JP2007505922A - サリドマイド類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はサリドマイド類似体、類似体の合成法、および類似体を使用し被験者において血管新生および腫瘍壊死因子αの活性を調節する方法に関する。より特定的には、本発明は硫黄含有サリドマイド類似体ならびにその製造法および使用法に関する。
本出願は、2003年9月17日に出願された米国特許仮出願第60/504,724号の恩典を主張する。この出願は参照により本明細書に組み入れられる。
サリドマイド(N-α-フタルイミドグルタルイミド)は、1956年に催眠鎮静薬として売り出されたが、つわりでそれを使用した母親から生まれた赤ん坊に重篤な先天性異常が発症したため1961年に撤退されたグルタミン酸誘導体である。サリドマイドが癩性結節性紅斑(ENL)およびHIV消耗症候群ならびに様々な癌の治療において臨床的に有効であることが見いだされた後、この薬剤に対する関心が、呼び起こされた。ENL活性の機序研究から、抗腫瘍壊死因子α(抗-TNF-α)作用が証明された。具体的には、サリドマイドはTNF-α RNAの変性を増強し、これにより、その合成および分泌を低下させる。詳細な研究により、サリドマイドはCD8+およびCD4+ T細胞両方の補助刺激分子、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)および血管内皮増殖因子(VEGF)に対する阻害作用による血管新生阻害薬、転写因子、NFκBの阻害薬であることが同定された。
血管新生調節活性およびTNF-α調節活性を有するサリドマイド類似体を開示する。いくつかの態様では、開示したサリドマイド類似体は、1または複数のカルボニル基がチオカルボニル基に置換された、サリドマイドの硫黄-類似体、その開環代謝物およびその誘導体(例えば、そのヒドロキシル化誘導体)である。例えば、いくつかの態様では、サリドマイド類似体は、サリドマイドまたはサリドマイド類似体のフタロイル部分またはグルタルアミド部分(またはその開環形態)上の少なくとも1つのカルボニル基がチオカルボニル基により置換されている。特定の態様では、サリドマイドのカルボニル基のチオカルボニル基による連続置換により、TNF-α阻害活性の増大したチオサリドマイド類似体が提供される。驚くべきことに、サリドマイドのカルボニル基がチオカルボニル基により置換されることにより、TNF-α阻害が増大することと、毒性とは関連しない。
I.略語
TNF-α-腫瘍壊死因子α
CDI-カルボキシアミドトリアゾール
ARE-アデニル酸/ウリジル酸(AU)-リッチエレメント
UTR-非翻訳領域
THF-テトラヒドロフラン
NMR-核磁気共鳴
LR-Lawesson試薬
提示した態様の理解を容易にするために、下記解説を提供する。
TNF-α活性および/または血管新生を調節するサリドマイド類似体を開示する。それらを使用して、血管新生および/またはTNF-α活性に関連する広範囲にわたる病理学的状態を治療することができる。開示化合物全ての薬学的に許容される塩、立体異性体、および代謝産物も企図する。いくつかの態様では、サリドマイド類似体は、対応する硫黄を含有しないサリドマイド誘導体におけるカルボニル基が1または複数のチオカルボニル基により置換されたチオサリドマイド誘導体である。
式中、XおよびYは独立して、CH2、酸素または硫黄であり、および、R1が硫黄原子を含まない場合、XおよびYのうち少なくとも1つは硫黄であり;R2〜R5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、ニトロであり、または結合して、5員もしくは6員の非置換もしくは置換脂肪族、芳香族または複素環を形成し、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒロドキシル、アミノまたはニトロであり、例えば水素、アシルオキシまたはヒドロキシルであり;およびR1は非置換または置換脂肪族または芳香族の複素環、非置換または置換シクロアルケニル環、または下記であり、
式中、WおよびZはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり、R6およびR7はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルコキシまたは置換アルコキシであり、R8〜R12はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば水素、アシルオキシまたはヒドロキシルである。
式中、WおよびZはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり、R13およびR14はそれぞれ、独立して水素、アルキルまたは置換アルキルであり;R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキル、例えば、アリール置換アルキルであり;およびR15〜R19はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲンヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルである。いくつかの態様では、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R15、R16、R17、R18およびR19のうちの少なくとも1つがヒドロキシルである。別の態様では、X、Y、WおよびZの少なくとも1つが硫黄であり、X、Y、WおよびZの少なくとも2つが硫黄であり、またはX、Y、WおよびZの少なくとも3つが硫黄である。例えば、より特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素であり、存在すればWまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、存在すればWまたはZは硫黄であり;またはXまたはYは硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、WおよびZが存在する場合、
が可能である。他の特定の態様では、X=SおよびY=CH2である。
