JPS61263980A - ７−オキサビシクロヘプタン置換アリ−ルアミノプロスタグランジン類縁体並びにその血小板凝集および気管支収縮の抑制用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 醒果上例刑四−分％ 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換アリールアミ
ノプロスタクランジン類縁体並ひにその面小板凝集およ
び気管支収縮の抑制用途、更に詳しくは、たとえばぼ■
栓崩壊病の治療に有用な心臓旧管剤である新規な置換プ
ロスタグランジン化合物に関する。

魚町然縁収ム勿摩ユ 本発明に係る新規化合物は、下記式［１］で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。

［式中、Ａは−ＣＴ−１＝　Ｇ　Ｈ−または−（ＣＨ２
）２−１ｍは１〜８、ｎは１〜５、 Ｒは水素、低級アルキル、アルカリ金属またはプロトン
化ポリヒドロギシルアミン塩（たとえばトリ（ヒドロキ
シメチル）アミノメタンまたはグルカミン）、 Ｒ＋は水素、低級アルキル、ヒドロキソアルキルまたは
アリール、 Ｒ２は水素、低級アルキル、アリールまたはシクロアル
キル、および Ｒ３は置換アリールまたは置換アリールアルギル（ここ
で、アリール栽は１または２個のヒドロＲ’ＯＲ’　　
　　　０ キシ、−ＮＣ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ５、−、ＣＮＲ’Ｒ５、
−５Ｒ’（Ｒ’およびＲ５ば同一もしくは異なって、水
素または低級アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２または　　
　Ｒ’（Ｒ８はアルキルまたはアリール）で置換されて
いる）である。アリール置換基はオルソ、メタまた（、
１パラ位置か置換されていてもよく、パラ位の置換か好
ましい］ このように本発明化合物には、下記式のちのが包含され
ろ。

目へ］ （ｐは０〜５、ＹおよびＺ（Ｊ同一もしくは異なって、
ｒｔ’ｏ　　　　’Ｒ’ Ｈ，ヒドロキン、　−Ｎ−Ｃ−Ｒ５、−Ｎ−Ｒ’、−　
ＣＮＲ４Ｒ５、−８Ｒ’、　　−−ＣＮ１　−　Ｎ　Ｏ
７ま　〕こ（〕土−Ｃ−Ｒて、ＹとＺの少なくとも一方
（Ｊ斗Ｉ以外）本明細書で、それ自体または他の塞の一
部として用いろ各種語句の定義は、以下の通りである。

語句「低級アルギル」また（」「アルキル」としては、
炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖
基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペ
ンデル、ヘキシル、イソヘキノル、ヘプチル、４．４−
ジメチルペンヂル、オクチル、２，２．４−　トリメデ
ルペンデル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、
これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハロ（
例えばＦｌＢｒ、ＣＱもしくはＩ）もしくはＣＦ３、ア
ルコキシ、ヒドロキン、アルキルアミノ、アルカノイル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、
チオール、アルキルチオ、アリール、アルギル−アリー
ル、ハロアリール、シクロアルギルまたはアルギルシク
ロアルギルで置換したものが挙げられる。

語句「シクロアルギル−１と１．て（Ｊ１炭素数３〜１
２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素〕Ｈ、が包含
され、例えばノクロブロピル、ツク［ノブデル、ノクロ
ベンヂル、シクロヘキンル、シクロへブチル、ノクロオ
クチフレ、シクロデンＪしおｊ−びノクロドデソル（こ
れらのいずれかは１また（」２個のハロゲン、■または
２個の低級アルキル基および／または１また（１２個の
低紙アルコギシ基で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」またはｒＡｒｊとは、環部に６〜１０
個の炭素を有するモノ環式また（Ｊジ環式芳香族基を指
称し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまた（
」置換ナフチル［置換基としてｌまた（１２個の低級ア
ルギル、１または２個の低級アルコギン、ｌまたは２個
のハロゲン（ＣＬ　ＢｒまたはＦ）もしくはＣＦ３．１
または２個の低級アルコキシ、ｌまたは２個のヒドロキ
シル、１またはＲ’０ ２個の−ＮＲ″Ｒ５基、１またｉｔ、　２個の−ＮＣＲ
”堰、１また（１２個の一３Ｒ’基、１または２個のニ
ド口、１また（１２個のシアノ、および／または１また
は２個のアルカノイルであってもよいコが挙げられろ。

語句「アラルキル」、「アリールアルギル」、［アリー
ル−低級アルギルＡま）こはしシクロアルギルアルギル
］とは、」二連の低級アルギル基でベンノルなどのアリ
ール置換基またはシクロアルギル置換基を有するものを
指称する。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

ｒ（ＣＨ７）ｍｌ、ｒ（ＣＨ２）ｎＪおよびｒ（ＣＨ＝
ＣＨ−Ｉ２）ｐＪとしては、（ＣＨ２）Ｉｌｌの場合ノ
ルマル鎖に１−８　ｔＶ、１ｍの炭素、（ＣＨ２）ｎお
よび（ＣＨ３）ｐの場合ノルマル鎖に１〜５個の炭素を
有する直鎖または分枝鎖基が包含され、これらは１個も
しくはそれ以」二の低級アルキルまたはハロ置換基を有
していてもよい。（ＣＨＪｍｌ（ＣＨ＝ＣＨ−（、）ｎ
および（ｃｔ−＋２）ｐの具体例としては、Ｃｌ−１２
、ＣＨ＝ＣＨ−Ｔ　、　ＣＨ＝ＣＨ−Ｔ　７、（ｃｒ−
ｒ、ｌ＋、（ｃｒ−ｔ、）ｔ、ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ−１３
ＣＨ＝ＣＨ−１３−Ｃ−１−ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１
−ＣＨ２−１ＣＨ＝ＣＨ−Ｉ、ｌ ＣＨ，。

□ −Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｔ２−１（ＣＨ２）ａ、（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−１，）。、（ＣＨ２）７、ＣＨ＝ＣＨ（３ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−１３ 鬼 （ＣＨＩり２　　Ｃｌ−ｌ−１−Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−（、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｔ−１ＣＨ＝ＣＨ（３０Ｒ３ −ｃ　ｌ−１２−ｃ　Ｈ−Ｃｒ−ｒ　−ｃ　Ｉ−ｒ２−
１ＣＨｓ　　Ｃ１４３ ＣＨ７ＣＨＣＨ９ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨ＝ＣＨ−Ｔ　ｆｆｉ　　　　　　　ＣＨ＝ＣＨ（。

などが挙げられる。

本発明化合物［Ｉコにあって、八か−（ＣＨ２）２−ま
たは−ＣＨ＝　ＣＨ＝ＣＨ（−１ｍは２〜４、ＲがＴ−
ＩＸｎか１、Ｒ１が水素または低級アルキル、Ｒ２が水
素、Ｒ３がパラ位をヒドロキシで置換したフェニル、ｐ
が０である化合物が好ましい。

本発明の各種化合物し、以下に概要する反応工程に従っ
て製造することができる。

上記反応］二程Δにおいて、ヒト「Ｊギノメチル基を有
する出発低級アルギルエステル、４−なわち化合物［Ｈ
］（Ｕ、　Ｓ　　特許第Ｈ１４３０５，１号の記載に準
じ製造）を１ηい、アルデヒドＩＩＩＴＩ（Ａは−ＣＴ
−１＝　ＣＨ＝ＣＨ−１−）または［ｌＴｌＡｌ］（Δ
は−（ＣＨ＝ＣＨ−１２）２−）を形成する。オなわら
、化合物［ＩＴＩをコリンズ（Ｃ。

