da estrutura o

A Mesil-OR'~ ou

A’ Tosil-ORou um halogeneto da estrutura

A P² Fal (liai é Cl, -3r ou T) para formar o eter

Eter III é depois hidrolisado tratando com base forte, tal como, IiOF, OF ou.NaCH para formar o sal do metal alcalino correspondente e posteriormeite neutralizado com um ácido forte, tal como, EC1 ou ácido oxálico para formar IV

ácido IV é subsequentemente sujeito à formação de ácido bidroxamico tratando uma solução de IV nuà solvente aromático inerte, tal como, benzeno, com cloreto de oxalilo e agitando a mistui’a à temperatura ambiente sob azoto para formar o cloreto ácido V

cloreto ácido V é dissolvido num solvente inerte, tal como, tetrahidrofurano e adicionado a uma solução fria de bidroxilamina h₂noh em tetrahidrofurano e água na presença duma base orgânica, tal como, trietilamina. A mistura é agitada

numa atmosfera de azoto sendo simultaneamente arrefecida num banho de gelo, para formar ácido hidroxamico VI.

Uma solução de ácido hidroxamico VI, 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) e uma base organica, tal como trietilamina num solvente anidro inerte, tal como, diclororaetano, é tratada com t-butildimetilclorosilano à temperatura ambiente para formar o composto VII hidroxilo-protegido

composto VII em dimetilformamida seca ou outro solvente polar, tal como, dimetilsulfóxido ou tetrahidrofurano em mistura com uma suspensão arrefecida de hidreto de sódio numa atmosfera inerte, tal como, azoto, é tratado com o composto viu

VIII RX gM QUÊ X é I, 01, F ou Er, mesilato ou tosilato, a temperatura reduzida de aproximadamente 0 até aproximadamente 25⁹C para formar o composto IX

Alternativamente, o composto IX pode ser formado empregando uma reacção de Mitsunobu modificada na qual o composto VII é tratado com dietilazodicarboxilato (DEAD), trifenilfosfina e um álcool VIIIA

ΠΤΤΑ Ε-0Π na presença dum solvente inerte, tal como, tetrabidrofurano.

composto IX é em seguida tratado com (n-C₄H₉)₄N^eF® na presença dum solvente inerte, tal como tetrali-drofurano para formar o composto IE.

Os compostos do invento em cue V é 0, p é 1,

A έ CF=CH, m é 0 a 10 e I?¹ é qualquer coisa menos

H podem ser preparados tratando cloreto ácido V com ainina X

X ^NOR¹ na presença duma base organica, tal como, trietilamina e dum solvente inerte, tal como, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, de preferencia, na presença de água, para formar eter XI

que é tratado com hidreto de sódio e o composto VJT1 para formar o composto do invento IF

Alternativamente, os compostos do invento

1F (em que = alquilo ou aralquilo) podem ser pre~ / 1 _x parados pela reacçao de TE (em que R = H) com uma base inorgânica, tal como, hidreto de sódio e o composto VIII ,

Os compostos do invento TF (em qu e = alcanoilo ou aroilo) podem sei’ preparados pela reacção de IE (em que F? = H) com um cloreto ácido orgânico XA

ΧΑ R^COCl (em cue R^ é alnuilo ou arilo ) ria presença duma base organica (tal corno piridina).

Os compostos do invento em que ϊ é 0, pé 1, A é CH₂-CH₂ e m é 0 a 10 podem ser preparados começando com ácido saturado XEI χυ

(preparado hidrogenando ácido IV na presença dum catalisador de paládio em carbono e metanol ou de acordo com o descrito na Patente dos EUA n^?. 4.582.854). 0 ácido XIJ. é usado a seguir em vez do ácido IV no processo acima descrito com respeito à formação dos compostos TE e IF para formar os compostos correspondentes IG e IH

Os compostos da fórmula IG também podem ser prepa rados começando com o composto IE ou com o composto IF em que R¹ é benzilo hidrogenando IE ou IF na presença de paládio em carbono ou outro catalisador de hidro genação convencional e metanol, para formar o compos to IG.

Os compostos da fórmula I, na qual Y é S, A é

C1I=CH	e p é 1,	n ou Y é 0 ou S, R é	benzi lo, A	e
CH=CH	ou (CI'2)	e p é 1, podem ser	preparados	partiu
do do	composto	hidroximetilo IIA

e submetendo IIA a uma reacção de tosilação, por exemplo, fazendo reagir o composto hidroximetilo lia com cloreto de tosilo em piridina e cloreto de metileno para formar o tosilato XIII correspondente

A seguir, faz-se reagir tosilato XIII com um tlol ou inercaptano da estrutura J3

ESR na presença de t-butoxido de potássio e um solvente, tal cono, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida para formar compostos da estrutura XIV

ester XIV pode ser então bidrolizado tratando—o com uma base metálica alcalina forte, numa atmosfera isenta de oxigénio na presença de anti-oxidantes, como hidroquinona e depois neutralizarido com um ácido forte, conforme atrás descrito, para formar o ácido

XV

composto χν é depois submetido à formação do ácido hidroximico, conforme atrás descrito, com res peito aos ácidos IV e XII, para formar o ácido hidroxirtiico IJ do invento

Os compostos do invento em que p é 1, Y é S, A é CH_Q-CF_Q e m é 0 a 6 podem ser preparado submetendo o composto hidroximetilo TIA a liidrogenação tratando IIA com hidrogénio na presença duin catalisador, tal como paládio e um solvente, tal como, metanol, para formar o composto hidroximetilo IIB

composto ΤΙ d é submetido subseruentemente a unia reacção de tosilação, por exemplo, fazendo-se reagir o composto hidroximetil.o com cloreto de tosilo em piridina e cloreto de metileno para formar o tosi lato ΙΤΙΑ correspondente

alquilo

Posteriormente, faz-se reagir tosilato IIIA com um tiol ou mercaptano da estrutura B, acima, na presença de t-butoxido de potássio e um solvente, tal como, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, ou dimeti lf o rtnamida, para formar compostos do invento da estrutura XVI

- 17 l'P|,

Ο composto XVI é submetido depois à formação do ácido hidroximico conforme atrás descrito para formar o ácido hidroximico IK do invento

Os compostos da fórmula I na cual p é 2 a 5 Ρθ“ dem ser preparados submetendo o composto bidroximetilo IIA (em (;ue A é CH=CH) ou o composto hidroximetilo IIB (em que A é -(CHp)₉-) (formado ao reduzir IIA tratan do hidrogénio na presença dum catalisador de paládio em carbono) a uma oxidação de Collins fazendo-se reagir IIA ou IIB com um complexo de trióxido de crómio-piridina na presença dum solvente, tal como, diclorometano, para formar o aldeído XVII. 0 aldeído XVII ^l'L

é submetido a uma sequencia de homologação, tal como, uma reacção de Wittig com (C/H^J^P^Cl CHpOCH^ seguida de hidrólise, (p-1 ) vezes, para formar o aldeído XVTTT

que é convertido nos compostos do invento, em cue p é 2 a 5 reduzindo o aldeído XVTTT através do uso dum agente de redução, tal como, borohidreto de sódio num solvente, tal como, metanol, para formar o álcool ester XIX 'Ή·

que q submetido a uma reacção de eterificação, com A, A’ ou A conforme acima descrito, ou a uma reacção de tioeterificação com tiol depois da conversão de XIX ao seu tosilato, para formar XX

composto XX é depois submetido à formação do adido hidroximico conforme acima descrito para formar o hidroxamato IL do invento

na qual A é CL’t=(,! ou ('T₂),₅, p é 2 a 5 e Y é 0 ou S

Para formar compostos da fórnula I, na qual ^v é n

S e S o derivado sulfureto da fórmula T, na cual !! It

0

Y é S é submetido a uma reacção de oxidação, por exemplo, fazendo reagir o mesmo com 1 ou 2 partes de periodato de sódio, na presença de metanol e tetrahidrofurano bem co— no água, para formar o derivado sulfinilo correspondente (s) ° 0

Π ^v ou o derivado (S). Os derivados sulfinilo e sulfonilo podem

II ser separados um do outro por cromatografia ou outros proces sos de separação convencionais.

Os compostos deste invento em que Y é 0 ou S têm quatro centros de assimetria, conforme indicado pelos asteristicos na formula I. Guando Y for S , os compos tos do invento têm cinco centros de assimetria, lo entanto, é evidente que cada uma das formulas apresentadas cue não inclua asteristicos representa apesar disso todos os seus estereoisomeros possiveis. Todas as várias formas estereoisoméricas estão abrangidas no âmbito do invento.

As várias formas estereoisoméricas dos compostos do invento, .nomeadamente, cis-exo, cis-endo e todas as froinas trans e pares estereoisoméricos podem ser preparadas de acordo com o indicado nos Exemplos de preparação que se seguem e empregando materiais de partida bem como seguindo os processos descritos na Patente dos EUA n^s. 4.143.054. A seguir, estão indicados exemplos desses estereoisomeros

H (cis-exo)

(cis-endo)

Η (trans)

(CH₂)_p-Y-^r2 (trans)

O núcleo em cada um dos compostos do invento é representado assim por questão de conveniência; pode também ser frizado que o núcleo nos compostos do invento pode ser representado assim

Os compostos deste invento são agentes cardiovasculares uteis como inibidores de agregação de placuetas, tal como inibindo a agregação de plaruetas induzidas pelo ácido araquidónico (por ex., para o tratamento de doença trombotica, por exemplo, inibindo tromboses coronárias ou cerebrais) e inibindo a broncoconstricção induzida por asma. São também astagonistas do receptor A₂ tromboxano selectivo, por ex. , tendo ura efeito vasodilatador para o tratamento de doença isquémica miocardial, tal como, angina í pectoris.

Os compostos do invento são também inibidores de sintetase de tromboxano e assim também podem ser usados para evitar a formação de ulcera gastrointestinal. Também aumentam a quantidade de prostaciclina endógena e, por'isso também são usados para controlar a metástase dascélulas de tumores ou como agentes anti-hipertensivos.

’ Os compostos do invento são também inibidores da ciclooxigenase do ácido araruidónico. Além disso, os compostos do invento são uteis como agentes analgésicos à maneira da aspirina e indometacina, conforme indicado pelos limites de reacção à pressão em patas traseiras edematosas /Ref; í\inter et al, J. Pbarmacol, Exp. Ther. 1(50:165, 1965/

- 24 e cotno agentes anti-inflamatórios em mamíferos, de acordo com o demonstrado pelo edema induzido por carragenina, em ratos /Ref: Winter et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 141; 369, 1963/. Podem ser usados para reduzir o inchaço das articulações, sensibilidade à pressão, dores e rijidez, em situações como as de artrite reumatoide.

Os compostos deste invento também podem ser usados em conjunto com um inibidor de fosfodiesterase AMP ciclico (PDE), tais como, teofilina ou paraverina, na preparação e armazenagem de concentrados de placuetas.

de

Aléin disso, os compostos do invento são inibidores 5 de -lipoxigenase e impedem a formaçao de prostaglandma e leucotrieno C> em macrofages (Samuelseon, B., Science,

Vol, 220, p. 568-575» 1983). A administração de compostos deste invento a humanos ou animais providencia por um método para tratar alergia de natureza reativa ou não-reattina. A asrtia é tratada de preferencia, mas qualquer alergia em que se pense que estão envolvidos leucotrienos como mediadores farmacológicos de anafilaxia podem ser tratados. Por exemplo, os compostos deste invento podem ser usados para o tratamento de estados como rinite alérgica, alergia alimentar e urticaria bem como asma. Para mais, os compostos do invento são uteis como agentes antipsoriáticos.

Os compostos do invento bem como os seus precursores ácidos são uteis como agentes anti-inflamatórios à maneira de indometacina e fenilbutazona, tal como é demonstrado pela edema induzido por carragenina no rato /Ref: Winter et al., Pharmacol, Exp. Ther. 141:369, 1)63/ e também podem ser usados para reduzir o inchaço em articulações, sensibilidade à pressão, dores e rigidez em estados como artrite reumatoide.

1-W|,

Os compostos do invento também podem ser usados para tratar queimadores solares.

Uma quantidade eficaz mas essencialmente não-tóxica do composto é usadd.no tratamento.

Os compostos do invento podem ser administrados oral, tópica ou parenteralmente a várias espécies mamíferas conhecidas serem sujeitas a essas doenças, por ex., humanos, gado bovino, cavalos, gatos, cães e semelhantes numa quantidade eficaz dentro do âmbito de dosagem de aproximadamente 1 a 100 mg/kg, de preferencia, aproximadamente 1 a 50 mg/g e especialmente, cerca de 2 a 25 mg/kg num regime de doses únicas ou 2 a 4 divididas diariamente.

A substancia activa pode ser utilizada numa composição, tal como, comprimido, cápsula, solução, pomada, loção, unguento ou suspensão contendo aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por unidade de dosagem dum composto ou mistura de compostos da fórmula I. Podem ser preparados de maneira convencional com um veiculo ou meio, excipiente, ligante, conservante, estabilizante, aroma, etc. fisiologicamente aceitáveis,., conforme apropriado pela prática farmacêutica aceite. Igualmente, como já está indicado na explicação atrás, certos membros servem adicionalmente como intermediários para outros membros do grupo.

Os Exemplos seguintes representa® formas de execução preferidas do invento. Desde que não haja indicação em contrário, todas as temperaturas estão ex pressas em graus cen tigrados.

Exemplo 1 ácido /ÍR-/1.(, 2 β( 5? ) ,ββ , 4^//-7-/5-/Jbexiloxi )metil_77-oxabiciclo/2.2. l_7hept-2-il/-A’-hidroxi-2,2dimeti1-5-heptenimidico, esterfenilmetilico_________

A. /3aR-/l- (IR, 2S, 5*).3*4 4ζχ, 7X, 7a<7/Octabidro-l-/75-metil-2-(1-metiletil )ciclobexil7oxi/-4,7-epoxiiso~ benzofurano

Uma solução de (exo)-octahidro-4,7-opoxiisobenzofuran-l-ol preparado de acordo com o descrito na Patente dos EUA n?, '+.143.054 (21 g, 0,13 mole), levo-nentol (21 g, 0,13 mole) e ácido p-toluenosulfónico (vestígios) em benzeno (500 ml) foi aouecida em refluxo durante 24 bontas sob azoto com um alçapão Dean-Stark contendo crivos moleculares no sistema. A solução foi gelada, lavada com bicarbonato de sódio a (200 ml), a seguir concentrada no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado de metanol (300 ml) para dar 10 g de /5aP-/l-(lR, 2S, 5R) , 3aX, W, 7;/,7a_í/77“^oc'tabidro -1-//5-meti 1-2-( 1-me ti leti 1 )ciclohexi l_^zoxi/-4,7-epoxiisobenzofurano, p.f. lOi-lll^C.

U m solução de /3aR-/l- (IR, 2S, 5R), 3a<, 4X, 7#<, 7a<7/octahidro-l-/75“^metil-2-(1-raetileti1)ciclohexil/oxi/4,7-apoxi-isobenz,ofurano (da Parte Λ) (11,8 g, 0,04 mo27 le) e ácido p-to lueno sul fónico (vestígios) em álcool benzilico (120 ml) foi aquecida a 120^0 sob azoto durante 4 horas. Passado este período de tempo, TLC (sílica gel;eter/hexano (1:1)) indicava ausência completa de material de partida, \ mistura foi gelada, dissolvida em eter, lavada com bicarbonato de sódio a 5% θ salina, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado no vácuo. 0 álcool benzilico em excesso foi eliminado por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel I.P-1 (700 ml) eluindo com misturas de eter/hexano a 20'⁵( e 50^ para dar 750 mg do composto em epigrafe na forma dum óleo.

TLC: silica gel; bexano/eter (1:1), R_f= 0,25; pulverização com vanilina e aquecimento.

C. /JaS-(3ak, 4Z 7/, 7ax)_/-octahidro-4, 7epoxii sobenzo furan-1-o1

Uma mistura do composto B em epigrafe (7,8 g, 0,0?2 mol), e 10% Pd/C (1 g) em acetato de etilo (250 ml) foi agitada numa atmosfera de hidrogénio até terem sido consumidos 707 ml de hidrogénio. A mistura foi filtrada e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatigrafia instantanea com LP-1 silica gel (500 ml) eluindo com acetato de etilo/diclorometano (1:4) para serem obtidos 3,8 g do composto em epigrafe opticamente activo, p.f. 125^?C.

Γλ7_Τ) = -^U’^4? ^\7^I:ff365 = ”^{1229 c} = ¹⁰ mg/ml víeOI-I

TI.C: silica gel; acetato de etilo/diclorometano (1;1), Rp = 0,2; pulverização com vanilina e acuecimento.

D. _/lR- (IX, 2fa 3β, 4<A)/-3-(hidroxinietil)2-(?-metoxieteni1)-7-oxabi ciclo/2,2, l/heptano

Uma pasta de cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio (28,1 g, 0,08,2 mole) em tolueno (700 ml) foi tratada com uma solução de li tio diisopropilamida /preparada a partir de n-butil litio 1,6 4 (51 ml, 0,082 mole) e diisepropilamina 'l'i,25 ml, 0,10 mole) em pentano/ em tetrahidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura am biente durante 30 minutos, a seguir tratada com o composto C em epigrafe (3,7 g, 0,02¼ mole) dissolvido em tolueno (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reacção foi deitada em salina, acidificada para pH = 5 com ácido clorídrico concentrado e extraída com eter (3 x ml). Os extractos de eter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados no vácuo. 0 resíduo foi triturado com hexano/eter e filtrado. 0 filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo cromatografado em J.P-1 silica gel (300 ml)e1uin do com pentano/eter (1:1) e eter para ser obtido o produto B do título, pretendido, contaminado com Óxido de fosfina. Este produto foi destilado no vácuo para dar 3 S do comf posto D do título, p.e. 00-C/0,01 mm.

/ pq/p = +V:? = +138^ρ c = 11 mg/ml jleOI»

TTC : silica gel; acetato de etilo/diclorometano (1:1); R^ =0,2; pulverização com vanilina e aouecimento.