式中、X、Y、WおよびZは独立して、硫黄または酸素であり、および、X、Y、WおよびZの少なくとも1つが硫黄であり、ならびにR2〜R12は前述の通りである。例えばより特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素であり、存在すればWまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、存在すればWまたはZは硫黄であり;またはXもしくはYは硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも硫黄である。あるいはWおよびZが存在する場合、
が可能である。より特定の態様では、R2〜R5およびR8〜R11の少なくとも1つはヒドロキシルである。そのような化合物の具体的な例は下記を含む。
式中、W、X、YおよびZはそれぞれ、独立して硫黄または酸素であり、および、W、X、YおよびZの少なくとも1つが硫黄であり;ならびにR2〜R5およびR15〜R20は前述の通りである。例えばより特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素であり、WまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WまたはZは硫黄であり;またはXもしくはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、
が可能である。より特定の態様では、R2〜R5およびR15〜R19の少なくとも1つはヒドロキシルである。そのような化合物の具体的な例は下記を含む。
式中、TおよびVは独立して酸素または硫黄であり、R21〜R25は独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルであり;およびR26は下記であり、
式中、W、ZおよびR13〜R20は前述の通りである。例えば、より特定の態様では、TまたはVは硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも酸素であり;TおよびVはどちらも硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも酸素であり;TおよびVはどちらも酸素であり、存在すればWまたはZは硫黄であり;TおよびVはどちらも硫黄であり、存在すればWまたはZは硫黄であり;またはTもしくはVは硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、WおよびZが存在する場合、
が可能である。いくつかの態様では、R15〜R19およびR22〜R26の少なくとも1つはヒドロキシルである。
式中、X、Yはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;W、XおよびR15〜R20は前述の通りであり;R27〜R33はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルであり;およびR34は水素、アルキルまたは置換アルキルである。例えば、より特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素でありWまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄でありWまたはZは硫黄であり;またはXもしくはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、
が可能である。
式中、XおよびYはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;W、Z、R15〜R20およびR34は前述の通りであり;R35はアルキルまたは置換アルキルであり;およびR36〜R39はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルである。例えば、より特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素でありWまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄でありWまたはZは硫黄であり;またはXもしくはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、
が可能である。
式中、XおよびYはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;W、ZおよびR15〜R20は前述の通りであり;およびR40〜R45はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルである。例えば、より特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素でありWまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄でありWまたはZは硫黄であり;またはXもしくはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、
が可能である。
式中、X、Y、WおよびZは、独立して酸素または硫黄であり;およびR2〜R5およびR13〜R16は前述の通りである。例えば、より特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素であり、WまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WまたはZは硫黄であり;またはXもしくはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、
が可能である。
式中、X、YおよびZは独立して、酸素または硫黄であり;およびR2〜R5、R15〜R20およびR34は前述の通りである。例えば、より特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、Zは酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、Zは酸素であり;XおよびYはどちらも酸素であり、Zは硫黄である。あるいは、
が可能である。
式中、XおよびYは独立して、酸素または硫黄であり;およびR1、R2、R4およびR5は前述の通りである。例えば、特定の態様では、R1は下記であり:
式中、W、ZおよびR13〜R20は前述の通りである。例えば、より特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素であり、存在すればWまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、存在すればWまたはZは硫黄であり;またはXもしくはYは硫黄であり、存在すればWおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、WおよびZが存在する場合、