Ｈｉｎｓ）酸化にイ；１し、たとえば三酸化クロノ、／
ピリノンと反応ざ１士で、アルデヒＦ’　ＣＨ＝ＣＨＩ
Ｉコ（Ａ　ＩＡ：　−ＣＨ＝ＣＨ（＝　ＣｔＴ　−）を
形成する。またアルデヒＦ’　［ＩｌｌΔ］（ＡｉＪ：
　−（ＣＨ＝ＣＨ−１２）　２−）を形成するに（ｊ、
化合物［Ｈ１を）ことえはパラジウ２．７炭素触媒−１
−水素で還元して、ヒトロキンメチル化合物［ＴＴＡ］
（Ａは−（ＣＨ＝ＣＨ＋２）２−）を形成し、該化合物
［■Δ］をコリンズ酸化にイｌし、アルデヒド［ｎｌＡ
ｌ（Ａは−（ＣＨ＝ＣＨ−■、）２−）を形成ずろ。

反応工程Ｂから明らかなように、ｎかｌである式。

の本発明化合物は、アルデヒド［■］または［］ＩＩＡ
］をメタノールまたはエタノールなどの溶媒およびポウ
水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムな
どの還元剤の存在下、式： ％式％ ［］ のアミンと、［■］または［ＴＩＩＡ］：［Ａｌのモル
比が約０８・Ｉ−１：１の範囲内となるように反応させ
ることにより製造される。

反応工程Ｃは、ｎが２〜５である式。

（ｎは２〜５） の本発明化合物を製造するのに採用する。アルデヒド［
Ｔｎｌまたは［ＩＴＩ　Ａｌを用い、（ｃ　６、　！、
）　３　Ｐ　＝　ＣＨ＝ＣＨＣｌ−１Ｏによるヴイッテ
ィッヒ反応、次いで加水分解などの同調連鎖反応を（ｎ
−１）回繰返して、アルデヒド［ＶＩ］（ｎは２〜５）
を製造する。アルデヒド［ＶＩ］（ｎは２〜５）を以下
の如く処理して、■が２〜５である式。

の本発明化合物とする。すなわち、メタノールまたはエ
タノールなどの溶媒および酢酸の存在下、」−記アミン
［Ａｌを［■］・［Δ］の重量比が約０．８・１〜１・
ｌとなるように、およびホウ水素化ナトリウムまたはシ
アノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて還元性
アミン化を行い、化合物［■］を形成する。

上記エステル［］お上び［■］は、該エステルを水酸化
リヂウムなどの塩基で処理し、次いで希塩酸またはシュ
ウ酸などの酸で中和することにより、式 ％式％） の遊離酸に変換することができる。

式・ Ｒ’　　ＯＲ” ＨＸ−Ｈ２Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−Ｒ″　　　［Ａ］の出発
アミン塩（Ｊ、以下の如＜１．て製造することができる
。オなわし、式 ％式％［］ （アミノ保護基のＰｒｏはｔ−ブチルオギシカルポニル
、ペンジルオギシカルホニル、フタリル、０−ニトロフ
ェニルスルフェニル、トノルなと）の保護されたアミノ
酸のテトラヒドロフランなとの溶剤溶液を、カルボニル
ジイミダゾールなとの縮合剤および式。

ＨＮ−Ｒ′　　　　　　　　ＩＣ］ のアミンと反応させて、式 ％式％ ［］ の保護されたアミンを形成する。アミン［Ｄ］をトリフ
ルオロ酢酸や塩酸などの強酸また（Ｊ他の適当な試薬ど
反応させて保護基（Ｐｒｏ）を脱離し、アミン塩［Ａ］
を形成する。

本発明化合物は、式［１］の星印で示される４っまた（
１５つの不斉中心を有する。しかしながら、かかる星印
を含んでいない」―足代のそれぞれは、その可能な立体
異性体の全てを常に表示していることが明らかであろう
。各種立体異性形状の全ては、本発明の技術的範囲に属
する。

本発明化合物［１ｍの各種立体異性形状（即ち、ンスー
エギソ、ンスーエンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対）は、後記実施例で示すように、出発物質を用い
Ｕ　、　Ｓ　　特許第４１／１３０５４号に記載の方法
に従；て製造ずろことができろ。

かかる立体異性体の具体例として（Ｊ１以下のものが挙
げられる。

（ンスーエンド） （ンスーエキソ） （＋−ランス） （トランス） 本発明化合物のそれぞれの核は、便宜−、で描かれてい
るが、 で描かれてもよいこてが認められる。

本発明化合物（Ｊ、たとえば血栓崩壊病（冠動脈血栓症
または脳血栓症など）の治療に対しアラギトン酸誘発面
小坂凝集を抑制する血小板凝集抑制剤として、および気
管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化
合物は、選択性トロンボキザンＡ、レセプター拮抗剤お
よびシンセターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病
（狭心症など）の治療に対し血管拡張効果を有する。

また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製や貯蔵におい
てテオフィリンあるいはパラベリンなどの環状ＡＭＰボ
スポジエステラーゼ（ＰＤ’Ｅ）抑制剤と組合わせて使
用することができる。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１〜
１００　ｍ９／に９、好ましくは約１〜５０ｍｇ／ｋｇ
、特に好ましくは約２〜２５　ｍ’ｉｌ／　ｋｇの用量
範囲の有効量で経口または非経口投与することができ、
これらは１日１回または２〜４回に分けて投与される。

本発明化合物「１］の１種まノコは混合物の単位用最小
たり、約５〜５００ｍ、９を含有ずろ剤形（例えば錠剤
、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物質を
用いることができる。それらは通常の方法で、医薬用と
して一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒク
ルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本
発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間体とし
ても役立つ。

また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所的に投与
してもよく、この場合クリームまたは軟膏として配合す
ることができる。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明ずろ。

実施例Ｉ ［１８−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［２−［（４−ヒドロキノフェニル）アミノ
コ−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコー５−ヘプ
テン酸メヂルエステルの製造ニー Ａ、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド＝２３− ｔ−プチルオキノカルボニルグリノン（１，０５９，６
ミリモル）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＨＰ（５０ｍＱ
）に溶解する。０℃に冷却後、カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＨ＝ＣＨ’）　Ｉ）（（１，９７３９，６ミリモ
ル）を加え、混合物を１時間冷攪拌する。ｐ−アミノフ
ェノール（１３ｇ、１２ミリモル）および蒸留Ｅｔ３Ｎ
　（２、５ｍｏ、、〜１８ミリモル）を加え、混合物を
ゆっくり室？Ｒまで温め、−夜攪拌放置する。溶媒のほ
とんどを減圧除去する。クロロポルム（３５靜）を加え
る。これをＩＮ−ＩＩＣＱ溶液（２５７ＩＣ×２）およ
び飽和ＮａＣσ溶液（２５＋ａ１２）で洗い、乾燥（Ｍ
ｇ　Ｓ　Ｏ４，）　シ、溶媒を減圧除去して黄褐色固体
（７８０ｏ）を得る。これをジイソプロピルエーテル（
Ｉ　ＰＥ）／Ｅｔ２０混合物でｌ・リヂコレ−１・する
。