Z5a_S-( 4a 5 4,8 A, 8a )/-Octahidro-5,8epoxi-(ll!)-benzopi ran-3-ol

Uma solução do composto D em epígrafe (3 St 0,016 mole) em ácido trifluoroacético a 20$/água (30 ml) foi agitada à tempei'atura ambiente sob azoto durante 2 horas. A solução foi tornada básica com bicarbonato de sódio s<5 lido. A solução acuosa foi então saturada com cloreto de sódio e extraxda com diclorometano (6 x 200 ml). Os extractos combinados foram concentrados no vácuo. 0 óleo resultante continha quantidades significativas de produtos de hidrólise parcial. Este material foi submetido a urn segundo tratamento com TOA, conforme acima aludido e após uma segunda elaboração da forma atrás descrita foi obtido um sólido que foi recristalizado de ciclohexano para dar 2,4 g do composto E em epigrade, p.f. 104105^?C.

D “

metil)-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-5-heptenoico, ester metilico

Uma pasta de brometo de 4-carboxibutiltrifenilfos fónio (18,8 g, O,C'43’l mole) em dimetilsulfóxido anidro (36 ml) foi tratada com uma solução de ião de dimsil de preparação recente, a 15⁵O, até persistir uma coloração laranja. Foi adicionado nm segundo ecuivalente de ião de dimsil para se formar o ileto pretendido. A mistura vermelha escura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois tratada com o composto E do txtulo (2,4 g, 0,0141 mole). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois extinta com uma solução de ácido acético glacial (2,58 g) en eter (10 ml). A mistura foi deitada dentro de salina (1000 ml), acidificada para pH = 2 com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo (5 x 300 ml). Os extractos combinados foram concentrados no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em bicarbonato de sódio a 5% e extraído com benzeno (2 x 100 ml) e acetato de etilo (2 x 100 ml). A solução arnosa foi a seguir acidificada para pF = 2 com ácido clorídrico concentra do e extraída com eter (7 x 200 ml). 0s extractos de eter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em eter (300 ml) e gelado durante a noite. Os sais de fosfina que precipitaram foram eliminados por filltração. 0 filtrado foi tratado com solução de diazometano em excesso e agitado à temperatura ambiente durante lhora.

A mistura de reacção foi extinta com ácido acético glacial, lavada com bicarbonato de sódio a , a seguir concentrada no vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia instantanea em 1 P-l silica. gel. (600 ml) eluindo com bexano/eter (1:1) e eter para serem obtidos 3 g do composto em epígrafe.

= +11,2? = 0« , (c = 16,9 mg/ml leC-F)

TLC; silica gel; eter; F,’_f = 0,4; pulverização com vanilina e aquecimento.

G. ácido /1R-/Í < .2 ft 5*), W/J-7-/3-/(hexi 1oxi )meti 17-7-0xabiciclo/?,.2. l/hept-2-i 1/5-beptenoi.co, ester hexilico

Uma mistura de KOH ern pó (0,93 g) em 25 ml de xileno anidro foi agitada e acuecida até refluxo numa atmosfera de argon e 12 ml de xileno foram eliminados por destilação, A esta mistura agitada foi adicionada simultaneamente uma solução de 500 mg (1,86 mmole) do ester metílico do alool F do titulo em 16 ml de xileno anidro e uma solução de 1,68 g (?,3θ mmole) de hexilmesilato em 16 ml de xileno anidro. Esta mistura contendo um sólido semelhante a uma geleia esteve em refluxo durante 1 hora e 15 minutos, A mistura de reacção arrefecida foi diluída com 100 ml de solução de 5'aHCO^ saturada e extraída com Cl· x 100 ml).

Os extractos de CF_o01_n combinados foram lavados com salina (1 x 200 ml), secos CígSO^), filtrados e concentrados no vácuo. A purificação foi efedtuada por meio de cromatografia instantanea em 46 g de sílica gel 60 usando hexano:eter (5:1) como eluaute. ^porain obtidos 0,62 g do ester hexilico do titulo (79-) na forma dum óleo incolor, TLO : sílica gel, 2- CF OP/CH^Cl^, : 0,80, iodo.

T-. ácido 1Ε-/ΪΧ, 2 /#5Z ), 3 β, 4X//-7-/.3-/7 bexiloxi)metil/-7-oxabiciclo/2 2.l/hept-2-il/5-heptenoico

A uma solução agitada de 517 mg (1,1.2 mmole) do ester hexilico da Parte G, 55 ml de TFF destilado, 4,40 ml de CF OH e 7«20 ml de If_?0 em argon foram adicionados 13,50 ml de solução de hidróxido de lítio, arnosa IX. Esta mistura foi purgada com argon vigorosamente durante 30 ihinutos e agitada à temperatura ambiente durante 1.5 horas. A mistura de reacção foi acidificada para

ρΕ 3 pela adição de solução IIC1 aquosa IX. A solução resultante foi deitada dentro de 120 ml de solução de NaCl saturada e foi saturada com NaCl sólido. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 150 ml). Os extractos de EtOAc combinados foram secos ( IgSO, ), filtrados e concentrados no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em 40 g de sílica gel 60 usando Et_oC·íhexano (1:4, 1:1) e Et^O como eluantes para dar o produto desejado contaminado com uma pequena porção de álcool liexilico. 0 produto foi bombeado sob alto vácuo durante ru 60 boinas à temperatura amb iente para dar 350 mg (85^fá) do ácido puro do título. TIC: silica gel, 4- CF^OH/CIIpCl,, , 0,42, iodo.

/¾ = +5,2? (CHC1₃)

Anal. calc. para 5 F, 70,92; E, 1C,12 encontrado : C, 70,66; II, 9,99

I. ácido ΖΪΕ-ΖΪΧ, 2¢)(5Z), 3 β, 4dzí/-7-Z3-Zlhexi loxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-5Iieptenoico, ester metílico ácido /ΪΡ-/1Χ, 2 β( Z), 3/3,4f<//-7-/3-/(bexiloxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i í/-5-beptenoico (1,35 g, 4 mmoles, preparado conforme descrito nas Partes C e 1) foi dissolvido em Et_QO (~30 ml) e foi adicionado um excesso moderado duma solução de diazometano em Et_o0. Passados 5 minutos, o diazometa10 em excesso foi destruído pela adição de 2-3 gotas de ácido acético glacial. Após evaporarão do solvente, o resíduo foi cromatografado insbantaneame ite numa coluna de silica gel (LP-1, 40 g), eluindo a coluna com eter33 l-U],

-hexano (15:85), vigiando com tlc as fracções para isolar o ester do título ligeiramente impuro (430 mg, 31/) e ester do titulo puro ( >58 mg, 68'como óleos 1 13 com IR consistente, H -NMR e espectros C -NMR e /k7_D ²⁵ + 5,475 <C, 2,01; Crri_?). 0 rendimento total foi de T)^r:'.

Anal. calc. para 0_Oi^on0f, : ^r, 71,55; E, 10,2 d Λ- J3 ’ encontrado : 0, 71,2?; ^r:, 10,37

1. 0 espectro H^-NMR mostrou a presença de 3,5 a

4/ do isomero de ligação dupla-trans.

J. ácido /ÍR-/l^,2^(2(R,S),5Z),3^4</-7-/3/(hexi Loxi )meti 17“7“Oxabiciclo/2.2.1/hept-2-il7~2-metil-5-beptenoico, ester metilico

Uma solução de dii sopropi. lamina (4,0 mmoles, 4θ4 mg) em TEF anidro (75 '»1) foi arrefecida e agitada numa banho a -785 (gèlo sêco-acefona) sob azoto e foi adicionado butillitio 1,7-Ί em hexano (3,0 mmoles, 1,8 ml). Passados 5 minutos, foi adicionado gota a gota no decurso de 5 minutos uma solução do ester do Exemplo T (3,0 mmoles, 1,05 g) ^era TEE anidro (12 ml). Passados outros 15 minutos, foi adicionado iodeto de metilo purificado (limpo, 12 mmoles, 1,8 g) e uma solução de triamida bexasaetil fosfórica, anidra (0,5 ml) em TEF anidro (1,0 ml). Passadas 1,5 horas, a solução foi deitada em salina saturada (150 ml) contendo ácido clorídrico concentrado (2,0 ml) e foi extraída com eter (3 x 80 ml). Os extractos foram combinados, lavados com ágna, secos (MgSO, anidro) e evaporados para dar o produto em bruto na forma dum óleo (1,0 g). Na base da tlc, tratava-se duma mistura de essencialmente iffois compostos: o ester do título (maior) e o exter do Exemplo I (menor). Além disso, estavam presentes mais impurezas polares em menor quantidade. 0 produto foi submetido a uma crornatografia instantanea numa coluna de silica gel (TPS-1) para isolar o ester do título (35θ mg, 8·%)

K. ácido /1R-/1Λ,2 3(52),3(3,4Ã/7-7-/3-Z(hexi 1oxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2. í71»ept-2-ií72,2-dimetil-5-beptenoico, ester metílico

Uma solução de isopropilamina anidra (2,0 mmoles,

202 mg) em TpF anidro (1? ml) foi arrefecida e agitada num banho a -78- (gelo seco-acetona) numa atmosfera de azoto e foi adicionado n-'hiTi 1,7 .J em hexano (1,3 mmoles, 1,06 ml). Passados 5,0 minutos, foi adicionada no decurso de 5 minutos uma solução de ácido ^1^-/1/,2/¾ (2 (R, S), 5Z)» 3 ô» 4/227ύ>~/.(bexi loxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2. l^/hept-?-il/-2-meti 1-5-hepte noi. co , ester meti li co, preparado conforme descrito na Parte J (1,77 mmolgs, 65c mg) em anidro (8,0 ml'. Passados 10 minutos, foi adicionado iodeto de metilo purificado (6,0 mmoles, 850 mg). Passadas 1,5 horas, a solução foi adicionada a ácido clorídrico a 2/ (75 ml) e extraída com eter (3 x 4o ml). 0s extractos foram combinados, lavados com água (? x 20 ml), secos (ígSO^ anidro) e evaporados para dar o ester metilico, impuro, do título, na foram dum óleo (64c mg, ?5'í). Este foi submetido a uma cromatografia instantanea numa coluna de silica gel (lPS-1) para dar o ester do título (630 mg), O ester do título era homogéneo (tlc, Et_oC-hexano, 1:1) e seus espectros Η e

-NMR eram consistentes

com a estrutura.

I. ácido £-ΰΛ,2Ά·57. ,3^’(Χ77-7-/3-£ΓΠοχϋοχΐ)rtetil/-7-oxabiciclo/?, .2 . l/bept-?-i \!~

2,2-di metil-l-heutenoico

III rfll··· >!! II wl II timll II I .....I mi—

Uma solução do ester da Parte K (233 ug, 0,61.2 mmoles,‘ em dioxano (5,0 ml) esteve em refluxo sob azoto con

IiGE^:lí_oC (15C ng) e tura foi acidificada água C5,G ml) durante ?,0 horas. A .nis com !C1 concentrado (para pF ?,?), dinl ) e extraída com eter (3 x 20 ml).

Cs extractos foram combinados, lavados com água (.? x 100 ml), secos (MgSG, anidro) e evaporada para dar o produto em bruto na forma dum óleo (210 mg). Fste foi submetido a uma cromatografia de coluna ea silica gel ( 'aker, 60-200 nalhas, lo g), eluindo a coluna com bexano e misturas de T't_oC-bexano (15:85, 1:3) para isolar o ácido do título, honogéneo ítlc) na forma dum óleo (200 mg, S>%), J>K_7_r,'' = ( + ) 1,16- ^zc, 2,2; C0C1-), como massa consistente IR, dados espectrais

13-*

H - e 0 -N6IR,

Anal .

calcul. para ^r _O9ir^._;.0,₄ (4W 366,65)

F,

10,3?

A. /ΐ '-χΰ, 2 ¢.(5/ ), 3 ¢, 'IA⁷/?-Z3-//l’exiloxi )meti 17-7-oxabiciclo/? . ?. l7hept-2-i 17y-bidroxi-2,2-dlmeti1-5-heptenanida

Uma solução do ácido da Parte I ¹?00 mg; 0,82 mmoles) em benzeno anidro (5,C ml* foi tratada com clore to de oxalilo (C,~ ml; 5,51 mmoles) e uma soluão de di- 36

metilfonna-nida anidra ;0,05 nl' en benzeno ^ZC,2 ml) e temperatura anbiente sob azoto durante 2 horas q cloreto de oxaliLo e>n excesso rados por uma corrente cie azoto e o solvente foram e^apoenonanto o baàão de reaccao era aquecido nu ι banl o de seco no vácuo ''bomba de óleoua (;iie<ite e o óleo obtido cloreto áci durante 1 hora do residual foi dissolvido em tetráhidrofurano anidro (2 ml e foi adicionado a una solução de cloridrato de droxilamina (77 mg; 1,1 .moles

Moles) em tetráhidrofurano a diluída com eter (50 ml), lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 5’ (15 ml) θ salina (2 x 10 ml), seca ( IgSO^ anidro) e evaporada para dar um óleo. Um exame por ineio de tlc (silica gel; 5: '5 Cr„0F-CF„) mostrou a presença dum único componente mais poPoi seco no vácuo para dar

Passados 10 minutos, a mistura foi

... 3 lar do que o ácido de partida o especimen analítico na forma dum óleo incolor (200 77,1 ZÃ7_d ^?3 = (-)0,95^ (c, _f f_ort_e> c-o mg cn '1 ; cfci )

327? cm com massa consisAnal, calcul. para ^X0^; 0

10,30;

y,

Encontrado:

C,

61,1’t

X. /ΪΡ-Λ1/, 2 $ 57 ),3/¾ '^</-7-/5-Z(bexi 1 oxi ) metil/-7-oxabiciclo/,2.2.l/hept-?-il/\-//dimetil)-(l,1-dimetiletil)silil/oxi7~2,2, -diiiietil-i-lOptanamida _ 37 -

Uma solução do composto da 'Mrtc M (1,15 g, 2,73 mmoles), 4-dimetilaínlnopiridina (33,2 mg, C, 27 mmoles) e trietilamina (1,51 ml, 10,? nmoles) em diclorometano anidro (55 ml) foi agitada sob durante 15 minutos, tratada com t-butildimetilclorosilano (533*8 .ng, 3,5? mmoles) e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Λ mistura foi diluída com diclorometano (275 ml) e lavada com água (5’t ml) contendo ácido acético (1,5 ml) extraindo-se novamente a solução aquosa com diclorometano (1?5 ml). Cs extraciros orgânicos combinados foram lavados com 'CalíCC^ a 5%(7C ml) e salina ^Z7C ml), secos (.'IgSCq anidro), filtrados e evaporados até à secura. (' produto em bruto foi cromatografado numa coluna de silica gel (3a'^_er, 60-.?00 nalhas, 100 ml) para dar o composto do título na forma dum óleo (1,18 g, 8~,4 ) homogéneo (TIO) com espectros u¹e

2 -''MT? consi s t en t es .

. áci do /1 ^ΖΪΧ, 2 β< 5⁷ ), 3 β, 4-V^-/3%£(υθχί^{10X1 5} “ meti l/-7-oxabicicI0/2.2. l/l ept-2-ί 1dimeti.1.) (1,1-dimetileti 1 )si li 1/-οχ^_2, 2-dimetil-5-beptenimidico, ester fenjlmetilico____

Una solução do composto da farte V f 400 :ig, 0,81 mmoles, IR: 3235 (cm¹) (S), 164 (cm”¹) (s) (nitido') em dimetilformamida anidra 6,3 ml) foi adicionada a una suspensão arrefecida ÍC -, bani o de gelo) de Mal’ a (42, '1 ng, G,b8 andes ou 1,C eq.) em dimetiIfornamida anidra (6,3 ml'·, agitada sob azoto durante 30 minutos e tratada cam brometo de benzilo Q', 4 11I, 3,24 emoles ou 4 eq.). A mistura foi aditada a 0° durante 30 minutos e à temperatura ambiente dnrante 20 T oras, diluída com água

- 3 δ -

(25 ml) e extraída com eter (3 x 100 ul). Os extractos orgânicos combinados foram lavados con salina (.25 ml), secos (zigSO) anidro), filtrados e evaporados até à secura. 0 produto ein bruto continha o composto desejado e um vestígio de impureza ligeiramente mais polar e foi cronatografado numa coluna de si lica gel ÍBaXer, 60-200 malhas, 75 ml), eluindo a coluna com misturas de Et^shexano (1; ; 1:4) para dar o composto do título na forma dum óleo homogéneo (TI/¹) (4’l2,7 mg, 93,3^r ) corn um espectro consistente.

P. ácido /ΐ·-.-/ΐχ, 2 7/ 5Z ), 3 b, 'lÇj-7-.β-βΐ.'exiloxi )neti 1/-7-oxabiciclo/2 , .2.17hept-.2-il ^-Nhidroxi-2,2-dimeti l-5-lepteninidico, ester f eni Im e ti li c o______________________________________ ^rma solução do composto da Parte C (ViZ,” mg, 0,76 mmole) em tetrahidrofurano anidro (ml) foi misturada com Bu, ⁺NF~.3 ^Γ ₂θ (735 2,2-' mmoles ou 3 ec. ) e agitada à temperatura ambiente durante 41 loras sob argon. A mistura foi diluída corn água (25 ml) e extraída com eter (4 x 75 ml). Cs extractos orgânicos combinados foram lavados com salina (25 ml), secos (MgSO, anidro), filtrados e evaporados até à secura para dar um óleo contendp principalmente o produto pretendido e vestígios de três componentes mais polares (TLC). 0 produto em bruto foi cronatografado numa coluna de silica gel (3aker, 60-2C0 malhas, 10C ml) eluindo a coluna com misturas de L't_0:bexano (1 t ?; 1; 4) para dar o produto do ** 9 * título na forma dum óleo (203,4 mg, 56,7 ): /k/?/' -17,7? (c = 1,37, PECl^) 1 omogéneo (tlc) coai massa aúa-

— 1 litica consistente, 17 (1546 cm , meio, C=V; 3j45 cn ,

113 forte, C‘^í;), dados espectrais E -?iR e 7 -NIP.