が可能である。より特定の態様では、化合物は下記式を有し:
式中、X、Yは独立して、酸素または硫黄であり;およびW、Z、R2、R4、R5およびR13〜R16は前述の通りである。例えば、より特定の態様では、XまたはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;XおよびYはどちらも酸素であり、WまたはZは硫黄であり;XおよびYはどちらも硫黄であり、WまたはZは硫黄であり;またはXもしくはYは硫黄であり、WおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、
が可能である。さらにより特定の態様では、R2、R4、R5、R15およびR16の少なくとも1つはヒドロキシルである。
式中、GおよびDはそれぞれ、独立して酸素または硫黄であり、R2〜R5は前述の通りであり、およびR46は下記であり:
式中、W、ZおよびR13〜R20は前述の通りである。例えば、特定の態様では、GまたはDは硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;GおよびDはどちらも硫黄であり、WおよびZはどちらも酸素であり;GおよびDはどちらも酸素であり、WまたはZは硫黄であり;GおよびDはどちらも硫黄であり、WまたはZは硫黄であり;またはGもしくはDは硫黄であり、WおよびZはどちらも硫黄である。あるいは、
が可能である。
式中、XおよびYは、独立して酸素または硫黄であり;W、Z、R15〜R20は前述の通りであり;およびR47〜R52はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルである;または
下記式を有する化合物:
式中、n=1〜5であり;Xは酸素または硫黄であり;およびR2〜R5およびR15〜R19は前述の通りである;または
下記式を有する化合物:
式中、XおよびYはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり、n=1〜5であり、およびR2〜R5は前述の通りである;または
下記式を有する化合物:
式中、R53およびR54は独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルであり;およびR55は水素、アルキル、または置換アルキルである;または
下記式を有する化合物:
式中、R2〜R5は前述の通りであり、および、R56は水素、アルキル、または置換アルキルである;または
それらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を含む。
が可能である。
実施例1-サリドマイドの改良合成
下記スキーム1を参照して、t-ブトキシカルバメート2は、THF中でカルボジイミドと反応すると、イミド3となった。イミド3を室温でトリフルオロ酢酸を含むCH2Cl2で脱保護すると、アミドグルタルイミドトリフルオロ酢酸塩4が得られた。さらに精製せずに、化合物4を無水フタル酸と、還流THF中、トリエチルアミンの存在下で反応させると、サリドマイド1が得られた。2からの総収率は24%であった。この手順は、サリドマイドの調製のためのいくつかの従来報告されている合成経路よりも、より実用的で効率がよい。
スキーム1
下記スキーム2を参照して、酢酸ナトリウムの存在下、還流AcOH中、アミノピリジンを無水フタル酸と縮合させると、ジメチルエーテル5が得られた。室温で18時間、HBrを含む氷AcOH溶液(30%)と共に放置すると、5の選択的エーテル開裂が起き、化合物6が得られた。化合物6の構造を質量分析、1D NMRおよび2D NMRにより決定した。化合物6の分子イオンは270amuであり、たった1つのメチルエーテルのみが開裂したことが証明された。2D NOESYにより、メトキシ基上のプロトンがH-5と相関することが示された。これにより、2-メトキシが選択的に開裂されたこと、6-メトキシはそのまま残っていることが示された。反応温度を70℃まで上昇させると、どちらのメチルエーテルもHBr/HOAc溶液(30%)により開裂し、ジオール7が得られた。
スキーム2
下記スキーム3を参照して、N-フタロイル-DL-グルタミン酸無水物およびフェネチルアミンの混合物を177℃の油浴中で加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、N-フェネチルサリドマイド(8)およびN-フェネチルフタルイミド(9)が得られた。
スキーム3
下記スキーム4を参照して、アザサリドマイドをアミノグルタルイミドおよび市販のピリジン-3,4-ジカルボン酸無水物から調製した。Cbz-アミノグルタルイミドを、炭素担持水酸化パラジウム(palladium hydroxide on carbon)触媒(10%)を用いた水素化分解により脱保護し、アミノグルタルイミドを形成させた。ピリジン-3,4-ジカルボン酸無水物をアミノグルタルイミドと共に、トリエチルアミノ存在下で還流させると、アザサリドマイド11が得られた。Cbz-アミノグルタルイミドからの総収率は17%であった。
スキーム4
スキーム5
上記スキーム5を参照して、アセトキシサリドマイドを下記のように調製し、単離した。最初に、3-アセトキシフタル酸無水物を、3-ヒドロキシフタル酸無水物(150mg)、無水酢酸(2mL)およびNaOAc(150mg)の混合物を、8時間還流させることにより調製した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、乾燥エーテルで洗浄すると淡黄色固体が得られた(127mg、68%)。
下記スキーム6を参照して、1,8-ナフタル酸無水物を、トリエチルアミンのTHF溶液の存在下、アミン4と共に加熱すると、12が得られた。ナフタレン-2,3-ジカルボン酸を無水物13に変換し、これをアミノグルタルイミドトリフルオロ酢酸塩4と反応させると、ベンゾサリドマイド14が得られた。質量スペクトルおよびNMRを含むスペクトルデータ、ならびに燃焼分析は、これらの生成物に割り当てた構造と一致した。
スキーム6
