JP2016106106A - アリールメトキシイソインドリン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法 - Google Patents

アリールメトキシイソインドリン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】血管形成を抑制し、癌や他の望ましくない血管形成に伴う疾患及び障害を抑制し、治療及び予防に用いる化合物の提供。【解決手段】下記式で表される4'-アリールメトキシイソインドリン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグの提供。更に該化合物の使用法及び医薬組成物。前記化合物は、癌に対する活性のあるヒドロキシサリドマイド誘導体である。【選択図】なし

Description

(1. 分野)
4'-アリールメトキシイソインドリン誘導体を本明細書で提供する。本化合物を含有す
る医薬組成物、並びにその化合物及び組成物を使用する様々な障害を治療、予防及び管理
する方法も開示する。
(2. 背景)
(2.1 癌及び他の疾患の病理生物学)
癌は、主として、ある正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞によ
る隣接組織の浸潤、又は悪性腫瘍細胞の所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ若しくは
血液が媒介する拡散(転移)によって特徴づけられる。癌は、特定の条件下で新生物形成に
発展し得る小さな前新生物形成性変化から始まる多工程プロセスであることが臨床データ
及び分子生物学的研究によって示されている。新生物形成性病変は、クローン進化し、特
に、新生物形成性細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下で浸潤、成長、転移及び異質性の
能力を増大させ得る。Roitt,I.、Brostoff,J及びKale,D.の論文、Immunology、17.1-17.1
2(第3版、Mosby、セントルイス、MO、1993)。
医学文献に詳細に記載されている膨大な種類の癌が存在する。例としては、肺癌、結腸
癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。全体的な人口が高齢化する
に従って、新しい癌が発生するに従って、及び罹患し易い人口(例えば、AIDSに感染した
人又は日光に過剰に曝される人)が増加するに従って癌の発生率が上昇し続ける。しかし
、癌の治療のための選択肢は限られている。例えば血液癌(例えば、多発性骨髄腫)の場合
は、特に、従来の化学療法が有効でなく、骨髄移植が選択肢でないときに、利用可能な治
療選択肢がほとんどない。従って、癌の患者を治療するのに用いることができる新しい方
法及び組成物に対する非常に大きな需要が存在する。
多くのタイプの癌は、血管新生として知られるプロセスである新たな血管形成を伴う。
腫瘍誘発血管形成に関与するメカニズムのいくつかが解明された。これらのメカニズムの
最も直接的なものは、血管形成特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。
これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子(a,b-FGF)、
アンギオゲニン、血管内皮成長因子(VEGF)及びTNF-αが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は
、プロテアーゼの生成、及びいくつかのサイトカイン(例えば、b-FGF)が貯蔵される細胞
外マトリックスの後続の分解を介して血管形成ペプチドを放出することができる。血管形
成は、また、炎症細胞(特にマクロファージ)の動員及びそれらの後の血管形成サイトカイ
ン(例えば、TNF-α,b-FGF)の放出を介して間接的に誘発され得る。
様々な他の疾患及び障害は、また、望ましくない血管形成を伴うか、又は該血管形成に
よって特徴づけられる。例えば、増強された、又は無秩序の血管形成は、眼血管新生疾患
、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス(偶角の新血管形成)、ウイルス
性疾患、遺伝疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むが、それらに
限定されないいくつかの疾患及び医学的状態に関係する。当該疾患及び状態の例としては
、糖尿病性網膜症；未熟児網膜症；角膜移植拒絶；血管新生緑内障；水晶体後線維増殖症
；関節炎；及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、それらに限定されない。
よって、血管形成を抑制する、又はTNF-αを含む特定のサイトカインの生成を阻害する
ことができる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防に有用であり得る。
(2.2 癌の治療方法)
現行の癌治療は、患者における新生物形成性細胞を根絶するための外科手術、化学療法
、ホルモン療法及び／又は放射線治療を含むことができる(例えば、Stockdaleの文献、19
98、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。最近、
癌治療は、また、生物学的療法又は免疫療法を含むことが可能である。これらの手法はい
ずれも患者にとって大きな欠点を与える。外科手術は、例えば、患者の健康又は年齢によ
って禁忌であるか、或いは患者にとって許容不可能であることがある。
また、外科手術では、新生物形成性組織を完全に削除できないことがある。放射線治療
は、新生物形成性組織が正常組織より放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効であ
る。放射線治療は、また、深刻な副作用をしばしば誘発し得る。ホルモン療法は、単一薬
剤として施されることは希である。ホルモン療法は有効であり得るが、他の治療によって
癌細胞の大多数を除去した後に癌の再発を防止するか、又は遅らせるのにしばしば用いら
れる。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹若しくは膨潤、熱、悪寒及
び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害又はアレルギー反応などの副作用をもた
らし得る。
化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法薬が存在する。癌化学療法
の大多数は、DNA合成を直接、又はデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を
阻害することによって間接的に阻害して、DNA複製及び同時細胞分裂を防止することによ
って作用する。Gilmanらの文献、「グッドマン及びギルマンの治療の薬理学的基礎(Goodm
an and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版(McGraw Hill
社、ニューヨーク)。
様々な化学療法薬が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。
Stockdaleの文献、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクション10
、1998。ほぼすべての化学療法薬が毒性を有し、且つ化学療法は、重い副作用、しばしば
酷い吐き気、骨髄退化及び免疫抑制を含む危険な副作用を引き起こす。また、化学療法薬
の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法薬に対して抵抗性を有するか、又は
抵抗性を強める。実際、治療プロトコールに使用される特定の化学療法薬に対して抵抗性
を有する細胞は、それらの薬剤が特定の治療に使用される薬物のメカニズムと異なるメカ
ニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に対して抵抗性を有することがしばし
ば証明される。この現象は、多剤耐性又は多剤抵抗と呼ばれる。薬物抵抗性を有するため
、多くの癌は、標準的な化学療法治療プロトコールに対して難治性であることが証明され
るか、又は難治性になる。
望ましくない血管新生を伴うか、又はそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も
治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパリン及びステロイドなどのいくつかの化合
物が、一部の特定の疾患の治療に有用であることが提唱された。Taylorらの論文、Nature
297:307(1982)；Folkmanらの論文、Science 221:719(1983)；及び米国特許第5,001,116
号及び第4,994,443号。
依然として、外科手術、放射線治療、化学療法及びホルモン療法などの標準的な治療に
対して難治性の疾患を含む癌並びに他の疾患及び状態を治療、予防及び管理する一方、従
来の治療に伴う毒性及び／又は副作用を軽減又は回避する安全で有効な方法に対する大き
な需要が存在する。
(3. 発明の概要)
4'-アリールメトキシイソインドリン化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物(例えば、水和物)、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体を本明細書で提供する
。
また、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法を提供する。該方法は、当該治療又
は管理を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体の治療有効量を投与
することを含む。
また、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、当該予防を必要とする患者に対し
て、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラ
ッグ、包接化合物若しくは立体異性体の予防有効量を投与することを含む方法を本明細書
で提供する。
また、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロ
ドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を含む医薬組成物、単一単位剤形、投薬計画及
びキットを本明細書で提供する。
(4. 詳細な説明)
一実施態様において、イソインドリン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、プロドラッグ、包接化合物及び立体異性体を提供する。
別の実施態様において、様々な疾患及び障害を治療、管理及び予防する方法であって、
当該治療又は予防を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体の治療又は予
防有効量を投与することを含む方法を提供する。疾患及び障害の例は、本明細書に記載さ
れている。
他の実施態様において、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を別の薬物(「第二の活性薬
」)又は治療と組み合わせて投与する。第二の活性薬としては、その例が本明細書に示さ
れる小型分子及び大型分子(例えば、タンパク質及び抗体)並びに幹細胞が挙げられる。本
明細書に示される化合物の投与と併用できる方法又は療法としては、外科手術、輸血、免
疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び本明細書に記載される様々な障害を治療、予防
又は管理するのに現在用いられている他の非薬物ベースの療法が挙げられるが、それらに
限定されない。
また、本明細書で提供する方法に使用できる医薬組成物(例えば、単一単位剤形)を提供
する。一実施態様において、医薬組成物は、本明細書で提供する化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体、及び任意
に第二の活性薬を含む。
(4.1 化合物)
一実施態様において、式(I)の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
及び立体異性体を本明細書で提供する：
Figure 2016106106
 (式中：
Xは、C=O又はCH2であり；
R1は、-Y-R3であり；
R2は、H又は(C1-C6)アルキルであり；
Yは、その各々が1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、6〜10員の
アリール、ヘテロアリール若しくは複素環；又は、結合であり；
R3は：-(CH2)n-アリール、-O-(CH2)n-アリール、又は-(CH2)n-O-アリールであり、ここ
でアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；そ
れ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボ
キシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6
)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロ
アリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることが
できる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；
-(CH2)n-複素環、-O-(CH2)n-複素環、又は-(CH2)n-O-複素環であり、ここで複素環は：
それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上
のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シア
ノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ
若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-
CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO
-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；或いは
-(CH2)n-ヘテロアリール、-O-(CH2)n-ヘテロアリール、又は-(CH2)n-O-ヘテロアリール
であり、ここでヘテロアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(
C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキ
ソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C
6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリ
ール又はヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置
換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されており
；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
一実施態様において、XはC=Oである。別の実施態様において、CはCH2である。
一実施態様において、R2はHである。別の実施態様において、R2は(C1-C6)アルキルであ
る。
一実施態様において、Yはアリールである。別の実施態様において、Yはヘテロアリール
である。別の実施態様において、Yは複素環である。別の実施態様において、Yは結合であ
る。
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-アリールである。別の実施態様において
、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキル
により置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以
上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2
)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(C
H2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された
(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置
換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより
置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシ
ルにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハ
ロゲンにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上
の重水素により置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意
に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換さ
れた(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)ア
ルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロア
リールにより置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上
の-CONH2により置換された(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以
上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-アリールであり、ここでアルキルは
、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
一実施態様において、R3は、非置換のO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様におい
て、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキ
ルにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1
個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換されたO-(CH2
)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたO-
(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換され
たO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルによ
り置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノ
により置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒ
ドロキシルにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、1
個以上のハロゲンにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R
3は、1個以上の重水素により置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様におい
て、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリー
ルにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個
以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜
10員のヘテロアリールにより置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様におい
て、R3は、1個以上の-CONH2により置換されたO-(CH2)n-アリールである。別の実施態様に
おいて、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-アリールであ
り、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様におい
て、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキ
ルにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1
個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n
-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(C
H2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換され
た(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルによ
り置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノ
により置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒ
ドロキシルにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、1
個以上のハロゲンにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R
3は、1個以上の重水素により置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様におい
て、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリー
ルにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個
以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜
10員のヘテロアリールにより置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様におい
て、R3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-O-アリールである。別の実施態様に
おいて、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-アリールであ
り、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R
3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキルによ
り置換された(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハ
ロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n-複素環で
ある。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(CH2)n-複素環で
ある。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された(CH2)n-複素環で
ある。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-複
素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-複
素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH
2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換された(
CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換された(
CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキルに
より置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(CH2)n-複素環である。別
の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又は
ハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換された(CH2)n-
複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-
複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置
換された(CH2)n-複素環であり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換
されてよい。
一実施態様において、R3は、非置換のO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において
、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキル
により置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以
上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換されたO-(CH2)n-
複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたO-(CH2)
n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたO-(CH
2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換さ
れたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換
されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルに
より置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲ
ンにより置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重
水素により置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個
以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換されたO
-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル
、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリール
により置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CON
H2により置換されたO-(CH2)n-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-C
OO-(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-複素環であり、ここでアルキルは、1個以
上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において
、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)アルキル
により置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以
上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換された(CH2)n-O-
複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換された(CH2)n-
O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換された(CH2)
n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換さ
れた(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換
された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルに
より置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲ
ンにより置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重
水素により置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個
以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(
CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル
、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリール
により置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CON
H2により置換された(CH2)n-O-複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の-C
OO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-複素環であり、ここでアルキルは、1個以
上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様に
おいて、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)ア
ルキルにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、
それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置換さ
れた(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソによ
り置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のア
ミノにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個
以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様にお
いて、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施
態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールで
ある。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換された(CH2)n-ヘテロ
アリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換された(CH2)
n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキ
ルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換された(CH2)n-ヘテロアリー
ルである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ア
ルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテロアリールにより置換さ
れた(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-CONH2によ
り置換された(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の-C
OO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-ヘテロアリールであり、ここでアルキルは
、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
一実施態様において、R3は、非置換のO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様
において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)
アルキルにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3
は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置
換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキ
ソにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個
以上のアミノにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において
、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の
実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールで
ある。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたO-(CH2)n-
ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換さ
れたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素に
より置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1
個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換され
たO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-
C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテ
ロアリールにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R
3は、1個以上の-CONH2により置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリールである。別の実施態様
において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換されたO-(CH2)n-ヘテロアリ
ールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
一実施態様において、R3は、非置換の(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様
において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上の(C1-C6)
アルキルにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3
は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上の(C1-C6)アルコキシにより置
換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキ
ソにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個
以上のアミノにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において
、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の
実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールで
ある。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換された(CH2)n-O-
ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換さ
れた(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素に
より置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1
個以上の(C1-C6)アルキルにより置換された1個以上の6〜10員のアリールにより置換され
た(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上の(C1-
C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6〜10員のヘテ
ロアリールにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様において、R
3は、1個以上の-CONH2により置換された(CH2)n-O-ヘテロアリールである。別の実施態様
において、R3は、1個以上の-COO-(C1-C6)アルキルにより置換された(CH2)n-O-ヘテロアリ
ールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様
において、nは2である。
X、R1、R2、Y、R3及びnに関して本明細書において提供する定義から生じ得る具体的組
合せは全て、包含されている。
一実施態様において、XはCH2である。
一実施態様において、Yはアリールである。別の実施態様において、Yはフェニルである
。
別の実施態様において、Yがフェニルである場合、R3は-(CH2)n-複素環である。一実施
態様において、この複素環は、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。
一実施態様において、Yはヘテロアリールである。別の実施態様において、Yは10員のヘ
テロアリールである。別の実施態様において、Yはベンゾ[d]チアゾールである。別の実施
態様において、Yはベンゾフランである。別の実施態様において、Yはキノリンである。
別の実施態様において、Yがヘテロアリールである場合、R3は-(CH2)n-複素環である。
一実施態様において、この複素環は、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルであ
る。
一実施態様において、Yは結合である。別の実施態様において、Yが結合である場合、R3
は、-(CH2)n-複素環又は-(CH2)n-ヘテロアリールである。
一実施態様において、例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない：
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
 。
別の実施態様において、式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
若しくは立体異性体を、本明細書において提供する：
Figure 2016106106
 (式中：
R4は、非置換の9〜10員の二環式環である、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリ
ン、ナフタレン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、イミダゾ
[1,2-a]ピリジン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベン
ゾ[d]オキサゾールイソインドリン又はクロマンであり；
但し、前記二環式環がベンゾフラン又はベンゾチオフェンである場合、この環は2-位を
介してイソインドール環に接続されないことを条件とする。)。
一実施態様において、R4はベンゾチアゾールである。別の実施態様において、R4はキノ
リンである。別の実施態様において、R4はイソキノリンである。別の実施態様において、
R4はナフタレンである。別の実施態様において、R4は2,3-ジヒドロ-1H-インデンである。
別の実施態様において、R4はベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールである。別の実施態様におい
て、R4はイミダゾ[1,2-a]ピリジンである。別の実施態様において、R4はベンゾフランで
ある。別の実施態様において、R4は2,3-ジヒドロベンゾフランである。別の実施態様にお
いて、R4はベンゾチオフェンである。別の実施態様において、R4はベンゾ[d]オキサゾー
ルイソインドリンである。別の実施態様において、R4はクロマンである。
一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない：
Figure 2016106106
 。
別の実施態様において、式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物若しくは立体異性体を、本明細書において提供する：
Figure 2016106106
 (式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
R5、R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミノ、-S
O2R8、-CONR9R10、-(C1-C6)アルキル又は-(C1-C6)アルコキシであり、該アルキル又はア
ルコキシは、1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により任意に置換
されることができ；
R8は：(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された(C1-C6)アル
キル；(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換されたアミノ；又は
、(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された6〜10員の複素環で
あり；
R9及びR10は、各々独立して、水素、6〜10員のアリール、-COO-(C1-C6)アルキル、-(C0
-C6)アルキル-CHO、-(C0-C6)アルキル-COOH、-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'、-(C0-C6)アル
キル-(5〜10員の複素環)、-(C1-C6)アルキル-OH、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル
、(C1-C6)アルキル、若しくは(C3-C6)シクロアルキルであるか；又は
R9及びR10は一緒に、1個以上のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜6員の環を形成す
ることができ；且つ
R9'及びR10'は、各々独立して、水素又は(C1-C6)アルキルであり；
但し、R5-R7の全てが水素であることはできないことを条件とし；並びに
但し、R5-R7の1つが水素であり、且つR5-R7の残りの2つが両方共クロリドである場合、
これらの2つのクロリド原子は、フェニル環の3及び4位にあることはできないことを条件
とする。)。
一実施態様において、R5は水素である。別の実施態様において、R5はハロゲンである。
別の実施態様において、R5はニトロである。別の実施態様において、R5はカルバモイルで
ある。別の実施態様において、R5はアミノである。別の実施態様において、R5は-SO2R8で
ある。別の実施態様において、R5はCONR9R10である。別の実施態様において、R5は、任意
に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)
アルキルである。別の実施態様において、R5は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒ
ドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルコキシである。
一実施態様において、R6は水素である。別の実施態様において、R6はハロゲンである。
別の実施態様において、R6はニトロである。別の実施態様において、R6はカルバモイルで
ある。別の実施態様において、R6はアミノである。別の実施態様において、R6は-SO2R8で
ある。別の実施態様において、R6はCONR9R10である。別の実施態様において、R6は、任意
に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)
アルキルである。別の実施態様において、R6は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒ
ドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルコキシである。
一実施態様において、R7は水素である。別の実施態様において、R7はハロゲンである。
別の実施態様において、R7はニトロである。別の実施態様において、R7はカルバモイルで
ある。別の実施態様において、R7はアミノである。別の実施態様において、R7は-SO2R8で
ある。別の実施態様において、R7はCONR9R10である。別の実施態様において、R7は、任意
に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)
アルキルである。別の実施態様において、R7は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒ
ドロキシル、又はNR9R10により置換された、-(C1-C6)アルコキシである。
一実施態様において、R8は、任意に(C1-C6)アルキル又は(C6-C10)アリールにより置換
された、(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R8は、任意に(C1-C6)アルキル
又は(C6-C10)アリールにより置換された、アミノである。別の実施態様において、R8は、
任意に(C1-C6)アルキル又は(C6-C10)アリールにより置換された、6〜10員の複素環である
。
一実施態様において、R9は水素である。別の実施態様において、R9は6〜10員のアリー
ルである。別の実施態様において、R9は-COO-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様にお
いて、R9は-(C0-C6)アルキル-CHOである。別の実施態様において、R9は-(C0-C6)アルキル
-COOHである。別の実施態様において、R9は-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'である。別の実施
態様において、R9は-(C0-C6)アルキル-(5〜10員の複素環)である。別の実施態様において
、R9は-(C1-C6)アルキル-OHである。別の実施態様において、R9は-(C1-C6)アルキル-O-(C
1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R9は(C1-C6)アルキルである。別の実施態
様において、R9は(C3-C6)シクロアルキルである。
一実施態様において、R10は水素である。別の実施態様において、R10は6〜10員のアリ
ールである。別の実施態様において、R10は-COO-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様
において、R10は-(C0-C6)アルキル-CHOである。別の実施態様において、R10は-(C0-C6)ア
ルキル-COOHである。別の実施態様において、R10は-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'である。
別の実施態様において、R10は-(C0-C6)アルキル-(5〜10員の複素環)である。別の実施態
様において、R10は-(C1-C6)アルキル-OHである。別の実施態様において、R10は-(C1-C6)
アルキル-O-(C1-C6)アルキルである。別の実施態様において、R10は(C1-C6)アルキルであ
る。別の実施態様において、R10は(C3-C6)シクロアルキルである。
一実施態様において、R9及びR10は一緒に、5〜6員の環を形成する。一実施態様におい
て、この環は、1個以上のヘテロ原子を含む。一実施態様において、このヘテロ原子は、N
、S及びOからなる群から選択される。
一実施態様において、R9'は水素である。別の実施態様において、R9'は、(C1-C6)アル
キルである。
一実施態様において、R10'は水素である。別の実施態様において、R10'は、(C1-C6)ア
ルキルである。
いくつかの実施態様において、R5-R10及びR9'-R10'の任意の組合せから生じる化合物を
、本明細書において提供する。
一実施態様において、R5-R7の1つは、水素であり、且つR5-R7の残りの2つは、ハロゲン
である。一実施態様において、R5-R7の1つは、水素であり、且つR5-R7の残りの2つは、(C
1-C6)アルコキシである。一実施態様において、R5-R7の1つは、水素であり、且つR5-R7の
残りの2つは、(C1-C6)アルキルである。一実施態様において、R5は水素であり、R6はハロ
ゲンであり、且つR7は(C1-C6)アルコキシである。
一実施態様において、R5-R7の2つは、水素であり、且つR5-R7の残りの1つは、ハロゲン
である。一実施態様において、R5-R7の2つは、水素であり、且つR5-R7の残りの1つは、(C
1-C6)アルコキシである。一実施態様において、R5-R7の2つは、水素であり、且つR5-R7の
残りの1つは、(C1-C6)アルキルである。
一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、
溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない：
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
 。
別の実施態様において、式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
若しくは立体異性体を、本明細書において提供する：
Figure 2016106106
 (式中：
Xは、N又はCであり；
Yは、CH2又はC=Oであり；
R11及びR12は、各々独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シ
クロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C6-C10)アリール、-CO(C1-C6)アルキル、-CO(C3-
C6)シクロアルキル、-CO(C6-C10)アリール、-COO(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、オキソ、3〜10員の複素環、6〜10員のヘテロアリール、-NHCO(C1-C6)アルキル、-(
CH2)n-フェニル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2(C6-C10)アリ
ール、又は-NR14R15であり、ここでこれらの各基のアルキル、アリール若しくはヘテロア
リール部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくは-(C1-C6)アルコキシにより任
意に置換されることができ；
R13は、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；
R14及びR15は、各々独立して、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
一実施態様において、XはNである。別の実施態様において、XはCである。
一実施態様において、YはCH2である。別の実施態様において、YはC=Oである。
一実施態様において、R11は水素である。別の実施態様において、R11は-(C1-C6)アルキ
ルである。別の実施態様において、R11は-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シクロアルキルであ
る。別の実施態様において、R11は-(C1-C6)アルコキシである。別の実施態様において、R
11は-(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R11は-CO(C1-C6)アルキルである
。別の実施態様において、R11は-CO(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施態様におい
て、R11は-CO(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R11は-COO(C1-C6)アルキ
ルである。別の実施態様において、R11はハロゲンである。別の実施態様において、R11は
ヒドロキシルである。別の実施態様において、R11はオキソである。別の実施態様におい
て、R11は3〜10員の複素環である。別の実施態様において、R11は6〜10員のヘテロアリー
ルである。別の実施態様において、R11は-NHCO(C1-C6)アルキルである。別の実施態様に
おいて、R11は-(CH2)n-フェニルである。別の実施態様において、R11は-SO2(C1-C6)アル
キルである。別の実施態様において、R11は-SO2(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施
態様において、R11は-SO2(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R11は-NR14R
15である。別の実施態様において、R11のアルキル、アリール又はヘテロアリールの部分
は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル及び／又は(C1-C6)アルコキシにより置換されてい
る。
一実施態様において、R12は水素である。別の実施態様において、R12は-(C1-C6)アルキ
ルである。別の実施態様において、R12は-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シクロアルキルであ
る。別の実施態様において、R12は-(C1-C6)アルコキシである。別の実施態様において、R
12は-(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R12は-CO(C1-C6)アルキルである
。別の実施態様において、R12は-CO(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施態様におい
て、R12は-CO(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R12は-COO(C1-C6)アルキ
ルである。別の実施態様において、R12はハロゲンである。別の実施態様において、R12は
ヒドロキシルである。別の実施態様において、R12はオキソである。別の実施態様におい
て、R12は3〜10員の複素環である。別の実施態様において、R12は6〜10員のヘテロアリー
ルである。別の実施態様において、R12は-NHCO(C1-C6)アルキルである。別の実施態様に
おいて、R12は-(CH2)n-フェニルである。別の実施態様において、R12は-SO2(C1-C6)アル
キルである。別の実施態様において、R12は-SO2(C3-C6)シクロアルキルである。別の実施
態様において、R12は-SO2(C6-C10)アリールである。別の実施態様において、R12は-NR14R
15である。別の実施態様において、R12のアルキル、アリール又はヘテロアリールの部分
は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル及び／又は(C1-C6)アルコキシにより置換されてい
る。
一実施態様において、R13は水素である。別の実施態様において、R13は-(C1-C6)アルキ
ルである。
一実施態様において、R14は水素である。別の実施態様において、R14は-(C1-C6)アルキ
ルである。
一実施態様において、R15は水素である。別の実施態様において、R15は-(C1-C6)アルキ
ルである。
一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様
において、nは2である。別の実施態様において、nは3である。
一実施態様において、先に定義されたようなX、Y、R11-R15及びnの任意の組合せを生じ
る化合物を、本明細書において提供する。
一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、
溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない：
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
Figure 2016106106
 。
別の実施態様において、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物若しくは立体異性体が提供される：
Figure 2016106106
Figure 2016106106
 。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「医薬として許容し得る塩
」という用語は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る無毒性酸から調製された
塩を指す。好適な無毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスル
ホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フ
ロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水
素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サ
リチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホ
ン酸などの(但し、それらに限定されない)無機酸及び有機酸が挙げられる。一実施態様に
おいて、好適なのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸である。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「溶媒和物」という用語は
、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒を更に含む
化合物を指す。溶媒が水の場合は、溶媒和物は、水和物である。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「プロドラッグ」という用
語は、生物的条件下(インビトロ又はインビボ)で加水分解、酸化、或いは反応して、化合
物を与えることができる該化合物の誘導体を指す。プロドラッグの例としては、生加水分
解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩
、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む
化合物が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、-NO、-
NO2、-ONO又は-ONO2成分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、「バ
ージャーの医薬品化学及び薬物の発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discove
ry)」172-178、949-982(Manfred E.Wolff編、第5版、1995)、及び「プロドラッグの設計(
Design of Prodrugs)」(H.Bundgaard編、Elselvier、ニューヨーク、1985)に記載されて
いる方法などのよく知られている方法を用いて調製され得る。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「生加水分解性カルバミン
酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性リン酸
塩」という用語は、1)化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に、取り込み、作用
の持続時間又は作用の発生などのインビボの有利な特性を付与することができるか、或い
は2)生物的に不活性であるが、インビボで生物的に活性の化合物に変換されるか：のいず
れかである化合物のそれぞれカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩を指す。生
加水分解性カルバミン酸塩としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミ
ノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び複素環式芳香族アミン並びにポリ
エーテルアミン成分を含むカルバミン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体」という用語
は、本明細書に提示する全てのエナンチオマーとして/立体異性体として純粋である化合
物及びエナンチオマーとして/立体異性体としてエンリッチされた化合物を包含する。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体として純粋で
ある」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、且つその化合物の他の立体異性
体を実質的に含まない組成物を指す。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異
性体として純粋である組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないこ
とになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該
化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体とし
て純粋である化合物は、該化合物の約80重量％を超える1つの立体異性体と該化合物の約2
0重量％未満の他の立体異性体、該化合物の約90重量％を超える1つの立体異性体と該化合
物の約10重量％未満の他の立体異性体、該化合物の約95重量％を超える1つの立体異性体
と該化合物の約5重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約97重量％を超える1つの
立体異性体と該化合物の約3重量％未満の他の立体異性体、該化合物の約98重量％を超え
る1つの立体異性体と該化合物の約2重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約99重
量％を超える1つの立体異性体と該化合物の約1重量％未満の他の立体異性体を含む。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「立体異性体としてエンリ
ッチされた」という用語は、化合物の約55重量％を超える1つの立体異性体、化合物の約6
0重量％を超える1つの立体異性体、化合物の約70重量％を超える、又は化合物の約80重量
％を超える1つの立体異性体を含む組成物を指す。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「エナンチオマーとして純
粋である」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋であ
る組成物を指す。同様に、「エナンチオマーとしてエンリッチされた」という用語は、1
つのキラル中心を有する化合物の立体異性体としてエンリッチされた組成物を指す。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「アルキル」という用語は
、本明細書に特定されている数の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状炭化水素を指す
。いくつかの実施態様において、アルキル基は、炭素原子を1〜15個、1〜10個、1〜6個、
又は1〜3個有する。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロ
ピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルが挙げられ；飽和分枝状アルキルとして
は、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチ
ルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、
2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメ
チルブチルなどが挙げられる。「アルキル」という用語は、シクロアルキルをも包含する
。
本明細書に用いるように、アルケニルとは、1個以上の二重結合を含む、直鎖状又は分
枝状の炭化水素を指す。アルケニル炭素鎖の例は、炭素2〜20個を含み、いくつかの実施
態様において1〜8個の二重結合を含み、且つアルケニル炭素鎖は、炭素2〜16個を含み、
いくつかの実施態様において1〜5個の二重結合を含む。
本明細書に用いるように、アルキニルとは、1個以上の三重結合を含む、直鎖状又は分
枝状の炭化水素を指す。炭素2〜20個のアルキニル炭素鎖は、いくつかの実施態様におい
て、1〜8個の三重結合を含み、且つ炭素2〜16個のアルキニル炭素鎖は、いくつかの実施
態様において、1〜5個の三重結合を含む。本明細書におけるアルケニル基及びアルキニル
基の例は、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、アセチレン、及びヘキシンを含むが、
これらに限定されるものではない。本明細書に用いるように、低級アルキル、低級アルケ
ニル、及び低級アルキニルは、炭素約1又は約2個から、最大炭素約6個を有する炭素鎖を
指す。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「シクロアルキル」という
用語は、環状であり、且つ炭素原子間の二重結合を交番又は共鳴させることなく、3〜15
個、3〜9個、3〜6個、又は3〜5個の炭素原子を含むアルキル種を指す。それは、1個から4
個の環を含むことができる。非置換のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、それら
に限定されない。シクロアルキルは、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつ
かの実施態様において、シクロアルキルは、アリール基又はヘテロアリール基と縮合され
たシクロアルキルであってもよい。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「ヘテロシクロアルキル」
という用語は、1個以上の炭素原子が、非限定的にN、S及びOなどのヘテロ原子により置き
換えられているシクロアルキルを指す。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアル
キル基は、炭素原子を2〜14個、2〜8個、2〜7個、2〜5個、又は2〜4個含む。いくつかの
実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アリール基又はヘテロアリール基と縮合さ
れたシクロアルキルであってもよい。
本明細書に用いるように、「アリール」という用語は、5〜14個の環原子を含む炭素環
式芳香族環を指す。炭素環式アリール基の環原子は、すべて炭素原子である。アリール環
構造は、単環式、二環式又は三環式化合物並びに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベ
ンゾ縮合炭素環式成分などの1つ以上の環構造を有する化合物を含む。具体的には、アリ
ール基は、単環式環、二環式環又は三環式環である。代表的なアリール基としては、フェ
ニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及び
ナフチルが挙げられる。
本明細書に用いるように、「ヘテロアリール」とは、その環系の原子の1個以上、一実
施態様において1〜3個が、ヘテロ原子、すなわち非限定的に窒素、酸素又はイオウを含む
炭素以外の元素である、いくつかの実施態様において約5〜約15員である、単環式又は多
環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に任意に縮合されてよい。ヘテ
ロアリール基は、フリル、イミダゾリル、インドリニル、ピロリジニル、ピリミジニル、
テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル及びイソ
キノリニルを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書に用いるように、「ヘテロシクリル」とは、一実施態様において3〜10員の、
別の実施態様において4〜7員の、更なる実施態様において5〜6員の、単環又は多環の非芳
香族環系を指し、ここでその環系中の原子の1個以上、いくつかの実施態様において1〜3
個は、ヘテロ原子、すなわち非限定的に窒素、酸素又はイオウを含む炭素以外の元素であ
る。ヘテロ原子が窒素である実施態様において、窒素は、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノ
により任意に置換されるか、又は置換基が前述のものから選択される場合は、窒素は、四
級化され、アンモニウムを形成してよい。
本明細書に用いるように、「アラルキル」とは、アルキルの1個の水素原子が、アリー
ル基により置き換えられているアルキル基を指す。
本明細書に用いるように、「ヘテロアラルキル」とは、アルキルの1個の水素原子が、
ヘテロアリール基により置き換えられているアルキル基を指す。
本明細書に用いるように、「アルキルアミノカルボニル」とは、Rが、低級アルキルを
含むアルキルである、C(O)NHRを指す。本明細書に用いるように、「ジアルキルアミノカ
ルボニル」とは、R'及びRが、独立して低級アルキルを含むアルキルである、C(O)NR'Rを
指し；「カルボキサミド」とは、R'及びRが、独立して低級アルキルを含むアルキルであ
る、式-NR'CORの基を指す。
本明細書に用いるように、「アリールアミノカルボニル」とは、Rが、フェニルなどの
低級アリールを含むアリールである、-C(O)NHRを指す。
本明細書に用いるように、「ハロ」、「ハロゲン」又は「ハライド」とは、F、Cl、Br
又はIを指す。
所与の置換基の数が特定されない(例えば「ハロアルキル」)場合、1個以上の置換基が
存在することができる。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンを1個以
上含むことができる。
示された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合は、示された構造
により大きな重みを与えるべきであることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の
一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、該構造又は該構造の
一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
(4.2 治療、予防及び管理方法)
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水
和物)、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を使用して、様々な疾患又は障害
を治療、予防及び／又は管理する方法を本明細書で提供する。
疾患又は障害の例としては、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群(Complex
Regional Pain Syndrome)(「CRPS」)を含むがそれらに限定されない疼痛、黄斑変性(「M
D」)及び関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連障害、寄生虫疾患、免疫不全障
害、CNS障害、CNS損傷、アテローム硬化症及び関連障害、睡眠障害及び関連障害、異常ヘ
モグロビン症及び関連障害(例えば、貧血)、TNFα関連障害、並びに他の様々な疾患及び
障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「治療する」、「治療して
いる」及び「治療」という用語は、疾患若しくは障害又は該疾患若しくは障害に伴う1つ
以上の症状の根絶又は改善を指す。いくつかの実施態様において、これらの用語は、当該
疾患又は障害を有する対象に1つ以上の予防薬又は治療薬を投与することにより該疾患又
は障害の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「予防している」という用
語は、特に本明細書に説明された癌及び／又は他の障害のリスクのある患者に、症状の開
始前に、他の追加の活性化合物を伴う又は伴わない、本明細書に提供する化合物による治
療又はその投与を指す。用語「予防」は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を含む。特に
疾患の家族歴のある患者は、いくつかの実施態様において予防的投薬計画の候補である。
加えて症状再発の病歴のある患者も、該予防の潜在的候補である。これに関して、用語「
予防」は、用語「予防的治療」と互換的に使用することができる。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、「管理する」、「管理して
いる」及び「管理」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の進行、拡
散又は悪化を予防する、又は緩慢化させることを指す。いくつかの症例においては、対象
が予防薬又は治療薬から誘導する有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「治療有効量」は
、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える、或いは該疾患又は障害に伴
う1つ以上の症状を遅らせる、又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有
効量は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える治療薬の単独の、又は
他の治療薬と組み合わせた量を指す。「治療有効量」という用語は、全体的治療を向上さ
せ、疾患又は障害の症状又は原因を軽減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効果を向上
させる量を包含することができる。
本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「予防有効量」は
、疾患の症状を阻害若しくは軽減するか、又は疾患の再発を予防するのに十分な量を指す
。化合物の予防有効量は、疾患の症状又は疾患の再発の阻害又は軽減における予防有益性
を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。「予防有効量」とい
う用語は、全体的な予防を向上させるか、又は別の予防薬の予防効果を向上させる量を包
含することができる。
癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号、
2004年11月4日に公開された公開第2004/0220144A1号(脊髄異形成症候群の治療(Treatment
of Myelodysplastic Syndrome))；2004年2月12日に公開された第2004/0029832A1号(様々
な種類の癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer))；及び、2004年5月6日に公
開された第2004/0087546号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferative Di
seases))を含むZeldisの様々な米国特許公開に開示されているものが挙げられるが、それ
らに限定されない。例としては、また、2004年12月2日に公開されたWO2004/103274号に記
載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に本明細
書中に組み込まれている。
癌の具体例としては、メラノーマなどの皮膚癌；リンパ節癌；乳癌；頸癌；子宮癌；胃
腸管癌；肺癌；卵巣癌；前立腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；脳腫瘍；頭頸部癌；咽頭癌
；精巣癌；腎臓癌；膵臓癌；骨癌；脾臓癌；肝臓癌；膀胱癌；喉頭癌；鼻道癌；及びAIDS
関連癌が挙げられるが、それらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白
血病及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及
び骨髄球性白血病などの血液及び骨髄の癌を治療するのにも有用である。本明細書で提供
する化合物を、原発腫瘍又は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができ
る。
他の具体的な癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血
管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性
脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、
神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC&D結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝
細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、
ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びま
ん性大細胞型B細胞リンパ腫、低級濾胞性リンパ腫、転移性メラノーマ(眼メラノーマを含
むが、それに限定されない局所的メラノーマ)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹
膜癌、乳頭漿液癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞
組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除高リ
スク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くす
ぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依
存性IV段階非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳
頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限
定されない。特定の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌
は、化学療法又は放射線に対して難治性又は抵抗性である。
一実施態様において、引用により全面的に組み込まれている、2006年2月9日に公開され
た米国公開第2006/0030594号に開示されている再発性、難治性及び抵抗性の白血病を含む
、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白
血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病を治療、予防又は管理する方法を
本明細書で提供する。
「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ
球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急
性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療に対
して再発性、難治性又は抵抗性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病が
寛解した患者が骨髄に白血病細胞を復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。「難治
性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を有す
る状況を指す。
別の実施態様において、非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む様々な種類のリンパ腫を治療
、予防又は管理する方法を本明細書で提供する。「リンパ腫」という用語は、網内系及び
リンパ系において生じる異種の新生物群を指す。「NHL」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝
臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球系細胞の悪性モノクローナル増殖を指
す。NHLの例としては、マントル細胞リンパ腫(MCL)、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中
間体リンパ球性リンパ腫(ILL)、びまん性分化不良リンパ球性リンパ腫(PDL)、中心細胞性
リンパ腫、びまん性小開裂細胞リンパ腫(DSCCL)、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡で見るこ
とができるいずれかの種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、びまん性、芽球性及び外套
帯リンパ腫)が挙げられるが、それらに限定されない。
望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例とし
ては、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝疾患、アレルギー疾患、細菌性
疾患、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患及びルベオーシス(偶角
の血管新生)が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又
はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、関節炎、子宮内膜症、ク
ローン病、心不全、進行性心不全、腎機能障害、内毒素血症、毒素性ショック症候群、変
形性関節炎、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、アスベスト誘発線
維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、卒中、循環器系ショック、歯周
炎、歯肉炎、大球性貧血、難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定さ
れない。
疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開
の米国特許公開第2005/0203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定さ
れない。具体的な疼痛の種類としては、侵害受容性疼痛、神経性疼痛、侵害受容性疼痛と
神経性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに
限定されない。
侵害受容性疼痛の例としては、化学火傷若しくは温熱熱傷、皮膚の切断、皮膚の打撲傷
、変形性関節炎、関節リウマチ、腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それら
に限定されない。
神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性異栄養症(RSD)、反射神
経血管性異栄養症、反射異栄養症、交感神経維持疼痛症候群、カウザルギー、骨のズーデ
ック萎縮、痛覚神経異栄養症、肩手症候群、外傷後異栄養症、三叉神経痛、ヘルペス後神
経痛、癌性疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄損傷痛、中枢性卒中後痛、神
経根障害、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中後疼痛、梅毒性ニューロパシー、並びにビン
クリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものなどの他の神経痛状態
が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いるように、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」及び「CRPS及び関連症
候群」という用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛症(通常
は痛くない刺激に対する有痛応答)及び痛覚過敏(通常は小さな痛みしか感じない刺激に対
する過大応答)を含む疼痛；刺激事象に比例しない疼痛(例えば、踝捻挫後に何年も続く苛
酷な痛み)；単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛；及び栄養性皮膚変化(髪及び爪
の成長異常及び皮膚潰瘍)に伴う自律神経失調症(例えば、浮腫、血流の変化及び多汗症)
：の1種以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を指す。
MD及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5
月13日公開の米国特許公開第2004/0091455号に開示されているものが挙げられるが、それ
らに限定されない。具体例としては、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、年齢関連黄斑症
(ARM)、脈絡膜血管新生(CNVM)、網膜色素上皮細胞剥離(PED)及び網膜色素上皮細胞(RPE)
の萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。
皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に
公開された米国公開第2005/0214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに
限定されない。具体例としては、角化症及び関連症状、表皮の過大成長、座瘡及び皺によ
って特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いるように、「角化症」という用語は、光線性角化症、脂漏性角化症、角
化棘細胞腫、毛包性角化症(ダリエ病)、逆毛包性角化症、掌蹠角皮症(PPK、手掌足底角化
症)、毛孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それらに限定されない角質層の限局性
過大成長の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の病変を指す。「光線性角化症」と
いう用語は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老年性扁平、日光性
角化症、角皮症又は角化腫を指す。「脂漏性角化症」という用語は、また、脂漏性いぼ、
老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下の症状:露出面(例えば、顔、手、
耳、首、足及び胸部)上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プラーク、骨片又は小節、皮角と称
する角質の突出物、過角化症、毛細血管拡張症、弾力線維症、色素沈着黒子、表皮肥厚症
、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の高色素沈着、異型細胞、有糸分裂像、異
常な細胞-細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な蔓延の1種以上によ
って特徴づけられる。
表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイル
スに伴う感染症、砒素性角化症、レーザー-トレラー徴候、いぼ状ジスケラトーマ(WD)、
小棘性束毛(TS)、変異性紅斑角皮症(EKV)、胎児魚鱗癬(ハーリキン魚鱗癬)、指結節、皮
膚黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状乳頭腫症(CRP)、
先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病(DPN)、
表皮母斑症候群(ENS)、尋常魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫(AN)を含
むが、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によって特徴づけられるあらゆる状態
、疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。
肺疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日公開
の米国公開第2005/0239842A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定され
ない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害
の例としては、原発性肺高血圧症(PPH)；二次性肺高血圧症(SPH)；家族性PPH；散発性PPH
；前毛細血管肺高血圧症；肺動脈性高血圧症(PAH)；肺動脈高血圧症；特発性肺高血圧症
；血栓性肺動脈症(TPA)；多因性肺動脈症；機能性クラスIからIVの肺高血圧症；並びに左
心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、異常肺
静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIVウイルス感染、フェンフルラ
ミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺
疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、慢性高山病、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形
成症、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮
膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫が挙げられるが、そ
れらに限定されない。
アスベスト関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年
5月12日公開の米国公開第2005/0100529号に開示されているものが挙げられるが、それら
に限定されない。具体例としては、中皮腫、アスベスト症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プ
ラーク、肋膜石灰化、びまん性胸膜肥大、円形無気肺、線維塊及び肺癌が挙げられるが、
それらに限定されない。
寄生虫性疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年7月13
日に公開された米国公開第2006/0154880号に開示されているものが挙げられるが、それら
に限定されない。寄生虫性疾患としては、非限定的に、P.ファルシファリウム(falcifari
um)、P.オバレ(ovale)、P.ビバクス(vivax)、P.マラリア(malariae)、L.ドノバリ(donova
ri)、L.インファンタム(infantum)、L.エチオピカ(aethiopica)、L.マジョル(major)、L.
トロピカ(tropica)、L.メキシカナ(mexicana)、L.ブラジリエンシス(braziliensis)、T.
ゴンジ(Gondii)、B.ミクロチ(microti)、B.ディバージェンス(divergens)、B.コリ(coli)
、C.パルブム(parvum)、C.カイェタネンシス(cayetanensis)、E.ヒストリチカ(histolyti
ca)、I.ベリ(belli)、S.マンソニ(mansonii)、S.ハエマトビウム(haematobium)、トリパ
ノソマ属の一種、トキソプラスマ属の一種及びO.ボルブルス(volvulus)などのヒト細胞内
寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。非限定的に、バベシアボビス
(Babesia bovis)、バベシアカニス(Babesia canis)、バネシアギブソニ(Banesia Gibsoni
)、ベスノイチアダーリンギ(Besnoitia darlingi)、シタウクスズーンフェリス(Cytauxzo
on felis)、エイメリア(Eimeria)属の一種、ハモンジア(Hammondia)属の一種及びテイレ
リア(Theileria)属の一種などのヒト以外の細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾
患及び障害も包含される。具体例としては、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、
リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症
、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、
鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、回旋糸状虫
症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げ
られるが、それらに限定されない。
免疫不全障害の例としては、2005年11月30日出願の米国出願第11/289,723号に記載され
ているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミ
ナーゼ欠損、正常又は高量のIgによる抗体欠損、血管拡張性運動失調症、不全リンパ球症
候群、分類不能型免疫不全症、高IgMによるIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫免疫不
全、細網異形成症、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグ
ロブリン血症、ウィストコット-アルドリッチ(Wistcott-Aldrich)症候群、X連鎖型無ガン
マグロブリン血症、X連鎖型重症複合型免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない
。
CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開
の米国公開第2005/0143344号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されな
い。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪
乱などの他の神経免疫学的障害、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じ
る軽度の記憶障害が挙げられるが、それらに限定されない。
CNS損傷及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、200
6年6月8日に公開された米国公開第2006/0122228号に開示されているものが挙げられるが
、それらに限定されない。具体例としては、非限定的に、原発性脳損傷、続発性脳損傷、
外傷性脳損傷、限局性脳傷損傷、びまん性軸索損傷、頭部外傷、振盪症、振盪症後症候群
、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、
不完全SCI、急性SCI、亜急性SCI、慢性SCI、脊髄中心症候群、ブラウン-セカール症候群
、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄ショック、意
識レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視、視朦、情緒不安定、睡眠
障害、過敏症、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作を含む、CNS傷害/傷害
及び関連症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝疾患、アレルギー性疾患及び自己免
疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、HIV、肝炎、成人呼吸
促迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック
、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後再灌流損傷、髄膜
炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主拒絶反応、移植片拒絶反応、自己免疫疾患
、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性
紅斑性狼蒼、ハンセン病におけるENL、放射線障害、癌、喘息又は過酸素症肺胞性傷害が
挙げられるが、それらに限定されない。
アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれてい
る、2002年5月9日に公開の米国公開第2002/0054899号に開示されているものが挙げられる
が、それらに限定されない。具体例としては、血管形成術、ステント植込み術、アテロー
ム切除術及び移植などの血管インターベンション後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含
むすべての形の状態が挙げられるが、それらに限定されない。非限定的に、腎臓血管形成
術、経皮冠動脈インターベンション(PCI)、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、頸動脈経皮経
管的血管形成術(PTA)、冠動脈バイパス移植術、ステント移植による血管形成術、腸骨動
脈、大腿動脈又は膝窩動脈の末梢経皮経管インターベンション、及び含浸人工移植片を使
用する外科的介入などの心臓血管系及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管インターベ
ンションが本明細書で意図される。以下の表は、いずれも本明細書で意図される、治療を
必要とし得る主たる全身動脈のリストを示す：
Figure 2016106106
睡眠障害及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、20
05年10月6日公開の米国公開第2005/0222209A1号に開示されているものが挙げられるが、
それらに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発作、不
穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う睡眠障
害が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態としては、複合局
所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、線維筋痛、慢
性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、ニューロパシー(糖尿病性、ヘルペス後、外
傷性又は炎症性)、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多
発性硬化症、ハンチントン病、運動緩慢；筋固縮；パーキンソン振戦、パーキンソン病様
歩行；運動痙縮；鬱病；長期記憶欠損、ルービンスタイン-テービ症候群(RTS)；認知症；
姿勢不安定；運動不全障害；シヌクレイン障害；多系統萎縮症；線条体黒質変性症；オリ
ーブ橋小脳萎縮；シャイ-ドレーガー症候群；パーキンソン病様特徴を有する運動神経疾
患；レヴィー小体認知症；タウ病理障害；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭
側頭型認知症；アミロイド病理障害；軽度認知障害；パーキンソン症を有するアルツハイ
マー病；ウィルソン病；ハレルフォルデン-スパッツ病；チェディアック-東病；SCA-3脊
髄小脳失調症；X連鎖型ジストニーパーキンソン病；プリオン病；運動過多障害；舞踏病
；舞踏病痙攣様運動；ジストニア振戦；筋萎縮性側索硬化症(ALS)；CNS外傷及び筋クロー
ヌスなどの神経変性障害が挙げられるが、それらに限定されない。
異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれて
いる、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143420A1号に開示されているものが挙げら
れるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌状赤血球貧血
、及びCD34＋細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定され
ない。
TNFα関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれて
いる、WO98/03502及びWO98/54170に開示されているものが挙げられるが、それらに限定さ
れない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群；悪液質；成人呼吸促迫症
候群；関節炎などの骨吸収疾患；高カルシウム血症；移植片対宿主反応；大脳マラリア；
炎症；腫瘍成長；慢性肺炎症性疾患；再灌流障害；心筋梗塞；卒中；循環器系ショック；
関節リウマチ；クローン病；HIV感染及びAIDS；関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形
性関節炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショッ
ク、移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼
瘡、ハンセン病におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける日和見感染症などの他の障害；
敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血
後再灌流損傷、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維
性疾患、悪液質、移植片拒絶、発癌性若しくは癌性状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障
害及び過酸素肺胞傷害などの障害；ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどの
ウイルス感染症；ウイルス性結膜炎；又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限
定されない。
他の実施態様において、様々な免疫学的適用における化合物の使用を本明細書に提供し
、すなわち、例えば、ワクチンアジュバントとして、予防接種と組合せた化合物の使用を
、本明細書に提供する。ワクチンと組み合わせた本明細書に提供する化合物のあらゆる使
用方法及び様式を本明細書において意図しているが、そのような使用の非限定的例は、引
用により全面的に本明細書中に組み込まれている、2005年9月1日出願の米国仮出願第60/7
12,823号に開示されている投薬計画に従う、ワクチンアジュバントとしての本明細書に提
供された化合物の使用である。これらの実施態様は、また、癌又は感染病を治療又は予防
するためのワクチンと組み合わせた本明細書で提供する化合物の使用、並びに非限定的に
アレルギー反応の低減又は減感作などの本明細書で提供する化合物の他の様々な使用に関
する。
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物
、立体異性体若しくはプロドラッグの投与量は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応
症；患者の年齢及び状態；並びに存在すれば、使用される第二の活性薬の量などの要因に
応じて異なる。一般に、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグを1日当たり約0.1mg〜約500mg
の量で使用することができ、従来の様式(例えば、治療期間、予防期間又は管理期間の日
毎に同量を投与する様式)で、周期的に(例えば、1週間投与し、1週間投与しない)、或い
は治療、予防又は管理の過程にわたって量を増加又は減少させて調整することができる。
他の実施態様において、投与量は、約1mg〜約300mg、約0.1mg〜約150mg、約1mg〜約200mg
、約10mg〜約100mg、約0.1mg〜約50mg、約1mg〜約50mg、約10mg〜約50mg、約20mg〜約30m
g、又は約1mg〜約20mgであり得る。
(4.3 第二の活性薬)
本明細書で提供する方法及び組成物において、本明細書で提供する化合物、又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物、若しくは立体異性体を他
の薬理活性化合物(「第二の活性薬」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特
定の種類の疾患又は障害並びに当該疾患又は障害に伴う状態及び症状の治療に相乗作用的
に機能できる。本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグは、特定の第二の活性薬に付随する有害
作用を緩和するように、又はその逆に機能することもできる。
1つ以上の第二の活性成分又は活性薬を本明細書で提供する方法及び組成物に使用する
ことができる。第二の活性薬は、大型分子(例えば、タンパク質)又は小型分子(例えば、
合成無機分子、有機金属分子又は有機分子)であり得る。
大型分子活性薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体
及びポリクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されない。活性薬の具体例は、抗
CD40モノクローナル抗体(例えば、SGN-40など)；ヒストンデアセトリアーゼ阻害薬(例え
ば、SAHA及びLAQ824など)；熱ショックタンパク質-90阻害薬(例えば、17-AAGなど)；イン
シュリン様成長因子-1受容体キナーゼ阻害薬；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬(
例えば、PTK787など)；インシュリン成長因子受容体阻害薬；リソホスファチジル酸アシ
ルトランスフェラーゼ阻害薬；IkBキナーゼ阻害薬；p38MAPK阻害薬；EGFR阻害薬(例えば
、ゲフィチニブ及びエルロチニブHClなど)；HER-2抗体(例えば、トラスツズマブ(Hercept
in(登録商標))及びペルツズマブ(Omnitarg(商標))など)；VEGFR抗体(例えば、ベバシズマ
ブ(Avastin(商標)など))；VEGFR阻害薬(例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害薬、SU5416及
びptk787/zk222584など)；PI3K阻害薬(例えば、ウォルトマニンなど)；C-Met阻害薬(例え
ば、PHA-665752など)；モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))
、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250など)
；並びに抗TNF-α抗体である。小型分子活性薬の例としては、抗癌薬及び抗体(例えば、
クラリスロマイシン)が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で提供する化合物と組み合わせることができる具体的な第二の活性化合物は、
治療、予防又は管理すべき具体的な適応症に応じて異なる。
例えば、癌の治療、予防又は管理では、第二の活性薬としては、セマキサニブ；シクロ
スポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；ラパチニブ(Tykerb(登録
商標))；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；
アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリ
ン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチ
ジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサ
ントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナ
トリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド
；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデ
フィンゴル；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリ
ビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダク
チノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；
メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビ
シン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；
デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミツルシン；エンロ
プラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩化
エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール
；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フ
ェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタ
ビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒド
ロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリ
ノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩
酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マ
ソプロコル；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲス
トロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレ
キセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロ
ミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサ
ントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシ
スラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペ
プロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロ
ン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プ
レドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラ
ゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼ
ン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロ
ムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タ
リソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガファー；塩酸テロキサントロン
；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグ
アニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレスト
ロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；ト
リプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベル
テポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン
；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；
硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン及び塩
酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
他の第二の薬としては、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；
アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アル
デスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；
アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナス
トロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害薬；アンタゴニストD；アンタゴニストG
；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌薬；抗
エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸ア
フィディコリン；アポトーシス遺伝子修飾物質；アポトーシス調節薬；アプリン酸；ara-
CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン
；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザト
キシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLア
ンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；
ベータ-アレチン；ベータクラマイシンB；ベツリニン酸；bFGF阻害薬；ビカルタミド；ビ
サントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；
ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオ
ール；カルホスチンC；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-
トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN700；軟骨由来阻害薬；
カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セ
トロレリクス；クロルンス；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；cis-ポ
ルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA
；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；
クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；
クラシンA；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオ
クホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒド
ロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタソン；デキシホスファミド；デクスラゾキサ
ン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペル
ミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン；ジフェ
ニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；
ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレ
ン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロールニチン；エレメン；エミ
テフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴ
ニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメス
タン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステ
リド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオ
ロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；
ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナー
ゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメ
チレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン
；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(Gleevec(登録商標))、
イミキモド；免疫賦活ペプチド；インシュリン様成長因子-1受容体阻害薬；インターフェ
ロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソ
ルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イ
ソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；三酢酸ラメ
ラリン-N；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトー
ルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプ
ロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール
；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性プラチナ化合物；リソクリンア
ミド7；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロ
ン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解
性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マス
ピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メ
ルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害薬；ミフェプリス
トーン；ミルテホシン；ミリモスチン；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類
似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モフ
ァロテン；モルグラモスチム；エルビタックス；ヒト絨毛膜ゴナドトロピン；モノホスホ
リルリピドA＋マイコバクテリア細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌薬；マイカペ
ルオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-
置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン
；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニル
タミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリ
ン；オブリメルセン(Genasense(登録商標))；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オ
キセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン
；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチ
ン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導
体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノ
ミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペン
トサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミ
ド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害薬；
ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセ
チンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；プラチナ錯体；プラチナ化合物；プラチナ-
トリアミン錯体；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピ
ルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害薬；プロテインA系免疫
調節薬；プロテインキナーゼC阻害薬；プロテインキナーゼC阻害薬、微細藻類；タンパク
質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリ
ン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；raf
アンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トラン
スフェラーゼ阻害薬；ras阻害薬；ras-GAP阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe
186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド
；ロキニメックス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU
；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi 1擬態；セムスチン；セネセン誘導阻害薬
1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シゾフィラン、ソブゾキサン；ボ
ロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タ
ンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノ
ペンチン；スポンギスタチン1；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；
スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；
スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテ
ン；テコガランナトリウム；テガファー；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモ
ポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；
チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン擬態；チマルファシン；チモポ
イエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプ
リン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害薬；ト
レチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリ
ン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン；UBC阻害
薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バ
プレオチド；バリオリンB；ベラレソル；ベラミン；ベルジンス；ベルテポルフィン；ビ
ノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジ
ラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
具体的な第二の活性薬としては、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、複数
骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質(例えば、TRAILなど)、スタチン、セマキサ
ニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメル
セン(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン
、デキサメタソン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチニウム
、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロ
カルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録
商標)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キ
セローダ、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα(例えば、PEG INTRO
N-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソ
ームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン
、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビア
キシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン
、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイ
シン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及びエトポシ
ドが挙げられるが、それらに限定されない。
別の実施態様において、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第二の薬の
例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すこと
ができる。
Figure 2016106106
疼痛の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、抗鬱薬、抗
痙攣薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬
、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害薬、免疫調節薬、αアドレナリン作動性受容
体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミ
ン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば2003年米医師用医薬品便覧(Physician
's Desk Reference)に見出される他の治療薬などの、疼痛を治療又は予防するのに使用す
る従来の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸ア
セテート(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)
、ケタミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))
、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、
バルプロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニソン、グ
リセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン
、ケトロラク(Acular(登録商標))、サイロカルシトニン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、
クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペ
リドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェ
ン、ノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イ
ミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(A
nafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録
商標))、ナプロキセン、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(
登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、
メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリギン、バイオ
ックス、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフ
ェン、チザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例と
しては、ステロイド、光増感剤(light sensitizer)、インテグリン、酸化防止剤、インタ
ーフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、血管新生調節薬、抗VEGF
抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物性エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血
管形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例とし
ては、ベルテポルフィン、プルリチン、新脈管形成抑制ステロイド、rhuFab、インターフ
ェロン-2α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィン、ルセンティス
、ルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)
プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト(米国特許第6,225,348号参照)、テト
ラサイクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニ
ダゾール(米国特許第6,218,369号及び第6,015,803号)、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O
-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-
Acダイジン、グリシテイン、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノ
ネチン(米国特許第6,001,368号)、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン(米国特
許第5,770,589号)、サリドマイド、グルタチオン(米国特許第5,632,984号)、塩基性線維
芽細胞成長因子(bFGF)、トランスフォーミング増殖因子b(TGF-b)、脳由来神経栄養因子(B
DNF)、プラスミノーゲン活性化因子2型(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals社)、L
Y333531(Eli Lilly社)、ミラバント及びRETISERTインプラント(Bausch & Lomb社)が挙げ
られるが、それらに限定されない。本明細書に挙げた参考文献のすべてが引用により組み
込まれている。
皮膚疾患の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、角質溶
解薬、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インタ
ーフェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例
としては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、
乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボ
ツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト
胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ
、オートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲン
が挙げられるが、それらに限定されない。
肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例と
しては、抗凝固薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロ
スタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例
えば、PDE V阻害薬)、エンドペプチダーゼ阻害薬、高脂血症治療薬、トロンボキサン阻害
薬、及び肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに
限定されない。具体例としては、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、利尿薬、強心配糖
体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタサイクリンなどの血管拡
張薬(例えば、プロスタグランジンI2(PGI2)、エポプロステノール(EPO、Floran(登録商標
))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、一酸化窒素(NO)、ボセンタン(Tracleer(
登録商標))、アムロジピン、エポプロステノール(Floran(登録商標))、トレプロスチニル
(Remodulin(登録商標))、プロスタサイクリン、タダラフィン(Cialis(登録商標))、シム
バスタチン(Zocor(登録商標))、オマパトリラート(Vanlev(登録商標))、イルベサルタン(
Avapro(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、ジゴキシン、L-アルギニン
、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィル(Viagra(登録商標))が挙げられるが
、それらに限定されない。
アスベスト関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例として
は、アントラサイクリン、プラチナ、アルキル化薬、オブリメルセン(Genasense(登録商
標))、シスプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジ
ン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノ
テカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポ
ソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチ
ン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビ
アキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチ
ン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマ
イシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、
テトラサイクリン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。
寄生虫疾患の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、クロ
ロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリ
ンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プ
ログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロ
ル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物(例え
ば、スチボグルクロン酸ナトリウム)、γインターフェロン、イトラコナゾール、デッド
プロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド
、スピラマイシン、IgG(血清)、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられ
るが、それらに限定されない。
免疫不全障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、ア
ンピシリン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、
カナマイシン及びエリスロマイシンなどの(但し、それらに限定されない)抗生物質(治療
又は予防)；アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの(但し、そ
れらに限定されない)抗ウイルス薬；免疫グロブリン；血漿；レバミソール及びイソプリ
ノシンなどの(但し、それらに限定されない)免疫増強薬；ガンマグロブリン、伝達因子、
インターロイキン及びインターフェロンなどの(但し、それらに限定されない)生物学的製
剤；胸腺(thymic)などの(但し、それに限定されない)ホルモン；並びに、B細胞刺激薬(例
えば、BAFF/BlyS)、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4及びIL-5)、増殖因子(例えば、TGF
-α)、抗体(例えば、抗CD40及びIgM)、オリゴヌクレオチド含有非メチル化CpGモチーフ及
びワクチン(例えば、ウイルスワクチン及び腫瘍ペプチドワクチン)などの(但し、それら
に限定されない)その他の免疫学的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
CNS障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、オピオ
イド；レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジ
ン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラ
ミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシ
ル酸ペルゴリド、シネメットCR及びシメトレルなどの(但し、それらに限定されない)ドー
パミンアゴニスト又はアンタゴニスト；イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及
びイソカルボキサジドなどの(但し、それらに限定されない)MAO阻害薬；トルカポン及び
エンタカポンなどの(但し、それらに限定されない)COMT阻害薬；サリチル酸フィソスチグ
ミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸
ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキ
シム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウ
ム、ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの(但し、それらに限定されない)コリンエス
テラーゼ阻害薬；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナク
カリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、
メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトト
レキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、ミコフェ
ノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ
、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、
サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン
、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラ
ク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシ
カム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾ
ン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウ
ロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コ
ルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又
はベタメタゾン及び他の糖質コルチコイドなどの(但し、それらに限定されない)抗炎症薬
；並びに、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロ
ルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシ
ジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキ
ナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメ
ンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジ
ン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒド
ロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混
合物などの(但し、それらに限定されない)制吐薬が挙げられるが、それらに限定されない
。
CNS損傷及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例と
しては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧薬、抗痙攣薬、線維素溶解薬、抗血小板薬、
抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、並びにCNS損傷/傷
害及び関連症候群の患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに
限定されない。具体例としては、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメ
タソン及びベタメタゾンなどの(但し、それらに限定されない)糖質コルチコイド)；ナプ
ロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシ
ブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノ
ミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、
シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリ
チル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサ
ラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフ
ェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、
フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカ
ム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタ
ゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チ
オリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノ
ール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに限定
されない抗炎症薬；db-cAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体；l-トレオ-メチル
フェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エリ
スロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェニ
デート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤；並びに、マンニト
ール、フロセミド、グリセロール及び尿素などの(但し、それらに限定されない)利尿薬が
挙げられるが、それらに限定されない。
睡眠障害及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性薬の例と
しては、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬(ガバペンチン
、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート
)、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症メディエーター阻害薬、オピオ
イド薬、第二の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の既知又は従来の
薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシ
コンチン、モルフィネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマ
ゼピン、レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナ
ジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プ
ラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メ
シル酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネ
ルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン
、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオ
スチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム
、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、
ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム
、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサ
ル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェ
コキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロ
ブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス
、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル
、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン
、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トル
メチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキ
シカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム
、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、
ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メト
トレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベン
ズブロマロン、ベータメタソン及び他の糖質コルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリ
ドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、
オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノール
アミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド
、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラ
セトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパ
マジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、
チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定さ
れない。
異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第二の活性
薬の例としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリポックスIL-2を含む)、IL-10、
IL-12及びIL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a、インターフェロンα-
2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia及びイン
ターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；及び、G-CSF；ヒドロキシ尿素；ブチレート
又はブチレート誘導体；亜酸化窒素；ヒドロキシ尿素；HEMOXIN(商標)(NIPRISAN(商標)；
米国特許第5,800,819号参照)；クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体などのガ
ルドスチャネルアンタゴニスト；デフェロキサミン；プロテインC；並びに、血液、又はH
emospan(商標)若しくはHemospan(商標)PS(Sangart社)などの代用血液の輸血剤が挙げられ
るが、それらに限定されない。
本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物
、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び第二の活性薬の患者に対する投与は、同一又は
異なる投与経路によって同時に又は順次に起こり得る。特定の活性薬に採用される特定の
投与経路の適性は、活性薬そのもの(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与
できるかどうか)及び治療されている疾病に依存することになる。本明細書で提供する化
合物の投与の1つは、経口である。第二の活性薬又は成分の投与経路は、当業者には知ら
れている。例えば、米医師用医薬便覧(Physician's Desk Reference)(第60版、2006)参照
。
一実施態様において、第二の活性薬を約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、
或いは約50〜約200mgの量で1日に1回又は2回静脈内又は皮下投与する。第二の活性薬の具
体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患のタイプ、疾患の重
度及び病期、並びに本明細書で提供する化合物の量、並びに現在患者に投与されている任
意の追加的な活性薬に依存することになる。
本明細書の他の箇所において説明するように、外科手術、化学療法、放射線治療、ホル
モン療法、生物学的治療及び免疫療法を含むが、それらに限定されない従来の治療に付随
する有害作用又は望ましくない作用を軽減、治療及び／又は防止する方法も本明細書で提
供する。本明細書で提供する化合物及び他の活性成分を、従来の治療に付随する有害作用
の発生の前、最中又は後に患者に投与することができる。
(4.4 周期的治療)
いくつかの実施態様において、本明細書で提供する予防薬又は治療薬を患者に周期的に
投与する。周期的治療は、活性薬を一定期間にわたって投与した後に、一定期間にわたっ
て休止(即ち、投与を中止)し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、
1種以上の療法に対する抵抗の発生を抑えること、療法の1つの副作用を回避又は軽減する
こと、及び／又は治療の効果を向上させることができる。
結果として、一実施態様において、本明細書で提供する化合物を、約1週間又は2週間の
休止期間を含む4〜6週間周期で、単回投与量又は分割投与量で毎日投与する。周期的治療
は、更に、投与周期の頻度、回数及び長さを増加させることが可能である。従って、別の
実施態様は、単独で投与される場合に典型的な周期より多くの周期にわたって本明細書で
提供する化合物を投与することを含む。更に他の実施態様において、本明細書で提供する
化合物を、同じく第二の活性成分が投与されていない患者において投与量を制限する毒性
を典型的に引き起こすことになる周期よりも、より多数の周期にわたって投与する。
一実施態様において、本明細書で提供する化合物を1日当たり約0.1mg〜約500mgの投与
量で3又は4週間にわたって毎日及び継続的に投与した後に、1又は2週間休止する。他の実
施態様において、投与量を約1mg〜約300mg、約0.1mg〜約150mg、約1mg〜約200mg、約10mg
〜約100mg、約0.1mg〜約50mg、約1mg〜約50mg、約10mg〜約50mg、約20mg〜約30mg、又は
約1mg〜約20mgとし、その後休止することができる。
一実施態様において、本明細書で提供する化合物及び第二の活性成分を経口投与し、本
明細書で提供する化合物は、4〜6週間の周期を通じて第二の活性成分の30〜60分前に投与
する。別の実施態様において、本明細書で提供する化合物と第二の活性成分との組合せを
周期毎に約90分間にわたる静脈内注入によって投与する。
典型的には、組合せ治療薬を患者に投与する周期の数は、約1〜約24周期、約2〜約16周
期、又は約4〜約3周期になる。
(4.5 医薬組成物及び剤形)
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書で提供する
医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1
種以上の賦形剤を更に含むことができる。
本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、1つ以上の追加的な活性成分を含むことも
できる。任意の第二の活性成分又は追加的な活性成分の例が、上記のセクション4.3に開
示されている。
本明細書で提供する単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻投
与、舌下投与、膣投与、口腔内投与又は直腸投与)、非経口投与(例えば、皮下投与、静脈
内投与、ボーラス注射、筋肉内投与又は動脈内投与)、局部投与(例えば、点眼薬又は他の
眼科製剤)、経真皮(transdermal)又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例
としては、錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤
；トローチ剤；舐剤；分散剤；坐剤；散剤；エアロゾル剤(例えば、鼻スプレー剤又は吸
入剤)；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油型エマルジョン
剤又は油中水液体型エマルジョン剤)、液剤及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口
又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者に対する非経口投与に好適な液体剤形；局部投与に
好適な点眼薬又は他の眼科製剤；並びに、患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を提
供するために再構成することができる無菌固体(例えば、結晶又は非晶質の固体)が挙げら
れるが、それらに限定されない。
剤形の組成、形状及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なることになる。
例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形より
多くの量の1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を
治療するのに使用される経口剤形より少ない量の1種以上の活性成分を含むことができる
。具体的な剤形が使用されるこれら及び他の様式がそれぞれ異なることは、当業者に容易
に理解されるであろう。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sc
iences)」、第20版、Mack Publishing、イーストン、PA、(2000)参照。
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤
は、製薬分野の業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提示
する。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への導入に好適であるかどうかは、剤形が患者
に投与されることになる様式を含むが、それに限定されない、当該技術分野において周知
の様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するのに適
さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形における具体的な活性成
分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解を乳糖などのいくつかの賦形剤に
よって、又は水に曝したときに加速させることができる。第一級又は第二級アミンを含む
活性成分は、そのような加速的分解を特に生じやすい。結果として、存在していても非常
に少量の乳糖及び他の単糖類又は二糖類を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書
に用いるように、「乳糖非含有」という用語は、存在していても、存在する乳糖の量が、
活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。
乳糖非含有組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方(USP)(25
-NF20(2002))に収載されている賦形剤を含むことができる。概して、乳糖非含有組成物は
、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を医薬として適合し得る量及び医薬として許容
し得る量で含む。一実施態様において、乳糖非含有剤形は、活性成分、微晶質セルロース
、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物及び
剤形も提供する。例えば、水の添加(例えば5％)は、経時的な製剤の保存寿命又は安定性
などの特性を測定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として医薬技術分野で広
く許容されている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物安定性:原理と実践(Drug
Stability:Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker、ニューヨーク、NY、199
5、379〜380頁参照。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。従って
、水分及び／又は湿分は、製剤の製造時、取り扱い時、梱包時、保管時、出荷時及び使用
時に広く発生するため、製剤に対する水の影響は、甚大であり得る。
無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿条件を用いて、無水医薬組成物及び剤形を
調製することができる。乳糖及び第一級アミン又は第二級アミンを含む少なくとも1つの
活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造時、梱包時及び／又は保管時における水分及
び／又は湿分との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製、保管されるべきである。よっ
て、一実施態様において、無水組成物を好適な処方キットに含めることができるように、
水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を梱包する。好適
な梱包材料の例としては、気密密閉箔、プラスチック、単位投与容器(例えば、バイアル)
、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
活性成分が分解することになる速度を低下させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及
び剤形を更に提供する。本明細書で「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビ
ン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
賦形剤の量及び種類のように、剤形における活性成分の量及び具体的な種類は、それが
患者に投与される経路などの(但し、それに限定されない)要因に応じて異なり得る。一実
施態様において、剤形は、本明細書で提供する化合物を約0.10〜約500mgの量で含む。他
の実施態様において、剤形は、本明細書で提供する化合物を約0.1、1、2、5、7.5、10、1
2.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450又は500mgの量で
含む。
他の実施態様において、剤形は、第二の活性成分を1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10
〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で含む。勿論、第二の活性薬の具体的な量は、使用さ
れる具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患又は障害、並びに本明細書で提供する化
合物及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性薬の量に依存することになる。
(4.5.1 経口剤形)
経口投与に好適な医薬組成物を、錠剤(例えば、咀嚼錠剤)、カプレット剤、カプセル剤
及び液剤(例えば、香味シロップ)などの(但し、それらに限定されない)個別的剤形として
提供することができる。当該剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬方法
によって調製され得る。全般的に、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical
Sciences)」、第20版、Mack Publishing、イーストン、PA、(2000)参照。
本明細書で提供する経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも
1つの賦形剤と十分に混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい形の
製剤に応じて広範な形をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形におけ
る使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤及び
着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口剤形(例えば、散剤、錠剤、
カプセル剤及びカプレット剤)における使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖
、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、それ
らに限定されない。
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合は固体賦形剤
が採用される。別の実施態様において、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤にコー
ティングすることができる。当該剤形を製薬方法のいずれかによって調製することができ
る。概して、活性成分を液体担体、微細固体担体又はその両方と均一且つ十分に混合し、
次いで必要に応じて生成物を所望の外形(presentation)に成形することによって医薬組成
物及び剤形を調製する。
例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することができる。賦形剤と任意に混合され
た粉末又は顆粒などの自由流動形の活性成分を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠
剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物の混合物を好適
な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。
本明細書で提供する経口剤形に使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊
剤及び滑沢剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用
に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプ
ン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、
他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、
エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ
化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微晶
質セルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
微晶質セルロースの好適な形としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581
、A VICEL-PH-105(FMC社、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PA
から入手可能)として販売されている材料及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに
限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微晶質セルロース
とカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤
又は添加剤としては、AVICEL-PH-103(商標)及びデンプン1500LMが挙げられる。
本明細書に示されている医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては
、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微晶質セルロース、粉末化セルロー
ス、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルフ
ァ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物に
おける結合剤又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量
パーセントで存在する。
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、組成物に崩壊剤を使用すること
ができる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、保管中に崩壊する恐れがあり、少なすぎる崩壊
剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成
分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることもなく、少なすぎることもない十分量の崩壊
剤を使用して、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の
種類に応じて異なり、当業者にとって容易に区別可能である。一実施態様において、医薬
組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤
を含む。
医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、アガーアガー、アルギン酸、炭酸カ
ルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラク
リリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、
他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロ
ース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエ
チレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、
硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモ
ロコシ油及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天
、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる滑沢剤としては
、例えば、サイロイドシリカゲル(W.R.Grace社(ボルチモア、MD)製AEROSIL200)、合成シ
リカの凝集エアロゾル(Degussa社(プラノ、TX)が販売)、CAB-O-SIL(Cabot社(ボストン、M
A)が販売するパイロジェン性二酸化珪素の製品)及びそれらの混合物が挙げられる。滑沢
剤を使用するのであれば、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形に約1重量パーセン
ト未満の量で使用することができる。
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書で提供する化合物、無水乳糖、微晶質
セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを
含む。
(4.5.2 制御放出剤形)
本明細書で提供する活性成分を制御放出手段によって、又は当業者に周知の送達デバイ
スによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書中に組み込
まれている、
Figure 2016106106
 に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、異なる割合で所
望の放出プロファイルを与えるために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー
マトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム
、ミクロスフェア又はそれらの組合せを使用して、1つ以上の活性成分を遅延放出又は制
御放出するために当該剤形を使用することができる。本明細書に記載されているものを含
む、当業者に知られている好適な制御放出製剤を本明細書で提供する活性薬との使用に向
けて容易に選択することができる。従って提供する組成物は、制御放出に合わせて構成さ
れた錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの(但し、それらに限定され
ない)経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
全ての制御放出医薬品は、非制御医薬品によって達成されるものと比較して薬物治療を
向上させるという共通の目標がある。理想的には、医薬治療における最適に設計された制
御放出製剤の使用は、最小限の医薬物質を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は抑制
することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の低
減及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作
用の発生時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えることができ、結果と
して副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を与えることができる。
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物(活性成分)を最
初に放出し、長時間にわたってこの水準の治療又は予防効果を維持するための他の量の薬
物を徐々に、且つ連続的に放出するように設計される。一定量の薬物を身体内に維持する
ために、代謝して、身体から排泄される量の薬物に取って代わる速度で薬物を剤形から放
出することもできる。活性成分の制御放出を、pH、温度、酵素、水若しくは他の生理的条
件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激することができる
。
いくつかの実施態様において、薬物は、静脈注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経真皮貼
付剤、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様におい
て、ポンプを使用することができる(Seftonの論文、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20
1 (1987)；Buchwaldらの論文、Surgery, 88:507 (1980)；Saudekらの論文、N. Engl. J.