はぼ白色固体を濾取し、乾燥して標記化合物（５５４ｍ
ｇ、３４．７％）を得る。ｍ、ｒ）、１５２〜＋５４°
Ｃ０ ＴＬＣ（ノリカゲル、訃〕ｔＯＡＣ，ＵＶ−ＵＶ−１−
Ｐ。

Ｒｆ＝０．６２゜ ８．２−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキノフェニル）アセ
トアミド・塩酸塩 上記Ａ化合物（８４２即、３．１７ミリモル）を水浴で
冷却し、予め冷却した蒸留トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　
Ａ）（５ｍＱ）で処理ずろ。混合物を０°Ｃで５０分攪
拌する。ＴＦＡのほとんどを減圧除去する。

ベンゼンを加え、減圧除去する。残渣をＭｅＯＨに溶解
し、濃塩酸（０，５ｉＱ）を加えろ。メタノールを減圧
除去する。メタノールを２回加え、減圧除去して固体を
得ろ。これをエーテルでトリチュレートする。固体を濾
取し、更にエーテルで洗い、標記アミン弓（Ｃ１２（定
量収率）を得、ｔ４ＭＲで特性を決定する。

Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５２，）、３α、４β］
］−７−［３−［［［２−［（４−ヒドロキシフェニル
）アミノコ−２−オキソエチルコアミノ］メチル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−
５−ヘプテン酸メチルエステル ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５７，）、３α、４β］１−
７−４３−ホルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１
”ｌヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル（ＵＳ特許第４４５６６１７号の記載に阜じ製造）（
５３２ｍｇ、２ミリモル）をＭｅＯＩ−１（２０ｍＱ）
に溶解する。酢酸ナトリウノ、（１９７＊９．２４ミリ
モル）、−に記Ｂアミン弓−ＩＣＱ（４８６π９．２４
ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（１２６ｍ９．２．０
ミリモル）を加える。混合物を水浴で冷却し、酢酸（３
，５７Ｈ２）を滴下する。水浴を取外し、混合物を３．
５時間攪拌し、次いでｌＮ−４−ＩＣＱで叶ＩＩに酸性
化する。

室温で１時間攪拌後、少量の水を加え、混合物にＮａＨ
ＣＯ３固体を加えて塩基性化する。生成物をＥｔＯＡｃ
（５０ｍＱ×３）に抽出し、飽和ＮａＣ＆溶液（２５ｉ
ｆ２）テ洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶媒を減圧除去
して極めて粘稠な物質（８０５Ｊ？）を得る。これをシ
リカゲル（フラッシュクロマトグラフィー用、Ｂａｋｅ
ｒ、　６０ｇ）にて４％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ＝ＣＨ−
Ｔ　２Ｃρ２で溶離するクロマトグラフィーに付し、標
記メチルエステル生成物を極めて粘稠な物質で得る（５
３５ｍｇ、６４．２％）。

ＴＬＣ（シリカゲル、１０％Ｍ　ｅ　ＯＩ（／　ＣＨ２
ＣＱ　２、ＵＶ＋バー＝、ｌＪ　ン）、　Ｒｆ＝　０．
４９゜実施例２ ［１Ｓ−、［Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４βＨ−７−
［３−［［［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ
］＝２−オキソエチル］アミノ］メチル］−７−オギザ
ビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テン酸の製造ニー 実施例１メチルエステル（５３０ｍｇ、１２７ミリモル
）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＩ−（Ｆ（５０ｚＱ）お
よびＩ（ｔｏ（１０ｉｆ２）に溶解し、溶液をｌＮ−Ｌ
ｉ０Ｈ（１２ｍので処理し、室温で１．５時ｉ■攪拌す
る。ｌＮ−ＨＣｌ２（１２肩Ｑ）、次いでＫＣＱ固体を
加える。各層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＱ
×３）で再抽出する。コンバインした有機層を飽和Ｎａ
Ｃ１２溶液（２５＋７２）で洗い、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４
）シ、溶媒を除去して黄味がかった固体（３９８ｍ９．
７７．８％）を得る。これをアセトニトリル（〜Ｈ０叶
）より再結晶して、標記酸生成物を白色結晶物質で得る
（２８６．６ｍｌ？、５６％）。ｍ、ｐ、　ｌ　７６〜
１７９℃。

元素分析（Ｃａ２ＨａｏＯ５Ｎ、として）計算値：Ｃ６
５，６５、Ｈ７，５１，Ｎ６．９６実測値・ＣＢ５．４
ｇ、Ｈ７５７、Ｎ６９０ＴＬＣ（シリカゲル、２０％Ｍ
　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ＝ＣＨ−１２ＣＱ　Ｒ十ＨＯＡｃ（
２滴／ｌ０ｘ（り、ＵＶ＋バニリン）、Ｒｆ＝０．２５
゜ ［α］Ｄ−＋０．４（Ｃ＝０．４８、ＭｅＯＨ）実施例
３ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ］−
２−オキソエチルコアミノ］メチル］−７−オキザピン
クロ［２，２，１］ヘプト−２〜イル］−５−ヘプテン
酸メチルエステルの製造ニー Ａ、　Ｎ−Ｃ４−［［Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−グリシル］
アミノ］フェニル］アセトアミド 乾燥ＴＨＦ（Ｉ　ＯＯｍ（１）中のＮ　−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−グリシン（４，３８ｇ、２５ミリ
モル）の溶液をアルゴン雰囲気中０℃に冷却する。

カルボニルジイミダゾール（ｃＤＤ（４，１ｇ、２５ミ
リモル）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。次い
で４−（アセチルアミノ）アニリン（４゜１９．２７．
５　ミリモル）を加え、混合物を室温までゆっくり温め
、−夜攪拌放置ずろ。溶媒を減圧除去する。残渣をＣＨ
ａＣＬ（１００ＨＬＱ）に溶解し、１０％ＫＨ９Ｏ４溶
液（１００ｒＩＱ、）、飽和Ｎ　ａ　Ｔ−ｒ　Ｃ０３溶
液（１００ｍＱ）およびＨｔＯ（１００ｍ１２）で洗う
。

乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を減圧除去して粗生成物を
得る。この試料を精製して、標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、２−アミノ−Ｎ−［４−（エチルチオ）フェニル］
アセトアミド・塩酸塩 上記Ａで製造したｌ−Ｂ　ＯＣ誘導体をアルゴン雰囲気
中、冷（０℃）蒸留トリフルオロ酢酸で処理する。溶液
を０℃で５０分攪拌する。トリフルオロ酢酸を減圧除去
し、ベンゼンを加え、減圧除去する。残渣をメタノール
に溶解し、過剰の１ＨｃＱ溶液を加える。この溶液を減
圧乾燥に付す。エタノールを２回加え、減圧除去して標
記Ｂ塩酸塩を得る。　　　　　゛ Ｃ１［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−
［［［２−［４−（アセデルアミノ）フェニルコアミノ
］−２−オキソエチル）アミノ］メチル］−７−オギザ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テン酸メチルエステル ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β’］−７−［３−ポ
ルミル−７−オギザビンクｏ［２，２，ｌコヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル（５３２靜、
２ミリモル）をアルゴン雰囲気中、メタノール（２ＯＮ
＆）に溶解する。酢酸ナトリウム（＋９７７１９．２．
４ミリモル）を加えた後、」二記Ｂ塩酸塩（５８／Ｉｍ
ｇ、２．４ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（１２６ｍ
ｇ、２０ミリモル）を加える。水浴で冷却後、酢酸（３
，５ｍ（りを滴下する。冷却浴を取外し、混合物を室温
で５時間攪拌する。ＩＮ−ＨＣρ溶液をＩ）８１まで加
え、攪拌を４５分続ける。少量の水を加え、混合物をＮ
ａＨＣＯ３固体で塩基性化する。生成物を酢酸エチル（
５０ｎρ×３）に抽出する。