Anal, calcul. para % y : ·-» 73,35? -^r, 7,62;

- η π *·/

- · I9 s i

Encontrado: C, ”3,6); F, ',59;2,71

Fxenplo 2 /ÍR-ÃK, 2(3 (5Z), 3f, K/7-y-_'7-/3-/ 0 exi loxi )meti Γ⁷7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-i l/-l-iietoxl-2, 2-diinetil-j-hepteni lideno/bidroxi lamina__________

Λ. ácido /ÍR-.JX, 2^(52),3 A, ^¢7-7-/3/(hexiloxi)me CÍ1/-7-oxabiciclo/2.2.1/1 ept-2-i1/-7-///dimetil)(1,1-di netiΙο til) si li l/ox:i./-2,2-di-neti 1-/-1 epteniaidico, oster neti l i co ’ ia solução do composto do Exemplo 1 -arte ?' (4jó ng, 1,C nmole) ea ΠΊ” anidro '15 >il) foi agitada num banho de gêlo sob azoto com ’ al ' a pO/-parafina (4 mg, 1,1 nmoles) dura te 1,Q lora. ^oi adicionado iodeto de me ri lo (0,275 ml, 4,0 mmoles, filtrado através duma coluna curta de alumina básica) e a solução foi agitada à temperatura anbiente durante ?4 horas. A mistura foi depoos diluída com salina (50 ml) e extraída com eter (3 x 30 ml). Os extractos foram combinados, lavados com água, secos (dgSOí anidro)

T e evaporados para dar o produto na forma dum óleo.

^T,'m exame tlc deste apresentava a presença de dois componentes, um menos polar e um mais polar do çne o composto da Parte 7 do Exemplo 1, A mistura foi cromatografada numa coluna de sílica gel (Eaker ÓG-2OC malhas,

- 4c 30 g) eluindo a coluna com hexano e misturas de Et_nO-hexano (5: '5, 1:9, 1:4 e 3'7) para isolar o produto de ^v-alcui 1 ação /!?.- /ία, 2 /%5Z) , 3(i, 4*77-7-/^-/Τρβχΐ loxi )meti l/-7-oxabiciclo/.2.2. l/-hept-2-il-V-//(dimet:i 1 )(1,1-dimetileti1)/sili1/oxi/-^v,2,2-trimeti1-5-heptenamida (<?3C ng, 45,1/0 e composto do titulo (253 mg, 7’7 ') como óleos homogéneos (tlc) con dados espectrais consistentes 1’1 e oI^-XMa.

,'Ί^-.Ί ¢(, 2β( ?), 3^, ^/7/-^-/7-/3- '(hexiloxi )>ieti 1/-7-ox-bicicio/2.2. l^hept-2-i 1/-1metoxi -2,2-diineti l-j-lepteni lideno/h i d r o xi 1 arn i n a ma solução do composto da Parte 4 (2/3 ^,:1S, 0,716 mmoles) en TT^Tr? anidro (7,0 ml) foi misturada con uma solação 1,0'í de fluoreto de Y-tetrabuti 1 amónio em tetrahidrofurano (2,0 mmoles, l,C ml) num banho de g£lo sob azoto e foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi então diluída con água í 3G ml. 1 e extraída com eter (3 x ?0> mil. Os extractos foram combinados, labados con salina’rtilúxda, secos (MgSC, anidro' e qvapôrados para dar o produto em bruto forna dum óleo. Um exame tlc deste revelou a presença duai produto mais polar do cue o composto da Parte A. bi cromatografado numa colnnade silica f el ' 20 g, ?a er 6C-2CO malhas ) aluindo a coluna co 1 hexa.no e nisturas de Jft_QO — 1 exano e 1:7) para dar, depois de secagem no vácuo, do título 'm forma dum o especiiien analítico do produto óleo incolor (l”7 ng, 88/):

Anal, calcul.

C, 69,83; H, 10,4.5;

N, 3,4.5

Encontr. : C, 70,01; F, 10,49; X, 3,49

Exemplo 3 /ϊκ-/ΐχ, 2^( 5Z), 3 Λ, 4<77-N-/7-/3-/(hexi loxi )meti 17-7oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-2,2-dimetil-l-propoxi5-heptenilideno/hidroxilamina

Seguindo o processo do Exemplo 2 e usando o composto do Exemplo 1, Parte X (496 mg, 1,0 mmoles) e usan seguida de

para a alcuila ão, dessilaçao com fluoreto de X-tetrabuil amónio e cromato grafia foi obtido o especimen analítico do ptoduto em epígrafe na forma dum óleo homogéneo (tlc) (335 mg, 88 j, 2X7_n = (-)5,473 (c, 1'4,2; Et_O), com massa consistente, IR (3351 cm , meio, -0H; 1653 cm , meio, C-N), dados espectrais H^-NMR e C^^-XMR.

Anal, calcul. para C C, 70,88; II, 10,71;

N 3,31

Encont.; C, 70,93; H, 10,84; X, 3,22

Exemplo 4 ácido /ÍR-/1K, 2fi( 5Z ),3/5,4?</y-7-/3-/fhexiloci )me ti 1/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-X-hidroxi-2,2dimeti 1-5-heptenitnidico, ester 1-meti leti lico

Α. ácido £ϊϊ?-/ίχ, 2β( 5Ζ ) , 3^, 4A/7-7-/3-Z(hexi 1oxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.1 /hept-2-i 1 /-<//(dimetil)(1,1-dimetiletil)silil/-oxi72,2-dimetil-5-heptenimidico, ester 1-metileti lico

A urna suspensão gelada Í0°, banho de gelo e agitada de hidreto de sódio a 50'-parafina (53 mg, 1,1 mmoles) em 7 ^ínl de dimetilformamida anidra numa atmosfera de azoto foi adicionada uma solução do composto do Exemplo 1 Parte N (496 mg, 1,0 mmole) em 7 ml de dimetilformamida anidra. Passada uma hora a 0^?, foi adicionado 2-iodopropano (0,4 ml, 4 mmoles, filtrado através duma coluna curta de alumina básica), gota a gota e a solução foi aquecida gradualmente até atingir temperatura ambiente. Passadas 18 horas, a solução resultante foi diluída com água (4θ ml) e extraída com eter etilico (3 x 75 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com salina, secos sobre MgSO^ anidro, filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (100 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (1?9 e 1:1) para dar 34o mg (63,2“ ) do composto do titulo com

13 espectros II -\>P e C -»IR consistentes.

B. ácido /1R-/Í/, 2β( 5Z ), 3(3, 4///-7-/5-/(hexiloxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-hidroxi-2,2-dimetil-5-heptenimidico, ester l-me tiletilico

A uma solução agitada do composto da Parte A (340 mg, 0,634 mmole) em 6 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada uma soluçãode flu reto de tetrabutilamónio

(1,0 M em tetrahidrofurano, 1,2 ml, 1,2 mmoles) numa atmosfera de azoto. Ao cabo de 18 horas, a solução resultante foi diluída com água (20 ml) e extraída com eter etílico (3 x 50 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com salina, secos sobre MgSO. aniT dro, filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo.

Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (60 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (5:95 e 1:9) para dar 175 mg (65,4%) do especimen analítico, homogéneo-tlc, do /V7_d ²⁵ = “16,5? (c=l,l, CflCl te, IR (3357 cm^-1, 0U, forte;

13 dados espectrais H -N.»IR e C composto em epígrafe, ), com massa consisten1651 cm \ meio, C=N),

-NHIR.

Anal, calcul.

^{Para C}25^H45^XO4^!

C, 70,88; H, 10,71;

iV, 3,31

Encontr.: C, 70,80; H, 10,82; N, 3,26

Exemplo 5 ácido /1R-/Í A, 2β(5Ζ ), 3 β, 4 X//-7-/3-/(hexi loxi )metil/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-X-hidroxi-2,2-dimetil-5-heptenimidico, ester bexilíco

A. ácido /ÍR-/1X,2β(5Z),30,4X//-7-/3-/Thexi1oxi)metil/-7-oxabicic lo/2.2.í/hept-2-il/^-//(dimetil) (1, l-dimetiletil)silil/oxi/-2,2-diineti 1-5-heptenimidico , ester hexilico

Uma solução do composto do Exemplo 1 Parte X (500 mg, 1,01 mmole) em dimetilformamida anidra (7,8 ml) foi adicionada a urna suspensão arrefecida (0°, banho de gelo de 'aF a 50 (53 mg, 1,10 mmoles) em

DMF anidra (7,8 *»1) agitada numa atmosfera de azoto durante 30 minutos e tratada com iodeto de bexilo (θ,6θ ml, 4,04 mmoles). A mistura foi agitada a 0^e durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 20 horas, diluída com água (30 ml) e extraída com eter (3 x 125 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salina (30 ml), secos (>IgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura. 0 produto em bruto foi cromatografado numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 100 ml) para dar o composto em epígrafe na forma dum óleo homogéneo (TLC) (51-0 mg, *7,1 ) com 11 13 espectros P -Χ.ΊίΙ e C ·1'< consistentes.

B. ácido /1R-/1X, 2(¾ 5Z), 3/3, 4/7 JZ-T-^i-Abexiloxi)-metil/-7-oxabiciclo£2.2.l/hept-2i 1/-N-hidroxi-2,2-dirneti 1-5-heptenimidico , ester hexilico tina solução do composto da Parte A (510 mg, 0,88 mmole) em tetrahidrofurano anidro (10 ml) foi misturada coin fluoreto de N-tetrabuti larnónio. 3H-0 (841,4 mg, ti

2,6’4 mmoles )e agitada à temperatura ambiente durante 22 horas sob N_o . A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com eter (100 ml). Os extractos organioes combinados foram lavados com salina (25 ml), secos (MgSO; anidro), filtrados e evaporados até à secura para dar um óleo contendo principalmente e produto pretendido e vestígios de um componente menos po^ lar e um mais polar (tlc), 0 produto em bruto foi com binado com o obtido duma preparação anterior (em escala 0,11 mmole) e cromatografado numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 100 ml). A coluna foi eluída com hexano e misturas de Et^O:hexano (1:9; 1:4)

- '4 5 para dar o produto em epigrafe na forma dutn óleo ho-

mogéneo (tlc ) (267,2 mg, 60,1 ), / /p= ) com massa analítica consistente C=N; 336I cm\ forte, OI¹) dados

-19,29 (c=l,3;

IR (1648 cm^-1, espectrais

CHC1 meio,

Anal. calc. para	C 28H5iy04; C’	72,21;	E, 11,04
	v,	3,01
Encontr.	: 0, 72,21; II,	10,80;	v, .2, >8

Exemplo 6 ácido /1R-/1/,2 /4(52),3β,4k//-7-/3~/(hexiloxi)meti1/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-X-hidroxi-2,2~ dimetil-5-heptenÍÍiiidico, ester dodecilico

A. ácido /ÍR-/1X,2^(5Z ),3/5, 4</7-7-,/3-/(hexiloxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/X-/(dimeti1)-(1,1-dimetileti1)si li 1/'*7 oxi/-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester dodecilico

A urna suspensão agitada e gelada (09, banbo de gêlo) de hidreto de sodio a 50*^-parafina (53 ^mg, 1,1 inmoles) em 7 »nl de dimetilformamida anidra numa atmosfera de azoto foi adicionada uma soluçãodo composto do Exemplo 1, Parte X (4>6 mg, 1,0 mmole) em 7 ml de dimetilformamida anidra. Passada uma hora a O⁹, foi adicionados 2-iododedecano (1,184 g, 4 tnmoles, filtrado através duma coluna curta de alumina básica) gota a gota e a solução foi deixada aquecer gradualmente até atingir a temperatura ambiente. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com eter etilico (3 x 75 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com salina, secos sobre -IgSO;

T anidro e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este

foi cromatografado numa coluna de silica gel (100 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (1: J e 1:1) para dar 480 mg (87,3'f) do composto em epi1 13 grafe com espectros F -'M e 0 -5?l!í consistentes.

B. ácido /1R 57),3 β, exi 1oxi )inetij/7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-il/V-hidroxi-2.2-diineti 1-5-heptenimidico , ester dodecilico

A uma solução agitada do composto da Parte A (480 mg, 0,87 mmole) em 6 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em tetrahidrofimano, 1,75 ml) numa atmosfera de azoto. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída coin água (20 ml) e extraída com eter etilico (3 x 50 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com salina, secos (>igSO^ anidro), filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (60 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (5:95 θ 1:9) para dar 370 mg (77,0<) do especimen analítico homogéneo-tlc do produto em epigrafe, /~,, = -14,2? (c=O,96, CHCl_)com massa ” ⁴ _ 1 ⁷ — 1

IR consistente (33Ó3 cm , 0F, forte, 1653 cm , C=N,

13 meio), dados espectrais H -NMR e C -NMR.

Anal, calcul. para C, 74,26; IJ, 11,55?

N, 2,55

Encontr.: 0, 74,11; F,

11,31; X, 2,57.

Exemplo 7 ácido /1R- 1<, 2 j5( 3Z ), 3 b, 4^ //-5-/3-/ (hexi loxi )meti 1/7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-i 1 /-v-hidroxi-3-pentenimidico, ester fenil metílico

A. 3--/2-(tetrahidropirani1)oxi/propi1 iodo

Uma solução de 3-iodopropanol (15 g, 80,65 mmoles), dihidropirano (14,7 ml, 161,29 mmoles) e p-toluenosulfonato de piridio (500 mg, 2,0 mmoles) em 100 ml de diclorometano anidro foi agitada à temperatura ambiente nuina atmosfera de azoto durante 2,5 horas. A mistura resultante foi diluída com diclorometano (150 ml), lavada com água e solução de bicarbonato de sódio saturada, seca sobre .'IgSO^ anidro e evaporada no vácuo, 0 resíduo foi cromatografado instantaneamente numa coluna de silica gel (400 g, IPS-1), aluindo com acetato de etilo-hexano (5* >5) para dar 20,43 St (93»8’*) do composto em epígrafe na forma dura óleo com espectro Η -ΧΊΡ consistente.

B. lodeto de 3-/2-(tetrahidropiranil)oxi/propiltrifenil fosfónio

Uma solução do composto da Parte A (20,43 St 75,73 mmoles) e trifenilfosfina (1?,84 g, 75,63 mmoles) em 150 ml de benzeno anidro foi levada a ferver em refluxo numa atmosfera de azoto durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado no vácuo para dar uma goma pegaiosa. Esta foi lavada com acetonitrilo (80>nl) altura em que precipitou um sólido branco. 0 sólido foi isolado por filtração e seco sobre P_o0_ a 60- C no vácuo para dar 32,8 g (81,5 ) do coraposto ²⁵ l em epígrafe com nm espectro F -'11 consistente.

C . /XR-/1/, 2 β(5Ζ ), 3 h G^J-5-h-(hidroximetil)-7-oxabiciclo/2.2.1 Zhept-2-i 1 /1-Z(tetrahidropirani1)oxi/-3-penteno

A uma pasta gelada (-20-, Banho de gelo secoCCl^) e agitada do composto da Parte B (4,22¼ g, 9 mmoles) em 4o ml de tetrabidrofurano anidro foi adicionado gota a gota K-t-amilato (4,03 ml, 1,74 M em tolueno) durante 5 minutos numa atmosfera de azoto. A solução laranja foi agitada a -20? durante 2,0 horas e depois foi adicionada gota a gota uma soluçao de /4aS-(4a/, 5 ^,8/, 8aA)/-octahidro-5,8-epoxi-(lH)-benzopiranol-ol (preparado conforme descrito na Patente dos EUA X?. 4.143.05¼) (510 mg, 3 mmoles) em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. A solução foi aquecida gradualmente até atingir temperatura ambiente, agitada durante 18 horas e extinta com acetaldeído (1,5 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante mais 30 minutos, a mistura foi diluída com 30 ml duma solução de bicarbonato de sódio, saturada, e extraída com eter etilico (3 x 50 ml). 0s extractos de eter combinados foram lavados com salina, secos sobre MgSO^ anidro e evaporados no vácuo. 0 resíduo foi cromatografado instantaneamente numa coluna de silica gel (50 g, IPS-1), eluindo com acetato de etilo-hexano (1;1) para dar o composto em epígrafe, homogeneo-tlc (810 g, 91,27() na forma dum óleo consistente 1 13 com espectros 11 -\.1P e 0 —v 1*‘.

D. /1R-/1/, 2β(3Z ), 3fi, 4//7-5-/.3-/(hexi 1oxi)meti1 /-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i17“ 1—/(tetrahidropiranil)oxi7-3-penteno

flidroxido de potássio em pó (900 mg, 16 mmoles) em 80 ml de xileno anidro esteve em refluxo sob agitação numa atmosfera de azoto e foram eliminados 35-4o ml de xileno por destilação. A esta solução foi adicionada gota a gota uma mistura do composto da Parte 0 (400 mg, 1,35 mmoles) e n-hexilmesilato (1,216 g, 6,75 mmoles) em 25 ml de xileno anidro. A mistura esteve em refluxo durante uma tora e depois foi arrefecida. Foi adicionada água (25 ml) e a solução foi extraída com eter etilico (3 x 50 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com salina, secos sobre MgSO^ anidro e evaporados no vácuo. 0 resíduo foi croma tografado instantaneamente numa coluna de silica gel (100 g, I.PS-1) eluindo com acetato de etilo-hexano (5:>5) para dar o composto em epigrafe homogéneo-tlc (455 mg, 89,4/) na forma dum oleo com espectros e C consistentes.

E. /llt-,/1 /,2//3Z), 3^, 4í£//-5-_/3-/(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/bept-2-i1/-3” pentenol

Uma solução do composto da Parte D (125 m.·¹’, 0,328 tnmole) e p-toluenosulfonato de piridio (^Ί1 mg, 0,361 mo lè) em 5 ml de metanol foi agitada a 705 (temperatura do banho de óleo) numa atmosfera de azoto durante 1,5 horas. 0 metanol foi elimado no vácuo na sua maioria, o resíduo diluído com 15 ml de água e extraído com eter etilico (3 x 20 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com salina resíduo secos (MgSO_/+ anidro) e evaporados no vácuo.

foi cromatografado instantaneamente numa coluna de silica gel (50 g, LPS-1) eluindo com acetato de etilo-hexano (1:1) para dar o composto do titulo homogeneo-tlc (85 mg, δ7,3Ο, = ⁺¹’?² (c=2,82,

CHCl^), com espectros H -N4R e 0 -X>IR consistentes.