Med. 321:574 (1989)を参照)。別の実施態様において、高分子材料を使用することができ
る。更に別の実施態様において、制御放出システムを、熟練開業医により決定された適切
な部位に、対象において配置することができ、すなわち、その結果全身投与量の一部のみ
が必要となる(例えば、Goodsonの文献、「制御放出の医薬適用(Medical Applications of
Controlled Release)、第2巻、115-138 (1984)参照)。他の制御放出システムは、Langer
の論文(Science 249:1527-1533 (1990))の総説において考察されている。活性成分は、体
液に不溶性である例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマ
ー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコー
ンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニ
ル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、
イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレ
ン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー
、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーなどの外側高分子膜により取り囲ま
れている、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非
可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム
、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸
ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート
コポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのヒドロゲルなどの親水性ポ
リマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分的加水分解されたポリ酢酸
ビニルなどの固形内側マトリックス中に分散することができる。その結果活性成分は、放
出速度の制御段階で、外側高分子膜を通り拡散される。そのような非経口組成物中の活性
成分の割合は、それらの具体的性質に加え、対象の必要性に高度に左右される。
(4.5.3 非経口剤形)
非経口剤形を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それ
らに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様
において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を回避し、従ってこれ
らの実施態様において、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌が可
能である。非経口剤形の例としては、注射に即時利用可能な溶液、注射のための医薬とし
て許容し得る媒体に即時溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射に即時利用可能な懸濁液、及び
エマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
非経口剤形を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者に周知である。例としては
、注射用水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキ
ストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それ
らに限定されない)水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロ
ピレングリコールなどの(但し、それらに限定されない)水混和性媒体；並びに、トウモロ
コシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル
及び安息香酸ベンジルなどの(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、
それらに限定されない。
本明細書に開示されている活性成分の1種以上の溶解性を向上させる化合物を非経口剤
形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本
明細書で提供する化合物の溶解性を向上させることができる。例えば、引用により本明細
書中に組み込まれている、米国特許第5,134,127号参照。
(4.5.4 局部及び粘膜剤形)
本明細書で提供する局部及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、エ
マルジョン剤、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科製剤、又は当業者に公知の他の形が挙げ
られるが、それらに限定されない。例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmac
eutical Sciences)」、第16版、第18版及び第20版、Mack Publishing、イーストン、PA (
1980、1990及び2000)；及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Fo
rms)」、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア(1985)参照。口腔内の粘膜組織を治療
するのに好適な剤形を含嗽剤又は経口ゲルとして処方することができる。
本明細書に包含される局部及び粘膜剤形を提供するのに使用できる好適な賦形剤(例え
ば、担体及び希釈剤)並びに他の材料は、製薬技術分野の業者に周知であり、所定の医薬
組成物又は剤形が適用されることになる特定の組織に依存する。一実施態様において、賦
形剤としては、無毒性であり、医薬として許容し得る液剤、エマルジョン剤又はゲル剤を
形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール
、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油
及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。加湿剤又は湿潤剤を医薬組
成物及び剤形に添加することもできる。追加成分の例は当技術分野において周知である。
例えば、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版、第1
8版及び第20版、Mack Publishing、イーストン、PA(1980、1990及び2000)参照。
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1つ以上の活性成分の送達を向上させることもで
きる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は等張性を調整して、送達を向上させる
こともできる。ステアリル酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向
上させるように1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を変えることもできる。他の実施
態様において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として
、又は送達向上剤又は浸透向上剤として機能することができる。他の実施態様において、
活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体を使用して、得られ
る組成物の特性を更に調整することができる。
(4.6 キット)
一実施態様において、本明細書で提供する活性成分は、同時に又は同じ投与経路で患者
に投与されない。別の実施態様において、適切な量の活性成分の投与を簡単にすることが
できるキットを提供する。
一実施態様において、キットは、本明細書で提供する化合物の剤形を含む。キットは、
オブリメルセン(Genasense(登録商標))、メルファラン、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカ
ン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ、IFN、COX-2阻害薬、ペントキシフィリン
、シプロフロキサシン、デキサメタソン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソ
トレチノイン、13シスレチン酸などの追加的な活性成分、又はその薬理活性変異体若しく
は誘導体、或いはそれらの混合物を更に含むことができる。追加的な活性成分の例として
は、本明細書に開示されているもの(例えば、セクション4.3参照)が挙げられるが、それ
らに限定されない。
他の実施態様において、キットは、活性成分を投与するのに使用するデバイスを更に含
む。当該デバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられる
が、それらに限定されない。
キットは、移植用細胞又は血液、並びに1つ以上の活性成分を投与するのに使用できる
医薬として許容し得る媒体を更に含むことができる。例えば、非経口投与のために再構成
しなければならない固体の形で活性成分を供給する場合は、キットは、活性成分を溶解さ
せて、非経口投与に好適な無粒子無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容器
を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例としては、注射用水USP；塩化ナト
リウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリ
ウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などの(但し、それらに限定されない)水性媒体
；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの(但
し、それらに限定されない)水混和性媒体；並びにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ
油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの
(但し、それらに限定されない)非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
(5. 実施例)
主張された主題のいくつかの実施態様が、以下の非限定的実施例により例証される。
(5.1 4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
)-酪酸メチルエステル)
Figure 2016106106
(5.1.1 3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステル)
Figure 2016106106
 3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(105g, 690mmol)を、冷却器、温度計及び攪拌子を装着
した2Lの三首丸底フラスコ内のMeOH(800mL)へ添加し、引き続きMeOH(250ml)を添加した。
前記溶液に、H2SO4(10mL, 180mmol)を添加した。反応混合物を62℃で17時間攪拌した。溶
媒を真空において除去した。残渣(200mL)を、水(600mL)へ室温でゆっくり加え、白色固形
物が形成された。この懸濁液を、氷浴中で30分間攪拌し、濾過した。固形物を水(5×250m
L)で洗浄し、乾燥し、3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステルを白色固形物(100
g、収率87％)として生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した：
Figure 2016106106
(5.1.2 3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエステル)
Figure 2016106106
 攪拌子及び温度計を装着した1Lの三首丸底(RB)フラスコに、DMF(300mL)、3-ヒドロキシ
-2-メチル安息香酸メチル(90g, 542mmol)及びイミダゾール(92g, 1,354mmol)を添加した
。前記溶液へTBDMS-Cl(90g, 596mmol)を、内部温度を15〜19℃に管理するように、20分間
かけて少しずつ添加し、且つ添加後、その内部温度を1℃以下に低下した。氷浴を取り外
し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を、氷水(500mL)に添加し、得
られた溶液を、2つの部分(700mL×2)に分けた。各部分をEtOAc(700mL)で抽出した。各有
機層を、冷水(350mL)及びブライン(350mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4により
乾燥した。一緒にした有機層を濃縮し、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メ
チル-安息香酸メチルエステルを明茶色油状物(160g、粗収率100％)として生じた。この化
合物を、更に精製することなく次工程で使用した：
Figure 2016106106
(5.1.3 2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香酸メチルエ
ステル)
Figure 2016106106
 NBS(49.8g, 280mmol)を、酢酸メチル(500mL)中の3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ
)-2-メチル安息香酸メチル(78.4g, 280mmol)へ室温で添加し、オレンジ色のついた懸濁液
を生じた。得られた反応混合物を、40℃の油浴中で加熱し、還流温度で4時間300wtの太陽
光灯で照らした。反応混合物を冷却し、Na2SO3溶液(2×600mL、50％飽和濃度)、水(500mL
)及びブライン(600mL)により洗浄した。有機層を、MgSO4により乾燥し、チャコールによ
り脱色した。有機層を濃縮し、2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキ
シ)-安息香酸メチルエステルを明茶色油状物(96g、粗収率91％)として生じた。この化合
物を、更に精製することなく次工程で使用した：
Figure 2016106106
(5.1.4 4-カルバモイル-酪酸メチルエステル)
Figure 2016106106
 2Lの丸底フラスコ内のアセトニトリル(1100mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(137.5g, 325mmol)の攪拌溶液へ、4,5-ジアミノ-5
-オキソペンタン酸メチル塩酸塩(70.4g, 358mmol)を添加した。この懸濁液へ、滴下漏斗
を通してDIPEA(119ml, 683mmol)を10分間かけて添加し、懸濁液を室温で1時間攪拌し、そ
の後混合物を、40℃の油浴中で23時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を
、エーテル(600mL)中で攪拌し、白色固形物が析出した。この混合物を濾過し、固形物を
エーテル(400mL)で洗浄した。濾液を、HCl(1N, 200mL)、NaHCO3(飽和、200mL)及びブライ
ン(250mL)で洗浄した。水性の酸性層及び塩基性層を、個別に維持した。次に固形物をエ
ーテル(250mL)で更に洗浄し、この液体を前記酸性溶液及び塩基性溶液で洗浄した。2つの
有機層を一緒にし、真空下で濃縮し、4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを茶
色油状物(152g、粗収率115％、H NMRによる純度77％)を生じた。この化合物を、更に精製
することなく次工程で使用した：LCMS MH＝407。
(5.1.5 4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-酪酸メチルエステル)
Figure 2016106106
 DMF(500mL)及び水(55mL)中の5-アミノ-4-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(152g, 288mmol)の攪拌している
冷溶液へ、K2CO3(19.89g, 144mmol)を少量づつ5分間かけて添加した。得られた反応混合
物を、室温で40分間攪拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却した。この混合物へ、HCl(12
M, 23.99ml, 288mmol)をゆっくり添加した。添加後、この混合物へアセトニトリル(280mL
)を添加し、固形物が析出した。混合物を室温で10分間攪拌し、濾過した。固形物をアセ
トニトリル(50mL×4)で洗浄した。濾液を、高真空下で濃縮し、黄色油状物(168g)を生じ
た。この油状物を、アセトニトリル(600mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。混合物を
濾過し、固形物をアセトニトリル(25mL×2)で洗浄した。濾液を、高真空下で濃縮し、黄
色油状物(169g)を生じ、これを水(1200mL)及びエーテル(1000mL)の混合液に添加した。こ
の混合物を3分間攪拌し、層を分離した。この水溶液を高真空下で濃縮し、残渣をアセト
ニトリル(160mL)中で攪拌し、一晩攪拌した後白色固形物が形成された。この混合物を濾
過し、4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
)-酪酸メチルエステルを白色固形物(46g、収率54％)として生じた。濾液を濃縮し、更に
残渣をアセトニトリル(60mL)中で晶出させ、より多くの4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固形物(11.
7g、収率14％)として生じた。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製
し、より多くの4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル -2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固形物(13.2g、収率15％)として生じた。得られ
た総生成物は、70.9g、収率83％であった：
Figure 2016106106
(5.2 3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 (5.2.1 手順1)
工程1：THF(60mL)中の3-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-ピペリジン-2,6-ジオン(2.5g, 8.56mmol)の溶液へ、トリフェニルホスフィン(ポリマ
ーに担持された1.6mmol/g, 12g, 18.8mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌
した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.96mL, 18.8mmol)を0℃で添加し、且つこの混
合物を0℃で30分間攪拌した。(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(2.62g
, 12.4mmol)を0℃で添加し、混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。この反応混合
物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物を、塩化メチレン及びメタノール(勾配、
生成物は6％メタノールで出現)により溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモ
イル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(2.2g、収率54％)を生じた。この生成物を、更
に精製することなく次工程で使用した。
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(2.2g, 4.57mmol)のTHF溶液
(50mL)へ、カリウムtert-ブトキシド(0.51g, 4.57mmol)を0℃で添加した。この混合物を
、0℃で10分間攪拌し、1N HCl(5mL, 5mmol)で、引き続き飽和NaHCO3(25mL)でクエンチし
た。この混合物を、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を、水(30mL)、ブライン(30mL)で
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた固形物に、EtOAc(10mL)、引き続きヘキサ
ン(10mL)を、攪拌しながら添加した。この懸濁液を濾過し、3-[4-(4-モルホリン-4-イル
メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2
,6-ジオンを白色固形物(1.5g、収率73％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C18、5
μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の5分間で95/5までの勾
配：tR＝4.78分(97.5％)；融点：210〜212℃；
Figure 2016106106
(5.2.2 手順2)
工程1：2Lの丸底フラスコへ、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-
イル)-5-オキソペンタン酸メチル(30g, 103mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(81g
, 308mmol)及び炭酸カリウム(14.19g, 103mmol)及びアセトニトリル(1.2L)を充填した。
この混合物を、室温で10分間攪拌し、50℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却
した。混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2に溶
解し、2シリカゲルカラム(各330g)上に負荷し、CH2Cl2／MeOHを用いて溶離し、4-[4-(4-
ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カル
バモイル-酪酸メチルエステルを白色固形物(40g、収率82％)として生じた：
Figure 2016106106
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(36.5g, 77mmol)のCH2Cl2溶液へ、モルホリン(14.72ml
, 169mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で1時間攪拌した。得られた懸濁液を濾
過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物を、EtOAc 350mL中に溶解し、水(
50mL×3)で洗浄した。この有機層を、回転蒸発器上で濃縮し、4-カルバモイル-4-[4-(4-
モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル]-酪酸メチルエステルを泡状固形物(39g、収率100％)として生じた：
Figure 2016106106
工程3：5-アミノ-4-(4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(40g, 83mmol)のTHF溶液へ、カリウム2-メチルプ
ロパン-2-オラート(9.80g, 87mmol)を部分に分けて0℃で添加した。この混合物を、この
温度で30分間攪拌した。この反応混合物に、1N HCl溶液45mL、引き続き飽和NaHCO3溶液20
0mLを添加した。混合物を、EtOAc 500mLにより0℃で希釈し、5分間攪拌し、且つ分離した
。有機層を水(50mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、白色固形
物を生じ、これをジエチルエーテル(300mL)中で攪拌し、懸濁液を生じた。懸濁液を濾過
し、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(28.5g、収率72％)として生じた
：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.
1％H3PO4の5分間で95/5までの勾配：tR＝4.78分(98.5％)；融点：209〜211℃；
Figure 2016106106
(5.3 3-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-デカジュウテロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベン
ジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ペルジュウテロ-ピペリジン(d11, 98％D, 136mg, 1.42mmol)を、無水MeCN(9mL)
中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル
)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(450mg, 0.95mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.24mL, 1.42mmol)の溶液へ添加した。この反応混合物を、2時間かけて攪拌しながら
、60℃まで温めた。この混合物を、室温まで冷やし、次に4℃で一晩保管した。固形物が
冷却時に形成され、このスラリーを、EtOAc(150mL)と1N NaHCO3(40mL)の間で分配した。
水層をEtOAc(100mL)で洗浄し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
且つ真空において濃縮し、4-カルバモイル-2-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-デカジュウテ
ロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステルを白色固形物(490mg、収率97％)として供した：LCMS
MH＝532。この固形物を、更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：THF(10mL)中の4-カルバモイル-2-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-デカジュウテロ
-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イル}-酪酸tert-ブチルエステル(490mg, 0.92mmol)の溶液へ、室温で、KOtBu(109mg, 0.
96mmol)を固形物として一度に添加した。添加時に、溶液の色は淡黄色から深黄色へ変化
し、この混合物を室温で約30分間攪拌した。更なるKOtBu(14mg)をこの反応物へ添加し、
攪拌を一晩継続した。約17時間後、別のKOtBu部分(28mg)を添加し、反応物を室温で更に2
時間攪拌させた。この反応混合物を、酢酸(0.158mL, 2.76mmol)により0℃でクエンチした
。得られたスラリーを真空において濃縮し、残渣をEtOAc(75mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で
分配した。水層を更なるEtOAc(75mL)で洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し
、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、黄褐色固形物を生じた。この固形の粗生成物に
Et2O(20mL)を添加し、このスラリーを超音波処理により摩砕し、引き続き濾過し、この固
形物を追加のEt2Oにより洗浄した。このケーキを、吸引乾燥し、3-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5
,5,6,6-デカジュウテロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを淡黄色固形物(205mg、収率49％)
として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセト
ニトリル／0.1％H3PO4の5分間で5％から95％までの勾配、4.69分(95.6％)；融点：186〜1
88℃；
Figure 2016106106
(5.4 3-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-モルホリン-4-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：MeCN(9mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(450mg, 0.95mmol)及びN,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.24mL, 1.42mmol)の溶液へ、2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテ
ロ-モルホリン(d8, 98％D, 136mg, 1.42mmol)を添加した。この反応物を、60℃で2.5時間
攪拌した。混合物(白色スラリー)を、乾固するまで濃縮し、固形残渣を、EtOAc(150mL)と
1N NaHCO3(35mL)の間で分配した。水層を、追加のEtOAc(150mL)で洗浄した。有機層を一
緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、4-カルバモイル-2-{
4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-モルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステルを白色固形物
(0.5g、収率99％)として供した：LCMS MH＝532。この固形物を次工程で使用した。
工程2：THF(10mL)中の4-カルバモイル-2-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-
モルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル}-酪酸tert-ブチルエステル(0.5g, 0.94mmol)の冷却溶液へ、0℃で、KOtBu(0.137g,
1.22mmol)を固形物として一度に添加した。この溶液は、深黄色となった。直ちに氷浴を
取り外し、反応混合物を室温で約90分間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、酢酸(0
.162mL, 2.82mmol)を添加することによりクエンチした。
揮発物を真空において除去し、白色固形物を生じ、これをEtOAc(125mL)と1N NaHCO3(30
mL)の間で分配した。水層を追加のEtOAc(約75mL)で洗浄した。EtOAc層を一緒にし、ブラ
インで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、固形物400mgを生じた。この白色
固形物を、Et2O(25mL)中でスラリーとし、激しくかき混ぜ、摩砕を補助するために超音波
処理した。次にスラリーを濾過し、濾過漏斗上で約1/2時間吸引乾燥した。ケーキを、60
℃の真空炉中に数時間保管し、3-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテロ-モルホリン
-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペ
リジン-2,6-ジオンを白色固形物(236mg、収率55％)として生じた：HPLC：Waters Symmetr
y C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の10分間で5％
から95％までの勾配、5.55分(96.5％)；融点：206〜208℃；
Figure 2016106106
 重水素とのカップリング及び分裂のために、CD2炭素シグナルは認められなかった；LCMS
MH＝458；Anal. C25H19D8N3O5＋0.25 H2Oの計算値：C, 64.98；H, 6.00；N, 9.09：実測
値：C, 64.91；H, 5.71；N, 9.04。
(5.5 3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(0.3g, 1mmol)のTHF溶液(15mL)へ、トリフェニルホスフィン樹
脂(1.38g, 2.2mmol/g負荷, 2.2mmol)及びDIAD(0.43mL, 2.2mmol)を0℃で添加し、10分間
維持した。この混合物へ、(2-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.31g, 1
.5mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、E
tOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗
浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[
4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.07g、収率15％)を生じた。
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.07g, 0.15mmol)のTHF溶
液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(20mg, 0.18mmol)を0℃で添加した。この混合物を、0
℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。
この混合物を、EtOAc(20mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた
油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-[4-(2-モル
ホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]
-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(30mg、収率50％)として生じた：融点：188〜190℃
；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2
O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0の勾配、5分間100/0：tR＝4.8分(96％)。
Figure 2016106106
(5.6 3-[4-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(1.0g, 3.42mmol)のTHF(10mL)溶液へ、トリフェニルホスフィ
ン樹脂(2.3g、2.2mmol/g負荷、6.84mmol)及びDIAD(1.33mL, 6.84mmol)を0℃で添加し、10
分間維持した。この混合物に、(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(1.06
g, 3.42mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30
mL)及びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、
濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(3-
モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル]-酪酸メチルエステル(0.50g, 30％)を生じた。
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.3g, 0.6mmol)のTHF溶液(
20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.6mL g, 0.6mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で15
分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混
合物をEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2
Cl2及びメタノールにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-[4-(3-モルホリン-4-
イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジ
ン-2,6-ジオンを白色固形物(120mg、収率44％)として生じた：融点：247〜249℃；HPLC：
Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％
H3PO4の5分間で5/95から100/0の勾配、5分間100/0で保持：tR＝4.8分(96％)；
Figure 2016106106
(5.7 3-(1-オキソ-4-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)イソインド
リン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(80mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.0g, 32.8mmol)及びCs2CO3 (26
.7g, 81.9mmol)の混合物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、1-(2-クロロエチル)
ピロリジン塩酸塩(6.7g, 39.3mmol)を添加した。混合物を、60℃で2時間、その後80℃で
一晩温めた。反応混合物を冷却し、濾過し、固形物をEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を、
冷水(200mL)と一緒に攪拌し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を
、2N NaOH(40mL)、水(3×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を
除去し、4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド(5.9g、収率81％)を得た：
Figure 2016106106
工程2：試薬級アルコール(60mL)中の4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデ
ヒド(5.8g, 26.5mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で-60℃まで冷却した。LiB
H4／THF(2M, 15.9mL, 31.9mmol)を、-60℃でゆっくり添加した。この混合物を、-60℃で1
時間攪拌した。反応混合物を、水(20mL)でゆっくりクエンチし、次に室温まで温めた。混
合物を濃縮し、残渣をEtOAc(80mL)及び2N NaOH(20mL)と一緒に攪拌した。水層をEtOAc(2
×30mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥
した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、NH4OH：CH3OH：CH2Cl2 0.5：3：
97)により精製し、4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(2.5g、収
率42％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.
7mmol)、4-[(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(0.9g, 4.1mmol)及
びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌懸濁液へ、5〜8℃でゆ
っくり添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形
物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、CH3OH
：CH2Cl2＝3：97)により精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(2-ピロリジン-1
-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(1.0g, 77％)
を生じた。
工程4：KO-t-Bu／THF(1M, 2.5mL, 2.5mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-アミノ-5-オキ
ソ-4-(1-オキソ-4-(4-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)イソインドリン-
2-イル)ペンタン酸メチル(1.0g, 2.1mmol)の攪拌溶液へ、5℃でゆっくり添加した。この
混合物を、5℃で10分間攪拌し、次に室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、
4N HCl(4mL)によりクエンチした。この混合物をEtOAc(40mL)及び飽和Na2CO3(25mL)と一緒
に攪拌した。水層を、EtOAc(3×40mL)により抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水(40mL)
及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラ
フィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2＝5：95)により精製し、3-(1-オキソ-4-(4-(2-ピロリジン-1
-イル)エトキシ)-ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g
、収率20％)を生じた：融点153〜155℃；
Figure 2016106106
(5.8 3-[4-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：丸底フラスコへ、3-クロロ-4-メチル-安息香酸(1.5g, 9mmol)及びオルト酢酸ト
リメチル(25mL)を充填した。この混合物を、100℃で一晩加熱した。反応混合物を真空に
おいて濃縮した。得られた油状物である3-クロロ-4-メチル-安息香酸メチルエステルを、
精製することなく次工程で使用した。
工程2：3-クロロ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(1.66g, 0.9mmol)のCCl4溶液(50mL
)へ、NBS(1.58g, 9mol)を添加した。この懸濁液を、300-W太陽光ランプの光を浴びせ、且
つ65℃で1時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。得られた
油状物である4-ブロモメチル-3-クロロ-安息香酸メチルエステルを、更に精製することな
く次工程で使用した。
工程3：4-ブロモメチル-3-クロロ-安息香酸メチルエステルのアセトニトリル溶液(30mL
)へ、モルホリン(3mL)を添加した。この混合物を室温で0.5時間攪拌し、回転蒸発器上で
濃縮した。得られた油状物を、EtOAc(30mL)及び水(20mL)により抽出した。有機層を濃縮
し、EtOAc及びヘキサンにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-クロロ-4-モルホ
リン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステル(1.0g、三工程で42％)を黄色油状物として生
じた。
工程4：3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステル(1.0g, 3.7mmol
)のTHF溶液(30mL)へ、LiAlH4(3.7mL, THF中1M, 3.7mmol)を0℃で滴加した。この混合物を
0℃で30分間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3(5mL)によりクエンチし、次にEtOAc(30
mL)及び水(20mL)で希釈した。抽出後、有機層を濃縮し、EtOAc及びヘキサンにより溶離す
るシリカゲルカラム上で精製し、(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタ
ノールを油状物として(0.6g, 70％)生じた。
工程5：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(0.32g, 1.1mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(
1.94g, 1.6mmol/g負荷, 2.42mmol)及びDIAD(0.477mL, 2.42mmol)を0℃で添加した。0℃で
10分間攪拌した後、この混合物へ、(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メ
タノール(0.40g, 1.66mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し
、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)で抽出した。有機層を、水(20mL)及びブ
ライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-
カルバモイル-4-[4-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.40g, 73％)を生じた。
工程6：4-カルバモイル-4-[4-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.64g, 1.2mmol)
のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.14g, 1.2mmol)を0℃で添加した。この混合
物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチし
た。この混合物を、EtOAc(20mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得ら
れた固形物を、MeOH(5ml)中で攪拌し、濾過し、3-[4-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルメ
チル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6
-ジオン(300mg, 50％)を白色固形物として生じた：融点：240〜242℃。HPLC：Waters Sym
metry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分
間かけて5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝4.81分(96％)；
Figure 2016106106
(5.9 3-(4-(4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(80mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.0g, 32.8mmol)及びCs2CO3(26.
7g, 81.9mmol)の混合物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、4-(2-クロロエチル)
モルホリン塩酸塩(7.3g, 39.3mmol)を添加した。得られた混合物を、油浴中80℃で一晩加
熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固形物をEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液
を、冷水(200mL)で希釈し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、
2N NaOH(25mL)、水(3×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除
去し、4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド(6.2g、収率81％)を生じた
：
Figure 2016106106
工程2：LiBH4／THF(2M, 15.9mL, 31.7mmol)を、試薬級アルコール(60mL)中の4-(2-モル
ホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド(6.2g, 26.4mmol)の攪拌溶液へ、-60℃でゆ
っくり添加した。得られた混合物を、-60℃で1時間攪拌し、その後水(20mL)によりクエン
チした。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(80mL)及び1N NaOH(30mL)と一緒に攪拌した。水層
を、EtOAc(2×30mL)により抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)
で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2, NH4OH：CH3OH：C
H2Cl2＝0.5：3：100)により精製し、[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-メ
タノール(4.2g、収率67％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)を、無水CH2Cl2(20mL)
と一緒に10分間攪拌した。この混合物へ、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び[4-(2-モル
ホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(1.0g, 4.1mmol)の溶液を添加した。得
られた混合物を5℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を5〜8℃
でゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形
物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2, CH3OH：
CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-4-(4-(4-(2-モルホリノエトキシ)ベンジルオキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ-ペンタン酸メチル(1.0g, 71％)を生じた
。
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.6mL, 2.6mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-
アミノ-4-(4-(4-(2-モルホリノエトキシ)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.1g, 2.1mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。こ
の反応混合物を、5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で
冷却し、4N HCl(4mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(40mL)及び飽和Na2CO3(25mL)と一緒
に攪拌した。水層をEtOAc(3×40mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水(40mL)及びブ
ライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィー(
Al2O3, CH3OH：CH2Cl2 3：97)により精製し、3-(4-(4-(2-モルホリノエトキシ)-ベンジル
オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率16％)を得
た：融点：203〜205℃；
Figure 2016106106
(5.10 3-[4-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：四塩化炭素(30mL)中の3-フルオロ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(5.45g, 3
2.4mmol)の攪拌溶液へ、N-ブロモスクシンイミド(5.48g, 30.8mmol)を添加した。この混
合物を、80℃まで加熱し、300Wの光を照らした。混合物を2時間加熱し、その後濾過した
。濾液を蒸発させ、4-ブロモメチル-3-フルオロ-安息香酸メチルエステルを明緑色油状物
(9.1g、粗収率113％)として生じた。
工程2：モルホリン(28.3mL, 324.4mmol)を、アセトニトリル(40mL)中の4-ブロモメチル
-3-フルオロ-安息香酸メチルエステル(8.01g, 32.4mmol)の攪拌溶液へ室温で添加した。
この混合物を10分間攪拌し、溶媒を蒸発させた。この残渣へ、水(40mL)を添加し、次に混
合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機相を蒸発させ、シリカゲルカラ
ム上で精製し(EtOAc／ヘキサンの40分間で10％から40％までの勾配)、3-フルオロ-4-モル
ホリン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステルを黄色固形物(5.58g、収率68％)として生
じた：
Figure 2016106106
工程3：水素化リチウムアルミニウム(THFを溶媒とする1.0M、8.06mL, 8.06mmol)を、TH
F(20mL)中の3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-安息香酸メチルエステル(1.02g, 4.
03mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。これを30分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムの滴
加によりクエンチした。この混合物へ水(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)
により抽出した。得られた沈殿物を濾過した。一緒にした酢酸エチル濾液を蒸発させ、シ
リカゲルカラム上で精製し(EtOAc／ヘキサンの35分間で20％から90％までの勾配)、(3-フ
ルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-メタノールを油状固形物(0.81g、収率89
％)として生じた：
Figure 2016106106
工程4：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(triphenylphosphene)(1.6mmol/
g, 1.60g, 2.60mmol)を、THF(20mL)中の(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニ
ル)-メタノール(0.39g, 1.71mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2-
ジカルボン酸ジイソプロピル(0.37ml, 1.88mmol)を添加した。30分間攪拌した後、4-カル
バモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチル
エステル(0.50g, 1.71mmol)を添加した。この混合物を3時間攪拌し、その後濾過し、MeOH
(3×20mL)及び塩化メチレン(3×20mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発さ
せ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で1％から
5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジ
ルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを透明
な油状物(0.54g、収率63％)として生じた。
工程5：カリウムtert-ブトキシド(0.12g, 1.08mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル
-4-[4-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.54g, 1.08mmol)の攪拌溶液へ0℃で添
加した。この混合物を10分間攪拌し、1N HCl(3mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナト
リウムにより中和し(pH＝7まで4mL)、酢酸エチル(2×30mL)により素早く抽出した。一緒
にした酢酸エチル相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の90分間で1
％から5％までの勾配)、3-[4-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(
0.36g、収率72％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/
分、240nm、5分間かけて10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル
／0.1％H3PO4)、4.90分(97.8％)；融点：263〜265℃；
Figure 2016106106
(5.11 3-{4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-(2-ブロモエチル)安息香酸(25g, 109mmol)及び三フッ化ホウ素エテレート(13
.71ml, 109mmol)のTHF溶液へ、ボラン(196ml, 196mmol)を、滴下漏斗を通して0℃で2時間
かけて滴加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濁った懸濁液が透明になり始め、最早
泡が形成されなくなるまで、MeOHを室温で滴加した。この透明な溶液を回転蒸発器上で濃
縮し、得られた固形物を水(100mL)中で室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、4-(2-ク
ロロ-エチル)-安息香酸を白色固形物(25g, 107％)として生じた。
工程2：(4-(2-ブロモエチル)フェニル)メタノール(25g, 116mmol)のアセトニトリル溶
液へ、モルホリン(25.3ml, 291mmol)を添加した。NaIを全て一気に添加した。この混合物
を室温で週末の間攪拌した。反応懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、エーテル(100mL)中
で室温で30分間攪拌した。この懸濁液を濾過した。得られた固形物を1N HClに溶解し、Et
OAc(50mL×2)により抽出した。水層を1N NaOHによりpH＝7〜8まで中和した。得られた懸
濁液を濾過し、[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニル]-メタノールを白色固形物(1
3g, 60％)として生じた。
工程3：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(0.5g, 1.7mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(2
.3g, 1.6mmol/g負荷, 3.74mmol)及びDIAD(0.73mL, 3.74mmol)を0℃で添加した。0℃で10
分間攪拌した後、この混合物に[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニル]-メタノール
(0.65g, 2.94mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtO
Ac(30mL)及びNa2CO3(20mL)で抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、
濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(
2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル}-酪酸メチルエステルを白色固形物(0.74g, 88％)として生じた。
工程4：4-カルバモイル-4-{4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンジルオキシ]-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル(0.74g, 1.5mmol)のT
HF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.16g, 1.5mmol)を0℃で添加した。この混合物
を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした
。この混合物を、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油
状物を、シリカゲルカラム上で、CH2Cl2及びメタノールにより溶離することで精製し、3-
{4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(620mg、収率87％)として生じた
：融点：230〜232℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、
アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間かけて5/95から100/0までの勾配、及び5分間の
100/0での保持：tR＝4.86分(97％)；
Figure 2016106106
(5.12 3-[4-(4-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 10g, 16mmol)を、T
HF(100mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペ
ンタン酸メチル(2.49g, 8.52mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で、引き続きジアゼン-1,2-ジカル
ボン酸ジイソプロピル(3.36ml, 17.04mmol)を添加した。30分間攪拌した後、(4-(クロロ
メチル)フェニル)メタノール(2.00g, 12.78mmol)を添加した。この混合物を1時間攪拌し
、その後濾過した。樹脂をメタノール(3×30mL)及び塩化メチレン(3×30mL)で洗浄した。
一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精
製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロ
メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエ
ステルを油状物(3.38g、収率92％)として生じた：
Figure 2016106106
工程2：イミダゾール(0.19g, 2.84mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.24mL, 1
.42mmol)を、アセトニトリル(15mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.61g, 1
.42mmol)の攪拌溶液へ添加した。この混合物を70℃で一晩加熱した。この混合物へ、炭酸
カリウム(0.20g, 1.48mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、
その後シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から10％まで)、3-[4-(4
-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-
2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.12g、収率37％)として生じた：HPLC：Wa
ters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の18/2無勾配(アセトニ
トリル／0.1％H3PO4)、2.50分(96.8％)；融点：248〜250℃；
Figure 2016106106
(5.13 3-{4-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル)-酪酸tert-ブチルエステル(1.5g, 4.49mmol)、N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(784μl, 4.49mmol)、及びK2CO3(620mg, 4.49mmol)のスラリーを、室温で5分
間攪拌し、引き続き(4-クロロメチル-フェニル)-メタノール(902mg, 4.49mmol)を添加し
た。この混合物を室温で約15時間攪拌し、その後70℃で3時間加熱した。ピペリジン(800
μl)をこの混合物へ添加し、消費されなかった(4-クロロメチル-フェニル)-メタノールを
掃去した。この混合物を更に18時間70℃で攪拌した。混合物を水(50mL)及びEtOAc(200mL)
で希釈した。この水相のpHを、1N HClを用い約4に調節し、これらの相を分液漏斗におい
て分離した。水層をNaClで飽和し、追加のEtOAc(200mL)により抽出した。有機層を一緒に
し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、黄褐色油状物3.5gを生
じた。この油状物の一部(2.1g)を、SiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2の80gを充填
したカラム、MeOH／ジクロロメタン勾配)上で精製し、4-カルバモイル-2-[4-(4-ヒドロキ
シメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-
ブチルエステルを白色泡状物(1.1g、精製された部分を基に収率90％)として生じた：
Figure 2016106106
工程2：氷浴中で0℃まで冷却したジクロロメタン(5mL)中の4-カルバモイル-2-[4-(4-ヒ
ドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸
tert-ブチルエステル(250mg, 0.55mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(115
μl, 0.66mmol)、引き続きメタンスルホニルクロリド(47μl, 0.605mmol)を添加した。5
分後、混合物を室温まで温めた。混合物を室温で約45分間攪拌し、次に更なるMsCl(20μl
)を添加した。LCMSにより判断したところ、10分後に反応が完了した。粗混合物を濃縮し
、残渣を40℃の真空炉内で一晩更に乾燥し、粗生成物を白色固形物(320mg)として生じた
。LCMSは、得られた固形物が、4-カルバモイル-2-[4-(4-メタンスルホニルオキシメチル-
ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエス
テルと4-カルバモイル-2-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステル(各々、MH＝533及び473)の約5：1混合
物を含むことを示した。この混合物を、更に精製することなく次工程で使用した。アセト
ニトリル(5mL)中の粗生成物(293mg, 0.55mmol, 先行する工程からの推定定量的収量)及び
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(240μl, 1.375mmol)の溶液へ、チオモルホリン1,1-ジ
オキシド(82mg, 0.605mmol)を添加した。この混合物を室温で約45分間攪拌し、その後更
なるチオモルホリン1,1-ジオキシド(82mg, 0.605mmol)を添加した。3時間後、この混合物
を還流温度で約4時間加熱し、次に室温で2日間攪拌した。揮発物を真空において除去し、
残渣をEtOAc(150mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。水層を、追加のEtOAc(150mL)で
洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮
し、4-カルバモイル-2-{4-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-ブチルエステルを帯
黄白色固形物(340mg)として生じた。LCMS MH＝572。この固形物は、更に精製することな
く次工程で使用した。
工程3：THF(10mL)中の4-カルバモイル-2-{4-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イ
ルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸tert-
ブチルエステル(230mg, 0.40mmol)の攪拌溶液へ、KOtBu(402μl, 0.402mmol)の1M溶液を
添加した。得られた混合物を室温で約2時間攪拌し、その後更なるKOtBu(100μl)を添加し
た。更におよそ2.5時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、次に1N HCl水溶液へと移した
。この混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を最小量のDMF及び1N HCl(1:1)中に再度溶解し
、濾過した。粗生成物を含有する濾液を、C-18分取HPLCカラム上に注入することにより精
製した。生成物を、アセトニトリル／水勾配(両方の移動相中0.1％ギ酸)により溶離し、
画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-{4
-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(113mg、収率56％)
として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセト
ニトリル／0.1％H3PO4の20/80、4.91分(97.5％)；融点：156〜158℃；
Figure 2016106106
(5.14 4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(0.45g, 1.5mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(
1.75g, 1.6mmol/g負荷, 2.86mmol)及びDIAD(0.55mL, 2.86mmol)を0℃で添加した。0℃で1
0分間攪拌した後、4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステルをこの混合物へ添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物
を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20
mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で
精製し、4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステルを油状物(0.85g, 90％)として生じた。
工程2：4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸te
rt-ブチルエステル(0.85g, 1.5mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.16g,
1.5mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き
飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物をEtOAc(20mL)により抽出した。有
機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリ
カゲルカラム上で精製し、4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸te
rt-ブチルエステルを油状物(660mg, 80％)として生じた。融点：180〜182℃。HPLC：Wate
rs Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO
4の5分間かけて5/95から100/0までの勾配、及び5分間の100/0での保持：tR＝7.69分(98％
)。
Figure 2016106106
(5.15 3-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドー
ル-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.5g
, 1.0mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)へ、エーテル溶液中の塩化水素(2.0M, 5mL, 10mmol)を添
加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過した。得られた固形物をエーテ
ルと一緒に攪拌し、3-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(194mg, 5
0％)として生じた。融点：200〜202℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ
、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間かけて5/95から100/0までの
勾配、5分間の100/0での保持：tR=4.90分(96％)。
Figure 2016106106
(5.16 3-(4-((5-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ヘキサメチレンテトラミン(14.0g, 100mmol)を、トリフルオロ酢酸(100mL)中の
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(12.2g, 100mmol)の攪拌溶液へ、N2下で一度に添加した。
添加後、この混合物を、90℃の油浴内で24時間加熱した。反応を、3N HCl 140mLによりク
エンチし、1時間かけて室温まで冷却した。混合物をCH2Cl2(4×100mL)により抽出し、一
緒にしたCH2Cl2溶液を濃縮した。エタノール(15mL)を残渣に40℃で添加し、その後氷浴中
で30分間冷却した。混合物を濾過し、固形物を冷エタノール(10mL)で洗浄し、5-ホルミル
サリチルアルデヒド(5.0g、収率33％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：DMF(40mL)中の5-ホルミルサリチルアルデヒド(3.9g, 26.0mmol)、ブロモ酢酸エ
チル(4.4g, 26.0mmol)、炭酸カリウム(5.4g, 39.0mmol)及び分子篩(3.9g)の混合物を、85
℃の油浴で2時間、次に120℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100
mL)で希釈した。混合物を濾過し、固形物をEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を水(3×50mL)
及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテル(20mL)及びヘキ
サン(20mL)と攪拌し、5-ホルミルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(3.3g、収率59％)を
生じた：
Figure 2016106106
工程3：モルホリン(1.2g, 13.8mmol)を、メタノール(60mL)中の5-ホルミルベンゾフラ
ン-2-カルボン酸エチル(1.5g, 6.9mmol)の攪拌溶液へ添加した。分子篩(4A、1.5g)を添加
し、引き続き酢酸(0.4g, 6.9mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.7g, 10.3mmol)
を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固形物
をメタノール(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。EtOAc
溶液を飽和NaHCO3(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し
、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：CH2Cl2の40：60)により精製し、5-モルホリ
ン-4-イルメチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステル(1.2g、収率61％)を生じた
：
Figure 2016106106
工程4：THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 8mL, 8.0mmol)の溶液を、5℃の氷浴中で冷却し
た。THF(20mL)中の5-モルホリン-4-イルメチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチルエステ
ル(1.8g, 6.2mmol)の溶液を、5〜10℃で滴加した。滴加後、混合物を氷浴中で30分間攪拌
した。反応混合物を、飽和Na2CO3(50mL)により氷浴中で慎重にクエンチし、混合物をCH2C
l2(50mL)で希釈した。水層を、CH2Cl2(3×40mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を
、飽和NaHCO3(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロ
マトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の5：95)により精製し、(5-モルホリン-4-イルメチ
ル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(1.3g、収率86％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃でゆっくり添加し
た。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び5-モルホリン-4-イル
メチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.9g, 3.6mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり
添加した。3℃で5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過
し、固形物をCH2Cl2(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し
、飽和NaHCO3(40mL)、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒
を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の5：95)により精製し、5-ア
ミノ-4-(4-((5-モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g、収率64％)を生じた：
Figure 2016106106
工程6：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.9mL, 1.9mmol)の溶液を、THF(25mL)中の5-
アミノ-4-(4-((5-モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 1.7mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり
添加した。この反応混合物を5℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。混
合物をCH2Cl2(50mL)及び水(15mL)と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2(30mL)により抽出し、
一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残
渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の5:95)、3-(4-((5-モルホリ
ノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-
2,6-ジオン(0.2g、収率25％)を生じた：融点233〜235℃；
Figure 2016106106
(5.17 3-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：250mLの丸底フラスコ内で、L-グルタミンα-tert-ブチルエステル(7.83g, 32.8
mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.46ml, 65.6mmol)を、アセトニトリル(100
mL)中で室温でスラリー化した。この懸濁液を約10分間攪拌し、次にアセトニトリル(20mL
)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(11.4g, 2
9.8mmol)の溶液を、約10分間かけて滴加した。反応混合物を、油浴中で加熱し4時間かけ
てゆっくり還流(80℃)した。反応混合物を、約1時間かけて室温まで冷却させ、次に水(15
mL)中のフッ化セシウム(4.53g, 29.8mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で
約1時間激しく混合し、LCMSは、この時点で脱シリル化が完了したことを示した。反応混
合物を、アセトニトリルで希釈し、濾過し、不溶の固形物を除去した。固形物を、追加の
アセトニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄液(総容積200mL)を、EtOAc(300mL)により更に
希釈し、1Lの分液漏斗に移し、0.5N水性KH2PO4(100mL、pH〜5)で洗浄した。水層に、1N H
Clを少しずつ添加した(〜20mL、pH試験紙を用い、pHはpH7〜8からpH5以下へ変化した)。N
aCl(〜10g)及びEtOAc(〜200mL)を水層に添加した。混合物を、分液漏斗中で激しく振盪し
た。有機層を一緒にし、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、かつ回転蒸発器上で
濃縮し、帯黄白色固形物15gを生じた。粗生成物を含有するこの固形物を、アセトニトリ
ル(200mL)中でスラリー化し、懸濁液を、油浴中で還流温度(85℃)で30分間、攪拌しなが
ら加熱した。この混合物を、1時間かけて室温まで冷却させ、その後更に2時間4℃で熟成
した(aged)。形成された固形物を、吸引濾過により収集した。フラスコ内に残存する固形
物を、少量のメチルt-ブチルエーテル(MTBE)を用い、濾過漏斗へ移した。ケーキを、追加
のMTBEで洗浄し(総濾液容積〜300mL)、吸引乾燥し、次に40℃の真空炉内に数時間放置し
、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert
-ブチルを白色固形物として得た(7.3g、収率72％、出発材料及び生成物の純度について調
節した)：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニト
リル／0.1％H3PO4の30/70、2.91分(96.9％)；融点：198〜200℃；
Figure 2016106106
工程2：250mLの丸底フラスコ内で、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(3g, 8.79mmol)及びポリスチレンに担持され
たトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g樹脂, 10.99g, 17.59mmol)を、THF(100mL, 1220mmo
l)中で室温でスラリー化した。樹脂を5分間穏やかに攪拌し膨潤させ、その後この混合物
を0℃の氷浴中で冷却した。この混合物へ、DIAD(3.42mL, 17.59mmol)を、シリンジを用い
、迅速に滴加する方式で添加した。10分後、(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール(2.0
66g, 13.19mmol)を固形物として一度に添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で6時間
攪拌した。樹脂を吸引濾過し、ジクロロメタン及びMeOH(2×、各洗浄〜50mL)の連続洗浄
により濾過漏斗上ですすいだ。一緒にした濾液と洗浄液を、真空において濃縮しシロップ
とし、これをEtOAc(〜300mL)と水(〜100mL)の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、粗生成物を黄褐色油状物(〜10g)として生じ
た。油状物を、SiO2フラッシュカラム上で精製し(CombiFlash、SiO2 330gを予め充填した
カラム、ジクロロメタン中のMeOHの0％〜5％勾配)、5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベ
ンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを白色
泡状物として生じ、これを細粉に破砕した(3.6g、収率87％)；
Figure 2016106106
工程3：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(250mg, 0.529mmol)の
溶液へ、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(183mg, 1.586mmol)及びDIEA(0.138ml, 0.793m
mol)を添加した。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。反応混合物を真空において濃
縮し、真空炉内で更に乾燥し、5-アミノ-2-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチ
ルを透明なガラス状固形物(360mg)として生じた。LCMS MH＝552。この固形物は、更に精
製することなく次工程で使用した。
工程4：5-アミノ-2-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジルオキシ
)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(0.528mmol, 前工程
からの推定理論収量)を、無水THF(5mL)中に溶かした。この攪拌溶液へ室温で、KOtBu(0.5
81ml, 0.581mmol, THF中1.0M)を滴加した。得られた混合物(淡黄色透明溶液)を、室温で1
時間攪拌した。別のKOtBu 1.1当量(0.581ml, 0.581mmol, THF中1.0M)を添加し、この混合
物を更に1時間攪拌した(LCMSは反応が完了したことを示した)。反応混合物を氷上で冷却
し、その後部分に分けてMeCN中2Mギ酸(50mL)の入ったフラスコに移した。粗反応混合物を
真空において濃縮し、油状残渣を生じ、これを最小量の水／DMF混合液(〜2mL/8mL)中に溶
解し、濾過し、粗生成物を含有する濾液を、C-18分取HPLCカラム上に注入することにより
精製した。生成物を、アセトニトリル／水勾配(両方の移動相中0.1％ギ酸、MeCNの12分間
で5％から30％まで)により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一
緒にし、真空において濃縮し、3-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ベン
ジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(55mg
、工程3と工程4での収率22％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×1
50mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の10分間で5％から95％の勾配、5.84
分(95.6％)；融点：164〜166℃；
Figure 2016106106
(5.18 3-(1-オキソ-4-((5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソイ
ンドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：EtOAc(300mL)中の5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(5.0g, 21.2mmol)
及び10％Pd/C(0.5g)の混合物を、50psiで一晩水素化した。反応混合物をセライトを通し
て濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、E
tOAc：ヘキサンの4：6)により精製し、5-アミノベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(4.5g
、収率100％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.8g, 29.2mmol)を、トルエン(40mL)中の5-
アミノベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.5g, 12.2mmol)及び1,5-ジブロモペンタン(5.
0g, 21.9mmol)の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を、110℃の油浴で一晩加熱した。
反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固形物をトルエン(25mL)で洗浄した。濾液を濃縮
し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：ヘキサンの1：9)により精製し、5-ピペリ
ジン-1-イル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(3.0g、89％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 11mL, 11mmol)の溶液を3℃まで冷却した。THF(
30mL)中の5-ピペリジン-1-イル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.9g, 10.7mmol)の溶
液を、3〜10℃でゆっくり添加した。反応混合物を3℃で30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3
(50mL)によりクエンチした。この混合物を、CH2Cl2(50mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2
(3×40mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(40mL)及びブライン(40
mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：CH2Cl
2の3：7)により精製し、(5-ピペリジン-1-イル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(2.4g
、収率95％)を生じた：
Figure 2016106106
工程4：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃でゆっくり添加し
た。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び(5-ピペリジン-1-イル
-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.8g, 3.6mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり添加し
た。3℃で10分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形
物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(80mL)中に溶解し、飽和NaHC
O3(40mL)、水(2×35mL)及びブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を
クロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-
(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-
イル)ペンタン酸メチル(0.7g、収率51％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.5mL, 1.5mmol)の溶液を、THF(20mL)中の5-
アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ
)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.6g, 1.2mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり
添加し、30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。混合物を、CH2Cl2(5
0mL)及び水(15mL)と攪拌した。水層を、CH2Cl2(30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶
液を水(30mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3
OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、3-(1-オキソ-4-((5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾフラ
ン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率43％)を
生じた：融点242〜244℃；
Figure 2016106106
(5.19 4-アミノ-1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1
H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピリジニウムギ酸塩)
Figure 2016106106
 ピリジン-4-アミン(0.82g, 8.70mmol)を、DMF(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7
5g, 1.74mmol)の攪拌溶液へ50℃で3時間かけて添加した。この混合物へ、炭酸カリウム(0
.24g, 1.74mmol)を添加し、混合物を75℃で5時間加熱した。混合物を、分取HPLCにより精
製し、4-アミノ-1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H
-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピリジニウムギ酸塩を茶色固形物(0.2
0g、収率26％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分
、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％
H3PO4)：5.00分(99.1％)；融点：300〜302℃；
Figure 2016106106
(5.20 3-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イ
ソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ピペリジン(1.2g, 14.1mmol)を、メタノール(60mL)中の5-ホルミルベンゾフラ
ン-2-カルボン酸エチル(1.5g, 6.9mmol)の攪拌溶液へ添加した。分子篩(1.5g)を添加し、
引き続き酢酸(0.4g, 6.9mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.7g, 10.3mmol)を添
加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をメタノール(
40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(35mL)及
びブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した(K2CO3)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ
ー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾフラ
ン-2-カルボン酸エチルエステル(1.0g、収率49％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：THF(15mL)中の5-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル
エステル(1.0g, 3.4mmol)の溶液を、THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 4.4mL, 4.4mmol)の
攪拌溶液へ5〜8℃でゆっくり添加した。添加後、この混合物を5℃で30分間攪拌し、その
後飽和Na2CO3(50mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)と一緒に攪拌し、水層を
CH2Cl2(2×30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(30mL)及びブラ
イン(30mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH
：CH2Cl2の3：97)により精製し、(5-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾフラン-2-イル)-メ
タノール(0.5g、収率63％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.6g, 3.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(2.5g, 3.1mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃でゆっくり添加し
た。3℃で10分間攪拌した後、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 2.0mmol)及び(5-ピペリジン-1-イル
メチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.5g, 2.0mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり
添加した。この反応混合物を3℃で5分間攪拌し、その後室温で一晩温めた。反応混合物を
濾過し、固形物をCH2Cl2(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解
し、飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し
、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-5-
オキソ-4-(1-オキソ-4-((5-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)
イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.6g、収率56％)を生じた：
Figure 2016106106
工程4：DMF(10mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イルメチ
ル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.6g, 1.1
mmol)及びK2CO3(0.2g, 1.1mmol)の混合物を、80℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を
濃縮し、残渣を水(10mL)及びEtOAc(10mL)と一緒に攪拌した。固形物を収集し、アセトン(
10mL)及びヘキサン(10mL)中に再度スラリー化し、3-(1-オキソ-4-((5-ピペリジン-1-イル
メチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(
0.2g、収率50％)を生じた：融点202〜204℃；
Figure 2016106106
(5.21 4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオ
キシ)メチル)フェニル) ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル)
Figure 2016106106
 工程1：BH3・THF(2.88ml, 2.88mmol, THF中1.0M)を、THF(10ml)中の4-(1-(tert-ブトキ
シカルボニル)ピペリジン-4-イル)安息香酸(800mg, 2.62mmol)の溶液へ0℃で滴加した。1
5分後、氷浴を取り外し、透明な溶液を一晩攪拌した(〜17時間)。反応混合物を氷浴中で
冷却し、H2O(25mL)でクエンチした。EtOAc(100mL)を添加し、混合物を1N NaHCO3(〜40mL)
及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮した。油状の残渣をジクロロ
メタン中に溶解し、再度濃縮し、次に40℃の真空炉で乾燥し、4-(4-(ヒドロキシメチル)
フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを透明な油状物(707mg、収率93％)として
生じた。油状物は静置時に固化し、これを更に精製することなく次工程で使用した：LCMS
MH＝292, 218；
Figure 2016106106
 カルバメートの炭素シグナルは認められなかった。
工程2：THF(25ml)中の5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸tert-ブチル(0.7g, 1.96mmol)の溶液へ、ポリスチレンに担持されたト
リフェニルホスフィン(1.6gm/mmol, 1.845g, 2.95mmol)を添加した。樹脂を、数分間室温
で膨潤させ、その後反応混合物を氷浴中0℃で冷却した。攪拌しながら、DIAD(0.574ml, 2
.95mmol)を滴加した。約15分後、4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチル(0.70g, 2.40mmol)を、無水THF(5mL)中の溶液として添加した。約10分
後、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を吸引濾過し
、樹脂をジクロロメタン、次にMeOHで連続して洗浄した(3×膨潤/縮小サイクル)。最後の
MeOH洗浄後、一緒にした濾液を真空において濃縮した。油状の残渣を、EtOAc(〜200mL)と
Na2CO3(飽和、〜70mL)の間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
真空において濃縮し、泡状物を生じ、これを40℃の真空炉内で一晩保管し、4-(4-((2-(5-
アミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イ
ルオキシ)メチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを生じた(1.9g、推定理
論収量)。得られた泡状物を、更に精製することなく次工程で使用した：
工程3：KOtBu(0.722mL, 0.722mmol, THF中1.0M)を、無水THF(5mL)中の4-(4-((2-(5-ア
ミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル
オキシ)メチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg, 0.408mmol)の溶
液へ室温で滴加した。2.5時間後、更なるKOtBu(0.722mL, 0.722mmol)を反応混合物へ添加
し、室温で攪拌を継続した。約20分後、この混合物を深冷した0.5N HCl水溶液(〜50mL)へ
移した。EtOAc(250mL)を添加し、混合物を分液漏斗へ移した。EtOAc層をブラインで洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、残渣を真空炉において更に乾燥し、黄褐色油
状物380mgを生じた。この粗生成物を、最小量のDMF(〜10mL)に溶解し、C-18分取HPLCカラ
ムへ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両方
の移動相中0.1％ギ酸、20分間かけて30から80％のMeCN)、画分を質量トリガーにより収集
した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン
-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルを白色固形物(84mg、工程2と工程3について収率39％)として生じた：HPL
C：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3
PO4の60/40、4.76分(98.7％)；融点：214〜216℃；
Figure 2016106106
(5.22 3-(1-オキソ-4-(4-(ピペリジン-4-イル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)
ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 Et2O中の2N HCl(10mL, 20.00mmol)を、4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-
オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チル(54mg, 0.101mmol)へ添加した。反応フラスコを、フラスコ側面に付着している固形
物をなくすために超音波処理し、得られた懸濁液を密封し、室温で攪拌した。約4時間後
、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を追加のEt2Oで希釈し、その後フリ
ット漏斗(fritted funnel)を通して吸引濾過した。反応フラスコ内に残存する固形物を漏
斗に移し、追加のEt2Oで洗浄した。ケーキを40℃の真空炉で乾燥し、3-(1-オキソ-4-(4-(
ピペリジン-4-イル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸
塩を綿毛のような帯黄白色固形物の塩酸塩(47mg、収率99％)として得た: HPLC：Waters S
ymmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の20/80
、3.62分(96.0％)；融点：280〜282℃；
Figure 2016106106
(5.23 3-{4-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(500mg, 1.64mmol)を、テト
ラヒドロフラン(50mL)中の4-ホルミル安息香酸メチル(2.0g, 12.18mmol)の攪拌溶液に添
加した。この反応混合物を還流温度で2時間加熱し、その後(トリフェニルホスホラニリデ
ン)アセトアルデヒド(500mg, 1.64mmol)を反応混合物へ添加した。反応混合物を、還流温
度で21時間維持し、その後(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(3.5g, 11.
45mmol)を反応混合物へ添加し、これを還流温度で8時間維持した。反応混合物をEtOAc(80
mL)により希釈し、その後NH4Cl(飽和、40mL)、水(40mL)及びブライン(40mL)で各々洗浄し
た。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、暗色固形物を生じた。暗色固形物を、ジエチ
ルエーテル(50mL)中に懸濁し、セライトを通して濾過し、この固形物をジエチルエーテル
(50mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製し、4-(3-オ
キソ-プロペニル)-安息香酸メチルエステルを帯黄白色固形物(1.04g、収率33％)として生
じた； LCMS MH=191 :
Figure 2016106106
工程2：モルホリン(0.715ml, 8.20mmol)を、(E)- 4-(3-オキソプロパ-1-エニル)安息香
酸メチル(520mg, 2.73mmol)の攪拌溶液へ添加した。透明な溶液に、分子篩(2.2g)及び酢
酸(0.157ml, 2.73mmol)を添加した。30分後、前記黄色反応懸濁液へ、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム(258mg, 4.10mmol)を添加した。反応は室温で15分間で完了した。この反応
混合物を、(E)- 4-(3-オキソプロパ-1-エニル)安息香酸メチル(512mg)から出発した反応
の別のバッチと一緒にし、水(2mL)を添加し、10分間攪拌し、その後これをセライトを通
して濾過した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-(3-モルホリン-
4-イル-プロペニル)-安息香酸メチルエステルを黄色液体(550mg、収率39％)として生じた
；LCMS MH＝262。
工程3：炭素に担持されたパラジウム(120mg, 0.056mmol)を、MeOH(20mL)中の(E)- 4-(3
-モルホリノプロパ-1-エニル)安息香酸メチル(710mg, 2.72mmol)の攪拌溶液へ添加した。
この反応フラスコを密封し、真空化した。H2(1atm)を充填した反応物を室温で攪拌し、反
応は1時間で完了した。この反応混合物を、(E)- 4-(3-モルホリノプロパ-1-エニル)安息
香酸メチル(50mg)で開始した反応の別のバッチと一緒にし、セライトを通して濾過した。
そしてこの固形物を、MeOH(20mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィ
ーにより精製し、4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-安息香酸メチルエステルを透明な
固形物(690mg、収率90％)として生じ、この化合物を更に精製することなく次工程に進め
た；LCMS MH＝264。
工程4：THF(2M)溶液中のLiAlH4(1.3mL, 2.62mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)中の4
-(3-モルホリノプロピル)安息香酸メチル(690mg, 2.62mmol)の攪拌溶液に、-78℃以下で
滴加した。反応混合物を、-78℃以下で30分間攪拌し、その後ゆっくり0℃とした。2時間
後、反応混合物を-78℃まで冷却し、LiAlH4(THF中2M)1.3mLをこの反応混合物へ添加した
。そして添加後冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌し、反応が完了した。
この反応混合物へ、NaOH(0.6mL, 10N)及び水(0.4mL)を添加した。得られた懸濁液を室温
で20分間攪拌し、その後セライトを通して濾過した。固形物をEtOAc(40mL×4)により洗浄
し、真空下で濃縮し、[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-フェニル]-メタノールを透明
な油状物(600mg、粗収率97％)として生じ、これを更に精製することなく使用した；LCMS
MH＝236。
工程5：ポリマー結合型PPh3(727mg, 2.77mmol, 1.6mmol/g)を、THF(17mL)中の5-アミノ
-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(450mg,
1.540mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加した。反応混合物を0℃で20分間攪拌し、その後DIAD
(0.539ml, 2.77mmol)を滴加した。得られた反応混合物を20分間攪拌し、THF(3mL)中の(4-
(3-モルホリノプロピル)フェニル)メタノール(471mg, 2.001mmol)を、この混合物へ添加
した。30分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後反応の進行を
停止した。反応混合物を5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸メチル(100mg)で出発した反応の別のバッチと一緒にし、濾過し、ジク
ロロメタン(25mL×6)で洗浄した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製し
、4-カルバモイル-4-{4-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルをガラス様固形物(450mg、
収率47％)として生じた；
Figure 2016106106
工程6：テトラヒドロフラン(18mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(3-モルホリノプロピル)ベン
ジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(400mg, 0.785
mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(88mg, 0.785mmol)を
添加した。この混合物を0℃で1.5時間攪拌し、反応が完了した。冷たい反応混合物をEtOA
c(30mL)により希釈し、引き続きHCl(水性, 1N, 1mL)、NaHCO3(飽和、0.6mL)及びブライン
(3mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をブライン(5mL)で洗浄した。有機層を、
5-アミノ-4-(4-(4-(3-モルホリノプロピル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)-5-オキソペンタン酸メチル(50mg)で出発した反応混合物の別のバッチからの有機層
と一緒にした。この混合物をMgSO4により乾燥し、濃縮し、固形物(460mg)を生じた。固形
物を、エーテル(15mL)中で摩砕し、3-{4-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(165mg、収率41％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ
m、1mL/分、240nm、20/80(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.0分(97％)；融点：190〜192
℃；
Figure 2016106106
(5.24 3-(1-オキソ-4-((6-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イ
ソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(40mL)中の2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(4.6g, 33.9mmol)、2-
ブロモ酢酸エチル(5.7g, 33.9mmol)、K2CO3(7.0g, 50.9mmol)及び分子篩(4.6g)の混合物
を、85℃で2時間、その後120℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)で
希釈した。この混合物を濾過し、濾液を水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥
した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc：ヘキサン＝1：9)により
精製し、6-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(3.1g、収率44％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：N-ブロモスクシンイミド(5.6g, 31.5mmol)を、CCl4(50mL)中の6-メチルベンゾ
フラン-2-カルボン酸エチル(3.1g, 15.0mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を
、5時間300Wの電球で照らしながら70℃の油浴で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し
た。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAC：ヘキサン＝1：9)により精
製し、6-(ブロモメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.8g、収率66％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：アセトン(10mL)中のピペリジン(1.0g, 11.3mmol)、K2CO3(3.6g, 26mmol)及び18
-クラウン-6(触媒量)の混合物を、60℃の油浴中で加熱した。アセトン(10mL)中の6-(ブロ
モメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.0g, 7.1mmol)の溶液を滴加し、この混合
物を60℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣
をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×35mL)及びブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒
を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、6-(
ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.5g、収率73％)を生じた
：
Figure 2016106106
工程4：THF(20mL)中の6-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル
(1.5g, 5.2mmol)の溶液を、THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 6.7mL, 6.7mmol)の攪拌溶液
へ3〜8℃でゆっくり添加した。添加後、この混合物を3℃で30分間攪拌し、その後飽和Na2
CO3(50mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水層をCH2Cl2(3×40mL)で抽
出した。一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(35mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残
渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、[6-(ピペリジン-1
-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル]メタノール(0.9g、収率68％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.0mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3.4g, 4.3mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃で添加した。3℃で
10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び[6-(ピペリジン-1-イルメチル)ベ
ンゾフラン-2-イル]メタノール(0.9g, 3.5mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり添加した。3
℃で5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2
Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(40m
L)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラ
フィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-
((6-ピペリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)
ペンタン酸メチル(0.9g, 64％)を生じた。
工程6：DMF(10mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((6-ピペリジン-1-イルメチ
ル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.9g, 1.7
mmol)及びK2CO3(0.2g, 1.7mmol)混合物を、80℃の油浴で2.5時間加熱した。反応混合物を
冷却し、且つ濃縮した。残渣を、水(20mL)及びEtOAc(10mL)と攪拌した。固形物を収集し
、温アセトン(10mL)で再度スラリーとし、3-(1-オキソ-4-((6-ピペリジン-1-イルメチル)
ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.19g、
収率22％)を生じた：融点216〜218℃；
Figure 2016106106
(5.25 3-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4N HCl(50mL)中のN-メチル-1,2-フェニレンジアミン(5.4g, 44.0mmol)及びグリ
コール酸(5.0g, 66.0mmol)の混合物を、45分間還流し、その後室温まで冷却した。反応混
合物を濾過し、濾液を水(100mL)で希釈した。この混合物を、激しく攪拌しながら氷浴中
で冷却し、固形炭酸水素ナトリウムにより慎重に中和した。固形物を収集し、1,4-ジオキ
サン(40mL)から晶出させ、(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール(5.7
g、収率80％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.0g, 4.9mmol)を、THF(150mL)中の5-アミノ
-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 2
.5mmol)、(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール(0.6g, 3.7mmol)及び
ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 4.9mmol)の攪拌懸濁液へ室温で添加した
。添加後、混合物を2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(30mL)
で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)に
より精製し、5-アミノ-2-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1
-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g、60％)を生じた。
工程3：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.5mL, 1.5mmol)を、THF(30mL)及びDMF(10mL)
中の5-アミノ-2-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 1.5mmol)の攪拌溶液へ添加し
た。添加後、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(30mL)に
よりクエンチした。この混合物を、塩化メチレン(30mL)と混合し、水層を塩化メチレン(2
×35mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を、水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾
燥した。溶媒を除去し、残渣を水(20mL)で攪拌した。固形物を収集し、エーテル(10mL)で
再度スラリー化し、3-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g, 42％)を白色固形物として生
じた：融点233〜235℃；
Figure 2016106106
(5.26 4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインド
ール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 1.76g, 2.19mmol)
を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.29g, 1.01mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続
きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.44ml, 2.19mmol)を添加した。30分間攪
拌した後、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.43g, 2
.00mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10
mL)、次に塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、
油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％
までの勾配)、4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステルを透明な油状物(0.27g、収率55％)として生じた。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.06g, 0.55mmol)を、THF(10mL)中の4-[2-(1-カルバ
モイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-
イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.27g, 0.55mmol)の
攪拌溶液へ0℃で10分間かけて添加した。この混合物を、1N HCl(2ml)によりクエンチし、
飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝8まで4ml)により中和した。この混合物を酢酸エチル(3×20
mL)で洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、その後シリカゲルカラム上で精製
し(MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-
イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-
カルボン酸tert-ブチルエステルを帯黄白色固形物(0.15g、収率60％)として生じた；HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の50/50無勾配(ア
セトニトリル／0.1％H3PO4)、3.81分(96.5％)；融点：233〜235℃；
Figure 2016106106
(5.27 3-[1-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 1.76g, 2.19mmol)
を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.29g, 1.01mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続
きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.44ml, 2.19mmol)を添加した。30分間攪
拌した後、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.43g, 2
.00mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10
mL)で、次に塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を、真空において蒸発さ
せ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から
5％までの勾配)、4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3
-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを透明油状物(0.27g、収率55％)として生じた。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.060g, 0.55mmol)を、THF(10mL)中の4-[2-(1-カル
バモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-
4-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.27g, 0.55mmol)
の攪拌溶液へ0℃で10分間かけて添加した。この混合物を、1N HCl(2ml)によりクエンチし
、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した(4ml、pH＝8まで)。この混合物を、酢酸エチル
(3×20mL)で洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、その後シリカゲルカラム上
で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリ
ジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピペリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを帯黄白色固形物(0.15g、収率60％)として生じ
た；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の50/50無
勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、3.81分(96.5％)；融点：233〜235℃；
Figure 2016106106
工程3：2M HCl／エーテル(20mL)を、ジクロロメタン(3mL)中の4-[2-(2,6-ジオキソ-ピ
ペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ピ
ペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.090g, 0.196mmol)の攪拌溶液へ添加した
。この混合物を、3時間攪拌し、濾過し、その後乾燥し、3-[1-オキソ-4-(ピペリジン-4-
イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を
白色固形物(0.076g、収率98％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm
、5μm、1mL/分、240nm、10分間の9/91無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、6.22分(98
.0％)；融点：298〜300℃；
Figure 2016106106
(5.28 3-[1-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 2.06mmol, 1.25mmol/g)を、THF
(10mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(300mg, 1.03mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合
物を0℃で10分間攪拌し、引き続きDIAD(412mg, 2.06mmol)を添加した。15分後、(テトラ
ヒドロ-ピラン-3-イル)-メタノール(239mg, 2.06mmol)をこの混合物へ添加した。この反
応物を、室温で17時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロ
メタン(6×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製
し、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメトキシ)-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを透明な油状物(256mg、収率64％)とし
て生じた：LCMS MH＝391。
工程2：KOtBu(72mg, 0.64mmol)を、テトラヒドロフラン(18mL)中の4-カルバモイル-4-[
1-オキソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-酪酸メチルエステル(250mg, 0.0.64mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。この混合物を
室温で1時間攪拌し、反応物にHCl(水性、0.1N, 6mL)を添加し、引き続き水(10mL)を添加
した。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空
下で濃縮した。残渣を、ISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、3-[1-オキ
ソ-4-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメトキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピ
ペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(36mg、収率16％)として生じた。HPLC：Waters Symmet
ry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR=
4.5(100％)；融点：118〜120℃；
Figure 2016106106
(5.29 3-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ヨードメタン(10.9g, 77.1mmol)を、DMF(30mL)中の1H-インダゾール-3-カルボ
ン酸(5.0g, 30.8mmol)及び炭酸カリウム(12.8g, 92.5mmol)の攪拌混合物へゆっくり添加
した。得られた混合物を、50℃の油浴で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水(200m
L)へ注いだ。この混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水(3×40mL)
及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフ
ィー(SiO2、EtOAc：ヘキサンの2：8)により精製し、1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボ
ン酸メチル(3.9g、収率66％)を生じた:
Figure 2016106106
工程2：エーテル(100mL)中の1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(3.8g, 20
.0mmol)の溶液を5℃まで冷却した。LiBH4／THF(2M, 15.0mL, 30mmol)の溶液を、5〜10℃
でゆっくり添加した。この混合物を室温で2.5時間攪拌し、その後氷浴中で冷却し、水(30
mL)でクエンチした。水層をCH2Cl2(50mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を、水(2××40m
L)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに
より精製し(SiO2、EtOAc：ヘキサンの4：6)、(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-メタ
ノール(2.8g、収率86％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.4mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.