コンバインした抽出物を飽和ＮａＣＱ溶液（５０７ｉ＆
）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）ｌ、、溶媒を減圧除去し
て粘稠油状物を得る。これをシリカゲル（７０ｇ）にて
２％Ｍ　ｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＱ　ｔで溶離するクロマト
グラフィーに付し、標記メチルエステルを油状物で得る
（４．３７　、５　ｖｒｇ）。

実施例４ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［４−（アセデルアミノ）フェニル］アミノ］−
２−オキソエチルコアミノ］メヂル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，Ｈヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
の製造− 実施例３メチルエステル（０，７８ミリモル）をアルゴ
ン雰囲気中、ＴＨＦ’（３０πｇ）および水（５屑Ｑ）
に溶解する。ｌＮ−ＬｉＯＨ溶液（７，８ｍＱ）を加え
、混合物を室温で５時間攪拌する。

ｌＮ１（ＣＱ溶液（７，８ｙｘＱ）で中和後、溶液をＮ
ａＣＱ、で飽和にする。各層を分離し、水性層を酢酸エ
チル（５０ｚ（！Ｘ３）で再抽出する。コンバインした
有機層を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　ｔ、、溶媒を減圧除去
して粘稠油状物を得る。これを５ｉＬｉｃ　　ＡＲｃｃ
−７（各回２５ｇ）にて２〜１０％Ｍ　ｅ　ＯＦＴ　／
　ＣＨ＝ＣＨ（ｔＣＱ　ｔで溶離するクロマトグラフィ
ーに２回付し、標記酸生成物を得る。

３１一 実施例５ ［ｌ　β、２α（５Ｚ）、３　α、４　βコ−７−［３
−［［［２−［（４−ニド［１フエニル）アミノコ−２
−才ギツユ。

チル］アミノ］メチル］−７−オキザビンクロ［２゜２
．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエス
テルの製造−− Ａ、２−アミノ−Ｎ〜（４−ニトロフェニル）アセトア
ミド Ｈ、タラピー、Ｕ、ウィースバウヤー、およびＥ。

ウィンタースペルジャーのｒｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　
Ｃｈｅｍ。

Ｊ（３玄丈、２７８〜２８８頁、１９６２年）の記載に
従って、標記化合物を製造する。

Ｂ、　［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３
−［［［２’−［（４−ニトロフェニル）アミノコ−２
−オキソエチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，Ｈヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メ
チルエステル ［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−ホル
ミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イルロー５〜ヘプテン酸メチルエステル（５３２ｍＱ、
２ミリモル）をアルゴン雰囲気中、メタノール（２０叶
）に溶解する。」二記Ａアミド（４２９ｍｌ？、２．２
ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（１２６ｍｇ、２ミリ
モル）を加える。水浴で冷却後、ｒ−（ＯＡＣ（３、５
ｍＱ）を滴下する。冷却浴を取外し、混合物を室温で３
時間攪拌する。ＩＮ−ＨＣＱ溶液をｐＨ１まで加え、攪
拌を４５分続ける。少量の水を加え、混合物をＮ　ａ　
ＨＣＯ３回体で塩基性化する。生成物を酢酸エチル（５
０ｉＱＸ３）に抽出する。コンバインした抽出物をＮａ
ＣＱ溶液（５０ＷＣ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、
、溶媒を減圧除去する。残渣をシリカゲル６０にてクロ
マトグラフィーに付し、標記メチルエステル化合物を得
る。

実施例６ ［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β：］−７−［３−［
［［２＝［（４−二トロフェニル）アミノコ−２−オキ
ソエチル］アミノ］メチルコー７−オキサビシクロ［２
２１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造、一 実施例５メチルエステルＣ４７６Ｈｇ、ｌ、０７ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気中、Ｔ　Ｉ−Ｔ　Ｆ　（５０ｍＱ
）および水（９ｉＱ）に溶解ずろ。Ｉ　Ｎ−Ｌ　ｉ　Ｏ
ｒ−Ｔ溶液（１０、７ｆｆ１Ｑ）を加え、混合物を室温
で３．５時間攪拌する。ｌＮ−ＨＣｌ２溶液（１０７順
、ｐ　Ｔ（〜５）を加えた後、混合物を飽和ＮａＣＱ溶
液（２００ｍＣ）に注ぐ。これをＥｔＯＡＣ（ｌ　ＯＯ
＊（！Ｘ３）で抽出する。

コンバインした抽出物を飽和ＮａＣＱ溶液で洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得、これを
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を
得る。

実施例７ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［４−（エチルチオ）フェニル）アミノコ−２−
オキソエヂル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メ
ヂルエステルの製造、− Ａ、２−（ｔ−ＢＯＣ）アミノ−Ｎ−［４−（エチルチ
オ）フェニル］アセトアミド ｔ−ＢＯＣグリンン（２，６２９，１５ミリモル）をア
ルゴン雰囲気中、蒸留ＴＩ−ＩＦ（Ｉ　Ｏ０ＩＩ１２）
に溶解する。溶液を水浴で冷却し、カルボニルジイミタ
ゾール（ＣＤ　Ｉ）（２，４３９，１５ミリモル）を加
えろ。０℃で１時間攪拌後、４−（エチルチオ）アニリ
ン（２，３０９，１５ミリモル）を加えろ。混合物を室
温までゆっくり温め、−夜攪拌放置ずろ。

溶媒を減圧除去し、ＣＨ＝ＣＨＴＣＱ３（７５ＩｌＱ）
を加える。

溶液をＩＮ−ＨＣＱ（５０ｍＣｘ２）、飽和Ｎ　ａ　Ｔ
−Ｉ　Ｃ０３（５０ｉＱ）、飽和ＮａＣＱ溶液（５０ｆ
ｆｆ２）で洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）する。溶媒を減圧
除去して固体を得る。

これを精製して標記化合物を得る。

Ｂ、２−アミノ−Ｎ−［４，−（エチルチオ）フェニル
コアセトアミド・塩酸塩 上記Ａ化合物（２，７７ｇ、８．９ミリモル）をアルゴ
ン雰囲気中、水浴冷却し、予め冷却した蒸留ＴＦ、Ａ（
１５ｚ（りで処理する。溶液を０℃で１時間冷却する。

ＴＦＡを減圧除去する。ベンゼンを１回加え、減圧除去
する。残渣をＭｅＯＴ（に溶解し、濃Ｔ−ＴＣ１２（１
，５ｍので処理する。溶媒を減圧除去し、メタノールを
２回加え、減圧除去して固体を得る。