E. ácido /ΐβ-Λχ, 2 β( 37.),3 β, 4Â/-5-/^/3-/7bexi 1oxi)metil7-7-oxabiciclo/2.2,l/bept-2-il7~ 3-pentenoico

A uma solução gelada (0°, banbo de gelo) e agitada do composto da Parte E (2,5 g, 8,5 mmoles) em 100 ml de acetona (qualidade reagente) foi adicionado gota a go_ ta reagente de Jones até persistir uma coloração castanha. Passados 30 minutos a 0-, a solução foi extinta com álcool isopropilico (1,0 ml) e desapareceu a cõr castanha. A acetacma foi evaporada no vácuo. 0 resíduo foi diluído com salina (50 ml) e extraído com eter etilico (4 x 70 ml). Os extractos de eter combinados foram secos sobre ÇgSO. anidro e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (100 g, Raker, 60-200 malhas) eluindo sucessivamente com acetato de etilo-hexano (1:4 e 1:1) e acetato de etilo-metanol ( ’:1) para dar 1,5 g (56,A ) do composto * 1 em epígrafe na forma dum óleo com espectros Η -^v Γ·’ e

C -NMR consistentes.

G. Cloreto de /Íí<-/lX, 2 p( 3Z ), 3 4 £/7-5-/3/(hexiloxi )meti 1/-7 -oxabiciclo/2.2.1 7hept-2-il7-3-pentenoilo

A uma solução gelada (O⁹, banho de gelo) e agitada do composto da Parte F (800 mg, 2,58 mmoles) numa mistura de benzeno anidro (20 ml) e diinetilformamida anidra (5 gotas) foi adicionado, gota a gota, cloreto de oxalilo (1,1 ml, 12,61 mmoles) numa atmosfera de azoto. Togo que a solução estava completa, a solução foi aditada à tempe

ratura ambiente durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado por uma corrente de azoto e o resíduo foi sêco no vácuo à temperatura ambiente durante 1 hora, para dar o composto em epigrafe na forma duma goma (847 mg, 99,9 %). Esta era instável à humidade e foi usada imediatamente sem caracterização.

IJ. /1R-/1X, 2/)(3Z), 3β, 4/77-5-/3-/Thexiloxi )inetil/-7-oxabicicloZ2.2. l/hept-2-11/\~-hidroxi-3-heptenamida

A uma solução gelada (t) 9, banho de gelo) e agitada de cloridrato de hidroxilamina (537 mg, 7,73 mmoles) e trietilamina (2,8 ml, 20,09 mmoles) numa mistura de tetrahidrofurano (20 ml) e água (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto da Parte G (847 mg, 2,58 mmoles) em 10 ml de tetrahidrofurano anidro. Passada 1 hora a 09, a solução foi acidificada com ácido clorídrico a 5% para pH 2, concentrada no vácuo para eliminar a maioria do tetrahidrofurano, diluída com 25 inl de salina e extraída com eter etílico (3 x 5θ ml). Os extractos de eter combinados foram secos sobre MgSO.

'4 anidro e evaporados no vácuo para dar o composto em epígrafe (838 mg, 99,9 %) na forma dum óleo com espectros

12 H —NMR e 0 -XAR consistentes.

I. /1 <<-[ {1Λ, 2β(3Z ), 3/, ’+ύ//-5-/3-/(hexi loxi ) metil/-7-oxabiciclo[2,2 . l/bept-2-il/-\'//(dimetil) (1,1-diine tile til )si lil/oxi/3-pen tenainida

TTina mistura do composto da Parte f? (838 mg, 257 mmoles), trietilamina (1,44 ml, 10,3 mmoles), 4-dime52

tilaminopiridina (30 mg) e t-butildimetilclorosilano (420 mg, 2,83 mmoles) em 40 ml de diclorornetano anidro foi agitada à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante 24 boras. A mistura resultante foi diluída com diclorornetano (150 ml) e lavada com água (50 ml) contendo 1,5 nl de ácido acético glacial, uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salina, seca (MgSOj anidro) e evaporada no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (I50 g, Raker 60-200 malhas) eluindo sucessivamente com eter etilico-bexano (1:1, 1:3 θ 1:1) para dar, por ordem de polaridade crescente, 210 mg do composto^ dissililado e o composto em epigrafe (505 mg, 44,6¾) como óleos com espectros Ε -KM*?. e C -\>ÍR consistentes.

J. ácido /j~R-/ík, 2$(3Z ),3/3, 4g/_7-5-/3-/Tbexiloxi )rnetil_j/-7-oxabiciclo^2.2i l^hept-2-i 1/N-/r(di rnetil) (1, l-dimetiletil )silil/oxi/3-pentenimidico, ester fenil metílico

A uma suspensão gelada (O?, banbo de gelo) e agitada de bidreto de sódio a 50'- em parafina (61 mg, 1,26 mmoles) em 7 ml de dimetilformamida anidra, numa atmosfera de azoto, foi adicionada uma solução do composto da Parte I (505 ^f«g, 1,15 mmoles) em 7 ml de dimetilformamida anidra. Passada uma bora a 0?, foi adicionado crometo de benzilo (786 mg, 4,5^ mmoles), gota a gota e a solução foi acuecida gradualmente até atingir a temperatura ambiente. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída com água (40 ml) e extraída com eter etilico (3 x 75 ml). Os extractos de eter combinados

foram lavados com salina (50 ml), sêcos (ígSC)^ anidro) e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi croinatografado numa coluna de silica gel (100 g, Baker Ó0-200 malhas) eluindo sucessivamente com eter etilico-hexano (1:9, 1:3 e 1:1) para dar por ordein de polaridade crescente 103 mg (20,9)6) do composto do

13 titulo com espectricos !^f -XMR e C consistentes ~

e 320 mg (64,8'6) do produto de V-alcuilação, com es1 13 pectros H - e C -RIR consistentes.

K. ácido /Íp.-/1'â,2$(Z),3$, 4*27-5-/3-/(hexiΙο xi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/\-hidroxi-3-pentenimidico, ester fenil metilico

A uma solução agitada do composto da Parte J (220 mg, 0,51 mmole) em 4 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamánio (1,0 >1 em tetrahidrofurano, 1,0 ml) numa atmosfera de azoto. Passadas 18 horas, a mistura foi diluáda em água (20 ml) e extraída com eter etilico (3 x 40 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com salina, sêcos (>lgSO, anidro) e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi ccromatografado numa coluna de silica gel (60 g, Raker 00-200 malhas ) eluindo sucessivamente com eter etilico-hexano (1: + e 1:1) para dar 135 mg (63,56) do especimen analítico homogéneo-tlc do produto em epígrafe. [vCj ’ = -3,0? (c=l,Oó, CPCJ ) com massa consistente, IR (33+6 cm , 0H, forte, e 1661. cm

12

C=', forte) dados espectrais H -NMR e C -NMR.

Anal.cal.para : ^25^37^θ4^: 72.25; Η, 8.98;

N, 3.37

Encontr.· θ, 72.02; Η, 8.99; N, 3.36

Parte I

1.

\^Ta base dos espectros iZ-OR e C

este composto tem a estrutura seguinte:

Parte J ¹³

2. 5^!a base dos espectros II -NÍ-lR e C -5blR, este composto tem a estrutura seguinte:

- 55 Ácido /ÍR-/l/,2 [5(2),3^, \xJJ-6-/l-/(hexiloxi )metil/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-Y-hidroxi-4-hexenimidico, ester feni]metílico

Exemplo 8

A. ácido /1R-/1íX, 2/^4z ), 3β, 4oq/7-6-/3-/(hidroxi )meti 1/-7-oxabiciclo/2.2.1/hept-2-ilZ4-hexenpico

Uma pasta de iodeto de 3~^carboxipropiltrifenilfosfónio (41,13 g, 0,086 mole) e /4ag-(4aX,5/,8x,8aft'2/-oítahidro-5,8-epoxi-(llj)-benzopiran-l-ol (10 g. , 0,059 mole) em tolueno anidro (236 mg) foi arrefecida a 0^? (banho de gelo) sob N e tratada gota a gota com uma solução de t-amilato de potássio 1,74 M em tolueno ('97,1 ml, 0,16'9 mole) no decurso de ‘90 minutos. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, arrefecida para 0^? (banho de gelo) e tratada lentamente com ácido acético glacial (9,5 ml) ern tolueno (11,8 ml) no decurso de 30 minutos. A suspensão espessa foi tratada com água (177 ml) e trazida para pH 1,5 com ácido clorídrico concentrado (12 ml). A mistura foi diluída com acetato de etilo (177 ml), tratada com cloreto de sódio (41,3 >g) e agitada vigorosainente durante 15 minutos. Os precipitados resultantes foram eliminados por filtração, lavando os sólidos com acetato de etilo (2 x 90 ml). A fase de acetato de etilo-tolueno foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (2 x 90 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS0_h anidro) e 4 concentrados no vácuo para ser obtido um óleo espesso. Este óleo foi agitado vigorosamente com K C0_ (177 ml) a 5%, so, durante 30 minutos, filtrado e o sólido resultante aquolavado

I

profusamente com água (100 inl). 0 filtrado acnoso foi extraído com Et^Oztolueno (1:1, 5 x 59 m^r), gelado num banho de gêlo e tratado lentamente com ácido clorídrico concentrado para pH 2,5· A fase acuosa foi extraída com acetato de etilo (1 x 120 ml, 2 x 6θ ml) e os extractos combinados foram secos (igSO^ anidro), filtrados e concentrados no vácuo para dar o composto em epígrafe (1) na forma dum óleo espesso (15,2 g, 100¾ de rendimento bruto).

B. ácido /lR-/l(/,2^(4z),3/5»4^íiZ/-6-/3-(bidroxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-4-hexenoico, ester metílico

Uma solução do composto da Parte A (15,2 g, 0,059 mole) em metano anidro (78 ml) foi agitada vigorosamente com resina de amberlist-15 esmagada (7,70 g) à temperatu ra ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com eter (80 ml) e filtrada através duma almofada de Celite, lavando-se a almofada profusamente com eter. 0 filtrado e solutos de lavagem combinados foram concentrados no vácuo, o óleo resultante foi dissolvido em eter (150 ml) e lavado com NaliCO^ a 5% (25 ml)ç água (20 ml) e salina (20 ml). A fase organica foi seca (>ígSO^ anidro), filtrada e concentrada no vácuo num óleo grosso oue continha o composto em epígrafe como componente maior e pequenas quantidades de tres componentes menos polares. Esta mistura de produtos foi cromatografada (gravidade) numa coluna de silica gel. ('laker, 60-200 malhas, 750 ml), aluindo a coluna com misturas de EtOAc;bexano (1:4, 1:1, 4:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo homo57

géneo (TIO) (8,88 g, 61,6%).

C, acido /Í/-/Jlí<, 2^(4Z),3p,4<7/-6-/3-/(hexiloxi )inetil/-7~oxabiciclo/2.2. l/hept-2-il/4-hexenoico, ester metílico ima suspensão agitada de hidróxido de potássio esmagado (18,4 g)«m xileno anidro (700 ml) foi trazida a refluxo sob X^ ^e foram eliminados por destilação 180 ml de xileno. A mistura foi arrefecida e foi adicionada uma solação do composto da Parte R ( >,2 g, 0,036 mole) e n-hexilrnesilato (33 g, 0,18 mole) em xileno anidro (6θ ml). A mistura foi posta em refluxo suave, sendo o xileno separado azeotropicamente (~1SO ml) ao longo dum período de 1 hora, arrefecida e tratada com urna solução de hidroxido de potássio (18,5 g, 0,33 mole) em água (220 ml). A solução foi posta em refluxo com agitação vigorosa durante 1,5 horas, arrefecida, diluída com água (450 ml) e extraída com eter (2,0 litros). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (50 ml), extraída com eter (3 x 1,0 litro) e os extractos orgânicos combinados lavados com salina (450 ml), secos ( igSO. anidro), filtrados e evaporados no vácuo para dar o ácido correspondente ao composto em epígrafe (composto do titulo B) na forma dum óleo espesso (10,4 g, 85,6^). Este ácido em bruto foi dissolvido em eter (150 ml), arrefecido para 0-C (baibo de gêlo) e tratado com diazometano em excesso em eter, A solução amarela foi deixada ficar a 0^0 (banho de gêlo) durante 30 minutos, à temperatura ambiente durante 1 hora e o diazometano em excesso evaporado com uma corrente de azoto. A solução incolor resultante

foi evaporada no vácuo e o óleo residual cromatografado numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 500 inl), eluindo a coluna coin misturas de EtOAcshexano (1;4, 1:1) para dar o composto em epigrafe na forma dum áleo homogéneo (10,05 g, 83,5'0 com um espectro H^-XMR consistente.

D. ácido /ÍR-/1K,2^(4/(,3^, 4<£//-6-/3-/(hexiloxi )-metiÍ/-7-oxabiciclo,/j2.2.l/hept-2-il/4-hexenoico

Urna solução do composto da Parte C (1,0 g, 2,9) mmoles) e leOF.hpO (11,96 mmoles, 4 eo,) em dioxano (15 ml) e água (12 ml) foi posta em refluxo sob azoto durante 2,5 horas, arrefecida, trazida para pf 4,0 com I Cl 12' \ -Λ,2 ml) e evaporada num evaporador rotativo para ser eliminado a maioria do dioxano. A pasta foi diluída com salina (30 ml) e extraída com eter (3 x 50 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados coin salina (2 x 15 ml), sêcos ( IgSO, anidro), filtrados e evaporados para dar o composto em epigrafe como um óleo homogéneo (TLC) (972,5 mg, 100°*) com dados

1 B espectrais H-NMR e C -VIR consistentes.

E. cloreto de /ÍR-/1/, 2-S(4Z ), 3$, 4K//-6-/3~/Thexi loxi )meti. .1/-7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-il/4-hexenoilo e

/1R-/.1 ,2 (4z),3 ,4_/-6-Z3-/Jhexiloxi)metllZ-I-oxabiciclo/A 2. l/hept-2-ilON-hidroxi-4-hexenamida

Una solução do composto da Parte D (972,5 mg, 2,99 mmoles) em benzeno anidro (15 ml) foi arrefecida

I

para 0- (banho de gêlo) sob azoto e tratada gota a gota cotn cloreto de oxalilo (3,8 ml; 43,6 mmoles;

145 ®q.) seguida duma solução de dimetilformamida (4 gotas) em benzeno anidro (2.5 ml). A solução foi agitada a 0? durante 30 minutos, à temperatura ambiente durante uma hora e o solvente em excesso e o cloreto de oxalilo evaporados com uma corrente de azoto enquanto o balão era aquecido num banho de água quente. O cloreto ácido resultante foi seco no vácuo (bomba de óleo) durante 2 horas, dissolvido em tetra} hidrofurano anidro (10 ml) e adicionado a uma solução arrefecida (θ^?, banho de gelo) de cloridrato de bidroxilamina ( ^!7 '; 418,5 mg) e trietilamina (2,3 ml; 16,4 mmoles) em tetrahidrofurano (20,6 ml) e água (6,9 ml). A mistura foi agitada a 0? (banho de gelo) durante 30 minutos, diluãrda com eter (250rnl.) e lavada com HC1 a 5' (70 ml) e salina (2 x 50 ml). A fase organica foi seca (MgSO^ anidro), filtrada e evaporada para dar o composto do titulo na fortna dum óleo (1,0) g; 100 <) homogéneo (TIC) com um espectro ΐ/-^Λ I^o consistente.

F. /1R-/1/, 2 A(4Z ) , 3%, 4x/7-6-^3^_Z_(hexi loxi )inetil/-7-oxabiciclo/^.2.1^/hept-2-il/“ N-t/27^di^metil ) (1,1-dimetil )silil/oxi/4-hexenainida

Uma solução do composto da Parte E (1,0 g, 2,99 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (38,1 mg) e Et^?. (1,73 ml; 12,5 mmoles) e cloreto de t-biitildimetilsililo (424,6 mg, 12 mmoles) em diclorometano anidro (63 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 20 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (300 ml) e lavada com água (6θ ml) contendo ácido acético

- 6ο glacial (1,6 ml). A fase acuosa foi de novo extraída com diclorometano (1.35 ml) θ os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaílCO^ a 5% (75 ml), salina (75 ml), sêcos (?lgSOj anidro), filtrados e evaporados para dar um óleo contendo o composto em epigrafe como componente maior e vestigios de um componente menos polar e três componentes mais polares (tlc). Esta mistura de produtos foi cromatografada numa coluna de silica gel (baker, 60-200 malhas, 50 ml), eluindo a coluna com EtOAc:hexano (1:1) e EtOAc para dar o composto em epigrafe como um óleo homogéneo (TLC) (1,24 g, )1,2/) com dados espectrais F^-X-P’.

e C -N1R consistentes.

0. ácido /1R-/Tx, 2 $(4z ), 3/3, 4/7/-6-/3-/(hexi 1oxi)metil/-7-oxabicic lo/2.2.1/hept-2-il_/A^T-//(dim e ti 1) - (1,1 -dime ti 1) si li 1 /-o xi /4-heptenimidico, ester fenil metílico

Çma solução do composto da Parte F (1,24 g, 2,73 mmoles) etn dimetilformamida anidra (21 ml) foi adicionada a uma suspensão arrefecida (θ^ρ, banho de gelo) de XaP a 50'. (160 mg, 3,33 mmàes) em dimetilformamida anidra (.21 ml), agitada sob azoto durante 30 minutos e tratada com brometo de benzilo (1,34 ml, 10,9 mmoles). A mistura foi agitada a O⁹ durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 20 horas, diluída com água (85 ml.) e extraída com eter (3 x 300 ml). ®s extractos orgânicos combinados foram lavados com salina (85 ml), sêcos (igSO.