2mmol)、(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-メタノール(0.8g, 4.8mmol)、及びポリマ
ー結合型トリフェニルホスフィン(2.1g, 6.4mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添
加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で
洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)によ
り精製し、5-アミノ-4-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 36％)を生じた。
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 0.9mL, 0.9mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-
アミノ-4-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.4g, 0.9mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。反応混
合物を5℃で5分間攪拌し、その後2時間かけて室温まで温めた。反応混合物を氷浴中で冷
却し、飽和NH4Cl(10mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(20mL)で希釈した
。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で
洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2
の3：97)により精製し、3-(4-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イルメトキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率51％)を生じた：融点14〜142
℃；
Figure 2016106106
(5.30 3-(4-((3-メチルベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ボラン／THF(1M, 22.7mL, 22.7mmol)を、THF(30mL)中の3-メチルベンゾフラン-
2-カルボン酸(2g, 11.4mmol)の攪拌溶液へ5〜7℃でゆっくり添加した。添加後、混合物を
5℃で10分間攪拌し、その後室温まで5時間かけて温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、
水(15mL)によりゆっくりクエンチした。混合物をCH2Cl2(35mL)及び水(15mL)で希釈し、水
層をCH2Cl2(2×35mL)で抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(25mL)、水(25mL
)及びブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ
ー(SiO2, CH2Cl2)により精製し、(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(1.4g, 78
％)を生じた；
Figure 2016106106
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.2mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソ-ペンタン酸メチル(0.9g,
3.1mmol)、(3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(0.8g, 4.6mmol)及びポリマー結
合型トリフェニルホスフィン(2.1g, 6.2mmol)の攪拌懸濁液へ、5〜8℃で添加した。添加
後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗
浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)により
精製し、5-アミノ-4-(4-((3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 72％)を生じた。
工程3：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.2mL, 2.2mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-
アミノ-4-(4-((3-メチル-ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 2.2mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。こ
の混合物を5℃で5分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し
、1N HCl(10mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(10mL)で希釈した。水
層をCH2Cl2(30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で
洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2
の3：97)により精製し、3-(4-((3-メチルベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g、収率60％)を生じた：融点210〜212℃
；
Figure 2016106106
(5.31 3-(1-オキソ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2
,6-ジオン)
Figure 2016106106
 THF(15mL)中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(0.63g, 1.88mmol)及び5-
アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0
.25g, 0.86mmol)の混合物を、0℃まで冷却し、DIAD(0.37ml, 1.88mmol)を滴加した。その
後3-ピリジルカルビノール(0.10mL, 1.03mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次
に室温で一晩攪拌した。反応混合物を次にセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エ
チル(100mL)で洗浄した。酢酸エチル相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた
。残渣をISCOフラッシュ(40gカラム、MeOH／CH2Cl2の30分間で0/100から5/95までの勾配
、5/95で生成物が溶離)により精製した。溶媒を蒸発させ、且つ粗生成物を次工程に持ち
越した。
THF(10mL)中で攪拌し且つ0℃まで冷却した粗生成物に、KOtBu(0.064g, 0.57mmol)を添
加し、反応混合物を1時間30分攪拌した。酢酸(5滴)を反応混合物に添加した。酢酸エチル
(100mL)を添加し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で
洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過後、溶媒を濃縮し、3-(1-オキソ-4-(ピリジン-2
-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.13g、収
率43％)として生じた：HPLC：Waters XTerra RP18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、
アセトニトリル／0.1％HCOONH4の25/75、3.58分(98.63％)；融点：235〜237℃；
Figure 2016106106
(5.32 3-(4-((2-メチルイソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：LiAlH4／THF(1M, 24mL, 24mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-ヒドロキシメチル-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.0g, 12.0mmol)の攪
拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。添加後、反応混合物を還流温度まで2時間かけてゆっく
り温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(20mL)によりクエンチした。混合物をEtOAc(
25mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶
解した。EtOAc溶液を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除
去し、(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-メタノール(1.2g、収率62％
)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.9g, 4.6mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3.9g, 4.9mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃でゆっくり添加し
た。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.1mmol)及び(2-メチル-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-5-イル)-メタノール(0.7g, 4.0mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり
添加した。反応混合物を3℃で5分間攪拌し、その後室温まで温め、一晩攪拌した。反応混
合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、かつ残渣をCH2Cl2(100
mL)中に溶解した。CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3(40mL)、水(2×30mL)、及びブライン(30mL)で
洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH3OH：CH2Cl2
の3：97)により精製し、5-アミノ-4-(4-((2-メチルイソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g、収率39％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((2-メチルイソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-
オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.3g, 0.6mol)及びK2CO3(0.
09g, 0.6mmol)の混合物を、80℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、
残渣を水(20mL)で攪拌した。固形物を収集し、アセトン(10mL)により再度スラリー化し、
3-(4-((2-メチルイソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率66％)を生じた：融点262〜264℃；
Figure 2016106106
(5.33 3-(4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：トルエン(20mL)中の2-アミノ-2-チオキソ酢酸エチル(2g, 15.02mmol)及び1,3-
ジクロロプロパン-2-オン(2.193g, 17.27mmol)の混合物を、還流下で3時間加熱した。こ
の混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)を添加した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(3
0mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物をISCO(
120gシリカゲルカラム、EtOAc／ヘキサンの30分間で0％から20％までの勾配)により精製
し、4-(クロロメチル)チアゾール-2-カルボン酸エチルを黄色油状物(2.07g、収率67％)と
して生じた；
Figure 2016106106
工程2：アセトニトリル(30ml)中の4-(クロロメチル)チアゾール-2-カルボン酸エチル(1
.5g, 7.29mmol)の溶液へ、モルホリン(1.27g, 14.59mmol)及びトリエチルアミン(2.03ml,
14.59mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残
渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20ml)、水(2×50mL
)、ブライン(30ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去し、4-(モルホリノメチル)
チアゾール-2-カルボン酸エチル(1.72g、収率92％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：THF(10ml)中の4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-カルボン酸エチル(0.8g, 3.
12mmol)の溶液へ、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(トルエン中1M、9.36mL, 9.36mm
ol)を0℃でゆっくり添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩(1.0M, 5
0ml)及び酢酸エチル(50ml)の溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌した。
透明な相の分離を実行した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。
一緒にした有機層を、飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、
濃縮し、(4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メタノール(600mg、収率90％)を生じ
た；
Figure 2016106106
工程4：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 4.13g, 6.61mmol)
を、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(966mg, 3.31mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカル
ボン酸ジイソプロピル(1.34g, 6.61mmol)を添加した。10分間攪拌した後、(4-(モルホリ
ノメチル)チアゾール-2-イル)メタノール(850mg, 3.97mmol)を添加した。この混合物を室
温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタン及びメタノール(各洗浄2×50ml)で洗
浄した。一緒にした濾液と洗浄液を濃縮し、ISCO(80gシリカゲルカラム、MeOH／CH2Cl2の
40分間で0％から5％までの勾配)により精製し、5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)
チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メ
チル(360mg、収率22％)を生じた；
Figure 2016106106
工程5：THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メト
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(320mg, 0.65mmol)の
溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(73mg, 0.65mmol)を0℃で添加した。形成された混合物
を室温まで温め、2時間攪拌した。反応を酢酸(0.5mL)によりクエンチした。溶媒を真空下
で除去した。残渣を酢酸エチル(20mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)の間で分配
した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗
物質を、アセトニトリル(4mL)で再度スラリー化し、3-(4-((4-(モルホリノメチル)チアゾ
ール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(200mg、収率67％)として生じた；融点：218〜220℃；
Figure 2016106106
(5.34 1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(18mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(900mg, 1.89mmol)の攪拌溶
液へ、(S)- ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(357mg, 2.08mmol)及びDIPEA(0.661ml,
3.79mmol)を添加した。得られた黄色溶液を、室温で一晩攪拌し、反応が完了した。反応
混合物を濃縮し、DCM(30mL)中に溶解した。溶液をNaHCO3(水性、飽和、15mL)で洗浄した
。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、粗1-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボ
ニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベン
ジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを明茶色油状物(1.23g)として生じ
た。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した：LCMS MH＝566。
工程2：テトラヒドロフラン(18ml)中の(2S)- 1-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジ
オキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピロ
リジン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.071g, 1.89mmol)の攪拌溶液へ、カリウムt-ブチルオ
キシド(0.212g, 1.89mmol)を一度に0℃で添加した。この溶液は直ちに黄色へ変わった。
この混合物を0℃で10分間、及び室温で1時間攪拌し、その後反応混合物をDCM(70mL)で希
釈した。混合物をHCl(1N、水性、3mL)により酸性とし、次にNaHCO3(水性、飽和、3mL)に
より塩基性とした。この混合物にブライン(15mL)を添加し、抽出した。水層を、DCM(25mL
)により抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、白
色固形物を生じた。白色固形物をDCM(2mL)及びエーテル(40mL)中で一晩攪拌し、濾過し、
1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色
固形物(700mg、収率69％)として生じた。濾液を濃縮し、若干の不純物を伴う第二の産物1
-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-
4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを帯黄白
色固形物(301mg、収率30％)として生じた：
Figure 2016106106
工程3：DCM(5ml)中の(2S)- 1-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(620mg
, 1.16mmol)の攪拌溶液へ、ジエチルエーテル中の2M塩化水素(5.81ml, 11.62mmol)を添加
した。反応混合物を室温で2日間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物を濃縮し、残
渣をISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリ
ジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジ
ル}-ピロリジン-2-カルボン酸(170mg、収率31％)を帯黄白色固形物として生じた：HPLC：
Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)
：tR＝3.81(96.0％)；融点：260〜262℃；
Figure 2016106106
(5.35 3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(15mL)中の1H-1,2,3-トリアゾール(139mg, 2.020mmol)の攪拌溶
液へ、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチル(800mg, 1.683mmol)及びDIPEA(0.588ml, 3.37mmol)を室温
で添加した。得られた透明な溶液を、室温で19時間攪拌した。この混合物へDCM(50mL)を
添加した。有機層をNaHCO3(飽和水溶液、5mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層を
、ISCO精製のために濃縮し、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-
イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステ
ルを白色固形物(710mg、収率70％)として生じた；LCMS MH＝464；
Figure 2016106106
工程2：テトラヒドロフラン(15ml)中の4-(4-(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチ
ル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メ
チル(710mg, 1.53mmol)の攪拌溶液へ、KOtBu(200mg, 1.78mmol)を0℃で添加した。この反
応混合物を0℃で4時間攪拌し、KOtBu(40mg, 0.36mmol)を添加した。30分後、この反応混
合物をEtOAc(50mL)により希釈し、HCl(1N、水性、4mL)により酸性とし、引き続きNaHCO3(
飽和水溶液、4mL)及びブライン(15mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4
上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形
物をエーテル(30mL)中に懸濁し、週末の間攪拌した。この懸濁液を濾過し、3-[1-オキソ-
4-(4-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(440mg、収率67％)として生じた；HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN／0.1％H3PO4
)、4.84分(98.4％)；融点：133〜135℃；
Figure 2016106106
(5.36 3-[4-(4-[1,4]オキサゼパン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 1.26mmol)の攪拌溶
液へ、室温で、1,4-オキサゼパン塩酸塩(208mg, 1.51mmol)及びDIPEA(0.44ml, 2.52mmol)
を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、DCM(50mL)により希釈した。混合物をNaHCO
3(水性、飽和5mL)及びブライン(15ml)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下
で濃縮し、粗4-カルバモイル-4-[4-(4-[1,4]オキサゼパン-4-イルメチル-ベンジルオキシ
)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを粘着性の油状
物(810mg)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH
＝496。
工程2：テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(4-(4-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)ベ
ンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(6
25mg, 1.26mmol)の攪拌懸濁液へ、0℃でKOtBu(142mg, 1.26mmol)を一度に添加した。反応
混合物を0℃で1時間攪拌し、KOtBu(70mg)を添加した。15分後、反応混合物をEtOAc(50mL)
により希釈し、HCl(水性、1N, 3mL)により酸性とし、引き続きNaHCO3(水性、飽和、3mL)
及びブライン(10mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。混合
物を濾過し、濾液を濃縮し、白色固形物を生じた。固形物をジエチルエーテル(20mL)中で
攪拌し、濾過し、3-[4-(4-[1,4]オキサゼパン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(484mg、収
率83％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm
、10分間で5％から95％まで(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.7分(95.9％)；融点：119〜121℃；
Figure 2016106106
(5.37 3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(15mL)中の1H-1,2,3-トリアゾール(139mg, 2.020mmol)の攪拌溶
液へ、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチル(800mg, 1.683mmol)及びDIPEA(0.588ml, 3.37mmol)を室温
で添加した。得られた透明な溶液を、室温で19時間攪拌し、且つ別の同じ反応混合物(本
反応の12.5％スケール)、引き続き1H-1,2,3-トリアゾール(60mg, 0.87mmol)を添加した。
一緒にした反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後DCM(50mL)、NaHCO3(飽和、水性、5mL)
及びブライン(10mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をISCO精製のために濃縮し、4-
カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,3]トリアゾール-2-イルメチル-ベンジルオキシ)-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを粘着性の透明な油状物(102m
g、収率9％)として生じた；LCMS MH＝464；
Figure 2016106106
工程2：テトラヒドロフラン(容積：4ml)中の4-(4-(4-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル
)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン
酸メチル(100mg, 0.216mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、KOtBu(29.1mg, 0.259mmol)を一度に
添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。KOtBu(30mg, 0.26mmol)をこの反応混合物
に添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後EtOAc(40mL)により希釈した。得ら
れた溶液をHCl(水性、1N, 2mL)により酸性とし、その後NaHCO3(水性、飽和、2mL)により
塩基性とし、引き続きブライン(10mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4
上で乾燥した。懸濁液を濾過し、濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をジエチルエ
ーテル(10mL)中に懸濁し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、3-[1-オキソ-4-(4-[1,
2,3]トリアゾール-2-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(56mg、収率32％)として生じた；HPLC：Waters Sy
mmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.71分(9
6.8％)；融点：N/A；
Figure 2016106106
(5.38 3-(4-((6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(40mL)中の2-ヒドロキシ-4-メチルベンズアルデヒド(4.2g, 31.1mmol)、炭
酸カリウム(5.6g, 40.5mmol)及び分子篩(4.0g)の混合物を、50℃まで加熱した。ブロモ酢
酸エチル(5.2g, 31.1mmol)を、50〜55℃でゆっくり添加した。反応混合物を75℃で20分間
、その後110℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した
。混合物を濾過し、固形物をEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を水(3×60mL)、ブライン(60m
L)で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空において除去し、粗混合物をクロマトグラフィー(SiO
2、CH2Cl2)により精製し、6-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1g, 16％)を生じ
た：
Figure 2016106106
工程2：CCl4(20mL)中の6-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(0.9g, 4.6mmol)及
びN-ブロモスクシンイミド(1g, 6.0mmol)の混合物を、油浴中で70℃加熱し、反応混合物
を300Wの電球で4時間照らした。反応混合物を冷却し、濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で
洗浄した。濾液を真空において濃縮し、粗混合物をクロマトグラフィー(SiO2、10％EtOAc
／ヘキサン)により精製し、6-(ブロモメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.3g, 1
00％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：アセトン(15mL)中の炭酸カリウム(3.6g, 26mmol)、モルホリン(1.0g, 11.3mmol
)及び触媒量の18-クラウン-6の混合物を、油浴中60℃で加熱した。アセトン(15mL)中の6-
(ブロモメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(2.0g, 7.1mmol)の溶液をゆっくり添加
し、混合物を60℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾
液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、
且つ乾燥した。溶媒を真空において除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、30％EtOAc
／ヘキサンで15分間、その後20分間かけて60％とし、15分間保持)により精製し、6-(モル
ホリノメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.2g, 60％)を生じた：
Figure 2016106106
工程4：THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 5.4mL, 5.4mmol)の溶液を、氷浴中で5℃まで冷
却した。THF(20mL)中の6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.2g, 4
.2mmol)の溶液を、5〜10℃で滴加した。反応混合物を氷浴中で30分間攪拌し、その後慎重
に水(10mL)でクエンチした。混合物を飽和Na2CO3(40mL)及びCH2Cl2(50mL)で希釈し、水層
をCH2Cl2(3×30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、水(40mL)、ブライン(40mL
)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、(6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メタ
ノール(0.9g, 88％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.3mmol)の混合
物を、氷浴内で3℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.6mmol)を、
3〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の(6-(モルホリノメチ
ル)ベンゾフラン-2-イル)メタノール(0.9g, 3.6mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-
オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.1mmol)の溶液を、3
〜8℃で添加した。10分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。
反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、得ら
れた残渣をCH2Cl2(80mL)に溶解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄
し、乾燥した。溶媒を真空において除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、5分間CH2C
l2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、20分間保持し、次に5分間かけて5％とし
、20分間保持する)により精製し、5-アミノ-4-(4-((6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-
2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 4
4％)を生じた。
工程6：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((6-(モルホリノメチル)ベンゾフラン-2-イル)メ
トキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 1.9mmol)及
び炭酸カリウム(0.3g, 1.9mmol)の混合物を、80℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を
室温まで冷却し、EtOAc(80mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を水(3×35mL)、ブライ
ン(35mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、5分間CH
2Cl2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、次に5分間かけて5％と
し、20分間保持する)により精製し、3-(4-((6-(モルホリノメチル)ベンズフラン-2-イル)
メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.24g, 26％)を生じ
た：融点：142-144℃；
Figure 2016106106
(5.39 3-(1-オキソ-4-(4-(チオモルホリノメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル：
1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(2.71g, 10.26mmol)を、無水アセトニトリル(40mL)中
に懸濁した。スラリーを、完全な溶解が生じるまで(〜15分間)、60℃に温めた。その温度
を50℃まで低下し、この溶液にK2CO3(0.473g, 3.42mmol)を固形物として、引き続き5-ア
ミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1g,
3.42mmol, 本明細書記載のように調製)を添加した。得られた白色スラリーを50℃で〜3
時間攪拌し、この時点でLCMSは、フェノール出発材料が消費されたことを示した。粗反応
混合物を渦流させ、吸引濾過した。フラスコ内及び濾過漏斗上に残存する固形物を、最小
量のMeCN(〜5mL)ですすいだ。濾液を真空において濃縮し、白色固形物2.6gを生じた。固
形物を最小量のDCM中に溶解し、SiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2 40gを予め充填
したカラム)を用いて精製した。このカラムを100％DCMで〜15分間、5分間かけてDCM中5％
MeOHまでの勾配、その後DCM中5％MeOHに保持により溶離した。画分を一緒にし、濃縮し、
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸メチルを白色固形物(1.3g、収率80％)として生じた：
Figure 2016106106
Figure 2016106106
 工程2：3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオン：
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-
5-オキソペンタン酸メチル(2.05g, 4.31mmol)をTHF(50mL)中に溶解し、この溶液をドライ
アイス／アセトン浴で-76℃まで冷却した。攪拌しながらこの透明な溶液へ固形物KOtBu(0
.532g, 4.74mmol)を一度に添加した。この反応混合物は、淡黄色となり始め、且つ-76℃
で〜90分間攪拌した。1N水性HCl(20mL)の冷却溶液を、この反応混合物へ迅速に移し、温
度を-76℃で維持した。この混合物は直ちに乳白色に変化し、固体(dry)CO2)／アセトン浴
を取り外し、この混合物を攪拌しながら温めた。混合物を回転蒸発器上で濃縮し、ほとん
どのTHFを除去した(160mbar及び水浴〜35℃で一定の容積まで濃縮した)。反応混合物の濃
縮時に、白色固形物が析出した。この白色スラリーを更なる水(〜80mL)で希釈し、次に吸
引濾過した。ケーキを大量の水で洗浄し(総濾液容積〜150mL)、吸引乾燥した。ケーキをE
t2O(〜50mL)で洗浄し、吸引乾燥し、次に真空炉内に40℃で一晩放置し、3-(4-(4-(ブロモ
メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(1.8g、収率94％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm
、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、3.70分(97.9％)；融点123〜125℃；
Figure 2016106106
 この固形物は更に精製することなく次工程で使用した。
Figure 2016106106
 工程3：3-(1-オキソ-4-(4-(チオモルホリノメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオン：
20mLの反応バイアル内で、チオモルホリン(62.8mg, 0.609mmol)を、MeCN(5mL)中の3-(4
-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-
ジオン(150mg, 0.338mmol)の溶液へ添加した。透明な反応混合物を室温で2時間攪拌した
。反応混合物を0℃まで冷却し、氷酢酸1.5mLを添加してクエンチした。スラリーが形成さ
れ、これをEtOAc(100mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し
、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、ガラス状固形物を生じた。この固形物を水で摩
砕し、超音波処理し、自在に流動する固形物を生じた。この固形物を濾過により収集し、
吸引乾燥し、その後真空炉内で40℃で乾燥し、3-(1-オキソ-4-(4-(チオモルホリノメチル
)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(127mg、
収率81％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240n
m、CH3CN／0.1％H3PO4の17/83、5.05分(97.0％)；融点：134〜136℃；
Figure 2016106106
(5.40 3-{1-オキソ-4-[4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 20mLの反応バイアル内で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.197mL, 1.128mmol)を、
MeCN(5mL)中の1-オキソ-チオモルホリン塩酸塩(97mg, 0.620mmol)の懸濁液へ添加した。
この混合物を室温で超音波処理し、固形物を破壊した。完全に溶解時に、3-(4-(4-(ブロ
モメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(250
mg, 0.564mmol)をこの溶液に一度に添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。約1時間
後、攪拌を改善するために、MeCN(〜5mL)を添加した。この混合物を更に4時間室温で攪拌
し、次にEtOAc(15mL)で希釈した。スラリーを数分間攪拌し、その後細孔濾過漏斗上で吸
引濾過した。ケーキを少量のEtOAc(〜5mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後真空炉において
40℃で更に乾燥し、3-{1-オキソ-4-[4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(
110mg、収率40％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/
分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、4.25分(98.9％)；融点：170〜172℃。
Figure 2016106106
(5.41 (S)-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-モルホリノメチル)ベン
ジルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：250mlの丸底フラスコ(RBF)内で、3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(1g, 4.76mmol
)及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g樹脂)(2.98g, 4.76mm
ol)を、THF(40ml)中に室温でスラリー化した。この混合物を0℃で冷却し、DIAD(1.850ml,
9.52mmol)をシリンジにより添加し、10分後、THF(10ml)中の(4-(モルホリノメチル)フェ
ニル)メタノール(0.986g, 4.76mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応
混合物を濾過し、樹脂をDCM及びMeOHの洗浄によりすすぎ(各洗浄2×50ml)、一緒にした濾
液と洗浄液を真空においてシロップまで濃縮した。残渣をISCO(80gカラム、DCM中MeOHの5
0分間で0から5までの勾配、DCM中5％MeOHを20分間)により精製し、3-(4-(モルホリノメチ
ル)ベンジルオキシ)フタル酸ジメチル(770mg、収率41％)を生じた。
Figure 2016106106
工程2：EtOH(20ml, 343mmol)中の3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジ
メチル(770mg, 1.928mmol)の溶液へ、NaOH(3N, 10mL, 12N溶液から予め調製)を添加した
。この混合物を1時間還流した。反応混合物を真空中で蒸発乾固した。残渣にHCl(1N)を添
加し、pHを3に調節し、沈殿物を濾過により収集し、3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオ
キシ)フタル酸を白色固形物(350mg、収率49％)として生じた。
Figure 2016106106
工程3：ピリジン(20ml)中の3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)フタル酸(300mg,
0.808mmol)及び(S)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン臭化水素酸塩(198mg, 0.8
89mmol)の混合物を、還流温度で2日間加熱し、室温まで冷却した。ピリジンを減圧下で放
散し、残渣をEtOAc(50ml)と炭酸水素ナトリウム(10ml)の間で分配し、有機層を分離し、
水(2×10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させ、残
渣をISCOにより精製し(12gカラム、DCM中MeOHの25分間で0％から3％の勾配)、(S)-2-(3-
メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)イソ
インドリン-1,3-ジオン(100mg、収率26％)を生じた。融点：178〜180℃；
Figure 2016106106
(5.42 3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジ
ルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(20ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.804g, 1.691mmol)の溶液へ、1H
-1,2,4-トリアゾール(0.350g, 5.07mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミ
ン(0.839ml, 5.07mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で2日間攪拌し、その後塩化
メチレン(50mL)により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄
した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9
％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-
ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(0
.53g、収率67％)として生じた；
Figure 2016106106
 これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷浴内のTHF(20ml)中の4-(4-(4-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(0.49g, 1.
057mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.119g, 1.057mmol)を添
加した。10分間攪拌した後、1N HCl(2ml)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム(3ml)により
中和し、酢酸エチル(50ml)と一緒に攪拌した。有機相を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し
、白色固形物まで蒸発させ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間
で0％から4％までの勾配)、3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ベン
ジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形
物(0.177g、収率39％)として生じた；融点233〜235℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.
9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間かけて10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無
勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.43分(96.4％)；
Figure 2016106106
(5.43 1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸)
Figure 2016106106
 工程1：1-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸te
rt-ブチルエステル
アセトニトリル(12mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(798mg, 1.679mmol)及び(R)-ピロ
リジン-2-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩(418mg, 2.015mmol)の攪拌混合物へ室温で、DIPE
A(0.586ml, 3.36mmol)を添加した。得られた溶液を室温で19時間攪拌し、その後これをDC
M(50mL)により希釈した。この溶液をNaHCO3(飽和、水性、5mL)及びブライン(15mL)で洗浄
した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィー
により精製し、1-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,
3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン
酸tert-ブチルエステルを透明油状物(840mg、収率88％)として生じ、これを更に精製する
ことなく次工程で使用した；LCMS MH＝566；
Figure 2016106106
1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドー
ル-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン(13mL)中の(2R)- 1-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペ
ンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-
カルボン酸tert-ブチル(840mg, 1.485mmol)の攪拌溶液へ0℃で、KOtBu(167mg, 1.485mmol
)を添加した。この反応混合物を0℃で20分間攪拌し、その後これをEtOAc(50mL)により希
釈した。混合物をHCl(1N、水性、3mL)により酸性とし、引き続きNaHCO3(水性、飽和、3mL
)及びブライン(15mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をNaCl(10mlブライン＋10
mL水)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、1-{4-[2-(2,6-ジオキ
ソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル
]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを粘着性の透明油状物(810mg
、粗収率102％)として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した：LCMS MH＝5
34。
工程3：1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸
DCM(容積：5ml)中の(2R)- 1-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.795
g, 1.489mmol)の溶液へ、ジエチルエーテルを溶媒とする2M HCl(11.17ml, 22.34mmol)を
室温で4日間で添加し、この反応混合物を真空において濃縮し、次に新鮮な2M HCl(エーテ
ル、15mL)を添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空におい
て濃縮し、残渣をアセトニトリル(15mL)中で4時間攪拌した。混合物を濾過し、1-{4-[2-(
2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオ
キシメチル]-ベンジル}-ピロリジン-2-カルボン酸を帯黄白色固形物(420mg、収率57.5％)
として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、18/82
(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.84分(96.67％)；融点：233〜235℃；
Figure 2016106106
(5.44 3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジ
ルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(20ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.804g, 1.691mmol)の溶液へ、1H
-1,2,4-トリアゾール(0.350g, 5.07mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミ
ン(0.839ml, 5.07mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で2日間攪拌し、その後塩化
メチレン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した
。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2、50分間で1％から9％ま
での勾配)、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベン
ジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(0.25g
、収率32％)として生じた；
Figure 2016106106
 これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：3-[1-オキソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷浴内のTHF(15ml)中の4-(4-(4-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(0.23g, 0.
496mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.134g, 1.19mmol)を添
加した。この混合物を10分間攪拌し、1N HClを添加し(2ml、pH＝2へ)、次に飽和炭酸水素
ナトリウムで中和した(3ml、pH＝7へ)。この混合物へ酢酸エチル(40ml)を添加し、5分間
攪拌した。有機相を分離し、ブライン(10ml)で洗浄し、蒸発させ、白色固形物を生じ、こ
れをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2、30分間で0％から10％まで)、3-[1-オキ
ソ-4-(4-[1,2,4]トリアゾール-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(58mg、収率27％)を生じた；融点173
〜175℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/
90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.05分(95.2％)；
Figure 2016106106
(5.45 3-(4-((4-((2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル) オキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(5mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g, 1.128mmol)及び2-メチル-1H-イミダゾール
(0.108g, 1.315mmol)の懸濁液へ、DIEA(0.22ml, 1.260mmol)を室温で添加した。この懸濁
液を室温で一晩攪拌した。この懸濁液へ水(15mL)を添加した。懸濁液を室温で15分間攪拌
した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し(3×10mL)、固形物を生じた。固形物を、分取HPL
Cにより精製し(Xbridge C18、10μm、50×250mm、143mL/分、240nM、2/98/2分間、CH3CN
中0.1％ギ酸／H2O中0.1％ギ酸の13分間で95/5までの勾配)、所望の画分を収集した。溶媒
を真空において除去し、油状物を生じた。この油状物へEtOAc(20mL)を添加し、固形物を
生じ、この懸濁液を室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、EtOAc(10mL)及びエーテル(
10mL)で洗浄し、3-(4-((4-((2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ
)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(43mg、収率8.6
％)として生じた：HPLC：(Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、CH
3CN／0.1％H3PO4の20/80)：RT＝3.18分(99.4％)；融点：275〜277℃；
Figure 2016106106
(5.46 3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルの調製
1000mLの丸底フラスコへ、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル
)-5-オキソペンタン酸メチル(9.76g, 33.4mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(26.4
g, 100mmol)及び炭酸カリウム(4.61g, 33.4mmol)を充填し、CH3CN 500mLを添加した。こ
の混合物を50℃で5時間攪拌し、濾過し、CH3CN(20ml)ですすいだ。濾液を蒸発させ、白色
固形物を生じ、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、4-[4-(4-ブロモメ
チル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル
-酪酸メチルエステルを白色固形物(13.4g、収率84％)として生じた。
Figure 2016106106
工程2：4-カルバモイル-4-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調製
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-
5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.052mmol)のCH3CN溶液へ、インドリン(0.142ml, 1.26
2mmol)及びDIPEA(0.220ml, 1.262mmol)を添加した。この混合物を一晩攪拌した。混合物
を濃縮し、水(15mL)及びEtOAc(20mL)で抽出した。有機層をNaHCO3(飽和、15mL)、ブライ
ン(15mL)で洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-イ
ンドール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル}-酪酸メチルエステルを固形物(0.5g、93％)として生じた。これを直接次工程で使用し
た。
工程3：3-{4-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
5-アミノ-4-(4-(4-(インドリン-1-イルメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 0.974mmol)のTHF溶液へ、KOtBu(0.131g, 1
.168mmol)を0℃で添加した。0℃で15分間攪拌した後、この混合物に、1N HCl 2mL、引き
続き飽和NaHCO3 10mL及びEtOAc 25mLを添加した。この混合物を分離し、有機層を水(10mL
)、ブライン(10mL)で洗浄し、濃縮した。得られた白色固形物をシリカゲルカラム上で精
製し、DCM及びMeOHにより溶離し、3-{4-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル
)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジ
オンを白色固形物(200mg, 43％)として生じた。融点：173〜175℃。LC-MS m/e＝482。HPL
C Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の
5分間で5/95から5/95までの勾配、及び5分間95/5で保持：7.58分(93％)。
Figure 2016106106
(5.47 3-(4-((3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：水素化ホウ素ナトリウム(179mg, 4.72mmol)を、エタノール(10mL)中の3-(クロ
ロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル(900mg, 4.72mmol)の溶液へ0℃
で添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、次にHCl(1N, 5mL)でクエンチした。溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル(30mL)と水(10mL)の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、(3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジア
ゾール-5-イル)メタノール510mgを生じ、この粗物質を更に精製することなく次工程で使
用した。
工程2：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 3.16g, 5.05mmol)
を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(984mg, 3.37mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカル
ボン酸ジイソプロピル(1.02g, 5.05mmol)を添加し、10分間攪拌した後、(3-(クロロメチ
ル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メタノール(500mg, 3.37mmol)を添加し、この混合
物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチル(10×20mL)で洗浄した。一緒にした
濾液を蒸発乾固した。この粗物質をISCOにより精製し(80gカラム、MeOH／CH2Cl2の40分間
で0％から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール
-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(480mg
、収率34％)を生じた。
Figure 2016106106
工程3：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジ
アゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(460mg, 1.088mmol)の溶液へ、モルホリン(0.114mL, 1.306mmol)及びトリエチルアミン
(0.182mL, 1.306mmol)を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発
乾固し、この粗物質を酢酸エチル(50mL)と水(10mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、5-アミノ-4-(4-((3-(
モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(410mg、収率80％)を生じた。
Figure 2016106106
工程4：THF中の5-アミノ-4-(4-((3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(350mg, 0.73
9mmol)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(83mg, 0.739mmol)を0℃で添加した。この混
合物を0℃で1時間攪拌し、追加のカリウムtert-ブトキシド(20mg, 0.27mmol)を添加し、
この混合物を室温で更に1時間攪拌した。反応を酢酸(1mL)によりクエンチし、溶媒を蒸発
乾固させ、残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)の間で分配した。有
機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発さ
せ、粗物質をISCOにより精製し(40gカラム、MeOH／CH2Cl2の40分間0％でから5％までの勾
配)、3-(4-((3-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(230mg、収率70％)として
生じた。融点：150〜152℃；
Figure 2016106106
(5.48 3-{4-[3-(4-イソプロピル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.43g, 0.970mmol)のCH3CN溶液(15ml)へ、4-イソプロピルピペリジン(0.160
g, 1.261mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.321ml, 1.940mmol)を
室温で添加した。濁った混合物を室温で2時間攪拌した。白色懸濁液を真空下で蒸発させ
、CH3CNを取り除いた。得られた白色固形物を水(50ml)中に攪拌し、塩化メチレン(3×80m
l)で抽出した。一緒にした塩化メチレン相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50ml)で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、帯黄白色固形物(72mg、収率50％)を生じた；融点
153〜155℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で
10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.74分(96.3％)。
Figure 2016106106
(5.49 3-{1-オキソ-4-[3-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3
-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.442g, 0.997mmol)のCH3CN溶液(15ml)へ、4-フェニルピペリジン(0.209g,
1.296mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.330ml, 1.994mmol)を室温
で添加した。濁った混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空において蒸発させ、帯黄白
色固形物を生じ、これを水(50ml)と一緒に攪拌し、塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。
一緒にした塩化メチレン相を、水(50ml)、ブライン(50ml)で逆洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、帯黄白色固形物(〜0.5g)へと蒸発させ、これをアセトニトリル(10ml)中、50℃
の油浴で10分間攪拌し、次に濾過し、真空炉(ivcuum oven)で乾燥し、3-{1-オキソ-4-[3-
(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.36g、収率69％)として生じた；融点226
〜228℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/
90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.79分、96.0％。
Figure 2016106106
(5.50 1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミド
)
Figure 2016106106
 工程1：4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
エタノール(40mL)中のアジ化ナトリウム(0.226g, 3.47mmol)の混合物へ室温で、5-アミ
ノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ
ペンタン酸メチル(1.5g, 3.16mmol)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加熱
し、その後これを冷却し、水(50mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。この混合物を抽出し、
且つ有機層をブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し
、4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物(1.5g、粗収率109％)を
生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝439。
工程2：プロピオン酸アミド
プロピオン酸エチル(2g, 20.39mmol)を、攪拌しているアンモニア水(5.99g, 102mmol)
へ、-78℃で7分間かけて滴加した。得られた混合物を-78℃で1時間攪拌し、室温とした。
反応混合物を高真空下で濃縮し、プロピオン酸アミドを黄色油状物(1.41g、粗収率100％)
として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；
Figure 2016106106
工程3：4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-カルバモイル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル
)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステ
ル
マイクロ波用バイアルへ、エタノール(2mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(アジドメチル)ベン
ジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(300mg, 0.69m
mol)及びプロピオールアミド(propiolamide)(81mg, 1.17mmol)を添加した。この混合物を
電子レンジにおいて150℃で15分間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)中で攪拌
した。この混合物を濾過し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-カルバモイル-[1,2,3]トリアゾ
ール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-
酪酸メチルエステルを固形物(255mg、粗収率73％)として生じた；LCMS MH＝507。
工程4：1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミ
ド
テトラヒドロフラン(15mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-カルバモイル-1H-1,2,3-トリア
ゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペン
タン酸メチル(250mg, 0.49mmol)の攪拌懸濁液へ、室温でカリウムtert-ブトキシド(55.4m
g, 0.49mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌し、冷蔵庫内に一晩放置し
た。この反応混合物にカリウムtert-ブトキシド(110mg, 1.0mmol)を2つの部分で添加し、
室温で1時間攪拌し、その後EtOAc(30mL)により希釈した。この懸濁液にHCl(水性、1N 4mL
)を添加し、濾過した。濾液を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。
残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、生成物をCH3CN(5mL)中で攪拌した。この混
合物を濾過し、1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
アミドを白色固形物(21mg、収率9％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×
150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.5分(97.4％)；融点： N/A
；
Figure 2016106106
(5.51 3-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミド
)
Figure 2016106106
 工程1：4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
エタノール(40mL)中のアジ化ナトリウム(0.226g, 3.47mmol)の混合物へ室温で、5-アミ
ノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ
ペンタン酸メチル(1.5g, 3.16mmol)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加熱
し、その後冷却し、水(50mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層
をブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4-[4-(4-
アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カル
バモイル-酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物(1.5g、粗収率109％)として生じた
。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝439。
工程2：プロピオン酸アミド
プロピオン酸エチル(2g, 20.39mmol)を、攪拌しているアンモニア水(5.99g, 102mmol)
へ、-78℃で7分間かけて滴加した。得られた混合物を-78℃で1時間攪拌し、室温とした。
反応混合物を高真空下で濃縮し、プロピオン酸アミドを黄色油状物(1.41g、粗収率100％)
として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；
Figure 2016106106
工程3：4-カルバモイル-4-{4-[4-(5-カルバモイル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル
)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステ
ル
マイクロ波用バイアルへ、エタノール(2mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(アジドメチル)ベン
ジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(300mg, 0.686
mmol)及びプロピオールアミド(81mg, 1.166mmol)を添加した。この混合物を電子レンジに
おいて150℃で15分間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)中で攪拌した。この混
合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-
カルバモイル-4-{4-[4-(5-カルバモイル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを固形物(
50mg、収率14％)として生じた；LCMS MH＝507。
工程4：3-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸アミ
ド
テトラヒドロフラン(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((5-カルバモイル-1H-1,2,3-トリア
ゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペン
タン酸メチル(50.0mg, 0.099mmol)の攪拌溶液へ、室温で、カリウム2-メチルプロパン-2-
オラート(41.00mg, 0.37mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後EtOA
c(15mL)を添加し、引き続きHCl(1N、水性、2mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をN
aHCO3(水性、飽和、5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真
空下で濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をCH3CN(4mL)及びエーテル(15mL)中で攪
拌した。混合物を濾過し、3-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-
カルボン酸アミドを白色固形物(40mg、収率85％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry
C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.88分(95.7％)
；融点：280〜282℃；
Figure 2016106106
(5.52 (R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステル
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(105g, 690mmol)を、冷却器、温度計及び攪拌子を装着
した2Lの三首丸底フラスコに入ったMeOH(800mL)へ添加し、引き続きMeOH(250ml)を添加し
た。そしてH2SO4(10mL, 180mmol)を前記溶液へ添加した。反応混合物を62℃で17時間攪拌
し、その後これを濃縮した。残渣(200mL)を水(600mL)にゆっくり室温で添加し、白色固形
物が形成された。この懸濁液を氷浴中で30分間攪拌し、濾過した。固形物を水(5×250mL)
で洗浄し、乾燥し、3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステルを白色固形物(100g
、収率87％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた：LCMS MH
＝167；
Figure 2016106106
工程2：3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエステル
攪拌子と温度計を装着した1Lの三首丸底フラスコに、DMF(300mL)、3-ヒドロキシ-2-メ
チル安息香酸メチル(90g, 542mmol)及びイミダゾール(92g, 1354mmol)を添加した。前記
溶液に、TBDMS-Cl(90g, 596mmol)を少しずつ添加し、20分間にわたり内部温度を15〜19℃
に管理し、添加後内部温度は10℃以下にまで下降した。氷浴を取り外し、反応混合物を室
温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水(500mL)に添加し、得られた溶液を2つの部分(700
ml×2)に分けた。各部分をEtOAc(700mL)で抽出した。各有機層を冷水(350ml)及びブライ
ン(350ml)で洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。有機層を濃縮し、3-(t
ert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-安息香酸メチルエステルを明茶色油状
物(160g、粗収率100％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進め
た：LCMS MH＝281；
Figure 2016106106
工程3：2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-安息香酸メチルエ
ステル
NBS(49.8g, 280mmol)を、酢酸メチル(500mL)中の3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ
)-2-メチル安息香酸メチル(78.4g, 280mmol)に室温で添加し、オレンジ色のついた懸濁液
を生じた。得られた反応混合物を、油浴中で40℃まで加熱し、300wtの太陽光電球により
還流温度で4時間照らした。この反応混合物を冷却し、Na2SO3溶液(2×600mL、50％飽和濃
度)、水(500mL)及びブライン(600mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、チャコー
ルにより脱色した。有機層を濃縮し、2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニ
ルオキシ)-安息香酸メチルエステルを明茶色油状物(96g、粗収率91％)として生じた。こ
の化合物を更に精製することなく次工程に進めた：LCMS M-Br＝279；
Figure 2016106106
工程4：(R) 4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸ベンジルエステル
アセトニトリル(130mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)
安息香酸メチル(15.32g, 36.7mmol)の攪拌溶液へ、(R)- 4,5-ジアミノ-5-オキソペンタン
酸ベンジル塩酸塩(10g, 36.7mmol)を室温で添加した。得られた懸濁液にDIPEA(13.45ml,
77mmol)を滴下漏斗を通して5分間かけて添加し、この懸濁液は透明な溶液になり始めた。
反応混合物を40℃で31時間、及び室温で18時間加熱し、その後これを真空下で濃縮した。
残渣をジエチルエーテル(120mL)中で攪拌し、白色固形物が形成された。この混合物を濾
過し、固形物をジエチルエーテル(80mL×4)で洗浄した。濾液をHCl(1N、水性、80mL)及び
NaHCO3(水性、飽和、80mL)で連続して洗浄し、その後これを真空下で濃縮した。残渣をIS
COクロマトグラフィーにより精製し、(R) 4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸ベンジルエステ
ルを明黄色の粘着性の固形物(15.0g、粗収率101％)として生じた。この化合物を更に精製
することなく次工程に進めた；
Figure 2016106106
工程5：(R) 4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル)-酪酸ベンジルエステル
DMF(40mL)及び水(4.4mL)中の(R)- 5-アミノ-4-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)
-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸ベンジル(8.37g, 17.3mmol)の攪
拌溶液へ、〜15℃で、炭酸カリウム(1.20g, 8.7mmol)を一度に添加した。得られた明黄色
懸濁液を室温で1時間攪拌し、その後これにアセトニトリル(50mL)を添加し、引き続き塩
化水素(水性、12N, 1.7ml, 20.8mmol)を添加し、白色固形物が形成された。混合物を濾過
し、濾液を真空において濃縮した。残渣をISCOにより精製し、(R) 4-カルバモイル-4-(4-
ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸ベンジルエステルをガ
ラス状の粘着性の固形物(5.75g、収率90％)として生じた。
Figure 2016106106
工程6：(R) 4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸ベンジルエステル
アセトニトリル(35mL)中の(R)- 5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸ベンジル(1g, 2.71mmol)の攪拌溶液に室温で、1,4-ビス(ブロ
モメチル)ベンゼン(2.15g, 8.1mmol)及び炭酸カリウム(0.375g, 2.7mmol)を添加した。得
られた懸濁液を50℃で1時間、及び室温で一晩攪拌し、その後これを濾過した。濾液を濃
縮し、残渣をISCOにより精製し、(R) 4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸ベンジルエステルを透明な
粘着性の固形物(1.18g、収率78％)として生じた；
Figure 2016106106
工程7：(R) 4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸ベンジルエステル
アセトニトリル(10mL)中の(R)- 5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸ベンジル(395mg, 0.716mmol)の溶液
へ、モルホリン(0.187ml, 2.1mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で2.5時間攪
拌し、反応が完了した。この反応混合物にEtOAc(50mL)及びNaHCO3(飽和、水性、15mL)を
添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、(R) 4-カルバモ
イル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-酪酸ベンジルエステルを粘着性の固形物(350mg、粗収率88％)として
生じた。この生成物を更に精製することなく次工程に進めた。
Figure 2016106106
工程8：(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)- 5-アミノ-4-(4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸ベンジル(350mg, 0.6mmol)
の攪拌溶液へ0℃で、カリウムtert-ブトキシド(70.4mg, 0.6mmol)を添加した。この混合
物を0℃で1時間攪拌し、KOtBu(10mg)を添加した。更に1時間で反応が完了した。反応混合
物をEtOAc(40mL)で希釈し、HCl(2mL, 1N)により酸性とし、NaHCO3(飽和、水性、5mL)によ
り中和した。この混合物にブライン(10mL)を添加し、抽出した。有機層をMgSO4により乾
燥し、真空下で濃縮した。粘着性の白色固形物を、エーテル(40mL)中で攪拌し、(R) 3-[4
-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(252mg、収率89％)として生じた。HPLC：W
aters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、15/85(CH3CN／0.1％H3PO4)、
5.41分(99.7％)；融点：141〜143℃；
Figure 2016106106
(5.53 3-(4-((5-モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：2,3-ジクロロ-5H-1,2,3ジチアゾリウムクロリド(6.7g, 32.2mmol)を、CH2Cl2(1
30mL)中の2-ブロモ-5-メチルアニリン(6.0g, 32.2mmol)の攪拌溶液へ添加し、2時間攪拌
した。ピリジン(5.1g, 64.5mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物
を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテ
ル(20mL)及びヘキサン(20mL)と一緒に攪拌し、(Z)-2-ブロモ-N-(4-クロロ-5H-1,2,3-ジチ
アゾール-5-イリデン)-5-メチルアニリン(7.9g、76％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：ピリジン(100mL)中の(Z)-2-ブロモ-N-(4-クロロ-5H-1,2,3-ジチアゾール-5-イ
リデン)-5-メチルアニリン(7.9g, 24.6mmol)及びヨウ化銅(I)(5.2g, 27.1mmol)の混合物
を、還流温度で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をEtOAc(150mL
)及び水(100mL)中に溶解した。EtOAc層を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、且つ乾
燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、ヘキサン/CH2Cl2
の4/6で20分間、その後2/8で15分間)、5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボニトリル(
3.1g, 71％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：メタノール(100mL)中の5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボニトリル(3.0g,
17.2mmol)の混合物を、氷浴中で冷却した。ナトリウムメトキシド/メタノール(25重量％
、13mL)の溶液をゆっくり添加し、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴
中で冷却し、6N HCl(15mL)によりクエンチした。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100
mL)に溶解し、水(2×35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残
渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、ヘキサン/CH2Cl2の2/8で15分間、その後10
分間かけてCH2Cl2とし、これを10分間保持する)、5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カル
ボン酸メチル(3.2g, 88％)を生じた：
Figure 2016106106
工程4：酢酸メチル(50mL)中の5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル(3.1g
, 15.1mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(3.0g, 16.6mmol)の混合物を、300W電球で照ら
しながら、反応混合物を3時間、60℃の油浴中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し
、EtOAc(50mL)で希釈した。この混合物を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾
燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2／ヘキサ
ンの2/8で15分間、その後15分間でCH2Cl2まで)、5-(ブロモメチル)ベンゾ[d]チアゾール-
2-カルボン酸メチル(2.8g, 65％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：アセトン(30mL)中の5-(ブロモメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチ
ル(2.8g, 9.8mmol)の溶液を、アセトン(20mL)中のモルホリン(1.3g, 14.7mmol)及び炭酸
カリウム(4.7g, 34.2mmol)及び触媒量の18-クラウン-6の攪拌懸濁液へ、60℃の油浴中で
ゆっくり添加した。この反応混合物を60℃の油浴で3時間加熱し、その後冷却し、且つ濾
過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×40mL)、ブライン(40mL)
で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2
、10分間CH2Cl2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、これを15分間保持し、次に5
分間かけて5％とし、これを20分間保持する)、5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾー
ル-2-カルボン酸メチル(2.3g、80％)を生じた：
Figure 2016106106
工程6：THF(50mL)中の5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボン酸メチル
(2.2g, 2.5mmol)の溶液に、THF(20mL)中のLiAlH(t-BuO)3／THF(1M, 15.3mL, 15.3mmol)の
攪拌溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を冷却
し、水(20mL)で慎重にクエンチした。混合物をEtOAc(150mL)及び水(35mL)で希釈した。有
機層を水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマ
トグラフィーにより精製し(SiO2、10分間CH2Cl2、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2、
これを15分間保持し、その後5分間かけて5％とし、これを20分間保持する)、(5-(モルホ
リノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メタノール(1.8g, 90％)を生じた：
Figure 2016106106
工程7：THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(4.1g, 4.9mmol)の懸濁
液混合物を、3℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.9g, 4.6mmol)を3〜5℃
でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ
-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.4mmol)及び(5-(
モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メタノール(1.1g, 4.1mmol)の溶液を、3
〜8℃でゆっくり添加した。反応混合物を3℃で10分間攪拌し、その後室温まで温め、且つ
一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2(80mL)中に溶解し、
飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、
残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、10分間CH2Cl2、その後5分間かけて3％CH3
OH／CH2Cl2とし、これを15分間保持し、その後これを5分間かけて5％とし、20分間保持す
る)、5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.95g, 52％)を生じた；
Figure 2016106106
 工程8：カリウムtert-ブトキシド／THF(1M, 1.7mL, 1.7mmol)を、THF(25mL)中の5-アミ
ノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 1.7mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっ
くり添加した。反応混合物を5℃で1時間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)でクエンチした。
混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(15mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、一緒にし
たCH2Cl2溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をアセトン
から再結晶し、3-(4-((5-(モルホリノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.4g, 55％)を生じた：融点228〜
230℃；
Figure 2016106106
(5.54 3-(4-((4-((4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.40g, 0.90mmol)及び4,5-ジメチル-1H-イミダゾ
ール(0.24g, 2.49mmol)の混合物へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16ml, 0.90mmol
)を室温で添加した。この溶液を室温で24時間攪拌した。この懸濁液へ、0.2Mリン酸緩衝
液(pH7.4)(50mL)を添加し、懸濁液を生じた。この懸濁液へEtOAc(30mL)を添加し、懸濁液
を10分間攪拌した。溶媒の一部を除去し、懸濁液を生じた。この懸濁液を濾過し、水で洗
浄し、固形物を生じた。この固形物を分取HPLCにより精製し(Xbridge C18、10μm、50×2
50mm、143mL/分、240nM、CH3CNと0.1％ギ酸／H2Oと0.1％ギ酸の2分間2/98、13分間で98/2
までの勾配)、油状物を生じた。この油状物へ、エーテル(10mL)及びEtOAc(10mL)を添加し
、懸濁液を生じた。懸濁液を濾過し、エーテル(10mL)で洗浄し、3-(4-((4-((4,5-ジメチ
ル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)
ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(110mg、収率27％)として生じた：HPLC：Waters Sym
metry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の5分間で5/95から95
/5までの勾配、4.91(97.5％)；融点：180〜182℃；
Figure 2016106106
(5.55 3-(4-((3-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-5-イル
)メタノール
THF(100mL)中の3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-
5-カルボン酸エチル(3.7g, 14.49mmol)の溶液を0℃に冷却し、その後トルエン(43.5mL)中
の1M DIBALH溶液を30分間かけて滴加し、その後混合物を室温で16時間攪拌した。この混
合物を1M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出
した。一緒にした有機層を、水(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、
且つ蒸発させ、生成物2.5gをオレンジ色油状物として、収率81％で供した；
Figure 2016106106
工程2：(4S)- 5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イ
ルオキシ)メチル)-イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン
酸メチル
THF(200mL)中の(S)- 5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-
メチル-5-オキソペンタン酸メチル(3.4g, 11.7mmol)、(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-
イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メタノール(2.5g, 11.7mmol)、及びポリマ
ー結合型トリフェニルホスフィン3mmol/g(7.8g, 23mmol)の混合物を0℃まで冷却し、DIAD
(4.6ml, 23.5mmol)を添加した。60分後、氷浴を取り外し、混合物を外界温度で16時間攪
拌した。その後混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレン-メタノール勾
配中でクロマトグラフにかけた。生成物は、2％MeOHで溶離し、3.4g、収率60％であった
；
Figure 2016106106
工程3：3-(4-((3-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(4S)- 5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキ
シ)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチ
ル(2.75g, 5.64mmol)の溶液を0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド(0.633g, 5.64mm
ol)を添加した。30分後、AcOH(100mL)及び水(25mL)を添加し、且つこの混合物を45℃まで
加熱した。混合物をこの温度で24時間攪拌し、その後真空下で蒸発させた。乾燥した中間
体の一部(1.86g, 5.0mmol)を、アセトニトリル(100mL)中に溶解し、且つメタンスルホニ
ルクロリド(0.389ml, 5.00mmol)及びTEA(0.730ml, 5.25mmol)により処理した。室温で2時
間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド(0.438ml, 5.64mmol)及びTEA(0.823ml, 5.92mm
ol)を再度添加した。更に1時間経過後、この混合物をAcOH(1mL)によりクエンチし、真空
下で蒸発させた。残渣を、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)の間で分配し、水層
をEtOAc(50mL)で抽出した。一緒にした有機相を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)
で洗浄し、且つ乾燥した(MgSO4)。混合物を蒸発させ、塩化メチレン-メタノールの勾配を
用いてクロマトグラフにかけた。生成物は〜2％MeOHで溶離した。乾燥後の収量は、1.6g(
71％)であった；
Figure 2016106106
工程4：3-(4-((3-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(10mL)中の(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)メチルメタンスルホネート(0.
5g, 1.113mmol)の混合物を0℃まで冷却した。モルホリン(0.116ml, 1.335mmol)及びDIEA(
0.252ml, 1.446mmol)を添加し、且つ混合物をその温度で攪拌した。16時間後、得られた
懸濁液を濾過し、固形物を真空下で乾燥した。生成物を、白色固形物として、0.4g、収率
82％で得た；融点228〜230℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分
、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で10/90から90/10までの勾配：4.38(99.82％)。
Figure 2016106106
(5.56 3-{4-[4-(4-tert-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
エタノール(40mL)中のアジ化ナトリウム(0.226g, 3.47mmol)の混合物へ、室温で、5-ア
ミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(1.5g, 3.16mmol)を添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加
熱し、その後これを冷却し、水(50mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。この混合物を抽出し
、有機層をブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4
-[4-(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]
-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物(1.5g、粗収率109％)とし
て生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH＝439。
工程2：4-{4-[4-(4-tert-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ
]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
3,3-ジメチルブタ-1-イン(752mg, 9.2mmol)、5-アミノ-4-(4-(4-(アジドメチル)ベンジ
ルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(400mg, 0.9mmol
)及びトルエン(4mL)を、マイクロ波用バイアル内に密封し、且つ電子レンジ内で125℃で3
時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-{4-[4-(4-tert-ブチル
-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明るいガラス様固形物(160mg、
収率34％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH
＝520。
工程3：3-{4-[4-(4-tert-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ
]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(5mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-tert-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾ
ール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(160mg, 0.3mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、カリウムtert-ブトキシド(34.6mg, 0
.3mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で10分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を
EtOAC(30mL)により希釈し、次にHCl(1N、水性、2mL)により酸性とした。得られた混合物
に、NaHCO3(水性、飽和、2mL)及びブライン(5mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層を
MgSO4により乾燥し、濃縮した。残渣をISCO及び分取HPLCにより精製し、3-{4-[4-(4-tert
-ブチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(15mg、収率10％)として生
じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、45/55(CH3CN／
0.1％H3PO4)、3.67分(97.5％)；融点：N/A；
Figure 2016106106
(5.57 3-(1-オキソ-4-((4-((2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジ
ル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
Figure 2016106106
 工程1：2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール
アセトアルデヒド(0.32ml, 5.8mmol)を、マイクロ波用バイアル(20mL)中のビアセチル(
0.51ml, 5.8mmol)、酢酸アンモニウム(4.03g, 52.3mmol)及び酢酸(8mL)の混合物へ添加し
た。このバイアルを密封し、電子レンジに180℃で5分間配置した。反応混合物を、氷とNH
4OH水溶液(30mL)の混合物へゆっくり添加し、得られた茶色溶液を水(50mL)で希釈し、こ
の混合物をEtOAC(3×35mL)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、2
,4,5-トリメチル-1H-イミダゾールを茶色油状物(460mg、粗収率77％)として生じた。この
化合物は更に精製することなく次工程に進めた；
Figure 2016106106
工程2：3-(1-オキソ-4-((4-((2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベン
ジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩
アセトニトリル(8mL)中の2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール(447mg, 4.1mmol)の攪拌
溶液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン(400mg, 0.9mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.
482ml, 2.7mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間攪拌し、その後これにEtOAC(7
0mL)及びNaHCO3(水性、飽和、25mL)を添加した。若干の固形物が形成され、濾過した。濾
液を抽出し、有機層を濃縮した。残渣を前記固形物と一緒にし、分取HPLCにより精製し、
明茶色固形物を生じ、これをCH3CN(4mL)及びジエチルエーテル(30mL)中で攪拌することに
より更に精製し、3-(1-オキソ-4-((4-((2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチ
ル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を帯黄白色固
形物(93mg、収率20％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、
1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.09分(99.8％)；254〜256℃；
Figure 2016106106
(5.58 3-(4-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(10mL)中の2-(クロロメチル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(500mg, 3.
77mmol)の溶液へ、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(1103mg, 3.77mmol)及びK2CO3(573mg, 4.15mmol)を添加し、形成され
た混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水(10mL)と酢酸エチル
(100mL)の間で分配し、有機層を飽和炭酸ナトリウム(10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をISCOにより精製し(80gカラム、MeOH
／CH2Cl2の50分間で0％から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((5-メチル-1,3,4-オキサジ
アゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(860mg、収率59％)を生じた；
Figure 2016106106
工程2：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メ
トキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(422mg, 1.087mmol
)の混合物へ、カリウムtert-ブトキシド(146mg, 1.304mmol)を0℃で添加した。形成され
た混合物を室温まで温め、室温で2時間攪拌した。反応をHCl水溶液(1N, 1.5mL)によりク
エンチし、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)と酢酸エチル(5
0mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を真空下で蒸発させ、粗物質をアセトニトリル(5mL)で再度スラリー化し、濾過し、3-(4-
((5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン(250mg、収率33％)を生じた。融点：206〜208℃；
Figure 2016106106
(5.59 3-{4-[4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ--イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 5-アミノ-4-(4-(4-(イソインドリン-2-イルメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 0.974mmol)のTHF溶液へ、カリウムter
t-ブトキシド(0.131g, 1.168mmol)を0℃で添加した。この混合物を30分間攪拌し、1N HCl
2mL、それに続き飽和NaHCO3 10mL及びEtOAc 25mLを添加した。この混合物を抽出し、有
機層を濃縮し、得られた固形物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM及びMeOHで溶離し、
固形物を生じた。この固形物を、CH3CN 2mLから再結晶し、3-{4-[4-(1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル}-ピペリジン-2,6-ジオン(60mg、13％)を生じた。融点：153〜155℃。LC-MS m/e＝48
2。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％
H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、95/5で5分間の保持：4.99分(95％)；
Figure 2016106106
(5.60 3-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-tert-ブチル-1H-イミダゾール
1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(2.0g, 11.2mmol)及びホルムアミド(1.11g, 24.6
mmol)を、マイクロ波用バイアル内で混合し、密封したチューブ内で147℃で5.5時間加熱
した。反応混合物を冷却し、水(40mL)で希釈した。この混合物をヘプタン(50mL)で抽出し
た。水層にK2CO3(10重量％。水性、〜25mL)をpH10になるまで添加した。得られた溶液をD
CM(3×50mL)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、5-tert-ブチル-1H-イミ
ダゾールを粘着性の黄色油状物(560mg、収率40％)として生じた。この化合物を更に精製
することなく次工程で使用した；
Figure 2016106106
工程2：4-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
アセトニトリル(10mL)中の4-tert-ブチル-1H-イミダゾール(549mg, 4.4mmol)の攪拌溶
液へ、5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 1.3mmol)及びDIPEA(0.66mL, 3.8mmol)を添加した
。得られた溶液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)により希釈し、この混
合物をNaHCO3(水性、飽和、20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により
乾燥し、濃縮した。残渣をISCOにより精製し、4-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-
イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カル
バモイル-酪酸メチルエステルを白色固形物(540mg、収率82％)として生じた。
Figure 2016106106
工程3：3-{4-[4-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(15mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1
-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メ
チル(540mg, 1.0mmol)の0℃の攪拌溶液とした。この反応混合物を0℃で25分間攪拌し、そ
の後これをEtOAc(50mL)により希釈し、次にHCl(1N、水性、4mL)により酸性とし、引き続
きNaHCO3(水性、飽和、10mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をブライン(20mL)
で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、白色固形物を生じた。固形物を、ア
セトニトリル(5mL)及びジエチルエーテル(30mL)中で攪拌することにより精製し、3-{4-[4
-(4-tert-ブチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(327、収率64％)として生
じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／
0.1％H3PO4)、3.71分(97.9％)；227〜229℃；
Figure 2016106106
 この化合物の構造は、NOSEYにより確認した。
(5.61 (S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(S)-4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルの調製
2Lの丸底フラスコへ、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸メチル(30g, 103mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(81g, 308mmo
l)及び炭酸カリウム(14.19g, 103mmol)及びアセトニトリル(1.2L)を充填した。この混合
物を室温で10分間攪拌し、50℃で12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合
物を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2中に溶解し、2
本のシリカゲルカラム(各330g)に負荷し、CH2Cl2／MeOHを用いて溶離し、4-[4-(4-ブロモ
メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイ
ル-酪酸メチルエステルを白色固形物(40g、82％)として生じた。
Figure 2016106106
工程2：(S)-4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-
5-オキソペンタン酸メチル(36.5g, 77mmol)のCH2Cl2溶液へ、モルホリン(14.72ml, 169mm
ol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物に、CH2Cl2 200mLを添加
し、水(100mL×2)及びブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4中で乾燥し、濃縮し、(S)-4-カ
ルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを白色泡状物(39g、100％)として生じた。
融点：66〜68℃；Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O
中0.1％H3PO4の15/85無勾配：7.92分(99％)。
Figure 2016106106
工程3：(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
(S)- 5-アミノ-4-(4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(45g, 93mmol)のTHF溶液へ、カリウム2-メチルプロ
パン-2-オラート(10.49g, 93mmol)を部分に分けて(2g×5)、-78℃で添加した。この混合
物をこの温度で30分間攪拌し、その後1N HCl溶液250mL、引き続き飽和NaHCO3溶液200mLを
添加した。この混合物をCH2Cl2(150mL×2)で抽出した。有機層を水(50mL×3)及びブライ
ン(100mL)で洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、白色固形物を生じ、これを次にCH3CN(100mL
)から再結晶し、(S)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(32g、76％)とし
て生じた。融点：140〜142℃。LC-MS m/e＝450。HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9
×150mm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の5分間の15/85無勾配：tR＝5.61分(99.5％
)；キラルAGP C18、4.0×150mm、5μm、i-プロパノール/10mM NH4Acの10/90、20分間；tR
＝10.07分(99.5％)；
Figure 2016106106
(5.62 3-(1-オキソ-4-((4-(((S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベ
ンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン(198mg, 1.420mmol)を固形物として、
アセトニトリル(5ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(450mg, 0.947mmol)の溶液へ添加した
。得られた溶液を室温で4時間攪拌し、次に70℃で24時間攪拌した。DIEA(0.165ml, 0.947
mmol)及び(S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン(60mg, 0.43mmol)の追加の部分を充填
し、得られた混合物を70℃で更に〜16時間攪拌した。この混合物を冷却し、次に真空にお
いて濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配し、水層を追加のEtOAc(
50mL)で洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、且つ真空に
おいて濃縮し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((4-(((S)-2-(トリフルオロメチル)ピ
ロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチルを
黄色のガラス状固形物(500mg、粗収率99％)として生じた。この粗生成物は更に精製する
ことなく次工程で使用した：LCMS: MH＝534。
工程2：DMF(5mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(((S)-2-(トリフルオロメ
チル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メ
チル(500mg, 0.937mmol)の溶液へ、無水炭酸カリウム(155mg, 1.125mmol)を添加し、且つ
この混合物を85℃で〜17時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(〜150mL)で
希釈し、1N水性NaHCO3(30mL)で洗浄した。有機層を水(30mL)及びブラインで洗浄し、乾燥
し(Na2SO4)、真空において濃縮し、黄褐色油状物を生じた。この油状物を、DMF(6mL)中に
溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物をアセトニトリル／水の勾配により溶離
し(両移動相中0.1％ギ酸、MeCNの30分間にわたり5％から80％)、且つ画分を質量トリガー
により収集した。所望の画分を一緒にし、その後真空において濃縮し、白色固形物を生じ
た。真空炉内でのこの固形物の更なる乾燥は、3-(1-オキソ-4-((4-(((S)-2-(トリフルオ
ロメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオンを白色固形物(275mg、収率58％)として供した：HPLC：Waters Symmetry C1
8、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の45/55、5.80分(99.6％)；融
点：178〜180℃；
Figure 2016106106
(5.63 (S)-3-メチル-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(S)-3-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2
,6-ジオン
アセトニトリル(100mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)
安息香酸メチル(4.31g, 12mmol)及び(S)-3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-アミニウ
ムブロミド(2.68g, 12.00mmol)の混合物へ、DIEA(3.4g, 26.4mmol)を添加した。この混合
物を60℃で48時間加熱した。その後AcOH 50mLを添加し、混合物を80℃まで加熱した。15
分後、この混合物を蒸発させ、アセトニトリルを除去し、その後残存する酢酸溶液を次に
還流加熱した。1時間後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターを酢酸(30mL)及
び水(50mL)ですすぎ、真空下で乾燥し、白色固形物として2.6g(79％)を供した。
Figure 2016106106
工程2：(S)-3-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン
DMF(10mL)中の(S)-3-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリ
ジン-2,6-ジオン(0.3g, 1.094mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(0.866g, 3.28mmo
l)、及び炭酸ナトリウム(0.116g, 1.094mmol)の混合物を、窒素下室温で16時間攪拌した
。この混合物を、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)の間で分配し、有機相を真空下で蒸発させ
た。残渣を、塩化メチレン−メタノール勾配を用いるクロマトグラフにかけた。生成物は
2％MeOHで溶離した。乾燥後、収量は190mg(収率38％)であった。
Figure 2016106106
工程3：(S)-3-メチル-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メ
チルピペリジン-2,6-ジオン(100mg, 0.219mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に溶解し、モ
ルホリン(0.021ml, 0.241mmol)及びDIEA(0.046ml, 0.262mmol)を添加した。この混合物を
室温で16時間攪拌した。その後混合物を、EtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配し、有機相
を水(50mL)で洗浄し、その後1N HCl(2×50mL)で抽出した。一緒にした酸性の水性抽出物
をEtOAc(2×50mL)で洗浄し、その後固形の炭酸ナトリウムの添加により塩基性とし、次に
EtOAc(2×50mL)により抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、白
色固形物90mgを収率89％で提供した；融点178〜180℃。HPLC：Waters X-Terra、3.9×150
mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN−0.1％NH4(HCO2)の5分間かけて5/95から95/5まで、そ
の後CH3CN−0.1％NH4(HCO2)の95/5を10分間：4.63(96.34％)。
Figure 2016106106
(5.64 3-(4-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(20mL)中の1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(1g, 6.49mmol
)の溶液へ、Dibal-H(トルエン中1M、19.46mL, 19.46mmol)を0℃で添加し、この混合物を
室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩(1.0M, 50ml)溶液、引き続き酢酸エチル(50mL)を添加
し、得られた懸濁液を、明らかな相分離が達成されるまで室温で攪拌し、有機相を分離し
、水相をEtOAc(3×40ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液(5mL)及びブ
ラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタ
ノール(700mg、収率86％)を生じた；
Figure 2016106106
工程2：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 3.96g, 6.34mmol)
を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(927mg, 3.17mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカル
ボン酸ジイソプロピル(1.28g, 6.34mmol)を添加し、10分間攪拌した後、(1,5-ジメチル-1
H-ピラゾール-3-イル)メタノール(400mg, 3.17mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩
攪拌し、濾過した。この樹脂を酢酸エチル(10×20mL)で洗浄した。一緒にした濾液を蒸発
乾固させ、残渣をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％まで
の勾配)、5-アミノ-4-(4-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(340mg、収率27％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ
)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(340mg, 0.849mmol)の溶
液へ、カリウムtert-ブトキシド(105mg, 0.934mmol)を0℃で添加した。この混合物を室温
まで温め、室温で1時間攪拌した。HCl(1N, 1.5mL)を添加し、反応をクエンチし、溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)の間で分配し
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で
除去し、残渣を酢酸エチル(3mL)中に溶解し、ヘキサン(5mL)を滴加し、形成された沈殿物
を濾過により収集し、3-(4-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(150mg、収率48％)を生じた；融点：214
〜216℃；
Figure 2016106106
(5.65 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(チオモルホリノメチル)ベンジル)オ
キシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸ジメチル
3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(10g, 47.6mmol)及び(4-(クロロメチル)フェニル)メタ
ノール(7.82g, 50.0mmol)を、無水DMF(60mL)中に溶解した。この溶液へK2CO3(6.90g, 50.
0mmol)を添加し、この混合物を80℃で16時間攪拌した。DMFを真空において除去し、残渣
をEtOAc(300mL)と水(100mL)の間で分配した。有機層を追加の水(100mL)及びブラインで洗
浄し、乾燥し(Na2SO4)、且つ真空において濃縮し、3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)
オキシ)-フタル酸ジメチルを粘稠な琥珀色油状物(19g)として生じた：LCMS：MH＝331；粗
生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸
3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジメチル(実際の重量19g、15.72g、
47.6mmol、前工程からの推定定量的収量)を、THF(30mL)中に溶解した。この溶液へ水(30m
L)を添加した。NaOH水溶液(10N, 25mL, 250mmol)を添加し、この混合物を70℃で2.5時間
激しく攪拌した。混合物を室温まで冷やし、真空において濃縮しシロップとし、次に氷上
の6N HCl(45mL)が入ったフラスコへ移した。直ちに固形物が析出し、このスラリーを水(
〜60mL)で希釈した。混合物を中フリット漏斗(medium fritted funnel)上で吸引濾過した
。ケーキを追加の水(〜60mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉内に4時間放置
し、3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸を淡黄色固形物(13.9g、3-ヒド
ロキシフタル酸ジメチルからの収率97％)として生じた：
Figure 2016106106
 この固形物を更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキ
シ)イソインドリン-1,3-ジオン
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.915g, 5.56mmol)を、無水ピリジン(15mL)中
の3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸(1.4g, 4.63mmol)の溶液へ添加し、
この混合物を118℃の油浴で16時間加熱した。暗色の反応混合物を室温まで冷やし、1N HC
l(〜25mL)をゆっくり添加し酸性とした。この混合物を水(〜170mL)で更に希釈し、その後
固形凝集塊の破壊を助けるために、〜30分間超音波処理した。得られた暗色スラリーを中
孔フリット漏斗上で濾過し、暗色固形物を追加の水(70mL)で洗浄した。ケーキを吸引乾燥
し、その後60℃の真空炉に2.5時間放置し、暗青色固形物1.6gを生じた。この固形物を、D
CM、MeCN、及びMeOH(各〜100mL)の混合液中に溶解し、脱色用チャコールで処理した。こ
の混合物を渦流させ、その後濾紙を使用し重力濾過した。濾液／洗浄液(暗琥珀色)を再度
脱色用チャコールで1回処理し、その後セライト床上で濾過した。透明な濾液を真空にお
いて濃縮し、乾固させ、固形物を生じ、これを水で摩砕し、かつ吸引濾過した。ケーキを
追加の水(〜100mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に4時間放置し、2-(2,6-
ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリ
ン-1,3-ジオンを帯黄白色固形物(1.2gm、収率68％)として生じた：HPLC：Waters Symmetr
y C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、5.08分(99.9％)
；融点：250〜252；
Figure 2016106106
工程4：4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
イソインドリン-1,3-ジオン
DCM及びMeCNの混合液(25mL, 10mL)中の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(ヒ
ドロキシメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(1.05g, 2.66mmol)の懸濁液
を、氷浴中で攪拌した。この混合物へPBr3(0.502mL, 5.32mmol)を一度に添加した。5分後
、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で〜20時間攪拌した。この反応混合物へ、NaBr(0.8
22g, 7.99mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.077g, 0.240mmol)を添加し、
攪拌を室温で更に14時間継続した。この反応物を真空において濃縮し、帯黄白色固形物と
し、この固形物を水中で激しくかきまぜながら再スラリー化し、その後濾過した(中フリ
ット漏斗)。ケーキを大量の水で洗浄し(濾液と洗浄液の総容積〜250mL)、その後50℃の真
空炉で乾燥し、4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)-オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)イソインドリン-1,3-ジオンを白色固形物(1.21g、収率99％)として生じた：HPLC：W
aters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、4
.85分(99.5％)；
Figure 2016106106
工程5：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(チオモルホリノメチル)ベンジル)
オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)のスラリーへ、チオモルホリン(62.