これをＥｔ２０でトリチュレートし、濾取し、減圧乾燥
して標記化合物を得る。

Ｃ，［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−
［［［２−［［４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］
−２−オギソエヂル］アミノ］メチル］−７−オキサビ
シクロ［２，２，１’］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テン酸メヂルエステル ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−ホル
ミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］＝５−ヘプテン酸メチルエステル（５３２ｍｇ、
２ミリモル）をアルゴン雰囲気中、メタノール（２０ｍ
１２）に溶解する。酢酸ナトリウム（１９７ｍ９．２４
ミリモル）、上記Ｂアミン塩酸塩（５９１ｎ９．２８４
ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（１２６ｒＩ９．２０
ミリモル）を加える。混合物を水浴で冷却し、酢酸（３
，５１Ｑ）を滴下する。冷却浴を取外し、混合物を室温
で一夜攪拌放置する。混合物をｌＮ−ＨＣｌ２溶液でｐ
Ｈ１に酸性化し、室温で１時間攪拌する。水（〜１０ｍ
ｆ２）を加え、混合物をＮａＨＣＯ，固体溶液を加えて
塩基性化する。生成物をＣＨＣ（２３（５０ｍＱ×３）
を抽出する。コンバイン−３６＝ した抽出物を飽和ＮａＣＱ溶液（２５ｆｆＣ）で洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶媒を減圧除去１．て油状物（
９８５広ρ）を得る。これをシリカゲルにてクロマトグ
ラフィーに付し、標記化合物を得る。

実施例８ ［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［［４−（エチルチオ）フェニルコアミノ］−２
−オキソエヂル］アミノ］メヂル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，Ｈヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の
製造、一 実施例７Ｃのメチルエステル（６８１＋９．１．４８ミ
リモル）をアルゴン雰囲気中、蒸留Ｔ）（Ｆ（７０ｙｎ
Ｑ）および水（１２ｉＱ）に溶解し、ｌＮ−Ｌｉ０Ｉ−
１溶液（１４ｎσ）で処理する。室温で５．５時間攪拌
後、混合物にＩＮ−Ｈ（４溶液（〜１５＋ｔ（りを加え
てｐ）（〜２に酸性化する。ＫＣＱ固体を加え、各層を
分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＱ×３）で再抽
出する。コンバインした有機層を飽和ＮａｃＱ溶液（２
５ｍ□で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶媒を減圧除去
して極めて粘稠な物質を得る。これを精製して標記化合
物を得る。

実施例９ （１β、２β、３α、４β’）−７−［３−［［［２−
［（４−ヒ１ヘロニ）−ノフェニル）コアミノ］−２−
オギソエヂル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［２２，１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸、−Ａ、（
１β、２β、３β、４β）−７−［３−（ヒドロギンメ
チル）−７−オギザビンクロ［２，２，１］ヘプｌ−−
−２−イル］へブタン酸メチルエステルＵ、Ｓ　　特許
第４１４３０５４号の記載に桑じ製造した８００Ｍｇ（
３，０ミリモル）の［ｌβ、２β（５Ｚ）、３β、４β
］−７−［３〜（ヒドロギンメチル）−７−オギサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イルニー５−ヘプテン
酸メチルエステルを１２０ｘＣの酢酸エチルに溶解し、
これにアルゴン雰囲気下、１６０ｇｇの５％Ｐｄ／炭素
を加える。アルゴン雰囲気をやや正圧の水素に交換し、
反応液を２５℃で８時間攪拌し、セライトプラグで濾過
し、蒸発して７３０　ｙｔ９（９０％）の標記Ａ化合物
を得る。

Ｂ、（ｌβ、２β、３β、４β）−７−［３−ホルミル
−７−オキザピシクロ［２，２，］、］］］ヘプトー２
−イルコヘブタン酸メチルエス テル２１９（５，６ミｌＪモル、２．０当ｆｉ）ツクｏ
ロクロム酸ピリンウム（ＦＣＣ）および２０ｚＱの無水
ＣＨ２Ｃ（ｈにアルゴン雰囲気下、７３０ｍ９（２，８
ミリモル）ノ上記Ａアルコール／２ｍ１２ノｃ■−■、
ｃＱ２を加える。反応液を２５°Ｃで２時間攪拌し、１
００ｍＱのエーテルで希釈し、フロリジル（Ｎｏｒｉｓ
ｉｌ）パッドで濾過し、蒸発して６７０　＋ａｇ（８８
％）の標記Ｂ化合物を白色結晶固体で得る。

Ｃ，（１β、２β、３α、４β）−７−［３−ホルミル
−７−オギザビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
］へブタン酸メチルエステル ８００．０ｍｇの」１記Ｂアルデヒド／　２０　ｙｔｒ
Ｑの無水メタノールにアルゴン雰囲気下２５℃で、１゜
Ｏｍｇのナトリウムメトギシドを加える。反応液を２時
間攪拌し、１００ｎρの飽和塩化アンモニウムで希釈し
、１００ｉＱ部のエーテルで４回抽出する。

エーテル層を５０ｚＱの塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム」−で乾燥し、濃縮して７６５．Ｏｍｇ（９８−３
９＝ ％）の標記Ｃアルデヒドを得る。

Ｄ、（Ｉβ、２β、３α、４β）−７−［３−［［［２
−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノコ−２−オキソ
エチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，ｌ：ｌヘプト−２−イル］へブタン酸実施例ＩＣで
用いたアルデヒドの代わりに−１−記Ｃアルデヒドを用
いる以外は、実施例１と同様にして標記生成物を得る。

実施例ＩＯ ［ｌ　β、２α（５Ｚ）、３　β。４　βコ−７−［３
−［［［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノコ−
２−オキソエチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
メチルエステルの製造ニー Ａ、［１β、２α（５Ｚ）、３β、４β］−７−［３−
ホルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト〜
２−イルヨー５−ヘプテン酸メチルエステルピリジン（
１４，６ｍＱ）／ジクＣ７Ｃ７メタン（５００ｍｃ）の
溶液を激しく攪拌しながら、これに三酸化クロム（９，
０６９）を少量づつ加えて処理する。添加終了後、混合
物を室温で３０分攪拌し、次いでセライＩ−（３０Ｉ７
）で処理し、更にＵ、　Ｓ　　特許第４１４３０５４号
の記載に準じ製造した［Ｉβ、２α（５Ｚ）、３β、４
β］−７−［３−ヒドロギンメチル）−７−オキザピシ
クロ［２、２、１］］ヘプトー２−イル］−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル４，０５ｇ、１５．１ミリモル）／
ジクロロメタン（２５ｚＱ）で処理する。反応混合物を
室温で３０分攪拌し、セライトでシ濾過する。ν液を５
％重炭酸ナトリウム（３００ｍ（１×２）、１０％塩酸
（３００ｔρ×２）、再度５％重炭酸ナトリウム（３０
０ｚｌｌ！Ｘ　１）で洗う。

ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、Ｂａｋｅｒシリ
カゲルのパッドでア過し、エーテルで洗い、シ戸液を減
圧乾固に付し、３．７９＠（９２％）の淡黄色油状物を
得る。

Ｂ、［１β、２α（５Ｚ）、３β、４β］−７−［３−
［［［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ１−２
−オキソエチル］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２１］ヘプト−２＝イル］−５−ヘプテン酸メチルエス
テル 」−記Δアルデヒド（５３２ｍｙ、２ミリモル）をアル
ゴン雰囲気中、メタノール（２０ｚＱ）に溶解ずろ。