H· anidro), filtrados e evaporados até à secura. 0 produto em bruto continha o produto pretendido como um de dois-com ponent.es menores, um componente maior (o cual foi mostrado

13 por espectros E e C NMR ser o isomero N-benzilado) e vestígios de três outros componentes. Esta mistura foi cromatografada numa coluna silica gel ÍBaker, 6o200 rnalbas, 150 nl), eluindo a coluna com misturas Et^Ozhexano (1:7; 1:4) para dar o composto ern epígrafe como um óleo (.272 mg, 1· ’) homogéneo (TIC),

12 com dados espectrais II -? 1J e 0 -NMR consistentes.

P. ácido 2 ;<Z), 3 Ã-/?Fexiloxi )metil,/-7-oxabiciclo/2.2. l/bept-2-il7N-hidroxi-4-bexeninidico, ester fenilmeti lico (mia solução do composto da Parte 0 (25^,6 mg, 0,48 mmole) em tetráhidrofurano anidro (6,0 ml) foi arrefecida para 0? (banho de gelo) sob azoto, tratada com Bu^XF 1M em tetráhidrofurano (0,95 ml, mg, 0,95 mmole), aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura foi diluída com água (15 ml), extraída com eter (3 x 50 ml) e os extractos de eter combinados foram lavados cotn salina (15 ml), secos ('IgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura para dar um óleo contendo o produto em epígrafe corno o componente maior, vestígios de dois componentes menos polares e um mais polar (TLC). Esta mistura foi cromatografada duas vezes em colunas de silica gel (Baker, 60-200 malhas), eluindo as colunas com misturas de Et₂0:hexano (1:7, 1:4, 1:2, 1:1) a fim de dar o especimen analítico do produto em epígrafe como um óleo (110,4 mg, 53,5-), homogéneo (TLC) : /t<_/_n ²³ + 0,84?

—1 ^ÍJ (c = 1,07 CHC1„), com massa J.R (1659 cm , forte, C=N;

_1 7 1 13

3351 cm , forte, -OH) e dados espectrais F -XMR e C

-NMR consistentes.

l·

Ana.

calc.para ^C26^H39^NO4^{: C}'

72.69; H, 9.15;

N, 3.26

Encont.;

C, 72.56; H,

9.39; N, 3.20

Exemplo '9 ácido /1Η-/Γ<, 2(j(5Z ), 3(9, 4^77“7-/3-Z(hexiloxi jmetil?7-oxabiciclo/2.2. £/hept-2-il”/-2,2-dimetil-f¹ (fenilmctoxi)~5~beptenimidico, ester 2-feniletilico

A. cloreto de 2β(5?) ,3β, xiloxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/2,2-dimetil-5-heptenoilo

A uma solução gelada banho de gelo) e agitada do ácido do Exemplo 1, Parte L (250 mg, 0,682 mmole) numa mistura de benzeno (7 ml) e dimetilformamida (3 gotas) foi adicionado, gota a gota, cloreto de oxalilo (o,5 ml, 5,73 mmole) numa atmosfera de azoto. Logo rue ! a adição estava completa, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 solvente foi evaporado por uma corrente de azoto e o resíduo gomoso foi seco no vácuo à temperatura ambiente durante 1 hora para dar o composto em epigrafe na forma dum óleo (262 mg, 99,8%). Este era instável ã humidade e foi usado imediatamente sem caracterização.

· /Γ·ί-ΖΪΧ» 2 β( 5Z ), 3P, 4^£<7J-7-/3-ZÍhexi loxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-i1/-2,2-dimeti 1- X - (f eniliíietoxi )-5-heptenamida

A uma solução gelada (O-, banho de gelo) e agitada de cloridrato de 0-benzilhidroxilamina (1,11 g, 6, >8 mmole) numa mistura de tetrabidrofurano (20 ml)

- 63 e água (4 ml) foi adicionada trietilamina (3,9 ml, 27,1 mmoles), seguida duma solução do composto da Parte A (1,075 g, 2,7'1 mmoles) em 20 ml de tetrahidrofurano anidro logo que a adição estava completa, a solução foi agitada à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante 30 minutos. A solução resultante foi acidificada com ácido clorídrico a 5/ para pH=3, concentrada no vácuo para ser eliminada a maioria do tetrahidrofurano, saturada coin cloreto de sódio e extraída com eter etílico (4 x 50 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com água, secos (ígSO^ anidro) e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (150 g» Baker 60-200 malhas) eluindo sucessivamente com eter etilico-hexano (1:9 e 1:4) para dar 1,10 g (83,5'O do composto do título bomogéneo-tlc , 1 12 como um oleo com espectros H -^V.1R e C -NMR consistentes.

0. ácido 2^( 57.), 3 p, 4^/-7-/3-_/_(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-iJ_:7-2,2dimeti1-F-(fenilmetoxi)-5-heptenimidico, ester 2-feniletilico

A uma solução gelada (o?, banho de gelo) e agitada do composto da Parte B (157 mg, O,33mmole), trifenilfosfina (111 mg, 0,425 mmole) e álcool fenetilico (51 yiil, 0,425 mmole) em tetrahidrofiirano (1,0 ml) numa atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota azodicarboxilato de dietilo (OEAD, 67 jul, 0,425 mmole) durante 5 minutos. Passados 30 ninutos a θ'?, a reacção foi deixada acuecer à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A tlc duma

-64aliquota indicava estar presente 50-60? do composto da Parte B, não reagido. Por isso, foram adicionados sucessivamente trifeni lfosfina (111 mg), álcool fenetilico (51 ul) e DEAD (67 ul) e a mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que desaparecia o composto da Parte R (tlc). 0 solvente foi evaporado por uma corrente de azoto. 0 resíduo foi lavado com eter etilico-bexano (1:1, ml) e filtrado. 0 filtrado foi concentrado no vácuo e cromatografado numa coluna de silica gel (60 g, Baker

60-200 malhàs) eluindo com eter etilico-hexano (1:9) pa ra dar 150 mg (78,3%) da amostra analitica, homogénea^25

-tlc, do composto em epígrafe, l cxl

CHC1_Q) com inassa consistente, IR (1628

13 e 0 - .·Η'.

= +1,8? (c=0,5, cm \ C=N, meio).

3' dados espectrais

Anal, calcul. : ^37^53^4¹ ΛΊ} H, 9.28;

N, 2.43 ) .......... Encoõtr. :' ' Cr 76.89; H, 9.457 X~2.28' ' —

Exemplo 10 í ácido /1R-/1X, 2β(Ζ ), 3^, 4///-7-/3-/(hexi loxi )metil/: 7-oxabiciclOj/2.2. l/hept-2-il/-2,2-dimetil-X¹ (fenilmetoxi)-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

J

Fez-se reagir o composto do Exemplo 9» Parte j D, com brometo de benzilo e hidreto de sódio em diineI ; tiIformamída, conforme descrito no Exemplo 1, Parte 0, para dar o produto em epígrafe. 0 produto em epígrafe é um óleo incolor, homogéneo (tlc), = (+)C,O83⁹ (c, 6,0; Et^G) com massa consistente, IR (162?

-65cm

76.96; H, 9.15;

2.49

r

Ana. calc. para :

Encont. :

^C36^H51^N04^{: C}'

N,

C, 76.83; H,

9.23; N, 2.39

Exemplo 11 ácido /Tr-/1<, 2β(5Ζ ) , 3β, ’Ky/-~-/3-/(bexiloxi )metil/7-oxábiciclo/2Í2. jyhept-2-i17-X-hidroxi-2,2dimeti 1-5-hepteniinidico, ester 2-feniletilico

A. ácido /lR-2Í«(,2^(5Z).3^,4y//-7-/3-Z(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-N//(dimeti 1)-(1,1-dirneti 1 )si li 1/oxi/-2,2-dimetil-g-heptenimidico

TruTHãTsõTuçaõ·gèTgda**·^^? TSãnlTõ' dé' gelo )e 'agiTacTa do composto do Exemplo 1, Parte λ^τ (415 mg, 0,84 mmoles), trifenilfosfina (275 mg, 1,05 mmoles) e álcool fenetilico (12% pl, 1,05 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (4 ml) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota, azodicarboxilato dietilico (DEÃO, 165 ,ul, 1,05 mmoles) durante 5 minutos. Passados 30 minutos a 0°, a reacção foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante mais 4 boras. 0 solvente foi evaporado por uma corrente de azoto. 0 resíduo foi lavado com eter etilico-bexano (1;4) e filtrado. 0 filtrado foi concentrado no vácuo e cromatografado numa coluna de silica gel (150 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com Et^O-bexano 5:95) para dar 385 mg (76,7^) do composto em epígrafe na forma dum óleo com espectros F -MMR e C -NMR consistentes.

66B. ^cido /1R-/1 2β(5Ζ), 3 β, 4k77-7-/3-/(hexiloxi )inetil/-7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2il/-A-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepteniinidico, ester 2-fenil etílico

A uma solução agitada do composto da Parte A, (385 mg, 0,642 inmole) em 5 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,OM em tetrahidrofurano, 0,95 ml) sob uma atmosfera de azoto. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída com água (25 ml) e extraída cora eter etílico (4 x 30 ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com salina, secos (dgSO^ anidros), filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (80 g, Baker 60-200 malhas) eluindo sucessivamente com eter etilico-hexano (1:9 e 1:4) para dar 280 mg (89,8¾) da amostra analítica homogénea-tlc do produto do título, - -22,9⁹

γ- 1 _ 1

IR (3350 cm , OH, forte; 1652 cin , C=N, meio), dados espectrais H^-NMR e C^^-NMR.

Ana.cal.para : C^qH^^NO^: C, 74.18; H, 9.76;

N, 2.88

Encont.: C, 74.01; H, 9.75; N, 2.85

Exemplo' 12 ácido Ãk-ZÍ/, 2 β( 5Z ), 3$, 4 ^//-7-/3-/(hexi loxi )meti 1/- 7-oxabiciclo/2.2l/hept-2-il/-\-hidroxi-2,2dirneti 1-5-hepteniinidico , ester 2-propenilico

A. ácido /1R-/1 < 2 p( 5Z ), 3/),4k7/-7-/3-/(hexiloxi )metií7^-7-°xabiciclo/2-2.1 /hept-2il/-N-//dimeti1)-(1,1-dimetileti1)silil/oxi/-2,2-di nétil-5-heptenimidico, ester 2-propenilico

A uma solução gelada (0°, banho de gelo) e agitada de hidreto de sódio a $Crí. em parafina (53 mg, 1,1 mmoles) em 2,5 ml de dirnetilformamida anidra numa atmosfera de azoto foi adicionada uma solução do composto do Exemplo 1, Parte N (4.96 mg, 1,0 mmole), em 2,5 ml de dimetilformamida anidra. Passadas 1,5 horas a 0-, foi adicionado brometo de alilo (0,35 ml, 4 mmoles, filtrado através duma coluna curta de alumina básica), gota a gota e a solução foi aquecida gradualmente até atingir a temperatura ambiente. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com eter etilico (4 x 30 ml). Os extractos de eter combinados foram lavados com salina, secos sobre mgSO^ anidro e evaporados no vácuo para dar um óleo. Τ,Ίη exame tlc (si li ca gel, EtOAc-hexano lj4) mostrou um ponto maior menos polar e 4 outros componentes menores. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (150 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter eti. lico-hexano (5:95) para dar 368 mg (68,7^) 1 13 do composto do título con espectrais F -NMR e C -NMR consistentes.

B. ácido /l!<-/lX,2_j'5(Z),3^,4A/7-7-/3-/(bexiloxi)meti l/-7-oxabicicio/2.2 ,_l/hept-2-i l/-v-hidroxi-2,2-disneti 1-5-heptenimidico , ester 2-propenilico

A uma solução agitada do composto da Parte A (368 mg, 0,687 mmole) em tetrahidrofurano anidro foi

adicionada uma solução de fluoreto de tetrabuiil amónio (1,0 M em tetrahidrofurano, 1,4 ml, 1,4 mmoles) numa atmosfera de azoto. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com eter etilico (4 x 30 ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com salina, secos (xlgSO^ anidro), filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatograíado numa ooluna de silica gel (100 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (1:4) para dar 265 ¹¹¹Γ ( '1,5') da amostra analítica homogénea-tlc do ptoduto em epigra-«» . .

fe, /^/²^ = -20,39 (c=0,6?, CI’C1_O) com massa consistenθ —1 —1 te, IR (3345 cm , 0E, forte, 1647 cm , C=N, meio), dados 1 13 espectrais E -X.iR e C -XUiR espectrais.

| ................

Ana. cal. para:	c 25H43NO4: C,	71.22;	H,	10.28;
	N,	3.32
Encont.·	C, 71.40; H,	10.42;	N,	3.49

Exemplo 13 ácido /1R-/1/, 2 /7(5^ ), 3β, 4 ¢£//-7-/3-/(hexiloxi )metil/7-oxabiciclo/2.2.1/hept-2-i1/-X-hidroxi-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester (T-fluorofenil)metilico__

A. ácido /ÍR-/Í < 2 £(53),3^, W-7-/5-/(hexiloxi)metil/-7-oxabici clo/2.2.í/hept-2-i1/N-//Tdimeti1) - (1,1-dimetiletil )sili 1/oxi/-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester (4-fluorofenil)metilico

A uma suspensão gelada (o⁹, banho de rêlo) e agitada de 50- hidreto de sódio-parafina (53 mg, 1,1 mmoles) em 2,5 ml de dimetilformanida anidra numa atmosfera de

- 69 azoto foi adicionada umasolução do composto do Exemplo 1, Parte i (h <6 mg, 1,0 mmole )ç en 2,5 ml de dimetilformamida anidra. Passadas 1,5 horas a O. foi adicionado gota a gota brometo de 4-f l»»orobenzilo (418 mg, 4 mmoles) e a solução foi acuecida gradualmente até atingir a temperatura ambiente. Passadas 18 horas, a solução resultante foi diluída com água (30 ml) e extraída com eter etilico (4 x 40 ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com salina, secos (>lgSO^ anidro), filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (150 g, 3aker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-bexano (5: >5) para dar 480 mg (7^,5^) do

13 composto em epigrafe con espectros H -NMR e C -NMR consistentes.

B. acido /1R-/Itf, 2 5Z), 3£, 4xf//-7-/3- /7be-

xiloxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/bept-2-il7-N^T-hidroxi-2,2-dimetil-5-bepteninidico, ester (4-fluorofení1)netilico

A uma solução agitada do composto da Parte A (480 mg, 0,715 mmole) em 6 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em tetrahidrofurano, 1,6 ml) numa atfljosfera de azoto. Ao cabo de 18 horas, a solução resultante foi diluída com água (2C ml) e extraída coin eter etilico (4 x 30 ml). Os extractos etéreos combinados foi'a-n lavados com salina, secos ( ígSO, anidro), filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (100 g, Baker 60-200 malhas), eluindo com eter etilico-hexano (1:4) para dar 355 mg (9,12') do especimen analítico

-701

·*— ρ Εί homogéneo-tlc do produto em epígrafe /o/7_n = -15,5-(c = —1

1,85, CHC1„) com massa consistente, IR (3344 cm , OH, —1 1 forte, 1651 cm , C=\, meio), dados espectrais H -NMR e c¹³-nmr.

Anal. cal. para: C_2gH₄₄FN0₄: C,

F,

71.13; H, 9.06;

3.88; N, 2.86

Encont.:

C, 70.93; H. 9.10; F,

3.83; N, 2.79

Exemplo 14:

ácido /18-/¼ , ^{* I 2 * 4}β(5Ζ ) , 3/2», 4^£X//-7-/3-/_(hexiloxÍ )metij/7-oxabiciclo/2.2.Í/hept-2-i í/-N-hidroxi-2,2-dimeti1— 5-lieptenimidico , ester ciclohexilico

A. ácido Z1R-/1V, 2^( 5Z ) , 3 /3, 42£/Z-7-./3-ZThexi 1oxi )metil/-7-oxabicic lo/2.2. lVhept-2-i 1,7N-/Z_(di^metl 1)-(1, 1-dirne ti 1 )si lij^/oxi/2,2-dime,ti 1-5-heptenimi.dico , ester ciclo-

------iTèxi rtw~

I A uma solução gelada.(0^e, banho de gelo) e agitada de composto do Exemplo 1, Parte N (496 mg, 1,0 minole), trifenilfosfina (328 mg, 1,25 mmoles) e ciclohexanol (0,13 ul, 1,25 mmoles) ern tetrahidrofurano anidro (5 ml) numa atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota azodi carboxi lato de dietilo (bEAD, 197 ul, 1,25 mmoles§ durante^ minutos. Passados 30 minutos a 0?.. a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante mais horas. A tlc duma aliouota indicava haver 5O-6O''· do i composto do Exemplo 1, Parte N, não reagido, pelo cue | foram adicionados sucessivamente trifenilfosfina (328 «

í ηιγ), ciclobexanol (0,13 ml) e DEAE Í0,2 ml) e a mistura I í foi agitada durante a noite ao mesmo - tempo que desaparecia o composto do Exemplo 1, ?arte X (tlc). 0 solvente

foi evaporado por umacorrente de azoto. 0 resíduo foi lavado com eter etilico-hexano (1:4) e filtrado. 0 filtrado foi concentrado no vácuo e cromatografado numa coluna de silica gel (120 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (5:95) para dar 470 mg (81, 3' ) do composto em epigrafe na forma dum óleo com espectros

13

H -NMR e C -NMR consistentes.

B. ácido ZlR-Â A 2 (5(5Z ), 3β , 4///-7-/3-/(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2,2. l/hept-2-i1/N-hidroxi-2,2-dimeti 1-5-beptenimidico, ester ciclobexilico

A uma solução agitada do composto da Parte A (4?0 mg, 0,813 mmole) em 5 ml de tetrahidrofurano foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilainónio (1,0?! em tetraliidrofurai* >, 1,8 ml) numa atmosfera de azoto. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída corn água (25 ml) e extraída com eter etilico (4 x 30 ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com salina, secos (MgSO, anidro), filtrados e evaporados no vácuo para dar uni óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (100 g, Baker 60-200 malhas), eluindo com eter etilico-hexano (15:85) para dar 300 mg (7 *,6 ') da amostra analítica, homogéneo-tlc, do produto em epigrafe, /χ./^'ζ, = (-)1),3⁹ (c=0,82, CTIC1 _) na forma dum óleo com massa consistente, IR (3366 cm , OH, forte; I.65I cm \ C=V, meio), dados espectrais H^-NMR e C¹³-NMR.