下記スキーム7を参照して、サリドマイド1とLawesson試薬との反応物を、80℃のベンゼン中で48時間撹拌すると、サリドマイド15が収率38%で得られた。モノチオサリドマイドに加えて、微量のジチオンイミド16(1.6%)も得られた。しかしながら、ジチオンイミドの調製のために、モノチオサリドマイドをLawesson試薬との反応を80℃〜120℃で実施すると、収率が非常に低くなる(2%未満)ことが証明された。有機塩基を反応混合物に添加すると、状況は大きく変化した。このように、トルエン中でのLawesson試薬によるモノチオサリドマイド15のチオネーションを、ピリジンの存在下110℃で実施すると、ジチオンイミド16(45%)およびジチオンイミド17(31%)が得られた。これらの硫黄置換サリドマイドの構造を質量スペクトル、1DNMRおよび2DNMRにより同定した。サリドマイドをLawesson試薬と110℃で、モルホリンの存在下で加熱すると、ジチオンイミド16およびトリチオンイミド18が得られた。
スキーム7
その後、溶離剤としてCH2Cl2を使用すると、化合物16が黄色結晶として得られた(31mg、28%)。
下記スキーム8を参照して、サリチル酸をクロロギ酸エチルで処理し、その後、この反応混合物を減圧で蒸発させ、未反応クロロギ酸エチルを全て除去した。得られた残渣をアミンと共にトリエチルアミンの存在下で撹拌すると、置換ベンゾキサジン-2,4-ジオンが得られた。
スキーム8
下記スキーム9を参照して、モノチオフタルイミド(21)を3-ブロモグルタルイミド(22)と共に、Eschenmoserカップリング反応においてNa2CO3の存在下撹拌した。このように、化合物23を、モノチオフタルイミドの3-ブロモグルタルイミドとのアルキル化、その後の硫黄の除去により形成させた。
スキーム9
一連のチオサリドマイドおよび類似体を、TNF-α阻害作用について調査するように設計した。モノチオサリドマイド205(実施例7の化合物15と同じ)をスキーム11で示したように調製した。tert-ブトキシカルボニル-L-グルタミン202を、カルボニルジイミダゾール(CDI)のTHF溶液と共に還流させ、環化するとイミド203が得られた(Muller et al.、“Amino-substituted thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-α production”Bioorg. Med. Chem、Lett. 9、1625-1630、1999)。
スキーム11:試薬:(a)CDI/THF; (b)CF3COOH/CH2Cl2;(c)無水フタル酸、Et3N/THF; (d)Lawesson試薬/トルエン
スキーム12:試薬:(a)Lawesson試薬/トルエン; (b)ベンジルアミン; (c)HCl/HOAc; (d) F3CCONH2、HOBt、EDCI、Et3N/CH2Cl2
スキーム13:試薬:(a)Lawesson試薬/トルエン;(b)Lawesson試薬、ピリジン/トルエン;(c)Lawesson試薬、モルホリン/トルエン
スキーム14:Lawesson試薬のための触媒機構
スキーム15:試薬:(a)Lawesson試薬/THF、室温;(b)Lawesson試薬、還流/トルエン
スキーム16:試薬:(a)3-ブロモシクロヘキセン/DMF;(b)Lawesson試薬/トルエン
一般
フィッシャージョン(Fisher-Johns)装置により融点を決定したが、較正しない。Bruker AC-300分光計で1H NMR、13C NMRおよび2D NMRを記録した。質量スペクトルおよび高分解能質量スペクトル(HRMS)をVG7070質量分光計およびAgilent Technologies 5973N GC-MS(CI)で記録した。正確な質量測定値はすべて、5ppm未満の誤差を示す。Atlantic Microlab、Inc.、Norcross、GAにより元素分析を実施した。
N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-グルタミン(4.92g、20mmol)およびカルボニルジイミダゾール(3.24g、20mmol)の混合物のTHF(100mL)溶液を16時間還流させた。その後、溶媒を除去し、粗生成物を熱EtOAcから再結晶化すると、化合物203が白色結晶として得られた(2.04g、45%)。
化合物203(1.14g、5mmol)をCH2Cl2(100mL)に懸濁させた。混合物に、CF3COOH(10mL)を添加し、その後室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させると粗生成物204が得られた(1.25g)。
粗204(1.25g)および無水フタル酸(0.89g、6mmol)およびEt3N(1.39ml、10mmol)の混合物のTHF(150mL)溶液を2日間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化するとサリドマイド(201)が白色結晶として得られた(0.89g、69%);mp276℃(文献値276℃〜279℃)。サリドマイド201(258mg、1mmol)およびLawesson試薬(222mg、0.55mmol)の混合物のトルエン(50ml)溶液を12時間撹拌し、還流させた。その後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2を使用して精製すると化合物205が黄色固体として得られた(200mg、73%)。
N-フタロイル-L-グルタミン酸(200mg、0.72mmol)のメタノール(10mL)溶液に、塩化チオニル(1mL)を滴下した。反応混合物を6時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(100mL)に溶解し、その後、飽和Na2CO3水溶液(2×30mL)および水(2×30mL)で洗浄した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥させ、その後蒸発させると、油が残った。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2:EtOAc(1:1)を使用して精製すると、化合物7が油として得られた(161mg、73%)。
化合物207(144mg、0.47mmol)およびLR(191mg、0.47mmol)の混合物のトルエン溶液を110℃の油浴中、10時間撹拌した。その後溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により溶離剤としてCH2Cl2を使用して精製すると、化合物209が暗赤色油として得られた(17mg、11%)。その後、溶離剤としてCH2Cl2:EtOAc(10:1)を使用すると、より極性の成分208が赤色油として得られた(105mg、70%)。