1mg, 0.601mmol)、引き続きDIEA(0.143mL, 0.820mmol)を添加した。得られた懸濁液を室
温で攪拌した。反応混合物は〜15分間攪拌した後透明となり始め、その後徐々に固形物が
溶液から析出した。最大2時間後までに、反応混合物を更なるDIEA(0.143mL, 0.820mmol)
で処理し、スラリーを定速で攪拌しながら80℃で〜1時間加熱した。混合物を穏やかに攪
拌しながら、室温までゆっくり冷やした。2時間後、スラリーを中フリット漏斗上で吸引
濾過した。反応バイアル中に残存する固形物を、最小量のMeCN(1mL)により漏斗上ですす
いだ。ケーキを水(3×10mL)で洗浄した。残存する固形物を60℃の真空炉で4時間乾燥し、
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(チオモルホリノメチル)-ベンジル)オキシ)
イソインドリン-1,3-ジオンを白色固形物(225mg、86％)として生じた：HPLC：Waters Sym
metry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の18/82、6.96分(99.
3％)；融点：221〜223℃；
Figure 2016106106
(5.66 3-(4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(9.0g, 46.2mmol)を、エタノール(50mL)中
の5-メチルピリジン-2-アミン(5.0g, 46.2mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた混合物
を18時間還流した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解
し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去
し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、20％EtOAc/CH2Cl2で20分間、その後3
0分間かけて100％EtOAcとする)、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
(3.8g, 40％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：酢酸メチル(50mL)中の6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(
3.7g, 18.2mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(3.2g, 18.2mmol)の混合物を、60℃の油浴
で、300W電球で反応混合物を照らしながら、3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、E
tOAc(50mL)で希釈し、水(2×35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除
去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、20％EtOAc/CH2Cl2で25分間)、3-ブ
ロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(4.7g, 90％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：CCl4(75mL)中の3-ブロモ-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチ
ル(4.5g, 15.8mmol)、N-ブロモスクシンイミド(2.8g, 17.8mmol)及び2,2'-アゾビスイソ
ブチロニトリル(0.6g)の混合物を、75℃の油浴で、300W電球で反応混合物を照らしながら
、3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、且つ固形物をCH2Cl2(40mL)で洗浄した
。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄
し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl
2で5分間、その後5分間かけて10％EtOAc/CH2Cl2とし、15分間保持し、その後5分間かけて
20％とし、15分間保持する)、3-ブロモ-6-(ブロモメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カ
ルボン酸エチル(2.5g, 44％)を生じた；
Figure 2016106106
工程4：アセトン(50mL)及びDMF(40mL)中の3-ブロモ-6-(ブロモメチル)イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-2-カルボン酸エチル(2.4g, 6.7mmol)の溶液を、60℃の油浴で、アセトン(50mL)
中のモルホリン(0.9g, 10.1mol)、炭酸カリウム(3.3g, 23.6mmol)及び触媒量の18-クラウ
ン-6の攪拌混合物へ添加した。反応混合物を60℃の油浴で3時間攪拌した。反応混合物を
冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAC(100mL)に溶解し、水(2×35mL)、ブライ
ン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形残渣をエーテルと一緒に攪拌し、
3-ブロモ-6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.4g, 55
％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：LiAlH4／THF(1M, 3.9mL, 3.9mmol)を、THF(40mL)中の3-ブロモ-6-(モルホリノ
メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.2g, 3.3mmol)の攪拌溶液へ0〜5
℃でゆっくり添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を水(1mL)、2N Na
OH(1mL)、水(4mL)でクエンチした。混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(40mL)で洗浄した。
濾液をブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、(6-(モルホリノメチル)
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール(0.6g, 75％)を生じた：
Figure 2016106106
工程6：THF(30mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.5g, 3.4mmol)を氷浴
中で3℃まで冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピル(0.6g, 3.2mmol)を3〜5℃でゆっ
くり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(70mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 2.3mmol)及び(6-(モルホ
リノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール(0.6g, 2.3mmol)の溶液を、5〜
10℃でゆっくり添加した。5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌
した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、飽和NaH
CO3(35mL)、水(35mL)、ブライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣を
クロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／C
H2Cl2とし、15分間保持し、5分間かけて5％とし、15分間保持し、5分間かけて10％とし、
10分間保持する)、5-アミノ-4-(4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-
イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 43
％)を生じた。
工程7：THF(15mL)中の5-アミノ-4-(4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g
, 0.9mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で5分間冷却した。カリウムtert-ブト
キシド／THF(1M, 1.0mL, 1.0mmol)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃の浴で1時間攪
拌した。反応混合物を1N HCl(3mL)によりクエンチし、室温まで温めた。水(20mL)を添加
し、飽和NaHCO3(8mL)によりpH＝8まで塩基性とした。この混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽
出し、一緒にした有機溶液をブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残
渣をエーテルで析出させ、3-(4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2イル
)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.4g, 83％)を生じ
た：融点155〜157℃；
Figure 2016106106
(5.67 3-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベン
ジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調
製
5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-
5-オキソペンタン酸メチル(0.37g, 0.778mmol)のCH3CN溶液へ、1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン(0.124g, 0.934mmol)及びDIPEA(0.272ml, 1.557mmol)を添加した。この混合物
を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にCH2Cl2及び水により抽出した。有機
層を濃縮し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-
ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
を白色固形物(0.4g, 97％)として生じた。これを直接次工程で使用した。
工程2：3-{4-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
5-アミノ-4-(4-(4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.4g, 0.758mmol)のCH3CN
溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(0.094g, 0.834mmol)を0℃で添加した。この混合物を0
℃で1時間攪拌した。反応を1N HCl 5mL、引き続きNaHCO3(飽和、5mL)の添加によりクエン
チした。混合物に、CH2Cl2(20mL)、水(20mL)を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、白色
固形物を生じた。固形物を、CH3CN 4mLから再結晶し、白色固形物170mg(45％)を生じた。
融点：173〜175℃。LC-MS m/e＝496。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1
mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、95/5で5分間
保持：6.43分(97％)。
Figure 2016106106
(5.68 3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(8mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.79mmol)の攪拌溶液へ、アセトニトリル
(2mL)及びDIPEA(0.21ml, 1.2mmol)中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(128m
g, 0.9mmol)の溶液を室温で添加した。得られた明黄色溶液を室温で18時間攪拌し、40℃
で24時間攪拌した。この生成物を分取HPLCにより精製し、3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ
[1,4]オキサジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(208mg、収率53％)として生じた。HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、55/45(CH3CN／0.1％H3PO4
)、4.50分(99.0％)；融点：145〜147℃；
Figure 2016106106
(5.69 3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(8mL)中の2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン(141mg, 0
.9mmol)の攪拌溶液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.79mmol)及びDIPEA(0.21ml, 1.1mmol)を室温
で添加した。反応混合物を室温で3.5時間攪拌し、次に3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジル
オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(30mg, 0.07mmol)を添
加した。得られた反応混合物を室温で17時間攪拌し、この混合物を分取HPLCにより精製し
、3-{4-[4-(2,3-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-イルメチル)-ベンジルオキ
シ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形
物(216mg、収率54％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1
mL/分、240nm、23/77(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.16分(99.7％)；融点：148〜150℃；
Figure 2016106106
(5.70 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イ
ル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 3.5g, 5.6mmol)を
、THF(30mL)中の3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(647mg, 3.08mmol)の攪拌溶液へ0℃で添
加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.13g, 5.6mmol)を添加し、10分間攪拌
した後、(4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メタノール(600mg, 2.80mmol)を添加
し、この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチル(10×30mL)で洗浄した
。一緒にした有機層を真空下で蒸発させた。残渣をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／
CH2Cl2の50分間で0％から5％までの勾配)、3-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル
)メトキシ)フタル酸ジメチル(800mg、収率70％)を生じた。
工程2：エタノール(20ml)中の3-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)
フタル酸ジメチル(320mg, 0.787mmol)及び水酸化ナトリウム(10ml, 30.0mmol)の混合物を
、還流温度で1時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、水(20mL)を添加し、
この混合物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、水層を分離し、HCl(3N, 15mL)で酸性とし、
次に真空下で蒸発乾固した。粗物質を更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：ピリジン(20mL)中の3-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)フ
タル酸(298mg, 0.787mmol)及び3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(155mg, 0.944mmol
)の混合物を、還流温度で一晩加熱した。ピリジンを真空下で蒸発乾固し、残渣を飽和炭
酸水素ナトリウム(20mL)と酢酸エチル(50mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCにより精製し
(勾配条件：15分間で0.1％ギ酸の水中アセトニトリルの0％から20％まで)、2-(2,6-ジオ
キソピペリジン-3-イル)-4-((4-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)メトキシ)イソイ
ンドリン-1,3-ジオン(39mg、収率11％)を生じた；融点：210〜212℃；
Figure 2016106106
(5.71 3-(4-((1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：250mLの丸底フラスコに、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(2g
, 12.97mmol)、NBS(2.309g, 12.97mmol)、AIBN(0.213g, 1.297mmol)、更にはCCl4(40ml,
415mmol)を充填した。この混合物を窒素下で一晩還流した。この反応混合物を冷却し、固
形物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し(カラム120g、酢酸エチル
／ヘキサンの50分間で0％から30％までの勾配、30分間30％)、5-(ブロモメチル)-1-メチ
ル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(500mg、収率17％)を生じた；
Figure 2016106106
工程2：アセトニトリル(30mL)中の5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸メチル(500mg, 2.145mmol)の溶液へ、モルホリン(0.280ml, 3.22mmol)及びトリエ
チルアミン(0.449ml, 3.22mmol)を添加した。この混合物を室温で7時間攪拌した。溶媒を
蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)の間で分
配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、1-メ
チル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(450mg、収率88％)を生
じた；
Figure 2016106106
工程3：THF(15mL)中の1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メ
チル(450mg, 1.881mmol)の混合物へ、Dibal-H(5.64mL, 5.64mmol)を0℃で添加した。形成
された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をロッシェル塩(1.0
M, 10ml)と酢酸エチル(50ml)の間で分配し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×20ml
)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)及びブラインで洗
浄し、乾燥し(MgSO4)、且つ濃縮し、(1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-
イル)メタノール(300mg、収率76％)を生じた；
Figure 2016106106
工程4：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 1.78g, 2.84mmol)
を、THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(415mg, 1.420mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きDIAD(574m
g, 2.84mmol)を添加し、10分間攪拌した後、THF(10mL)中の(1-メチル-5-(モルホリノメチ
ル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(300mg, 1.420mmol)の溶液を添加し、混合物を室
温で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、酢酸エチル(10×30mL)で洗浄した。一緒にした濾液を
蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し(カラム40g、DCM中MeOHの40分間で0％から5％ま
での勾配)、5-アミノ-4-(4-((1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メ
トキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(270mg、収率39％)
を生じた；
Figure 2016106106
工程5：THF中の5-アミノ-4-(4-((1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イ
ル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(250mg, 0.51
5mmol)の溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(63.6mg, 0.566mmol)を0℃で添加し、形成さ
れた混合物を室温で1時間攪拌した。この反応を、HCl水溶液(1N, 1.5mL)を添加すること
によりクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)と酢
酸エチル(30mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固し、固形物をエーテル(10mL)で再度スラリー化し、濾
過し、3-(4-((1-メチル-5-(モルホリノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(130mg、収率56％)を生じた；融点：12
5〜127℃；
Figure 2016106106
(5.72 4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン
-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-
ナフチリジン(81mg, 0.601mmol)の混合物へ、DIEA(0.334mL, 1.914mmol)を添加した。得
られた懸濁液を室温で17時間攪拌した。バイアルキャップを取り外し、反応混合物を80℃
まで温めた。固形物のほとんどが溶解し、この混合物を当初の容積の1/2以下になるまで
濃縮した。最大2.5時間後までに、混合物を穏やかに攪拌しながら室温まで冷却した。粘
稠なスラリーが形成され、これを4℃で一晩熟成した。スラリーをDIEA(250μL)で処理し
、混合物を室温で30分間攪拌した。その後スラリーを中フリット漏斗上で吸引濾過し、ケ
ーキを水(〜30mL)で洗浄した。収集した固形物を吸引乾燥し、その後50℃の真空炉で6時
間更に乾燥し、4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)
オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを帯黄白色固形
物(275mg, 99％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分
、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、5.08分(99.9％)；融点：165〜167℃；
Figure 2016106106
(5.73 3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(15mL)中の4-フェニル-1H-イミダゾール(179mg, 1.2mmol)の攪拌溶液へ
、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(500mg, 1.1mmol)及びDIPEA(0.30ml, 1.7mmol)を室温で添加した。反応混合
物を室温で19時間攪拌し、40℃で7時間加熱し、その後これにEtOAc(60mL)、水(15mL)及び
ブライン(15mL)を添加した。その後アセトニトリル(20mL)を添加し、固形物を溶解した。
得られた溶液を抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、3-{1-オ
キソ-4-[4-(4-フェニル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(190mg、収率33％)として生
じた。ROESYは、生成物の異性体構造を確認した。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×15
0mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.84分(99.9％)；融点：246〜2
48℃；
Figure 2016106106
(5.74 3-(4-((3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メト
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(10mL)中の(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)メチルメタンスルホネート(0.
25g, 0.556mmol)の混合物を、0℃まで冷却した。4-メチルピペリジン(0.066g, 0.668mmol
)及びTEA(0.073g, 0.719mmol)を添加し、氷浴を取り外し、混合物を16時間攪拌した。混
合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)の間で分配し、有機相を水(100mL)で洗浄した。その後有
機相を1％HCl水溶液(100mL)で抽出し、この抽出物を5％Na2CO3水溶液(50mL)により塩基性
とし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を水(100mL)で洗浄し、乾燥し(
MgSO4)、蒸発させ、180mg(72％)を白色固形物として生じた；融点168〜170℃。HPLC：Wat
ers Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で1
0/90から90/10までの勾配：4.95(97.98％)。
Figure 2016106106
(5.75 3-(4-((3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：CH3CN(200mL)中の6-アミノニコチン酸エチル(8.3g, 49.9mmol)及びクロロアセ
トアルデヒド(水中50％、15.7g, 99.9mmol)の混合物を、17時間還流した。反応混合物を
冷却し、且つ濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)と一緒に攪拌し、飽和NaHCO3(120mL)により
塩基性とした。水層をCH2Cl2(2×40mL)で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(50mL)、ブ
ライン(50mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより
精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、次に5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持、そ
の後5分間かけて5％とし、15分間保持)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(
8.3g, 87％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：氷酢酸(5mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(2.9g, 15.4mmo
l)、37％ホルムアルデヒド水溶液(1.3g, 15.4mmol)及びモルホリン(1.4g, 15.4mmol)の混
合物を、50℃で3時間温め、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)で希
釈し、2N NaOHでpH＝8まで塩基性とした。水層をCH2Cl2(2×40mL)により抽出し、一緒に
したCH2Cl2溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、3-(モルホリ
ノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(4.1g, 92％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：THF(50mL)中の3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エ
チル(4.1g, 14.2mmol)の溶液を、氷浴中で冷却した。トリ-tert-ブトキシ水素化アルミニ
ウムリチウム／THFの溶液(1M, 29mL, 29mmol)をゆっくり添加した。5分間攪拌した後、氷
浴を取り外し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水(1.5mL)、2N NaO
H(1.5mL)及び水(4.5mL)によりクエンチした。混合物を濾過し、フィルターをCH2Cl2(100m
L)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒
を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、3％CH3OH／CH2Cl2で10分間、
その後10分間かけて10％とし、30分間保持した)、(3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a
]ピリジン-6-イル)メタノール(1.5g, 42％)を生じた：
Figure 2016106106
工程4：THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(6.2g, 8.7mmol)の混合
物を、氷浴中で3℃まで冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピル(1.5g, 7.6mmol)を3
〜5℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(120mL)中の(3-(モルホリノメチ
ル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.4g, 5.8mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒ
ドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.7g, 5.8mmol)
の溶液を、5〜8℃でゆっくり添加した。10分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室
温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2(120mL)中に溶
解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除
去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間かけ
て3％CH3OH／CH2Cl2とし、10分間保持し、その後5分間かけて5％とし、20分間保持する)
、5-アミノ-4-(4-((3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1
-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.3g, 43％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-((3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.2g
, 2.4mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で15分間冷却した。カリウムtert-ブ
トキシド／THFの溶液(1M, 2.6mL, 2.6mmol)をゆっくり添加した。この反応混合物を-78℃
の浴で1時間攪拌し、その後0℃で1時間温めた。反応混合物を、1N HCl(5mL)によりクエン
チし、水(20mL)を添加した。この混合物を飽和NaHCO3によりpH＝8まで塩基性とし、CH2Cl
2(3×30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥
した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、そ
の後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、10分間保持し、その後5分間かけて5％とし、15
分間保持する)、3-(4-((3-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.8g, 69％)を生じた：融
点170〜172℃；
Figure 2016106106
(5.76 3-(4-((4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：再蒸留したモルホリン(3.81mL, 43.7mmol)を、THF(300mL)中に溶解し、窒素ガ
ス条件下で-78℃に冷却した。この溶液へ、n-ブチルリチウム(27.3mL, 43.7mmol)(ヘキサ
ン中1.6M)を滴加し、得られた溶液を更に20分間攪拌し、引き続きTHF(8mL)中のフラン-3-
カルボアルデヒド(4g, 41.6mmol)をゆっくり添加し、その更に20分後、sec-ブチルリチウ
ム(31.2mL, 43.7mmol)(シクロヘキサン中1.4M)を滴加し、得られた混合物を-78℃で2.5時
間攪拌した。THF(8mL)中に溶解したクロロギ酸メチル(4.33g, 45.8mmoL)をゆっくり導入
し、反応混合物を45分間-78℃で、加えて20分間室温で攪拌し、この溶液を氷冷した10％H
Cl(400mL, 2.87M)へ注いだ。これらの層を分離し、水相をエーテル(4×100mL)で抽出し、
一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮し乾固させ、粗物質をISCOにより精製し(カラム330g、EtOAc／ヘキサンの60分間で0
％から20％までの勾配、20％で20分間)、4-ホルミルフラン-2-カルボン酸メチル(1.5g、
収率23％)を生じた；
Figure 2016106106
工程2：ジクロロメタン(30mL)中の4-ホルミルフラン-2-カルボン酸メチル(800mg, 5.19
mmol)の溶液へ、モルホリン(1.357mL, 15.57mmol)及び酢酸(1.783mL, 31.1mmol)を添加し
た。反応混合物を10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3300mg, 15.57
mmol)を添加し、この混合物を一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈
し、水(2×30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、4-(モルホリノメチル)フラン-2
-カルボン酸メチルを生じた；
Figure 2016106106
工程3：THF(30mL)中の4-(モルホリノメチル)フラン-2-カルボン酸メチル(1.12g, 4.97m
mol)の溶液へ、トルエン中のDibal-H(14.92ml, 14.92mmol)を0℃で添加した。形成された
混合物を室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩溶液(1.0M, 50ml)を添加し、引き続き酢酸エ
チル(50mL)を添加し、得られた懸濁液を室温で攪拌し、有機相を分離し、水相をEtOAc(3
×40ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)及びブライ
ンで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、(4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メタノール
を生じた；
Figure 2016106106
工程4：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 1.98g, 3.16mmol)
を、THF(50mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(615mg, 2.104mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きDIAD(638m
g, 3.16mmol)を添加し、10分間攪拌した後、THF(10mL)中の(4-(モルホリノメチル)フラン
-2-イル)メタノール(415mg, 2.104mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。この混
合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル(10×20mL)、メタノール(5×10mL)で洗浄し、一緒にし
た有機相を蒸発乾固させ、粗物質をISCOにより精製し(カラム80g、DCM中MeOHの45分間で0
から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メトキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(440mg、収率44％)を生じた
；
Figure 2016106106
工程5：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メトキシ
)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(440mg, 0.933mmol)の溶
液へ、カリウムtert-ブトキシド(126mg, 1.120mmol)を0℃で添加し、この混合物を0℃で1
時間攪拌し、追加のカリウムtert-ブトキシド(20mg, 0.27mmol)を添加し、混合物を室温
で1時間攪拌した。反応をHCl水溶液(1N, 3mL)の添加によりクエンチした。溶媒を真空下
で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)と酢酸エチル(50mL)の間で分配し、有機
層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固
させ、固形物を生じ、この固形物をアセトニトリル(4mL)中に再度スラリー化し、濾過し
、3-(4-((4-(モルホリノメチル)フラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(160mg、収率39％)を生じた；融点：168〜170℃；
Figure 2016106106
(5.77 3-{4-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸te
rt-ブチルエステルの調製
トリフェニルホスフェン(ポリマーに担持、1.6mmol/g、3.3g)を、THF(100ml)中の5-ア
ミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.4
44g, 8.36mmol)の攪拌している白色懸濁液へ0℃で添加した。10分後、ジアゼン-1,2-ジカ
ルボン酸ジイソプロピル(2.470ml, 12.54mmol)を添加し、40分間攪拌し、その後THF(20ml
)中の4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.32g, 1
0.87mmol)を添加した。この混合物を、0℃で攪拌し、室温まで一晩温めた。懸濁液を濾過
し、MeOH(2×20ml)、CH2Cl2(2×30ml)ですすぎ、濾液を蒸発させ、油状物を生じ、これを
CH2Cl2(80ml)中に溶解し、飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、濃縮し、その後シリカゲルカラム
により精製し、4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,
3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステルを泡状油状物(2.2g、収率45％)として生じた。これを更に精製す
ることなく次工程で使用した。
工程2：4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
CH2Cl2(10ml)中の4-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-
オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チル(2.2g, 3.80mmol)の攪拌溶液へ、室温で、塩化水素(エーテル中2M)(10ml, 38.0mmol)
を添加した。4時間後、懸濁液を濾過し、エーテルですすぎ、得られた黄色固形物を乾燥
し、2.02g、粗収率111％(HCl塩)を生じた。この生成物を更に精製することなく後の次工
程で使用した。
工程3：4-カルバモイル-4-{4-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調製
MeOH(15ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベン
ジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル塩酸塩(1.24g, 2.403mmol)の攪拌
溶液へ、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.397ml, 2.403mmol)、プロパン-2
-オン(1.252ml, 16.82mmol)、酢酸(0.069ml, 1.201mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナト
リウム(0.302g, 4.81mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。氷水(30ml)を
この混合物へ注ぎ、沈殿物が形成され、これを酢酸エチル(100ml)により抽出し、飽和炭
酸水素ナトリウム(2×40ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥し、且つ濃縮し、茶色泡状
油状物(1.11g、粗収率89％)を生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程4：3-{4-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷浴(0℃)内のテトラヒドロフラン(12ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1-イソプロピルピペ
リジン-4-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペン
タン酸メチル(1.09g, 2.090mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(
0.246g, 2.194mmol)を添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌した。この混合物へ、1N
HClを添加し(pH＝1まで)、その後飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し(pH＝7まで)、酢
酸エチル(3×30ml)により抽出し、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮し、泡状固形物とし、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-{4
-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色泡状固形物(0.33g、収率3
2％)として生じた；融点182〜184℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、
1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H
3PO4)、5.19分(97.4％)。
Figure 2016106106
(5.78 3-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステル
塩化チオニル(20mL, 274mmol)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(2.6g, 11.35mmo
l)の攪拌溶液を、還流温度で2.5時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色
固形物を生じた。この白色固形物を、氷／水浴内のDCM(2mL)中の2-メチルプロパン-2-オ
ール(20ml, 213mmol)の攪拌溶液へ添加した。そしてこの混合物を氷／水浴で2時間、室温
で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)へ添加した。有機相を、H2O(20mL)、NaHCO
3(飽和、水性、20mL)、及びブライン(25mL)で連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機
層を真空下で濃縮し、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステルを明黄色液
体(2.4g、粗収率74％)として生じた。
Figure 2016106106
工程2：4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
アセトニトリル(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル
)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 5.13mmol)及び2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸te
rt-ブチル(2.2g, 7.7mmol)の攪拌混合物へ、炭酸カリウム(1.42g, 10.3mmol)を添加した
。得られた反応混合物を50℃で27時間攪拌し、その間2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸
tert-ブチル(800mg, 2.9mmol)を2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物を
アセトニトリル(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し
、4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明黄色の粘着性の固形物(2
.1g、粗収率82％)として生じた。LCMS MH＝497。
工程3：4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル
DCM(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.1g, 4.2mmol)の攪拌溶液
へ、室温で水 (0.38ml, 21.1mmol)を添加し、引き続きTFA(1.63ml, 21.1mmol)をゆっくり
添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA(3.2mL)及び水(0.15mL)を添
加した。この混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4-カルバモイ
ル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル]-酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物(2.3g、粗収率123％)として生じた。
Figure 2016106106
工程4：4-カルバモイル-4-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベ
ンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
THF(3mL)中の2-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)酢酸(500mg, 1.1mmol)及びCDI(166mg,
1.0mmol)の混合物。この混合物を50℃で25分間攪拌し、その後THF(6mL)中のN1-メチルベ
ンゼン-1,2-ジアミン(125mg, 1.022mmol)を添加した。得られた茶色溶液を50℃で21時間
攪拌し、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、NH4OH(水性、10重量％、2×20mL)で洗浄し
た。有機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(1-メ
チル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルをピンク色固形物(185mg、収率31％)として
生じた；
Figure 2016106106
工程5：3-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1
-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(15mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾー
ル-2-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン
酸メチル(660mg, 1.25mmol)の攪拌溶液へ、0℃(水/氷浴)で、カリウムtert-ブトキシド(1
55mg, 1.4mmol)を一度に添加した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、反応混合物をDC
M(100mL)で希釈し、引き続きHCl(水性、1N, 5mL)を添加した。この混合物を攪拌し、NaHC
O3(水性、飽和、20mL)を添加した。混合物を抽出し、水層をDCM(20mL)で抽出した。有機
層を一緒にし、ブライン(2×25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、ISCO精製の
ために濃縮し、白色固形物を生じた。この白色固形物をアセトニトリル(5mL)中で攪拌す
ることにより、更に精製し、3-{4-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-
ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオ
ンを白色固形物(328mg、収率34％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×15
0mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、7.80分(99.2％)；融点：240〜2
42℃；
Figure 2016106106
(5.79 3-(4-((2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(100mL)中の6-アミノニコチン酸エチル(5.0g, 30.1mmol)及び1,
3-ジクロロプロパン-2-オン(5.7g, 45.1mmol)の混合物を、17時間還流した。この混合物
を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)及び飽和NaHCO3(35mL)と一緒に攪拌した。有機層をブラ
イン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精
製し(SiO2、30％EtOAc/CH2Cl2で25分間、その後15分間かけて100％EtOAcとする)、2-(ク
ロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(4.7g, 65％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン(1M, 22.0mL, 22.0mmol)を、THF(6
0mL)中の2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(2.1g, 8.8mmol
)の攪拌溶液へ0℃でゆっくり添加した。反応混合物を0℃で4時間攪拌し、その後メタノー
ル(5mL)によりクエンチした。CH2Cl2(70mL)及び飽和NaHCO3(40mL)を添加し、且つ混合物
を室温まで温めた。水層をCH2Cl2(60mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン
(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテル(25mL)と一緒に攪拌し、
(2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.1g, 65％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：アセトニトリル(30mL)中の(2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル
)メタノール(1.5g, 7.4mmol)、モルホリン(1.0g, 11.1mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチ
ルアミン(1.4g, 11.1mmol)の懸濁液混合物を、70℃の油浴で20分間加熱した。この反応混
合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(80mL)中に溶解し、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した
。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、3％CH3OH／CH2Cl2で10
分間、その後10分間かけて10％とし、40分間保持する)、(2-(モルホリノメチル)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.0g, 54％)を生じた：
Figure 2016106106
工程4：THF(40mL)中のポリマー結合型トリフェニルホスフィン(4.3g, 6.1mmol)の混合
物を、氷浴中で3℃に冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.3mmol)を3〜5
℃でゆっくり添加した。3℃で10分間攪拌した後、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキ
シ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.2g, 4.0mmol)及び(2-
(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メタノール(1.1g, 4.0mmol)の溶液
を、5〜8℃でゆっくり添加した。3℃で5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温
で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(60mL)で洗浄した。濾液を濃縮し
、残渣をCH2Cl2(120mL)に溶解し、飽和NaHCO3(35mL)、水(35mL)、ブライン(35mL)で洗浄
し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl
2で5分間、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、次に5分間かけて5
％とし、15分間保持する)、5-アミノ-4-(4-((2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.
2g, 57％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-((2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-6-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.2g
, 2.2mmol)の溶液を、氷浴内で15分間冷却した。カリウムtert-ブトキシド／THF(1M, 2.5
mL, 2.5mmol)の溶液をゆっくり添加し、混合物を氷浴内で2時間攪拌した。反応混合物を1
N HCl(5mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(30mL)及び水(20mL)で希釈した。混合物を飽和
NaHCO3(7mL)によりpH＝8まで塩基性とした。水層をCH2Cl2(3×30mL)により抽出し、一緒
にしたCH2Cl2溶液をブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をアセ
トン(10mL)から再結晶し、3-(4-((2-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イ
ル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.6g, 53％)を生
じた：融点278〜280℃；
Figure 2016106106
(5.80 3-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3
-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステル
塩化チオニル(20mL, 274mmol)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(2.6g, 11.35mmo
l)の攪拌溶液を、2.5時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色固形物
を生じた。この白色固形物を、DCM(2mL)中の2-メチルプロパン-2-オール(20ml, 213mmol)
の攪拌溶液へ氷／水浴下で添加した。そして混合物を氷／水浴下で2時間、室温で18時間
攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)に添加した。有機相をH2O(20mL)、NaHCO3(飽和、水
性、20mL)、及びブライン(25mL)により連続洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空下
で濃縮し、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステルを明黄色液体(2.4g、粗
収率74％)として生じた。
Figure 2016106106
工程2：4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
アセトニトリル(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル
)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 5.13mmol)及び2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸te
rt-ブチル(2.2g, 7.7mmol)の攪拌混合物へ、炭酸カリウム(1.42g, 10.3mmol)を添加した
。得られた反応混合物を50℃で27時間攪拌し、その間に2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢
酸tert-ブチル(800mg, 2.9mmol)を2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物
をアセトニトリル(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製
し、4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明黄色の粘着性の固形物
(2.1g、粗収率82％)として生じた。LCMS MH＝497。
工程3：4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル
DCM(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.1g, 4.2mmol)の攪拌溶液
へ、室温で水 (0.38ml, 21.1mmol)を添加し、引き続きTFA(1.63ml, 21.1mmol)をゆっくり
添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA(3.2mL)及び水(0.15mL)を添
加した。この混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4-カルバモイ
ル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル]-酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物(2.3g、粗収率123％)として生じた。
Figure 2016106106
工程4：4-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
THF(4mL)中の2-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)酢酸(621mg, 1.4mmol)の溶液に、CDI(
208mg, 1.28mmol)を一度に添加した。この混合物を室温で3時間、50℃で1時間攪拌し、そ
の後THF(6mL)中のベンゼン-1,2-ジアミン(139mg, 1.28mmol) の溶液を添加した。反応混
合物を50℃で20時間攪拌し、その後65℃で30時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)に
より希釈し、NH4OH(水性、10重量％、2×20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残
渣をISCOにより精製し、4-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキ
シ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステ
ルを黄色固形物(266mg、収率40％)として生じた。
Figure 2016106106
工程5：3-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(4-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)
ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル
(260mg, 0.5mmol)の攪拌溶液へ、0℃で、カリウムtert-ブトキシド(62.6mg, 0.56mmol)を
添加した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間にKOtBu(50mg, 0.4mmmol)を2部分
で添加した。得られた反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、引き続きHCl(水性、1N、3
mL)を添加した。得られた混合物にNaHCO3(飽和、水性、20mL)を添加し、抽出した。有機
層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、帯黄白色固形物(110mg)を生じた。帯黄
白色固形物を、EtOAc(10mL)中で還流加熱することにより精製し、3-{4-[4-(1H-ベンゾイ
ミダゾール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(33mg、収率14％)として生じた；HPLC：Water
s Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.03
分(99.3％)；融点：203〜205℃；
Figure 2016106106
(5.81 3-{4-[4-(オクタヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.357g, 0.805mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、cis-オクタヒドロ-イソインドー
ル塩酸塩(0.195g, 1.208mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.466ml,
2.82mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得ら
れた帯黄白色固形物を塩化メチレン(100ml)中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×80m
l)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物へと濃縮し、これをシリカゲルカ
ラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-{4-[4-(オクタヒドロ-イソインドール-2-イルメチ
ル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-
ジオンを白色固形物(20mg、収率5％)として生じた；融点は決定せず。HPLC：Waters Symm
etry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分
間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.17分(97.7％)。
Figure 2016106106
(5.82 3-(4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(S)- 5-アミノ-4-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル
1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン(2.71g, 10.26mmol)を、無水アセトニトリル(40mL)中
に懸濁した。スラリーを、完全な溶解が生じるまで(〜15分間)、60℃まで温めた。その温
度を50℃まで低下し、この溶液にK2CO3(0.473g, 3.42mmol)を固形物として添加し、引き
続き(S)- 5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(1g, 3.42mmol, 本明細書記載のように調製)を添加した。得られた白色スラリ
ーを50℃で〜3時間攪拌し、この時点でLCMSは、フェノール出発材料が消費されたことを
示した。粗反応混合物を渦流させ、吸引濾過した。フラスコ内と濾過漏斗上に残存する固
形物を、最小量のMeCM(〜5mL)ですすいだ。濾液を真空において濃縮し、白色固形物2.6g
を生じた。この固形物を最小量のDCM中に溶解し、SiO2フラッシュカラム(CombiFlash、Si
O2 40gが予め充填されたカラム)を用いて精製した。このカラムを、100％DCMにより〜15
分間、5分間でDCM中5％MeOHまでの勾配、その後DCM中5％MeOHで保持し、溶離した。画分
を一緒にし、濃縮し、(S)- 5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを白色固形物(1.3g、収率80％)とし
て生じた：
Figure 2016106106
工程2：(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン
(S)- 5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.05g, 4.31mmol)を、THF(50mL)中に溶解し、この溶液
をドライアイス／アセトン浴内で-76℃に冷却した。攪拌しながら、固形物KOtBu(0.532g,
4.74mmol)を、この透明な溶液へ一度に添加した。反応混合物は淡黄色となり始め、-76
℃で〜90分間攪拌した。1N HCl水溶液(20mL)の冷却溶液を素早く、温度を-76℃に維持し
ている反応混合物へ移した。この混合物は直ちに乳白色に変化し、固体CO2／アセトン浴
を取り外し、混合物を攪拌しながら温めた。混合物を回転蒸発器上で濃縮し、ほとんどの
THFを除去した(160mbar及び〜35℃の水浴で、固定容積まで濃縮)。反応混合物の濃縮時に
、白色固形物が析出した。この白色スラリーを更なる水(〜80mL)で希釈し、その後吸引濾
過した。ケーキを多量の水で洗浄し(総濾液容積〜150mL)、吸引乾燥した。ケーキをEt2O(
〜50mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後40℃の真空炉に一晩放置し、(S)-3-(4-(4-(ブロモ
メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(1.8g、収率94％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm
、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、3.70分(97.9％)；融点：123〜125℃；
Figure 2016106106
 この固形物を更に精製することなく次工程で使用した。この臭化ベンジル生成物の立体化
学は、それから誘導された生成物の立体化学の結果から推定した。
工程3： 3-(4-((4-((7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
20mLのシンチレーションバイアル内で、MeCN(5mL, 96mmol)を、3-(4-(4-(ブロモメチル
)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.45
1mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(72.6mg, 0.541mmol)の混合物へ添加
した。DIEA(0.236mL, 1.354mmol)をこの混合物へ添加した。混合物を室温で1時間攪拌し
た。懸濁液を濾過した。この固形物をEt2Oで洗浄し、真空炉で乾燥し、3-(4-((4-((7,8-
ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(198mg、収率88％)として生じた：融点
：163〜165℃；HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN
／0.1％H3PO4の15/85、3.66分(99.2％)；
Figure 2016106106
(5.83 3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン
5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(5g, 17.11mmol)、(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール(2.81g, 17.96mmol)、及び
無水炭酸カリウム(2.60g, 18.82mmol)が充填された丸底フラスコへ、DMF(50mL)を添加し
た。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をLCMSで追跡した。最大3時間後までに、DIE
A(3.29mL, 18.82mmol)を添加し、反応物を一晩攪拌した。最大18時間後までに、KI固形物
(1.6g, 9.64mmol)を添加し、混合物を40℃まで温め、〜2日間攪拌した。所望の生成物及
び環化していないグルタルイミド前駆体の混合物を含有する反応混合物を、80℃で〜30時
間更に温めた。粗反応混合物を室温に冷却し、フリット漏斗上で濾過し、除去した固形物
を最小量のMeCNで洗浄した。一緒にした濾液と洗浄液を回転蒸発器上で、出発のDMFが蒸
留されるまで、濃縮した。濃縮した混合物を、1N HCl水溶液(〜150mL)及び水(〜700mL)で
希釈し、EtOAc(2×700mL)で抽出した。一緒にした有機層を1N HCl(200mL)、1N Na2CO3(2
×300mL)、及びブラインで洗浄した。この溶液を乾燥し(Na2SO4)、真空において〜400mL
まで濃縮した。活性炭(〜11g)を添加し、このスラリーを〜15分間かきまぜ、その後中フ
リット漏斗上のセライト床上で吸引濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、帯黄白
色固形物(4.1g)を生じた。この固形物をMeCN(60mL)中で、超音波処理と穏やかな加熱の助
けにより、スラリー化した。この混合物をかきまぜながら〜30分間60℃で加熱し、その後
室温まで冷やした。Et2O(〜30mL)を添加し、このスラリーを間欠的超音波処理によりかき
まぜた。固形物を中フリット漏斗上の濾過により収集し、ケーキを追加のEt2Oで洗浄し、
その後吸引乾燥した。残存する固形物を40℃の真空炉で乾燥し、3-[4-(4-ヒドロキシメチ
ル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-
ジオンを白色固形物(3.4g、収率52％)として生じた：
Figure 2016106106
工程2：3-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン
無水MeCN(40mL)中の3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(2.4g, 6.31mmol)のよく攪拌した懸濁液へ、0℃で、
PBr3(1.19mL, 12.6mmol)をシリンジを介して添加した。この攪拌混合物へ、テトラブチル
アンモニウムブロミド(0.203g, 0.631mmol)を添加した。最大5分後までに、氷浴を取り外
し、反応混合物を室温で〜4.5時間攪拌させた。反応混合物を、氷上の水(200mL)が入った
フラスコへ注いだ。得られた粘稠なスラリーを、中フリット漏斗上で吸引濾過した。フラ
スコ内に残存する固形物を、追加の水で濾過漏斗上に移した。ケーキを多量の水及びヘキ
サン(〜150mL)で洗浄し、その後吸引乾燥した。固形物をEt2O(〜50mL)によりスラリー化
し、10分間かきまぜ、その後吸引濾過により収集した。ケーキを追加のEt2O(〜50mL)で洗
浄し、その後40℃の真空炉で一晩乾燥し、3-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(2.61g
, 93％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm
、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、3.78分(96.6％)；
Figure 2016106106
工程3：3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオン
無水MeCN(5mL, 96mmol)中の(3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)及び2-(トリフルオロメチル
)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(95mg, 0.496mmol)のスラリ
ーへ、DIEA(0.197mL, 1.128mmol)を添加し、得られた白色懸濁液を室温で2時間攪拌し、4
0℃で更に4時間加熱した。混合物を0℃まで冷却した。懸濁液を濾過した。固形物を水(〜
50mL)で洗浄し、50℃の真空炉で乾燥し、3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-
5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(135mg、収率54％)として生
じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3
PO4の40/60、6.33分(98.2％)；融点：139〜142℃；
Figure 2016106106
(5.84 3-{4-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.365g, 0.823mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩(0.247g, 1.235mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-ア
ミン(0.408ml, 2.470mmol)を室温で一晩かけて添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2
(100ml)中で攪拌し、飽和NaHCO3(2×30ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、蒸発させ油状物と
し、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-{4-[4-(6-メトキシ-3,4-ジ
ヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン(0.26g、収率60％)を生じた；融点169〜171
℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90か
ら70/30までの勾配、5分間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.72分(98.3％)。
Figure 2016106106
(5.85 3-(4-((3-((4-イソプロピルピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-5-イル
)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(10mL)中の(5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-4-イルオキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)メチルメタンスルホネート(0.
28g, 0.623mmol)の混合物を、室温で攪拌した。4-イソプロピルピペリジン(0.095g, 0.74
8mmol)及びDIEA(0.11g, 0.810mmol)を添加し、この混合物を室温で3時間攪拌した。その
後混合物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(75mL)と水(75mL)の間で分配し、有機相を
水(75mL)で洗浄した。その後有機相を1N HCl(2×50mL)で抽出した。一緒にした水性抽出
物をEtOAc(75mL)で洗浄し、その後固形炭酸ナトリウムにより塩基性とし、得られた混合
物をEtOAc(2×50mL)により抽出した。一緒にした有機抽出液を水(75mL)で洗浄し、乾燥し
(MgSO4)、且つ蒸発させ、180mg(60％)を白色固形物として供した；融点173〜175℃。HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分
間で10/90から90/10までの勾配：5.65(96.83％)。
Figure 2016106106
(5.86 3-{4-[4-(2-メチル-4-フェニル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1
-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(15mL)中の2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール (157mg, 0.99mmol)
の攪拌溶液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(400mg, 0.9mmol)及びDIPEA(0.24ml, 1.35mmol)を室温で添加
した。反応混合物を室温で4日間攪拌し、その後反応混合物をEtOAc(40mL)及びNaHCO3(水
性、飽和、20mL)により希釈した。混合物を抽出した。若干の固形物が形成され、この混
合物を濾過した。そして固形物をDCM(20mL)及びMeOH(5mL)に溶解した。全ての有機層を一
緒にし、MgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、3-{4-[4-(2-メチ
ル-4-フェニル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(310mg、収率66％)として
生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN
／0.1％H3PO4)、5.26分(99.6％)；融点：270〜272℃；
Figure 2016106106
 位置異性体構造は、ROESYにより確認した。
(5.87 2-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カル
ボニトリル)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.358g, 0.808mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン-7-カルボニトリル(0.192g, 1.211mmol)を添加し、懸濁液を形成した。その後N-エチ
ル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.267ml, 1.615mmol)を添加し、これは透明な溶液
になり始めた。これは10分以内に再度混濁し始めた。この混合物を室温で一晩攪拌した。
溶媒を蒸発させ、得られた固形物にエーテル(30ml)を添加し、攪拌し、濾過し、濾液(fil
ter)をシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、2-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジ
ン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}
-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボニトリル(0.324g、収率77％)を生じた；
融点145〜147℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分
間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.62分(95.8
％)。
Figure 2016106106
(5.88 3-(4-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(30mL)中の5-(クロロメチル)ピコリン酸メチル(3.00g, 16.14mm
ol)の溶液を、モルホリン(4.5mL, 51.7mmol)に添加した。得られた暗色溶液を室温で3時
間攪拌した。反応混合物をEt2O(〜100mL)で希釈し、形成された固形物を濾過により取り
除いた。濾液を濃縮し、油状の残渣をEtOAc(125mL)と1N NaHCO3(50mL)の間で分配した。
水層を更にEtOAc(〜100mL)で洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(N
a2SO4)、真空において濃縮し、5-(モルホリノメチル)ピコリン酸メチルを暗色油状物(3.4
g、収率89％)として生じた。
Figure 2016106106
 この生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：THF(30ml)中の5-(モルホリノメチル)ピコリン酸メチル(3.4g, 14.39mmol)のよ
く攪拌した溶液へ、2℃(氷浴内で)で、THF中の1M水素化リチウムアルミニウム溶液(15.83
ml, 15.83mmol)をシリンジを介して添加した。気体を発散させ、変化した反応混合物を〜
2℃で〜1時間攪拌した。反応を1N NaHCO3(20mL)を0℃でゆっくり添加することによりクエ
ンチし、その後EtOAc(〜300mL)及びH2O(100mL)で希釈した。この混合物をかきまぜ、その
後1Nロッシェル塩水溶液を添加し、エマルジョンを破壊した。水層をEtOAc(300mL)により
抽出した。水層を固形NaClにより飽和し、EtOAcで更に1回抽出した。一緒にした有機層を
最小量のブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、粗(5-(モルホリノメ
チル)ピリジン-2-イル)メタノールをオレンジ色油状物(1.7g、粗収率56％)として生じた
。粗生成物を精製することなく次工程で使用した。
Figure 2016106106
工程3：5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(1.0g, 3.42mmol)及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6
mmol/g樹脂)(4.28g, 6.84mmol)を、THF(30mL)中に室温でスラリー化した。約5分間穏やか
に攪拌して、樹脂を膨潤させ、その後この混合物を氷浴内で0℃3fに冷却し、DIAD(1.330m
L, 6.84mmol)をシリンジを用い、急速滴加方式で添加した。約10分後、THF(5mL)中の(5-(
モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)メタノール(1.069g, 5.13mmol)を添加した。得られ
た混合物を室温で攪拌した。約1.5時間後、この樹脂をコースの(on a course)フリット漏
斗上で濾過し、樹脂を連続膨潤/収縮サイクル(DCM／MeOH洗浄)で3回すすいだ。濾液(琥珀
色)を真空において濃縮し、粗5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)
メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを茶色油状物(3.
3g)として生じた。粗生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
工程4：無水THF(10mL)中の粗5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)
メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1g, 1.036mmol)
の攪拌溶液へ、0℃(氷浴)で、カリウムtert-ブトキシド(0.233g, 2.072mmol)を添加した
。得られた混合物を0℃で〜10分間攪拌し、その後室温まで温めた。最大3時間後までに、
反応混合物を、氷上のMeCN中の20％AcOH(〜50mL)の深冷した溶液へ移した。得られた溶液
を濃縮し、乾固させ、茶色油状の残渣を、EtOAc(150mL)と1N NaHCO3(35mL)の間で分配し
た。水層を追加のEtOAc(〜150mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾
燥し(Na2SO4)、濃縮し、乾固させ、ガラス状の固形物を生じた。この固形物をMeCN／Et2O
から再結晶し、濾過し、追加のEt2Oで洗浄し、3-(4-((5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-
イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを明黄褐色固形
物(78mg、収率17％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml
/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10/90、6.45分(97.3％)；融点：194〜196℃；
Figure 2016106106
(5.89 4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-酪酸メチルエステルギ酸)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 3.0g, 3.78mmol)を、THF(3
0mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-酪酸メチルエステル(0.50g, 1.72mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。5分後、ジアゼ
ン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.75ml, 3.78mmol)を添加した。30分後、(4-モルホ
リン-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.71g, 3.43mmol)を添加した。この混合物を
室温で一晩攪拌し、その後濾過し、水／MeOH(10mL)、塩化メチレン(10mL)で洗浄し、水／
MeOH(10mL)、塩化メチレン(10mL)を3回繰り返した。一緒にした濾液を真空において蒸発
させ、油状物を生じ、これをISCOフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(120
g、MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(4-モルホリ
ン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪
酸メチルエステルを泡状白色固形物(0.62g、収率75％)として生じた。これを更に精製す
ることなく次工程で使用した。
工程2：3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
カリウムtert-ブトキシド(0.14g, 1.25mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(
4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イル]-酪酸メチルエステル(0.60g, 1.25mmol)の攪拌溶液へ、0℃で10分間添加した。こ
の混合物を対のピペットに満たした(a couple pipetful)1N HClでクエンチし、飽和炭酸
水素ナトリウムでpH＝8へ中和した。混合物は酢酸エチル(3×20mL)であった。一緒にした
酢酸エチル相を蒸発させ、次にISCOフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(4
0g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル
-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジ
オンを帯黄白色固形物(0.13g、収率23％)として生じた；融点208〜210℃。HPLC：Waters
Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の15/85無勾配(CH3CN／0.1％
H3PO4)：tR＝3.86分(98.1％)。LC/MS(Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、0.8mL/分、1.7
μm、5分間で5/95から85/15までの勾配、1分間の85/15無勾配(CH3CN／0.1％HCOOH：水/0.
1％HCOOH))：m/e＝450。
Figure 2016106106
工程3：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステルギ酸の調製
過酸化水素(10.24g, 90.2mmol)を、アセトニトリル(30ml)及び水(10ml)中の3-(4-(4-(
モルホリノメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジ
オン(0.507g, 1.128mmol)の攪拌溶液へ室温で添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した
。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し(MeCN／水、0.1％HCOOH含有)、4-カルバ
モイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエ
ステルギ酸(0.23g、収率44％)を生じた；融点154〜156℃。HPLC：Waters Symmetry C-18
、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10
無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.35分(98.7％)。
Figure 2016106106
(5.90 3-(4-((5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2g, 11.69mmol)
をDCM(30ml)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(3.37g, 12.85mmol)及びCBr4(3.68g, 1
1.10mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し
、残渣をISCOにより精製し(カラム80g、ヘキサン中酢酸エチルの40分間で0から20％まで
の勾配)、5-(ブロモメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2.5g、収率91％)を生
じた；
Figure 2016106106
工程2：アセトニトリル中の5-(ブロモメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2
.3g, 9.83mmol)、モルホリン(1.284ml, 14.74mmol)及びトリエチルアミン(2.055ml, 14.7
4mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル
(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、5-(モルホリノメチル)イソオキサゾー
ル-3-カルボン酸エチル(2.3g、収率95％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：THF(50mL)中の5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(2.
3g, 9.57mmol)の溶液へ、Dibal-H(28.7ml, 28.7mmol)を0℃で添加した。形成された混合
物を室温まで温め、室温で攪拌した。混合物を1Mロッシェル塩によりクエンチし、EtOAc(
3×50mL)により抽出し、一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、(5-(モルホリノメチル)イソオ
キサゾール-3-イル)メタノール(1.48g、収率78％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：THF(100mL)中の(5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メタノール(7
40mg, 3.73mmol)、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(1091mg, 3.73mmol)及びポリマーに担持されたトリフェニルホスフィ
ン(1.86g, 5.6mmol, 3mmol/g)の混合物を、0℃まで冷却し、DIAD(1132mg, 5.6mmol)を添
加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し
、樹脂を酢酸エチル(5×200mL)で洗浄し、一緒にした有機層を蒸発乾固させ、残渣をISCO
により精製し(カラム80g、DCM中MeOHの50分間で0から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-((
5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg、収率34％)を生じた；
Figure 2016106106
工程4：THF(30ml)中の5-アミノ-4-(4-((5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イ
ル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(580mg, 1.22
8mmol)の混合物へ、カリウムtert-ブトキシド(152mg, 1.350mmol)を0℃で添加した。形成
された混合物を0℃3fで0.5時間攪拌し、室温まで0.5時間で温めた。この反応をHCl(1N, 3
mL)によりクエンチし、THFを真空下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を添加し
、形成された沈殿物を濾過により収集し、アセトニトリル(7mL)中で再度スラリー化し、3
-(4-((5-(モルホリノメチル)イソオキサゾール-3-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(325mg、収率60)として生じた；融点218
〜220℃。HPLC：(Waters Xterra C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1
％HCOONH4の25/75)：3.45(98.98％)。
Figure 2016106106
(5.91 3-(4-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(50mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸メチル(1g, 3.42mmol)及び(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メタノ
ール(0.387g, 3.42mmol)の混合物を、0℃に冷却した。ポリマー結合型トリフェニルホス
フィン3mmol/g(2.3g, 6.84mmol)、引き続きDIAD(1.347ml, 6.84mmol)を添加した。氷浴を
融解させ、混合物を外界温度で16時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣を乾燥
状態で負荷し−シリカゲルカラム上に直接負荷し、ヘキサン−EtOAc勾配を流した。生成
物は、100％EtOAcで溶離し、こうして得られた粗混合物の収量は、0.75g(57％)であった
。
工程2：工程1からの残渣をTHF(50mL)に溶解し、0℃まで冷却した。その後カリウムtert
-ブトキシド(0.230g, 2.053mmol)を添加した。30分後、反応をAcOH(0.5mL)の添加により
クエンチし、混合物を真空下で蒸発させた。その後混合物を、EtOAc(100mL)及び10％炭酸
ナトリウム水溶液(100mL)の混合液中に懸濁させ、この二相混合物を1時間攪拌し、その後
濾過し、フィルターを水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で洗浄した。真空下で乾燥した後、
生成物を白色固形物510mgとして収率42％で得た；融点278〜280℃。HPLC：Waters Symmet
ry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の30/70：3.27(96.63％
)。
Figure 2016106106
(5.92 3-(1-オキソ-4-((4-((3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ
[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(5mL, 96mmol)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)及び3-(トリフルオロメチル
)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン塩酸塩(113mg, 0.496mmol)
の混合物へ、DIEA(0.276mL, 1.579mmol)を室温で添加し、次に得られた混合物を室温で一
晩攪拌した。この混合物へ、テトラブチルアンモニウムブロミド(10.18mg, 0.032mmol)を
添加し、週末にわたり40℃まで温度を上昇した。反応混合物を、水(〜50mL)の入ったフラ
スコへ攪拌しながら部分に分けて移した。得られた懸濁液を、間欠的超音波処理により固
形凝集塊を破壊しながら、室温で攪拌した。最大1時間攪拌した後、固形物を濾過し、少
量の水で洗浄した。粗混合物を、分取HPLCにより精製し、3-(1-オキソ-4-((4-((3-(トリ
フルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)
ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(120m
g、収率48％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、2
40nm、CH3CN／0.1％H3PO4の35/65、4.86分(97.7％)；融点：142〜144℃；
Figure 2016106106
(5.93 1'-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-[2,4']ビピリジニル-1'-イウムギ酸塩)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.52g, 1.173mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液へ、2,4'-ビピリジン(0.220g, 1.408
mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.388ml, 2.346mmol)を添加した
。これは明緑色透明溶液であり、室温で一晩攪拌した。油状固形物／油状物を、水(20ml)
及びCH2Cl2(25ml)中で1時間攪拌した。水相を分離し、更にCH2Cl2(2×30ml)で洗浄した。
一緒にしたCH2Cl2相を、水(2×10ml)により抽出した。一緒にした水相を50℃の水浴中で
蒸発させ、帯黄白色固形物を生じ、これを分取HPLCにより精製し(MeCN／水中0.1％HCOOH)
、1'-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインド
ール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-[2,4']ビピリジニル-1'-イウムギ酸塩(0.213g、収
率35％)を生じた；融点132〜134℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1
mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3
PO4)、4.58分(96.3％)。
Figure 2016106106
(5.94 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒ
ドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3
-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン
-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)及び2-(トリフルオロメチル)-5,
6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン塩酸塩(137mg, 0.601mmol)の混合物へ、DIE
A(0.334mL, 1.914mmol)を添加し、得られたスラリーを室温で3日間攪拌した。水を少しず
つ添加し(合計〜35mL)、沈殿物を形成した。この混合物を、穏やかに温めながら広範に超
音波処理し、その後細かく分散した固形物が得られるまで、数時間室温で攪拌した。この
混合物を中フリット漏斗上で濾過し、ケーキを追加の水(〜50mL)で洗浄し、吸引乾燥し、
50℃の真空炉に一晩放置し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((2-(トリフル
オロメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)-オキ
シ)イソインドリン-1,3-ジオンを明黄褐色固形物(275mg、収率89％)として生じた：HPLC
：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の30/70
、4.44分(97.2％)；融点：178〜180℃；
Figure 2016106106
(5.95 3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピ
ラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジ
オン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(5mL)中の(S)-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)及び2-(トリフルオロメチル)-5,6,
7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン塩酸塩(113mg, 0.496mmol)の懸濁液へ、DIEA(
0.276mL, 1.579mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3日間攪拌し、その後50℃で16時
間加熱した。反応混合物を水(〜35mL)で希釈し、沈殿した固形物を50℃で広範に超音波処
理し、固形凝集塊の破壊を補助した。得られたスラリーを濾過し、固形物を追加の水(〜5
0mL)及びEt2O(〜50mL)で洗浄した。固形物を再度水(〜75mL)及びEt2O(〜30mL)で洗浄し、
その後50℃の真空炉で一晩乾燥し、3-(1-オキソ-4-((4-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-
ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを黄褐色固形物(189mg、収率76％)として生じた：HPLC：
Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の25/75、
6.99分(95.8％)；融点：148〜150℃；
Figure 2016106106
(5.96 3-(1-オキソ-4-((4-((3-プロポキシアゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 無水MeCN(5mL)中の(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)の溶液へ、3-プロポキシアゼチ
ジン塩酸塩(75mg, 0.496mmol)及びDIEA(0.276mL, 1.579mmol)を添加した。この混合物を
室温で3時間攪拌し、LCMSは臭化ベンジル出発材料が消費されたことを示した。混合物を5
0℃で〜30分間加熱し、ゆっくり室温まで冷却し、その後4℃で一晩貯蔵した。粗生成物を
含有する混合物を真空において濃縮し、分取HPLC精製のために、残渣を最小量のDMF(〜5m
L)中に溶解した。生成物は、アセトニトリル／水勾配で溶離し(両方の移動相中0.1％ギ酸
、20分間で5％から60％までのMeCN)、画分は質量トリガーにより収集した。所望の画分を
一緒にし、真空において濃縮し、透明なガラス状残渣を生じた。1N HCl(2〜3mL)を添加し
、混合物を真空において濃縮し、乾固させた。このプロセスを2回繰り返し、HCl塩を得た
。この透明な残渣に、MeCN及びEt2Oを少量添加し、混合物を、白色固形物が得られるまで
超音波処理した。スラリーを真空において濃縮し、乾固させ、自在に流動する白色固形物
が得られるまで、Et2O(3〜4mL部分)から2回蒸発させた。固形物を真空炉で一晩乾燥させ
、3-(1-オキソ-4-((4-((3-プロポキシアゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(52mg、22％)として生じ
た：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO
4の20/80、6.60分(99.8％)；融点：142〜144℃；
Figure 2016106106
(5.97 ((S)-3-(4-((4-(((3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 MeCN(5mL)中の(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-
2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(250mg, 0.564mmol)の懸濁液へ、(3S,5S)-3,5-ジメチルモ
ルホリン(71.4mg, 0.620mmol)を添加した。この混合物を攪拌し、短く超音波処理し、透
明な溶液を生じ、その後直ちにDIEA(0.197mL, 1.128mmol)を添加し、得られた混合物を室
温で2日間攪拌した。この反応混合物を真空において濃縮し、油状の残渣をEtOAc(150mL)
と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空
において濃縮し、白色固形物を生じた。この固形物をDMF(8mL)中に溶解し、逆相分取HPLC
を用いて精製した。生成物を、アセトニトリル／水勾配で溶離し(両方の移動相中0.1％ギ
酸、20分間で5％から50％までのMeCN)、且つ画分を質量トリガーにより収集した。所望の
画分を一緒にし、真空において濃縮した。この濃縮液に1N HCl(8mL)を添加し、全ての溶
媒を蒸発させ、ゴム状固形物を生じた。この固形物を最小量の水中に再度溶解し、凍結乾
燥させ、((S)-3-(4-((4-(((3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1
-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色綿毛のような固形物
(160mg、収率55％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/
分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で5％から95％までの勾配、5.89分(97.0％)；融
点：230〜232；
Figure 2016106106
(5.98 3-{4-[4-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサレート(0.124g, 0.857mmol)のジクロロメ
タン(10ml)懸濁液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.425ml, 2.57mmol)
を添加した。この混合物を室温で5分間攪拌した。その後3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジ
ルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.380g, 0.857mmol)
を添加し、これは依然懸濁液であった。アセトニトリル約3mlを添加し、混合物を室温で
一晩攪拌した。この混合物を分取HPLCにより精製し(MeCN／水中0.1％HCOOH)、3-{4-[4-(2
-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン(39mg、収率10％)を生じた；融点
は決定しなかった。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5
分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.32分(95
.2％)。
Figure 2016106106
(5.99 3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ビニル]-安息香酸メチルエステルの調製
水素化ナトリウム(油中60％)(0.378g, 9.46mmol)を、無水DMSO(50ml)の攪拌溶液へ添加
した。この混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物へ、(4-メトキシカルボニルベン
ジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(4.65g, 9.46mmol)(白色粉末)を、5〜12℃の冷
水浴中で添加した。2時間後、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボアルデヒド(0.9g, 7.88m
mol)を添加した。この混合物を室温で2日間攪拌した。水(50ml)をこの混合物へ添加し、
酢酸エチル(2×30ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、油状固形物へと濃縮
し、これをシリカゲルカラムにより精製し(EtOAc／ヘキサン)、4-[2-(テトラヒドロ-ピラ
ン-4-イル)-ビニル]-安息香酸メチルエステルを白色固形物(1.2g、収率61％)として生じ
た。LC/MS m/e＝247。生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-安息香酸メチルエステルの調製
メタノール(50ml)中の4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ビニル]-安息香酸メチルエ
ステル(1.36g, 5.52mmol)及び活性炭に担持されたパラジウム10重量％(50湿量％)(0.21g,
8.92mmol)の混合物を、水素バルーンにより、室温で一晩水素化した。黒色懸濁液をセラ
イトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-安
息香酸メチルエステルを白色固形物(1.33g、収率97％)として生じた。LC/MS m/e＝217。
これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-フェニル}-メタノールの調製
水素化リチウムアルミニウム(THF中2.0M)(2.29ml, 4.58mmol)を、0℃の氷浴内のテトラ
ヒドロフラン(8ml)中の4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-安息香酸メチルエ
ステル(0.64g, 2.58mmol)の攪拌溶液へ滴加した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、この
溶液を氷浴内で冷却し、水を滴加し、白色ゲルを形成し、気体を発散させた。更に水(30m
l)を添加した。これをEtOAc(3×30ml)で抽出し、「1Nロッシェル塩溶液」を添加すること
により、2つの相を分離した。有機相を蒸発させ、{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-
エチル]-フェニル}-メタノールを白色固形物(0.58g、粗収率102％)として生じた。LC/MS
m/e＝203。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程4：4-[2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-テトラヒドロ-ピランの調製
無水MeCN(8mL)中の(4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)フェニル)メタノー
ル(0.57g, 2.59mmol)の攪拌スラリーへ、0℃で、トリブロモホスフィン(0.466ml, 4.94mm
ol)を添加した。得られた混合物を0℃で20分間攪拌し、その後室温まで温めた。濁った懸
濁液を氷浴内の水(〜5ml)でクエンチし、更なる水(20ml)を添加し、酢酸エチル(2×30ml)
により抽出した。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮し、4-[2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-テトラヒドロ-ピランを油状物(0
.74g、粗収率101％)として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程5：4-カルバモイル-4-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]
-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル
)-5-オキソペンタン酸メチル(0.764g, 2.61mmol)、4-(4-(ブロモメチル)フェネチル)テト
ラヒドロ-2H-ピラン(0.74g, 2.61mmol)、及び炭酸カリウム(0.361g, 2.61mmol)の白色懸
濁液を、50℃の油浴で一晩攪拌した。白色懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、白色固形物
とし、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、4-カルバモイル-4-(1-オキ
ソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを白色固形物(0.96g、収率74％)として生じた
。LC/MS m/e＝495。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程6：3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ
}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
テトラヒドロフラン(10ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(2-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル
(0.96g, 1.941mmol)の攪拌溶液へ、氷浴内で0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラー
ト(0.218g, 1.941mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、その後1N HClによりク
エンチし(pH＝1まで)、飽和炭酸水素ナトリウムによりpH＝7へ中和し、塩化メチレン(3×
30ml)により抽出した。一緒にした塩化メチレン相を(2×20ml)で洗浄し、乾燥し、白色固
形物に濃縮した。これをエーテル(20ml)中で2、3時間攪拌し、濾過し、3-(1-オキソ-4-{4
-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.64g、収率71％)として生じた；融
点254〜256℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間
で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、7.18分(96.7％
)。
Figure 2016106106
(5.100 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a
]ピリジン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：メタノール(25mL)中の3-ヒドロキシフタル酸無水物(1.6g, 9.8mmol)の混合物を
3時間還流した。混合物を冷却し且つ濃縮した。残渣及びNaHCO3(2.3g, 27.3mmol)を、DMF
(20mL)中で攪拌した。ヨードメタン(3.3g, 23.4mmol)を添加し、反応混合物を50℃の油浴
で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(80mL)及び水(40mL)で希釈した。混合物を
4N HClで酸性とし、水層をEtOAc(2×40mL)により抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、水(
2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラ
フィーにより精製し(SiO2、10％EtOAc／ヘキサンで15分間、その後5分間かけて20％とし
、15分間保持し、その後5分間かけて30％とし、15分間保持する)、3-ヒドロキシフタル酸
ジメチル(1.8g, 89％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：アセトニトリル(100mL)中の6-アミノニコチン酸エチル(5.0g, 30.1mmol)及び1,
3-ジクロロプロパン-2-オン(5.7g, 45.1mmol)の混合物を、17時間還流した。この混合物
を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)及び飽和NaHCO3(35mL)で攪拌した。有機層をブライン(40
mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(Si
O2、30％EtOAc/CH2Cl2で25分間、その後15分間かけて100％EtOAcとした)、2-(クロロメチ
ル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸エチル(4.7g, 65％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：無水CH2Cl2(60mL)中の2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン
酸エチル(2.1g, 8.8mmol)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。水素化ジ
イソブチルアルミニウム／CH2Cl2(1M, 26.4mL, 26.4mmol)の溶液を-70℃でゆっくり添加
した。添加後、反応混合物を-70℃で1.5時間攪拌し、その後メタノール(5mL)によりクエ
ンチした。混合物をCH2Cl2(40mL)及び飽和NaHCO3(40mL)により希釈し、室温まで温めた。
混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を水(35mL)、ブ
ライン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a
]ピリジン-6-カルボアルデヒド(1.5g, 89％)を生じ、これを精製することなく次工程で使
用した。
工程4：THF(60mL)中の2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド
(1.5g, 7.9mmol)、モルホリン(0.7g, 7.9mmol)及び酢酸(0.6g, 9.4mmol)の溶液を、室温
で15分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.3g, 15.7mmol)を添加し、
混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、氷浴内で冷却し、
飽和NaHCO3(40mL)によりクエンチした。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した
。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後
5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、その後5分間かけて5％とし、15分間
保持した)、4-((2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチル)モルホリン(
1.1g, 53％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：DMF(20mL)中の4-((2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチル)
モルホリン(1.1g, 4.2mmol)、3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(0.9g, 4.2mmol)及び炭酸カ
リウム(0.6g, 4.2mmol)の混合物を、55℃の油浴で7時間加熱した。反応混合物を冷却し、
EtOAc(100mL)で希釈し、水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を
除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間、その後5分間か
けて3％CH3OH／CH2Cl2とし、15分間保持し、その後5分間かけて5％とし、15分間保持した
)、3-((6-(モルホリノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)フタル酸ジメ
チル(0.6g, 32％)を生じた：
Figure 2016106106
工程6：水酸化ナトリウム(0.3g, 6.5mmol)を、エタノール(20mL)中の3-((6-(モルホリ
ノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)フタル酸ジメチル(1.0g, 2.3mmol)
の攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を1時間還流し、その後冷却し、酢酸(0.5g, 8.3m
mol)で中和した。この混合物を濃縮し、残渣をピリジン(30mL)に溶解した。この溶液へ、
α-アミノグルタルイミド塩酸塩(0.4g, 2.3mmol)を添加し、得られた混合物を5時間還流
した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)及び水(30mL)で攪拌した
。混合物を濾過し、固形物をEtOAc(20mL)で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL
)により抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、且つ
乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH2Cl2で5分間
、その後5分間かけて3％CH3OH／CH2Cl2とし、10分間保持、その後5分間かけて5％とし、1
5分間保持した)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((6-(モルホリノメチル)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(0.12g, 10％)を生じた
：融点255〜257℃；
Figure 2016106106
(5.101 3-{4-[4-(1,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステル
塩化チオニル(20mL, 274mmol)中の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(2.6g, 11.35mmo
l)の攪拌溶液を2.5時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色固形物を
生じた。この白色固形物を、氷／水浴下で、DCM(2mL)中の2-メチルプロパン-2-オール(20
ml, 213mmol)の攪拌溶液へ添加した。そしてこの混合物を、氷／水浴下で2時間、室温で1
8時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)に添加した。有機相をH2O(20mL)、NaHCO3(飽
和、水性、20mL)、及びブライン(25mL)で連続洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空
下で濃縮し、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸tert-ブチルエステルを明黄色液体(2.4g、
粗収率74％)として生じた。
Figure 2016106106
工程2：4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル
アセトニトリル(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル
)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 5.13mmol)及び2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸te
rt-ブチル(2.2g, 7.7mmol)の攪拌混合物へ、炭酸カリウム(1.42g, 10.3mmol)を添加した
。得られた反応混合物を50℃で27時間攪拌し、その間に2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢
酸tert-ブチル(800mg, 2.9mmol)を2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物
をアセトニトリル(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製
し、4-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明黄色粘着性の固形物(2
.1g、粗収率82％)として生じた。LCMS MH＝497。
工程3：4-カルバモイル-4-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル
DCM(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.1g, 4.2mmol)の攪拌溶液
へ、室温で水(0.38ml, 21.1mmol)を添加し、引き続きTFA(1.63ml, 21.1mmol)をゆっくり
添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA(3.2mL)及び水(0.15mL)を添
加した。混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4-カルバモイル-4
-[4-(4-カルボキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル]-酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物(2.3g、粗収率123％)として生じた。
Figure 2016106106
工程4：5-アミノ-4-(4-(4-(2-(2-アミノベンジルアミノ)-2-オキソエチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸エステル
DMF(10ml)中の2-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)酢酸(820mg, 1.9mmol)の攪拌溶液へ、
室温でHOBT(285mg, 1.9mmol)を添加した。1分後に、2-(アミノメチル)アニリン(227mg, 1
.9mmol)、EDC(357mg, 1.9mmol)及びDIEA(0.81ml, 4.65mmol)を添加した。得られた溶液を
室温で17時間攪拌し、その後これに水(40mL)及びEtOAc(60mL)を添加した。この混合物を
抽出し、水層をEtOAc(50mL)により抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥し、真
空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、5-アミノ-4-(4-(4-(2-(2-アミノベンジルア
ミノ)-2-オキソエチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペン
タン酸エステルを粘着性の油状物(300mg、収率30％)として生じた。化合物を更に精製す
ることなく次工程に進めた。LCMS MH＝545。
工程5：5-アミノ-4-(4-((4-(2-((2-アミノベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)ベンジル
)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル
酢酸(4ml, 69.9mmol)中の5-アミノ-4-(4-(4-(2-(2-アミノベンジルアミノ)-2-オキソエ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(300
mg, 0.55mmol)の溶液を、電子レンジにおいて125℃で10分間加熱した。反応混合物をNaHC
O3(水性、飽和、50mL)にゆっくり添加し、CO2の発生を制御した。得られた混合物をDCM(1
00mL)により抽出した。有機層をNaHCO3(水性、飽和、15mL)及びブライン(20mL)で洗浄し
た。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、5-アミノ-4-(4-((4-(2-((2-アミノベ
ンジル)アミノ)-2-オキソエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸メチルを明茶色固形物(240mg、収率83％)として生じた；
Figure 2016106106
工程6：3-{4-[4-(1,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)
メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2
40mg, 0.46mmol)の攪拌懸濁液へ、0℃(氷／水浴)で、カリウムtert-ブトキシド(56.3mg,
0.5mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、KOtBu(37mg, 0.33mmol)をこ
の反応混合物へ添加し、0℃で更に反応した。1.5時間後、反応混合物をDCM(50mL)により
希釈し、引き続きHCl(2mL, 1N, 水性)を添加した。混合物を1分間攪拌し、NaHCO3(水性、
飽和、20mL)を添加した。混合物を濾過し、若干の黄色固形物を得た。濾液を抽出し、水
層をDCM(30mL)により抽出した。一緒にした有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。濾液
を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、3-{4-[4-(1,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル)
-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジ
オンを白色固形物(25mg、収率11％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×1
50mm、5μm、1mL/分、240nm、23/77(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.90分(96.3％)；融点：153〜
155℃(実験室にて)；
Figure 2016106106
(5.102 3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ベンジルオキシ}
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステルの調製
水素化ナトリウム(油中60％)(0.240g, 5.99mmol)を、無水DMSO(50ml)の攪拌溶液へ添加
した。混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物へ、(4-メトキシカルボニルベンジル)
トリフェニルホスホニウムブロミド(2.94g, 5.99mmol)(白色粉末)を5〜12℃の冷水浴中で
添加した。2時間後、DMSO(3ml)中のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(0.5g, 4.99mmol)を
添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後水(80ml)でゆっくり希釈し、酢酸エチル(3
×80ml)で抽出した。一緒にした酢酸エチル相を更に水(2×100ml)で洗浄した。酢酸エチ
ル相を蒸発させ、帯黄白色固形物とし、シリカゲルカラムにより精製し(EtOAc／ヘキサン
)、4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエステルを油状物(0.74g
、収率63％)として生じた。HNMRは、純度72％を示した。生成物を更に精製することなく
次工程で使用した。
工程2：4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-安息香酸メチルエステルの調製
メタノール(30ml)中の4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イリデンメチル)-安息香酸メチルエ
ステル(0.743g, 3.20mmol)及び活性炭に担持されたパラジウム10重量％(50湿量％)(0.14g
, 69.4mmol)の混合物を、2個の水素バルーンで3時間水素化した。この懸濁液をセライト
パッドを通して濾過し、濾液を蒸発させ、4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-安息
香酸メチルエステルを油状固形物(0.71g、収率95％)として生じた。HNMRは、純度70％を
示した。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-フェニル]-メタノールの調製
水素化リチウムアルミニウム(THF中2.0M)(1.494ml, 2.99mmol)を、氷浴中のテトラヒド
ロフラン(8ml)中の4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-安息香酸メチルエステル(0.7
g, 2.99mmol)の攪拌溶液へ0℃で滴加した。この混合物を20分間攪拌した。溶液を氷浴内
で冷却し、水(30ml)を滴加し、白色ゲルを形成し、気体を発散させた。これをEtOAc(2×4
0ml)により抽出し、「1Nロッシェル塩溶液」の添加により2相を分離した。有機相を蒸発
させ、シリカゲルカラムにより精製し(EtOAc／ヘキサン)、[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-
イルメチル)-フェニル]-メタノールを油状物(0.16g、収率26％)として生じた。これを更
に精製することなく次工程で使用した。
工程4：4-(4-ブロモメチル-ベンジル)-テトラヒドロ-ピランの調製
アセトニトリル(無水物)(8ml, 0.776mmol)中の(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
メチル)フェニル)メタノール(0.16g, 0.776mmol)の攪拌スラリーへ、0℃で、トリブロモ
ホスフィン(0.110ml, 1.163mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で10分間攪拌した。
この懸濁液を氷浴内で水(25ml)によりクエンチし、酢酸エチル(2×30ml)により抽出した
。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、4-
(4-ブロモメチル-ベンジル)-テトラヒドロ-ピランを油状物(0.206g、粗収率99％)として
生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。
工程5：4-カルバモイル-4-{1-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベン
ジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル
)-5-オキソペンタン酸メチル(0.195g, 0.669mmol)、4-(4-(ブロモメチル)ベンジル)テト
ラヒドロ-2H-ピラン(0.18g, 0.669mmol)、及び炭酸カリウム(0.092g, 0.669mmol)の白色
懸濁液を、50℃の油浴で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ油状物とし、こ
れをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、4-カルバモイル-4-{1-オキソ-4-[4-
(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イル}-酪酸メチルエステルを油状物(〜0.15g、収率46％)として生じた。これを更に精製
することなく次工程で使用した。
工程6：3-{1-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3
-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
テトラヒドロフラン(8ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-((テトラヒドロ-2
H-ピラン-4-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.1
5g, 0.312mmol)の攪拌溶液へ、氷浴中0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.0
35g, 0.312mmol)を添加した。この溶液を10分間攪拌し、1N HClによりpH＝1までクエンチ
し、飽和炭酸水素ナトリウムでpH＝7まで中和し、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。EtOA
c相を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、油状物へ濃縮し、これをシリカゲルカラムに
より精製し(40g、MeOH／CH2Cl2)、3-(1-オキソ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-
エチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ンを白色固形物(64mg、収率46％)として生じた；融点172〜174℃。HPLC：Waters Symmetr
y C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間
の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.88(96.1％)。
Figure 2016106106
 (5.103 3-{1-オキソ-4-[4-(3-フェノキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.36g, 0.812mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、3-フェノキシアゼチジン(0.158g,
1.056mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.268ml, 1.624mmol)を添
加した。この溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン(80ml)と混合
した。これを水(2×40ml)で洗浄し、乾燥し、且つ油状物へ濃縮し、これをシリカゲルカ
ラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(3-フェノキシ-アゼチジン-1-イル
メチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオ
ンを白色固形物(0.237g、収率57％)として生じた；融点150〜152℃。HPLC：Waters Symme
try C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分
間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.83分(96.0％)。
Figure 2016106106
(5.104 3-(4-{4-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イルメチル]-ベンジルオキ
シ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
Figure 2016106106
 3-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)及び3-(4-フルオロフェノキシ)アゼチジン塩酸塩(145m
g, 0.711mmol)を充填した20mLの反応バイアルへ、無水MeCN(10mL)、引き続きDIEA(0.355m
L, 2.0mmol)を添加した。得られた懸濁液を50℃まで温め、透明な溶液を生じた。最大30
分後までに、温度を更に70℃に上昇させ、反応混合物を70℃で〜16時間攪拌した。反応混
合物を室温まで冷却し、その後真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(〜100mL)で希釈し、その
後1N NaHCO3(2×35mL)及びブラインで抽出した。乾燥(Na2SO4)及び回転蒸発器上での濃縮
は、ガラス状の固形物を生じた。このガラスへ、Et2O(〜15mL)を少しずつ添加し、よく分
散された固形物が形成されるまで間欠的に超音波処理した。スラリーを激しくかきまぜ、
その後15mLの細フリット漏斗上で濾過した。この固形物をDMF(7mL)中に溶解し、逆相分取
HPLCを用いて精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両方の移動相に
おいて0.1％ギ酸、20分間かけて5％から95％までのMeCN)、且つ画分を質量トリガーによ
り収集した。所望の画分を一緒にし、且つ真空において濃縮し、3-(4-{4-[3-(4-フルオロ
-フェノキシ)-アゼチジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を白色固形物(204mg、収率52％)とし
て生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1
％H3PO4の27/73、3.62分(98.4％)；融点：166〜168℃；
Figure 2016106106
(5.105 3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)及び3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(92mg, 0.711mmo
l)が充填された20mLの反応バイアルへ、無水MeCN(10mL)、引き続きDIEA(0.355mL, 2.0mmo
l)を添加した。得られた懸濁液を50℃に温めた。最大30分後までに、温度を更に70℃まで
上昇させ、この反応混合物は透明になり始めた。攪拌を70℃で〜16時間継続した。反応混
合物を室温まで冷却し、その後真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(〜100mL)で希釈し、その
後1N NaHCO3(2×35mL)及びブラインにより抽出した。乾燥(Na2SO4)及び回転蒸発器上での
濃縮は、ガラス状の固形物を生じた。このガラスへEt2O(〜20mL)を少しずつ添加し、よく
分散された固形物が形成されるまで間欠的に超音波処理した。スラリーを激しくかきまぜ
、その後15mLの中フリット漏斗上で濾過した。ケーキを追加のEt2O(〜50mL)、その後水(
〜50mL)で洗浄した。残存する固形物を吸引乾燥し、その後60℃の真空炉で数時間更に乾
燥し、3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(187mg
、収率61％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、24
0nm、CH3CN／0.1％H3PO4の18/82、4.20分(99.1％)；融点：175〜177℃；
Figure 2016106106
(5.106 3-{4-[4-(3-メチル-3-フェノキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液へ、3-メチル-3-フェノキシアゼチジン(0.1
42g, 0.869mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.336ml, 1.974mmol)
を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水(10mL)及びCH2Cl2(10mL)を添
加し、その後抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、3-{4-[4-(3-メチ
ル-3-フェノキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(250mg、60％)として生じ
た。融点：127〜129℃。LC-MS m/e＝526。HPLC Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ
、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/
5で保持：6.82分(94％)；
Figure 2016106106
(5.107 3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 DCM(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.8mmol)及び3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(136mg
, 0.8mmol)の攪拌混合物へ、DIPEA(0.28ml, 1.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温
で22時間攪拌し、反応混合物をDCM(30mL)により希釈した。混合物を水(20mL)及びブライ
ン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精
製し、3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(256mg、収
率69％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm
、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.59分(98.6％)；融点：126〜128℃；
Figure 2016106106
(5.108 3-{4-[4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.36g, 0.812mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩(0.198g, 1.056mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-ア
ミン(0.403ml, 2.436mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発
させ、塩化メチレン(100ml)を添加した。混合物を水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し
、乾燥し、泡状固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)
、3-{4-[4-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(
0.205g、収率49％)として生じた；融点：132〜134℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9
×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾
配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.75分(95.6％)。
Figure 2016106106
(5.109 3-{4-[4-(4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.359g, 0.810mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,
3-c]ピリジン塩酸塩(0.171g, 0.972mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミ
ン(0.402ml, 2.430mmol)を添加した。DIPEAの添加後、これは透明な溶液となり始めた。
この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に塩化メチレン(80ml)を添加し
た。混合物を水(2×60ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物へと濃縮
し、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-{4-[4-(4,7-ジヒドロ-5H-
チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.304g、収率74％)として生じた
。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から9
0/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.61分(98.1％)。
Figure 2016106106
(5.110 3-{4-[4-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(0.145g, 1.038mmol)のCH3CN(10ml)懸濁
液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオン(0.354g, 0.799mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0
.264ml, 1.597mmol)を添加した。DIPEAの添加後、これは透明な溶液となり始めた。この
混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に塩化メチレン(80ml)を添加した
。混合物を水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、油状物へと濃縮し、これを
シリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-{4-[4-(6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-
c]ピリジン-5-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.312g、収率78％)として生じた；融点、143
〜145℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/
90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.51分(97.0％)。
Figure 2016106106
(5.111 3-{1-オキソ-4-[4-(3,3,4,4-テトラフルオロ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液へ、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩
酸塩(0.142g, 0.79mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(336μl, 1.9
74mmol)を添加した。この混合物を70℃で3日間加熱した。反応混合物を濃縮し、生じた固
形物をCH2Cl2(20mL)に溶かし、水(20mL)により抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMe
OHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(3,3,4,4-テトラフルオロ
-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピ
ペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(120mg, 30％)として生じた。融点：164〜166℃。LC-M
S m/e＝506。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H
2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：6.67分(96％)。
Figure 2016106106
(5.112 3-(4-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-モルホリン-4-イルメチル]-ベン
ジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液へ、2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルモル
ホリン(0.170g, 0.869mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.336ml, 1
.974mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を添加し、
その後抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製
し、3-(4-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-モルホリン-4-イルメチル]-ベンジル
オキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(0.27g, 61％)として生じた。融点：118〜120℃。LC-MS m/e＝558。HPLC Waters S
ymmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/9
5から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：6.90分(94％)；
Figure 2016106106
(5.113 3-{4-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2へ、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩(0.163g, 0.869mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.336m
l, 1.974mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を
添加し、抽出した。有機層を濃縮し、固形物を生じた。この固形物をエーテルと一緒に攪
拌し、懸濁液を濾過し、3-{4-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメ
チル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,
6-ジオンを白色固形物(0.28g, 69％)として生じた。融点：123〜125℃。LC-MS m/e＝514
。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H
3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：6.6分(94％)。
Figure 2016106106
(5.114 3-{1-オキソ-4-[4-(3-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-
イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-
ジオン)
Figure 2016106106
 DCM(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.8mmol)及び3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミ
ダゾ[1,2-a]ピラジン(157mg, 0.8mmol)の混合物に、DIPEA(0.28mL, 1.6mmol)を添加した
。得られた混合物を室温で23時間攪拌し、その後3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミ
ダゾ[1,2-a]ピラジン(94mg, 0.45mmol)及びDIPEA(0.1mL, 0.6mmol)を添加した。この混合
物を濃縮し、アセトニトリル(7mL)、DCM(2mL)及びDIPEA(0.2mL)中で60℃で16時間攪拌し
た。反応混合物をDCM(30mL)により希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有
機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、3-{1-オキソ-4-[4-
(3-フェニル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ
]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを明黄色固形物(82mg、
収率18％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240
nm、27/73(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.89分(98.3％)；融点：131〜133℃(実験室にて)；
Figure 2016106106
(5.115 3-{1-オキソ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH3CN溶液へ、4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾー
ル(0.118g, 0.869mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.336ml, 1.974
mmol)を添加した。この混合物を70℃で2日間加熱した。その後反応混合物にCH2Cl2及び水
を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、得られた油状物を、CH2Cl2及びMeOHにより溶離す
るシリカゲルカラム上で精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-トリフルオロメチル-イミダゾー
ル-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-
2,6-ジオンを白色固形物(80mg, 20％)として生じた。融点：148〜150℃。LC-MS m/e＝499
。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H
3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：8.89分(96％)。
Figure 2016106106
(5.116 3-(4-{3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ
}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.31g, 0.699mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、4-(4-フルオロフェニル)ピペリジ
ン塩酸塩(0.181g, 0.839mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.347ml,
2.098mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)、3-(4-{3-[4-(4-フルオロ
-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.176g、収率47％)として生じた
；融点：139〜141℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm
、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.95分
(95.5％)。
Figure 2016106106
(5.117 2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6,8,8a-
テトラヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
イソインドール-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸ジメチルの調製
3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(10g, 47.6mmol)及び(4-(クロロメチル)フェニル)メタ
ノール(7.82g, 50.0mmol)を、無水DMF(60mL)に溶解した。この溶液へK2CO3(6.90g, 50.0m
mol)を添加し、この混合物を80℃で16時間攪拌した。DMFを真空において除去し、残渣をE
tOAc(300mL)及び水(100mL)の間で分配した。有機層を追加の水(100mL)及びブラインで洗
浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキ
シ)-フタル酸ジメチルを粘稠な琥珀色の油状物(19g)として生じた：LCMS：MH＝331；粗生
成物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：3-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸の調製
3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジメチル(実際の重量19g、15.72g、
47.6mmol、前工程からの推定定量的収量)を、THF(30mL)中に溶解した。この溶液へ水(30m
L)を添加した。NaOH水溶液(10N, 25mL, 250mmol)を添加し、混合物を70℃で2.5時間激し
く攪拌した。この混合物を室温まで冷却させ、真空において濃縮しシロップとし、その後
氷上の6N HCl(45mL)が入ったフラスコへ移した。直ちに固形物が析出し、このスラリーを
水(〜60mL)で希釈した。この混合物を中フリット漏斗上で吸引濾過した。ケーキを追加の
水(〜60mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に4時間放置し、3-((4-(ヒドロキ
シメチル)ベンジル)オキシ)フタル酸を淡黄色固形物(13.9g、3-ヒドロキシフタル酸ジメ
チルからの収率97％)として生じた：
Figure 2016106106
 固形物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキ
シ)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.915g, 5.56mmol)を、無水ピリジン(15mL)中
の3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸(1.4g, 4.63mmol)の溶液へ添加し、
混合物を118℃の油浴で16時間加熱した。暗色反応混合物を室温まで冷却させ、1N HCl(〜
25mL)のゆっくりした添加により酸性とした。混合物を水(〜170mL)により更に希釈し、そ
の後〜30分間超音波処理し、固形凝集塊の破壊を助けた。得られた暗色スラリーを中孔フ
リット漏斗上で濾過し、暗色固形物を追加の水(70mL)で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、
その後60℃の真空炉に2.5時間配置し、暗青色固形物1.6gを生じた。この固形物をDCM、Me
CN、及びMeOH(各〜100mL)の混合液中に溶解し、脱色用チャコールで処理した。この混合
物を渦巻きさせ、その後濾紙を用い重力濾過した。濾液／洗浄液(暗琥珀色)を、脱色用チ
ャコールで再度処理し、その後セライト床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮
し、乾固させ、固形物を生じ、これを水で摩砕し、且つ吸引濾過した。ケーキを追加の水
(〜100mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に4時間放置し、2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジ
オンを帯黄白色固形物(1.2gm、収率68％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5
μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、5.08分(99.9％)；融点：
250〜252；
Figure 2016106106
工程4：4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
イソインドリン-1,3-ジオンの調製
DCM及びMeCN(25mL, 10mL)混合液中の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(ヒド
ロキシメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(1.05g, 2.66mmol)の懸濁液を
、氷浴中で攪拌した。この混合物へPBr3(0.502mL, 5.32mmol)を一度に添加した。5分後、
氷浴を取り外し、反応混合物を室温で〜20時間攪拌した。この反応混合物へNaBr(0.822g,
7.99mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.077g, 0.240mmol)を添加し、攪拌
を更に14時間室温で継続した。反応物を真空において濃縮し、帯黄白色固形物とし、この
固形物を水中で激しく攪拌し再度スラリーとし、その後濾過した(中フリット漏斗)。ケー
キを多量の水で洗浄し(〜250mL、濾液と洗浄液の総容積)、その後50℃の真空炉で乾燥し
、4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)-オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソイ
ンドリン-1,3-ジオンを白色固形物(1.21g、収率99％)として生じた：HPLC：Waters Symme
try C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、4.85分(99.5
％)；
Figure 2016106106
工程5：2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6,8,8a-
テトラヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
イソインドール-1,3-ジオンの調製
4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン-1,3-ジオン(0.13g, 0.284mmol)のCH2Cl2溶液へ、2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-
テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(0.060g, 0.313mmol)及びN-エチル-N-
イソプロピルプロパン-2-アミン(0.152ml, 0.853mmol)を添加した。この混合物を室温で
一晩攪拌した。反応混合物へ水(10mL)及びCH2Cl2(10mL)を添加し、抽出した。有機層を濃
縮し、得られた油状物を、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカゲルカラムにおいて精製し、
2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6,8,8a-テトラヒ
ドロ-1H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-イソイン
ドール-1,3-ジオンを白色固形物(120mg, 74％)として生じた。融点：128〜130℃。LC-MS
m/e＝569。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O
中0.1％H3PO4の50/50無勾配：tR＝3.64分(99％)；
Figure 2016106106
(5.118 3-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(5mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1
-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(250mg, 0.526mmol)のスラリ
ーへ、(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン(79mg, 0.684mmol)を固形物として添加した。こ
の混合物を間欠的超音波処理しながら攪拌し、透明な溶液を生じ、その後DIEA(0.197mL,
1.128mmol)を添加した。得られた透明な溶液を室温で攪拌した。約24時間後、更なる(3R,
5S)-3,5-ジメチルモルホリン(79mg, 0.526mmol)を添加し、混合物を更に24時間室温で攪
拌した。反応混合物を真空において濃縮し、(S)- 5-アミノ-4-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-ジ
メチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ
ペンタン酸メチルを油状残渣(268mg)として生じた。粗生成物は更に精製することなく次
工程で使用した。LCMS：MH＝510。
工程2：工程1において得られた油状物5-アミノ-4-(4-(4-(((3R,5S)-3,5-ジメチルモル
ホリノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸
メチル(268mg, 0.526mmol、前工程からの推定定量的収率)を、DMF(5mL)中に溶解した。こ
の溶液へ、無水炭酸カリウム(189mg, 1.367mmol)を添加し、この混合物を85℃で約6時間
攪拌した。加熱は、週末は中断し(試料を4℃で貯蔵)、その後更に24時間再開した。冷却
した反応混合物をEtOAc(〜100mL)で希釈し、その後1N NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン
で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、その後真空において濃縮し、黄褐色油状物を生
じた。この油状物をDMF(8mL)中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物をアセ
トニトリル／水勾配を用いて溶離し(両移動相において0.1％ギ酸、20分間かけて5％から5
0％のMeCN)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、1N HCl(3mL)
により処理し、その後真空において濃縮し、ガラス状固形物を生じた。固形物をEt2O中の
2N HCl(1mL)により処理し、真空において濃縮した。得られた固形物を60℃の真空炉に数
時間放置し、3-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(130mg、収率4
8％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH
3CN／0.1％H3PO4の10分間で5％から95％の勾配、5.90分(96.2％)；融点：235〜237℃；
Figure 2016106106
(5.119 3-(1-オキソ-4-((3-((2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 DCM(10mL)中の3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(500mg, 1.13mmol)の攪拌溶液へ、2-(トリフルオロメチル)-5,
6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(238mg, 1.24mmol)及びDIPEA(0.