Ana. cal. paea j

Encont, :

N,

C, 72.57; H,

72.52;

3.02

H, 10.65;

10.53; N, 2.96

Exemplo 15 ácido £1R-/1Ás 2(S(5Z ), 3{y 4/77”7-/3-/(hexiloxi )metil/7-oxabiciclo/2.2.í/hept-2-ií7-N-hidroxi-2,2dirnetil-5-heptenimidico, ester (4-nietoxif eni 1 )| meti lico______________________t___ i A. ácido /1R-/Í ,2 (5Z)»3 ,477“7“/3-/(hexi1t oxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.j/hept-2-i 1/N-//(dimeti1)-(1,1-dimetiletil)si li 1/oxi/-2,2-dinietil-5-beptenimidico, i

í ester (4-metoxifenil)metilico__

A umasolução gelada (0?, banbo de gelo) e agitada do composto do Exemplo 1, Parte N (496 mg, 1,0 mmole), ____trifenilfosfina (J 28, mg, , 1,-25 moles ) e álcool 4-metoxi—__ bnzilico (156 ul, 1,25 mmoles) em tetrabidrofurano anidro (5 ml) numa atmosfera de azoto foi adicionado gotn a gota azodicarboxilato dietilico (ΟΕΑΓ), 1 >7 ul, 1,05 mmoΐ les) durante 5 minutos. Passados 30 minutos a ~0?, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante outras 3 boras. 0 solvente foi evaporado por uma corrente de azo- í

^; to. 0 resíduo foi lavado coin eter etilico-hexano (1:4) e filttado. 0 filtrado foi concentrado no vácuo e cro- inatografado numa coluna de silica gel (120 g, Baker

- i ί 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (5:95) para dar 455 mg (73,8) do composto em epigrafe, hoinoI £ > geneo-tlc. na forma dum óleo com espectros H —NMR e ' 13

C -NMR consistentes.

B. ácido /1/1-/1^, 2^( 5Ζ), 3(3,4</7-7-/3-Z/hexi 1oxi )rnetiíy-7-oxabicic.lo/2.2. l/hept-2-i 1/Ν-hidroxi-2,2-dimeti 1-5-heptenimidico, ester (4~metoxifenil )metilico

A uma solução agitada do composto da Parte A (455 mg, 0,74 mmole) em 8 ml de tetrahidrofurano foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (l,0M em tetrahidrofurano, 1,6 ml) numa atmosfera de azoto. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída com água (25 ml) e extraída com eter etilico (4 x 4o ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com salina, secos (MgSO; anidro), filtrados e evaporados no vá—r cuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de sílica gel (100 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (1:4) para dar 2)5 mg (79,6%) da amostra analítica homogénea-tlc do produto em epigrafa / com massa consistente, IR (334o cm ^L, 0H, forte; 1649 cin”^, C=N, meio), dados espectrais h^-NMRDDc^^WR/^- í

I

Ànal. calcul.para:C^qH^^NO^: C, 71.82; H, 9.44; N, 2.79 ; Enbontr.: C, 71.91; H, 9.55; N, 2.75

I

I

Exemplo 15A ácido /1R-/1X, 2 ^(5Z ), 3£>, 4^//-7-/3-/.(hexil%?i )metil/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-^v-hidroxi-2,2dimeti1-5-heptenimidico, ester (2-fluorofenil)metilico θ = -18,6® (c=l,0, CHC1-) ha forma dum oleo

-₇ltA. ácido /1R-/1 5Z),3^5,4oq//-7-/3-/(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.í/hept-2-il/N-//Tdimetil)- (1,1-dimeti 1 )si li ,1/oxi /2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester (2-fluorofeniljmetilico

A uma solução gelada (0-, banho de gêlo) e agitada do composto do Exemplo 1, Parte 7 (4'?6 mg, 1,0 mmole), trifenilfosfina (328 mg, 1,25 mmoles) e álcool 2-fluorobenzilico (13'4 ul, 1,25 mmoles) em tetrahidrofurano ani^cdro (5 ml) numa atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota azodicarboxilato de dietilo ÍDEAD, 1,7 ul, 1,25 mmoles) durante 5 minutos. Passados 30 minutos a 0^?, a reacção foi agitada à temperatura anbiente durante mais 4 horas. 0 sSlvente foi evaporado por uma corrente de azoto. 0 residuo foi lavado com eter etilico-hexano (1:4) e filtrado. 0 filtrado foi concentrado no vácuo e cromatografado numa coluna de silica gel (100 g, Baker 60-200 inalhas) eluindo com eter etilico-hexano (5:75) para dar 400 mg (66,2'1) do composto em epigrafe na forma dum óleo com

13 espectros 11 -7MR e 0 -NMR consistentes.

3. ácido ./IR-/X,2p(5Z),3>>, 4//7-7-/3-/Thexiloxi )metil/-7-oxabiciclo_/2.2.1 /hept-2-il/N-ihidroxi-2, 2-d®meti 1-5-heptenimidico, ester (2-fluorofeni1)metilico

A uma solução agitada do composto da Parte A (400 g, 0,66 mmoles) em 5 ml de tetrahidrofurano foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabuiri.lamónio (l,0M, em tetrahidrofurano, 1,32 ml) numa atmosfera de azoto. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída com água i (20 ml) e extraída com eter etilico (4 x 30 ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com salina, sêcos C'IgS0, anidro), filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (80 g, Baker 60-200 malhas) eluin- ..................

do com eter etilico-hexano (1:4) para dar 285 mg (8?, )' ) da amostra analítica homogénea-tlc do composto em epigra·' ^fe» (-')20⁹ (c=O,57, CIIC1 ) coiho óleo com massa i consistente, IR (33.38 cm , OU, forte; 1650 cm , C=X ’ 113 \ meio), dados espectrais H -NMR e C -NMR . í r ........ ‘ Anal, calcul. - _Qf 71.13. _H, 9.06;

' F, 3.88; N, 2.85 ’i Encont. : C, 71.09; H,. 9.15; F, 3.79; N, 2.84

Exemplo 16 ~ ~ ' ..... ' ácido (l<,2j, 3 ^, 4/)-7-/3-/fhexiloxi )metij7-7-oxabicido/2.2. l/hept-2-ij./-v-hidroxi-2,2-dimetil heptanimidico, ester fenilmetilico

-----------------:----------áddu~f til,/-7“oxabi ci clo/ã. 2 ._l/bépt-2-i 1/-.2,2dimetilbeptanoico composto ácido do Exemplo 1, Parte I (1)8 mg, 0,54 mmole) é dissolvido em 10 111I de metanol e é hidrogenado na presença de .5:·. Pd/C (25 mg) até deixar de ser visivel a ligação dupla no espectro NMR.

B. ácido (l/,2^3^40O-7-/3-/(hexiloxi)metil./-7-oxabi c i c lo /2.2.1 /h ep t -2-i l/-' ~ hidroxi-2,2-dimetilheptanimidico, ester f en i lme ti li c o

Seguindo o processo do Exemplo 1 da Parte j mas substituindo o ácido da Parte A supracitada pelo ácido do Exemplo 1, Parte I, é obtido o composto do título.

Exemplo 17 ácido /1R-/1X, 2/(52 ), 3 3, 4#/7-7-/3-/(bexiltio )metil ·^!7-oxabiciclo/2.2 . l/hept-2-i l/- '-hidroxi-2,2dimetil-g-heptenimidico, ester fenilmetilico

A. ácido /117-/1/,2/(52),3.5, 4/77-7^/3-(hidroximetil )-7-oxabiciclo/2.2. l7hept-2il/-5~heptenoico, ester metílico

O composto da epígrafe A acima foi preparado como está descrito no Exemplo 1, Parte E.

ácido /19-/1/,2/(52),3/, 4K/V-7-/3-/(hexil—j - -a*--.

tio )!netil/-7-oxabiciclo./2.2. í/hept-2-i 175-heptenoico , ester metilico 'na solução de 274 m.” (1,02 mmole) do álcool da Parte A em 2 ml de piridina anidra é arrefecida para

0^?C. A esta solução agitada são adicionados 215 mg (1,53 mmoles) de cloreto de tosilo. Passadas 4 horas, a mistura de reacção é diluída com 15 ml tanto de eter como de solução saturada de extraída com 25 ml de eter.

XaíICO^. A fase arnosa é

As fases etéreas combinadas são lavadas duas vezes com 30 ml de HC1 IN, secas sobre MgSO^, filtradas e concentradas no vácuo. 0 produto em bruto é cromatografado em 32 g de sílica gel usando 4;1 de hexano-eter como eluente. Este dá tosi lato puro em conjunto com uma mistura de tosilato e o seu isotnero de ligação trans 5,6-dupla.

A uma solução de 105 mg (0,93 mmole) de t-butoxido de potássio em 10 ml de 1HF foram adicionados 0,45 ml (3,1 mmoles) de 1-hexanotiol. A esta pasta agitada é adicionada

uma solução de 270 ing (0,64 mmole) do tosilato acima indicado em 5 ml de THF. A mistura de reacção é aquecida ein refluxo durante 5 horas. A mistura de reacção arrefecida é distribuída entre 30 ml tanto de solução de XaHCO^ saturada como de eter. â fase aquosa é extraída com 2 x 30 ml de eter. Os extractos orgânicos combinados são secos sobre MgSO^, filtrados e concentrados no vácuo. 0 produto em bru to é cromatografado em 30 g de sílica gel usando 4:1 de hexano-eter como eluente para dar o tioeter B em epigrafe.

C. ácido /1R-/T^,2^(5Z),3;> W7-7-/3-Zfhexiltio)meti 17~7~oxabiciclo/2.2.í/hept-S-i1/— -5-heptenoico

Uma solução de 222 mg (θ,6θ mmole) do tioeter da Parte B em 15 ml de THF e 1,9 ml de H_0 é purgada com uma

ÍZ.

corrente de argon durante 10 minutos. A esta solução agitada são adicionados 2,4 ml da solução de LiOH IN purgada com argon. Esta mistura é agitada vigorosamente durante 7 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção é repartida entre 25 ml tanto de salina como de EtOAc. A fase aquosa é acidificada para pH=2,5 pela adiação de PCl IX e a seguir agitada com a fase EtOAc original. A fase acuosa é extraída com 2 x 25 ml de EtOAc. As fases de EtOAc combinadas são secas sobre IgSOj^, filtradas e concentradas no vácuo. A purificação é efectuada por cromatografia instantanea em 30 g de silica gel usando 2:1 de hexano-eter

como eluente para dar o ácido em epigrafe,

D. ácido /ϊ^!?-/1 X, 2 5Z ), 3p, W77-7-/3-/Jhexi 1tio )metií/-7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-i 1,7N-hidroxi-2,2,-dimeti1-5-heptenimidico, es t er f eni lm e ti li c o

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo o ácido da Parte 0 pelo ácido do Exemplo 1, Parte T, é obtido o composto em epígrafe.

Exemplo 18 /1/, 2 52 ), 3/, 4^7-7-/3-/(metoxi )inetil7-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i17-l-metoxi-2,2-dimetil-5-heptenilideno/hidroxilamina

Seguindo o processo do Exemplo 2, mas substituindo metanosulfonato de metilo por metanosulfonato de n-hexilo, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 19 ácido (1/,2^, 3^,4<)-7-/3 -/(butiloxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-N-hidroxi beptanimidico, ester hexilico

Seguindo o processo dos Exemplos 5 θ 16 mas substituindo metanosulfonato de n-butilo por metanosulfonato de n-hexilo no Exemplo 1, Parte G, e não fazendo as partes J e K, é pbtido o composto etn epigrafe.

- 79 Exemplo 20 ácido /U, 2/1)(52),3/^ 4at/-7-/3-/(octiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-i l/-y-hidroxi-5-heptenimidico , ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 1, Parte G (sem fazer as Partes J e K) mas substituindo metanosulfonato de n-octilo por metanosulfonato de n-bexilo, é obtido o composto do titulo.

Exemplo 21 ácido /14, 2^(5Z), 3^> '4£</-7-/3-/Tf enoxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.í7bept-2-il/-X-hidroxi-5-heptenimidico, ester fenilmetilico (a) i^?enol (1 mmole) é adicionado a uma solução de trif eni Ifosfina (1 mmole), dietilazodicarboxilato (1 mmole) e o álcool da epígrafe do Exemplo 1 (1 mmole) em 25 ml de THF e é agitado numa atmosfera de argon durante 48 horas a 23^ρΕ· A mistura de reacção é eurâíentrada no vácuo. 0 resíduo é triturado com eter e os sólidos são eliminados. 0 filtrado é concentrado no vácuo e cromaTografado em silica gel para dar ácido /1/,2^(7.),3 -7-/3-/(f eni loxi )meti í/-7-oxabi ciclo/2.2.1 Zhept-2-i 17-5-heptenoico, ester metílico.

(b) Seguindo o processo descrito no Exemplo 1, Partes K a P, o ester da parte (a) é convertido no composto em epígrafe.

Exemplo 22 ácido /1/, 2^/57:), 3/5, 4»X/-7-/3-7Tetoxi )metií/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-X-hidroxi-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester 1-metiletilico

- áo Seguindo o processo dos Exemplos 1 até à Parte X; e Exemplo 4 mas substituindo metanosulfonato de etilo por inetanosulfonato de n-hexilo no Exemplo 1, Parte G, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 23 ácido /17/ 2 ¢(5Z ), 3 ,^4^)-7-/3-enoxi)metil/-7-oxabiciclo/2.2.1/bept-2-i/7- -'idroxi-2,2-dimeti1-beptnimidico, ester feniImetilico

Seguindo o processo dos Exemplos 21 e 1, mas substituindo o Composto'do Exemplo 21, Parte A pelo composto ácido do Exemplo 1, Parte L, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 24 ácido /1/, 2 β)(5Ζ ), 3/3,4//-7-/3“/{benzi loxi )meti lJ-7-oxabiciclo/2.2. í7hept-2-i/7-X-biclroxi-2,2-dimetil-5heptenimidico, ester dodecilico

Seguindo o processo do Exemplo 1 até à Parte

N e Exemplo 6, mas substituindo inetanosulfonato de benzilo por metanosulfonato de n-hexil no Exemplo 1, Parte G, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 2 5 ácido (1/ , 2^>, 3$, 4 X)-7-/3-/(benzi, loxi )rneti l/-7-oxabiciclo/2.2. í7hept-2-il'7-^-bidroxi-2,2-dimetilheptanimidico, ester feniImetilico

Seguindo o processo do Exemplo 16, Parte A, mas substituindo o composto do Exemplo 1, Parte G, pelo ácido do Exemplo 1, Parte I, e a seguir procedendo de acordo com o Exemplo 1, Parte G, mas substituindo tosi l

lato de benzilo por mesilato de n-hexilo, é obtido o composto do título. )

Exemplo 26

Ácido /1 K, 2 3( 57 ) , 3 ,¼ 4oí7“5“/3^-/(ciclohexi loxi )inetil/T-oxabiciclo/í?. 2. l/hept-2-i 1/-y-hidroxi-3-pentenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 7. nas substituindo metanosulfonato de ciclohexilo por metanosulfonato de n-hexilo na Parte D, é obtido o composto en epigrafe.

Exemplo 27 ácido /í<<, 2 ;3( 5Z ), 3 4</-~-/ 3-/(ciclopentiloxi)metil/7-oxabiciclo/2. 2. l/hept-2-i 17-y-hidroxi-2,2-dimetil-5-heptenimidico , ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo metanosulfonato de ciclopentilo por metanosulfonato de n-bexilo na Parte ^f', é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 28 ácido (ló., 2(\, 3β, W)-7'-/3-/(ciclohexiloxi )metil/-7-oxabiciclOj/2.2. l/hept-2-ií7-!* -hidroxi-2, 2-dimeti 1heptanimidico , ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 16, mas substituindo o ácido preparado no Exemplo 16, Parte A, pelo ácido do Exemplo 1, Parte I., é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 2)

Ácido /1 2β(5Ζ ), 3/¾ 4^-7-/3-/2-(hexiloxi )etil,/-7-oxabiciclo/2.2.l/bept-2-il7-N-bidroxi-2,2-dimetil5-heptenimidico, ester fenilmetilico

A. ácido /T<, 2^(5Z),3 6,4^7-7-//3-(2-oxo )eti 177-oxabiciclo/2.2.l/bept-2-il/-5-heptenoico, ester metílico

Num balão seco, com tres-saídas, de fundo redondo e capacidade de 100 ml, contendo uma barra de agitação foi adicionado cloreto de metoximetiltrifeniIfosfónio ((C^h ) Ρ⁺-ΟΗ₂ΟΟΕ₃Ο1~) (12,9 g, 37,7 mmoles), anidro, e 235 ^ml de tolueno destilado (guardado sobre crivos moleculares), Λ suspensão resultante é agitada num banho de gelo, sob argon, até ficar fria e a seguir são adicionados gota a gota uma solução 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t-amilato de potássio em tolueno. Formou-se uma solução vermelha brilhante cue é agitada a 0⁹C durante 35 minutos adicionais. Subseouentemente, é introduzida por meio dum funil de conta-gotas durante um período de 35 minutos mantendo ainda o banho de gelo, uma solução de 4,8 g (18,8 mmoles) de ácido /l/7,2K(5Z),3/,4^/-7-(3-formil)-7-oxabiciclo/2·2·l/hept-2-il/-5~heptenoico, ester metilico em 60 ml de tolueno. A reacção é a seguir extinta pela adição de 2,3 g (39 mmoles) de acido acético em 5 ml de eter. A mistura é imediatamente deitada era 200 ml de NII^Cl saturado e extraída com eter (4 x 200 ml). As fases de eter combinadas são lavadas com soliação saturada de NaCl e secas (?lgSO^ anidro) e concentradas para dar um óleo amarelo num sólido cristalino branco (óxido de trifenilfosfina). Este é lavado com EtOAc e o material e as soluções de lavagem são purificadas por cromatografia numa coluna LPS-1 sílica gel.