化合物208(350mg、1.09mmol)を氷酢酸および濃HClの1:1混合物と、100℃油浴中、2.5時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)および氷水(30mL)を添加した。酢酸エチル層を分離し、氷水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られたシロップをエーテルを用いて結晶化させると、化合物211が赤色結晶として得られた(253mg、79%)。
化合物208(81mg、0.276mmol)、トリフルオロアセトアミド(57mg、0.50mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(145mg、1.07mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(200mg、1.04mmol)およびトリエチルアミン(0.21mL、1.51mmol)の混合物のCH2Cl2(1.5mL)溶液を、外界温度中で3日間撹拌した。水(10mL)およびCH2Cl2(10mL)を添加した。ジクロロメタン層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィーにより溶離剤としてEtOAc:CH2Cl2(1:10)を用いて精製すると、化合物212が赤色固体として得られた(48mg、63%)。
205(146mg、0.533mmol)、LR(108mg、0.267mmol)およびピリジン(21μl)の混合物のトルエン溶液を110℃で、N2雰囲気下12時間撹拌した。その後、追加のLR(108mg、0.267mmol)およびピリジン(21μl)を添加し、反応混合物をさらに12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2:石油エーテル(2:1、10:1)、その後CH2Cl2:EtOAc(10:1)を用いて精製すると、213(30mg、45%)、215(21mg、31.5%)および開始材料205(83mg)が得られた。
化合物213(29mg、0.1mmol)、LR(22mg、0.054mmol)およびモルホリン(9μl、0.1mmol)の混合物のトルエン(10mL)溶液をN2の雰囲気下16時間撹拌し、還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2:石油エーテル(1:1)を用いて精製すると、化合物216が赤色固体として得られた (20mg、65%)。
グルタルイミド(0.45g、4mmol)およびLR(0.809g、2mmol)の混合物のTHF(30mL)溶液を室温で2日間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル:EtOAc(1:1)を用いて精製すると、化合物218が黄色固体として得られた(0.361g、70%)。
グルタルイミド(0.34g、3mmol)およびLR(1.22g、3mmol)の混合物のトルエン(30mL)溶液を3時間撹拌し、還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル:EtOAc(20:1)を用いて精製すると、化合物219が黄色固体として得られた(0.286g、66%)。
カリウムフタルイミド(1.85g、3mmol)および3-ブロモシクロヘキセン(1.79g、3mmol)の混合物のDMF(15mL)溶液を100℃の油浴中、12時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。固体を濾過により収集し、フラッシュクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2を使用して精製すると、化合物221がピンク色結晶として得られた(1.6g、72%)。
化合物221(68mg、0.3mmol)およびLR(121mg、0.3mmol)の混合物のトルエン溶液を、N2下10時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテルを用いて精製すると、化合物222が暗緑色固体として得られた(37mg、48%)。その後、溶離剤としてCH2Cl2:石油エーテル(1:1)を用いると、より極性な成分223が赤色固体として得られた(23mg、32%)。
フタルイミド(436mg、3.40mmol)およびLawesson試薬(1.199g、3.40mmol)の混合物のトルエン(50ml)溶液を窒素下、5時間還流させた(油浴、120℃)。溶媒を真空下で除去し、残渣を直接クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:メチレンジクロリド/2:3)にかけると、ジチオフタルイミドが黒赤色針状結晶として得られた(240mg、39.4%)。
3-[2’,6’-ピペリジンジオン-3’-イル]-7-アミノ-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(3H)-ジオンを下記スキーム17で示すように調製した。
スキーム17
血管新生は、既存の血管からの新規血管の形成である。血管新生は固形腫瘍形成および転移で顕著であり、創傷治癒過程の一部である。病的血管新生が時として、疾患および傷害に応じて、不適当な解剖学的位置、例えば網膜または角膜で起きる。血管新生を阻止すると、不適切な血管新生状態の進行が避けられる。
(+)-カンファンクロリド(19mg、0.0868mmol)、アミノグルタルイミド(21mg、0.0868mmol)およびEt3N(24μl)の混合物のCHCl3(1ml)溶液を室温で16時間撹拌した。溶液をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc=10:1)により精製すると、生成物が無色ゲルとして得られた(16mg、収率60.0%)。
この化合物は実施例13のアッセイ法において血管新生活性を示した。
ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタンジオエート(実施例11の化合物208、100mg、0.311mmol)およびベンジルアミンの溶液を50℃油浴中、5時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)により精製すると生成物が白色結晶として得られた(60mg、59.0%)。