酢酸ナトリウム（１９７ｇｙ、２，４ミリモル）を加え
、次いで実施例ＩＢのアミン塩酸塩（４４８ｍＬ２．４
ミリモル）およびＮａＣＮ　Ｂ　Ｈ３（１２６ｍＷ、２
０ミリモル）を加えろ。水浴で冷却後、酢酸（３，５ｚ
のを滴下する。冷却浴を取外し、混合物を室温で５時間
攪拌す鼠。ＩＮ−ＨＣ（！溶液を加えてｐＨ１とし、攪
拌を４５分続ける。少量の水を加え、混合物をＮ　ａ　
ＨＣ０３固体で塩基性化する。生成物を酢酸エチル（５
０ｎρ×３）に抽出する。コンバインした抽出物を飽和
ＮａＣ１！溶液（５０７１＋ので洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
，）Ｌ、溶媒を減圧除去して粘稠油状物を得る。これを
ソリ力ゲル６０（７０７）にて、２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　
ＣＨ２Ｃａ２で溶離するクロマトグラフィーに付し、標
記メチルエステルを得る。

実施例Ｈ ［１β、２α（５Ｚ）、３β、４β］−７−［３−［［
（２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノコ−２−オ
キソエチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２２，１］ヘプト−２−イルヨー５−ヘプテン酸の製造
ニー 実施例１のメチルエステルの代イつりに実施例１０のメ
チルエステルを用いる以外は、実施例２と同様にして標
記化合物を得る。

実施例Ｉ２ 「１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−１（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−メ
チルー２−オキソエチルコアミノ］メチルコ−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５＝ヘ
プテン酸の製造ニー 保護されたグリシンの代イつりにｔ’−Ｂ　ＯＣ−アラ
ニンを用いる以外は、実施例１および２と同様にして標
記化合物を得る。

実施例１３ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
（２−１（４−アセチルアミノ）フェニルコアミノ］−
１−（２−メチルプロピル）−２−オキソエチル」アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］へブ
ドー２＝イル］−５−ヘプテン酸の製造、−保護された
グリシンの代イつりにｔ−ＢＯＣ−ロイシンを用いる以
外は、実施例３および４と同様にして標記化合物を得る
。

実施例１４ ［Ｉβ、２β、３α、／Ｉβ］−７−［３−［［［２−
［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−１−（１−メ
チルエチル）−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−
７−オキサビシクロ［２，２，１，］］ヘプトー２−イ
ル１−５−ヘプテンの製造− 保護されたグリシンの代わりに１−ＢＯＣ−バリンを用
いる以外は、実施例９と同様にして標記化合物を得る。

実施例Ｉ５ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［（４−ニトロフェニル）アミノコ−１−ベンジ
ル−２−オキソエヂル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルヨー５−ヘプ
テン酸の製造ニー 保護されたグリシンの代わりにｔ−ＢＯＣ−フェニルア
ラニンを用いる以外は、実施例５および６と同様にして
標記化合物を得る。

実施例Ｉ６ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［［４−（エチルヂオ）フェニル］アミノ］−１
−ヒト口キシメヂル−２−オキソエチル］アミノ］メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イルヨー５−ヘプテン酸の製造ニー 保護されたグリシンの代わりにｔ−ＢＯＣ−セリンを用
いる以外は、実施例７および８と同様にして標記化合物
を得る。

実施例１７ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノコ−２−オ
ギソエヂル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸塩酸塩
の製造ニー Ａ、２−（ｔ−ブトキンカルボニル）アミノ−Ｎ−（２
−ヒドロキシフェニル）アセトアミドｔ−ＢＯＣ−グリ
ソン（２，６：Ｈ．１５ミリモル）をアルゴン雰囲気中
、蒸留ＴＩ−ＩＦ（１００ｍＱ、）に溶解する。水浴で
冷却後、ＣＤＩ（２，４３ｙ、１５ミリモル）を加え、
混合物を１時間冷攪拌する。

０−アミノフェノール（■−１２０から再結晶したもの
、３．２％、３０ミリモル）および蒸留Ｅｔ３Ｎ（６，
３罰、〜４５ミリモル）を加え、混合物を室温までゆっ
くりｌ晶め、−夜攪拌放置する。溶媒のほとんとを減圧
除去する。残渣をＣＨ＝ＣＨ−Ｔ　ＣＬ＋（７５ｙｔｔ
ρ）に溶解し、Ｉ　Ｎ　−１−Ｉ　ＣρＣ溶液５０ｚｌ
！ｘ２）および飽和ＮａＣ（！溶液（５０ｍ（ｉｘｌ）
で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、溶媒を減圧除去して、
赤味がかった結晶物質を得る（２．９１３ｇ）。これを
ＣＨ＝ＣＨ−Ｉ　３ＣＮより再結晶して、標記化合物を
ほぼ無色結晶で得る（２．０４９．５１％）。ｍ、ｐ　
　１５５〜１５８９Ｃ，ＴＩ、Ｃ（シリカゲル、５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃρ２、ＵＶ＋ＰＭＡ）、Ｒｆ＝０．４
１０ Ｂ、２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド 」二記Ａ化合物（１，９６１？、７．３７ミリモル）を
アルゴン下水浴で冷却し、予め冷却した蒸留Ｔｒ’Δ（
１０ｕｃ）で処理する。混合物を０℃で５０分攪拌し、
次いでＴＦＡを減圧除去する。ベンゼンを１回加え、減
圧除去する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濃１（Ｃｌ２（
１、０７Ｈρ）で処理する。溶媒を減圧除去する。Ｍｅ
ＯＨを２回加え、減圧除去して白色固体を得る。これを
Ｅｔ、Ｏでトリチコレー）・シ、枦取して１．５７ｑ’
Ｃ定量）の標記化合物を得る。

Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］
−７−［３−［［［２−［（２−ヒドロキシフェニル）
アミノコ−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸メチルエステル ［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−ポルミル−７−オキサビシクロ［２，２，Ｉ］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル（５
３２π７．２ミリモル）をアルゴン雰囲気中、ＭｅＯ＋
１（２０ｍＱ）に溶解する。酢酸ナトリウム（１９７ｉ
９．２．４ミリモル）、上記Ｂ化合物Ｃ４８６ｍｇ、２
゜４ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ３（１２６ｍｇ、２
゜０ミリモル）を加える。溶液を水浴で冷却し、ＨＯＡ
ｃ（３、５ｍＱ）を滴下する。混合物を室温で一夜攪拌
放置する。混合物をＩＮ−ＨＣＱ溶液でｐＩ−Ｈに酸性
化し、室温で１時間攪拌する。少量の水を加え、混合物
にＮａ１−ＴＣＯ＊固体を加えて塩基性化する。生成物
をＥｔＯＡｃ（５０ｙ＋ｉ２Ｘ　３）に抽出する。

コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和Ｎ　ａ　ＣＱ溶
液（２５Ｒρ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）？、、溶媒
を減圧除去して白色固体（８４２ｙｔｙ）を得る。これ
をＣＨ３ＣＮ（１２〜１５友のより再結晶して、標記化
合物（４９７ｘｙ、６０％）を得る。ｍ、ｐ。１２９−
１３１℃ｏＴＬＣ（シリカゲル、１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／
　ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２２、ＵＶ＋バニリ：／）、Ｒｒ＝
０．６４゜Ｄ、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α
、４β］］＝７−　［３−［［［２−［（２−ヒドロキ
シフェニル）アミノコ−２−オキソエチル］アミノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２、２、１］］ヘプトー
２−イル］−５−ヘプテン酸塩酸塩 」１記Ｃメチルエステル（４，５９Ｈ９，１，１ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＨＦ（５０ｚのおよび
水（１０ｒｔｔのに溶解する。溶液をｌＮ−Ｌｉ０Ｉ（
溶液（Ｉ１ｍρ）で処理し、室温で２．５時間攪拌する
。次いで混合物をＩｌＮ−１（Ｃ溶液（１２ｆｆｃ）で
ｐ　Ｉ−１〜２に酸性化する。飽和ＫＣＨ＝ＣＨ！を加
え、各層を分離する。水性層をＩＯ％ＴＨＦ／ＥｉＯＡ
ｃ（５０ｎρ×３）で再抽出する。コンバインした有機
層を飽和ＫＣａ溶液（ＩＥ＋ｏ２）で洗い、乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）し、溶媒を減圧除去して白色固体（３０］ｚｙ
）を得る。Ｍｇ５Ｏ，″ＪＦ３過ケー生ケーキＨＦ（５
０ｚので洗って、別途白色固体（８８ｚｇ）を得る。こ
れはＴ　Ｌ　Ｃにより、最初の物質と同一である。コン
バインした固体をイソプロピルアルコールより再結晶し
て、標記化合物を得るＣ３０２ｍｇ、６２．５％）。ｍ
、ｐ、（］９４〜１９６°ｃ。

元素分析（Ｃ２２Ｉ４３ｏＯ５Ｎ２・ＨＣＱとして）計
算値：　Ｃ６０，２０、Ｈ７，１２、Ｎ６．ａｓ、Ｃ（
８，０８ 実測値：　Ｃ６Ｑ、２０、Ｈ７，１３、Ｎ６．３７、Ｃ
ｌ８，０９ ＴＬＣ（シリカゲル、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ（２２
、ＵＶ＋バニリン）、Ｒｆ＝０．５９ Ｃα］Ｄ−＋２．４°（ｃ＝　ｌ　、　ＭｅＯＨ）実施
例１８ ＣＨ＝ＣＨ　　Ｓ−［１β　、２　α（５Ｚ）、３　　
α　、４　βココ−−７−［３−Ｃ［［２−［（３−ヒ
ドロギンフェニル）アミノコー２−オキソエヂルコアミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸・塩酸塩の製造ニー Ａ、２−（ｔ−ブトギシルカルボニル）アミノ−Ｎ−（
３−ヒドロキシフェニル）アセトアミドｔ−ＢＯＣ−グ
リシン（２，６２１７，１５ミリモル）をアルゴン雰囲
気中、蒸留ＴＩ（Ｆ（ｌｏｏｍのに溶解する。０℃に冷
却後、ＣＤＩ（２，４３９，１５ミリモル）を加え、混
合物を１時間冷攪拌する。ｍ−アミノフェノール（トル
エンより再結晶、３．２７ｇ、３０ミリモル）および蒸
留Ｅｌ＋Ｎ（６，３ｍρ、４５ミリモル）を加える。混
合物を室温までゆっくり温め、−夜攪拌放置する。溶媒
を減圧除去する。残渣をＣ）（Ｃａ２（７５ｚのに溶解
し、ｌＮ−ＨＣｏ、溶液（５０ｎρ×２）および飽和Ｎ
ａＣ（！溶液（５０ｎρ）で洗い、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、
）　ｉ、、溶媒を減圧除去して黄褐色泡状物を得る。こ
れをＢａＫｅｒンリカゲル（６０ｇ、フラッジ、クロマ
トクラフィー用）にて、２％ＭθＯＴ−Ｔ　／　ＣＴ（
２Ｃ（２２で溶離するクロマトグラフィーに例し、生成
物を白色泡状物で得る（１．４２９．３５．６％）。Ｔ
　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＴ−Ｔ
　２　ＣＱ　２、ＵＶ＋バニリン）、　　［−〇、３１
゜ Ｂ、２−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド・塩酸塩 」二足Ａ化合物（］　、３１．５．４０ミリモル）を水
浴で冷却し、アルゴン中子め冷却した蒸留ゴＦＡ（］　
Ｏｍので処理する。混合物を０℃で５０分攪拌する。Ｔ
ＦＡを減圧除去し、ベンゼンを１回加え、減圧除去する
。残渣をＭｅＯＨに溶解し、０゜８岬の濃ト■Ｃρで処
理する。溶媒を減圧除去する。

メタノールを２回加え、減圧除去して白色固体を得る。

これをエーテルでトリチコレートし、１取して標記塩酸
塩（０，９７９，９５％）を得る。

Ｃ，［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α１４β］］−
７−［３−［［［２−［（３−ヒドロキシフェニル）ア
ミノ］−２−オキソエヂル］アミノ］メヂル］−７−オ
ギザビシクロ［２，２，１］ヘプｌ−−−２−イルＪ−
５−ヘプテン酸メチルエステル ［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］１−７−
［３−ホルミル−７−オキザビツクロ［２，２，Ｉ］ヘ
プ１−−２−イルヨー５−ヘプテン酸メチルエステル（
５３２屑９．２ミリモル）をアルゴン雰囲気中、ＭｅＯ
Ｈ（２０ｚのに溶解する。酢酸ナトリウム（１９７ｍ９
．２４ミリモル）、上記Ｂ化合物（４８６ｍｇ、２゜４
ミリモル）およびＮａＣＮＢＨａ（］　２６ＨＨ？、２
０ミリモル）を加える。溶液を水浴で冷却し、酢酸（３
，５π１２）を滴下する。混合物を室温で一夜攪拌放置
する。ｌＮ−ＨＣｆ２でＨＨ−Ｉｔに酸性化した後、混
合物を室温で１時間攪拌する。少量の水を加え、混合物
にＮａＨＣＯ３固体を加えて塩基性化する。

生成物をＥｔＯＡ’ｃ（５０Ｈ（２Ｘ　３）に抽出する
。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣ（２溶
液（２５ｍので洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒を減
圧除去して極めて粘稠な油状物（８００ｍｙ）を得ろ。

これをＢａＫｅｒシリカゲル（フラッシュクロマトグラ
−５２＝ フィー用、６０９）にて、２．５〜４％Ｍｅ０１（／Ｃ
、、Ｃａ２で溶離するクロマトグラフィーに付し、所望
エステル（５８０ｔ９．６９６％）を得る。これを静置
オろと、ワックス状固体となる。、ＴＬＣ（シリカゲル
、１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＱ２、ＵＶ＋バニリン）
、Ｒｆ＝０．４２゜ Ｄ、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］
−７−［３−［［［２−［（３−ヒドロキシフェニル）
アミノコ−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−７−
オギザヒンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸・塩酸塩 上記Ｃエステル（４９１Ｂ、１．１８ミリモル）をアル
ゴン雰囲気中、蒸留ＴＨＦ（５０ｆｆｌＱ）および水（
１０ｍのに溶解する。ｌＮ−ＬｉＯＨ溶液（１２ｍのを
加え、混合物を室温で２時間攪拌ずろ。混合物にＩＮ−
ＨＣρ溶液（１３ｍのを加えて、ｐＩ］〜２に酸性化す
る。ＫＯ（！固体を加え、各層を分離する。水性層を蒸
留ＴＩ（Ｆ’（１００ｚＣ）で再抽出する。コンバイン
したＴ　Ｉ−［Ｆ’層を飽和ＫＣＣ溶液（１５ｚｉりで
洗い、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４，）　ｊ、、溶媒を減圧除去
ずろ。ベンゼンを加え、減圧除去する。次いで残渣をメ
タノールとベンゼンの混合物に溶解し、減圧乾固に伺し
、粘稠４Ｈ状物（５０６Ｎ９）を得ろ。