59mL, 3.38mmol)を添加した。得られた溶液を40℃で27時間攪拌した。この反応混合物にD
CM(30mL)及びブライン(20mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し
、濃縮した。残渣を精製し、ガラス様の固形物を生じた。固形物をEtOAc(5mL)中で攪拌し
、且つジエチルエーテル(40mL)中で攪拌し、3-(1-オキソ-4-((3-((2-(トリフルオロメチ
ル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)ベンジル)オ
キシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(391mg、収率62％)と
して生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50(C
H3CN／0.1％H3PO4)、3.25分(95.7％)；融点：213〜215℃；
Figure 2016106106
(5.120 3-{1-オキソ-4-[3-(4-トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル
)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 DCM(10ml)中の3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(500mg, 1.13mmol)の攪拌溶液へ、1-(トリフルオロメチルスル
ホニル)ピペラジン(320mg, 1.47mmol)及びDIPEA(0.59ml, 3.38mmol)を添加した。得られ
た溶液を40℃で22時間攪拌した。反応混合物にDCM(30mL)及びブライン(20mL)を添加した
。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製
し、ガラス様固形物を生じた。この固形物をEtOAc(5mL)及びジエチルエーテル(40mL)中で
攪拌し、3-{1-オキソ-4-[3-(4-トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル
)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白
色固形物(257mg、収率39％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5
μm、1mL/分、240nm、27/73(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.82分(99.9％)；融点：150〜152℃；
Figure 2016106106
(5.121 3-(1-オキソ-4-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]
-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.495g, 1.117mmol)(実際は0.55g、10重量％THFを差し引いた)のCH3CN(10ml
)溶液へ、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン二塩酸塩(0.323g, 1.340mmol)及びN-
エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.738ml, 4.47mmol)を室温で添加した。濁っ
た混合物は、DIPEA添加後直ちに、透明になり始めた。この溶液を15分間攪拌し、真空下
で蒸発させ、CH3CNを取り除いた。得られた残渣をシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)によ
り精製し、3-(1-オキソ-4-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチ
ル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを
白色固形物(0.485g、収率82％)として生じた；融点：112〜114℃。HPLC：Waters Symmetr
y C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の20/80無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)
、5.64分(99.9％)。
Figure 2016106106
(5.122 3-{4-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.222g, 0.501mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩(0.102g, 0.601mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.207m
l, 1.253mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温で40分間攪拌し、真空下で蒸発さ
せ、CH3CNを取り除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)
、3-{4-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(0.198g
、収率80％)として生じた；融点：117〜119℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150m
m、5μm、1mL/分、240nm、10分間の20/80無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.88分(99.9％)。
Figure 2016106106
(5.123 3-(4-((3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)
-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.5g, 1.128mmol)のCH2Cl2溶液へ、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン(0.232
g, 1.184mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.602ml, 3.38mmol)を添
加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。混合物に水(10mL)、CH2Cl2(15mL)を添加し、抽
出した。有機層を濃縮し、その後CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し
、3-(4-((3-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(340mg, 54％)として生
じた。融点：180〜182℃。LC-MS m/e＝558, 560。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×15
0mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の30/70無勾配：4.34分(99％)。
Figure 2016106106
(5.124 4-((4-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン-1,3-ジオン(0.25g, 0.547mmol)のCH2Cl2懸濁液へ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン(0.080g, 0.601mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.212g, 1.64
0mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物にCH2Cl2及び水を添加
し、抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し
、固形物を生じた。固形物をCH3CN(3mL)から再結晶し、4-((4-((3,4-ジヒドロイソキノリ
ン-2(1H)-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソイン
ドリン-1,3-ジオンを黄色固形物(90mg, 32％)として生じた。融点(実験室にて測定)：124
〜126℃。LC-MS m/e＝510。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、24
0nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の30/70無勾配：3.52分(98.5％)。
Figure 2016106106
(5.125 3-(4-((3-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)
オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.45g, 1.015mmol)のCH2Cl2溶液へ、4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジ
ン(0.210g, 1.066mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.542ml, 3.05m
mol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を添加し、抽
出し、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカゲルカラムで精製し、3-(4-((3-((4-(2,4-ジフル
オロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(250mg, 44％)として生じた。融点：211〜213
℃。LC-MS m/e＝560。HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、
CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の30/70無勾配：4.68分(97.6％)。
Figure 2016106106
(5.126 3-{1-オキソ-4-[4-(2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-a]ピラジン-7-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 MeCN(15mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.0g, 2.256mmol)及び2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(0.477g, 2.481mmol)の攪拌混合物へ、DI
PEA(1.0mL, 5.6mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で16時間加熱し、およそ3mLまで
濃縮し、引き続きEt2O(40mL)を添加した。この混合物を室温で攪拌し、固形物を形成した
。固形物を、CH3CN(17mL)中で還流温度で攪拌することにより精製し、3-{1-オキソ-4-[4-
(2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イルメ
チル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
を白色固形物(580mg、収率46％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150m
m、5μm、1mL/分、240nm、40/60(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.32分(99.8％)；融点：215〜217
℃；
Figure 2016106106
(5.127 2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル
オキシ)-イソインドール-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(40ml, 488mmol)中の3-ヒドロキシフタル酸ジメチル(1.0g, 4.76mmol)の溶
液へ、ポリスチレン樹脂に担持されたトリフェニルホスフィン(1.6gm/mmol, 4.76g, 7.61
mmol)を添加した。樹脂を室温で数分間膨潤させた後、反応混合物を0℃の氷浴中で冷却し
た。この攪拌混合物へ、DIAD(1.48mL, 7.61mmol)を滴加した。約10分後、(4-(モルホリノ
メチル)フェニル)メタノール(1.48g, 7.14mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室
温で20分間攪拌した。樹脂を濾過により除去し、フリット漏斗上でMeOHとDCM洗浄液を交
互に2回用い、吸引しながらすすいだ。一緒にした濾液を真空において濃縮し、粗生成物
を黄色油状物(4g)として生じた。この油状物をEtOAc(200mL)と0.25N HCl(150mL)の間で分
配した。有機層を、追加の0.25N HCl 100mLで洗浄した。本生成物を含有する水層を、回
転蒸発器上で濃縮し、シロップ(約10mL)とした。シロップをEtOAc(300mL)と1N NaOH(100m
L)の間で分配した。水層をEtOAc(約200mL)の別の部分で洗浄した。一緒にした有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、40℃の真空炉で一晩乾燥し、3-
(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸ジメチルエステルを淡黄色油状
物(2.6g)として生じた。粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：THF(20ml, 244mmol)中の3-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)フタル酸ジ
メチル(1.9g, 4.76mmol)の溶液へ、水(0.180ml, 9.99mmol)を添加した。室温で攪拌しな
がら、KOtBu(9.99ml, 9.99mmol, THF中1M)を滴加した。約24時間後、水(1mL)を添加し、
混合物を45℃まで温めた。約22時間後、混合物をEt2O(100mL)で希釈し、フリット漏斗を
通して濾過した。固形物を、1N HCl水溶液(10mL)により酸性とし、得られた混合物を、乾
固するまで回転蒸発器上で濃縮し、白色固形物(2.2g)を生じ、これはLCMSにより、3-(4-
モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸1-メチルエステル及び3-(4-モルホ
リン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸の各々1:3以下の混合物であることを決定
した。この混合物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：ピリジン(30mL)中の3-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸
1-メチルエステル及び3-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-フタル酸(1.7g、
3.75mmol、推定82重量％)の懸濁液へ、ラセミ体3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0
.803g, 4.88mmol)を固形物として添加した。還流冷却器を丸底フラスコに装着し、得られ
た混合物を118℃の油浴で約24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、その後真空
において濃縮し、大半のピリジンを除去した。残存する暗色固形残渣を、EtOAc(約100mL)
中でスラリー化し、室温で一晩攪拌し、その後中フリット漏斗上で濾過した。固形物を多
量のEtOAcで洗浄し、その後吸引乾燥した。残存する固形物を、EtOAc(400mL)及び0.5N Na
HCO3水溶液(100mL)の入ったフラスコへ移した。混合物を一晩激しく攪拌した。これらの
相を分離し、水層を追加のEtOAc(〜300mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗
浄し、その後Na2SO4及び脱色用チャコールで処理した。スラリーを混合し、その後Superc
ell床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、得られた白色泡状物を最小量のM
eCN(〜3mL)に溶解した。この溶液へ、Et2Oを少量ずつ添加し(合計約25mL)、白色沈殿物を
生じた。スラリーを超音波処理し、全ての固形凝集塊をよく分散された懸濁液へと破壊し
た。その後スラリーを濾過し、ケーキを数回少量のEt2O(合計〜50mL)で洗浄した。ケーキ
を吸引乾燥し、その後更に55℃の真空炉で乾燥し、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)
-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-イソインドール-1,3-ジオンを白色固
形物(950mg、工程1-3を通した収率55％)を生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3
.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の17/83、5.34分(99.8％)；融点：205〜2
07℃；
Figure 2016106106
(5.128 3-[1-オキソ-4-(4-フェノキシメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(フェノキシメチル)ベンジルオキシ)イ
ソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチルの調製
5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(0.5g, 1.711mmol)のアセトニトリル溶液へ、1-(ブロモメチル)-4-(フェノキシメチル)
ベンゼン(0.474g, 1.711mmol)及び炭酸カリウム(0.236g, 1.711mmol)を添加した。この混
合物を50℃で3日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離
するシリカゲルカラム上で精製し、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(フェノキシメ
チル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチルを白色固形物(0.8g, 47
％)として生じた。
工程2：3-[1-オキソ-4-(4-フェノキシメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(フェノキシメチル)ベンジルオキシ)イソインド
リン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.8g, 1.638mmol)のTHF溶液へ、カリウムtert-ブトキシ
ド(0.202g, 1.801mmol)を-78℃で添加した。混合物をこの温度で1時間攪拌し、その後水
及びCH2Cl2を添加した。抽出後、有機層を濃縮し、3-[1-オキソ-4-(4-フェノキシメチル-
ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(0.70g, 94％)として生じた。実験室にて測定した融点：110〜112℃。LC-MS m/e＝
457。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1
％ H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、95/5で5分間の保持：10.48分(96％)。
Figure 2016106106
(5.129 5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキ
シ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル)
Figure 2016106106
 工程1：水素化ナトリウム(60％, 3.6g, 90.5mmol)を、THF(80mL)中のN-BOC-プロパルギ
ルアミン(10.8g, 69.6mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた懸濁液を室温で30分間攪拌
し、臭化プロパルギル／トルエンの溶液(80％, 16.6g, 111.3mmol)を滴加した(わずかに
発熱)。この混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(150mL)に
溶解し、水(4×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣
をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：ヘキサンの30：70から80：20)、N-BOC
-ジプロパ-2-イニル-アミン(8.5g、収率63％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：プロパルギルアルコール(7.3g, 144.9mmol)を、無水エタノール(150mL)中のN-B
OC-ジプロパ-2-イニル-アミン(7.0g, 36.2mmol)の攪拌溶液へ3℃で滴加した。トリス(ト
リフェニルホスフィン)ロジウムジクロリド(1.0g)を一度に添加した。得られた混合物を
室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO
2、EtOAc：ヘキサンの10：90から40：60)、5-ヒドロキシメチル-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.2g、収率57％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.0g, 5.0mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(4.3g, 5.3mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃で添加した。この
混合物を、3℃で10分間攪拌し、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.3mmol)及び5-ヒドロキシメチル
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.1g, 4.3mmol)の溶
液を3〜6℃とした。3℃で5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を
濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(80mL)に溶解し
、飽和NaHCO3(25mL)、水(2×25mL)、及びブライン(25mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒
を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-((
2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イ
ルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.3g、収率73％)を生じた：
Figure 2016106106
 工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.4mL, 2.4mmol)の溶液を、THF(20mL)中の5-(
(2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イ
ルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(1.3g, 2.4mmol)の攪拌溶液
へ5℃でゆっくり添加した。この反応混合物を5℃で30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)
によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(15mL)と一緒に攪拌し、水層をCH
2Cl2(30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3(30mL)、水(2×30mL)
、及びブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-((2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-
ブチル(0.6g、収率50％)を生じた：融点178〜180℃；
Figure 2016106106
(5.130 3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)
-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.
7mmol)、1-ベンゾチオフェン-3-イルメタノール(0.7g, 4.1mmol)及びポリマー結合型トリ
フェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、この混
合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾
液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-
アミノ-4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-
5-オキソペンタン酸メチル(1g, 77％)を生じた。
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.3mL, 2.3mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-
アミノ-4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-
5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 2.3mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。この混合物を5
℃で10分間攪拌し、室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HCl(10mL)に
よりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(10mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2C
l2(30mL)により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄
し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH
：CH2Cl2の3：97)、3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率32％)を生じた：融点231〜233℃；
Figure 2016106106
(5.131 3-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 2.06mmol, 1.25mmol/g)を、THF
(10mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(300mg, 1.03mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合
物を0℃で10分間攪拌し、引き続きDIAD(412mg, 2.06mmol)を添加した。10分後、この混合
物へ(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-メタノール(250mg, 1.66mmol)を添加した。反
応物を室温で7.5時間攪拌し、反応を完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロ
メタン(7×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製
し、4-カルバモイル-4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(380mg、収率87％)とし
て生じた：LCMS MH＝425。
工程2：KOtBu(100.5mg, 0.89mmol)を、テトラヒドロフラン(18mL)中の4-カルバモイル-
4-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル]-酪酸メチルエステル(380mg, 0.89mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。この
混合物を0℃で0.5時間攪拌し、反応が完了した。冷反応混合物にHCl(水性、0.1N, 10mL)
を添加し、引き続きジクロロメタン(25mL)及びブライン(10mL)を添加した。混合物を抽出
し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーに
より精製し、3-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(243mg、収率70％)とし
て生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、40/60(ア
セトニトリル／0.1％H3PO4)：tR＝4.32(98％)；融点：258〜260℃；
Figure 2016106106
(5.132 3-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を、THF(100mL)中の5-アミノ
-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2
.7mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタノール(0.6g, 4.1mmol)及びポリマー結合
型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、
この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(30mL)で
洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(アミンカラム、CH3OH
：CH2C12の3：97)、5-アミノ-4-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g、収率41％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.1mL, 1.1mmol)を、THF(30mL)及びDMF(20mL)
中の5-アミノ-2-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.4g, 1.1mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた
混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(30mL)によりクエンチ
した。混合物を塩化メチレン(40mL)と一緒に攪拌し、水層を塩化メチレン(2×40mL)によ
り抽出した。一緒にした有機溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した
。溶媒を除去し、残渣を水(20mL)と一緒に攪拌した。混合物を濾過し、固形物を塩化メチ
レン(15mL)により再度スラリー化し、3-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.1g, 28％)を白色固形物とし
て生じた：融点：222〜224℃；
Figure 2016106106
(5.133 3-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.2mmol)を、THF(70mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソ-ペンタン酸メチル(0.9g,
3.1mmol)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメタノール(0.7g, 4.6mmol)及びポリマー結
合型トリフェニルホスフィン(2.1g, 6.2mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後
、混合物を5℃で5分間攪拌し、その後室温で一晩温めた。反応混合物を濾過し、固形物を
CH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2
、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 65％)を生じた。
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.0mL, 2.0mmol)の溶液を、THF(50mL)中の5-
アミノ-4-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.0mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。混合物を5
℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(30mL)
によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(3×30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を
ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによ
り精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、3-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメトキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.25g、収率32％)を生じ
た：融点：270〜272℃；
Figure 2016106106
(5.134 3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)
-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.47mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ
-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2
.7mmol)、1-ベンゾチオフェン-5-イルメタノール(0.7g, 4.1mmol)及びポリマー結合型ト
リフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌溶液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物
を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を
濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミ
ノ-4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オ
キソペンタン酸メチル(0.8g, 56％)を生じた。
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 2.3ml, 2.3mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-
アミノ-4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-
5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 2.3mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。混合物を5℃で1
0分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、1N HCl(10mL)に
よりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(10mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(30mL)
で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥
した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3
：97)、3-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-
ピペリジン-2,6-ジオン(0.4g、収率36％)を生じた：融点：213〜215℃；
Figure 2016106106
(5.135 3-(1-オキソ-4-(キノリン-6-イルメトキシ)-イソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DIBAL／トルエン(1M, 16mL, 16mmol)を、THF(30mL)中のキノリン-6-カルボン酸
メチル(1.0g, 5.3mmol)の攪拌溶液へ-60℃でゆっくり添加した。得られた溶液を-20℃で1
.5時間攪拌し、その後慎重に水(15mL)によりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をEtOA
c(80mL)及び飽和NaHCO3(20mL)と一緒に攪拌した。この混合物を濾過し、水層をEtOAc(2×
30mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し
た(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：CH2Cl
2の1：1)、キノリン-6-イル-メタノール(0.5g、収率62％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.7g, 3.6mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3g, 3.8mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃で添加した。3℃で10
分間攪拌した後、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-
イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 2.4mmol)及びキノリン-6-イル-メタノール(0.5g
, 3.1mmol)の溶液を、3〜7℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した
。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマ
トグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の5：95)、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オ
キソ-4-(キノリン-6-イルメトキシ)-イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.5g, 46
％)を生じた。
工程3：KO-t-Bu／THF(1M, 1.1mL, 1.1mmol)を、5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(キ
ノリン-6-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.5g, 1.1mmol)の攪
拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。反応混合物を5℃で30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5m
L)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)及び飽和NaHCO3(15mL)と一緒に攪拌した。
水層をCH2Cl2(30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(20mL)及びブライン(30mL)
で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(3mL)及びエーテル(3mL)と一
緒に攪拌した。固形物を収集し、3-(1-オキソ-4-(キノリン-6-イルメトキシ)イソインド
リン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率60％)を生じた：融点267〜269℃；
Figure 2016106106
(5.136 3-(4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジ
ン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3.0g, 4.5mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃でゆっくり添加し
た。3℃で10分間攪拌した後、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)、2-ナフタレン-メタノー
ル(0.7g, 4.1mmol)及びトリエチルアミン(0.4g, 4.1mmol)の溶液を、3〜6℃で添加した。
添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗
浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の
3：97)、5-アミノ-4-(4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)
-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 50％)を生じた。
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.4mmol)の溶液を、THF(20mL)中の5-アミノ-4
-(4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン
酸メチル(0.6g, 1.4mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した。得られた溶液を5℃で30
分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(40mL)及び
水(15mL)と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2(40mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を
水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグ
ラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、3-(4-(ナフタレン-2-イルメトキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g、収率36％)を生じた
：融点：277〜279℃；
Figure 2016106106
(5.137 3-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インダン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-
2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.1mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃で添加した。3℃で
10分間攪拌した後、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.7mmol)及び5-ヒドロキシメチルインダン(0.5
g, 3.6mmol)の溶液を、3〜5℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し
た。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2C
l2(80mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(30mL)、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、且
つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C
l2の3：97)、5-アミノ-4-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インダン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g、収率60％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.5mL, 1.5mmol)の溶液を、THF(20mL)中の5-
アミノ-4-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インダン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 1.5mmol)の攪拌溶液へ5℃でゆっくり添加した
。得られた溶液を5℃で30分間攪拌し、その後飽和NH4Cl(5mL)によりクエンチした。この
混合物をCH2Cl2(50mL)及び水(15mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2(30mL)で抽出した。一
緒にしたCH2Cl2溶液を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去
し、固形残渣をアセトン(10mL)と一緒に攪拌し、3-(4-((2,3-ジヒドロ-1H-インダン-5-イ
ル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率58％)
を生じた：融点：216〜218℃；
Figure 2016106106
(5.138 3-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-メチルベンゾ[d]オキサゾール(2g, 15mmol)、NBS(2.67g, 15mmol)及び過酸化
ベンゾイル(50mg, 0.21mmol)の混合物を、CCl4(50mL)中で一晩還流加熱した。この混合物
を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣
をISCOにより精製し(カラム40g、EtOAc／ヘキサンの40分間で0％から20％までの勾配)、5
-(ブロモメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(1.6g、収率50％)を生じた；
Figure 2016106106
工程2：DMF(5mL)中の炭酸カリウム(189mg, 1.37mmol)の懸濁液へ、5-(ブロモメチル)ベ
ンゾ[d]オキサゾール(261mg, 1.23mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(400mg, 1.37mmol)を添加した。形成された
混合物を週末の間室温で攪拌した。追加の5-(ブロモメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(87mg
, 0.41mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応を0℃の水(40mL)によりク
エンチし、生成物を酢酸エチル(3×30mL)により抽出し、一緒にした有機層を水(20mL)及
びブライン(20mL)で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をISCOにより精製し(カ
ラム40g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-(ベンゾ[d]オ
キサゾール-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(440mg、収率76％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イルメトキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(450mg, 1.06mmol)の混合物へ、
カリウムtert-ブトキシド(119mg, 1.06mmol)を0℃で添加した。形成された混合物を室温
まで温め、一晩攪拌した。追加のカリウムtert-ブトキシド(48mg, 0.43mmol)を添加し、
混合物を室温で3時間攪拌した。反応を0℃の酢酸(1mL)によりクエンチし、溶媒を蒸発乾
固させ、残渣をアセトニトリル(5mL)に溶かし、水(10mL)を滴加し、その後飽和炭酸水素
ナトリウムを添加しpHを7に調節した。混合物を一晩攪拌し、得られた固形物を濾過し、
アセトニトリル(3mL)で再度スラリーとし、3-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イルメトキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(180mg、収率4
3％)として生じた；融点：209〜211℃；
Figure 2016106106
(5.139 3-(4-(イソインドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 THF(20mL)中の5-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イ
ルオキシ)メチル)イソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.6g, 1.3mmol)の溶液を、H
Cl／エーテル(2M, 1.9mL, 3.8mmol)で処理し、室温で8時間攪拌した。エーテル(10mL)を
添加し、固形物を収集した。固形物を、CH2Cl2(15mL)で再度スラリー化し、3-(4-(イソイ
ンドリン-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩
酸塩(0.5g、収率88％)を生じた：融点：270〜272℃；
Figure 2016106106
(5.140 3-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-
2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(10ml, 129mmol)中の2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1g, 6.0
0mmol)の攪拌溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.375g, 6.30mmol)を室温で添加した。約10
分後、触媒量のDMAP(0.05g, 0.409mmol)を、この反応(rxn)混合物へ添加した。得られた
溶液を更に5分間室温で攪拌し(LCMSは、反応が完了していたことを示した)、混合物を4℃
で一晩インキュベーションした。反応混合物を真空において油状物まで濃縮し、これをEt
OAc(〜200mL)で希釈し、分液漏斗に移し、1M KH2PO4水溶液(pH〜5、2×50mL)で洗浄した
。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮した。残渣を真空炉に
おいて乾燥し、2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
を琥珀色油状物(1.6g、収率97％)として生じた。油状物は更に精製することなく次工程で
使用した。
Figure 2016106106
 1つの炭素シグナル(CH2Cl)は、DMSO-d6との重なりのため認められなかった；HMQCにより
確認した；LCMS MH＝267, 269(-Bocフラグメンテーションを主に認める)
工程2：5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸tert-ブチル(500mg, 1.495mmol)及び炭酸カリウム(227mg, 1.645mmol)を、DMF(7mL)
中に室温で懸濁した。室温で攪拌混合物に、2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾー
ル-1-カルボン酸tert-ブチル(439mg, 1.645mmol)をDMF(3mL)中の溶液として添加した。得
られた懸濁液を室温で約15時間攪拌した。粗反応混合物をEtOAc(150mL)と水(〜50mL)の間
で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮した
。油状物残渣をジクロロメタン(〜10mL)で希釈し、濃縮し乾固させ(ジクロロメタンから2
×)、得られた油状物を40℃の真空炉に数時間放置し、2-((2-(5-アミノ-1-tert-ブトキシ
-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-1H-ベ
ンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1g)を黄褐色油状物として得、これは更
に精製することなく次工程で使用した。LCMS MH (-Boc)＝465。
工程3：2-((2-(5-アミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチ
ル(844mg, 1.495)をTHF(10ml, 122mmol)中に溶解した。この攪拌溶液に室温で、KOtBu(2m
l, 2.0mmol, THF中1.0M)をシリンジにより急速滴下方式で添加し、反応の進行をLCMSを厳
密に追跡した。約50分後、追加のKOtBu(1mL, 1mmol)を添加し、この混合物の攪拌を室温
で約15分間継続した。反応混合物を-20℃で一晩貯蔵した。翌朝、追加のKOtBu(0.5mL, 5m
mol)を添加し、引き続き3時間後別のKOtBu(0.5mL, 0.5mmol)処理を行った。約80分後、反
応混合物を、Et2O(50mL)中の2N HClの溶液へ移した。得られた淡黄色スラリーを室温で攪
拌した。約1時間後、スラリーを濾過し、固形物を追加のEt2Oで洗浄し、その後濾過漏斗
上で吸引乾燥した。炉乾燥し、粗生成物〜1gを黄褐色固形物として生じた。この固形物を
DMF／水(10mL/3mL)中に溶解し、超音波処理し、その後濾過した。濾液をC-18分取HPLCカ
ラム上へ注入することにより、精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し
(両移動相中0.1％ギ酸、12分間かけて5％から30％のMeCN)、画分を質量トリガーにより収
集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し固形残渣を生じ、これを1N HCl／ア
セトニトリル(〜1:1、40mL)中に再溶解した。この混合物を真空において濃縮し、固形物
をシンチレーションバイアルに移した。懸濁液を凍結乾燥し、帯黄白色固形物(145mg)を
生じた。この固形物を水(5mL)中にスラリー化し、混合物を数時間攪拌し、その後濾過し
た。この固形物を吸引乾燥し、その後真空炉で一晩貯蔵し、3-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸
塩を白色固形物(90mg、収率15％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9
×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の13/87、4.01分(96.6％)；融点
：229〜231℃；
Figure 2016106106
(5.141 3-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)
ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.2mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.
1mmol)、1,3-ベンゾチアゾール-2-メタノール(0.8g, 4.7mmol)及びポリマー結合型トリフ
ェニルホスフィン(2.1g, 6.2mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、この混合
物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(20mL)で洗浄した
。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12 3：97)
、5-アミノ-4-(4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 42％)を生じた。
工程2：カリウムt-ブトキシド(0.2g, 1.4mmol)を、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ベン
ゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸
メチル(0.6g, 1.4mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、
その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HC1(3mL)によりクエンチし
た。混合物をCH2C12(80mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、且つ乾燥した
。溶媒を除去し、残渣をCH2C12(10mL)と一緒に攪拌し、固形物0.4gを生じた。固形物を温
メタノール(15mL)中に再スラリー化し、3-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.35g、収率63％)を生じた：融点
253〜255℃；
Figure 2016106106
(5.142 3-(4-(ベンゾフラン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリ
ジン-2,-6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(20mL)中の1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(1.0g, 6.2mmol)及びホウ酸トリメ
チル(5mL)の溶液を10分間攪拌した。BH3(CH3)2S／THF(2M, 3.7mL, 7.4mmol)を滴加した。
得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノール(5mL)によりクエンチし
、且つ濃縮した。残渣を塩化メチレン(75mL)に溶解し、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗
浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、ベンゾフラン-5-メタノール(2.6g, 95％)を生じた
。
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.4g, 6.8mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.
4mmol)、ベンゾフラン-5-メタノール(0.8g, 5.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホ
スフィン(2.3g, 6.8mmol)の攪拌懸濁液へ3〜6℃で添加した。添加後、反応混合物を室温
で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(20mL)で洗浄した。濾液を
濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミ
ノ-4-(4-(ベンゾフラン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペ
ンタン酸メチル(0.9g、収率63％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：カリウムt-ブトキシド(0.3g, 2.1mmol)を、THF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ベン
ゾフラン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル
(0.9g, 2.1mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。反応混合物を5℃で10分間攪拌し、その後
室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(3mL)によりクエンチした。混
合物を塩化メチレン(80mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、且つ乾燥し
た。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：9
7)、3-(4-(ベンゾフラン-5-イルメトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-
2,6-ジオン(0.5g, 57％)を白色固形物として生じた：融点168〜170℃；
Figure 2016106106
(5.143 3-(1-オキソ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-
2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：試薬等級アルコール(40mL)中の2-キノリンカルボキシアルデヒド(1.0g, 6.4mmo
l)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で-60℃まで冷却した。LiBH4／THF(2M, 3.8mL,
7.6mmol)を、-60℃で滴下した。反応混合物を-60℃で1時間攪拌し、その後水(10mL)によ
りクエンチした。この混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(60mL)に溶解した。EtOAc溶液をブラ
イン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、キノリン-2-イルメタノール(0.9g,
89％)を生じた。
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.4g, 6.8mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.
4mmol)、キノリン-2-イルメタノール(0.9g, 5.7mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホ
スフィン(2.3g, 6.8mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、この混合物を室温
で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(25mL)で洗浄した。濾液を
濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミ
ノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4(キノリン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン
酸メチル(0.7g、収率47％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：カリウムt-ブトキシド(0.2g, 1.6mmol)を、THF(50mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4
-(1-オキソ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.7
g, 1.6mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。反応混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温
で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(3mL)によりクエンチした。混合物
を塩化メチレン(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3(25mL)で洗浄した。有機層を水(40mL)及びブ
ライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形残渣をCH2Cl2(20mL)によりス
ラリー化し、3-(1-オキソ-4-(キノリン-2-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオン(0.2g, 26％)を白色固形物として生じた：融点269〜271℃；
Figure 2016106106
(5.144 3-(1-オキソ-4-(キノリン-3-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-
2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：試薬等級アルコール(60mL)中の3-キノリンカルボキシアルデヒド(1.2g, 7.6mmo
l)の溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で-40℃まで冷却した。LiBH4／THF(2M, 4.6mL,
9.2mmol)を、-40〜-60℃で滴加した。反応混合物を-60℃で1時間攪拌し、その後水(10mL
)によりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(90mL)中に溶解した。EtOAc溶液を
飽和NaHCO3(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、キノリン
-3-イルメタノール(1.2g, 100％)を生じた。
工程2：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.6g, 7.7mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.1g, 3.
8mmol)、キノリン-3-イルメタノール(1.2g, 7.9mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホ
スフィン(2.6g, 7.7mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物を室温で一
晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(25mL)で洗浄した。濾液を濃縮
し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-5
-オキソ-4-(1-オキソ-4-(キノリン-3-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸
メチル(1.0g, 24％)を生じた。
工程3：カリウムt-ブトキシド(0.3g, 2.4mmol)を、THF(50mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4
-(1-オキソ-4-(キノリン-3-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(1.0
g, 2.4mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。反応混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温
で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(4mL)によりクエンチした。この混
合物を塩化メチレン(80mL)により希釈し、飽和NaHCO3(30mL)及び水(40mL)で洗浄し、且つ
乾燥した。溶媒を除去し、固形物を温メタノール(10mL)中でスラリー化し、3-(1-オキソ-
4-(キノリン-3-イルメトキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.1g, 47
％)を白色固形物として生じた：融点270〜273℃；
Figure 2016106106
(5.145 3-[4-(クロマン-3-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 2.04mmol, 1.25mmol/g)を、THF
(10mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(300mg, 1.02mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合
物を0℃で10分間攪拌し、引き続きDIAD(412mg, 2.04mmol)を添加した。10分後、この混合
物へクロマン-3-イル-メタノール(336mg, 2.04mmol)を添加した。反応物を室温で16時間
攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタン(5×20mL)で洗
浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4
-[4-(クロマン-3-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸
メチルエステルを黄色ガラス様固形物(400mg、収率90％)として生じた：LCMS MH＝439。
工程2：KOtBu(102.4mg, 0.91mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の4-カルバモイル-
4-[4-(クロマン-3-イルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸
メチルエステル(400mg, 0.91mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。この混合物を室温で5時
間攪拌し、引き続きHCl(水性、1N, 1.3mL)及びその後水(10mL)を添加した。混合物をジク
ロロメタン(2×25mL)により抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。
残渣をISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、3-[4-(クロマン-3-イルメト
キシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固
形物(30mg、収率7.9％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm
、1mL/分、240nm、40/60(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR＝7.07(100％)；融点：258〜
260℃；
Figure 2016106106
(5.146 3-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.683g, 1.43mmol)の溶液
へ、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(0.205g, 1.72mmol)及びN-エチル-N-イソプロピル
プロパン-2-アミン(0.285ml, 1.724mmol)を添加した。この混合物を一晩攪拌し、その後
濃縮し、粗4-(4-(4-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジルオキシ
)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチルを白色泡状固形
物(1.30g)として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：THF(12ml)中の4-(4-(4-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチル)ベ
ンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸メチル(0
.73g, 1.43mmol)の攪拌白色懸濁液へ、氷浴中で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート
(0.46g, 4.11mmol)を添加した。この混合物を15分間攪拌し、1N HCl(〜3ml)によりクエン
チし、その後飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝7まで6ml)により中和した。この混合物を酢酸
エチル(20ml)と一緒に攪拌し、その後濾過し、白色固形物を生じた。これを、シリカゲル
カラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの勾配)、3-[4-(4-ベンゾトリ
アゾール-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色粉末(340mg、収率49％)として生じた；融点228〜230℃
；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から9
5/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.44分(98.2％)；
Figure 2016106106
(5.147 3-(4-(2-クロロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2
,6-ジオン)
Figure 2016106106
 無水DMF(5mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(200mg, 0.684mmol)及びCs2CO3(233mg, 0.677mmol)のスラリーへ、1-
クロロ-2-クロロメチル-ベンゼン(820μl、DMF中10％溶液、0.650mmol)を添加した。反応
混合物を室温で攪拌し、進行をLCMSによりモニタリングした。2時間後、N,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン(120μL, 0.684mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。14
時間後、混合物を80℃まで油浴内で温め、8時間攪拌した。粗反応混合物を氷浴上で冷却
し、その後冷却した0.5N HCl水溶液(40mL)へ少量ずつ移した。形成された白色固形物を濾
過により収集し、濾過漏斗上で追加の水により洗浄し、真空炉で乾燥し、粗生成物220mg
を生じた。この固形物を最小量のDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカラムに注入することに
より精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、20
分間で30％から75％までのアセトニトリル)、画分を質量トリガーにより収集した。所望
の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-(4-(2-クロロベンジルオキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(175mg、収率70％)として生じた
：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.
1％H3PO4の50/50、4.08分(98.7％)；融点：213〜215℃；
Figure 2016106106
(5.148 3-(1-オキソ-4-(2,4,6-トリクロロベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(30mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸メチル(0.50g, 1.7mmol)及び2,4,6-トリクロロベンジルアルコール(0.7
2g, 3.4mmol)の溶液を0℃まで冷却した。ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(3mmol/
g負荷、1.2g, 3.7mmol)を添加し、引き続きDIAD(0.76gm 3.7mmol)を添加した。1時間後、
冷却浴を取り外し、混合物を窒素下で20時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターを酢
酸エチル(50mL)ですすいだ。濾液を追加の酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(3×100m
L)で洗浄し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン−メタノール勾配でクロマトグラフにか
け、生成物が5％メタノールで溶離した。粗5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(2,4,6-ト
リクロロベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(1.15g(＞100％))を
糊状物として得た。
工程2：工程1で得た粗物質をTHF(25mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。その後カリウム
tert-ブトキシド(0.19g, 1.7mmol)を添加し、混合物を窒素下で3時間攪拌した。混合物を
酢酸5滴の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン−
メタノール勾配でクロマトグラフにかけ、生成物は5％メタノールで溶離した。適切な画
分を蒸発させた後、残渣をエーテル(15mL)中で1時間かけてスラリーとし、濾過し、且つ
真空下で乾燥し、該生成物を白色固形物として0.53g、2工程での収率68％で生じた；HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、50/50(アセトニトリル／0
.1％H3PO4)：tR＝6.94(97.86％)；融点138〜140℃；
Figure 2016106106
(5.149 3-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-
2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(30mL)中の3-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル)-ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g, 1.7mmol)の溶液へ、トリフェニルホスフィン(ポリマ
ーに担持された2.2mmol/g、1.64g, 3.74mmol)を添加した。この混合物を室温で15分間攪
拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.76mL, 3.74mmol)を0℃で添加し、混合物を0
℃で30分間攪拌した。2,5-ジクロロフェニルメタノール(0.45g, 2.57mmol)を0℃で添加し
、混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。
得られた油状物を、塩化メチレン及びメタノール(勾配、生成物は6％メタノールで出現)
で溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.7g, 92
％)を生じた。
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.7g, 1.5mmol)のTHF溶液(30mL)へ、カリ
ウムtert-ブトキシド(0.17g, 1.7mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌
し、1N HCl(5mL, 5mmol)、引き続き飽和NaHCO3(25mL)によりクエンチした。この混合物を
、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上
で乾燥し、且つ濃縮した。得られた固形物へ、EtOAc(10mL)、引き続きヘキサン(10mL)を
攪拌しながら添加した。懸濁液を濾過し、3-[4-(2,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.26g,
37％)として生じた。融点：256〜258℃；HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm
、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の5分間で95/5までの勾配：tR＝6.87分(9
6.5％)；
Figure 2016106106
(5.150 3-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 2.40g, 3.80mmol)
を、THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(0.50g, 1.71mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きジアゼン-1,2
-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.75ml, 3.80mmol)を添加した。30分間攪拌した後、(2,3-
ジクロロ-フェニル)-メタノール(0.45g, 2.60mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、
その後濾過し、メタノール(3×10mL)、塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾
液を真空において蒸発させ油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(EtOAc／ヘ
キサンの90分間で20％から100％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(2,3-ジクロロ-ベン
ジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを白
色固形物(0.35g、収率45％)として生じた。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.17g, 1.50mmol)を、THF(20mL)中の4-カルバモイル
-4-[4-(2,3-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]
-酪酸メチルエステル(0.34g, 0.75mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加した。混合物を10分間
攪拌し、1N HCl(3mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し(pH＝7まで4mL
)、酢酸エチル(2×30mL)により迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、シ
リカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で1％から9％までの勾配)、3-[4-(2,3-
ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン
-2,6-ジオンを白色固形物(0.03g、収率9％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18
、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の50/50無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.84
分(96.1％)；融点：272〜274℃；
Figure 2016106106
(5.151 3-(4-(3,4-ジメトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.3g, 6.1mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.9g, 3.
1mmol)、3,4-ジメトキシベンジルアルコール(0.8g, 4.6mmol)及びポリマー結合型トリフ
ェニルホスフィン(2.1g, 6.2mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で添加した。添加後、混合物を
室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレン(30mL)で洗浄した。濾
液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-
アミノ-4-(4-(3,4-ジメトキシベンゾイルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オ
キソペンタン酸メチル(0.5g, 3.8％)を生じた。
工程2：THF中のカリウムt-ブトキシド(1M, 1.2mL, 1.2mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5
-アミノ-4-(4-(3,4-ジメトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オ
キソペンタン酸メチル(0.5g, 1.2mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した。この混合物を5℃で1
0分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(4mL)に
よりクエンチした。混合物を塩化メチレン(70mL)及び水(20mL)により希釈した。有機層を
ブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによ
り精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、3-(4-(3,4-ジメトキシベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g, 32％)を白色固形物として生じ
た：融点205〜207℃；
Figure 2016106106
(5.152 3-[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(1.0g, 3.42mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(
2.3g、2.2mmol/g負荷、6.84mmol)及びDIAD(1.33mL, 6.84mmol)を0℃で添加した。0℃で10
分間攪拌した後、混合物に(3-クロロ-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.61mL, 5.13
mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及び
Na2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した
。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(3-クロロ-ベ
ンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを
油状物(0.24g, 20％)として生じた。
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.24g, 0.57mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリ
ウムt-ブトキシド(0.57mL g, 0.57mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌
し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAc(2
0mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメ
タノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(60m
g, 27％)として生じた。融点：224〜226℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、
5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0までの
勾配、5分間100/0で保持：tR＝4.9分(97％)。
Figure 2016106106
(5.153 3-(4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(80mL)中の3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(4.2g, 27.3mmol)及
びCs2CO3(22.2g, 68.2mmol)の混合物を10分間攪拌した。この混合物へ、ジメチルアミノ
エチルクロリド塩酸塩(4.7g, 32.7mmol)を添加した。反応混合物を50℃の油浴で18時間攪
拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を水(200mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)に
より抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、且つ
乾燥した。溶媒を除去し、3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンズアルデヒ
ド(3.8g, 62％)を生じた。
工程2：THF(20mL)中の3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド(
3.8g, 16.8mmol)の溶液を、THF(20mL)中のLiBH4／THF(2.0M, 10.1mL)の攪拌溶液へ6〜10
℃で添加した。添加後、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、
水(15mL)によりクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)により抽出し、一緒にしたEtOAc
溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロ
マトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：CH2C12の3：7)、3-(2-(ジメチルアミノ)エト
キシ-4-メトキシフェニル)メタノール(3.6g、収率94％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.9g, 4.4mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 2.
2mmol)、3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ-4-メトキシフェニル)メタノール(0.8g, 3.3mmo
l)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃で
添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メ
チレン(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2
、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミノ-4-(4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキ
シベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g,
54％)を生じた。
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.3mL, 1.3mmol)を、THF(20mL)中の5-アミノ-
4-(4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 1.3mmol)の攪拌溶液へ5℃で添加した
。この混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷
却し、飽和NH4C1(6mL)によりクエンチした。混合物を塩化メチレン(70mL)及び飽和NaHCO3
(20mL)により希釈した。有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。
溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2C12の3：97)、
3-(4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g, 39％)を白色固形物として生じた：融点201
〜203℃；
Figure 2016106106
(5.154 3-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(80mL)中のバニリン(2g, 27.3mmol)及びCs2CO3(22.2g, 68.2mmol)の混合物
を10分間攪拌した。この混合物へ、ジメチルアミノエチルクロリド(4.7g, 32.7mmol)を添
加した。混合物を50℃の油浴で18時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水(100mL
)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。EtOAc溶液を水(3×50mL)及びブライン(50mL)で
洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベ
ンズアルデヒド(2.1g, 34％)を生じた。
工程2：THF(15mL)中の4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンズアルデヒド(
1.8g, 8.1mmol)の溶液を、THF(15mL)中のLiBH4／THF(2M, 4.8mL, 9.7mmol)の攪拌溶液へ8
〜10℃で添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で
冷却し、水(10mL)によりクエンチした。混合物を飽和NaHCO3(25mL)及びEtOAc(50mL)と一
緒に攪拌した。水層をEtOAc(2×30mL)により抽出した。一緒にしたEtOAc溶液をブライン(
40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(
SiO2、EtOAc：CH2C12の3：7)、(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)
メタノール(2.6g、収率93％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.4g, 6.8mmol)を、THF(80mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.0g, 3.
4mmol)、(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシフェニル)メタノール(1.2g, 5.1m
mol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(2.3g, 6.8mmol)の攪拌懸濁液へ5〜8℃
で添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化
メチレン(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO
2、CH3OH：CH2C12の3：97)、5-アミノ-4-(4-(4-(2-ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキ
シベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.4g,
8 1％)を生じた。
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 3.0mL, 3.0mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-
アミノ-4-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.5g, 3.0mmol)の攪拌溶液へ5℃で添
加した。混合物を5℃で10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で
冷却し、飽和NH4Cl(10mL)によりクエンチした。混合物をCH2C12(50mL)及び飽和NaHCO3(25
mL)で希釈した。水層をCH2C12(2×30mL)で抽出し、一緒にしたCH2C12溶液をブライン(40m
L)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO
2、CH3OH：CH2C12の3：97)、3-(4-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-メトキシベンジ
ルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.6g, 39％)を白色
固形物として生じた：融点190〜192℃；
Figure 2016106106
(5.155 3-[4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(1.0g, 3.42mmol)のTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂(
2.3g, 2.2mmol/g負荷, 6.84mmol)及びDIAD(1.33mL, 6.84mmol)を0℃で添加した。0℃で10
分間攪拌した後、混合物を(4-クロロ-4-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.73g, 5.13m
mol)に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及びN
a2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮した
。得られた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロ-ベン
ジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.13g
, 13％)を生じた。
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.18g, 0.43mmol)のTHF溶
液(20mL)に、カリウムt-ブトキシド(0.6mL g, 0.6mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で
15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合
物をEtOAc(20mL)により抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、C
H2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3-[4-(4-クロロ-ベンジル
オキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(70mg, 42％)として生じた。融点：238〜240℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.
9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から10
0/0までの勾配、100/0で5分間の保持：tR＝3.9分(97％)。
Figure 2016106106
(5.156 3-[4-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 3.84g, 4.78mmol)
を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.78g, 2.66mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続
きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.95ml, 4.78mmol)を添加した。30分間攪
拌した後、(3-メトキシ-フェニル)-メタノール(0.56mL, 4.52mmol)を添加した。混合物を
1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)、その後塩化メチレン(3×10mL)で洗
浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラ
ム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(3
-メトキシ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチ
ルエステルを油状物(0.32g、収率36％)として生じた。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.10g, 0.92mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル
-4-[4-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-
酪酸メチルエステル(1.13g, 2.60mmol)の攪拌溶液へ0℃で10分間添加した。この混合物を
1N HCl(2mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝8まで4ml)により中和した
。この混合物を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発さ
せ、その後シリカゲルカラム上で精製し(40分間でMeOH／CH2Cl2の0％から5％までの勾配)
、3-[4-(3-メトキシ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-
ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.23g、収率65％)として生じた；HPLC：Waters Sym
metry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の40/60無勾配(アセトニトリル
／0.1％H3PO4)、5.32分(98.9％)；融点：225〜227℃；
Figure 2016106106
(5.157 3-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 3.76g, 4.68mmol)
を、THF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.75g, 2.60mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続
きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.93ml, 4.68mmol)を添加した。30分間攪
拌した後、m-トリル-メタノール(0.53mL, 4.40mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、
その後濾過し、メタノール(3×10mL)、その後塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒に
した濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(M
eOH／CH2Cl2の60分間で0％から5％までの勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(3-メチル-ベンジ
ルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状
物(1.13g、粗収率137％)として生じた。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.30g, 2.60mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル
-4-[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪
酸メチルエステル(1.13g, 2.60mmol)の攪拌溶液へ、0℃で10分間かけて添加した。この混
合物を1N HCl(2mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝8まで4ml)により中
和した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発
させ、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で0％から5％までの勾配)、3-
[4-(3-メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリ
ジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.21g、2工程での収率29％)を生じた；HPLC：Waters Symm
etry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の40/60無勾配(アセトニトリル／
0.1％H3PO4)、7.89分(99.4％)；融点：244〜246℃；
Figure 2016106106
(5.158 3-(4-(3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル)エトキシ)-ベンジルオキシ)-1-オキ
ソ-イソインドリン-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(80mL)中のバニリン(4.2g, 27.3mmol)及びCs2CO3(22.2g, 68.3mmol)の混合
物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(5.6
g, 32.7mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、
固形物をEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を水(200mL)で希釈し、水層をEtOAc(3×50mL)で
抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、且つ乾燥し
た。溶媒を除去し、3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデヒド(6.
2g、収率91％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：THF(20mL)中のLiBH4／THF(2.0M, 14.7mL, 29.4mmol)の溶液を、氷浴中で5℃ま
で冷却した。THF(20mL)中の3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)ベンズアルデ
ヒド(6.1g, 24.5mmol)の溶液を、5〜8℃でゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で1
時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水(15mL)によりクエンチした。混合物をEtOA
c(50mL)及び飽和NaHCO3(25mL)と一緒に攪拌した。水層をEtOAc(2×40mL)により抽出し、
一緒にしたEtOAc溶液を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を
除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：CH2Cl2の2：8)、[3-メト
キシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(4.8g、収率77％)を生じ
た：
Figure 2016106106
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1g, 5.5mmol)を、THF(60mL)中の5-アミノ-
4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.
7mmol)、[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-メタノール(1.0g,
4.1mmol)及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.8g, 5.5mmol)の攪拌懸濁液へ5〜
7℃でゆっくり添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過
し、固形物をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより
精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-(3-メトキシ-4-(2-(ピロリジン-1
-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸
メチル(0.9g, 59％)を生じた。
工程4：カリウムt-ブトキシド／THF(1M, 1.6mL, 1.6mmol)の溶液を、THF(30mL)中の5-
アミノ-4-(4-(3-メトキシ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンゾイルオキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 1.6mmol)の攪拌溶液へ5
℃でゆっくり添加した。この混合物を5℃で10分間攪拌し、次に室温で2時間温めた。反応
混合物を氷浴中で冷却し、4N HCl(3mL)によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(40mL)及び
飽和NaHCO3(25mL)と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2(40mL)により抽出し、一緒にしたCH2C
l2溶液を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残
渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、3-(4-(3-メトキシ
-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)
-ピペリジン-2,6-ジオン(0.4g、収率49％)を生じた：融点160〜162℃；
Figure 2016106106
(5.159 3-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-
2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.6g, 1.92mmol)を、THF(10mL)中の4-
カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メ
チルエステル(300mg, 1.03mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10
分間攪拌し、引き続きDIAD(412mg, 2.06mmol)を添加した。10分後、(3,5-ジクロロ-フェ
ニル)-メタノール(364.7mg, 2.06mmol)をこの混合物へ添加した。反応物を室温で1時間攪
拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタン(5×25mL)で洗浄
した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-カルバモイル-4-[
4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪
酸メチルエステルを白色固形物(410mg、収率88％)として生じた：LCMS MH＝451, 453。
工程2：KOtBu(102mg, 0.91mmol)を、THF(20mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(3,5-ジクロ
ロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステ
ル(410mg, 0.91mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で5分間攪拌し、
反応が完了した。この反応混合物へ、HCl(0.1N水性、14mL)を添加し、混合物をジクロロ
メタン(25mL×2)により抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣
をISCOクロマトグラフィーにより精製し、固形物を生じた。固形物をジエチルエーテル(1
5mL)により摩砕し、3-[4-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(230mg、収率60％)として生じ
た；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、60/40(アセトニ
トリル／0.1％H3PO4)：tR＝3.5(98％)；融点：271〜273℃；
Figure 2016106106
(5.160 3-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマー結合型トリフェニルホスフィン(1.5g, 1.92mmol)を、THF(10mL)中の4-
カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メ
チルエステル(280mg, 0.96mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で15
分間攪拌し、引き続きDIAD(388mg, 1.92mmol)を添加した。5分後、(4-メタンスルホニル-
フェニル)-メタノール(357mg, 1.92mmol)を前記混合物へ添加した。反応混合物を室温で4
時間、その後0℃で一晩攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロ
ロメタン(20mL×5)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精
製し、4-カルバモイル-4-[4-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを白色固形物(310mg、収率70％)とし
て生じた：LCMS MH＝461。
工程2：KOtBu(75.2mg, 0.67mmol)を、THF(18mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(4-メタンス
ルホニル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチル
エステル(310mg, 0.67mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた混合物を0℃で1.5時間
攪拌し、反応混合物へKOtBu(35mg, 0.31mmol)を添加した。30分間で反応は停止した。こ
の反応混合物へ、HCl(1N水性、10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(30mL×2)で抽出
した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィー
により精製し、固形物を生じた。この固形物をジエチルエーテル(30ml)で摩砕し、3-[4-(
4-エタンスルホニル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-
ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(195mg、収率68％)として生じた：HPLC：Waters Sym
metry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、30/70(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：
tR＝3.98(98％)；融点：248〜250℃；
Figure 2016106106
(5.161 3-[1-オキソ-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 1.83g, 2.30mmol)
を、THF(20mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.31g, 1.04mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続
きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.46ml, 2.30mmol)を添加した。30分間攪
拌した後、(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-メタノール(0.40g, 2.09mmol)を添加
した。この混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)、次に塩化メチレ
ン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これ
を分取HPLCにより精製し、4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-
ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを透明な油
状物(0.17g、収率35％)として生じた。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.08g, 0.74mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル
-4-[1-オキソ-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.17g, 0.37mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。混
合物を10分間攪拌し、1N HCl(3mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝7ま
で6mL)により中和し、酢酸エチル(2×15mL)により迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチ
ル相を蒸発させ、明緑色泡状油状物とし、水(15mL)中で1時間攪拌し、濾過し、且つ乾燥
し、3-[1-オキソ-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(0.033g、収率20％)として生
じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の15/85
無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.51分(98.2％)；融点：入手できる試料が限定的
であるためN/A；
Figure 2016106106
(5.162 3-(4-(3-ニトロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2
,6-ジオン)
Figure 2016106106
 無水DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オ
キソペンタン酸メチル(600mg, 2.05mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(358μL,
2.05mmol)の混合物へ、1-(ブロモメチル)-3-ニトロベンゼン(421mg, 1.95mmol)を添加し
た。この混合物を室温で16時間攪拌し、その後80℃で24時間加熱した。反応混合物を氷浴
上で冷却し、その後深冷した0.5N HCl溶液(〜120mL)へ移した。形成された固形物を濾過
により収集し、真空炉で乾燥し、粗生成物720mgを生じた。この粗生成物の一部を、C-18
分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配によ
り溶離し(両移動相中0.1％ギ酸)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一
緒にし、真空において濃縮し、3-(4-(3-ニトロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(60mg、精製された部分を基に収率37％)：H
PLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％
H3PO4の40/60、4.20分(99.0％)；融点：237〜240℃；
Figure 2016106106
(5.163 4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキ
シ)メチル)ベンズアミド)
Figure 2016106106
 工程1：250mLの丸底フラスコ内で、L-グルタミンα-tert-ブチルエステル(7.83g, 32.8
mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.46ml, 65.6mmol)を、アセトニトリル(100
mL)中に室温でスラリー化した。この懸濁液を約10分間攪拌し、その後アセトニトリル(20
mL)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)安息香酸メチル(11.4g,
29.8mmol)の溶液を10分間かけて滴加した。反応混合物を油浴中でゆっくり還流させなが
ら(〜80℃)4時間加熱した。反応混合物を約1時間室温で冷却し、その後水(15mL)中のフッ
化セシウム(4.53g, 29.8mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で1時間激しく攪
拌し、この時点でLCMSは、脱シリル化が完了したことを示した。この反応混合物を、アセ
トニトリルで希釈し、濾過し、溶けていない固形物を除去した。この固形物を追加のアセ
トニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄液(総容積200mL)をEtOAc(300mL)により更に希釈し
、1Lの分液漏斗へ移し、0.5N KH2PO4水溶液(100mL、pH〜5)により洗浄した。この水層へ
、1N HClを少しずつ添加した(〜20mL、pHはpH試験紙を用いpH7〜8からpH〜5まで変化した
)。NaCl(〜10g)及びEtOAc(〜200mL)を水層に添加した。この混合物を分液漏斗内で激しく
振盪した。有機層を一緒にし、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上
で濃縮し、帯黄白色固形物15gを生じた。粗生成物を含有するこの固形物を、アセトニト
リル(200mL)中にスラリー化し、懸濁液を油浴において還流温度(〜85℃)で約30分間、攪
拌しながら加熱した。この混合物を1時間かけて室温まで冷却し、その後4℃で更に2時間
熟成した。形成された固形物を吸引濾過により収集した。フラスコ内に残存する固形物を
、若干のMTBEを使用し、濾過漏斗上に移した。ケーキを追加のMTBEで洗浄し(合計の濾液
容積〜300mL)、吸引乾燥し、その後40℃の真空炉に数時間放置し、5-アミノ-2-(4-ヒドロ
キシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを白色固形物(7.