I

As fracções obtidas são (A) ácido /1/, 2 β 52 ), 3/, 4//7-//3-(² -oxo)eti1/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-5Λ.Ι.-heptenoico, ester inetilico, (b) ácido /1/,2^(57),3, f)4o(/“7-./3-(2-metoxi )etendiil/-7-oxabiciclo-/2.2.1/hept-2-il/-5-heptenoico, ester inetilico, e (c), ácido /1/, 2^)( 52 ) , 3(% 4</-7-//3- (2, 2-dimetoxi )etil/-7-oxabiciclOj/2.2. l_/hept-2-il/-5-heptenoico, ester metílico.

Os compostos (B) e (c) são ambos tratados com ácido trifluoroacético para os converter no composto (A).

B. ácido /1/, 2 (5( 52),36, 4^7-7-/3-(2-hidroxi eti 1) 7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-i l,/-5-heptenoico, ester .netilico aldeído (1,4 g, 5 mmoles) da parte A em metanol (50 ml) é tratado com NaBIij (0,19 g, 5 mmoles) numa atmosfera de argon a 0⁹C. Após agitação a 0- durante 1 hora, a reacção é extinta pela adição de FC1 2N (para pH 2). 0 metanol é eliminado no vácuo e a mistura de reacção é retomada em eter. A solução de eter é lavada com KHCO„ saturado, NaCl saturado e (MgSO. anidro) sêj -+ co. 0 eter é evaporado para dar o composto da epigrafe

B.

C. ácido /í\,2(5(5Z),3f>,4X/-7-/3-(2-hexiloxi)eti//-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-2,2dimeti1-5-heptenoico

Seguindo o processo do Exemplo 1, Parte G a L, mas substituindo a álcool da parte B acima pelo álcool usado no Exemplo 1, Parte G, é obtido o composto em epigrafe.

D. ácido /1/,2/(52 ),3/4 4//-7-/3-/2-(hexiioxi )etií/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-N-hidroxi-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 1, Parte M a P, mas substituindo o ácido da Parte C acima pelo ácido do Exemplo 1, Parte I, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 30 ácido /£·<, 2(3(52 ), 3/5» 4//-7-/3-/2-(benziloxi )etil/--oxabiciclo/5.2.1 /h e p t - 2 ~i 1/-N-hidroxi-2,2-dimetil-5-heptenimidico, ester feniImetilico

Seguindo o processo do Exemplo 29, mas substituindo metanosulfonato de benzi lo por metanosulfonato de n-hexilo, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 31 ácido /1 <, 2/3(5Z), 3'+Í7-7-/3-/2- ( ciclopentiloxi)etil/7-oxabiciclo/2.2.1 /hept-2-i 1/-λ^ί-ϊιϊάΓθχΐ-2,2—dimeti 1-5-heptenimidico, ester feniImetilico

Seguindo o processo do Exemplo 29, mas substituindo metanosulfonato de ciclopentilo por metanosulfonato de n-hexilo, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 32 ácido /Γ/, 2(3(52 ), 3/% 45/-7-/3-/2- ( ciclobexiloxi)etil/7-oxabiciclo,/2.2.12hept-2-iJ./-^v-hidroxi-2, 2-dimetil-5-heptenimidico, ester hexilico

- 85 1-¾

Seguindo o processo dos Exemplos 26 e 5 mas subdtituindo metanosulfonato de ciclohexilo por metanosulfonato de n-hexilo, é obtido o composto do título.

Exemplo 33 ácido /Jk» 2β(5Ζ ). 3/> -/3-A-(hexiloxi )butil/“7-oxabiciclo /2.2.l/hept-2-il/-\'-hidroxi-2,2-dimetil-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

A. ácido /17, 2 (3(5Z ), 35, W-7-//3- (3-oxo )propil/-7-oxabiciclo/2.2.1/hept-2-i1/-5heptenoico, ester metílico

Seguindo o processo do Exemplo 29, Parte A, mas substituindo o ácido /1^2/3(52),,3^ , ^^-7-//3-(2-oxo )etil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-5-heptenoico, ester metilico por ácido /lô,2/.(5Z),3A4S7-7-/23^-^^or!n\Í/”7” oxabicicloy2.2.17hept-2-i17-5-heptenoico, ester metilico, é obtido o composto da epigrafe A.

B. ácido /1K, 2, AV7A-7-/3-A-oxo )butil-7oxabici c lo /2.2. l/hept-2-i1/-5-heptenoi co, ester metilico

Seguindo o processo do Exemplo 29, parte A. mas substituindo o aldeído da parte A acima por ácido /1/,2/6 (5Z ) , 3 f), 4^7-7-ZÃ-formi 17-7-oxabicic 1Ο./2.2. l/hept-2-i 17-5-heptenoico, ester metilico, é obtido o composto da epigrafe 3.

C. ácido 71Á26(5Z),3/b,-kX.7“7“/3~(4-hidroxibutil)-7-oxabiciclo/2,2. lZhept-2-iJ./-5-heptenoico, ester metilico

Seguindo o processo do Exemplo 29, parte R, mas substituindo o aldeído do titulo R por ácido ΖΪΖ 2 A( 5Z), 3 b, ( 2-oxoetil/~7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il7-5-beptenoico, ester metilico, é obtido o álcool da epígrafe C.

D. ácido ²(3 (5Z ), 3₍5, 4^-7-/5^4- (hexi 1oxi)butil/“7-oxabiciclo/2.2.l/bept-2-i1/5-heptenoico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo o álcool da parte C acitna pelo álcool usado no Exemplo 1, Parte G, é obtido o composto em epígrafe.

E. ácido /ic/, 2 β(5Z ), 3(S 4</-7-73-/4-(hexi loxi )butil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i17-Vhidroxi-2,2-dimeti 1-5-hepteniinidico, ester feniImetilico

Seguindo o processo do Exemplo 1M a ΤΡ mas substituindo o ácido da Parte Π acima pelo ácido do Exemplo 1, Parte I, é obtido o composto em epígrafe.

Exemplo 34

I ácido /~L/, 2 5Z ), 3 6, 4χ/-7-/3-/4-(eiclohexi loxi )buti 1/-7oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-2,2-dimetil-Y-(feniImetaxi )-5-heptenimidico , ester 2-f eniletilico

Seguindo o processo do Exemplo 33 até à Parte D e Exemplo 9, mas substituindo metanosulfonato de ciclohexilo por metanosulfonato de n-bexilo, é obtido o composto em epígrafe.

Exemplo 35 ácido /1/, 2β(5Ζ), 3/, 4x/-7-/3“_J/(P^:roPí^ltio )metil/-7-oxabiciclo/2.2.2/hept-2-il/“2,2-dimetil-X-(fenilmetoxi

-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 17, Exemplo 1 até à Parte >1 e Exemplo 10, mas substituindo propilmercaptano por 1-bexanotiol, é obtido o composto em epígrafe.

Exemplo 36 ácido (1/, 2 3 Z 4/.)-7-/3-//^cic^°^^exi^^t^° )metil/-7-oxabiciclo/2.2, l/hept-2-il/-’'· -hidroxi-2,2-dimeti 1heptanimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo dos Exemplos 16 e 17, mas substituindo ciclobexihnefcaptano por 1-hexanotiol, é obtido o composto em epígrafe.

Exemplo 37 ácido 2f;(5Z), 3 ^,4x7-7-/3-/^/2-(hexiltio)eti]y-7-oxabiciclo£2.2.J./hept-2-ií/-V-hidroxi-2,2-dimeti 1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo dos Exemplos 29 e 16, mas substituindo o álcool do Exemplo 29, parte H, pelo alcoàl usado no Exemplo 16, é obtido o composto do titulo .

Exemplos 3¾ e 39 ácido /ΪΑ, 2 ¢( 5Z ), 4X/-7-/3-/(hexilsulfini 1 )metil Z-7oxabiciclo_/2.2 . í/hept-2-iÍ7-X-bidroxi-2,2-dimeti 1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

Exemplo 38 e

ácido 6/1 χ, 2 β(5Ζ ), 3 4Χ/-7- /3-Ahexi lsulfonl 1 )metil 7-7 oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-f-hidroxi-2,2-dimeti1-5heptenimidico, ester fenilmetilico (Exemplo 3>

A uma solução de 634 mg (1,72 mmoles) de ácido /ljl, 2(5( 5Z ) , 3 4 «7-7-/3-/(bexi ltio )metill/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-2,2-dimetil-5-heptenimidico, ester fenilmetilico (preparado conforme descrito no Exemplo 17) em 6,?8 ml de metanol a 0⁹C são adicionados gota a gota durante 4 minutos, 4,8 ml de solução de periodato de sódio, aquosa, 0,5>l. A seguir é adicionado tetrahidrofuaano (2 ml) e a mistura de reacção resultuite é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. 0 precipitado é eliminado por filtração e lavado com eter (3 x 50 ml). 0 filtrado é lavado con 6c> ml de solução saturada, e sêco sobre sulfato de A concentração no vácuo dá um produto de Xaf’00^ aquosa, magnésio anidro.

oleoso, em bruto. Este é cromatografado em si li ca gel 60 usadno 0,5-1.0% CH^OF em CF^Cl^ como eluente. Este dá ácido /}.;/, 2β(5Ζ ), 3 4>, (hexilsulfinil Jmetil/^

-7-oxabiciclo/2.2.X/hept-2-i Í/-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico e ácido 71X’²Pk5Z),3&4jS/-7-/5-/(h^exilsulfoni1)metil/-7-oxabiciclo/2.2.1/hept-2-iΓ/-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico.

Exemplo 4θ /1 k, 2 ^>(5Z ), 3 Ç>, 4g<7-> -/7-/3-/.( θίί 1 )rneti 1/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-ij/-l-metoxi-2,2dimeti1-5-heptenilideno/hidroxilamina

Seguindo o processo dos Exemplos 2, 17 e 38, é obtido o composto do título.

Exemplo 41 (1./, 2/5, 3 /4 4<)-N-/7-/3-/(heptils'i.1 fini 1 )metil_/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-2,2-dimetil-lpropoxi-beptani lideno /bidroxi lamina

Seguindo o processo dos Exemplos 3, 17 e 38, mas substituindo 1-heptanotiol por 1-hexanotiol, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 42 ácido /1^, 2β(5Ζ ), 3 4ξ/-7-/3-/ (octilsulfonil )metil/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-' -bidroxi-2,2ditnetil-5-beptenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo dos Exemplos 1, 17 e 39 mas substituindo octilmercaptano por 1-bexanotiol, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 43 ácido /1/, 2 /3(5Z ), 3 4, 4x7-7-/3-/(propilsulfonil )-netil/7-oxabi ciclo/2.2.Í/hept-2-il/-^v-bidroxi-2,2-dimeti1-g-beptenimidico, ester 2-propenilo

Seguindo o processo dos Exemplos 1, 12 e 3?

mas substituindo propilmercaptano por 1-bexanotiol, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 44 ácido /ΪΖ, 2β( 5Z), 3 E), 4^-7-J-//(3 -ciclobexil-2propenil)oxi/metil/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-N-bidroxi-2,2- 'imeti1-5-beptenimidico, ester feniltn etílico

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo (E)-3-ciclohexil-2-propenil-mesilato por 1-bexil mesilato, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 45 ácido /1/, 2 (X 5Z ), 3 p>, 4<·!-7-fa-! Ι (3-eti l-3-octeni 1) tio /uietil/-7-oxabiciclo_>/2.2. l/hept-2-i Í/-N-hidroxi-2,2dimetil-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 17, mas substituindo 3-eti1-3-octeniltiol por 1-hexanotiol, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 46 ácido j/í/, 2fl(5Z), 3%>, 4í< /-7-/3-//(8-feni 1-5-octinil )tio/I metil/-7-oxabiciclo/2.2, l/bept-2-i í./-X-bidroxi-2,2dimeti1-5-beptenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 17, mas substituindo 8-fenil-5-octiniltiol por 1-hexanotiol, é obtido o composto em epigrafe.

Exemplo 47 ácido /1/, 2()(5Z ),3/¾ 4//-7-Z3-//(9-ciclohexil-3-noninil)oxi/ineti l/-7-oxabiciclox2.2. l/bept-2-il/-N-hidroxi-2,2dimeti1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 1, <nas substituindo 9-ci c lohexil-3-nonini luiesilato por 1-hexilmesilato, é obtido o composto em epigrafe.

*1

Exemplo 4b ácido /lk-/lp(, 2β(?Ζ), 3 ft 4^7-5-/3-/(1exiloxi )meti 1/7-pxabiciclo/2.2.l/bept-2-il/pent-3-enoico

A. 3-bromo-l-tetrabidropiraniloxi propano

Uma solução de 3-bromo-1-propano1 (10 mmoles) em diclorometano (20 ml) contendo p-tolueno sulfonato de piridinio (150 mg) θ agitada com dihidropirano (1.5 mmoles) durante 20 horas à temperatura ambiente. A solução é lavada a seguir com água, seca (dgSOj anidro), evaporada e cromatografada ein silica gel para dar o composto em epígrafe.

B. brometo de 1-tetrahidropiraniloxipropi1-3-

- (trif eni 1 )fosfánio

Uma solução do composto da Parte A (5 mmoles) é posta em refluxo com trifenilfosfina (5 mnoles) sob azoto em acetonitrilo (30 ml) durante 20 horas, A mistura é subsequentemente concentrada e diluída com eter anidro para precipitar o composto em epígrafe como um sólido incolor. €ste é seco no vácuo antes de ser usado.

C. 2ÍTÍ-/TX,2^(3Z),3^^;+/7-5-/J-/rbidroxi )metil/-1-tetrahidropiraniloxi-7oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-pent-3-enol

A uma mistura agitada do sal fosfónio da Parte B (5,5 mmoles) e hemiacetal do Exemplo 1, Parte E (5 mmoles) ern tetrahidrofurano anidro (25 ml) num banho de gêlo é adicionada uma solução 1M de K-t-amilato em tolueno (6 mmole). A mistura é então agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e tornada ácida pela adição de algumas gotas de ácido

acético, É concentrada no vácuo, diluída com água e extraida com acetato de etilo. Os extractos são combinados, lavados com água, sêcos (igSO. anido), eva*4 porados e o resíduo é cro inato grafado em silica gel para isolar o composto em epigrafe.

0. /lR-ZÂk, 2/5)(3Z), 3β, W“5“/>Z(bexiloxi )metil/-l-tetrahidropiraniloxi-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-pent~3-enol

Faz-se reagir o composto da Parte C (5 mmoles) com n-hexilmesilato conforme descrito no Exemplo 1, Parte G, para dar o composto em epigrafe,

E. /111-/1/, 2/3 (37.), 3.0, 4</-5-/3-/(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo /?. 2. l/hept-2-iJl/pent-3-enol

Uma solução do composto da Parte D (5 mmoles) em metanol (25 ml) contendo p-tolueno sulfonato de piridinio (150 mg) é posta em refluxo durante 4 horas, A solução é depois concentrada no vácuo, diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos são combinados, lavados com solução de bicarbonato de sódio, diluída e água, seca (?4gSO, anidro) e é evaporada até ser obtido um óleo. Este'é cromatografado em silica gel para dar o composto em epigrafe.

F, ácido £1P-/K , 2β(37 ), 34//-5-/3-/(hexi loxi )rnetil/-7-oxabiciclo/2.2. í/hept-2-il/-pent3-enoico

Uina solução do álcool da Parte F (5 mmoles) em acetona (30 ml) é agitada num banho de gelo e é adicionado

gota a gota um pequeno excesso de reagente de Jones, Passada 1 hora, a mistura é diluída com água (150 ml) e é extraída com acetato de etilo. Os extractos são combinados, lavados várias vezes com pequenas quantidades de água, secos (vgSO_; anidro) e evaporados para ser obtido o produto em bruto como um óleo. Este é cromatografado en silica gel para isolar o composto em epigrafe.

O ácido em epigrafe pode ser usado em lugar do ácido do Exemplo 1, Parte 1 ou Parte I para foirmar os compostos do invento.

Exemplo 49 ácido /1R-/V , 2/?(2E),3/), 4(^/-4-/3-(hexiloxi )inetil,/7-oxabiciclo/2.2.1/hept-2-i17-but-2-enoico

A. ácido /19-/1/, 2fl(2E ), 3/3, 4//-4-/3-(hidroxi )metil/-7-oxabicielo/2.2.I /bept-2-il/-but-2-enoico, ester metílico • 'ma solução de acetato de trimetil fosfono ^5 inmoles) em tetráhidrofurano anidro (20 ml) é agitada num banho de gelo durante 1 hora com 50^rt( hidreto de sódio/parafina (5 mmoles). 'esta altura é aldicionada uma solução do hemiacetal do Exemplo 1, Parte E, e a mistura é agitada num banho de gelo durante .20 horas. Ê concentrada no vácuo e diluída com água . 0 produto é isolado por extracção com acetato de etilo e é purificado por cromatografia para dar o composto em epigrafe.

- +¼ -

ácido /1R-/1<2^2E), 44./-4-/3-(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2.í/hept-2-il/bnt-2enoi co

Fazem-se reagir o ester da Parte A (5 mmoles) e n-bexilmesilato, conforme descrito no Exemplo 1, Parte G e o produto em bruto é bidrolizado com bidroxido de li ti o, conforme descrito no Exemplo 1, Parte L, para dar o composto em eipi grafe depois da croma tografia em si li ca gel, composto do título pode ser usado em vez do ácido do Exemplo 1, Parte I ou Parte L para formar compostos do invento.