これを酢酸エチルとメタノールの混合物上り晶出させて
、標記化合物を得る（３７４ｖｖ４．７１％）。

ｍ、ｐ、　Ｉ　Ｏ［ｉ−１０９°Ｃ（分解）。

元素分析（ｃ２．ｒ−１３ｏＯ１Ｎ２・Ｔ−ＩＧＯ，−
０，３Ｈ２Ｏとして） 計算値：Ｃ５９，４６、Ｔ−Ｉ　７　、　Ｉ　７、Ｎ６
．３０、Ｃ（２７，９８ 実測値：Ｃ５９，ｄ５、Ｉ（７、］　９、Ｎ６．２０、
Ｃａ２．９８ ［α］Ｄ−→−２７°（ｃ＝　Ｉ　、　ＭｅＯＩ（）Ｔ
Ｉ、Ｃ（シリカゲル、２０％Ｍ　ｅ　ＯＩ−１／　ＣＨ
２Ｃ１２２、ＵＶ＋バニリ：／）、Ｒｆ＝０．３７゜実
施例１９ ［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［
３−［［［２−［（３，５−シヒドロギシフェニル）ア
ミノコ−２−オキソエチル］アミノ］メヂル］−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル１−５−
ヘプテン酸の製造ニー ｐ−アミノフェノールの代わりに３．５−ジヒドロキン
フェニルアミンを用いる以外は、実施例１および２と同
様にして標記化合物を得る。

実施例２０ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］アミ
ノ］−２−オキソエヂル］アミノ］メチル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
プテン酸の製造、− ４−（アセデルアミノ）アニリンの代わりに３−（プロ
ピオニルアミノ）アニリンを用いろ以外は、実施例３お
よび４と同様にして標記化合物を得る。

実施例２１ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［（４−ジエチルアミノ）フェニル］アミノＪ〜
２−オキソエチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］〜５−ヘプテン
酸の製造；＝ ４−ニトロアニリンの代わりに４−ジェヂルア＝５５〜 ミノ）アニリンを用いる以外は、実施例５および６と同
様にして標記化合物を得る。

実施例２２ ［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［３−［［
［２−［［２−（プロピルチオ）フェニル］アミノ］−
２−オキソエヂル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸の製造、− ４−（エチルチオ）アニリンの代わりに２−（プロピル
チオ）アニリンを用いる以外は、実施例７および８と同
様にして標記化合物を得る。

実施例２３ （Ｉβ、２α、３β、４β）−７−［３−［［［２−［
（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，Ｉ］ヘプ
ト−２−イル］ヘプタン酸の製造・− ４〜ヒドロキシアニリンの代わりに３−ヒドロキシアニ
リンを用いる以外は、実施例９と同様にして標記化合物
を得る。

実施例２４ ［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］−７−［
３−［［［２−［［（４−ヒドロキシフェニル）メチル
］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−
５−ヘプテン酸の製造ニー ４−ヒドロキシアニリンの代わりに４−ヒドロキシベン
ジルアミンを用いる以外は、実施例１および２と同様に
して標記化合物を得る。

実施例２５ ［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−Ｌ−
［３−［［［２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル
］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸の製造ニー ４−ヒドロキシアニリンの代わりに２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチルアミンを用いる以外は、実施例１お
よび２と同様にして標記化合物を得る。

なお、本発明化合物にあってｍが１〜８のいずれかであ
る化合物は、出発物質としてＵ、Ｓ、特許第４１４３０
５４　Ｌ”；の記載に準じて製造しうるヒドロキシメチ
ル化合物［Ｈ’ｌ（ｍは１〜８のいずれか）を用い、１
．述の丁順に従−〕で製造できることが認められるよう
。

特イ１出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・ザン
ズ・インコーホレイテッド 代理　人　弁理士　青　山　葆　はかＩ名７ｅす

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＣＨ＝−ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿
   ２−、ｍは１〜８、ｎは１〜５、 Ｒは水素、低級アルキル、アルカリ金属またはポリヒド
   ロキシルアミン塩、 Ｒ＾１は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキルまた
   はアリール、 Ｒ＾２は水素、低級アルキル、アリールまたはシクロア
   ルキル、および Ｒ＾３は置換アリールまたは置換アリールアルキル（こ
   こで、アリール基は１または２個のヒドロキシ、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＳＲ＾４（Ｒ＾４およびＲ＾５は同一もしくは異なっ
   て、水素または低級アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ＿２ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾６はアル
   キルまたはアリール）で置換されている）である。 なお、それ自体または他の基の一部として用いる上記語
   句において、「アルキル」または「低級アルキル」は１
   〜１２個の炭素を有し、「アリール」はフェニルまたは
   ナフチルであって、その環は他に特別な指示がなければ
   、非置換または１もしくは２個のハロゲン、１もしくは
   ２個の低級アルキル基、１もしくは２個の低級アルコキ
   シ基、１もしくは２個のヒドロキシル基、１もしくは２
   個の−ＮＲ＾４Ｒ＾５基、１もしくは２個の−ＮＲ＾４
   −ＣＯ−Ｒ＾５基、１もしくは２個の−ＳＲ＾４基、１
   もしくは２個のニトロ基、１もしくは２個のシアノ基お
   よび／または１もしくは２個のアルカノイル基で置換さ
   れていてもよく、および「シクロアルキル」は３〜１２
   個の炭素を有し、非置換または１もしくは２個のハロゲ
   ン、１もしくは２個の低級アルキル基および／または１
   もしくは２個の低級アルコキシ基で置換されていてもよ
   い］ で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼および
   Ｚは同一もし くは異なって、Ｈ、ヒドロキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 −ＳＲ＾４、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、▲数式、化学式、表
   等があります▼アルキル、またはアリールで、ＹとＺの
   少なくとも一方はＨ以外）である前記第１項記載の化合
   物。 ３、Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第２項記載の化合物。 ４、ＲがＨまたはＣＨ＿３である前記第１項記載の化合
   物。 ５、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項記載の化合物
   。 ６、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−、ｍが２〜４、ｎが１、ＲがＨ
   またはＣＨ＿３、Ｒ＾１がＨ、Ｒ＾２がＨ、Ｒ＾３がヒ
   ドロキシフェニルである前記第１項記載の化合物。 ７、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−、ｍが３、ｎが１、ＲがＨ、Ｒ
   ＾１がＨ、Ｒ＾２がＨ、Ｒ＾３がｐ−ヒドロキシフェニ
   ルである前記第１項記載の化合物。 ８、［１Ｓ−［１β，２α（５Ｚ），３α，４β］］−
   ７−［３−［［［２−［（４−ヒドロキシフェニル）ア
   ミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］−７−オ
   キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−
   ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである前記第１
   項記載の化合物またはその立体異性体。 ９、有効量の前記第１項記載の化合物またはその医薬的
   に許容しうる塩、およびその医薬的に許容しうる担体か
   ら成るアラルキドン酸誘発血小板凝集および気管支収縮
   の抑制用組成物。