3g、収率72％、出発材料及び生成物の純度について調節)として得た：融点：198〜200℃
；
Figure 2016106106
工程2：5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸tert-ブチル(300mg, 0.897mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(157μL, 0.897m
mol)、及びK2CO3(124mg, 0.897mmol)を、DMF(5mL)中にスラリー化した。10分後、4-(ブロ
モメチル)ベンズアミド(192mg, 0.897mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間攪拌した
。DMFの真空における除去は、残渣を生じ、これをEtOAcと0.2N HCl水溶液の間で分配した
。水層をNaClで飽和し、且つ追加のEtOAcで洗浄した。有機層を一緒にし(総容積〜400mL)
、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ
-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル400mgを油状物として
生じた。LCMS MH＝420。この油状物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：ジクロロメタン(5mL)中の5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-
2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(400mg)の溶液へ、TFA(1.5mL)を添加し、且つ得
られた混合物を室温で3.5時間攪拌した(LCMSは脱保護が完了したことを示した)。この反
応混合物を真空において濃縮し、微量の揮発物を少量のジクロロメタン(2×)で追跡(chas
e)し、再度濃縮し、4-カルバモイル-2-[4-(4-カルバモイル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸400mgを白色固形物として生じた。この物質を
更に精製することなく使用した。4-カルバモイル-2-[4-(4-カルバモイル-ベンジルオキシ
)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸(369mg, 0.897mmol、前工程から
の推定理論収量)をDMF(10mL)中に溶解した。この溶液にCDI(167mg, 1.03mmol)を添加し、
混合物を室温で12時間攪拌し、その後80℃で6時間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却
し、0.1N HCl溶液を、白色沈殿物が得られるまでゆっくり添加した。固形物を濾過し、最
小量の水で洗浄し、その後真空炉で乾燥し、粗生成物150mgを生じた。この粗生成物をDMF
中に溶解し、C-18分取HPLCカラムへ注入することにより精製した。生成物を、アセトニト
リル／水勾配で溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、30分間でアセトニトリル5％から60％)、画
分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、4-((2-
(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベン
ズアミドを白色固形物(85mg、工程2及び工程3を合わせた収率24％)として生じた：HPLC：
Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4
の25/75、3.41分(98.8％)；融点：278〜280℃；
Figure 2016106106
(5.164 3-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(10mL)中の4-クロロ-3-メチル安息香酸(1g, 5.86mmol)の溶液へ、THF中のボ
ラン溶液(1M, 8.79mL, 8.79mmol)をゆっくり添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。
反応を水(1mL)の滴加によりクエンチし、その後水30mLを添加した。この混合物を過剰な
炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾
燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、(4-クロロ-3-メチルフェニル)メタノール(900mg、収率9
8％)を生じた。
Figure 2016106106
工程2：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(3mmol/g, 0.69g, 2.06mmol)を
、THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-oペンタ
ン酸メチル(300mg, 1.03mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジ
イソプロピル(416mg, 2.06mmol)を添加した。10分間攪拌した後、(4-クロロ-3-メチルフ
ェニル)メタノール(322mg, 1.03mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過
した。樹脂を酢酸エチル(7×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を水及びブラインで洗浄
し、溶媒を蒸発させ、粗物質をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／CH2Cl2の40分間で0
％から3％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(430mg、収率97％)を生じた。
Figure 2016106106
工程3：THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtert-ブトキシド(1
12mg, 1mmol)を0℃で添加し、この混合物を0℃で10分間攪拌し、室温まで温め、3時間攪
拌した。この反応をHCl水溶液(1N, 2mL)の添加によりクエンチした。この混合物を水(30m
L)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、この粗物質をアセトニトリル(5mL)中
に2時間かけて再スラリー化し、濾過し、3-(4-(4-クロロ-3-メチルベンジルオキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(180mg、収率45％)とし
て生じた；融点：217〜219℃；
Figure 2016106106
(5.165 3-(1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ
ペンタン酸メチル(0.10g, 0.34mmol)及びK2CO3(0.05g, 0.34mmol)の混合物へ、4-(トリフ
ルオロメチル)ベンジルブロミド(0.07g, 0.31mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室
温で一晩攪拌した。追加の4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.008g, 0.03mmol)
を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加のK2CO3(0.05g, 0.34mmol)を添加し、
反応混合物を80℃で24時間加熱した、酢酸(5滴)をこの反応混合物に添加した。溶媒を蒸
発させ、酢酸エチル(100mL)を反応混合物に添加した。次にこれを炭酸水素ナトリウムの
飽和溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤の濾過後、
溶媒を濃縮し、残渣をISCOフラッシュにより精製した(カラム40g、メタノール／塩化メチ
レンの20分間で0/100から5/95までの勾配、5/95で生成物が溶離)。溶媒を蒸発させた。残
渣をエーテル中で攪拌し、固形物を濾過し、乾燥し、3-(1-オキソ-4-(4-(トリフルオロメ
チル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.09
g、収率72％)として生じた。この実験を、5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸エステル(0.30g, 1.03mmol)で繰り返し、3-(1-オキ
ソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-
ジオン(0.12g)を生じ、別の機会に5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸エステル(0.10g, 0.34mmol)で繰り返し、3-(1-オキソ-4-(4-(
トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.
05g)を生じた。これらの3つのバッチを一緒にした。固形物を酢酸エチル(20mL)中に溶解
した。溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中で攪拌し、固形物を濾過し、乾燥し、3-(1-
オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-
2,6-ジオンを白色固形物(0.24g)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150m
m、5μm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4：15分間で10/90から90/10までの
勾配；5分間90/10：12.68分(98.97％)；融点：241〜243℃；
Figure 2016106106
(5.166 3-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸tert-ブチル(300mg, 0.897mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(157μL, 0.897m
mol)、及びK2CO3(124mg, 0.897mmol)を、DMF(5mL)中でスラリー化した。10分後、1-ブロ
モ-3-ブロモメチル-ベンゼン(224mg, 0.897mmol)を添加し、反応混合物を室温で2日間攪
拌した。DMFを真空において除去し、残渣を生じ、これをEtOAcと0.2N HCl水溶液の間で分
配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、2-[4-(3-
ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイ
ル-酪酸tert-ブチルエステル450mgを黄褐色油状物として生じた。LCMS MH＝503, 505。こ
の油状物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：ジクロロメタン(5mL)中の2-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸tert-ブチルエステル(450mg)の溶液
へ、TFA(1.5mL)を添加し、得られた混合物を室温で4時間攪拌した(LCMSは、脱保護が完了
したことを示した)。反応混合物を真空において濃縮し、得られた固形物をEt2Oにより摩
砕し、その後濾過により収集した。この固形物を真空において乾燥し、2-[4-(3-ブロモ-
ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸
400mgを黄褐色固形物として生じた。この物質は更に精製することなく使用した。
工程3：DMF(5mL)中の2-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸(400mg、0.897mmol、前工程からの推定理論収量)
の溶液へ、CDI(145mg, 0.897mmol)を添加した。反応混合物を70℃まで温め、一晩攪拌し
た。21時間後、触媒的DMAPを添加し、引き続き別の同等のCDIを添加した。この混合物を8
0℃で更に15時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、0.2N HCl水溶液の添加により粗
生成物が析出した。この固形物を濾過により収集し、多量の水で洗浄し、真空において乾
燥し、粗生成物150mgを生じた。粗生成物をDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカラムへ注入す
ることにより精製した。生成物は、アセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1
％ギ酸)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃
縮し、3-[4-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(80mg、工程1及び工程2を合わせた収率21％)を生
じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル
／0.1％H3PO4の50/50、4.59分(95.5％)；融点：238〜240℃；
Figure 2016106106
(5.167 4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキ
シ)メチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド)
Figure 2016106106
 工程1：THF(10mL)中の4-(N,N-ジメチルスルファモイル)安息香酸(1g, 4.36mmol)の溶液
へ、THF中のボラン溶液(1M, 8.72mL, 8.72mmol)をゆっくり添加し、この混合物を室温で
一晩攪拌した。反応を、水(1mL)の滴加によりクエンチし、その後水30mLを添加した。混
合物を過剰な炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、一緒にした有機層
をMgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、4-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチルベ
ンゼンスルホンアミド(700mg、収率75％)を生じた。
Figure 2016106106
工程2：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(3mmol/g, 0.69g, 2.06mmol)を
、THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-oペンタ
ン酸メチル(300mg, 1.03mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジ
イソプロピル(416mg, 2.06mmol)を添加した。10分間攪拌した後、4-(ヒドロキシメチル)-
N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(443mg, 2.06mmol)を添加した。この混合物を室温
で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチル(7×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を水
及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させ、粗物質をISCOにより精製し(カラム40g、MeOH／
CH2Cl2の40分間で0％から4％までの勾配)、5-アミノ-4-(4-(4-(N,N-ジメチルスルファモ
イル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(340
mg、収率68％)を生じた。
Figure 2016106106
工程3：THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ベンジルオキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(573mg, 1.17mmol)の溶
液へ、カリウムtert-ブトキシド(131mg, 1mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で10分間
攪拌し、室温まで温め、4時間攪拌した。追加のカリウムt-ブトキシド(40mg, 0.4mmol)を
添加し、この混合物を2時間攪拌し続けた。反応をHCl水溶液(1N, 2mL)の添加によりクエ
ンチし、水(50mL)を滴加した。形成された沈殿物を濾過により収集し、かつ粗物質をアセ
トニトリル(10mL)で再度スラリー化し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドを白色固
形物(260mg、収率48％)として生じた；融点：261〜263℃；
Figure 2016106106
 HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.
1％H3PO4の40/60、tR＝3.61(98.56％)；Anal. C22H23N3O6S＋0.5 H2Oの計算値：C, 56.64
；H, 5.19；N, 9.01；実測値：C, 56.62；H, 5.18；N, 8.89。
(5.168 3-[4-(3-アミノ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 エタノール(10mL)中の3-(4-(3-ニトロベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.759mmol)のスラリーへ、水(5mL)中のジチオン酸ナ
トリウム(661mg, 3.79mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で20分間攪拌し、その
後真空において濃縮した。残渣をDMF中に溶解し、この溶液をシリンジフィルターを通し
、この濾液をC-18分取HPLCカラムに注入した。生成物をアセトニトリル／水勾配で溶離し
(両移動相中0.1％ギ酸、20分間でアセトニトリル5％から60％)、画分を質量トリガーによ
り収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-[4-(3-アミノ-ベンジルオ
キシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン(10mg、
収率3％)を白色固形物として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1
ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の15/85、4.17分(95.6％)；融点；109〜113
℃；
Figure 2016106106
(5.169 3-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の3-アセトキシ-2-ブロモメチル-安息香酸メチルエス
テル(1.0g, 3.48mmol)の溶液を、アセトニトリル(20mL)中の4,5-ジアミノ-5-オキソペン
タン酸tert-ブチル塩酸塩及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL, 7.66mmol)の攪拌
懸濁液へ添加した。この混合物を室温で3.5時間、室温で攪拌した。酢酸(0.5mL)を添加し
、温度を60℃まで上昇した。3日後、水(2mL)をこの反応混合物に添加し、その温度を80℃
まで上昇し、混合物を更に3日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ピペリジン(
1mL)を添加し、攪拌を更に6時間室温で継続した。混合物を真空において濃縮し、ほとん
どの揮発物を除去した。得られた粘稠な油状物を、EtOAc(200mL)と0.2N HCl(50mL)の間で
分配した。水層を追加のEtOAc(150mL)により抽出した。EtOAc層を一緒にし、乾燥し(Na2S
O4)、回転蒸発器上で濃縮し、粗生成物1.16gを帯黄白色泡状物として生じた。この泡状物
のSiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2 40gの予備充填カラム、EtOAc／ヘキサン勾配
)上での精製は、4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル)-酪酸tert-ブチルエステルを白色泡状物(740mg、収率63％)として提供した。L
CMS MH＝335。
Figure 2016106106
工程2：DMF(5mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル)-酪酸tert-ブチルエステル(250mg, 0.748mmol)、N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(130μl, 0.748mmol)、及びCs2CO3(244mg, 0.748mmol)のスラリーを、室温で1
0分間攪拌し、引き続き4-クロロメチル-1,2-ジフルオロ-ベンゼン(122mg, 0.748mmol)を
添加した。この混合物を室温で15時間攪拌し、その後真空において濃縮し、粗4-カルバモ
イル-4-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イル]-酪酸tert-ブチルエステルを黄褐色固形物(344mg)として生じた。この固形物を無
水THF(5mL)に溶かし、攪拌しながら、固形KOtBu(84mg, 0.747mmol)を一度に添加した。こ
の混合物を室温で40分間攪拌し、その後反応を1N HCl水溶液(15mL)の添加によりクエンチ
した。得られたスラリーを水で更に希釈し、固形物を濾過により収集し、追加の水で洗浄
し、濾過漏斗上で吸引乾燥した。この固形物を最小量のDMF中に溶解し、C-18分取HPLCカ
ラム上に注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配(両移動相中0.1
％ギ酸)により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真
空において濃縮し、3-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン(140mg、収率48％)を白色固形物として生
じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル
／0.1％H3PO4の40/60、5.53分(97.9％)；融点：228〜230℃；
Figure 2016106106
(5.170 3-(4-(4-エチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2
,6-ジオン)
Figure 2016106106
 THF(20mL)中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(0.75g, 2.26mmol)及び5-
アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0
.30g, 1.03mmol)の混合物を0℃に冷却し、これにDIAD(0.45ml, 2.26mmol)を滴加した。次
に4-エチルベンジルアルコール(0.16mL, 1.23mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1
時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を次にセライトを通して濾過した。
セライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。酢酸エチル相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
溶媒を蒸発させた。残渣をISCOフラッシュにより精製した(カラム40g、EtOAc／ヘキサン
の20分間で50/50から100/0までの勾配、100/0で生成物は溶離)。溶媒を蒸発させ、5-アミ
ノ-4-(4-(4-エチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン
酸メチルを粘着性の透き通った固形物(0.20g、収率48％)として得た。THF(10mL)中で攪拌
し且つ0℃まで冷却したこの固形物に、KOtBu(0.05g, 0.46mmol)を添加し、反応混合物を3
時間攪拌した。酢酸(1mL)を反応混合物に添加した。酢酸エチル(100mL)を添加し、これを
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)
。乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、3-(4-(4-エチルベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.12g、収率69％)として生じた：HPLC
：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3P
O4の15分間で10/90から90/10までの勾配、5分間90/10、12.96分(98.16％)；融点：158〜1
60℃；
Figure 2016106106
(5.171 3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：DMF(15mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル)-酪酸tert-ブチルエステル(1.5g, 4.49mmol)、N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(784μl, 4.49mmol)、及びK2CO3(620mg, 4.49mmol)のスラリーを、室温で5分
間攪拌し、引き続き(4-クロロメチル-フェニル)-メタノール(902mg, 4.49mmol)を添加し
た。この混合物を室温で15時間攪拌し、その後70℃で3時間加熱した。この混合物へピペ
リジン(800μl)を添加し、消費されない(4-クロロメチル-フェニル)-メタノールを掃去し
た。この混合物を更に18時間70℃で攪拌した。混合物を水(50mL)及びEtOAc(200mL)により
希釈した。水相のpHを1N HClを用いて4に調節し、これらの相を分液漏斗で分離した。水
層をNaClで飽和し、追加のEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、黄褐色油状物3.5gを生じた。この油状物の
一部分(2.1g)を、SiO2フラッシュカラム(CombiFlash、SiO2 80gの予備充填カラム、MeOH
／ジクロロメタン勾配)上で精製し、4-カルバモイル-2-[4-(4-ヒドロキシメチル-ベンジ
ルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸tert-ブチルエステルを
白色泡状物(1.1g、精製された部分を基に収率90％)として生じた：
Figure 2016106106
工程2：KOtBu(1.1mL, 1.1mmol, THF中1M)を、TNF(20mL)中の4-カルバモイル-2-[4-(4-
ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪
酸tert-ブチルエステル(500mg, 1.1mmol)の攪拌混合物へ、シリンジを介して添加した。
得られた混合物を室温で1時間攪拌し、その後KOtBuを別に100μl添加した。6時間後、反
応混合物を、1N HCl水溶液(10mL)へ移すことによりクエンチした。この混合物をEtOAc(15
0mL)及び1N NaHCO3(35mL)で希釈した。水層を追加のEtOAc(100mL)で洗浄した。有機層を
一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、回転蒸発器上で濃縮し、粗生成物を固形
物(300mg)として生じた。固形物の一部(〜127mg)を、最小量のDMF中に溶解し、C-18分取H
PLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配で溶離し(
両移動相中0.1％ギ酸、20分間でアセトニトリル5％から60％)、画分を質量トリガーによ
り収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し、3-[4-(
4-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-
ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(115mg、精製した部分を基にした収率55％)として生
じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル
／0.1％H3PO4の30/70、3.30分(97.2％)；融点：220〜222℃；
Figure 2016106106
(5.172 3-[4-(4-ジエチルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
Figure 2016106106
 DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ
ペンタン酸メチル(0.50g, 1.72mmol)の攪拌溶液へ、DMF(3mL)中の炭酸カリウム(0.24g, 1
.72mmol)及び(4-ブロモメチル-ベンジル)-ジエチル-アミン(0.88g, 2.42mmol)を添加した
。この混合物を室温で一晩攪拌し、70℃で3時間加熱した。混合物を分取HPLCにより精製
し、3-[4-(4-ジエチルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を帯黄白色固形物(0.15g、収率20％)とし
て生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の1
5/85無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、7.31分(95.5％)；融点：210〜212℃；
Figure 2016106106
(5.173 3-[4-(4-エチルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 エチルアミン(4.24mL, 8.48mmol, THF中2.0M)を、アセトニトリル(15mL)中の4-カルバ
モイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.73g, 1.70mmol)の攪拌溶液へ室温で一晩かけて添加した
。この混合物を濃縮し、DMF(10mL)と交換した。この溶液へ炭酸カリウム(0.23g, 1.70mmo
l)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その後エーテル中の2M HC
l(5mL)中で1時間攪拌し、濾過し、塩化メチレン(8mL)中で2時間攪拌し、再度濾過し、真
空炉で乾燥し、3-[4-(4-エチルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(0.126g、収率29％)
として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間
で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.89分
(93.2％)；融点：273〜275℃；
Figure 2016106106
(5.174 3-(4-(4-((クロロアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2.6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 工程1：0℃に冷却したTHF(20mL)中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(0.
93g, 3.54mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(0.47g, 1.61mmol)の混合物へ、DIAD(0.70ml, 3.54mmol)を滴加した
。その後4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.46g, 1.93
mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間、その後室温で一晩攪拌した。反応混合
物を次にセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。この溶
媒を蒸発させた。残渣をISCOフラッシュにより精製した(カラム40g、EtOAc／ヘキサンの3
0分間で50/50から100/0までの勾配、生成物は80/20で溶離)。溶媒を蒸発させ、5-アミノ-
4-(4-(4-((tertブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを、粘着性の透き通った固形物(0.34g、収率41
％)として得た。THF(15mL)中で攪拌し且つ0℃に冷却したこの固形物に、KOtBu(0.07g, 0.
65mmol)を添加し、この反応混合物を1.5時間攪拌した。酢酸(1mL)を反応混合物に添加し
た。酢酸エチル(100mL)を添加し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及びブ
ライン(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、4-((2-(2,6
-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル
カルバミン酸tert-ブチルを、明ピンク色固形物(0.25g、収率81％)として生じた：HPLC：
Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4
の15分間で10/90から90/10までの勾配、5分間90/10、12.06分(98.12％)。
工程2：THF(40mL)中の4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-4-イルオキシ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル(0.10g, 0.2mmol)の溶液中で
、気体HClを15分間泡立てた。その後溶媒を蒸発させた。水(10mL)を残渣へ添加し、これ
を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエーテル中で一晩攪拌した。その後固形物を濾過し、
40℃の炉で乾燥し、3-(4-(4-((クロロアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2.6-ジオン塩酸塩を白色固形物(0.08g、収率94％)として生じ
た；融点：198〜200℃；
Figure 2016106106
(5.175 3-(4-(4-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(250mg, 0.529mmol)の
溶液へ、2-メトキシエタンアミン(0.068ml, 0.793mmol)及びDIEA(0.138ml, 0.793mmol)を
添加した。得られた混合物を50℃で1.5時間攪拌し、その後追加の2-メトキシエタンアミ
ン(150μl)を添加した。その温度を60℃まで上昇し、混合物を更に2.5時間攪拌した。反
応混合物を回転蒸発器を用い真空において濃縮し、5-アミノ-2-(4-(4-((2-メトキシエチ
ルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン
酸tert-ブチルを白色泡状物(295mg、推定理論収量)として生じた。LCMS MH＝512。固形物
は更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：5-アミノ-2-(4-(4-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(0.528mmol、前工程からの推
定理論収量)を無水THF(5mL)中に溶かした。この攪拌懸濁液に室温で、KOtBu(0.581ml, 0.
581mmol, THF中1.0M)を滴加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、その後追加のKO
tBu(176μL)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後追加のKOtBu(176μL)で
処理した。6時間後、KOtBuの最終部分を添加し、この混合物を2時間攪拌した。反応混合
物を、氷浴上のMeCN中の2Mギ酸溶液(soln)へ移すことによりクエンチした。この混合物を
、回転蒸発器を用い真空において濃縮し、油状物を生じ、これを最小量のDMF中に溶解し
、C-18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル／水
勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、12分間でMeCNの5％から30％)、画分を質量トリ
ガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し
、3-(4-(4-((2-メトキシエチルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を白色固形物(80mg、収率35％)として生じた：HPL
C：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3
PO4の10分間で5％から95％勾配、5.64分(95.6％)；融点：200〜202℃；
Figure 2016106106
(5.176 3-(4-{4-[(メチル-フェニル-アミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 N-メチルアニリン(0.55ml, 5.00mmol)を、DMF(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7
2g, 1.67mmol)の攪拌溶液へ添加した。この混合物を50℃で2日間攪拌した。この混合物へ
炭酸カリウム(0.23g, 1.67mmol)を添加し、この混合物を70℃で一晩加熱した。反応混合
物を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し(CH2Cl2中5％EtOAcから50
％までのCH2Cl2/EtOAc勾配)、3-(4-{4-[(メチル-フェニル-アミノ)-メチル]-ベンジルオ
キシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固
形物(0.29g、収率37％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm
、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリ
ル／0.1％H3PO4)：6.20分(98.4％)；融点：201〜203℃。
Figure 2016106106
(5.177 3-(4-(4-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(250mg, 0.529mmol)の
溶液へ、ビス(2-メトキシエチル)アミン(106mg, 0.793mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチ
ルアミン(0.138ml, 0.793mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で2日間攪拌した。こ
の混合物を回転蒸発器を用い真空において濃縮し、真空炉内で一晩更に乾燥し、5-アミノ
-2-(4-(4-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを琥珀色油状物(320mg)として生じた。
この油状物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：5-アミノ-2-(4-(4-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(0.528mmol、前工程か
らの推定理論収量)を無水THF(5mL)中に溶かした。この攪拌懸濁液へ、室温で、KOtBu(0.5
81ml, 0.581mmol, THF中1.0M)を滴加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌し、その
後追加のKOtBu(200μL, 0.2mmol)をこの反応物へ添加し、混合物を3時間攪拌した。KOtBu
の別の部分(400μL, 0.4mmol)を添加した(使用したKOtBuの合計1.18mmol)。約15分後、LC
MSは、環化が完了したことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、ギ酸(500μL)によりク
エンチし、回転蒸発器を用いて濃縮し、油状物残渣を生じ、これをH2O及びDMF(2mL/6mL)
中に溶解し、シリンジフィルター(0.2μ、ポリプロピレン製)上で濾過した。濾液を、C-1
8分取HPLC カラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配に
より溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、12分間でMeCNの5％から30％)、画分を質量トリガーに
より収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し、3-(4
-(4-((ビス(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(110mg、工程1及び工程2に関する収率4
2％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、ア
セトニトリル／0.1％H3PO4の20/80、3.22分(95.4％)；融点：105〜107℃；
Figure 2016106106
(5.178 3-(ジエチルアミノ)プロピル(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)カルバミン酸tert-ブチル)
Figure 2016106106
 工程1：丸底フラスコ内で、アセトニトリル(容積：30ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロ
ロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル
(1.0g, 2.321mmol)は無色の溶液を生じた。N1,N1-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン(0.907
g, 6.96mmol)を添加した。混合物を週末の間室温で攪拌した。この反応物を回転蒸発器上
で濃縮した。得られた油状物を精製することなく次工程で使用した。
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((3-(ジエチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)ベンジルオキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.218g, 2.32mmol)のC
H2Cl2溶液(30mL)へ、BOC2O(2.70ml, 11.61mmol)を添加した。この混合物を室温で2時間攪
拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム
上で精製し、5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(3-(ジエチルアミノ)プロピ
ル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン
酸メチルを透明な油状物(500mg, 35％)として生じた。
工程3：5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(3-(ジエチルアミノ)プロピル)
アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸
メチル(0.5g, 0.80mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムtert-ブトキシド(0.090g, 0.80mmo
l)を添加した。混合物を0℃で10分間攪拌し、1N HCl(2mL)、引き続き飽和NaHCO3(15mL)及
びEtOAc(30mL)を添加することによりクエンチした。この混合物を抽出し、分離した。有
機層をブラインで洗浄し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラム
上で精製し、CH2Cl2／MeOHで溶離し、3-(ジエチルアミノ)プロピル(4-((2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)カルバミ
ン酸tert-ブチルを白色固形物(0.23g, 49％)として得た。融点：140〜142℃。HPLC：Wate
rs Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO
4の5分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝5.15分(95％)。
Figure 2016106106
(5.179 [{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-酢酸
tert-ブチルエステル)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.18g, 2.75mmol)の攪拌し
ている無色溶液へ、2-モルホリノエタンアミン(1.08ml, 8.24mmol)を添加した。反応混合
物は直ちに明緑色溶液に変化した。この反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、
明緑色油状物を生じ、これは更に特徴決定せず、精製することなく次工程で使用した。
工程2：ジクロロメタン(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((2-モルホリノエチルアミノ)メ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.4
42g, 2.75mmol)の攪拌溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.80g, 8.25mmol)を添加した。限
定的出発材料(SM)の重量は1.44gと推定され、これは前工程の理論収量であった。この油
状物をシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾配)、4-
[4-(4-{[tert-ブトキシカルボニルメチル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-メチ
ル}-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-
酪酸メチルエステルを油状固形物(0.88g、2工程について収率51％)として生じた。
工程3：THF(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(2-モルホリノエ
チル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(0.36g, 0.58mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラー
ト(0.07g, 0.58mmol)を添加した。この反応混合物を10分間攪拌し、1N HCl(2mL)によりク
エンチし、無色透明な溶液を生じた。これを、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し(pH
＝7まで)、濁った混合物を生じ、これを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。酢酸エチル相
を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの勾配)
、[{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドー
ル-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-酢酸tert-
ブチルエステルを泡状白色固形物(0.21g、収率62％)として生じた；HPLC：Waters Symmet
ry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間
の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.38分(97.4％)；融点：110〜112℃；
Figure 2016106106
(5.180 N-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ホルムアミ
ド)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.18g, 2.75mmol)の攪拌し
ている無色溶液へ、2-モルホリノエタンアミン(1.08ml, 8.24mmol)を添加した。この反応
混合物は直ちに明緑色溶液に変化した。この反応物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を蒸
発させ、明緑色油状物を生じ、これを更に特徴決定せずに、精製することなく次工程で使
用した。
工程2：ジクロロメタン(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((2-モルホリノエチルアミノ)メ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.4
42g, 2.75mmol)の攪拌溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.80g, 8.25mmol)を添加した。限
定的出発材料(SM)の重量は、1.44gと推定され、これは前工程の理論収量であった。この
油状物をシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾配)、
4-[4-(4-{[tert-ブトキシカルボニルメチル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-メ
チル}-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイ
ル-酪酸メチルエステルを油状固形物(0.88g、2工程の収率51％)として生じた。
工程3：THF(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(2-モルホリノエ
チル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(0.36g, 0.58mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラー
ト(0.07g, 0.58mmol)を添加した。反応混合物を10分間攪拌し、1N HCl(2mL)によりクエン
チし、無色透明な溶液を生じた。これを飽和炭酸水素ナトリウムで中和し(pH＝7まで4ml)
、濁った混合物を生じ、これを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。酢酸エチル相を濃縮し
、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの勾配)、[{4-[2
-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル
オキシメチル]-ベンジル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエス
テルを泡状固形物(0.213g、収率62％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9
×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(
アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.38分(97.4％)；融点：110〜112℃；
Figure 2016106106
工程5：ジクロロメタン(5ml)中の4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル(2-モルホリノエチル)カルバミン酸tert-ブ
チル(0.42g, 0.71mmol)の攪拌溶液へ、2M HCl／エーテル(4ml)を添加した。白色沈殿物が
ほぼ直ぐに形成された。この懸濁液を一晩攪拌し、濾過し、白色固形物を生じ、これを分
取HPLCにより精製し、透明な油状物(0.22g、収率58％)を生じた。これは、所望の生成物(
H NMRにより16％)とギ酸を伴うベンジルNH上のアミド(H NMRにより84％)の混合物である
ことがわかった。
工程6：ジクロロメタン(3ml)中の3-(4-(4-((2-モルホリノエチルアミノ)メチル)ベンジ
ルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.04g, 0.08mmol)の
攪拌混合物へ室温で、ギ酸エチル(6.04μl, 0.075mmol)を添加した。これを1時間攪拌し
、ギ酸エチル0.12mlを添加し、6時間攪拌した。混合物を蒸発させ、白色固形物を生じ、
これにジエチルエーテル(5mL)を添加し、攪拌し、再度蒸発させ、白色固形物を生じた。
これを酢酸エチル(2mL)中で攪拌し、蒸発させた。これを更に2回繰り返した(EtOAc 2mLの
添加、その後蒸発)。得られた白色固形物を真空炉で一晩乾燥し、N-{4-[2-(2,6-ジオキソ
-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-
ベンジル}-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ホルムアミドを白色固形物(0.16g、収率79
％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5
分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.
23分(95.4％)；融点：216〜218℃；
Figure 2016106106
(5.181 4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキ
シ)メチル)-N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド)
Figure 2016106106
 工程1：4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(655mg, 3.47mmol)を、アセトニトリル(2
0mL)中のN-メチル-2-モルホリノエタンアミン(500mg, 3.47mmol)の攪拌溶液へ添加した。
反応混合物を室温で15分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物にNaHCO3(水性、飽和30m
L)を添加した。この溶液をEtOAc(40mL×3)により抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で
乾燥した。この混合物を濾過し、濃縮し、4-クロロメチル-N-メチル-N-(2-モルホリン-4-
イル-エチル)-ベンズアミドを明茶色油状物(1.0g、粗収率97％)として生じた：
Figure 2016106106
工程2：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸メチル(400mg, 1.369mmol)、4-(クロロメチル)-N-メチル-N-(2-モルホ
リノエチル)ベンズアミド(406mg, 1.369mmol)及びK2CO3(189mg, 1.369mmol)の攪拌混合物
へ、DIPEA(0.239ml, 1.369mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で3日間攪拌し、
次に50℃で24時間加熱し、その後これにK2CO3(100mg, 0.82mmol)を添加し、80℃で3.5時
間加熱した。5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペン
タン酸メチル(100mg, 0.34mmol)との反応の別のバッチと一緒にした反応混合物を、濃縮
し、且つISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ベ
ンズアミドを白色固形物(135mg、収率15％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18
、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、2.11分(98
％)；融点：120〜122℃；
Figure 2016106106
(5.182 4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキ
シ)メチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド)
Figure 2016106106
 工程1：4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(1.474g, 7.80mmol)を、アセトニトリル(
20mL)中の2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン(1g, 7.80mmol)の攪拌溶液へ室温で添加し
た。得られた透明な溶液を、室温で20分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をEtOAc(
50mL)で希釈し、NaHCO3(水性、飽和30mL)により抽出した。水層をEtOAc(2×25mL)により
逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、4-ク
ロロメチル-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミドを明茶色固形物(2.46g、粗収
率109％)として生じた：
Figure 2016106106
工程2：K2CO3(284mg, 2.053mmol)を、DMF(12mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 2.053mmol)及び4-(クロロ
メチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンズアミド(576mg, 2.053mmol)の攪拌溶液
へ添加し、引き続きDIPEA(0.359ml, 2.053mmol)を室温で添加した。得られた反応懸濁液
を室温で2日間攪拌し、50℃で1日加熱し、その後K2CO3(120mg, 0.87mmol)をこの反応物に
添加した。得られた反応混合物を80℃で3時間加熱し、反応が完了した。反応混合物を、H
Cl(1N, 8mL)によりpH＝3まで酸性とした。透明な溶液にNaHCO3(水性、飽和、8mL)をpH＝8
まで添加し、その後ジクロロメタン(40mL)及びブライン(10mL)を添加した。この混合物を
抽出し、水層をジクロロメタン(30mL×2)で逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により
乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製
し、白色固形物(220mg)を生じた。この固形物をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、EtOAc(
10mL)中で析出した。固形物を濾過し、乾燥し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベン
ズアミドを白色固形物(205mg、収率19.8％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18
、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、2.91分(97.
6％)；融点：220〜222℃；
Figure 2016106106
(5.183 4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイン
ドール-4-イルオキシメチル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド)
Figure 2016106106
 工程1：4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(1.311g, 6.93mmol)を、アセトニトリル(
20mL)中の3-モルホリノプロパン-1-アミン(1g, 6.93mmol)の攪拌溶液へ室温で添加した。
得られた反応溶液を室温で2時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希
釈し、この溶液をNaHCO3(水性、飽和、40mL)で抽出した。水層をEtOAc(2×20mL)で逆抽出
した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、4-クロロメチル-
N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミドを明赤色の透明液体(2.23g、粗収率117
％)として生じ、これを更に精製することなく次工程に進めた：
Figure 2016106106
工程2：DIPEA(0.359ml, 2.053mmol)を、DMF(12mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 2.053mmol)、4-(クロロ
メチル)-N-(3-モルホリノプロピル)ベンズアミド(640mg, 2.155mmol)及びK2CO3(284mg, 2
.053mmol)の攪拌混合物へ室温で添加した。得られた混合物を50℃で8時間、及び室温で2
日間反応させ、その後K2CO3(100mg, 0.72mmol)を添加した。この混合物を80℃で9時間加
熱し、その後反応の進行を停止した。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン(50mL)
で希釈した。得られた溶液をブライン(15mL)で抽出した。水層をジクロロメタン(25mL)に
より逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し
た。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、透明な固形物(480mg)を生じ、これをE
tOAc(15mL)で摩砕し、濾過し、4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-
ベンズアミドを白色固形物(426mg、収率82％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-1
8、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、15/85(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、6.63分(99
.9％)；融点：160〜162℃；
Figure 2016106106
(5.184 3-{4-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.160mmol)のアセトニトリル溶液へ、プロパン
-2-アミン(0.593ml, 6.96mmol)を室温で滴加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。こ
の混合物を回転蒸発器上で濃縮し、得られた油状物を直接次工程で使用した。
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((イソプロピルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.45g, 0.992mmol)のTHF懸濁液へ、カ
リウムtert-ブトキシド(0.223g, 1.984mmol)を0℃で添加した。この混合物を5分間攪拌し
、1N HCl 2mL、引き続き飽和NaHCO3 10mL及びCH2Cl2 20mLを添加することによりクエンチ
した。この混合物を抽出し、且つ分離した。有機層を回転蒸発器上で濃縮し、得られた油
状物をエーテル(20mL)と一緒に攪拌し、3-{4-[4-(イソプロピルアミノメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを黄色
固形物(150mg, 31％)として生じた。融点：165〜167℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3
.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から1
00/0までの勾配、100/0で5分間保持：tR＝4.56分(96％)。
Figure 2016106106
(5.185 3-[4-(4-シクロヘキシルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.160mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)へ、シ
クロヘキサンアミン(0.798ml, 6.96mmol)を室温で滴加した。この混合物を室温で一晩攪
拌し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた混合物を直接次工程で使用した。
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((シクロヘキシルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.4g, 0.810mmol)のTHF溶液(20mL)
へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.136g, 1.216mmol)を0℃で添加した。この
混合物を室温で5分間攪拌した。混合物に、1N HCl 2mL、引き続き飽和NaHCO3 10mL及びCH
2Cl2 20mLを添加した。この混合物を抽出し、且つ分離した。有機層を回転蒸発器上で濃
縮し、得られた油状物をエーテル(20mL)と一緒に攪拌し、3-[4-(4-シクロヘキシルアミノ
メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2
,6-ジオンを白色固形物(250mg, 47％)として生じた。融点：175〜177℃。HPLC：Waters S
ymmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／ H2O中0.1％H3PO4の
5分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝4.80分(95％)。
Figure 2016106106
(5.186 3-(4-(4-((メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.160mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)へ、N-
メチル-2-モルホリノエタンアミン(0.201g, 1.392mmol)、引き続きDIPEA(0.243ml, 1.392
mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2(30mL
)及び水(30mL)で抽出した。有機層を回転蒸発器上で濃縮し、4-カルバモイル-4-[4-(4-{[
メチル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3
-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを泡状固形物として生じた。こ
れは更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 1.114mmol)のTH
F溶液(20mL)へ、カリウムtert-ブトキシド(0.150g, 1.337mmol)を添加した。この混合物
を0℃で5分間攪拌した。反応混合物に、1N HCl(2mL)、引き続き飽和NaHCO3(10mL)及びCH2
Cl2(30mL)を添加した。混合物を抽出し、且つ分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃
縮した。得られた泡状固形物をシリカゲルカラム上で精製し、CH2Cl2／MeOHにより溶離し
、3-(4-(4-((メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.34g, 60％)として生じた。融
点：193〜195℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセ
トニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：t
R 4.25分(98％)。
Figure 2016106106
(5.187 3-(4-{4-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン二塩酸塩)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.18g, 2.75mmol)の攪拌溶
液へ、2-モルホリノエタンアミン(1.08ml, 8.24mmol)を添加した。反応混合物は直ちに明
緑色溶液へ変化した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後蒸発させ、明緑色油状物を
生じ、これは更に特徴決定せず、精製することなく次工程で使用した。
工程2：ジクロロメタン(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((2-モルホリノエチルアミノ)メ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.4
4g, 2.75mmol)の攪拌溶液へ、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.80g, 8.25mmol)を添加した。限定
的出発材料(SM)の重量は1.44gと推定され、これは前工程の理論収量であった。油状物を
、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾配)、4-[4-(
4-{[tert-ブトキシカルボニルメチル-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-メチル}-
ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸
メチルエステルを油状固形物(0.88g、2工程の収率51％)として生じた。
工程3：THF(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブトキシカルボニル(2-モルホリノエ
チル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(0.36g, 0.58mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラー
ト(0.07g, 0.58mmol)を添加した。この反応混合物を10分間攪拌し、1N HCl(2mL)によりク
エンチし、無色透明な溶液を生じた。これを飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し(pH＝8
まで4ml)、濁った混合物を生じ、これを酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。酢酸エチ
ル相を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から5％までの
勾配)、[{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイン
ドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-酢酸te
rt-ブチルエステルを泡状固形物(0.21g、収率62％)として生じた；HPLC：Waters Symmetr
y C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の
95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.38分(97.4％)；融点：110〜112℃；
Figure 2016106106
工程4：ジクロロメタン(3ml)中の4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル(2-モルホリノエチル)カルバミン酸tert-ブ
チル(0.27g, 0.45mmol)の攪拌溶液に、2M HCl／エーテル(2.5ml)を添加した。白色沈殿物
がほぼ直ぐに形成された。これを室温で一晩攪拌し、その後濾過し、3-(4-{4-[(2-モルホ
リン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン二塩酸塩を黄色固形物(176mg、収率74％)として
生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で05/9
5から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.89分(95.4
％)；融点：258〜260℃；
Figure 2016106106
(5.188 3-(4-{4-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.52g, 1.21mmol)の攪拌溶
液へ室温で、2-アミノエタノール(0.15ml, 2.41mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロ
パン-2-アミン(0.60ml, 3.62mmol)を添加した。反応混合物を40℃で一晩加熱し、真空に
おいて蒸発させ、油状物を生じ、これを塩化メチレン(40mL)と混合し、水(3×20mL)で洗
浄し、透明な油状物に蒸発させた(0.61g、粗収率111％)。これは更に精製することなく次
工程で使用した。
工程2：THF(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((2-ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ベンジ
ルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.61g, 1.34mmo
l)の攪拌混合物へ、氷浴中で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.65g, 4.91mmol)
を添加し、この混合物を10分間攪拌した。この混合物を直ちに1N HCl(〜3mL)によりクエ
ンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し(pH＝7まで6ml)、その後塩化メチレン(3×
30mL)により抽出した。有機相を一緒にし、ブライン(20mL)で洗浄し、帯黄白色泡状固形
物(0.31g、収率54％)へ濃縮した。これを水(15mL)中で攪拌し、塩化メチレン(4×20mL)に
より抽出した。水相をアセトン／ドライアイス混合物により迅速に凍結し、一晩凍結乾燥
した。凍結乾燥後の白色の綿毛のような固形物の重量は83mgであった。これを塩化メチレ
ンと混合し(2mL、一部溶解)、2M HCl／エーテル(1.2mL, 6当量)を添加し、一晩攪拌した
。この懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。濾過した帯黄白色固形物を真空炉
において乾燥し、3-(4-{4-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(57mg、2工程につ
いて収率10％)を生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240
nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4
)、5.13分(92.2％)；融点：251〜253℃；
Figure 2016106106
(5.189 4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキ
シ)メチル)-N-(2-ヒドロキシ-2メチルプロピル)ベンズアミド)
Figure 2016106106
 DMF(10mL)中の4-(クロロメチル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド(0.
73g, 3.02mmol)及び5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸メチル(0.839g, 2.87mmol)の溶液へ、DIEA(0.527ml, 3.02mmol)を室温で添
加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を40℃まで加熱した。この混合物へ
K2CO3(0.417g, 3.02mmol)を添加した。混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を35℃
で1日加熱した。混合物を80℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却した。懸濁液
を濾過し、アセトニトリル(15mL)で洗浄した。濾液をHCOOH(2mL)により酸性とした。溶液
を分取HPLCにより精製し(Xbridge C18、10μm、50×250mm、143mL/分、240nM、2/98/2分
、アセトニトリルと0.1％ギ酸/H2O中0.1％ギ酸の30分間で95/5までの勾配)、4-((2-(2,6-
ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)-N-(2-ヒド
ロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミドを白色固形物(0.18g、収率12.8％)として生じた
：HPLC：(Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0
.1％H3PO4の25/75)、4.72(95.2％)；融点：165〜167℃；
Figure 2016106106
(5.190 3-(4-{4-[(ジイソプロピルアミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.00g, 2.32mmol)の攪拌し
ている無色溶液へ室温で、ジイソプロピルアミン(2.95ml, 20.88mmol)を添加した。この
混合物を100℃で2日間攪拌した。この反応は完了することができず、この混合物は精製す
ることなく、DMFへの溶媒交換により、次工程で使用した。
工程2：DMF(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((ジイソプロピルアミノ)メチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.15g, 2.32mmol)及
び炭酸カリウム(0.32g, 2.32mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。懸濁液を濾過し、D
MFですすぎ、茶色濾液及び帯黄白色固形物を生じた。濾液を蒸発させ油状物とし、シリカ
ゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾配)、3-(4-{4-[(ジイ
ソプロピルアミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(38mg、収率7％)として生じた；HPLC：Water
s Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配
、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.35分(95.8％)；融点：201〜203
℃；
Figure 2016106106
(5.191 3-(1-オキソ-4-{4-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンジルオ
キシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.16mmol)の溶液へ、テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.29g, 2.90mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で一晩
攪拌し、その後45℃で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、固形物を取り除いた。濾液
を濃縮し、水及びジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、黄色泡状固形物(0.50g、
収率87％)を生じ、これをシリカゲル上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から10％ま
での勾配)、4-カルバモイル-4-(1-オキソ-4-{4-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-
メチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを
油状物(0.40g、収率70％)として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した
。
工程2：氷浴内のTHF(15ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-((テトラヒドロ-
2H-ピラン-4-イルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メ
チル(0.40g, 0.81mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.10g, 0.
90mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、その後1N HCl(2ml)によりクエンチし、
飽和炭酸水素ナトリウムで中和した(pH＝7まで3ml)。この混合物を酢酸エチル(30ml)と一
緒に攪拌し、分離した。有機相をブライン(20ml)で洗浄し、帯黄白色固形物へと濃縮し、
これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の30分間で1％から10％までの勾配)、3
-(1-オキソ-4-{4-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(80.8mg、収率22
％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5
分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.
89分(98.7％)；融点：231〜233℃；
Figure 2016106106
(5.192 4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイン
ドール-4-イルオキシメチル]-N-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド)
Figure 2016106106
 工程1：3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-アミン(411mg, 2.89mmol)を、アセトニトリ
ル(10mL)中の4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(546mg, 2.89mmol)の攪拌溶液へシリ
ンジを介して添加した。添加後、この溶液を室温で20分間攪拌し、反応が完了した。反応
混合物にNaHCO3(水性、飽和、20mL)を添加した。透明な溶液を、EtOAc(3×25mL)により逆
抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し
、4-クロロメチル-N-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミドを明茶色油状物(700
mg, 82％)として生じた。この化合物はそのまま次工程で使用した。
Figure 2016106106
工程2：5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(694mg, 2.374mmol)、4-(クロロメチル)-N-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)
ベンズアミド(700mg, 2.374mmol)及びK2CO3(328mg, 2.374mmol)の混合物へ、DMF(10mL)を
添加した。この反応混合物を50℃で一晩攪拌し、K2CO3(150mg, 1.08mmol)を添加した。得
られた混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物をHCl(1N、水性、8mL)により酸性とし
、引き続きNaHCO3(水性、飽和8mL)及びブライン(10mL)を添加した。水層をジクロロメタ
ン(3×35mL)により逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過
し、濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物を生じた。固形
物をジクロロメタン(1mL)及びエーテル(15mL)中で摩砕し、4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジ
ン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-N-(3-ピペ
リジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミドを白色固形物(84mg、収率6.8％)として生じた：H
PLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、18/82(アセトニトリル
／0.1％H3PO4)、4.54分(98.5％)；融点：183〜185℃；
Figure 2016106106
(5.193 2-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジルアミノ}-2-メチル-プロピオン酸)
Figure 2016106106
 工程1：4-(4-{4-[(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エチルアミノ)-メチル]-ベン
ジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カルバモイル-酪酸メチ
ルエステル
アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 1.262mmol)の攪拌溶液へ
室温で、2-アミノ-2-メチルプロパン酸tert-ブチル塩酸塩(272mg, 1.389mmol)及びDIPEA(
0.551ml, 3.16mmol)を添加した。この反応物を室温で夜通し、5日間攪拌し、EtOAc(50mL)
、NaHCO3(水性、飽和、5mL)及びブライン(15mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層を
真空において濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4-(4-{4-[(1-tert
-ブトキシカルボニル-1-メチル-エチルアミノ)-メチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを透明で粘着性
の固形物(470mg、収率67％)として生じた；LCMS MH＝554；
Figure 2016106106
工程2：2-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イルオキシメチル]-ベンジルアミノ}-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチル
エステル
テトラヒドロフラン(容積：10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1-tert-ブトキシ-2-メチル-
1-オキソプロパン-2-イルアミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチル(470mg, 0.849mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウムtert-ブ
トキシド(95mg, 0.849mmol)を一度に添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌した。反応
混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、HCl(1N、水性、3mL)によりクエンチし、引き続きNaH
CO3(水性、飽和、3mL)及びブライン(15mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMg
SO4で乾燥した。混合物を濾過し、真空において濃縮し、2-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリ
ジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジ
ルアミノ}-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステルを白色固形物(460mg、粗収率104
％)として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程で使用した。LCMS MH＝522
。
工程3：2-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イルオキシメチル]-ベンジルアミノ}-2-メチル-プロピオン酸
DCM(2mL)中の2-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-
イルオキシ)メチル)ベンジルアミノ)-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(360mg, 0.690mmol
)の懸濁液へ、エーテル中2M塩化水素(8ml, 16.00mmol)を添加した。得られた懸濁液を室
温で5日間攪拌し、その後これを真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、2-{4-
[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イ
ルオキシメチル]-ベンジルアミノ}-2-メチル-プロピオン酸を白色固形物(125mg, 39％)と
して生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間
で5から95％(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.96分(98.4％)；融点：271〜272℃；
Figure 2016106106
(5.194 3-(4-(4-((メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩)
Figure 2016106106
 (3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン(150mg, 0.338mmol)を、MeCN(5mL)中でスラリー化した。この混合物へN-メ
チルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(136mg, 1.184mmol)を添加し、得られた混合物を
室温で〜15分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)及び1N NaHCO3(30mL)で希釈した。
濁った有機層を真空において濃縮し、残存する残渣を水(100mL)及びEt2O(〜100mL)により
摩砕した。固形物を濾過により収集し、濾過漏斗上で吸引乾燥し、その後40℃の真空炉内
に一晩放置し、白色固形物125mgを生じた。この固形物をDMF／1N HCl(12mL/1mL)中に溶解
し、C-18分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水
勾配で溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、20分間でMeCNの5％から50％)、画分を質量トリガー
により収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3-(4-(4-((メチル(テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)ピペリジン-2,6-ジオンギ酸塩を白色固形物(25mg、収率15％)として生じた：HPLC
：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の17/83
、4.48分(98.1％)；
Figure 2016106106
(5.195 3-{4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-{4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.611g, 1.285mmol)の攪拌溶液へ
、2-メチルプロパン-2-アミン(0.406ml, 3.86mmol)を添加した。この混合物を6時間攪拌
し、その後溶媒を蒸発させ、油状物を生じ、これを水(20ml)及び塩化メチレン(30ml)と一
緒に攪拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、4-{4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-ベ
ンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メ
チルエステルを白色固形物(0.523g、収率87％)として生じた；
Figure 2016106106
 これは更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：3-{4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷浴内でTHF(20ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((tert-ブチルアミノ)メチル)ベンジルオキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.069mmol)の攪
拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.240g, 2.14mmol)を添加した。この
混合物を10分間攪拌し、1N HCl(3ml)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム(6ml)によりpH＝
7へと中和した。酢酸エチル(50ml)をこの混合物へ添加し、5分間攪拌した。有機相を分離
し、ブライン(10ml)で洗浄し、白色泡状固形物(0.38g)まで蒸発させた。これをエーテル(
20ml)中で1時間攪拌し、その後濾過し、3-{4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(0.279g、収率60％)として生じた；融点194〜196℃；HPLC：Waters Symmetry C-18
、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無
勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.42分(95.4％)；
Figure 2016106106
(5.196 3-{1-オキソ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 工程1：MeCN(30mL)中の4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(1.890g, 10mmol)の攪拌
溶液へ、室温で、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.9g, 10.20mmol)及びN-メチル
モルホリン(1.1ml, 10.01mmol)を添加した。この混合物を5分間攪拌した。この反応混合
物を-20℃で一晩貯蔵し、その間に固形物が形成された。この混合物を等容量の水(約30mL
)で希釈し、固形物を吸引濾過により収集し、別の部分の水(約20mL)で洗浄した。フィル
ター上の残留固形物を、真空炉で乾燥し、白色固形物(1.93g)を生じた。この固形物の第
二の産物が一緒にした濾液／洗浄液中で形成され、濾過により収集し、乾燥し、4-(4-ク
ロロメチル-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物(91
7mg、収率27％)として生じた。LCMS分析は、第二の産物が、より純度が高いことを示し、
これは更に精製することなく次工程で使用した。
Figure 2016106106
工程2：DMF(5.01mL)中の5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-
5-オキソペンタン酸メチル(0.400g, 1.369mmol)の溶液へ、DIEA(0.239ml, 1.369mmol)、
及び炭酸カリウム(0.189g, 1.369mmol)を添加した。室温で約5分間攪拌した後、4-(4-ク
ロロメチル-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.455g, 1.342m
mol)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。約17時間後、混合物を50℃で3時間、
その後60℃で22時間温めた。この混合物を更に80℃で約24時間加熱した。粗混合物をH2O
中の10％AcOH溶液(50mL)が入ったビーカーに移した。移すと直ちに、白色固形物が形成さ
れた。このスラリーを激しく攪拌し、5分間超音波処理し、その後中孔フリット濾過漏斗
上で濾過した。固形物を多量の水(総濾液容積約220mL)で洗浄し、吸引乾燥し、帯黄白色
固形物を生じ、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ISCOカラ
ム80g、DCM中MeCN勾配で溶離)、4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2
,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル-オキシメチル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物(350mg、収率46％)として生じた。LCMS: MH＝56
3。固形物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：DCM(3mL)中の4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-イソインドール-4-イル-オキシメチル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸t
ert-ブチル(350mg, 0.622mmol)の攪拌溶液へ室温で、HCl(2mL, 4.00mmol, Et2O中2N)を添
加した。この混合物は、著しい固形物の形成により、徐々に濁り始めた。高粘度のスラリ
ーを短時間超音波処理し、その後室温で26時間攪拌した。このスラリーをEt2O(〜40mL)で
希釈し、その後濾過した。収集した白色固形物を吸引乾燥し、その後で濾過漏斗上で、Et
OAc(50mL)、引き続きMeCN(〜50mL)により洗浄した。残存する固形物を濾過漏斗上で吸引
乾燥し、その後真空炉内で乾燥し、3-{1-オキソ-4-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベン
ジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白
色固形物(300mg、収率97％)として生じた：HPLC:Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150m
m、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、4.73分(96.7％)；融点：285〜287℃；
Figure 2016106106
(5.197 3-{4-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-(4-ブロモメチル-ベンゼンスルホニル)-モルホリン
エーテル(5mL)中のモルホリン(0.30ml, 3.4mmol)及びトリエチルアミン(0.53ml, 3.8mm
ol)の攪拌溶液へ0℃で、エーテル(5mL)中の4-(ブロモメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロ
リド(0.928g, 3.4mmol)の溶液を滴加した。得られた懸濁液を室温で17.5時間攪拌し、そ
の後アセトニトリル(80mL)及びEtOAc(20mL)中に溶解した。この混合物をブライン(20mL)
で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し
、4-(4-ブロモメチル-ベンゼンスルホニル)-モルホリンを白色固形物(800mg, 73％)とし
て生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた。
Figure 2016106106
工程2：4-カルバモイル-4-{4-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(350mg, 1.2mmol)、4-(4-(ブロモメチル)フェニルスルホニル)モルホリン(498mg, 1.6m
mol)及びK2CO3(165mg, 1.2mmol)を、アセトニトリル(15mL)中で室温で混合した。得られ
た混合物を50℃で16時間攪拌し、K2CO3(15mg, 0.1mmol)を添加した。この反応混合物を50
℃で3.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をDCM(2×20mL)で洗浄した。濾液を
濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(モルホリン-4-スルホニル)
-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
を白色固形物(560mg、収率88％)として生じた；
Figure 2016106106
工程3：3-{4-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(15mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(モルホリノスルホニル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(560mg, 1.1mmol)の
攪拌懸濁液へ0℃で、カリウムtert-ブトキシド(130mg, 1.2mmol)を添加した。この反応混
合物を1時間攪拌し、カリウムtert-ブトキシド(30mg, 0.28mmol)を添加した。この反応混
合物を0℃で15分間攪拌し、その後MeOH(20mL)を添加し、引き続きHCl(水性、1N, 5mL)を
添加した。この混合物に、ブライン(15mL)及びEtOAc(25mL)を添加した。この混合物を濾
過し、濾液を、固形物が析出し始めるまで濃縮した。混合物を濾過し、固形物を、MeOH(5
mL)、DCM(15mL)及びEtOAc(15mL)の混合溶媒中で攪拌することにより精製し、3-{4-[4-(モ
ルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(209mg、収率39％)として生じた。HPLC：Waters
Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、35/65(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.06
分(95.4％)；融点：308〜310℃；
Figure 2016106106
(5.198 3-{4-[4-(4-イソプロピル-ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：1-(4-ブロモメチル-ベンゼンスルホニル)-4-イソプロピル-ピペリジン
エーテル(5mL)中の4-イソプロピルピペリジン(0.22g, 1.7mmol)及びトリエチルアミン(
0.26ml, 1.9mmol)の攪拌溶液へ0℃で、エーテル(5mL)中の4-(ブロモメチル)ベンゼン-1-
スルホニルクロリド(0.466g, 1.7mmol)の溶液を滴加した。添加後、反応混合物を0℃で3
時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4に
より乾燥し、真空下で濃縮し、1-(4-ブロモメチル-ベンゼンスルホニル)-4-イソプロピル
-ピペリジンを白色固形物(580mg、収率93％)として生じた。化合物は更に精製することな
く次工程に進めた。
Figure 2016106106
工程2：4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-イソプロピル-ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジ
ルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(360mg, 1.2mmol)、1-(4-(ブロモメチル)フェニルスルホニル)-4-イソプロピルピペリ
ジン(577mg, 1.6mmol)及び炭酸カリウム(187mg, 1.4mmol)を、アセトニトリル(15mL)中で
室温で混合した。得られた混合物を50℃で8時間攪拌し、反応混合物へK2CO3(30mg, 0.2mm
ol)を添加した。得られた混合物を50℃で2時間加熱し、その後反応混合物にEtOAc(60mL)
及び水(20mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で
乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-イソ
プロピル-ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを白色固形物(700mg、収率99％)として生じた。
Figure 2016106106
工程3：3-{4-[4-(4-イソプロピル-ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(12mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(4-イソプロピルピペリジン-1-イル
スルホニル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(700mg, 1.2mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウムtert-ブトキシド(151mg, 1.3mmol)を一
度に添加した。この溶液を0℃で30分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、HC
l(1N、水性、3mL)を添加した。混合物にNaHCO3(飽和、水性、15mL)を添加し、抽出した。
有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4により乾燥した。有機層を濃縮し、得られた白
色固形物をEtOAc(10mL)及びアセトニトリル(10mL)中で攪拌することにより精製し、3-{4-
[4-(4-イソプロピル-ピペリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(386mg、収率58％)とし
て生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、55/45(CH3
CN／0.1％H3PO4)、5.76分(96.6％)；融点：245〜247℃；
Figure 2016106106
(5.199 3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：1-(4-ブロモメチル-ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-ピペラジン
ジエチルエーテル(10mL)中の1-フェニルピペラジン(0.51g, 3.14mmol)及びトリエチル
アミン(0.482ml, 3.46mmol)の攪拌溶液へ0℃で、エーテル(5mL)中の4-(ブロモメチル)ベ
ンゼン-1-スルホニルクロリド(0.847g, 3.14mmol)の溶液を滴加した。得られた懸濁液を0
℃で1.5時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル(30mL)及びEtOAc(100mL)を添加し、
引き続き水(30mL)を添加した。混合物を濾過し、白色固形物を生じた。濾液を抽出した。
有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。白色固形物と一緒にした残渣を、ISCO
により精製し、1-(4-ブロモメチル-ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-ピペラジンを白色
固形物(760mg、収率61％)として生じた。
Figure 2016106106
工程2：4-カルバモイル-4-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベ
ンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(360mg, 1.2mmol)、1-(4-(ブロモメチル)フェニルスルホニル)-4-フェニルピペラジン(
584mg, 1.5mmol)及び炭酸カリウム(204mg, 1.5mmol)を、アセトニトリル(15mL)中に室温
で混合した。得られた混合物を50℃で20時間攪拌し、K2CO3(15mg, 0.1mmol)をこの反応混
合物へ添加した。得られた混合物を50℃で1.5時間攪拌し、その後これにEtOAc(50mL)及び
水(20mL)を添加した。得られた混合物を抽出し、有機層をブライン(20mL)で洗浄した。有
機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4-カルバモイル-4-{1-オキソ-4-[4-(4
-フェニル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イル}-酪酸メチルエステルを白色固形物(730mg、収率98％)として生じた；
Figure 2016106106
工程3：3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
テトラヒドロフラン(15mL)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(4-フェニルピペ
ラジン-1-イルスルホニル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(73
0mg, 1.2mmol)の攪拌溶液へ0℃で、カリウムtert-ブトキシド(127mg, 1.3mmol)を一度に
添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、その後これにHCl(1N、水性、3mL)を0℃で添
加し、引き続きDCM(50mL)及びNaHCO3(飽和、水性、15mL)を添加した。白色固形物が析出
した。混合物を濾過し、濾液を抽出した。有機層を真空下で濃縮した。先の固形物と一緒
にした残渣を、THF(3mL)及びDCM(25mL)の混合溶媒と攪拌し、引き続きDMF(5mL)により80
℃で摩砕することにより精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-スルホニ
ル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを
白色固形物(256mg、収率37％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm
、5μm、1mL/分、240nm、50/50(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.15分(98.9％)；融点：302〜304
℃；
Figure 2016106106
(5.200 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキ
シ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.915g, 5.56mmol)を、無水ピリジン(15mL)中
の3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フタル酸(1.4g, 4.63mmol)の溶液へ添加し、
この混合物を油浴中で118℃まで16時間加熱した。暗色反応混合物を室温まで冷やし、1N
HCl(〜25mL)のゆっくりした添加により酸性とした。この混合物を水(〜170mL)により更に
希釈し、その後〜30分間超音波処理し、固形凝集塊の破壊を助けた。得られた暗色スラリ
ーを中孔フリット漏斗上で濾過し、暗色固形物を追加の水(70mL)で洗浄した。ケーキを吸
引乾燥し、その後60℃の真空炉中に2.5時間配置し、暗青色固形物1.6gを生じた。この固
形物を、DCM、MeCN、及びMeOH(各〜100mL)の混合液中に溶解し、脱色用チャコールで処理
した。この混合物を渦巻きさせ、その後濾紙を用い重力濾過した。濾液／洗浄液(暗琥珀
色)を脱色用チャコールで再度処理し、その後セライト床上で濾過した。透明な濾液を真
空において濃縮し乾固させ、固形物を生じ、これを水で摩砕し、且つ吸引濾過した。ケー
キを追加の水(〜100mL)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に4時間配置し、2-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)イソインド
リン-1,3-ジオンを帯黄白色固形物(1.2gm、収率68％)として生じた：HPLC：Waters Symme
try C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、5.08分(99.9
％)；融点：250〜252；
Figure 2016106106
(5.201 3-(4-((4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 DMF(2mL)中の3-(1-オキソ-4-(4-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンジルオキシ)イソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(100mg, 0.200mmol)の攪拌懸濁液へ、1N炭
酸水素ナトリウム水溶液(0.441mL, 0.441mmol)を添加し、引き続きヨードメタン(0.014mL
, 0.220mmol)を添加した。この混合物を室温で攪拌した。約24時間後、追加のヨードメタ
ン5μlを充填し、この混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を真空において濃縮し
、残渣をEtOAc(100mL)と1N NaHCO3水溶液(10mL)の間で分配した。有機層を追加の水(40mL
)及びブラインで洗浄し、その後Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物を
、分取HPLCにより精製し、生成物をアセトニトリル／水勾配で溶離し(両移動相中0.1％ギ
酸、20分間でMeCNの5％から30％)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一
緒にし、1N HCl(4mL)で処理した。この溶液を濃縮し乾固させ、残渣をEt2O中の2N HCl(0.
5mL)で処理した。揮発物を再度濃縮乾固し、残存する固形物を真空炉において乾燥し、3-
(4-((4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-
2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を帯黄白色固形物(41mg, 39％)として生じた：HPLC
：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85
、4.88分(95.7％)：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH
3CN／0.1％H3PO4の15/85、4.88分(95.7％)；融点：360〜362℃；
Figure 2016106106
(5.202 3-{4-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオ
キシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(600mg, 1.3
92mmol)の攪拌溶液へ、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(178mg, 1.392mmol)及びDIPEA(0.
608ml, 3.48mmol)を添加した。この反応物を室温で20時間、40℃で2.5時間、及び50℃で3
時間攪拌し、その後反応の進行を停止した。この反応混合物をジクロロメタン(40mL)で希
釈し、水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、4
-{4-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを透明な油状物(840mg
、粗収率115％)として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程に進めた；LCMS
MH＝523。
工程2：KOtBu(156mg, 1.393mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-(4-(4-((4-アセ
チルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-ア
ミノ-5-オキソペンタン酸メチル(728mg, 1.393mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。反応混
合物を0℃で1時間攪拌し、その後KOtBu(30mg, 0.27mmol)を添加した。得られた混合物を
室温で10分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)により希釈し
、HCl(1N、水性、4mL)で酸性とした。この混合物をNaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で抽
出した。水層をジクロロメタン(2×15mL)により逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4に
より乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、白色固形物を生じた。固形物をジエチルエーテ
ル(30mL)中で摩砕し、濾過し、3-{4-[4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白
色固形物(500mg、収率67.5％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm
、5μm、1mL/分、240nm、15/85(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.03分(99.4％)；融点：
208〜210℃；
Figure 2016106106
(5.203 3-{4-[4-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 1.392mmol)の攪拌
溶液へ室温で、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(0.257ml, 1.810mmol)及びD
IPEA(0.608ml, 3.48mmol)を添加した。得られた明緑色溶液を室温で3日間攪拌し、反応が
完了した。反応混合物をジクロロメタン(40mL)により希釈し、水(15mL)及びブライン(15m
L)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥した。この混合物を濃縮し、4-カルバモイル-4-
{4-[4-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを透明な油状物(900mg
、粗収率118％)として生じた。本化合物は更に精製することなく次工程に進めた：LCMS M
H＝549。
工程2：KOtBu(203mg, 1.810mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の5-4-カルバモイル
-4-{4-[4-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルのメチルエステル(764mg, 1.3
92mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。得られた黄色溶液を0℃で30分間攪拌し、反応が完
了した。この反応物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、0℃でHCl(1N、水性、3mL)によりp
H＝2とし、クエンチした。この混合物にNaHCO3(水性、飽和、10mL)及びブライン(15mL)を
添加した。混合物を抽出し、水層をジクロロメタン(2×25mL)により逆抽出した。有機層
を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテ
ル(50mL)中で摩砕し、濾過し、3-{4-[4-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イ
ルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジ
ン-2,6-ジオンを白色固形物(578mg、収率80％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-
18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、15/85(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、7.29分(9
9.8％)；融点：233〜235℃；
Figure 2016106106
(5.204 3-{4-[4-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 1.392mmol)及び4-
フルオロピペリジン塩酸塩(233mg, 1.671mmol)の攪拌溶液へ、N2大気下で、DIPEA(0.608m
l, 3.48mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間、及び70℃で3時間攪拌し、その後
K2CO3(192mg, 1.392mmol)を反応混合物へ添加した。得られた混合物を50℃で一晩加熱し
た。K2CO3(40mg, 0.29mmol)及び4-フルオロピペリジン塩酸塩(35mg, 0.25mmol)を反応混
合物に添加し、これを60℃で7時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)により
希釈し、ブライン(20mL)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、4-カルバモ
イル-4-{4-[4-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを明緑色の高粘度の油状物(760mg
、粗収率110％)として生じた。本化合物をそのまま次工程に進めた：LCMS MH＝498。
工程2：KOtBu(203mg, 1.810mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-カルバモイル-4
-{4-[4-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル(693mg, 1.392mmol)の攪拌溶液へ、0℃
でN2大気下で添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物
をジクロロメタン(50mL)で希釈し、HCl(1N、水性、4mL)をpH＝1まで添加した。混合物をN
aHCO3(水性、飽和、10mL)とブライン(15mL)の混合液により抽出した。水層をジクロロメ
タン(2×25mL)により逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し
、濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、3-{4-[4-(4-フルオロ-ピペリ
ジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-
ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(215mg、収率33％)として生じた：HPLC：Waters Sym
metry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、18/82(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、
4.02分(98.9％)；融点：141〜143℃；
Figure 2016106106
(5.205 3-{4-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(500mg, 1.160mmol)及び4,4
-ジフルオロピペリジン塩酸塩(274mg, 1.741mmol)の攪拌溶液へ、N2大気下で、Na2CO3(16
0mg, 1.160mmol)及びDIPEA(0.507ml, 2.90mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で8時間
攪拌し、反応を停止した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、ブライン(20mL)
で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4
,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを乳白色固形物(630mg、粗収率105％)として
生じた。生成物をそのまま次工程に進めた：LCMS MH＝516。
工程2：THF(10mL)中の4-カルバモイル-4-{4-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメ
チル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエ
ステル(630mg, 1.222mmol)の攪拌溶液へ0℃で、KOtBu(151mg, 1.344mmol)を添加した。こ
の混合物を0℃3fで5分間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物をジクロロメタン(50m
L)により希釈し、HCl(1N、水性、3mL)によりpH＝2まで酸性とした。この混合物をNaHCO3(
水性、飽和、5mL)及びブライン(10mL)の混合液により抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し
、且つ濃縮した。残渣をエーテル(50mL)中で攪拌し、混合物を濾過し、白色固形物を生じ
た。この固形物をEtOAc(5mL)で摩砕し、濾過し、3-{4-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1
-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリ
ジン-2,6-ジオンを白色固形物(215mg, 36％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18
、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、18/82(アセトニトリル／0.1％H3PO4)：tR＝4.17(9
9.4％)；融点：193〜195℃；
Figure 2016106106
(5.206 N-(1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イル)-アセトアミド)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(500mg, 1.160mmol)の攪拌
溶液へ、N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(215mg, 1.509mmol)、N-エチル-N-イソプロ
ピルプロパン-2-アミン(0.405ml, 2.321mmol)及びK2CO3(160mg, 1.160mmol)を添加した。
得られた反応混合物を50℃で2時間、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(
70mL)で希釈し、ブライン(20mL)により抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、4-{4
-[4-(4-アセチルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを粘着性の油状物(70
5mg、粗収率113％)として生じた。本化合物をそのまま使用した：LCMS MH＝537。
工程2：KOtBu(130mg, 1.160mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-{4-[4-(4-アセ
チルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル(622mg, 1.16mmol)の懸濁液へ0℃
で添加した。得られた黄色混合物を室温で7時間攪拌し、KOtBu(60mg, 0.46mmol)をこの反
応混合物へ室温で添加した。反応は10分で完了した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)
により希釈し、HCl(1N、水性、4mL)により酸性とし、その後NaHCO3(飽和、水性、5mL)に
より中和した。混合物をブライン(10mL)により抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、
濃縮し、白色固形物を生じ、これをエーテル(30mL)により摩砕した。混合物を濾過し、N-
(1-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドー
ル-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イル)-アセトアミドを白色固形物(293
mg、収率50％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分
、240nm、15/85(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.85分(99.1％)；融点：270〜272℃；
Figure 2016106106
(5.207 3-(4-(4-((2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.052mmol)のCNCH3溶液へ、cis-2,6-ジメチル
ピペリジン(0.354ml, 2.63mmol)を添加した。この混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混
合物を濾過した。濾液を回転蒸発器上で濃縮し、5-アミノ-4-(4-(4-((2,6-ジメチルピペ
リジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペン
タン酸メチルを固形物(0.6g, 112％)として生じた。これは更に精製することなく次工程
で使用した。
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)
-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.6g, 1.182mmol)のTHF溶
液へ0℃で、カリウムtert-ブトキシド(0.133g, 1.182mmol)を添加した。この混合物を0℃
で10分間攪拌した。混合物を1N HCl溶液(2mL)により、引き続きNaHCO3(飽和)20mL及びEtO
Ac(20mL)によりクエンチした。抽出後、有機層を、水20mL、その後ブライン(10mL)で洗浄
し、濃縮し、3-(4-(4-((2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.33g, 59％)として生
じた。融点：205〜207℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240
nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0
で保持：tR＝4.74分(96％)。
Figure 2016106106
(5.208 3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.60g, 1.39mmol)の攪拌溶
液へ室温で、4-フェニルピペリジン(0.27g, 1.67mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロ
パン-2-アミン(0.28ml, 1.67mmol)を添加した。この混合物を50℃で2、3時間攪拌し、蒸
発させ、油状物(1.20g、粗収率86％)を生じた。
工程2：氷浴内のTHF(15ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-((4-フェニルピ
ペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル(0.7
7g, 1.39mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.31g, 2.79mmol)
を添加し、この混合物を10分間攪拌した。混合物を1N HCl(4ml)により迅速にクエンチし
、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝7まで5.5ml)により直ちに中和した。その後混合物を酢酸
エチル(25ml)と一緒に攪拌した。有機相を分離し、ブライン(15ml)で洗浄し、明黄色固形
物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2の20分間で1％から7
％までの勾配)、3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.42
g、収率58％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、
240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3
PO4)、4.80分(96.3％)；融点：220〜222℃；
Figure 2016106106
(5.209 3-{4-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(50mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.50g, 1.06mmol)の溶液へ
、1-(シクロプロピルメチル)ピペラジン(0.35ml, 2.33mmol)を添加した。この混合物を1
時間半攪拌し、その後濃縮し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペ
ラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
}-酪酸メチルエステルを白色泡状固形物(0.83g、粗収率146％)として生じた。これは更に
精製することなく次工程で使用した。
工程2：氷浴内のTHF(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-(シクロプロピルメチル)ピペラ
ジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(0.57g, 1.06mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.2
9g, 2.57mmol)を添加した。この混合物を15分間攪拌し、1N HCl(〜3ml)によりクエンチし
、飽和炭酸水素ナトリウム(pH＝7まで6ml)により中和した。混合物を酢酸エチル(20ml)と
一緒に攪拌し、その後有機相をブライン(15ml)で洗浄し、分離し、帯黄白色の泡状固形物
まで濃縮した。これをシリカゲルカラムで精製し(MeOH／CH2Cl2の70分間で1％から9％ま
での勾配)、3-{4-[4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキ
シ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色粉末
(270mg、収率51％)として生じた；融点：176〜178℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9
×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(
アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.05分(97.0％)；
Figure 2016106106
(5.210 3-{4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.55g, 1.28mmol)の攪拌溶
液へ室温で、4,4-ジメチルピペリジン塩酸塩(0.23g, 1.53mmol)及びN-エチル-N-イソプロ
ピルプロパン-2-アミン(0.46ml, 2.81mmol)を添加した。この混合物を一晩攪拌し、その
後濃縮し、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で1
％から9％までの勾配)、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチ
ル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエス
テルを明黄色固形物(0.60g、収率92％)として生じた。これは更に精製することなく次工
程で使用した。
工程2：氷浴内でTHF(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)
メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0
.59g, 1.16mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.33g, 2.94mmol
)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、1N HCl(4ml)により迅速にクエンチし、飽和炭
酸水素ナトリウム(pH＝7まで5.5ml)直ちに中和した。その後混合物を酢酸エチル(25ml)と
一緒に攪拌した。有機相を分離し、ブライン(15ml)で洗浄し、帯黄白色固形物まで濃縮し
、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の40分間で1％から9％までの勾配)、
3-{4-[4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを細かい白色粉末(150mg、収率27
％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5
分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.