Exemplo 4?A ácido /1R-/1/, 2(b(Z ), 3 fb, 4k//-7-/3-/(bexiloxi )meti 1/-7oxabicic lo7_2.2. l/hept-2-i l/-X-hidroxi-2,2-dimeti 15-hepteniinidico ,ester 2-propeni lico

A . ácido /ÍR-/X<, 2β(Ζ ) , 3 Ó, 47//-7-Z3-./(hexi 1oxi )-ineti lj/-7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-il//-'<-//(dimeti 1) (1, 1-dimeti letil )sili í/-oxi /2,2-dimeti 1-5-bepteniíiiidico, ester 2-propenilico

A uma solução gelada (θ°, banho de gêlo) e agitada de hidreto de sódio a 50% em parafina (53 mg, 1,1 mmoles) em 2,5 ml de dimetilformamida anidro numa atmosfera de azoto foi adicionada uma solução do composto do Exemplo 1, Parte X (4p6 mg, 1,0 mmole) em 2,5 ml de dimetilformamida anidra. Passadas 1,5 horas a O⁹, foi adicionado gota a gota brometo de elilo (0,35 ml, 4 mmoles, filtrado através duma coluna curta de alumina básica) e a solução foi aquecida gradualmente até atingir a temperatura ambiente. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída

com água (20 ml) e extraída com eter etílico (4 x 30 ml). Os extractos etéreos combinados foram lavados com salina, secos sobre >igS0j anidro e evaporados no •4 vácuo para dar um óleo. Um exame tlc (silica gel, EtOAc-hexano 1:4) mostrou um ponto .naior menos polar e quatro componentes menores. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (150 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (5:95) para dar 368 mg (68,7?·) do composto em epígrafe com espectros E^-NM⁷? e 13

C -NMR consistentes.

B. ácido /l^r>-/l <2/3(2), 3/5, 4^/7-7-/3-/íhexi 1oxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2. j./hept-2-i 1 /' -hidroxi -2,2-ditneti 1-5-beptenimidi co , ester 2-propenilico

A uma solução agitada do composto da Parte A (368 mg, 0,687 mmoles), em tetrahidrofurano anidro foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (l,0M em tetrahidrofurano, 1,4 m.l, 1,4 mmoles) numa atmosfera de azoto. Passadas 18 horas, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com eter etilico (4 x 30 ml)· Os extractos etéreos combinados foram lavados eom salina, secos sobre MgSO, anidro, filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (100 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (1:4) para dar 265 mg (/1,5$) da amostra analítica bomogenea-tlc do composto do título /K_/ s -20,3? (c=0,6< CUC1„) com ^J — 1 — 1 massa consistente, IP (3345 cm , 0E, forte; 164? cm

Anal, calc. para: ®25^43^°4^{: C}' 71.22; H, 10.28;

N, 3.32

Encont. : C, 71.40; H, 10.42; N, 3.49

Exemplo 50 ácido /12.-/1^ , 2(3, 3^, '+/7/-7“/3-/Jbexiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2. l./bept-2-il/-E-metoxi-2,2-dimeti 1-5heptenimidico, ester fenilmetilico

A tuna suspensão gelada (O⁹, banho de gelo) e agitada de 50 9 hidreto de sódio-parafina (32 mg, 0,66 mole) em 1,0 ml de dimetilformamida anidra numa atmosfera de azoto foi adicionada uma solução do ester do Exemplo 1, Parte P, em 0,5 ml de. dimetilformamida anidra. Passada 1 hora a 0-, foi adicionado gota a gota iodeto de metilo (0,132 ml, 2,12 mmoles) e a mistura foi aquecida gradual.jn.en±.e.„a±é_ía±ixLgix₁..a... t.e.m.p£ra.tui^a ,amb,ien.te,..„..Pas.síuia.s_.18—---horas, a solução resultante foi diluída com água (25 ml) e extraída con eter etilico ('+ x 30 ml); Os extractos etereos combinados foram lavados com salina, secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados 10 vácuo para dar um óleo. Este foi cromatografado numa coluna de silica gel (70 g, Baker 60-200 malhas) eluindo com eter etilico-hexano (1:9) para dar 250 mg ( 7,1/ ) da amostra analítica homogénea-tlc do composto en epígrafe como um óleo, r-’ 2*5 /χ7 - = (+)1,7- (c=0,97, CHC1„) com nassa consistente, ^J —1 1

IR (1626 cm , C=.\, meio), dados espectrais H -NMR e

C -NMR.

calc. para: ^C30^H47^H47^NO4^:

Encont.

C, 74.33;

C,

N,

H,

74.18; H, 9.76;

2.88

9.85; N, 2.83

Exemplo

A ácido /li -/K, 2^( 52 ), 3/?. 4k/7'-7-/3-//hexi loxi ).netil/7-oxabiciclo/2.2.^tíept-2-i 1/-N-acetiloxi-2,2-dimetil-5-hepteniinidico, ester fenilmetilico ¹ ma solução de ácido /1-/1 ,2 52),3 ,4 //-7/3-/ (h exi 1 oxi )m e ti .1 /-7-oxabi ci c lo /2. 2,. 1 /hept -2-i 1 /-N-hidroxi-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico (Exemplo 1, Parte P), (200 mg) em piridina anidra (3,0 ml) é deixada ficar à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura é depois concentrada no vácuo, diluída com eter, lavada com ácido clorídrico 0,5 N gelado, uma solução de NaHCO^ diluída e água, seca.ÍMgSQ^ anidro) e é evaporada para dar o produto em epigrafe como um óleo . Este é cromatografado numa coluna de silica gel··

..........---.......

Exemplo 50B ácido /lP-/íy, 2^(52 ), 3^), 47//-7-_/3“_/.(bexiloxi )metil/7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/-N-benzõiloxi-2,2dimeti1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico

Seguindo o processo do Exemplo 50A, mas usando cloreto de benzoilo em vez de anidrido acético e realizando a reacção a urna*temperatura reduzida (O- a -20°), prepara-se o produto em epigrafe.

Exemplos 51 e 51A a 61

Seguindo o processo do Exemplo 1, mas substituindo o brometo de 4-carboxibuti1 trifenilfosfónio pelo composto indicado na Coluna 1, substituindo n-hexilmesilato no Exemplo 1, Parte G, pelo composto indicado na Coluna II da ^abela I, apresentada a seguir e substituindo brometo de benzilo no Exemplo 1, Parte 0 pelo composto indicado na Coluna III, é obtido o produto indicado na Coluna IV fem que A é -CH=CH-).

Deve ser ainda sublinhado ene os compostos do invento nos quais é alcanoilo ou aroilo, podem ser preparados tratando o composto da Tabela I, coluna T⁵⁷ 0 ⁿ 1 » com í< -C-Cl (em que é alouilo ou arilo) na presença de piridina.

- 99Coluna I ____ Coluna ΤΊ Coluna TJT_______Coluna T^v

			un
	m		X
	X		Ό
	XO		U
m	υ	i*·	<N
X	CM	x	X
CN	X	cn	u
U	u	o	1

CM m m X X <N Ό CJ CJ

U

I

CO «í 1-»

X o		•	<T!	<r
X 3l		lO	u*>	m	m

LO m in m

- 100Tabela Γ (continuação)

Coluna >_____ _____coluna II Coluna ΤΤ1 ______coluna 1 v

a:

a\

r* X <u

tn oo « . ’ ' <· ·

X O; 00 O—I szi Li tn \oό

I

101

Exemplos 62 a 73

Seguindo o processo do Exemplo 1? e Exemplo 1, mas substituindo o brometo de 4-carboxibutiltrifeni1fosfónico pelo composto indicado na Coluna T, substituindo cloreto de tosilo no Exemplo 17, Parte ?, pelo composto indicado na Coluna II, da Tabela II, apresentada a seguir e substituindo brometo de benzilo (no Exemplo 1, Parte 0) pelo composto nostrado na Coluna III, é obtido o produto indicado na Coluna IV.

- 102-

Tabela ΓΊ

Coluna I Coluna II Coluna ITT ^oluna TV

_in **co cj

CM x CJ

iD	m
X	X
CM	CO
CJ	CJ

(Ô) cn '

MMI CJ^_Õ

<r cn

cm cn <r in co co CO CO cO CO

CO CO

►

π r·*·

I

ίο 4 Exemplos 7') a 65

Seguindo o processo dos Exemplos lee facultativanente Exemplo 16, mas substituindo o brometo de 'í-carboxibuti 1 trifeni lfosfónio pelo composto indicado na Coluna I, substituindo n-bexilmesilato no Exemplo 1, Parte G, pelo composto indicado na Coluna II da Tabela III, apresentada a seguir e no Exemplo 9, substituindo cloridrato de 0-benziIbidroxi.lamina pelo composto indicado na Coluna ΙΠ (R 0NH_o,PC1) e substituindo álcool fenetilico pelo composto indicado na Coluna IV (ROH), é obtido o produto indicado na Coluna V em cjue A é -CH=CH- onde não é seguido o Exemplo 16, e A e (CIí^) onde o Exemplo 16 é seguido.

105

Coluna I (Coluna 1T Coluna III Óoluna IV

w (A

Csl

	eM X CJ
	o\	in	m
X	X	X	X
en		\O	Ό
υ	O	CJ	CJ

un
	X	υ
	Ό	tn
	u	55
	cm	\O
	X	O
ir»	e_>	O1
X	CM	S5
es	X	CJ
υ	ω	t

i

Ξ en <t -4· rM

• ·(
X ol		m		00
a zl	r*	r-	r* r*	r*

—> C>

ao

106

Tabela T1I(contin.

107

Tabela T.II ícont

i

I {

- 108Coluna

x o- cs <r j~i azi co oo oo co

109

Exemplos 86 a )7

Seguindo o processo dos Exemplos 1, 9 e 1? e facultativamente 16, mas substituindo o brometo de 4-carboxibuti1 trifenilfosfónio pelo composto indicado na Coluna X, substituindo l-hexanotiol no Exemplo 17, Parte 3, pelo composto indicado na Coluna II da Tabela IV a seguir indicada e no Exemplo 9 substituindo cloridrato de 0-benzilbidroxilamina pelo composto mostrado na Coluna III ('/θΝ^τΗ,>. FC1 ) e substituindo álcool fenetilico pelo composto indicado na Coluna IV (POF), e obtido o produto indicado na Coluna V, em cue A é -CH=CH- onde não é seguido o Exemplo 16 e Λ é oⁿde θ seguido o Exemplo 16,

I

-110-

Coluna I Coluna II Coluna III Coluna IV

rH X rCJ

rH at

r»	os	m
X	X	X
cn	<r	Ό
CJ	CJ	CJ

x ώ

XO

CJ

h X

S 'í

1Λ

	£		r*·		CX	o		CM	,*O
w	zi	00	00	00	co	Os	σ\	CA	□x

- 111Tabela IV (cont.

xo! Λ r- oo os o <-* «mg azl COCOCOCOOSOSOOS

112

Coluna I_______ poluna II Coluna IIT Çolunt IV

CM

	UI
m	r~.	X xo u 1 CM CM
X	X	X
XO	co	u
CJ	o

in
m	r·*
X	K	co
CM	r*.	X
<_>	Q	υ

xo r^·

oo

	. 1 Oi	<	tr		r*
	ZÍ	σ\	ch	σ\

.1

ΗΙΐη.,

-113ι !

> Η

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Φ ώ ta

> Η d β

Η Ο Q

Η Η Η d β r*t ο ο

Coluna

α β ο

Ε

Õ ο

Η Η β β □ rH

Ο ο

d η β d Ο 43 S 3 ο Η « 3

Ο • ·! . . ..

X ο] <t un \οr~ az, σ σ σσ

Exemplos 98 a 109

Seguindo o processo do Exemplo .1 ou 9, em que Y é para ser 0 ou o Exemplo 1? em que Y é para ser S, mas substituindo o brometo de 4-carboxibutil trifenilfosfónio pelo composto indicado na Coluna I, substituindo bexiluesilato no Exemplo 1, Parte G ou 1-hexanotiol no Exemplo 1? pelo composto indicado na Coluna II da Tabela ^u apresentada a seguir e substituindo brometo de benzilo no Exemplo 1, Parte 0, pelo halogeneto indicado na coluna III ou álcool fenetilico no Exemplo 9 pelo álcool indicado na Colu^na III, é obtido o produto indicado na Coluna IV (em que A é CH=CH) .

-•115-

Coluna I________ do1 una TI doluna TIT Coluna

cj

o>	g	F.	G	1
X	x	X	X	CM
	CM	cn	Ό	X
CJ	CJ	CJ	u	CJ

X	X	X	I x	CM	X	X	X
CM	\o	CJ		u	X	CJ	CJ-	-CJ
CJ	CJ	1		i	CJ	|		1
W	«	O		ω	1	W		co
1	1	1	co	1	a			1

- 116Coluna 1 Coluna II Coluna III Coluna TV

Oí

g ir)

Ό r*· ,oo

• -1		r*	X
X	O	O	o	o
Id	Zl	r-1	1—t

117

Também deve ser sublinhado que o brometo de carboxibutil trifeni lfosfónio da estrutura

Br(C₆H₅)₃P⁺-CH₂-CH₂-CH₂COOH usado para formar a cadeia do lado superior nos exemplos supracitados pode ser substituído por

Br(C₆H₅)₃P⁺(CH₂)_mCOOH em que ^ZCIR ) tem o si nificado atrás indicado, 2 m para formar compostos do invento em que a cadeia do lado superior tem a estrutura

OR

-CEL-A-(CH_O) -C=N“OR¹

2 'm

I

Claims (2)

1 - 2 m ser 1 ou 3, X ser 0, ser 1' θ ° ser alquilo inferior, benzi lo, p-fluoro- ou o-fluorobenzilo, p ser 1, Y ser S e 2

R ser alquilo inferior, fenilo ou benzilo.

I 4. Processo de acordo com o reivindicado na Reivindicação 1, em que o composto formado tem a nomenclatura ácido /1R-/1^, 2/)(5Z ), 3 β, 4«<77-7-/3-Zfhexí loxi )meti 1J-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-i1/-^-Pedroxi-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester fenilmetilico, incluindo todos os seus estereoisomeros, /IR-/I0Z, 2^(5Z ). 3$>, ¹^Π^-β-/3loxi )meti l/-7-oxabiciclo/2,2. l/hept-2-i 1 ΤΙ-metoxi -2,2-dimeti1-5-beptenilideno/bedoxi1amina, incluirido todos os estereoisomeros desta, ^-/1^,2^(5^),3^4^7-1-/7-/3//bexi loxi )ineti l/-7-oxabiciclo/?. 2. l/hept-2-il/2,2-dimeti 1 -1-pro po xi-5-b ept enili d eno/bi dro1amina, incluindo todos os estereoisomeros desta, ácido /1R-/jy, 2(]( 5Z ), 3/7, 4*77-7-/J/Jbexil°xi)metil/-7-oxabiciclo/?.2.l/bept-2-i1/N-hidroxi-2,2-diinetil-5-heptenimidico, ester 1metiletilico ou ester hexilico ou ester dodecilico, incluindo todos os seus estereoisomeros, ácido /1R-/1X, 2μ 5Z ), 3/5, 4^7-5-/3- ~ / (hexi loxi )ínetij7-7-oxabiciclo /2.2.l/hept-2-i1/X-hidroxi-3-pentenimidico, ester fenilmetilico, incluindo todos os seus estereoisomeros,

- 122ácido /1R-/1 ¢, 2 (S( 5'7 ),3 β, ^/7-6-/^3/(hexiloxi )^rnetil7-7-oxabi ciclo/2,2.1 /hept-2-il/y-hidroxi-4-hexenimidico, ester fenilmetilico, incluindo todos os seus estereoisomeros, ácido /12-/1/,2^(57), 3b, ^^77-7-^3/(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo/2.2. l/hept-2-ί 1J2,2-dimetil-^v-(feniImetoxi)-5-heptenimidico, ester fenilmetilico ou ester 2-f’eni leti lico , incluindo todos os seus estereoisomeros, ácido /1 R-/ío(, 2 β( 57 ), 3 /¼ 41//-7-/3/(hexiloxi )metijL/-7~oxabiciclo/2.2. l/hept-2-i1/y-hidroxi-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester fenilico, ester 2-propenilico, ester (4-fluorofeni1)metilico, ester ciclohexilico, ester (U-metoxifeni1)metilico ou ester (2-fluorofeni1)metílico, incluindo todos os seus estereoisomeros, ácido /ΪΓ-/1/, 2^(57 ),2/,’í£7-7^3/(hexiloxi )metil/-7-oxabiciclo,/2.2. l/hept-2-il /N-metoxi-2,2-dimeti1-5-beptenimidico, ester fenilmetilico, ou ácido /1 7-/1 οζ 2p(Z ),3^, ^/-7-/37Tbexiloxi)meti j/-7-oxabiciclo/2.2.l/hept-2-il/y-hidroxi-2,2-dimeti1-5-heptenimidico, ester

1 , Processo para a preparação de compostos da estrutura incluindo todos os seus estereoisomeros, na cual A é

-CF=CH- ou “ (C1^T ₂ ) g” ? m é 0 a 10; Re alquilo inferior, arilo, aralquilo ou alquenilo inferior; p3 é I-, alquilo inferior, arilo, aralquilo, alouenilo inferior, cicloalquilo, alcanoilo ou aroilo; p é 1 a 5; Y é 0

S tt ou (o) , na qual o é 0, 1 ou 2; e A é alquilo inferior, arilo, arilalcuilo, cicloalcuilo, cicloalruilalquilo, alouenilo inferior ou alcuinilo inferior, ou um seu sal farmaceuticaniente aceitavel,

a) em que m é 0 a 10 e é F, que compreende tratar-se um composto da fórmula

-119- com (n-Cj,₊Il₉ ) _JrX ^V para ser obtido ) na presença dum solvente inerte composto tendo a fórmula e em que Y e S, pracitado para ser em que q é 1 ou 2;

se desejar oxidando o composto suobtido os compostos correspondentes ou

-se um eter (b) em que m é 0 a 10, cue compreende tratarda fórmula com uma base inorgânica e um composto da estrutura

RX na qual R tem o significado acima indicado e Y é I, Cl, F,

Br, mesilato ou tosilato para formar um composto tendo na qual ρΛ é alquilo inferior, arilo, aralquilo, alquenilo inferior ou alquinilo inferior; e na cual Y é S, se se desejar oxidando o composto acima para serem obtidos os composto correspondentes em ene q é 1 ou 2. 25

121

2. Processo de acordo com o reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de p ser 1, m ser 1 a 3, e Y ser 0 ou S.

3. Processo de acordo com o reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A ser cr^r ₉-fp ou Cr=CF,

2-propenilico, incluindo todos os seus estereoisomeros,