64分(96.2％)；融点：168〜170℃；
Figure 2016106106
(5.211 3-(4-(4-((4-エチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.64g, 1.346mmol)のアセトニトリル溶液へ、4-エチ
ルピペリジン(0.34g, 3.00mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、回転蒸発
器上で濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2(25mL)及び水(25mL)で抽出した。有機層を水
(10mL)、その後ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、5-アミノ-4-(4-(4
-((4-エチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)-5-オキソペンタン酸メチルを帯黄白色泡状固形物(0.67g, 98％)として生じた。この
固形物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((4-エチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.67g, 1.320mmol)のTHF溶液
へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.148g, 1.320mmol)を0℃で添加した。この
反応を、0℃で1.5時間攪拌した後、飽和NaHCO3(5mL)を添加することによりクエンチした
。混合物をEtOAc(20mL)及び水10mLで希釈し、抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を回
転蒸発器上で濃縮し、黄色固形物を生じた。固形物をCH2Cl2(10mL)中に一部溶解し、エー
テル(5mL)を添加した。この混合物を攪拌し、且つ濾過し、3-(4-(4-((4-エチルピペリジ
ン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジ
オンを固形物(250mg, 40％)として生じた。融点：180〜182℃。HPLC：Waters Symmetry C
-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/9
5から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝4.85分(96％)。
Figure 2016106106
(5.212 3-(4-(4-((4-イソプロピルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.052mmol)のアセトニトリル溶液へ、4-イソプ
ロピルピペリジン(0.294g, 2.314mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。
反応混合物を回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物をEtOAc(15mL)に溶かし、水(20mL
)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、5-アミノ-
4-(4-(4-((4-イソプロピルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチルを油状物として生じた。この混合物は更に
精製することなく次工程で使用した。
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((4-イソプロピルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.548g, 1.05mmol)のT
HF溶液に、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.12g, 1.069mmol)を0℃で添加した。
この混合物を0℃で30分間攪拌した。反応を、HCl(1N) 2mL及びNaHCO3(飽和)5mL、引き続
きEtOAc 20mL及び水10mLを添加することによりクエンチした。この混合物を抽出し、有機
層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、濃縮した。得られた固形物をISCOカラムで精
製し、3-(4-(4-((4-イソプロピルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(65mg, 13％)として生じた
。融点：124〜126℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、
アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保
持：tR＝4.98分(96.2％)。
Figure 2016106106
(5.213 3-{4-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.5g, 1.052mmol)のアセトニトリル溶液へ、4-メトキ
シピペリジン(0.133g, 1.157mmol)及びDIPEA(0.276ml, 1.578mmol)を添加した。室温で一
晩攪拌した後、反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-メトキ
シ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル}-酪酸メチルエステルを油状物として生じた。これは更に精製することなく次工
程で使用した。
工程2：5-アミノ-4-(4-(4-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1
-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.536g, 1.052mmol)のTHF溶
液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.236g, 2.104mmol)を0℃で添加した。こ
の混合物をこの温度で15分間攪拌した。反応を、1N HCl 10mL、引き続きNaHCO3(飽和)25m
Lを添加することにより、クエンチした。この混合物をEtOAc(30mL)により抽出した。有機
層を濃縮し、黄色がかった固形物を生じた。この固形物をエーテルと一緒に一晩攪拌した
。得られた懸濁液を濾過し、3-{4-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(0.34g, 71％)として生じた。融点：149〜151℃。HPLC：Waters Symmetry C18、5
μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の5分間で95/5までの勾
配：tR＝4.60分(96％)；
Figure 2016106106
(5.214 3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(600mg, 1.262mmol)の攪拌
溶液へ、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(199mg, 1.262mmol)及びDIPEA(0.441ml, 2.52m
mol)を添加した。得られた溶液を室温で2日間攪拌した。この混合物を濃縮し、且つジク
ロロメタン(30mL)中に溶解し、NaHCO3(水性、飽和、15mL)により逆抽出した。有機層を濃
縮し、4-カルバモイル-4-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを帯黄白色
固形物(651mg、粗収率100％)として生じた。固形物を更に精製することなく次工程に進め
た：LCMS MH＝516。
工程2：KOtBu(142mg, 1.262mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の4-カルバモイル-4
-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル(651mg, 1.262mmol)の攪拌溶液へ0
℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後これをジクロロメタン(
20mL)で希釈した。この混合物をHCl(1N, 2mL、水性)により酸性とし、NaHCO3(飽和、水性
、2mL)により中和し、引き続きブライン(8mL)及びジクロロメタン(30mL)を添加した。混
合物を抽出し、水層をジクロロメタン(2×40mL)により逆抽出した。有機層を一緒にし、M
gSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテル(50mL)によ
り摩砕し、濾過し、3-{4-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキ
シ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形
物(540mg、収率77％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1
mL/分、240nm、18/82(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.44分(99.9％)；融点：140〜142
℃；
Figure 2016106106
(5.215 3-(4-(4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1
-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.455g, 1.056mmol)の攪拌溶液に
、1-(メチルスルホニル)ピペラジン(0.225g, 1.373mmol)及びDIPEA(0.436ml, 2.64mmol)
を添加した。反応混合物を室温で5.5日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(40mL)
で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。その後有機層を乾燥し(MgSO4)、乾
燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、5-アミノ-4-(4-(4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-
イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メ
チルを生じた。粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
カリウムtert-ブトキシド(0.154g, 1.373mmol)を、THF(20mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-((
4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.590g, 1.056mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し
た。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。その後反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈
し、HCl(1N、水性、4mL)で酸性とした。この混合物をNaHCO3(20mL)及びブライン(20mL)で
洗浄した。水層をジクロロメタン(2×30mL)により逆抽出した。一緒にした有機層をMgSO4
で乾燥した。乾燥剤の濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール／ジクロロメタンの
50/50混合液中で攪拌した。濾液をIsco Flashにより精製し(乾燥負荷、メタノール／ジク
ロロメタンの30分間で0/100から5/95までの勾配)、生成物は5/95で溶離した。その後この
溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中で攪拌した。固形物を濾過し、乾燥し、3-(4-(4-((4-
(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.32g、2工程の収率58％)を得た；HPLC：Waters Symm
etry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の15分間で
10/90から90/10までの勾配；5分間の90/10：6.23分(97.27％)、8.02分(2.25％)；融点：1
58〜160℃；
Figure 2016106106
(5.216 3-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1〜1.5mmol/g、2.10g、2.63mmo
l)を、THF(20mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル)-酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続きアゾジカルボン
酸ジイソプロピル(0.52mL, 2.63mmol)を添加した。15分間攪拌した後、(4-ピペリジン-1-
イルメチル-フェニル)-メタノール(0.49g, 2.39mmol)を添加した。この混合物を室温で一
晩攪拌し、その後濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、4-カルバモ
イル-4-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを油状物(0.51g、収率88％)として生じた。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.12g, 1.06mmol)を、THF(8mL)中の4-カルバモイル-
4-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.51g, 1.06mmol)の攪拌溶液へ0℃で10分間添加した
。この混合物を1N HCl(2ml)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した(pH＝
8まで4ml)。この混合物を酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を蒸
発させ、PREP HPLCにより精製し、3-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.
07g、収率15％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分
、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4の17/83、4.88分(98.8％)；融点：186〜188℃；
Figure 2016106106
(5.217 3-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 1.36g, 1.85mmol)
を、THF(20mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.45g, 1.54mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続
きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.37ml, 1.88mmol)を添加した。30分間攪
拌した後、[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-メタノール(0.41g, 1.85
mmol)を添加した。混合物を3時間攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)及び塩化
メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ
、これをシリカゲルカラム上で精製し(アミンカラム、MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から2
％までの勾配)、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを透明
な油状物(0.50g、収率66％)として生じた。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.11g, 1.01mmol)を、THF(15mL)中の4-カルバモイル
-4-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル(0.50g, 1.01mmol)の攪拌溶液へ0℃で添
加した。この混合物を10分間攪拌し、1N HCl(3mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナト
リウムにより中和し(pH＝7まで4mL)、且つ酢酸エチル(2×30mL)により迅速に抽出した。
一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、帯黄白色固形物を生じ、これを酢酸エチル(10mL)中
で1時間攪拌した。懸濁液を濾過し、3-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベン
ジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを
帯黄白色固形物(0.12g、収率26％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×15
0mm、5μm、1mL/分、240nm、15分間10/90の無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、9.82
分(99.7％)；融点：188〜190℃；
Figure 2016106106
(5.218 4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.8g, 1.8mmol)のアセトニトリル溶液
へ、ピペラジン-カルボン酸t-ブチル(0.86g, 4.6mmol)及びDIPEA(0.62mL, 4.6mmol)を添
加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により
抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮し、4-{4-[2-(1-カルバ
モイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-
イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物と
して生じ、これを精製することなく次工程で使用した。
工程2：4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸te
rt-ブチルエステル(1.04g, 1.8mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.3g, 2
.7mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽
和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAc(20mL)により抽出した。有機層を
真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲル
カラム上で精製し、4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ
-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを油状物(170mg, 18％)として生じた。融点：180〜182℃。HPLC：Waters Sy
mmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5
分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝5.03分(94％)；LCMS MH＝549
。
Figure 2016106106
(5.219 3-[1-オキソ-4-(4-ピペラジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.8g, 1.8mmol)のアセトニトリル溶液
へ、ピペラジン-カルボン酸t-ブチル(0.86g, 4.6mmol)及びDIPEA(0.62mL, 4.6mmol)を添
加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、EtOAc(30mL)及びNa2CO3(20mL)により
抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮し、4-{4-[2-(1-カルバ
モイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-
イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物と
して生じ、これを精製することなく次工程で使用した。
工程3：4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸te
rt-ブチルエステル(1.04g, 1.8mmol)のTHF溶液(20mL)へ、カリウムt-ブトキシド(0.3g, 2
.7mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1N HCl溶液5mL、引き続き飽
和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAc(20mL)により抽出した。有機層を
真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲル
カラム上で精製し、4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ
-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを油状物(170mg, 18％)として生じた。融点：180〜182℃。HPLC：Waters Sy
mmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5
分間で5/95から100/0までの勾配、5分間100/0で保持：tR＝5.03分(94％)；LCMS MH＝549
。
Figure 2016106106
工程4：4-{4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(0.37g, 0.675mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)へ、エーテル中の塩化水素溶液(2.0M, 1.6mL
, 8mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過した。得られた固
形物をエーテルと一緒に攪拌し、3-[1-オキソ-4-(4-ピペラジン-1-イルメチル-ベンジル
オキシ)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(24
0mg, 69％)として生じた。融点：196〜198℃；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm
、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0まで
の勾配、5分間の100/0保持：tR＝5.10分(96％)；
Figure 2016106106
(5.220 3-{4-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 4-メチルピペリジン(0.49g, 4.94mmol)を、DMF(15mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7
1g, 1.65mmol)の攪拌溶液へ50℃で一晩添加した。この混合物へ炭酸カリウム(0.23g, 1.6
5mmol)を添加し、混合物を90℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、油状物を生じ、これを
酢酸エチル(10mL)中で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、茶色濾液を生じ、これを蒸発させ
、シリカゲルカラム上で溶離液MeOH(溶媒B)／ジクロロメタン(溶媒A)により精製し、3-{4
-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.22g、全3工程の収率30％)
として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間
で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、5.16分
(98.1％)；融点：189〜191℃；
Figure 2016106106
(5.221 3-{4-[4-(4-tert-ブチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.63g, 1.46mmol)を、DMF(15mL)中の4-
tert-ブチルピペリジン塩酸塩(0.78g, 4.37mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.96m
L, 5.83mmol)の攪拌溶液へ70℃で添加した。この混合物を5時間加熱し、その後蒸発させ
、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾配)、4-{4-[
4-(4-tert-ブチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルを明茶色油状の固形物(1.2
3g)として生じ、これは更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：THF(15ml)中の4-{4-[4-(4-tert-ブチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエス
テルの攪拌溶液へ室温で、カリウムtert-ブトキシド(0.33g, 2.90mmol)を添加した。この
混合物を、30分間又はLCMSが出発材料を示さなくなるまで、攪拌した。この混合物を1N H
Cl(2ml)によりクエンチし、透明な茶色溶液を生じ、次に飽和炭酸水素ナトリウムにより
中和した(pH＝7まで4ml)。この混合物を酢酸エチル(2×30mL)により抽出し、ブラインで
洗浄し、茶色固形物へ濃縮した。これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50
分間で1％から9％までの勾配)、3-{4-[4-(4-tert-ブチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベ
ンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
を明茶色固形物(0.56g、収率76％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×15
0mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセ
トニトリル／0.1％H3PO4)、5.62分(96.6％)；融点：208〜210℃；
Figure 2016106106
(5.222 3-{4-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.51g, 1.19mmol)の攪拌し
ている無色溶液へ、ピペリジン-4-オール塩酸塩(0.16g, 1.19mmol)及びN-エチル-N-イソ
プロピルプロパン-2-アミン(0.49ml, 2.98mmol)を添加した。これを室温で一晩攪拌した
。この混合物へ、ピペリジン-4-オール塩酸塩(0.09g)及びDIPEA(0.4mL)を添加し、50℃で
一晩加熱した。混合物をシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％からま
9％での勾配)、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベン
ジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを帯
黄白色固形物(0.75g、収率78％)として生じた。
工程2：THF(30ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ベ
ンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.67g, 1.3
5mmol)の攪拌溶液へ室温で、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.61g, 5.41mmol)を
添加した。これを10分間攪拌し、その後1N HCl(2ml)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナ
トリウムにより中和した(pH＝7まで4ml)。この混合物を酢酸エチル(2×20mL)により抽出
した。一緒にした酢酸エチル相を、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間
で1％から9％までの勾配)、3-{4-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(0.24g、収率38％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ
m、1mL/分、240nm、5分間での10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(アセトニト
リル／0.1％H3PO4)、5.16分(97.3％)；融点：204〜206℃；
Figure 2016106106
(5.223 3-{4-[4-(4-エトキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：氷浴内でアセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジル
オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.67g, 1.54mmol)
の攪拌溶液へ、4-(エトキシメチル)ピペリジン(0.44g, 3.09mmol)を添加した。これを室
温で30分間攪拌し、引き続き1当量のDIPEA(0.26mL)を添加し、この溶液を室温で一晩攪拌
した。この反応混合物へ、4-(エトキシメチル)ピペリジン0.17g及びDIPE 0.30mLを添加し
た。混合物を70℃で3時間加熱し、その後室温まで冷却した。この溶液を油状物まで蒸発
させ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の50分間で1％から9％までの勾
配)、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-エトキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルを泡状固
形物として生じ、これは更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：氷浴内のTHF(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-(エトキシメチル)ピペリジン-1-
イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メ
チル(0.83g, 1.54mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.52g, 6.
18mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、1N HCl(4mL)によりクエンチし、透明な
溶液を形成し、その後飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した(pH＝8まで7ml)。得られた
混合物を、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、シリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の
50分間で1％から9％までの勾配)、3-{4-[4-(4-エトキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル
)-ベンジルオキシ]-1-オキソ 1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジ
オンを白色固形物(0.45g、収率58％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×
150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(ア
セトニトリル／0.1％H3PO4)、5.38分(96.7％)；融点：168〜170℃；
Figure 2016106106
(5.224 3-(1-オキソ-4-(4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジ
ルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-5-オキソ-2-(1-オキソ-4-(4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1
-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチル
MeCN(9mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(450mg, 0.95mmol)及びN,N-ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.42mL, 2.38mmol)の溶液へ、4-(トリフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩
(271mg, 1.43mmol)を添加した。この混合物を60℃で5時間攪拌した。粗混合物をEtOAc(15
0mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。塩基性水層を追加のEtOAc(〜100mL)で洗浄した
。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、5-アミ
ノ-5-オキソ-2-(1-オキソ-4-(4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベ
ンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸tert-ブチルを油状物(570mg)として生
じた。LC/MS M＋H＝590。この粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程2：3-(1-オキソ-4-(4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベン
ジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
氷浴内のTHF(10mL)中の5-アミノ-5-オキソ-2-(1-オキソ-4-(4-((4-(トリフルオロメチ
ル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸tert-
ブチル(561mg, 0.95mmol)の冷却した溶液へ、KOtBu(128mg, 1.14mmol)を固形物として一
度に添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で〜2時間攪拌した。更なるKOtBu(28m
g)を添加し、反応混合物を〜2時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸(0.163m
L, 2.85mmol)によりクエンチした。混合物を真空において濃縮し、得られた固形物をEtOA
c(100mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配した。水層をEtOAc(50mL)により抽出し、一緒にし
た有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、白色固形物(〜400
mg)を生じた。固形物をEt2O(40mL)で超音波処理で補助しながら摩砕し、濾過により収集
し、追加のEt2Oで洗浄した。固形物を吸引乾燥し、2回目の摩砕を水(120mL)を用いて行っ
た。残留固形物を吸引乾燥し、次に40℃の真空炉で一晩乾燥し、3-(1-オキソ-4-(4-((4-(
トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(328mg、収率67％)として生じた：HPLC：Waters Sy
mmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の20/80、6.16分(96
.5％)；融点：178〜180℃；
Figure 2016106106
(5.225 3-(4-(4-(((2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1
-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(400mg, 0.846mmol)の
溶液へ、(3R,5S)- 3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(236mg, 1.099mmol
)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(328mg, 2.54mmol)及びヨウ化ナトリウム(25mg, 0.1
7mmol)を添加した。形成された混合物を70℃で2日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残
渣を酢酸エチル(50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)の間で分配し、有機層を、
水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をISCOにより
精製し(カラム40g、MeOH／CH2Cl2の50分間で0％から5％までの勾配)、(3R,5S)- 4-(4-((2
-(5-アミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4
-イルオキシ)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(480m
g、収率87％)を生じた。
工程2：THF中の(3R,5S)- 4-(4-((2-(5-アミノ-1-tert-ブトキシ-1,5-ジオキソペンタン
-2-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチルピペラ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチル(480mg, 0.738mmol)の混合物へ、カリウムtert-ブトキシ
ド(83mg, 0.738mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、室温まで温め
、4時間攪拌した。追加のカリウムtert-ブトキシド(25mg, 0.22mmol)を添加し、混合物を
更に2時間攪拌した。反応を酢酸(0.2ml)によりクエンチし、THFを蒸発させ、残渣を酢酸
エチル(100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)の間で分配した。有機相をブライ
ンで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をISCOにより精製し(カラム40g、5
0分間でMeOH／CH2Cl2の0％から5％までの勾配)、(3R,5S)- 4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチル
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120mg、収率28％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：ジクロロメタン(40mL)中の(3R,5S)- 4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチルピペラジン-
1-カルボン酸tert-ブチル(120mg, 0.208mmol)の混合物へ、エーテル中のHCl溶液(2N, 5ml
, 10mmol)を添加した。混合物を室温で2日間攪拌した。形成された沈殿物を濾過により分
離し、3-(4-(4-(((2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)-ベンジルオキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(80mg、収率75％)と
して生じた；融点：253〜255℃；
Figure 2016106106
(5.226 3-(1-オキソ-4-(4-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 MeCN(9mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(450mg, 0.951mmol、本明細書記載の調製)
の懸濁液へ、ピペラジン-2-オン(191mg, 1.903mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミ
ン(0.249mL, 1.427mmol)を添加した。この混合物を60℃まで温め、〜18時間攪拌し、その
後室温まで冷やした。固形物が冷却時に形成され、これをDMF(3mL)の添加及び超音波処理
により分散した。この混合物を氷浴内で冷却し、固形KOtBu(299mg, 2.66mmol)を一度に添
加した。無水THF(2mL)を添加し、氷浴を取り外した。この混合物を室温で一晩攪拌した。
混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、その後酢酸(254μl, 4.44mmol)によりクエンチした。
混合物を真空において濃縮し、油状の残渣をEtOAc(200mL)と1N NaHCO3(40mL)の間で分配
した。生成物を水層及び有機層の両方において分配した。全ての層を一緒にし、HClで酸
性とし、濃縮し、固形物を生じた。固形物を多量のDMFにより摩砕し、混合物を濾過し、
溶けていない固形物を追加のDMFで洗浄した(総濾液容積〜150mL)。この濾液を油状残渣ま
で濃縮し、これをDMF／1N HCl(6mL/4mL)中に再溶解し、その後C-18分取HPLCカラム上へ注
入することにより精製した。生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0
.1％ギ酸、20分間でMeCNの5％から30％)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画
分を一緒にし、真空において濃縮し、3-(1-オキソ-4-(4-((3-オキソピペラジン-1-イル)
メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形
物(177mg、収率43％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1m
l/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、4.58分(98.3％)；融点：245〜247℃；
Figure 2016106106
(5.227 3-{4-[4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(15ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.674g, 1.418mmol)の溶液へ室温
で、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(0.545g, 4.25mmol)を添加した。この混合物を10
分間攪拌し、蒸発させ、油状物を生じた。これを塩化メチレン(30ml)及び水(10ml)中で攪
拌した。塩化メチレン相を分離し、蒸発させ、4-カルバモイル-4-{4-[4-(4-イソプロピル
-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イル}-酪酸メチルエステルを油状物(0.76g、粗収率103％)として生じた。これは更に精
製することなく次工程で使用した。
工程2：3-{4-[4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷浴内でTHF(20ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7
6g, 1.454mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.32g, 2.90mmol)
を添加した。この混合物を10分間攪拌し、1N HCl(pH＝3まで2ml)を添加し、その後飽和炭
酸水素ナトリウムにより中和した(pH＝7まで4ml)。この混合物を酢酸エチル(50ml)と一緒
に攪拌した。有機相を分離し、ブライン(20ml)で洗浄し、且つ濃縮し、帯黄白色固形物を
生じた。これをアセトニトリル(4ml)中で70℃で30分間攪拌し、濾過し、3-{4-[4-(4-ジメ
チルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.18g、収率25％)として生じた
；融点209〜211℃；
Figure 2016106106
(5.228 3-{4-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.25g, 0.564mmol)及び3-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.225g, 0.564mmol)の混合物(〜1：1)の
アセトニトリル溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.292g, 2.256mmol
)を、引き続き1-イソプロピルピペラジン(0.174g, 1.354mmol)を室温で添加した。濁った
混合物を室温で一晩攪拌した。白色懸濁液を真空下で蒸発させ、アセトニトリルを取り除
いた。得られた白色固形物を水(40ml)及び塩化メチレン(2×40ml)中で攪拌した。一緒に
した塩化メチレン相を、水(50ml)で逆洗浄し、その後真空において蒸発させ、白色油状の
固形物を生じ、これをジエチルエーテル(25ml)中で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、帯黄
白色固形物を生じ、これをアセトニトリル(4ml)と混合し、50℃の油浴で30分間攪拌し、
その後懸濁液を濾過し、3-{4-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジル
オキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(0.187g、収率34％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5
μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1
％H3PO4)、3.94分(95.8％)；融点、193〜195℃；
Figure 2016106106
(5.229 3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.50g, 1.13mmol)のCH3CN溶液(15ml)へ、N-エチル-N-イソプロピルプロパン
-2-アミン(0.373ml, 2.256mmol)、引き続き1-フェニルピペラジン(0.257ml, 1.692mmol)
を室温で添加した。濁った混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた白色
固形物を水(50ml)中で攪拌し、塩化メチレン(2×80ml)で抽出した。一緒にした塩化メチ
レン相を水(50ml)、ブライン(30ml)で逆洗浄し、白色固形物へと蒸発させ、これをアセト
ニトリル(8ml)中で50℃で1時間攪拌し、その後濾過し、真空炉で乾燥し、3-{1-オキソ-4-
[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.316g、収率53％)として生じた；融
点、195〜197℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分
間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.70分(95.43
％)。
Figure 2016106106
(5.230 3-{4-[4-(4-シクロプロパンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-シクロプロパンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水DCM(10mL)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.3g, 6.98mmol)の攪拌溶液
へ、TEA(1.167ml, 8.38mmol)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(1.079g, 7.68mmol)
を室温で添加した。白色固形物が形成され、且つこの混合物を2時間攪拌した。反応混合
物をDCM(40mL)により希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し
、4-シクロプロパンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固
形物(2.3g、粗収率113％)として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程で使
用した。LCMS MH＝291。
工程2：1-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン塩酸塩
DCM(容積：10ml)中の4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チル(2.3g, 7.92mmol)の攪拌溶液へ室温で、エーテル中のHCl(11.88ml, 23.76mmol)を添
加した。この反応混合物を室温で22時間攪拌し、この反応時に固形物が形成された。この
懸濁液にジエチルエーテル(20mL)を添加し、10分間攪拌し、その後これを濾過した。白色
固形物をジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄し、吸引乾燥し、1-(シクロプロピルスルホニ
ル)ピペラジン塩酸塩を固形物(1.51g、収率84％)として生じた；
Figure 2016106106
工程3：3-{4-[4-(4-シクロプロパンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(容積：10ml)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)及び1-(シクロプロピル
スルホニル)ピペラジン塩酸塩(230mg, 1.015mmol)の攪拌懸濁液へ室温で、DIPEA(0.355ml
, 2.030mmol)を添加した。この懸濁液は透明となり、得られた混合物を更なる反応のため
室温で攪拌した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、その後これにEtOAc(50mL)及びNaHCO
3(水性、飽和、20mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。有機
層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3-{4-[4-(4-シクロプ
ロパンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(227mg、収率61％)として
生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN
／0.1％H3PO4)、4.09分(99.9％)；融点145〜147℃；
Figure 2016106106
(5.231 3-{4-[4-(4-シクロヘキサンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-シクロヘキサンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水DCM(10mL)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(450mg, 2.416mmol)の攪拌溶
液へ、シクロヘキサンスルホニルクロリド(485mg, 2.66mmol)及びトリエチルアミン(0.37
0ml, 2.66mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20分間攪拌し、反応が完了した。前記
反応が完了した。反応混合物をDCM(40mL)により希釈し、混合物を水(20mL)及びブライン(
20mL)で洗浄した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4-シ
クロヘキサンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを帯黄白色固形
物(750mg、粗収率93％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進め
た；LCMS MH(boc基なし)＝233。
工程2：1-シクロヘキサンスルホニル-ピペラジン塩酸塩
DCM(5mL)中の4-(シクロヘキシルスルホニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(750
mg, 2.256mmol)の溶液へ、HCl(エーテル中2M、5mL, 10.00mmol)及びジエチルエーテル(5.
0mL)を添加した。得られた溶液を室温で4日間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣にHCl(エ
ーテル中2M、15mL)を添加し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、反応が完了した。反
応混合物を濾過し、固形物をエーテル(2×15mL)で洗浄し、1-シクロヘキサンスルホニル-
ピペラジン塩酸塩を帯黄白色固形物(450mg、収率74％)として生じ、HNMRで本化合物を試
験した。
Figure 2016106106
工程3：3-{4-[4-(4-シクロヘキサンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(8mL)中の1-(シクロヘキシルスルホニル)ピペラジン塩酸塩(273mg, 1.0
1mmol)の攪拌懸濁液へ室温で、DIPEA(0.36ml, 2.03mmol)を添加した。この懸濁液は直ぐ
に透明溶液となり始めた。そしてこの透明溶液へ、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.68mmol)を添加し
た。得られた混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物にEtOAc(50mL)及びNaHCO3(飽和
、水性、20mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。有機層
を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、3-{4-[4-(4-シクロヘキサンスルホニル-ピペラジン
-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペ
リジン-2,6-ジオンを白色固形物(150mg、収率37％)として生じた；HPLC：Waters Symmetr
y C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.03分(99.9％
)；融点：245〜247℃；
Figure 2016106106
(5.232 3-(4-((4-((4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)
-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(5mL, 96mmol)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)の透明溶液へ、4-(メ
チルスルホニル)ピペリジン(110mg, 0.677mmol)を添加し、得られたスラリーを室温で一
晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、5分間攪拌し、その後濾過した。固形物
をEtOAc(2mL)及び水(2mL)で洗浄し、50℃の真空炉で更に乾燥し、3-(4-((4-((4-(メチル
スルホニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(140mg、収率59％)として生じた：HPLC：Waters
Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の17/83、3.92分(
98.2％)；融点：173〜175℃；
Figure 2016106106
(5.233 3-{4-[4-(4-シクロヘキサンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-シクロヘキサンカルボニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
DCM(容積：15ml)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.207g, 6.48mmol)の攪拌
溶液へ、シクロヘキサンカルボニルクロリド(1g, 6.82mmol)及びDIPEA(1.187ml, 6.82mmo
l)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間攪拌し、その後これをDCM(20mL)により希釈
した。混合物を各々、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾
燥し、真空下で濃縮し、4-シクロヘキサンカルボニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを白色固形物(1.92g、粗収率95％)として生じた；LCMS MH＝296。
工程2：シクロヘキシル(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩
HCl(エーテル中2M、25mL)中の4-(シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸
tert-ブチル(1.92g, 6.48mmol)の懸濁液を、室温で週末の間攪拌し、濾過した。白色固形
物をジエチルエーテル(15mL×2)で洗浄し、吸引乾燥し、シクロヘキシル(ピペラジン-1-
イル)メタノン塩酸塩(1.5g、粗収率99％)を生じた。
Figure 2016106106
工程3：3-{4-[4-(4-シクロヘキサンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(10mL)中のシクロヘキシル(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(239mg,
1.03mmol)の攪拌混合物へ、DIPEA(0.345ml, 1.97mmol)を添加し、引き続き3-(4-(4-(ブ
ロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(3
50mg, 0.79mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(70mL)により希釈し
、NaHCO3(水性、飽和25mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し
、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、3-{4
-[4-(4-シクロヘキサンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(271mg、
収率61％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240
nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.18分(98.9％)；融点：215〜217℃；
Figure 2016106106
(5.234 3-{4-[4-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(10ml)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.422g, 0.952mmol)の攪拌溶液へ室温で、フェニ
ル(ピペラジン-1-イル)メタノン塩酸塩(0.324g, 1.428mmol)及びN-エチル-N-イソプロピ
ルプロパン-2-アミン(0.472ml, 2.86mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した
。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を水(30ml)及び塩化メチレン(50ml)と一緒に攪拌した
。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮
し、明黄色泡状固形物(0.55g)を生じ、ジエチルエーテル(15ml)中で室温で一晩攪拌した
。エーテル懸濁液を濾過し、アセトニトリル(8ml)中で55℃で1時間攪拌し、次に冷却し、
濾過し、3-{4-[4-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.258g、収
率49％)として生じた；融点、194〜196℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5
μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1
％H3PO4)、4.67分(95.3％)。
Figure 2016106106
(5.235 3-{4-[4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 アセトニトリル(10ml)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.44g, 0.993mmol)の攪拌溶液に室温で、4-ベン
ジルピペリジン(0.230ml, 1.290mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0
.328ml, 1.985mmol)を添加した。この混合物は、数分以内に濁り始めた。これを室温で一
晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、白色固形物を生じ、これを水(30ml)及び塩化メチレン(50m
l)中で攪拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し
、乾燥し、且つ明黄色固形物(0.5g)へ濃縮した。固形物をアセトニトリル(8ml)中で55℃
で1時間攪拌し、その後濾過し、3-{4-[4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジ
ルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを帯
黄白色固形物(0.245g、収率46％)として生じた；融点、169〜171℃。HPLC：Waters Symme
try C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間
の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.15分(94.1％)。
Figure 2016106106
(5.236 3-{4-[4-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水DCM(10mL)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g, 5.37mmol)の攪拌溶液
へ室温で、エタンスルホニルクロリド(0.56ml, 5.91mmol)及びTEA(0.898ml, 6.44mmol)を
添加した。得られた混合物を室温で22.5時間攪拌し、その後これをDCM(40mL)で希釈した
。混合物を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、4-エタン
スルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを明黄色油状物(1.7g、粗収率
114％)として生じた。LCMS MH(bocなし)＝179。
工程2：1-(エチルスルホニル)ピペラジン塩酸塩
DCM(5mL)中の4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.7g, 6.11m
mol)の攪拌溶液に、HCl(ジエチルエーテル中2M、30ml, 60.0mmol)を添加した。この反応
混合物を室温で22.5時間攪拌し、濾過した。白色固形物をジエチルエーテル(2×15mL)で
洗浄し、吸引乾燥し、1-(エチルスルホニル)ピペラジン塩酸塩を白色固形物(1.03g、収率
79％)として生じた。生成物を更に精製することなく次工程に進めた。H NMRスペクトルデ
ータ。
Figure 2016106106
工程3：3-{4-[4-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(10mL)中の1-(エチルスルホニル)ピペラジン塩酸塩(203mg, 0.947mmol)
の攪拌懸濁液へ、DIPEA(0.414ml, 2.369mmol)を添加し、引き続き3-(4-(4-(ブロモメチル
)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.79
0mmol)を添加した。得られた透明な溶液を、更なる反応のために室温で攪拌した。反応混
合物を室温で16時間攪拌し、その後これをEtOAc(70mL)及びNaHCO3(飽和、水性、20mL)で
希釈した。この混合物中に、若干の固形物が形成された。混合物を濾過し、濾液を抽出し
た。有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。この固形物と一緒にした濾液を濃縮し、残
渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、3-{4-[4-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1
-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリ
ジン-2,6-ジオンを白色固形物(240mg、収率56％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry
C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.82分(99.9％)
；融点：135〜137℃；
Figure 2016106106
(5.237 3-(1-オキソ-4-{4-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベ
ンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水DCM(10mL)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g, 5.4mmol)の攪拌溶液へ
室温で、プロパン-2-スルホニルクロリド(0.7ml, 5.9mmol)及びTEA(0.89ml, 6.44mmol)を
添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、その後これをDCM(40mL)で希釈し、水(
20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、4-(プロパン-2-スルホ
ニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを明茶色固形物(1.63g、粗収率104
％)として生じた。粗生成物を更に精製することなく次工程に進めた；LCMS MH＝293。
工程2：1-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン塩酸塩
DCM(5mL)中の4-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.63g
, 5.6mmol)の攪拌溶液へ、HCl(ジエチルエーテル中2M、30ml, 60.0mmol)を添加した。得
られた反応混合物を室温で21時間攪拌し、その後これを濾過した。白色固形物をジエチル
エーテル(2×15mL)で洗浄し、吸引乾燥し、1-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン塩酸
塩を白色固形物(0.84g、粗収率66％)として生じた。生成物は更に精製することなく次工
程に進めた；
Figure 2016106106
工程3：3-(1-オキソ-4-{4-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベ
ンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(10mL)中の1-(イソプロピルスルホニル)ピペラジン塩酸塩(217mg, 0.9m
mol)の攪拌懸濁液へ、DIPEA(0.4ml, 2.4mmol)を添加し、引き続き3-(4-(4-(ブロモメチル
)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.8m
mol)を添加した。得られた透明な溶液を室温で17時間攪拌し、その後これにEtOAc(70mL)
及びNaHCO3(飽和、水性、20mL)を添加した。この混合物中に若干の固形物が形成された。
混合物を濾過し、濾液を抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。この固形物
と一緒にした濾液を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、3-(1-オキソ-4-{4-[4-(プロパン-
2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(249mg、収率57％)として生じた。HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80(CH3CN／0.1％H3PO4
)、5.03分(99.2％)；融点：233〜235℃；
Figure 2016106106
(5.238 3-(4-{4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベン
ジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 混合物3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン(0.50g, 1.12mmol)のCH3CN溶液へ、DIPEA(0.394ml, 2.256mmol)を、引
き続き2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(0.194g, 1.354mmol)を室温で添加した
。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次に水(20mL)及びDCM(20mL)
を使用し抽出した。有機層を濃縮し、生じた固形物をCH3CNの2mLから再結晶し、3-(4-{4-
[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(240mg,42％)を生じ
た。融点：160〜162℃。LC_MS m/e＝506。HPLC Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ
、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/
5で保持：4.78分(95.2％)。
Figure 2016106106
(5.239 3-{1-オキソ-4-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジニル-1-イルメチ
ル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 混合物3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン(0.36g, 0.82mmol)のCH3CN溶液へ、N-エチル-N-イソプロピルプロパン
-2-アミン(0.284ml, 1.624mmol)及び4-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(0.158g, 0.975mmol
)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後回転蒸発器上で濃縮した。得られ
た固形物に水30mLを添加し、室温で2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、その後CH3CN(3mL)
から再結晶し、3-{1-オキソ-4-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4,4']ビピリジニル-1-イ
ルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジ
オンを白色固形物として生じた。融点：198〜200℃。LC-MS m/e＝525。HPLC Waters Symm
etry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95か
ら5/95までの勾配、5分間95/5で保持：4.36分(96％)。
Figure 2016106106
(5.240 3-{4-[4-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1
-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水DCM(10mL)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g, 5.4mmol)の攪拌溶液に
室温で、ベンゼンスルホニルクロリド(0.75ml, 5.9mmol)及びTEA(0.90ml, 6.4mmol)を添
加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、その後これをEtOAc(40mL)及びNaHCO3(水
性、飽和、15mL)で希釈した。この混合物を抽出し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、M
gSO4により乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物(2.0g、粗収率114％)として生じた。これは更
に精製することなく次工程で使用した；LCMS MH (226、LCMS時にBOC基喪失)。
工程2：1-(フェニルスルホニル)ピペラジン塩酸塩
DCM(45mL)中の4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(粗)(1.75
g, 5.4mmol)の攪拌溶液へ、HCl(ジエチルエーテル中2M)(20ml, 40.0mmol)を添加した。得
られた混合物を室温で3日間攪拌し、その後これを濾過し、白色固形物をエーテル(2×30m
L)で洗浄し、吸引乾燥し、1-(フェニルスルホニル)ピペラジン塩酸塩を白色固形物(1.4g
、粗収率100％)として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程で使用した。
Figure 2016106106
工程3：3-{4-[4-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
アセトニトリル(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(360mg, 0.8mmol)の攪拌懸濁液へ、DIPEA(0.43ml,
2.4mmol)及び1-(フェニルスルホニル)ピペラジン塩酸塩(256mg, 0.98mmol)を室温で添加
した。得られた混合物を室温で21時間攪拌し、その後EtOAc(50mL)及びNaHCO3(飽和、水性
、20mL)を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。有機層を濃縮
し、残渣をISCOにより精製した。固形生成物を、DCM(5mL)及びジエチルエーテル(30mL)中
で攪拌することにより、更に精製し、3-{4-[4-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イ
ルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジ
ン-2,6-ジオンを白色固形物(392mg、収率82％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-
18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.79分(99.0％)；
融点：220〜222℃；
Figure 2016106106
(5.241 3-{4-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ
]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.28g, 0.62mmol)のCH3CN溶液(10mL)に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン
-2-アミン(0.22ml, 1.24mmol)、引き続き4-フェニルピペリジン-4-オール(0.13g, 0.76mm
ol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し
、得られた固形物をCH2Cl2及び水を用いて抽出した。有機層を濃縮し、固形物を生じ、こ
れをCH3CN(3mL)から再結晶し、3-{4-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメ
チル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,
6-ジオンを白色固形物(154mg, 44％)として生じた。融点：140〜142℃。LC-MS m/e＝540
。HPLC Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN/H2O中0.1％H3P
O4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：5.02分(95％)。
Figure 2016106106
(5.242 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((4-イソプロピルピペリジン-1-イ
ル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)を、無水MeCN(10mL)中でスラリーとした。このスラ
リーに4-イソプロピルピペリジン(139mg, 1.093mmol)を添加し、この混合物を室温で攪拌
し、数分以内に透明な溶液を生じた。最大1時間後までに、高粘度の沈殿物が形成された
。揮発物を真空において除去し、残渣を1N NaHCO3水溶液(40mL)とEtOAc(〜100mL)の間で
分配した。水層を固形Na2CO3により飽和し、その後EtOAc(〜50mL)により再度抽出した。
一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、黄色がか
った固形物を生じた。この固形物を水で摩砕し、濾過し、その後追加の水(合計〜200mL)
で洗浄した。残存する固形物をヘキサン(合計〜1500L)で洗浄し、吸引乾燥し、その後60
℃の真空炉において更に乾燥し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((4-イソプ
ロピルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンを淡黄
色固形物(220mg, 80％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、
1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の25/75、6.86分(96.4％)。融点：220-222℃；
Figure 2016106106
(5.243 3-{4-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸te
rt-ブチルエステルの調製
トリフェニルホスフェン(ポリマーに担持、1.6mmol/g、3.3g)を、THF(100ml)中の5-ア
ミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.4
44g, 8.36mmol)の攪拌白色懸濁液へ0℃で添加した。10分後、ジアゼン-1,2-ジカルボン酸
ジイソプロピル(2.470ml, 12.54mmol)を添加し、40分間攪拌し、その後THF(20ml)中の4-(
4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.32g, 10.87mmol
)を添加した。この混合物を0℃で攪拌し、室温で一晩温めた。この懸濁液を濾過し、MeOH
(2×20ml)、CH2Cl2(2×30ml)ですすぎ、濾液を蒸発させ、油状物を生じ、これをCH2Cl2(8
0ml)中に溶解し、飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、濃縮し、その後シリカゲルカラムにより精
製し、4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステルを泡状油状物(2.2g、収率45％)として生じた。これは更に精製することな
く次工程で使用した。
工程2：4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
CH2Cl2(10ml)中の4-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-
オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チル(2.2g, 3.80mmol)の攪拌溶液へ室温で、塩化水素(エーテル中2M)(10ml, 38.0mmol)を
添加した。4時間後、この懸濁液を濾過し、エーテルですすぎ、得られた黄色固形物を乾
燥し、2.02gの粗収率111％(HCl塩)を生じた。この生成物はその後、更に精製することな
く次工程で使用した。
工程3：4-{4-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(ピペリジン-4-イル
メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル塩酸塩(0.321g, 0.622
mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.411ml, 2.488mmol)の攪拌混合
物へ、(ブロモメチル)ベンゼン(0.074ml, 0.622mmol)を添加した。15分後、溶媒を蒸発さ
せ、油状物を生じ、これを水(20ml)、飽和NaHCO3(10ml)、及び酢酸エチル(30ml)中で攪拌
した。有機相を乾燥し、蒸発させ、油状物(0.33g、収率93％)を生じた。これは更に精製
することなく次工程で使用した。
工程4：3-{4-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷水浴内のTHF(8ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)ベ
ンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.33g, 0.5
79mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.065g, 0.579mmol)を添
加した。10分後、混合物を1N HClによりクエンチし(pH＝1〜2まで)、飽和NaHCO3により中
和し(pH＝7〜8へ)、水(10ml)及びCH2Cl2(30ml)中で攪拌した。有機相を水(20ml)、ブライ
ン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、油状物まで濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し
、3-{4-[4-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(121mg、収率39
％)として生じた；融点、110〜112℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm
、1mL/分、240nm、10分間の27/73無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)：5.48分(96.8％)。
Figure 2016106106
(5.244 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メ
チル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン
-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)及び4-フェニルピペリジン(93mg
, 0.574mmol)の混合物へ、DIEA(0.143mL, 0.820mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で
攪拌した。最大20時間後までに、更なる4-フェニルピペリジン(10mg, 0.06mmol)を添加し
、攪拌を1日継続した。反応を完了させるために、更なるDIEA(100μL)を添加し、混合物
を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を、追加のDIEA(0.143mL)で処理し、その後80℃で
〜1時間加熱した。混合物を穏やかに攪拌しながらゆっくり冷却した。2時間後、スラリー
を中フリット漏斗上で吸引濾過した。反応バイアルの残留固形物を、最小量のMeCN(〜1mL
)で漏斗上にすすいだ。漏斗上の固形物ケーキを水(3×10mL)で洗浄した。残存する固形物
を吸引乾燥し、その後更に60℃の真空炉で4時間乾燥し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)-4-((4-((4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-オキシ)イソインドリン
-1,3-ジオンを白色固形物(254mg, 86％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μ
m、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の30/70、3.34分(99.6％)；融点：14
2〜144℃；
Figure 2016106106
(5.245 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((4-(メチルスルホニル)ピペリジン
-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 MeCN(10mL, 191mmol)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)及び4-(メチルスルホニル
)ピペリジン(98mg, 0.601mmol)の混合物へ、DIEA(0.143mL, 0.820mmol)を添加し、得られ
た混合物(白色懸濁液)を室温で攪拌した。この反応混合物にDIEA(0.143mL, 0.820mmol)を
添加し、スラリーを80℃で加熱し、その温度で〜1時間加熱し、その後穏やかに攪拌しな
がら室温までゆっくり冷やした。2時間後、スラリーを濾過した。漏斗上の固形ケーキを
水(3×10mL)で洗浄した。残留固形物を吸引乾燥し、その後更に60℃の真空炉で4時間乾燥
し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-
イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンを白色固形物(270mg、収率92
％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3
CN／0.1％H3PO4の18/82、4.85分(98.9％)；融点：204-206℃。
Figure 2016106106
(5.246 3-{4-[4-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸te
rt-ブチルエステルの調製
トリフェニルホスフェン(ポリマーに担持、1.6mmol/g, 3.3g)を、THF(100ml)中の5-ア
ミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(2.4
44g, 8.36mmol)の攪拌白色懸濁液へ0℃で添加した。10分後、ジアゼン-1,2-ジカルボン酸
ジイソプロピル(2.470ml, 12.54mmol)を添加し、40分間攪拌し、その後THF(20ml)中の4-(
4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.32g, 10.87mmol
)を添加した。この混合物を0℃で攪拌し、室温で一晩温めた。懸濁液を濾過し、MeOH(2×
20ml)、CH2Cl2(2×30ml)ですすぎ、濾液を蒸発させ、油状物を生じ、これをCH2Cl2(80ml)
中に溶解し、飽和NaHCO3(50ml)で洗浄し、濃縮し、次にシリカゲルカラムにより精製し、
4-{4-[2-(1-カルバモイル-3-メトキシカルボニル-プロピル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
イソインドール-4-イルオキシメチル]-ベンジル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステルを泡状油状物(2.2g、収率45％)として生じた。これは更に精製することなく次工
程で使用した。
工程2：4-カルバモイル-4-[1-オキソ-4-(4-ピペリジン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
CH2Cl2(10ml)中の4-(4-((2-(1-アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)-1-
オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チル(2.2g, 3.80mmol)の攪拌溶液に室温で、塩化水素(エーテル中2M)(10ml, 38.0mmol)を
添加した。4時間後、懸濁液を濾過し、エーテルですすぎ、得られた黄色固形物を乾燥し
、2.02gを粗収率111％(HCl塩)で生じた。この生成物をその後更に精製することなく次工
程で使用した。
工程3：4-カルバモイル-4-{4-[4-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)
-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸メチルエステル
の調製
アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-(4-(ピペリジン-4-イル
メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタン酸メチル塩酸塩(0.325g, 0.630
mmol))及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.416ml, 2.52mmol)の攪拌混合
物に、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.061ml, 0.630mmol)を添加した。この混合物を55
℃で5時間、その後室温で一晩加熱した。この溶媒を蒸発させ、油状物を生じ、これを水(
20ml)、飽和NaHCO3(10ml)、及び酢酸エチル(40ml)中で攪拌した。有機相を水(20ml)、ブ
ライン(20ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、4-カルバモイル-4-{4-[4-(1-シクロプロピル
メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル}-酪酸メチルエステルを油状物(0.28g、収率83％)として生じた。これは更に
精製することなく次工程で使用した。
工程4：3-{4-[4-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ベンジルオキシ
]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
氷水浴内のTHF(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-((1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4
-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メ
チル(0.28g, 0.525mmol)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.059g,
0.525mmol)を添加し、10分間攪拌した。この混合物へ、1N HClを添加し(pH＝1まで)、そ
の後飽和NaHCO3で中和した(pH＝7まで)。水(10ml)及びCH2Cl2(20ml)を添加し、混合物を
、水(15ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、茶色油状物まで濃縮し、これ
をシリカゲルカラムにより精製し、3-{4-[4-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イ
ルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジ
ン-2,6-ジオンを泡状固形物(20mg、収率8％)として生じた；融点、N/A。HPLC：Waters Sy
mmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5
分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.62分(98.7％)。HPLC：Waters Symmetry C-18
、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間の27/73無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)：4.58
分(95.4％)。
Figure 2016106106
(5.247 3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ
}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.513g, 1.157mmol)のCH3CN(10ml)溶液に、4-(4-フルオロフェニル)ピペリ
ジン塩酸塩(0.311g, 1.736mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.574m
l, 3.47mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温から開始し2時間攪拌した。溶媒CH3
CNを蒸発させ、この残渣に水(20ml)及び塩化メチレン(40ml)を添加した。これを飽和炭酸
水素ナトリウム(2×15ml)、水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、油
状物へ濃縮し、これをシリカゲルカラム(MeOH／EtOAc)により精製し、3-(4-{4-[4-(4-フ
ルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.315g、収率50％)として
生じた；融点180〜182℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、24
0nm、5分間で10/90から95/5までの勾配、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.79
分(95.7％)。
Figure 2016106106
(5.248 3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ
}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.528g, 1.191mmol)のCH3CN(10ml)溶液に、4-(4-フルオロベンジル)ピペリ
ジン(0.345g, 1.787mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.394ml, 2.3
82mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温から開始し2時間攪拌した。溶媒CH3CNを
蒸発させ、この残渣を、水(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)及び塩化メチレン(50m
l)の混合液中で攪拌した。この混合物を、水(2×20ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、白色固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)
により精製し、3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジル
オキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
泡状固形物(0.224g、収率34％)として生じた；融点、148〜150℃。HPLC：Waters Symmetr
y C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間
の90/10無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.86分(95.8％)。
Figure 2016106106
(5.249 3-(4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ
}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.5g, 1.128mmol)のCH2Cl2溶液へ、4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン(0.1
01g, 0.564mmol)及びDIPEA(0.146g, 1.13mmol)を添加した。生じた溶液を室温で2時間攪
拌した。この混合物に水(15mL)を添加し、且つ抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMe
OHで溶離するシリカゲルカラム上で精製した。生じた固形物を、CH3CN(5mL)から再結晶し
、3-(4-{4-[4-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(430mg, 70％)を生
じた。融点：200〜202℃。LC-MS m/e＝542。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、
5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間
95/5で保持：6.95分(94.75％)。
Figure 2016106106
(5.250 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジ
ン-1-イル)メチル)ベンジル)-オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピペリ
ジン塩酸塩(114mg, 0.601mmol)の混合物へ、DIEA(0.334mL, 1.914mmol)を添加し、得られ
た懸濁液を室温で〜15時間攪拌した。反応バイアルキャップを取り外し、この混合物を80
℃で〜4.5時間加熱した。濃縮した反応混合物(〜5mL)を、EtOAc(〜150mL)と水(〜30mL)の
間で分配した。有機層を1N NaHCO3(2×30mL)及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真
空において濃縮し、固形残渣を生じた。MeCN(〜3mL)及び水(〜25mL)を添加し、細かい分
散懸濁液が得られるまで、かきまぜながら固形物を室温で超音波処理した。この固形物を
中フリット漏斗上で収集し、60℃の真空炉で乾燥し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-4-((4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-オキシ)イソイ
ンドリン-1,3-ジオンを帯黄白色固形物(243mg、収率84％)として生じた：HPLC：Waters S
ymmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の25/75、3.53分(9
9.2％)；融点：190〜192℃；
Figure 2016106106
(5.251 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジ
ル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(15mL, 287mmol)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(230mg, 0.503mmol)及びピペリジン(0.05
5mL, 0.553mmol)の懸濁液へ、DIEA(0.307mL, 1.760mmol)を添加し、生じた懸濁液を室温
で2.5時間攪拌した。反応混合物をガラス状固形物へ真空において濃縮した。この固形物
の1：1以下のMeCN／Et2O溶液(〜10mL)による摩砕は、よく分散したスラリーを生じた。こ
の固形物を濾過し、追加のEt2O(40mL)で洗浄した。残留物をEtOAc(〜150mL)と1N Na2CO3(
〜30mL)の間で分配した。有機層を追加の1N Na2CO3(〜30mL)及びブラインで洗浄し、その
後乾燥し(Na2SO4)、ガラス状固形物へ真空において濃縮した。細かい分散固形物が形成さ
れるまで、この固形物をMeCN(〜2mL)及びEt2O(〜20mL)の溶液中での過度の超音波処理に
より摩砕した。この固形物を、中フリット漏斗上で吸引収集し、その後追加のEt2O(〜20m
L)で洗浄した。ケーキを50℃の真空炉で一晩乾燥し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-4-((4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンを黄褐
色固形物(110mg, 47％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、
1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の20/80、4.47分(98.9％)；融点：153〜155℃；
Figure 2016106106
(5.252 4-((4-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジ
オキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(10mL)中の4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン
-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)及び4,4-ジメチルピペリジン塩
酸塩(90mg, 0.601mmol)の混合物へ、DIEA(0.334mL, 1.914mmol)を添加した。得られた懸
濁液を室温で17時間攪拌し、その後バイアルキャップを取り外し、混合物を75℃まで温め
た。最大2.5時間後までに、容積の〜1/2が、高粘度の懸濁液として残存した。この混合物
を穏やかに攪拌しながら冷却し、その後4℃で一晩かきまぜた。この混合物へ、DIEA(250
μL)を攪拌しながら30分間添加した。スラリーを中フリット漏斗で吸引濾過し、ケーキを
水(〜30mL)で洗浄した。収集した固形物を吸引乾燥し、その後更に50℃の真空炉で6時間
乾燥し、4-((4-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジ
オキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを帯黄白色固形物(230mg, 86％)と
して生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、25/75 CH
3CN／0.1％H3PO4、3.88分(97.8％)；融点：208〜210℃:
Figure 2016106106
 (5.253 3-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.486g, 1.096mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、1,4'-ビピペリジン二塩酸塩(0.3
97g, 1.645mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.725ml, 4.39mmol)を
室温で添加した。濁った混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、白色固形物を
生じ、これを水(20ml)及び塩化メチレン(40ml)中で攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリ
ウム(2×80ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、白色泡状固形物(
0.5g)まで濃縮し、これを分取HPLC(アセトニトリル／水中0.1％ギ酸)により精製し、3-[4
-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピ
ペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(0.25g、収率43％)として生じた；融点、202〜204
℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90か
ら70/30までの勾配、5分間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.64分(98.5％)。
Figure 2016106106
(5.254 3-(4-{4-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.354g, 0.799mmol)のCH3CN(10ml)溶液に、4-(3-クロロフェニル)ピペリジ
ン塩酸塩(0.278g, 1.198mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.396ml,
2.396mmol)を室温で添加した。濁った混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣を塩化メチレン(120ml)中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50ml)、ブライン(5
0ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)に
より精製し、3-(4-{4-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキ
シ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形
物(0.246g、収率55％)として生じた；融点、218〜220℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、
3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分間の70/30無
勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.63分(95.9％)。
Figure 2016106106
(5.255 3-{1-オキソ-4-[4-(4-m-トリル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.352g, 0.794mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、4-m-トリルピペリジン(0.209g,
1.191mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.394ml, 2.382mmol)を室温
で添加した。この溶液は〜5分で濁り始め、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、帯黄
白色固形物を生じ、これを塩化メチレン(120ml)中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(2
×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、且つ帯黄白色固形物まで濃縮した。これを
シリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-m-トリル-ピペリ
ジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジ
ン-2,6-ジオンを白色固形物(0.272g、収率63％)として生じた；融点、227〜229℃。HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30ま
での勾配、5分間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.45分(98.6％)。
Figure 2016106106
(5.256 3-{1-オキソ-4-[4-(4-m-トリル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.354g, 0.799mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、4-(4-メトキシフェニル)ピペリ
ジン(0.229g, 1.198mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.396ml, 2.3
96mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られ
た帯黄白色固形物を塩化メチレン(100ml)中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×80ml)
、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラ
ム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-m-トリル-ピペリジン-1-イルメチ
ル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを
白色固形物(0.34g、収率77％)として生じた；融点、189〜191℃。HPLC：Waters Symmetry
C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分間の
70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.42分(98.2％)。
Figure 2016106106
(5.257 3-(4-{4-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.354g, 0.799mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、4-(4-クロロフェニル)ピペリジ
ン塩酸塩(0.278g, 1.198mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.396ml,
2.396mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を帯黄白色固形
物まで蒸発させ、これを塩化メチレン(100ml)中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×8
0ml)、ブライン(80ml)で洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物まで濃縮し、シリカゲルカラム
(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-(4-{4-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチ
ル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオンを白色固形物(0.286g、収率52％)として生じた；融点、198〜200℃。HPLC：Waters
Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配
、5分間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.63分(98.9％)。
Figure 2016106106
(5.258 (S)-3-(4-((4-((4-イソプロピルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1
-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 (S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メ
チルピペリジン-2,6-ジオン(500mg, 0.765mmol)をアセトニトリル(5mL)中に溶解し、4-イ
ソプロピルピペリジン(107mg, 0.842mmol)及びDIEA(0.160ml, 0.918mmol)を添加した。こ
の混合物を室温で16時間攪拌した。その後混合物を水(75mL)とEtOAc(75mL)の間で分配し
、有機相を水(75mL)で洗浄し、1N HCl(2×75mL)で抽出した。一緒にした水性抽出物をEtO
Ac(2×75mL)で洗浄し、塩基性とし(固形Na2CO3)、その後EtOAc(2×75mL)に抽出した。一
緒にした抽出物を水(75mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、生成物を白色固形物として230mg(
収率60％)生じた；融点160〜162℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1
mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で10/90から90/10までの勾配、6.05(96.32％)
。
Figure 2016106106
(5.259 3-{1-オキソ-4-[4-(4-トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル
)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル
THF(50mL)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.6g, 24.7mmol)及びトリエチル
アミン(4.1ml, 29.6mmol)の攪拌溶液へ、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(3.1ml,
29.6mmol)を0℃でシリンジを介して添加した。得られた懸濁液を0℃で2時間攪拌した。
反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)、HCl(1N、水性、50mL)、NaHCO3(飽和、水
性、50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、4-
トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを透明な
油状物(5.9g、粗収率87％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進
めた；LCMS MH＝319。
工程2：1-トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジ
DCM(20ml)中の4-(トリフルオロメチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ル(5.9g, 18.54mmol)の攪拌溶液へ、TFA(10.00ml, 130mmol)を室温で添加した。直ちに泡
が発生し、この反応混合物を氷／水浴で冷却した。反応混合物を室温で17時間攪拌し、反
応混合物にジエチルエーテル(100mL)を添加し、室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し
、白色固形物をジエチルエーテル(2×25mL)で洗浄した。固形物(5.5g)にNaHCO3(水性、飽
和、35mL)及びEtOAC(80mL)を添加した。この混合物を抽出し、水層をEtOAc(80mL)で抽出
した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、1-トリフル
オロメタンスルホニル-ピペラジを明茶色油状物(1.9g、収率47％)として生じた。
Figure 2016106106
工程3：3-{1-オキソ-4-[4-(4-トリフルオロメタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチ
ル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン
氷／水浴内でDCM(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1g, 2.2mmol)の攪拌溶液へ、DCM(10mL)中の1-(
トリフルオロメチルスルホニル)ピペラジン(0.640g, 2.9mmol)の溶液を添加し、引き続き
DIPEA(0.79ml, 4.5mmol)を添加した。得られた溶液を冷蔵庫で2日間保存し、この反応混
合物にDCM(80mL)及び水(30mL)を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し
、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、白色固形物を生じた。固形物を、ジエチ
ルエーテル(20mL)中で攪拌することにより精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-トリフルオロメ
タンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(700mg、収率53％)として生じた。融
点：135〜137℃；
Figure 2016106106
工程4：3-(1-オキソ-4-((4-((4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル
)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
アセトニトリル(10mL)中の3-(1-オキソ-4-(4-((4-(トリフルオロメチルスルホニル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオ
ン(680mg, 1.17mmol)の攪拌混合物へ、ジエチルエーテル中のHCl(2M, 1.7ml, 3.5mmol)を
添加した。得られた懸濁液を室温で7時間攪拌し、混合物を濾過した。白色固形物を、ア
セトニトリル(2×10mL)で洗浄し、真空炉で乾燥し、3-(1-オキソ-4-((4-((4-((トリフル
オロメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(650mg、収率90％)として生じた；HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4
)、6.53分(99.9％)；融点：228〜230℃；
Figure 2016106106
(5.260 3-{1-オキソ-4-[4-(4-p-トリル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.352g, 0.794mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ、4-p-トリルピペリジン(0.209g,
1.191mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.394ml, 2.382mmol)を室温
で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた帯黄白色固形
物を塩化メチレン(100ml)中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×80ml)、ブライン(50m
l)で洗浄し、乾燥し、且つ帯黄白色固形物となるまで濃縮し、これをシリカゲルカラム(M
eOH／CH2Cl2)により精製し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-p-トリル-ピペリジン-1-イルメチル)-
ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色
固形物(0.144g、収率33％)として生じた；融点、208〜210℃。HPLC：Waters Symmetry C-
18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分間の70/
30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.60分(96.6％)。
Figure 2016106106
(5.261 3-{1-オキソ-4-[4-(3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-イ
ルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジ
オン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.5g, 1.128mmol)のCH2Cl2溶液へ、3-(ピペリジン-4-イル)ピリジン(0.192g
, 1.184mmol)、引き続きDIPEA(0.591ml, 3.38mmol)を添加した。この混合物を室温で5時
間攪拌し、その後水(15mL)を添加した。抽出後、有機層を濃縮し、黄色固形物を生じた。
この固形物をCH3CN(5mL)から再結晶し、3-{1-オキソ-4-[4-(3',4',5',6'-テトラヒドロ-2
'H-[3,4']ビピリジニル-1'-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール
-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを固形物(200mg, 34％)として生じた。融点：161〜163
℃。LC-MS m/e＝525。HPLC Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、C
H3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、95/5で5分間の保持：5.11分(
94％)。
Figure 2016106106
(5.262 (S)-3-メチル-3-(1-オキソ-4-((4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル
)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(S)-3-(4-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-
2-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン
DMF(50mL)中の(S)-3-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリ
ジン-2,6-ジオン(1.9g, 6.93mmol)、(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール(1.085g, 6.
93mmol)、ヨウ化カリウム(0.115g, 0.693mmol)及び炭酸カリウム(1.053g, 7.62mmol)の混
合物を、室温で9日間攪拌した。この混合物を真空下で蒸発させた。この残渣へ、水(150m
L)及びEtOAc(150mL)を添加し、得られた懸濁液を16時間攪拌した。懸濁液を濾過し、フィ
ルターを水(50mL)及びEtOAc(2×50mL)ですすいだ。有機相を10％炭酸ナトリウム水溶液(2
×75mL)、1N HCl(100mL)、及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。
残渣を濾過された固形沈殿物と一緒にし、粗生成物総量2.09gを生じた。
工程2：(S)-4-(((2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジルメタンスルホン酸塩
前記残渣を、アセトニトリル50mL中に懸濁し、この混合物を0℃まで冷却した。メタン
スルホニルクロリド(0.538mL, 6.93mmol)及びDIEA(1.448ml, 8.31mmol)を添加し、かつこ
の混合物を0℃で30分間攪拌した。その後この混合物をAcOH(0.5mL)、その後水(5mL)の添
加によりクエンチし、蒸発させた。残渣をEtOAc(125mL)とブライン(125mL)の間で分配し
た。いずれの相にも溶解しなかった固形物を濾過し、これらの相を分離した。固形物を有
機層と一緒にし、蒸発させた。残渣を塩化メチレン−アセトニトリル勾配を用いてクロマ
トグラフにかけた。生成物は、〜40％ACNで溶離された。乾燥後の収量は、1.3g(2工程に
ついて40％)であった；
Figure 2016106106
工程3：(S)-3-メチル-3-(1-オキソ-4-((4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イ
ル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(S)-4-((2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イ
ルオキシ)メチル)ベンジルメタンスルホン酸塩(0.40g, 0.847mmol)及び4-(トリフルオロ
メチル)ピペリジン塩酸塩(0.161g, 0.847mmol)の混合物を0℃まで冷却し、その後DIEA(0.
310ml, 1.778mmol)を添加した。6時間後、反応物(rxn)を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAc
(50mL)と水(50mL)の間で分配し、水相をEtOAc(50mL)により抽出した。一緒にした有機画
分を1N HCl(2×50mL)により抽出した。一緒にした水性抽出物をEtOAc(50mL)で洗浄し、次
に10％炭酸ナトリウム水溶液を用い塩基性とした。その後この混合物をEtOAc(2×50mL)に
より抽出し、一緒にした抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、且つ真空下
で蒸発させ、0.39gを白色固形物収率87％として生じた。融点168〜170℃。HPLC: Waters
X-Terra、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN−0.1％NH4(HCO2)の5分間かけて5/95
から95/5までとし、その後CH3CN−0.1％NH4(HCO2)の10分間95/5：5.73(100％)。
Figure 2016106106
(5.263 (S)-3-(4-((4-((4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 (S)-4-((2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イ
ルオキシ)メチル)ベンジルメタンスルホン酸塩(0.33g, 0.698mmol)及び4,4-ジメチルピペ
リジン塩酸塩(0.105g, 0.698mmol)の混合物を0℃まで冷却し、その後DIEA(0.255ml, 1.46
7mmol)を添加した。16時間後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(100mL)と水(1
00mL)の間で分配し、水相をEtOAc(100mL)により抽出した。一緒にした有機相を1N HCl(2
×75mL)により抽出し、一緒にした抽出物をEtOAc(100mL)で洗浄し、その後固形炭酸ナト
リウムを用いて塩基性とした。次に水性混合物をEtOAc(2×75mL)により抽出し、一緒にし
た抽出物を水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、且つ蒸発させ、生成物を白色固形物250m
g、収率73％として供した：融点158〜160℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm
、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の10分間で10/90から90/10までの勾配、その
後CH3CN／0.1％H3PO4の5分間の90/10：5.79(95.52％)。
Figure 2016106106
(5.264 3-(4-((4-((4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(5mL, 96mmol)中の1-エチルピペラジン-2-オン塩酸塩(83mg, 0.496mmol)及びD
IEA(0.276mL, 1.579mmol)の溶液を、3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)に添加した。得られ
た溶液(淡琥珀色)を40℃で1時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び1N NaHCO3で抽出
した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空において濃縮し、3-(4
-((4-((4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(169mg、収率76％)として生じた：
HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の1
5/85、7.41分(99.5％)；融点：163〜165℃；
Figure 2016106106
(5.265 3-(4-((4-((4-ブチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(5mL, 96mmol)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)の溶液へ、1-ブチルピペラ
ジン-2-オン(82mg, 0.496mmol)及びDIEA(0.158mL, 0.902mmol)を添加した。黄色がかった
透明溶液を、室温で3時間攪拌した。酢酸エチル中の粗混合物を、1N NaHCO3、次にブライ
ンにより抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、且つ真空において濃縮し、3-(4-(
(4-((4-ブチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(160mg、収率68％)として生じた：HP
LC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の20/
80、6.52分(99.5％)；融点：138〜140℃；
Figure 2016106106
(5.266 3-(1-オキソ-4-((4-((4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジ
ル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 MeCN(8mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(205mg, 0.462mmol)の混合物を、室温で攪拌した。この溶液へ
、2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(81mg, 0.495mmol)、引き続きDIEA(0.145mL, 0.832m
mol)を添加した。この混合物を室温で4時間維持した。粗反応(rxn)混合物をEtOAcで希釈
した。有機層を1N NaHCO3(2×25mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この溶媒
を真空において除去し、3-(1-オキソ-4-((4-((4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル
)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(
244mg、収率100％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/
分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の20/80、4.26分(97.3％)、融点：142〜144℃；
Figure 2016106106
(5.267 3-(1-オキソ-4-((4-((3-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル
)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(5mL)中の(S)-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)及び1-(ピリジン-2-イル)ピペラジ
ン-2-オン二塩酸塩(124mg, 0.496mmol)の懸濁液へ、DIEA(0.276mL, 1.579mmol)を添加し
た。この固形物をかきまぜて溶解し、黄色溶液を生じ、これを40℃まで3日間温めた。こ
の反応混合物をEtOAc(〜150mL)で希釈し、1N NaHCO3(2×30mL)及びブラインで洗浄した。
透明な有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮し、ガラス状の残渣を生じ
た。この残渣を水(30mL)で処理し、この混合物を広範に超音波処理し、良く分散された固
形物を生じ、これを濾過により収集し、追加の水(〜45mL)で洗浄した。ケーキをEt2O中で
スラリー化し、スパーテルの助けを借りて摩砕し、その後濾過した。この過程を4回繰り
返した(合計Et2O濾液容積〜125mL)。ケーキを吸引乾燥し、その後真空炉内で乾燥し、帯
黄白色固形物(143mg)を生じた。この固形物をDMF(10mL)中に溶解し、逆相分取HPLCを用い
精製した。この生成物をアセトニトリル／水勾配により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、20
分間かけてMeCNの5％から80％)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒
にし、真空において濃縮し、残渣を水で処理し、且つ超音波処理し、白色スラリーを生じ
た。この固形物を濾過し、その後50℃の真空炉で一晩乾燥し、3-(1-オキソ-4-((4-((3-オ
キソ-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-
2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(72mg、収率30％)として生じた：HPLC：Wate
rs Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の20/80、4.98
分(97.9％)；融点：224〜226℃；
Figure 2016106106
(5.268 3-(1-オキソ-4-((4-((4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)メチル
)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 20mLの反応バイアルに、(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイ
ンドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(307mg, 0.693mmol)、1-(2,2,2-トリフルオロエ
チル)ピペラジン(170mg, 0.706mmol)、及び触媒のテトラブチルアンモニウムブロミド(22
.33mg, 0.069mmol)を充填した。この混合物へ、無水MeCN(5mL)、引き続きDIEA(0.423mL,
2.424mmol)を添加した。かきまぜて、透明な黄色溶液を生じ、これを室温で一晩攪拌した
。粗混合物をEtoAc(〜150mL)と1N NaHCO3(〜50mL)の間で分配した。有機層を1N NaHCO3(2
×35mL)及びブラインで更に2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、ガラス状
固形物を生じた。Et2O(〜30mL)を添加し、この混合物を、十分分散されたスラリーが得ら
れるまで、広範に超音波処理した。この混合物へ、n-ヘキサン(〜30mL)を間欠的超音波処
理をしながら添加し、残存する固形凝集塊を更に破壊した。この混合物を室温で一晩攪拌
し、その後中フリット漏斗上で吸引濾過した。フラスコ内に残留した固形物を、更なるn-
ヘキサン(〜30mL)を用い漏斗へ移した。この固形物を吸引乾燥し、その後H2O(20mL)によ
り摩砕した。残存する固形物を濾過漏斗により収集し、ケーキを水(〜250mL)で洗浄し、
吸引乾燥し、その後50℃の真空炉で更に乾燥し、3-(1-オキソ-4-((4-((4-(2,2,2-トリフ
ルオロエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオンを淡黄色固形物(262mg、収率71％)として生じた：HPLC：Waters Symme
try C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の22/78、4.49分(94.7
％)；融点：133〜135℃；
Figure 2016106106
(5.269 3-(1-オキソ-4-((4-(((S)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)
ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 20mLの反応バイアル内で、(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソ
インドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.790mmol)を、無水MeCN(5m)中に溶
解した。この溶液へ、(S)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン(140mg, 0.916mmol)、引き
続きDIEA(0.345mL, 1.974mmol)を添加した。この混合物を室温で15時間攪拌し、その後70
℃で一晩かけて8時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc(〜100mL)と水(〜25mL)の間で分
配した。有機層を1N NaHCO3(〜75mL)及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空にお
いて濃縮し、白色固形物を生じた。この固形物をDMF(8mL)中に溶解し、シリンジフィルタ
ーを通過させ、その濾液を逆相分取HPLC上に注入した。生成物をアセトニトリル／水勾配
により溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、20分間かけてMeCNの5％から95％)、画分を質量トリ
ガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、MeCNの全て及び水の
ほとんどを除去し、白色スラリー(〜20mL)を生じた。固形物を濾過により収集し、ケーキ
を吸引乾燥し、その後50℃の真空炉で5時間乾燥し、3-(1-オキソ-4-((4-(((S)-2-(トリフ
ルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオンを白色固形物(506mg、収率51％)として生じた：HPLC：Waters Symmetr
y C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の45/55、3.46分(97.6％)
；融点：120〜122；
Figure 2016106106
(5.270 3-(4-{4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオ
キシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(350mg, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液へ、DIPEA(0.414ml, 2.369mmol)及び4-(3,5
-ジフルオロフェニル)ピペリジン(156mg, 0.790mmol)を室温で添加した。この混合物を室
温で一晩攪拌し、水(20mL)を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、生じた固形物をCH2Cl2
／MeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、白色固形物を生じた。この固形物をCH2C
l2(20mL)中に溶解し、これにHCl(エーテル中2.0M)3mLを添加した。混合物を室温で1時間
攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、3-(4-{4-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-
1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペ
リジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(0.27g, 61％)として生じた。融点：281〜283℃。
LC-MS m/e＝560。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3C
N／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：7.05分(98.6
％)。
Figure 2016106106
(5.271 3-(4-{4-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオ
キシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(350mg, 0.790mmol)及び4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン(171mg, 0.8
69mmol)のCH2Cl2溶液へ、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.422ml, 2.369mm
ol)を添加した。この混合物を室温で4時間攪拌した。水(15mL)をこの反応混合物へ添加し
、抽出した。有機層を濃縮し、固形物をCH2Cl2に溶解した。溶液にHCl(2mL、エーテル中2
.0M)を添加し、1時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、3-(4-{4-[4-(2,4-ジフルオロ-フェ
ニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩を白色固形物(0.18g, 40％)として生じた。
融点：274〜276℃。LC-MS m/e＝560。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1
mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で
保持：7.03分(94％)。
Figure 2016106106
(5.272 3-(1-オキソ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチ
ル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 DCM(7mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.68mmol)の攪拌溶液へ室温で、DCM(1mL)中の2,2,2-
トリフルオロ-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(185mg, 1.0mmol)の溶液を添加し、引き続
きDIPEA(0.236ml, 1.4mmol)を添加した。得られた溶液を室温で7.5時間攪拌し、ほとんど
反応が完了した。反応混合物にDCM(30mL)及び水(20mL)を添加した。この混合物を抽出し
た。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、白色固
形物を生じ、これをEtOAc(3mL)中で攪拌することにより更に精製し、3-(1-オキソ-4-{4-[
4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(180mg、収率49％)
として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、20/80
(CH3CN／0.1％H3PO4)、5.21分(99.9％)；融点：125〜127℃；
Figure 2016106106
(5.273 3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ
}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン二塩酸塩)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジルオキシ)-1-オ
キソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.23g, 0.424mmol)及び1-(4-フルオ
ロフェニル)ピペラジン(142mg, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプ
ロパン-2-アミン(422μl, 2.369mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。こ
の反応混合物に水(15mL)を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、生じた固形物をCH2Cl2(3
5mL)に溶解し、エーテル中の2M HClを滴加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。懸
濁液を濾過し、3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジル
オキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン二塩酸
塩を白色固形物(230mg, 54％)として生じた。融点：191〜193℃。LC-MS m/e＝543。HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中の0.1％H3PO4
の5分間で5/95から5/95までの勾配、95/5で5分間保持：6.67分(96％)。
Figure 2016106106
(5.274 3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ
}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.40g, 0.902mmol)のCH3CN(10ml)溶液に、1-(4-フルオロベンジル)ピペラジ
ン(0.193g, 0.993mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.298ml, 1.805
mmol)を添加した。この溶液を室温で2時間攪拌した。水(20ml)をこの反応溶液へ添加し、
塩化メチレン(2×30ml)により抽出し、ブラインで洗浄し、蒸発させ、帯黄白色固形物と
し、シリカゲルカラム(MeOH／CH2Cl2)により精製し、3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-ベンジル)
-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2
-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.336g、収率66.9％)として生じた；融点：
222〜224℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で
10/90から95/05までの勾配、5分間の95/05無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.67分(97.01％)
。
Figure 2016106106
(5.275 3-(1-オキソ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-
イルメチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル
THF(10mL)中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.850g, 4.56mmol)及びTEA(0.76m
l, 5.48mmol)の攪拌溶液へ0℃で、THF(0.5mL)中の2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル
クロリド(1.0g, 5.48mmol)を添加した。得られた懸濁液を0℃で1.5時間攪拌し、反応混合
物をEtOAC(30mL)で希釈した。この混合物を水(15mL)、HCl(1N、水性、15mL)及びNaHCO3(1
5mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4-(
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
を白色固形物(1.3g、収率86％)として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程
に進めた。
Figure 2016106106
工程2：1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペラジン
DCM(20mL)中の4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチル(1.3g, 3.9mmol)の攪拌溶液へ室温で、TFA(3.0mL, 39.1mmol)を添加した。得られ
た溶液を、室温で15時間攪拌し、反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、NaHCO3(飽和、水性、
15mL)をゆっくり添加し、気体の放出を制御した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し
、分配した。有機層をNaHCO3(飽和、水性、5mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。一緒に
した水層を、DCM(4×40mL)で抽出した。一緒にした層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃
縮し、1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペラジンを白色固形物(930mg、粗収
率102％)として生じた。
Figure 2016106106
工程3：3-(1-オキソ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-
イルメチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-
ジオン
DCM(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル) ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.79mmol)及び1-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホ
ニル)ピペラジン(183mg, 0.79mmol)の攪拌混合物へ、DIPEA(0.28ml, 1.56mmol)を添加し
た。得られた混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をDCM(30mL)により希釈し、この
溶液を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で
濃縮した。残渣をISCOにより精製し、ガラス様固形物を生じた。この固形物を、アセトニ
トリル(2mL)及びジエチルエーテル(30mL)中で攪拌することにより更に精製し、3-(1-オキ
ソ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジ
ルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(
277mg、収率59％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/
分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、3.10分(99.2％)；213〜215℃(実験室にて)；
Figure 2016106106
(5.276 3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベン
ジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 DCM(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(330mg, 0.7mmol)の攪拌溶液へ、1-(4-フルオロフェニルスル
ホニル)ピペラジン(236mg, 0.97mmol)及びDIPEA(0.26mL, 1.5mmol)を添加した。得られた
溶液を室温で20時間攪拌し、その後DCM(20mL)及び水(20mL)を添加した。この混合物を抽
出し、有機層をブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮
した。残渣をISCOにより精製し、白色固形物を生じた。固形物を、アセトニトリル及びジ
エチルエーテル中で攪拌することにより更に精製し、3-(4-{4-[4-(4-フルオロ-ベンゼン
スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(245mg、収率54％)として生じ
た。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、25/75(CH3CN／0.
1％H3PO4)、4.70分(98.9％)；融点：192〜194℃；
Figure 2016106106
(5.277 3-(4-{4-[4-(3,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-
ベンジルオキシ}-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオ
ン)
Figure 2016106106
 DCM(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(350mg, 0.79mmol)及び1-(3,4-ジフルオロフェニルスルホニル
)ピペラジン(269mg, 1.0mmol)の攪拌混合物へ、DIPEA(0.25ml, 1.6mmol)を添加した。得
られた混合物を室温で3日間攪拌した。この反応混合物をDCM(30mL)により希釈し、溶液を
水(20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。濾液
を真空下で濃縮した。そして残渣をISCOにより精製し、白色固形物を生じた。この固形物
を、アセトニトリル及びジエチルエーテル中で攪拌することにより更に精製し、3-(4-{4-
[4-(3,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(2
96mg、収率60％)として生じた。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/
分、240nm、25/75(CH3CN／0.1％H3PO4)、6.70分(99.9％)；融点：225〜227℃；
Figure 2016106106
(5.278 (S)-3-(1-オキソ-4-((4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)
ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 MeCN(20mL)中の(S)-3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1g, 2.256mmol)の懸濁液へ0℃で、4-(トリフルオロメチ
ル)ピペリジン塩酸塩(0.470g, 2.481mmol)を添加した。DIEA(0.788mL, 4.51mmol)を直ち
に添加し、得られた混合物を0℃で3時間攪拌した。テトラブチルアンモニウムブロミド(0
.036g, 0.113mmol)をこの反応混合物へ添加し、攪拌を0℃で1時間、その後室温で〜18時
間継続した。この反応スラリーを真空下で乾固するまで濃縮し、黄色固形物〜1.2gを生じ
た。この固形物をEtOAc(〜250mL)と1N NaHCO3水溶液(〜100mL)の間で分配した。有機層を
、1N NaHCO3の別の100mL、水(〜25mL)、及びブライン(〜50mL)で洗浄した。この溶液をNa
2SO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器上で濃縮し、40℃で最小容積のEtOAc(5〜7mL以下)
で、混濁した最初の徴候が現れた。このフラスコを回転蒸発器から取り外し、室温で静置
した。より多くの固形物が静置時に形成された。
等容積のMTBE(5〜7mL)をこのスラリーに添加した。混合物を渦流させ、その後30mLの細
フリット漏斗上で吸引濾過した。追加のMTBEを使用し、ケーキを洗浄し、残存する固形物
をフラスコから移した(〜25mL)。ケーキを吸引乾燥し、その後50℃の真空炉に一晩配置し
、白色から明るいクリーム色の固形物850mg(収率73％)を生じた。望ましくない残存する
溶媒(EtOAc及びMTBE)を除去し、2回目の再結晶を、温MeCN／水で実行した。この固形物を
細フリット漏斗上で収集し、水(〜25mL)で洗浄し、ケーキを60℃の真空炉で一晩乾燥し、
(S)-3-(1-オキソ-4-((4-((4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)
オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(485mg、回収率61％
)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN
／0.1％H3PO4の20/80、6.33分(99.0％)；キラルHPLC：Chiral Technologies、AGP分析カ
ラム、先に合成したラセミ体試料と比較して99％ee；融点：158〜160；
Figure 2016106106
(5.279 3-{1-オキソ-4-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオ
キシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)の懸濁液へ、1-(ピリジン-2-イル)ピ
ペラジン(116mg, 0.711mmol)、引き続きDIEA(0.236mL, 1.354mmol)を添加した。得られた
混合物を室温で16時間攪拌した。高粘度のスラリーを次に50℃まで温め、透明な黄色溶液
を生じた。最大7時間後まで50℃とし、加熱を取り除き、溶液を穏やかに約1時間攪拌し、
その後室温で一晩静置した。得られたスラリーを穏やかにかきまぜ、その後30mLの中フリ
ット漏斗上で吸引濾過した。反応バイアル内に残った残留固形物を、追加のMeCN(〜2mL)
により漏斗上に移した。ケーキをEt2Oのいくつかの部分(総容積〜70mL)で洗浄し、その後
水中でスラリー化し、その後吸引乾燥した。この固形物を少量の水(総容積〜50mL)で洗浄
した。残存する白色固形物を漏斗上で水中にスラリー化し、その後吸引乾燥した。固形物
を追加の水(総容積〜50mL)で洗浄し、その後60℃の真空炉に一晩配置し、3-{1-オキソ-4-
[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(260mg、収率73％)として生じ
た：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO
4の13/87、5.11分(99.2％)；融点：165〜167℃；
Figure 2016106106
(5.280 3-(1-オキソ-4-{4-[4-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-
ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピ
ペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)の懸濁液に、2-(ピペラジン-1-イル)
-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール(169mg, 0.711mmol)、引き続きDIEA(0.2
36mL, 1.354mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間乾燥した。この混合物を50
℃で8時間、次に80℃で1時間加熱した。反応混合物を一晩室温で静置し、その後穏やかに
渦流させ、固形物をバイアルの底で再懸濁した。この固形物を30mLの中フリット漏斗上で
吸引し収集した。バイアル内の残留固形物を、追加のMeCN(〜1mL)により、漏斗上に移し
た。白色ケーキをEt2Oのいくつかの部分(総容積〜30mL)で洗浄した。残存する白色固形物
を、漏斗上で水内に再スラリー化し、その後吸引乾燥した。この固形物を追加の水(総容
積〜50mL)で洗浄し、その後60℃の真空炉に一晩放置し、3-(1-オキソ-4-{4-[4-(5-トリフ
ルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキ
シ}-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(332mg
、収率82％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、24
0nm、CH3CN／0.1％H3PO4の22/78、7.89分(99.9％)；融点：160〜162℃；
Figure 2016106106
(5.281 3-(4-((4-((4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-
ジオン)
Figure 2016106106
 無水MeCN(10mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)の懸濁液へ、2-メチル-4-(ピペラジ
ン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(175mg, 0.711mmol)、引き続きDIEA(0.23
6mL, 1.354mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を、
透明な溶液となり始めるまで50℃で加熱し、その後穏やかに攪拌しながら一晩室温で冷却
した。静置時に白色固形物が形成された。この混合物をかきまぜ、且つ固形物を15mLの細
フリット漏斗で吸引により収集した。固形物を最小量のMeCN(〜1mL)及びEt2Oのいくつか
の部分(総容積〜35mL)で洗浄した。白色固形物を吸引乾燥し、その後60℃の真空炉に一晩
放置し、3-(4-((4-((4-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-
ジオンを白色固形物(276mg、収率67％)として生じた：HPLC：Waters Symmetry C18、5μm
、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の22/78、7.59分(99.7％)；融点：165
〜167℃；
Figure 2016106106
(5.282 3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェノキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-
1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジ
ン-2,6-ジオン(300mg, 0.677mmol)及び4-フェノキシピペリジン(126mg, 0.711mmol)を充
填した20mLの反応バイアルへ、無水MeCN(10mL)、引き続きDIEA(0.236mL, 1.35mmol)を添
加した。得られた懸濁液を50℃まで温め、透明な溶液を生じた。最大30分後までに、この
温度を更に70℃まで上昇し、反応混合物を70℃で〜16時間攪拌した。この混合物を室温ま
で冷やし、その後4℃で一晩放置し、白色固形物を形成した。このスラリーを穏やかにか
きまぜ、固形物を15mLの中フリット漏斗上で吸引により収集した。ケーキをEt2O(〜50mL)
で洗浄し、吸引乾燥し、黄褐色固形物を生じた。この固形物を摩砕し、水(〜50mL)で洗浄
し、吸引乾燥し、その後50℃の真空炉で更に乾燥し、3-{1-オキソ-4-[4-(4-フェノキシ-
ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジルオキシ]-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピ
ペリジン-2,6-ジオンを明黄褐色固形物(254mg、収率70％)として生じた：HPLC：Waters S
ymmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の27/73、4.54分(9
9.0％)；融点：180〜182℃；
Figure 2016106106
(5.283 2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-{4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリ
ジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-イソインドール-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イ
ル)メチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(170mg、0.306mmol、収率(56.0％
)のCH2Cl2懸濁液に、4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩(130mg, 0.601mmol)及びN
-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.292ml, 1.640mmol)を添加した。この混合
物を室温で一晩攪拌した。この混合物にCH2Cl2及び水を添加し、抽出した。有機層を濃縮
した。生じた固形物を、CH2Cl2(5mL)中で攪拌し、懸濁液を濾過し、白色固形物(170mg、5
6％)を生じた。融点：155〜157℃。LC-MS m/e＝556。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9
×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の25/75無勾配：tR＝4.06分(98.
5％)；
Figure 2016106106
(5.284 2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-
ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-イソインドール-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン-1,3-ジオン(250mg, 0.547mmol)のCH2Cl2溶液へ、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピ
ペラジン塩酸塩(123mg, 0.601mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(292
μl, 1.640mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に、CH2Cl2(
15mL)及び水(10mL)を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシ
リカゲルカラム上で精製し、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-{4-[4-(2,2,2-トリ
フルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-イソインドール-1,3-ジ
オンを白色固形物(170mg, 57％)として生じた。融点：163〜165℃。LC-MS m/e＝545。HPL
C：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4
の25/75無勾配：tR＝5.40分(99％)；
Figure 2016106106
(5.285 3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)
オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.5g, 1.128mmol)のCH2Cl2溶液へ、1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン
(0.235g, 1.184mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.602ml, 3.38mmo
l)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に水(15mL)を添加し、
抽出し、濃縮し、黄色がかった固形物を生じた。この固形物をCH3CN(10mL)から再結晶し
、3-(4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)
-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(330mg, 52％)と
して生じた。融点(実験室にて決定)：207〜209℃。LC-MS m/e＝561。HPLC：Waters Symme
try C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の25/75無勾配：6
.80分(98.8％)。
Figure 2016106106
(5.286 4-((4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキ
シ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン-1,3-ジオン(0.5g, 1.093mmol)のCH2Cl2懸濁液へ、4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペ
リジン(0.216g, 1.093mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.584ml, 3
.28mmol)を添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この混合物に水(10mL)、CH2Cl2
(10mL)を添加し、抽出し、濃縮した。生じた油状物を、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカ
ゲルカラム上で精製し、固形物を生じ、これをCH2Cl2(3mL)と一緒に攪拌し、濾過し、4-(
(4-((4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-
ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンを白色固形物(50mg, 8％)として
生じた。融点：153〜155℃。LC-MS m/e＝574。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm
、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の30/70無勾配：4.69分(97.6％)。
Figure 2016106106
(5.287 4-((4-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)-2-
(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン-1,3-ジオン(0.35g, 0.765mmol)のCH2Cl2懸濁液へ、4-(4-クロロフェニル)ピペリジ
ン(0.157g, 0.804mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.409ml, 2.296
mmol)を添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラム上
に負荷し、MeOH及びCH2Cl2で溶離し、4-((4-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)
メチル)ベンジル)オキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオ
ンを白色固形物(320mg, 73％)として生じた。融点：236〜238℃。LC-MS m/e＝572, 574。
HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3P
O4の30/70無勾配：6.17分(98.4％)。
Figure 2016106106
(5.288 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-((4-((4-((トリフルオロメチル)スルホ
ニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ) イソインドリン-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン-1,3-ジオン(0.25g, 0.547mmol)のCH2Cl2溶液へ、1-(トリフルオロメチルスルホニル
)ピペラジン(0.143g, 0.656mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.212
g, 1.640mmol)を添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この混合物に水(15mL)、C
H2Cl2(20mL)を添加し、抽出し、濃縮し、生じた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、
固形物を生じた。この固形物を分取HPLC上で精製し、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-4-((4-((4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オ
キシ)イソインドリン-1,3-ジオン固形物(80mg, 25％)を生じた。融点：229〜231℃。LC-M
S m/e＝595。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H
2O中0.1％H3PO4の30/70無勾配：3.79(97％)。
Figure 2016106106
(5.289 2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-{4-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラ
ジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-イソインドール-1,3-ジオン)
Figure 2016106106
 4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン-1,3-ジオン(0.25g, 0.547mmol)のCH2Cl2懸濁液へ、1-(4-フルオロフェニル)ピペラ
ジン(0.108g, 0.601mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.212g, 1.64
0mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水(10mL)及びCH2Cl2
(15mL)を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、その後CHCl2及びMeOHで溶離するシリカゲ
ルカラム上で精製し、2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-{4-[4-(4-フルオロ-フェ
ニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ベンジルオキシ}-イソインドール-1,3-ジオンを黄色が
かった固形物(0.24g,79％)として生じた。融点：135〜137℃。LC-MS m/e＝557。HPLC：Wa
ters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の25/7
5無勾配：tR＝7.07分(99％)；
Figure 2016106106
(5.290 3-(4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルオキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペ
リジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：炭酸セシウム(4.6g, 14.1mmol)を、アセトニトリル(50mL)中の3-ヒドロキシ-2-
メチル安息香酸メチル(2.0g, 12.0mmol)及び2-クロロベンゾチアゾール(3.1g, 18.1mmol)
の攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、ア
セトニトリル(25mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(S
iO2、EtOAc：ヘキサン 1：9)、3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルオキシ)-2-メチル安息香
酸メチル(3.4g、収率93％):
Figure 2016106106
工程2：N-ブロモスクシンイミド(2.2g, 12.1mmol)を、CC14(70mL)中の3-(ベンゾ[d]チ
アゾール-2-イルオキシ)-2-メチル安息香酸メチル(3.3g, 11.0mmol)の攪拌溶液に添加し
た。得られた混合物を、70℃の油浴で、反応混合物を300W電球で照らしながら、2時間加
熱した。反応混合物を冷却し、且つ濾過した。濾液を水(2×40mL)及びブライン(40mL)で
洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、E
tOAc：ヘキサンの1：9)、3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルオキシ)-2-(ブロモメチル)安息
香酸メチル(3.4g、収率81％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：トリエチルアミン(2.0g, 19.8mmol)を、アセトニトリル(100mL)中の3-(ベンゾ[
d]チアゾール-2-イルオキシ)-2-(ブロモメチル)安息香酸メチル(3.0g, 7.9mmol)及びα-
アミノグルタルイミド塩酸塩(1.3g, 7.9mmol)の攪拌懸濁液へ添加した。添加後、この混
合物を45℃で3時間加熱し、その後85℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮
した。残渣を水(50mL)と一緒に攪拌し、固形物を生じ、これをアセトン(20mL)で再スラリ
ー化し、3-(4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオンを明青色固形物(1.5g, 46％)として生じた。この色は、アセトンに
溶解し、脱色用炭素で処理し、Millpole(0.45pM)を通して濾過することにより、消失した
：融点258〜260℃；
Figure 2016106106
(5.291 3-[4-(4-メチル-シクロヘキシルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェン(1.6mmol/g, 1.90g, 2.36mmol)
を、THF(20mL)中の4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-酪酸メチルエステル(0.31g, 1.07mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加し、引き続
きジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(0.27ml, 2.14mmol)を添加した。30分間攪
拌した後、(4-メチル-シクロヘキシル)-メタノール(cis及びtrans混合物、0.41g、1.85mm
ol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、メタノール(3×10mL)、
その後塩化メチレン(3×10mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油
状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し(MeOH／CH2Cl2の60分間で0％から9％ま
での勾配)、4-カルバモイル-4-[4-(4-メチル-シクロヘキシルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルを透明な油状物(0.35g、収率81％)
として生じた。1H NMRは、61％から39％の比を示した。これは更に精製することなく次工
程で使用した。
工程2：カリウムtert-ブトキシド(0.10g, 0.87mmol)を、THF(10mL)中の4-カルバモイル
-4-[4-(4-メチル-シクロヘキシルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル]-酪酸メチルエステル(0.35g, 0.87mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。この混合物を
10分間攪拌し、1N HCl(3mL)によりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し(pH
＝7まで4mL)、酢酸エチル(2×30mL)により迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチル相を、
帯黄白色固形物まで蒸発させ、これを分取HPLCにより精製し(0.1％ギ酸／水、及び0.1％
ギ酸／アセトニトリル)、3-[4-(4-メチル-シクロヘキシルメトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(0.03g、収率10
％)として生じた；HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10
分間の40/60無勾配(アセトニトリル／0.1％H3PO4)、4.68分(60.2％)、5.07分(37.3％)；
融点：入手できる試料が限定的であるためN/A；
Figure 2016106106
(5.292 3-[4-(2-ベンゾフラン-2-イル-エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：水(3mL)中の2-ヨードフェニル(0.22g, 1mmol)の懸濁液へ、s-プロリノール(0.2
9mL, 3mmol)、引き続き炭素に担持されたPd(70mg, 0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(
35mg, 0.13mmol)、及びヨウ化銅(13mg, 0.07mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間
攪拌した。3-ブチン-1-オール(0.23mL, 3mmol)を添加し、この混合物を80℃で3時間攪拌
した。この混合物を室温まで冷却し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた混合物を、酢酸
エチル及びヘキサン(勾配、生成物は6％メタノールで出現する)で溶離するシリカゲルカ
ラム上で精製し、2-ベンゾフラン-2-イル-エタノール(0.1g, 62％)を生じた。
工程2：4-カルバモイル-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イル)-酪酸メチルエステル(0.54g, 1.85mmol)のTHF溶液(10mL)へ、トリフェニルホスフィ
ン樹脂(2.4g、1.5mmol/g負荷、3.7mmol)及びDIAD(0.72mL, 3.7mmol)を0℃で添加した。0
℃で10分間攪拌した後、この混合物に2-ベンゾフラン-2-イル-エタノール(0.36g, 2.2mmo
l)を添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及
びNa2CO3(20mL)により抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、濃縮し
た。得られた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、4-[4-(2-ベンゾフラン-2-イル-エト
キシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエス
テル(0.20g, 21％)を生じた。
工程3：4-[4-(2-ベンゾフラン-2-イル-エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステル(0.7g, 1.5mmol)のTHF溶液(10mL)へ、
カリウムtert-ブトキシド(0.45mL, 0.45mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で10分
間攪拌し、1N HCl(5mL, 5mmol)、引き続き飽和NaHCO3(25mL)によりクエンチした。混合物
をEtOAc(50mL×2)により抽出した。有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO
4上で乾燥し、且つ濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2／MeOHで溶離するシリカゲルカ
ラム上で精製し、3-[4-(2-ベンゾフラン-2-イル-エトキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.15g, 83％)として生じた。
融点：160〜162℃；HPLC：Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1mL/分、240nm、ア
セトニトリル／0.1％H3PO4の5分間で95/5までの勾配：tR＝5.01分(99％)；
Figure 2016106106
(5.293 4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオキ
シ)メチル)ベンゾニトリル)
Figure 2016106106
 DMF(40mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ
ペンタン酸メチル(0.25g, 0.86mmol)及びK2CO3(0.38g, 2.74mmol)の混合物へ、4-(ブロモ
メチル)ベンゾニトリル(0.48mL, 2.46mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一
晩攪拌した。追加のK2CO3(0.38g, 2.74mmol)を添加し、反応混合物を80℃で一晩加熱した
。酢酸(5滴)を反応混合物に添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100mL)と飽和
炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)の間で分配した。溶液に溶けなかった固形物を濾過し、
これをメタノール(400mL)中で攪拌した。その後固形物を濾過し、メタノール(100mL)で洗
浄し、乾燥し、4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イ
ルオキシ)メチル)ベンゾニトリルを白色固形物(0.31g、収率66％)として生じた：HPLC：W
aters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、アセトニトリル／0.1％H3PO4
の15分間で10/90から90/10までの勾配；5分間の90/10：10.45分(98.49％)；融点：290〜2
92℃；
Figure 2016106106
(5.294 3-[4-(4-ヘキシルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-カルバモイル-4-[4-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.7g, 1.62mmol)のアセトニトリル溶液
(20mL)へ、ヘキシルアミン(1.07ml, 8.1mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌
した。反応混合物を濃縮し、生じた油状物を精製せずに次工程で使用した。
工程2：4-カルバモイル-4-[4-(4-ヘキシルアミノメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステル(0.8g, 1.62mmol)のDMF溶液(10
mL)に、炭酸カリウム(0.22g, 1.62mmol)を添加した。この混合物を70℃で9時間攪拌した
。混合物を濾過した。濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラ
ム上で精製し、CH2Cl2／MeOHで溶離し、3-[4-(4-ヘキシルアミノメチル-ベンジルオキシ)
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(
84mg, 12％)として生じた。融点：155〜157℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150m
m、5μ、1mL/分、240nm、アセトニトリル／H2O中0.1％H3PO4の5分間で5/95から100/0まで
の勾配、及び5分間の100/0保持：tR＝5.09分(96％)。
Figure 2016106106
(5.295 4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイン
ドール-4-イルオキシメチル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド)
Figure 2016106106
 工程1：4-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(1.452g, 7.68mmol)を、アセトニトリル(
25mL)中の2-モルホリノエタンアミン(1g, 7.68mmol)の攪拌溶液へ添加した。得られた溶
液を2時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濃縮し、ISCOで精製し、4-クロロメチ
ル-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミドを白色固形物(1.7g、収率78％)として
生じた；
Figure 2016106106
工程2：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソペンタン酸メチル(400mg, 1.36mmol)、4-(クロロメチル)-N-(2-モルホリノエチル)
ベンズアミド(387mg, 1.36mmol)及びK2CO3(189mg, 1.36mmol)の攪拌溶液へ、DIPEA(0.24m
l, 1.36mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で21時間攪拌し、50℃で4日
間加熱した。その後混合物を80℃で一晩加熱し、ISCOによる精製のために濃縮し、白色固
形物を生じ、これをアセトニトリル(3mL)中で摩砕し、4-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3
-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルオキシメチル]-N-(2-モルホリ
ン-4-イル-エチル)-ベンズアミドを白色固形物(123mg、収率17.7％)として生じた。HPLC
：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、10分間で5〜50％の勾配(
アセトニトリル／0.1％H3PO4)、7.28分(97.4％)；融点：193〜195℃。
Figure 2016106106
(5.296 3-(4-((6-((ジエチルアミノ)メチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：THF(45mL)中の5-ホルミルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(1.1g, 4.8mmol)、
ジエチルアミン(0.4g, 5.3mmol)及び酢酸(0.3g, 5.5mmol)の混合物を、室温で30分間攪拌
した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.0g, 9.6mmol)を添加し、この混合物を
室温で一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAc(70mL)及び水(40mL)で希釈し、NH4OHでpH〜
11まで塩基性とした。層を分離し、水層をEtOAc(40mL)で抽出した。一緒にしたEtOAc溶液
を乾燥し、且つ濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2
の3：97)、5-(ジエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(0.9g、収率70％
)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：THF(15mL)中の5-(ジエチルアミノメチル)-ベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(0
.9g, 3.3mmol)の溶液を、THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 4.3mL, 4.3mmol)の攪拌溶液へ5
℃でゆっくり添加した。反応混合物を5℃で30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3(30mL)によ
りクエンチした。混合物をCH2Cl2(50mL)と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2(3×40mL)により
抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液をブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去
し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、[5-(ジエチ
ルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イル]メタノール(0.6g, 87％)を生じた；
Figure 2016106106
工程3：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.8g, 4.2mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3.5g, 4.4mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃で添加した。3℃で
10分間攪拌した後、THF(60mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.8g, 2.8mmol)及び[5-(ジエチルアミノメチル)ベン
ゾフラン-2-イル]メタノール(0.7g, 2.8mmol)の溶液を、3〜6℃で添加した。3℃で5分間
攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(40mL)
で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(40mL)、水(40
mL)、及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラ
フィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-((5-((ジエチルアミ
ノ)メチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ
ペンタン酸メチル(0.7、収率47％)を生じた：
Figure 2016106106
工程4：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((5-((ジエチルアミノ)メチル)ベンゾフラン-2-
イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.7g, 1.3
mmol)及びK2CO3(0.2g, 1.3mmol)の混合物を、80℃の油浴で6時間加熱した。この反応混合
物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)及び水(20mL)と一緒に攪拌した。固形物
を収集し、クロマトグラフィーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97から5：95)、3
-(4-((6-ジエチルアミノ)メチル)ベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率51％)を生じた：融点193〜195℃；
Figure 2016106106
(5.297 3-(4-((6-((ジエチルアミノ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メトキシ)-1-
オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：氷酢酸(60mL)中のロダニン(6.0g, 45mmol)及び酢酸ナトリウム(11.3g, 137mmol
)の懸濁混合物を、75℃の油浴で加熱した。p-トルアルデヒド(5.8g, 47.9mmol)をゆっく
り添加し、混合物を120℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷水(400mL)
へ注いだ。30分間攪拌した後、混合物を濾過し、オレンジ固形物14gを生じた。固形物を5
％NaOH(200mL)中に溶解し、80℃の油浴中で1時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合
物を濃HClで酸性とし、固形物を収集し、2-メルカプト-3-p-トリルアクリル酸(6.4g、収
率73％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：1,4-ジオキサン(12mL)中の2-メルカプト-3-p-トリルアクリル酸(1.5g, 7.7mmol
)及びI2(2.9g, 11.6mmol)の混合物を、電子レンジ内で160℃で12分間照射した。この混合
物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム(300mL)へ注いだ。固形物を収集し、乾
燥し、6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1.8g, 100％)を生じた。この化合物
を更に精製することなく次反応に使用した。
工程3：濃縮H2SO4(5mL)を、メタノール(100mL)中の6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カ
ルボン酸(4.4g, 23.2mmol)の攪拌混合物へ添加した。得られた混合物を還流温度で3時間
加熱した。この混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をCH2Cl2(150mL)中に溶解し、2N Na
OH(40mL)、水(2×40mL)、及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、
残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：ヘキサンの1：9)、6-メチルベン
ゾ[b]チオフェン-2カルボン酸メチル(2.9g、収率60％)を生じた：
Figure 2016106106
工程4：N-ブロモスクシンイミド(4.0g, 22.5mmol)を、CCl4(55mL)中の6-メチルベンゾ[
b]チオフェン-2カルボン酸メチル(3.6g, 17.4mmol)の攪拌溶液へ添加した。この反応混合
物を75℃の油浴で、300Wの電球で照らしながら、17時間加熱した。反応混合物を冷却し、
濾過し、濾液を水(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し
、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、EtOAc：ヘキサンの1：9)、6-(ブロモメ
チル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル(2.2g、収率44％)を生じた：
Figure 2016106106
工程5：アセトン(15mL)中のジエチルアミン(1.0g, 13.7mmol)、K2CO3(3.5g, 25.3mmol)
及び18-クラウン-6(触媒量)の混合物を、35℃の油浴で加熱した。アセトン(15mL)中の6-(
ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.6g, 5.6mmol)の溶液を添加し
た。この反応混合物を45℃の油浴で3時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を濾
過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc(70mL)に溶解し、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で
洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、C
H3OH：CH2Cl2の3：97)、6-[(ジエチルアミノ)メチル]ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
メチル(1.3g、収率84％)を生じた：
Figure 2016106106
工程6：THF(20mL)中の6-[(ジエチルアミノ)メチル]ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
メチル(1.3g, 4.7mmol)の溶液を、THF(10mL)中のLiAlH4／THF(1M, 6mL, 6mmol)の攪拌溶
液へ3〜6℃でゆっくり添加した。得られた溶液を3℃で30分間攪拌し、その後水(5mL)によ
りクエンチした。混合物をCH2Cl2(40mL)及び飽和NaHCO3(20mL)と一緒に攪拌した。水層を
CH2Cl2(2×30mL)により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水(30mL)及びブライン(30mL)で
洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、C
H3OH：CH2Cl2の3：97)、[6-[(ジエチルアミノ)メチル]ベンゾ[b]チオフェン-2-イル]メタ
ノール(1.0g、収率84％)を生じた：
Figure 2016106106
工程7：アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.9g, 4.3mmol)を、THF(40mL)中のポリマー
結合型トリフェニルホスフィン(3.4g, 5.4mmol)の攪拌懸濁液へ3〜5℃で添加した。3℃で
10分間攪拌した後、THF(80mL)中の5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2
-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(1.1g, 3.6mmol)及び[6-[(ジエチルアミノ)メチル]ベ
ンゾ[b]チオフェン-2-イル]メタノール(0.9g, 3.6mmol)の溶液を、3〜6℃でゆっくり添加
した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2(40mL)で
洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)
、及びブライン(30mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製し(SiO2、CH3OH：CH2Cl2の3：97)、5-アミノ-4-(4-((6-((ジエチルアミノ)
メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オ
キソペンタン酸メチル(0.7g、収率35％)を生じた。
工程8：DMF(10mL)中の5-アミノ-4-(4-((6-((ジエチルアミノ)メチル)ベンゾ[b]チオフ
ェン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.
7g, 1.2mmol)及びK2CO3(0.2g, 1.2mmol)の混合物を、80℃の油浴で3時間加熱した。反応
混合物を冷却し、EtOAc(80mL)で希釈し、水(3×35mL)及びブライン(35mL)で洗浄し、且つ
乾燥した。溶媒を除去し、残渣を温EtOAc(10mL)から結晶化し、3-(4-((6-((ジエチルアミ
ノ)メチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピ
ペリジン-2,6-ジオン(0.3g、収率44％)を生じた：融点190〜192℃；
Figure 2016106106
(5.298 3-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン(1.6mmol/g, 14.2g, 22.73mmol)
を、THF(140mL)中の5-アミノ-2-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキ
ソペンタン酸tert-ブチル(3.8g, 11.36mmol)の攪拌懸濁液へ0℃で添加し、引き続きアゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル(4.6g, 22.73mmol)を添加した。10分間攪拌した後、(4-(ク
ロロメチル)フェニル)メタノール(2.67g, 17.05mmol)を添加した。この混合物を室温で一
晩攪拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタン(2×70mL)で洗浄した。一緒にした濾液を真
空において濃縮し、シロップを生じ、これをEtOAc(300ml)と水(100ml)の間で分配した。
有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、粗生成物を黄色油状
物として生じた。この粗物質をISCOにより精製し(カラム330g、MeOH／CH2Cl2の50分間で0
％から5％までの勾配)、5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(4g、収率74％)を生じた；
Figure 2016106106
工程2：アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(500mg, 1.06mmol)の
溶液へ、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(190mg, 1.27mmol)及びN,N-ジ
イソプロピルエチルアミン(410mg, 3.17mmol)を添加した。形成された混合物を、室温で
一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100ml)に溶かし、水(10ml
)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、2-(4-(4-(8-オキサ-3-ア
ザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(560mg、収率96％)を生じた。
Figure 2016106106
工程3：THF(20ml)中の2-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチ
ル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸ter
t-ブチル(560mg, 1.019mmol)のスラリーへ、カリウムtert-ブトキシド(137mg, 1.223mmol
)を0℃で添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、室温まで温め、且つ一晩攪拌した
。この反応を酢酸(3ml)によりクエンチし、THFを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(70m
l)と飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)の間で分配した。形成された沈殿物を濾過し、濾液を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取HPLC
により精製し、3-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)ベン
ジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(80mg
、収率17％)として生じた；融点：228〜230℃；
Figure 2016106106
 HPLC：Waters Xterra C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で5/95から95/5ま
での勾配(アセトニトリル／0.1％HCOONH4)、10分間95/5で保持：tR＝5.26(100％)。
(5.299 3-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-
1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(500mg, 1.06mmol)の
溶液へ、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(190mg, 1.27mmol)及びN,N-ジ
イソプロピルエチル-アミン(410mg, 3.17mmol)を添加した。形成された混合物を室温で一
晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100ml)に溶かし、水(10ml)
、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、2-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビ
シクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル
)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(560mg、収率96％)を生じた。
Figure 2016106106
工程2：THF(20ml)中の2-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチ
ル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸ter
t-ブチル(560mg, 1.019mmol)のスラリーへ、カリウムtert-ブトキシド(137mg, 1.223mmol
)を0℃で添加した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。こ
の反応を酢酸(3ml)によりクエンチし、THFを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(70ml)と
飽和炭酸水素ナトリウム(10ml)の間で分配し、形成された沈殿物を濾過し、2-((4-(8-オ
キサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)ベンジル)オキシ)-6-((2,6-ジオキ
ソピペリジン-3-イル)カルバモイル)安息香酸(210mg、収率38％)を生じた。
Figure 2016106106
工程3：酢酸(5ml)中の2-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)
ベンジルオキシ)-6-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルカルバモイル)安息香酸(210mg, 0.4
1mmol)及びトリエチルアミン(83mg, 0.82mmol)の混合物を、一晩還流した。この混合物を
室温まで冷却し、酢酸を真空下で除去し、残渣をEtOAc(50ml)と飽和NaHCO3の間で分配し
、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空において濃縮し、粗物質を生じ
た。この粗物質を、エーテル(2×5ml)内で再スラリー化し、濾過し、4-(4-(8-オキサ-3-
アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)ベンジルオキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(120mg、収率78％)を生じた；融点：196〜198℃；
Figure 2016106106
(5.300 3-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルメチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：2-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルメチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸tert-ブチル
MeCN(10mL)中の5-アミノ-2-(4-(4-(クロロメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソイン
ドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(500mg, 1.06mmol)の懸濁液に、(1R,5S)
-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(316mg, 2.114mmol)及びN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.41mL, 2.33mmol)を添加した。この混合物を60℃まで温め、一晩攪
拌した。最大15時間後までに、反応混合物を濃縮乾固し、固形残渣をEtOAc(150mL)と1N N
aHCO3(30mL)の間で分配した。水層を追加のEtOAc(150mL)で洗浄した。有機層を一緒にし
、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、且つ真空において濃縮し、その後60℃の真空炉で
乾燥し、2-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルメチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを白
色固形物(580mg、収率100％)として生じた；LC/MS M＋H＝550。この固形物は更に精製す
ることなく次工程で使用した。
工程2：2-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルメチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸tert-ブチル
氷浴内のTHF(10mL)中の2-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルメ
チル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタン酸t
ert-ブチル(580mg, 1.06mmol)の冷溶液へ、KOtBu(154mg, 1.38mmol)を固形物として一度
に添加した。直ちに氷浴を取り外し、反応混合物を室温で90分間攪拌した。反応混合物を
氷浴内で冷却し、酢酸(0.162mL, 2.82mmol)の添加によりクエンチした。揮発物を真空に
おいて除去し、白色固形物を生じ、これをEtOAc(125mL)と1N NaHCO3(30mL)の間で分配し
た。水層を追加のEtOAc(〜75mL)の添加により抽出した。一緒にした有機層をブラインで
洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空において濃縮し、帯黄白色固形物(粗収量400mg)を生じた
。この固形物を超音波処理の助けを借りEt2O(40mL)により摩砕し、濾過漏斗上で収集し、
追加のEt2Oで洗浄した。同様の摩砕を水(35mL)で実行し、固形物を濾過漏斗で収集し、吸
引乾燥し、その後60℃の真空炉内に数時間放置し、2-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3
.2.1]オクタン-8-イルメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミ
ノ-5-オキソペンタン酸tert-ブチルを白色固形物305mg、収率61％)として生じた：HPLC：
Waters Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の15/85、
6.81分(95.0％)；融点：243〜245℃；
Figure 2016106106
(5.301 3-[5-クロロ-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：4-クロロ-3-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチルエステルの調製
MeOH(20ml)中の4-クロロ-3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(2.5g, 13.40mmol)の攪拌溶
液へ、硫酸(0.263g, 2.68mmol)を添加した。得られた溶液を62℃で2日間反応させた。反
応混合物を濃縮し、茶色溶液(30mL)を生じ、これに水(80mL)を添加した。この混合物を攪
拌し、明茶色固形物が析出した。この混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を濃縮し
、シリカゲルカラム(120gEtOAc／ヘキサン)により精製し、4-クロロ-3-ヒドロキシ-2-メ
チル-安息香酸メチルエステルを白色固形物(6.9g、収率74％)として生じた。これは更に
後処理又は精製することなく、次工程で使用した。
工程2：3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-クロロ-2-メチル-安息香酸メチ
ルエステルの調製
氷浴内の250mlの丸底フラスコ内でDMF(60ml)中の4-クロロ-3-ヒドロキシ-2-メチル安息
香酸メチル(6.34g, 31.6mmol)及び1H-イミダゾール(5.38g, 79mmol)の攪拌溶液へ、tert-
ブチルクロロジメチルシラン(5.24g, 34.8mmol)を添加した。20分後、氷浴を取り外し、
混合物を室温で2時間攪拌した。氷水(50ml)をこの混合物へ添加し、生じた沈殿物を酢酸
エチル(2×40ml)で抽出した。一緒にしたEtOAc相を水(40ml)、ブライン(40ml)で洗浄し、
油状物(14.08g)まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、3-(tert-ブチル-ジ
メチル-シラニルオキシ)-4-クロロ-2-メチル-安息香酸メチルエステルを油状物として、8
.38g、収率84％を生じた。この生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程3：2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4-クロロ-安息香
酸メチルエステルの調製
酢酸メチル (50ml, 26.6mmol)中の3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-クロロ-2-
メチル安息香酸メチル(8.38g, 26.6mmol)の溶液へ、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(4.7
4g, 26.6mmol)を室温で添加した。この混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温
まで冷却し、50％亜硫酸ナトリウム(Na2SO3, 50ml)、水(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄
した。有機相をMgSO4で乾燥し、油状物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製
し(120g、18分間で5％までのヘキサン中1％EtOAc勾配)、2-ブロモメチル-3-(tert-ブチル
-ジメチル-シラニルオキシ)-4-クロロ-安息香酸メチルエステルを油状物(9.53g、収率91
％)として生じた。この生成物は更に精製することなく次工程で使用した。
工程4：4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒド
ロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(90ml)中の2-(ブロモメチル)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4
-クロロ安息香酸メチル(9.5g, 24.13mmol)の攪拌溶液へ室温で、(S)- 4,5-ジアミノ-5-オ
キソペンタン酸メチル塩酸塩(5.22g, 26.5mmol)を添加した。この懸濁液へ、N-エチル-N-
イソプロピルプロパン-2-アミン(8.37ml, 50.7mmol)をゆっくり添加した。この懸濁液を4
0℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、黄色油状物を生じ、これをエーテル(150ml)中で
一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、余分なジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、明黄色固形物
及び濾液を生じた。この濾過したものを、1N HCl(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(80ml)
、ブライン(50ml)で洗浄した。エーテル相を蒸発させ、4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シ
ラニルオキシ)-5-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-4-カルバモイ
ル-酪酸メチルエステルを油状物として、8.18g、粗収率76％を生じた。これは更に精製す
ることなく次工程で使用した。
工程5：4-カルバモイル-4-(5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル)-酪酸メチルエステルの調製
氷浴内のDMF(25ml)及び水(10ml)中の(S)- 5-アミノ-4-(4-(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ)-5-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(8.16g,
18.50mmol)の攪拌溶液へ、炭酸カリウム(1.279g, 9.25mmol)を添加した。この混合物を室
温で1時間攪拌した。この茶色混合物へ、アセトニトリル(15ml)を添加し、室温で10分間
攪拌した。溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、シリカゲルカラムにより精製し(MeOH
／CH2Cl2の60分間で0.5％から8％までの勾配)、4-カルバモイル-4-(5-クロロ-4-ヒドロキ
シ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-酪酸メチルエステルを帯黄白色固形
物(4.62g、収率76％)として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。
工程6：4-[4-(4-ブロモメチル-ベンジルオキシ)-5-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル]-4-カルバモイル-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(70ml)中の5-アミノ-4-(5-クロロ-4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリ
ン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(4.6g, 14.08mmol)、1,4-ビス(ブロモメチル)ベン
ゼン(11.15g, 42.2mmol)及び炭酸カリウム(1.946g, 14.08mmol)の混合物を、室温で10分
間加熱し、その後50℃で5時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、アセ
トニトリルですすぎ、ゲル様白色固形物を生じた。この濾液をシリカゲルカラム(MeOH／C
H2Cl2)により精製し、白色固形物(1.17g、収率16％)を生じた。これは更に精製すること
なく次工程で使用した。
工程7：4-カルバモイル-4-[5-クロロ-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-酪酸メチルエステルの調製
アセトニトリル(10ml)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-5-クロ
ロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.436g, 0.855mmol)の
攪拌懸濁液へ室温で、モルホリン(0.745ml, 8.55mmol)を添加し、1時間攪拌した。溶媒を
蒸発させ、油状物を生じ、これを水(15ml)及びEtOAc(20ml)中で攪拌した。混合物を水(2
×30ml)、ブライン(15ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、透明な油状物(0.46g、粗収率104％
)を生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。
工程8:3-[5-クロロ-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンの調製
0℃の氷浴内のTHF(10ml)中の5-アミノ-4-(5-クロロ-4-(4-(モルホリノメチル)ベンジル
オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(0.44g, 0.853mmol
)の攪拌溶液へ、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(0.192g, 1.706mmol)を添加し、1
0分間攪拌した。この反応を迅速に1N HClによりpH〜4とすることによりクエンチし、飽和
NaHCO3でpH〜7へ中和した。混合物をEtOAc(2×30ml)で抽出し、乾燥し、蒸発させ白色固
形物とし、これをシリカゲルカラムにより精製し、3-[5-クロロ-4-(4-モルホリン-4-イル
メチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2
,6-ジオンを白色固形物(72mg、収率17％)として生じた；融点、224〜226℃。HPLC：Water
s Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から95/5までの勾配
、5分間の95/5無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.62分(98.7％)。
Figure 2016106106
 (5.302 3-[5-メチル-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(5-クロロ-4-(4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.2g, 0.413mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0)(0.096g, 0.083mmol)の混合物を、窒素で掃流し、トルエン(3ml)及びDMF(1ml
)中のテトラメチルスズ(0.114ml, 0.827mmol)を添加した。これを2〜5mlのマイクロ波用
バイアル内で、130℃で、午後12時20分から2時間加熱した。この混合物を分取HPLCにより
精製し(水／MeCN、全て0.1％HCOOH含有)、3-[5-メチル-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-
ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオ
ンを白色固形物(66mg、収率20％)として生じた；融点、232〜234℃。HPLC：Waters Symme
try C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から70/30までの勾配、5分
間の70/30無勾配(CH3CN／0.1％H3PO4)、4.78分(96.3％)。
Figure 2016106106
(5.303 3-(4-((3-((メチルアミノ)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：(5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)イソオキサゾール-3-イル)
メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(0.596g, 15.77mmol)を、エタノール(25mL)中の5-((tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)メチル)イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル(4.5g, 15.77mmo
l)の攪拌混合物へ添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。水(50mL)を添加し、混合物を
蒸発させ、エタノールを除去した。残存する水性物質を、EtOAc(2×75mL)により抽出し、
一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、無色の油状物
3.67gを供した；
Figure 2016106106
工程2：3-(ブロモメチル)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)イソオキ
サゾール
ジクロロメタン(25mL)中の(5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)イソオキサ
ゾール-3-イル)メタノール(3.47g, 14.26mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、トリフェニル
ホスフィン(triphenylphoshine)(4.11g, 15.68mmol)及び四臭化炭素(4.49g, 13.54mmol)
を添加した。2時間後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上に直接負
荷し、ヘキサン−酢酸エチル勾配を流し、5％EtOAcで生成物が溶離した。この生成物は無
色の油状物として、3.7g、収率85％を得た；
Figure 2016106106
工程3：((5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル)メチル)メチル)カルバミン
酸tert-ブチル
3-(ブロモメチル)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)イソオキサゾール(3
.7g, 12.08mmol)を、無水エタノール中のメチルアミン33重量％溶液(100ml, 12.08mmol)(
100mL)に溶解し、この混合物を室温で1時間攪拌し、その後蒸発乾固させた。残渣をTHF中
に溶解し、二炭酸ジ-tertブチル(5.80g, 26.6mmol)及びDIEA(6.94ml, 39.9mmol)を添加し
た。この混合物を外界温度で16時間攪拌した。その後pH7の緩衝液5mLを添加し、THF(20mL
)中の1M TBAFを添加し、この混合物を外界温度で3時間攪拌した。その後混合物を真空下
で蒸発させた。残渣をEtOAc(75mL)と水(100mL)の間で分配した。水相を、EtOAc(75mL)で
抽出し、一緒にした有機層を水(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、蒸発させた。この粗生成物を、更に特徴決定又は精製することなく、次工程でそのまま
直接使用した。
工程4：5-アミノ-4-(4-((3-(((tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ) メチル)イソ
オキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸
メチル
5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(1.206g, 4.13mmol)及び(5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル)メチル(メチ
ル)カルバミン酸tert-ブチル(1g, 4.13mmol)の混合物を、0℃まで冷却した。ポリマー結
合型トリフェニルホスフィン3mmol/g(2.75g, 8.26mmol)を添加し、引き続きDIAD(1.625ml
, 8.26mmol)を添加した。この氷浴を融解させ、混合物を室温で16時間攪拌した。この混
合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、10％Na2CO3水溶液(2×
100mL)及び水(2×100mL)で洗浄し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン−アセトニトリル勾
配を用いるクロマトグラフィーにかけ、生成物を70〜80％アセトニトリルで溶離し、0.50
gを油状物、収率24％として得た。
工程5：3-(4-((3-((メチルアミノ)メチル)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
THF(100mL)中の5-アミノ-4-(4-((3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル
)イソオキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタ
ン酸メチル(0.5g, 0.968mmol)の溶液を0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド(0.109g
, 0.968mmol)を添加した。この温度で、t＝午後2時に開始し、攪拌を進めた。30分後、こ
の混合物をAcOH(5mL)によりクエンチし、その後飽和NaHCO3水溶液(100mL)とEtOAc(100mL)
の間で分配し、水相をEtOAc(100mL)により抽出した。一緒にした有機相を、飽和NaHCO3水
溶液(100mL)、水(100mL)、及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、0.
39gを油状物として供した。この残渣を、室温で攪拌しながらCH2Cl2(20mL)中に溶解し、E
t2O中の2M HCl(4mL)を添加した。この混合物を外界温度で16時間攪拌した。その後混合物
を水(50mL)とCH2Cl2(50mL)の間で分配し、水相を10％炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基
性とした。混合物をEtOAc(3×50mL)へ抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発
させた。乾燥後、160mgを白色固形物として収率43％で得た；融点220〜222℃。HPLC：Wat
ers X-Terra、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、CH3CN−0.1％NH4(HCO2)の5分間かけて
5/95から95/5まで、その後10分間CH3CN−0.1％NH4(HCO2)の95/5で保持：3.70(100％)。
Figure 2016106106
(5.304 3-(1-オキソ-4-((4-((4-(5-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾ
ール-4-イル)ペンタノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.6g, 3.2mmol)及びN,N-ジイソプロピル
エチルアミン(9.6mL, 3.2mmol)を、CH2Cl2(60mL)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオ
キシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.7g, 1.6mmol)の攪拌溶
液へ添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(2×35mL)、ブラ
イン(35mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精
製し(SiO2、15分間3％CH3OH／CH2Cl2、その後5分間かけて5％とし、15分間保持し、その
後5分間かけて10％とし、15分間保持する)、4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
-1-オキソイソインドリン-4-イルオキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチル(0.7g, 83％)を生じた：
Figure 2016106106
工程2：4M HCl／ジオキサン(1.7mL, 6.8mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)及びCH2Cl2(10
mL)中の4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イルオ
キシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.7g, 1.3mmol)の攪拌溶液
へ添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。4M HCl／ジオキサン(1mL)を添加し
、混合物を一晩攪拌した。エーテル(20mL)を添加し、固形物を濾過により収集し、乾燥し
、3-(1-オキソ-4-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオン(0.7g, 100％)を生じた：
Figure 2016106106
工程3：3-(1-オキソ-4-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ)イソインドリン
-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.7g, 1.3mmol)を、DMF(10mL)中に溶解した。この溶液
へ、トリエチルアミン(0.4g, 4.0mmol)及びビオチン N-ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル(0.4g, 1.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真
空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(120mL)中に溶解した。CH2Cl2溶液を水(2×40mL)、ブライン
(40mL)で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し
(SiO2、10分間3％CH3OH／CH2Cl2、その後10分間かけて10％とし、10分間保持し、その後5
分間かけて15％とし、15分間保持する)、3-(1-オキソ-4-((4-((4-(5-(2-オキソヘキサヒ
ドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタノイル)ピペラジン-1-イル)メチル)
ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.5g, 55％)を生じた
：融点168〜170℃；
Figure 2016106106
(5.305 3-(4-((4-((ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ
)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 工程1：5-アミノ-4-(4-((4-((ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)ベン
ジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル
MeCN(5mL)中の5-アミノ-4-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインド
リン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチル(182mg, 0.383mmol)の溶液へ、ビス(3,3,3-トリ
フルオロプロピル)アミン(80mg, 0.383mmol)及びDIEA(0.100mL, 0.574mmol)を添加した。
この透明な溶液を室温で2時間、その後70℃で一晩攪拌した。24時間後、この反応物を室
温まで冷却し、真空において濃縮し、5-アミノ-4-(4-((4-((ビス(3,3,3-トリフルオロプ
ロピル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペ
ンタン酸メチルを生じた。5-アミノ-4-(4-((4-((ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミ
ノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ルを油状物として。この粗生成物は更に精製することなく次工程で使用し、定量的に変換
したと推定した。LCMS：MH＝604、240nmに〜95面積％。
工程2：3-(4-((4-((ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)ベンジル)オキ
シ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
工程1で得られた粗生成物5-アミノ-4-(4-(4-((ビス(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミ
ノ)メチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸メチ
ル(231mg, 0.383mmol)をDMF(5mL)に溶解した。この溶液へ無水K2CO3(159mg, 1.148mmol)
を添加した。この混合物を85℃で20時間攪拌し、その後室温で一晩静置した。この反応混
合物を、EtOAc(〜150mL)で希釈し、1N NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄した。有機層を水(30mL
)及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、黄褐色油状物を生じ
た。この油状物をDMF(7mL)中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。この生成物をア
セトニトリル／水勾配で溶離し(両移動相中0.1％ギ酸、20分間かけて30％から95％までの
MeCN)、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、高粘度のスラリー
が得られるまで、真空において濃縮した。固形物をフリット漏斗上に収集し、追加の水で
洗浄し、吸引乾燥した。この固形物を60℃の真空炉で更に乾燥し、3-(4-((4-((ビス(3,3,
3-トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(57mg、収率26％)として供した：HPLC：Waters
Symmetry C18、5μm、3.9×150mm、1ml/分、240nm、CH3CN／0.1％H3PO4の50/50、3.77分
(99.9％)；融点：107〜109℃；
Figure 2016106106
(5.306 3-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-ベンジルオキシ]
-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.35g, 0.790mmol)のCH2Cl2溶液に、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-チオール
(0.119g, 0.790mmol)及びDIPEA(0.276ml, 1.579mmol)を添加した。この混合物を室温で一
晩攪拌した。反応混合物7545-071-Bは、生成物及び出発材料(SM)を示した。この混合物に
水及びCH2Cl2を添加し、その後抽出した。有機層をCH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲル
カラム上で精製し、3-{4-[4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-ベン
ジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオンを
白色固形物(0.2g, 49％)として生じた。融点：160〜162℃。LC-MS m/e＝513。HPLC：Wate
rs Symmetry C-18、3.9×150mm、5μ、1mL/分、240nm、CH3CN／H2O中0.1％H3PO4の5分間
で5/95から5/95までの勾配、5分間95/5で保持：7.02分(97％)。
Figure 2016106106
(5.307 3-[4-(4-{[エチル-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ベンジルオキシ)-1
-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン
-2,6-ジオン(0.358g, 0.808mmol)のCH3CN(10ml)溶液へ室温で、N-エチル-2-フェノキシエ
タンアミン(0.160g, 0.969mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.267m
l, 1.615mmol)を添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その
残渣へ塩化メチレン(80ml)を添加した。この混合物を水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗
浄し、乾燥し、油状物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し(MeOH／CH2Cl2)
、3-[4-(4-{[エチル-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ベンジルオキシ)-1-オキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物(0.334g
、収率78％)として生じた；融点、94〜96℃。HPLC：Waters Symmetry C-18、3.9×150mm
、5μm、1mL/分、240nm、5分間で10/90から90/10までの勾配、5分間の90/10無勾配(CH3CN
／0.1％H3PO4)、4.72分(96.2％)。
Figure 2016106106
(5.308 3-{4-[4-(2-ジエチルアミノ-エチルスルファニルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ピペリジン-2,6-ジオン)
Figure 2016106106
 20mLのシンチレーションバイアル内で、2-(ジエチルアミノ)エタンチオール塩酸塩(100
mg, 0.590mmol)を、アセトニトリル(5mL, 96mmol)中の3-(4-(4-(ブロモメチル)ベンジル
オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg, 0.451mmol)の
溶液へ添加した。全ての固形物を渦流させて溶解した。この混合物へ、N-エチル-N-イソ
プロピルプロパン-2-アミン(0.197mL, 1.128mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(
29mg, 0.09mmol)を添加し、黄色がかった溶液を室温で一晩攪拌した。この粗混合物を蒸
発させ、油状物とし、これを分取HPLCにより精製し、3-{4-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル
スルファニルメチル)-ベンジルオキシ]-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}
-ピペリジン-2,6-ジオンを帯黄白色固形物(69mg、収率30％)として生じた；融点、135〜1
37℃。HPLC(Waters Symmetry C-18、3.9×150mm、5μm、1mL/分、240nm、MeCN／0.1％H3P
O4の23％/77％無勾配)：3.99分(96.4％)。HPLC(LC5grad)：4.69分(95.5％)。
Figure 2016106106
(5.309 アッセイ)
(5.309.1 hPMBCにおけるTNFα阻害アッセイ)
健常ドナー由来のヒト末梢血単核細胞(hPBMC)を、Ficoll Hypaque(Pharmacia社、ピス
カタウェイ、NJ、米国)密度遠心分離により得た。細胞を、10％AB＋ヒト血清(Gemini Bio
-Products社、ウッドランド、CA、米国)、2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、及び1
00μg/mlストレプトマイシン(Life Technologies社)を補充したRPMI 1640(Life Technolo
gies社、グランドアイランド、NY、米国)において培養した。
PBMC(2×105個細胞)を、96-ウェル平底Costar組織培養プレート(Corning社、NY、米国)
上に3つ組で播種した。細胞を、化合物の非存在下又は存在下で、LPS(サルモネラ・アボ
ルタス・エクイ由来、Sigma社カタログ番号L-1887、セントルイス、MO、米国)の最終的に
1ng/mlで刺激した。本明細書に提供された化合物を、DMSO(Sigma社)中に溶解し、培養培
地中への更なる希釈を、使用直前に行った。全てのアッセイにおける最終DMSO濃度は、約
0.25％であることができる。化合物を、LPS刺激の1時間前に、細胞に添加した。次に細胞
を5％CO2中37℃で18〜20時間インキュベーションし、その後上清を収集し、培養培地で希
釈し、TNFαレベルについてELISA(Endogen社、ボストン、MA、米国)によりアッセイした
。IC50は、可変勾配を可能にする、上端100％まで及び下端0％までを制約する(constrain
ing)、非線形回帰シグモイド用量−反応曲線を用いて算出した(GraphPad Prism v3.02)。
(5.309.2 T細胞によるIL-2及びMIP-3α産生)
PBMCは、37℃、5％CO2のインキュベーター内で30〜60分間、10cm組織培養皿1個当たり1
0mlの完全培地(10％熱失活したウシ胎仔血清、2mM L-グルタミン、100U/mlペニシリン、
及び100μg/mlストレプトマイシンを補充したRPMI 1640)中に、1×108個のPBMCを配置す
ることにより、接着単球を枯渇した。この皿を培地ですすぎ、非接着PBMCを全て除去した
。T細胞を、1×108個非接着PBMC毎に、下記抗体(Pharmingen社)及びDynabead(Dynal社)混
合物を使用するネガティブ選択により精製した：0.3mlヒツジ抗-マウスIgGビーズ、15μl
抗-CD16、15μl抗-CD33、15μl抗-CD56、0.23ml抗-CD19ビーズ、0.23ml抗-HLAクラスIIビ
ーズ、及び56μl抗-CD14ビーズ。これらの細胞及びビーズ/抗体混合物は、4℃で30〜60分
間、倒置回転した。精製されたT細胞を、Dynalマグネットを用い、ビーズから除去した。
典型的収率は、フローサイトメトリーにより、T細胞は約50％、CD3＋は87〜95％であった
。
組織培養96-ウェル平底プレートを、1ウェル当たり100μlのPBS中抗-CD3抗体OKT3の5μ
g/mlによりコーティングし、37℃で3〜6時間インキュベートし、その後完全培地100μl/
ウェルで4回洗浄した直後に、T細胞を添加した。化合物を、丸底組織培養96-ウェルプレ
ート内で、最終的に20回洗浄した。最終濃度は、約10μM〜約0.00064μMであった。本明
細書に提供された化合物の10mMストック液を、最初に2％DMSO中に200μMを20×希釈し、
且つ2％DMSOへ1：5で連続希釈し、完全には1：50希釈した。化合物を、培養物200μl当た
り10μlで添加し、最終DMSO濃度0.1％を生じた。培養物を、37℃、5％CO2で2〜3日間培養
し、上清をELISA(R&D Systems社)により、IL-2及びMIP-3αについて分析した。IL-2レベ
ル及びMIP-3αレベルは、所定量の本明細書に提供された化合物の存在下で生成された量
に対し規準化し、EC50を、可変勾配を可能にする、上端100％まで及び下端0％までを制約
する、非線形回帰シグモイド用量−反応曲線を用いて算出した(GraphPad Prism v3.02)。
(5.309.3 細胞増殖アッセイ)
株化細胞(例えば、Namalwa、MUTZ-5、UT-7、及び様々なNHL株化細胞)を、ドイツ細胞バ
ンク(DSMZ)(Braunschweig、独国)から入手した。株化細胞KG-1は、アメリカン・タイプ・
カルチャー・コレクション(ATCC)(マナサス、VA、米国)から入手した。3H-チミジン取り
込みにより指標化された細胞増殖を、下記のように全ての株化細胞において測定した。
細胞は、96-ウェルプレート中に、培地中1ウェル当たり6000個細胞で播種した。これら
の細胞を、最終濃度約0.25％のDMSO中、約100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001及び0
μMの化合物と一緒に、3つ組みで、37℃の湿潤インキュベーター内で、5％CO2で72時間、
予備処理した。その後3H-チミジン1μキュリー(Amersham社)を各ウェルに添加し、細胞を
再度37℃の湿潤インキュベーター内で、5％CO2で6時間インキュベートした。これらの細
胞を、細胞収集器(Tomtec社)を用い、UniFilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer
社)上に収集し、これらのプレートを一晩乾燥させた。Microscint 20 (Packard社)(25μl
/ウェル)を添加し、プレートをTopCount NXT(Packard社)において分析した。各ウェルは
、1分間計量した。細胞増殖の阻害率(％)は、3つ組全ての平均化、及びDMSO対照(0％阻害
)に対する規準化により算出した。各化合物は、3つの個別の実験において、各株化細胞に
ついて試験した。最終的IC50は、可変勾配を可能にする、上端100％まで及び下端0％まで
を制約する、非線形回帰シグモイド用量−反応曲線を用いて算出した(GraphPad Prism v3
.02)。
(5.309.4 免疫沈降及び免疫ブロット法)
細胞(例えば、様々なNHL株化細胞)を、DMSO又は所定量の本明細書に提供された化合物
で1時間処理し、その後Epo(R&D Systems社)の10U/mlで30分間刺激した。細胞溶解液を調
製し、Epo受容体抗体により免疫沈降するか、又はSDS-PAGEにより直ちに分離した。免疫
ブロット法は、Akt抗体、ホスホ-Akt抗体(Ser473又はThr308)、ホスホ-Gab1抗体(Y627)、
Gab1抗体、IRS2抗体、アクチン抗体及びIRF-1抗体によりプロービングし、Storm 860 Ima
ger上で、ImageQuantソフトウェア(Molecular Dynamics社)を用いて解析した。
(5.309.5 細胞周期分析)
細胞を、DMSO又は所定量の本明細書に提供された化合物で一晩処理した。細胞周期に関
するヨウ化プロピジウム染色を、CycleTEST PLUS(Becton Dickinson社)を製造業者のプロ
トコールに従い使用し、実行した。染色後、細胞を、ModFit LTソフトウェアを使用するF
ACSCaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson社)により分析した。
(5.309.6 アポトーシス分析)
細胞を、DMSO又は所定量の本明細書に提供された化合物により、様々な時点で処理し、
その後アネキシン-V洗浄緩衝液(BD Biosciences社)により洗浄した。細胞を、アネキシン
-V結合タンパク質及びヨウ化プロピジウム(BD Biosciences社)と一緒に10分間インキュベ
ートした。試料をフローサイトメーターを用いて分析した。
(5.309.7 ルシフェラーゼアッセイ)
Namalwa細胞を、1×106個細胞につきAP1-ルシフェラーゼ(Stratagene社)4μg及びリポ
フェクタミン2000(Invitrogen社)試薬3μlにより、製造業者の指示に従いトランスフェク
ションした。トランスフェクションの6時間後、細胞をDMSO又は所定量の本明細書に提供
された化合物により処理した。ルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ溶解緩衝液及び基
質(Promega社)を用いてアッセイし、ルミノメーター(Turner Designs社)を用いて測定し
た。
(5.309.8 TNFα阻害)
先のセクション5.309.1に提供された手順と実質的に類似した手順を用い、TNFα阻害に
関する本明細書に提供された特定の化合物に関するIC50値を決定した。試験した化合物は
、実施例5.2、5.6-5.24、5.29-5.46、5.48-5.69、5.71-5.133、5.136-5.143、5.151-5.15
5、5.158-5.188、5.193-5.201、5.207、5.224-5.289、5.293-5.296及び5.299-5.308の化
合物を含む。
決定されたIC50値は、約0.02nM〜約2μMの範囲であった。これらの結果は、本明細書に
提供された化合物はTNFαの阻害剤として有用であることを示している。
(5.309.9 IL-2生成)
先のセクション5.309.2に提供された手順と実質的に類似した手順を用い、IL-2の生成
に関する本明細書に提供された特定の化合物に関するEC50値を決定した。試験した化合物
は、実施例5.2、5.6-5.24、5.30-5.46、5.48-5.57、5.59-5.69、5.71-5.133、5.136-5.13
7、5.139-5.143、5.151-5.188、5.194-5.201、5.207、5.216-5.289、5.293-5.296、5.300
及び5.303-5.308を含む。
決定されたEC50値は、約0.01nM〜約1.4μMの範囲であった。これらの結果は、本明細書
に提供された化合物はIL-2生成の刺激剤として有用であることを示している。
先に説明された実施態様は、例示のみを意図するものであり、当業者は、慣例的に過ぎ
ない実験を用い、具体的な化合物、材料及び手順の多くの同等物を認めるか又は確かめる
ことができるであろう。そのような同等物は全て、請求される主張の範囲内であり、且つ
添付されたクレームに包含されると考えられる。
本明細書に引用された特許、特許出願及び刊行物は全て、それらの全体が本明細書中に
組み込まれている。本出願中の任意の参考文献の引用又は識別子は、そのような参考文献
が、請求される主張に先行する技術として利用可能であることを承認するものではない。
本発明の完全な範囲は、添付されたクレームを参照しより良く理解される。

Claims (20)

  1. 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
    Figure 2016106106
     (式中：
    Xは、C=O又はCH2であり；
    R1は、-Y-R3であり；
    R2は、H又は(C1-C6)アルキルであり；
    Yは、その各々が1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、6〜10員の
    アリール、ヘテロアリール若しくは複素環；又は、結合であり；
    R3は：-(CH2)n-アリール、-O-(CH2)n-アリール、又は-(CH2)n-O-アリールであり、ここ
    でアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；そ
    れ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボ
    キシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6
    )アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロ
    アリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることが
    できる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；
    -(CH2)n-複素環、-O-(CH2)n-複素環、又は-(CH2)n-O-複素環であり、ここで複素環は：
    それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上
    のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シア
    ノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ
    若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-
    CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO
    -(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；或いは
    -(CH2)n-ヘテロアリール、-O-(CH2)n-ヘテロアリール、又は-(CH2)n-O-ヘテロアリール
    であり、ここでヘテロアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(
    C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキ
    ソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C
    6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリ
    ール又はヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置
    換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されており
    ；且つ
    nは、0、1、2又は3である。)。
  2. 前記Xが、CH2である、請求項1記載の化合物。
  3. 前記Yが、フェニルであり、且つR3が、-(CH2)n-複素環である、請求項1記載の化合物。
  4. 前記Yが、ヘテロアリールであり、且つR3が、-(CH2)n-複素環である、請求項1記載の化
    合物。
  5. 前記Yが、結合である、請求項1記載の化合物。
  6. 前記Yが、結合であり、且つR3が、-(CH2)n-複素環又は-(CH2)n-ヘテロアリールである
    、請求項1記載の化合物。
  7. 下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、
    請求項1記載の化合物：
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
     。
  8. 式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
    Figure 2016106106
     (式中：
    R4は、非置換の9〜10員の二環式環である、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリ
    ン、ナフタレン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベン
    ゾ[d]オキサゾールイソインドリン又はクロマンであり；
    但し、前記二環式環がベンゾフラン又はベンゾチオフェンである場合、この環は2-位を
    介してイソインドール環に接続されないことを条件とする。)。
  9. 下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、
    請求項8記載の化合物：
    Figure 2016106106
     。
  10. 式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
    Figure 2016106106
     (式中：
    Xは、CH2又はC=Oであり；
    R5、R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミノ、-S
    O2R8、-CONR9R10、-(C1-C6)アルキル又は-(C1-C6)アルコキシであり、該アルキル又はア
    ルコキシは、1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により任意に置換
    されることができ；
    R8は：(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された(C1-C6)アル
    キル；(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換されたアミノ；又は
    、(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された6〜10員の複素環で
    あり；
    R9及びR10は、各々独立して、水素、6〜10員のアリール、-COO-(C1-C6)アルキル、-(C0
    -C6)アルキル-CHO、-(C0-C6)アルキル-COOH、-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'、-(C0-C6)アル
    キル-(5〜10員の複素環)、-(C1-C6)アルキル-OH、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル
    、(C1-C6)アルキル、又は(C3-C6)シクロアルキルであるか；或いは
    R9及びR10は一緒に、1個以上のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜6員の環を形成す
    ることができ；且つ
    R9'及びR10'は、各々独立して、水素又は(C1-C6)アルキルであり；
    但し、R5-R7の全てが水素であることはできないことを条件とし；並びに
    但し、R5-R7の1つが水素であり、且つR5-R7の残りの2つが両方共クロリドである場合、
    これらの2つのクロリド原子は、フェニル環の3及び4位にあることはできないことを条件
    とする。)。
  11. 前記R5-R7の1つが、水素であり、且つR5-R7の残りの2つが、各々独立して、ハロゲン、
    (C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルである、請求項10記載の化合物。
  12. 前記R5-R7の2つが、水素であり、且つR5-R7の残りの1つが、ハロゲン、(C1-C6)アルコ
    キシ又は(C1-C6)アルキルである、請求項10記載の化合物。
  13. 下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、
    請求項10記載の化合物：
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
     。
  14. 式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
    Figure 2016106106
     (式中：
    Xは、N又はCであり；
    Yは、CH2又はC=Oであり；
    R11及びR12は、各々独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シ
    クロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C6-C10)アリール、-CO(C1-C6)アルキル、-CO(C3-
    C6)シクロアルキル、-CO(C6-C10)アリール、-COO(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、オキソ、3〜10員の複素環、6〜10員のヘテロアリール、-NHCO(C1-C6)アルキル、-(
    CH2)n-フェニル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2(C6-C10)アリ
    ール、又は-NR14R15であり、ここでこれらの各基のアルキル、アリール若しくはヘテロア
    リール部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくは-(C1-C6)アルコキシにより任
    意に置換されることができ；
    R13は、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；
    R14及びR15は、各々独立して、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；且つ
    nは、0、1、2又は3である。)。
  15. 前記Xが、Nである、請求項14記載の化合物。
  16. 前記Yが、CH2である、請求項14記載の化合物。
  17. 下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、
    請求項14記載の化合物：
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
     。
  18. 下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、
    化合物：
    Figure 2016106106
    Figure 2016106106
     。
  19. 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
    物若しくは立体異性体を含有する、医薬組成物。
  20. 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
    物若しくは立体異性体を、患者へ投与することを含む、疾患又は障害を治療、管理又は予
    防する方法であって、ここでこの疾患又は障害は、癌、血管新生に関連した障害、疼痛、
    筋肉変性若しくは関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連障害、寄生虫疾患、免
    疫不全障害、CNS障害、CNS損傷、アテローム硬化症若しくは関連障害、睡眠障害若しくは
    関連障害、感染症、異常ヘモグロビン症若しくは関連障害、又はTNFα関連障害である、
    前記方法。
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