この化合物は実施例13のアッセイ法において血管新生活性を示した。
開示した化合物の多くはその構造中にチオニル基を有さないで示されているが、開示した化合物の構造中に示される任意のカルボニル基はチオカルボニル基に変換してもよいこと、およびそのようなチオ誘導体はこの開示の一部であることを理解すべきである。チオネーションは任意の公知の方法により達成してもよい。チオネーションの特定の方法は、五硫化リン、硫化水素、O,O-ジエチルジチオホスホン酸、硫化ホウ素、二硫化珪素および元素硫黄のHMPA溶液の使用を含む。しかしながら、チオネーションに特に好都合な方法は、2,4-ビス(p-メトキシフェニル)-1,3-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィドおよびその誘導体(一般に「Lawesson試薬」と呼ばれる)の使用である。これらの試薬はCavaおよびLevinson、“Thionation Reactions of Lawesson’s Reagents”Tetrahedron、41:5061-5087、1985において記述されている。これは参照により本明細書に組み入れられる。
開示した薬学的組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、液体またはゲル調製物、例えば経口、局所、または滅菌非経口溶液または懸濁液(例えば、点眼液または点耳液、喉または鼻スプレーなど)、経皮パッチの形態、および当技術分野で周知の他の形態とすることができる。
Claims (56)
- 下記式:
式中、
XおよびYは独立して、CH2、酸素または硫黄であり、R1が硫黄原子を含まない場合、XおよびYのうち少なくとも1つは硫黄であり;
R2〜R5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、ニトロであり、または結合して、5員もしくは6員の非置換もしくは置換脂肪族、芳香族または複素環を形成し;および
R1は非置換または置換の、脂肪族または芳香族の複素環、非置換または置換シクロアルケニル環、または下記である:
式中、
WおよびZはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;
R6およびR7はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルコキシまたは置換アルコキシであり、
R8〜R12はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;
R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり;および
R15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または、下記式:
式中、
TおよびVは独立して、酸素または硫黄であり、
R21〜R25は独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルであり;および
R26は下記である:
R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり;および
R15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または下記式:
式中、
X、Y、WおよびZはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;
R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり;
R15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;
R27〜R33はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロ、例えば、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロ、例えば、水素、アシルオキシまたはヒドロキシルであり;および
R34は水素、アルキルまたは置換アルキルである;または下記式:
式中、
X、Y、WおよびZはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;
R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり;
R15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;
R34およびR35はアルキルまたは置換アルキルであり;および
R36〜R39はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または下記式:
式中、
X、Y、WおよびZはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;
R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり;
R15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R40〜R45はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロある;または下記式:
式中、
X、Y、WおよびZは独立して、酸素または硫黄であり;
R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R2〜R5、R15およびR16はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または下記式:
式中、
X、YおよびZはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;
R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり;
R2〜R5およびR15〜R18はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R34はアルキルまたは置換アルキルである;または下記式:
式中、
XおよびYは、独立して酸素または硫黄であり;
R2、R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R1は非置換または置換脂肪族もしくは芳香族の複素環、非置換もしくは置換シクロアルケニル環、または下記である:
式中、
WおよびZはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり;
R6およびR7はそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルコキシまたは置換アルコキシであり、
R8〜R12はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;
R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり;および
R15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または下記式:
式中、
GおよびDはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり、
R2〜R5はそれぞれ独立して、前述のように、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり、および
R46は下記である:
式中、
W、Zは独立して、酸素または硫黄であり;
R13およびR14はそれぞれ独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R20は水素、ヒドロキシル、アルキルまたは置換アルキルであり;および
R15〜R19はそれぞれ、独立して水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである、
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する化合物。 - R2〜R5およびR8〜R11の少なくとも1つがヒドロキシルである、請求項2記載の化合物。
- X、Y、WおよびZの少なくとも2つが硫黄である、請求項1記載の化合物。
- R2〜R5およびR15〜R19の少なくとも1つがヒドロキシルである、請求項5記載の化合物。
- R2〜R5およびR15〜R19がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アシルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはニトロである、請求項6記載の化合物。
- X、Y、WおよびZの少なくとも2つが硫黄である、請求項5記載の化合物。
- 2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オンまたは2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オンである、請求項8記載の化合物。
- T、V、WおよびZの少なくとも1つが硫黄である、請求項12記載の化合物。
- X、Y、WおよびZの少なくとも1つが硫黄である、請求項15記載の化合物。
- X、Y、WおよびZの少なくとも1つが硫黄である、請求項16記載の化合物。
- XおよびYの少なくとも1つが硫黄である、請求項19記載の化合物。
- X、YおよびZの少なくとも1つが硫黄である、請求項21記載の化合物。
- X、Y、WおよびZの少なくとも1つが硫黄である、請求項24記載の化合物。
- GおよびDの少なくとも1つが硫黄である、請求項26記載の化合物。
- G、D、WおよびZの少なくとも1つが硫黄である、請求項28または29記載の化合物。
- 化合物が、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ナフタレンジカルボキサミド、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アザイソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(1-フェネチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、2-アセトキシ-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタンジオエート、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジチオキソ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタンジオエート、2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタン二酸、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジチオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1-オン、3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンゾキサジン-2,4-ジオン、3-カンファンアミノ(camphanic amino)-2,6-ピペリジンジオン、または3-[2’,6’-ピペリジンジオン-3’-イル]-7-アミノ-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(3H)-ジオンである、請求項1記載の化合物。
- 被験者においてTNF-α活性を調節するための方法であって、該方法は、被験者に治療上有効な量の1または複数の、請求項1〜31記載のもの、および下記式を有する化合物:
式中、
X、Y、WおよびZは独立して、酸素または硫黄であり;
W、Z、R15〜R20は前述の通りであり;および
R47〜R52はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または
下記化学式を有する化合物:
式中、
n=1〜5であり;
Xは酸素または硫黄であり;および
R2〜R5およびR15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または
下記式を有する化合物:
式中、
XおよびYはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり、n=1〜5であり、およびR2〜R5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または
下記化学式を有する化合物:
式中、
R53およびR54はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R55は水素、アルキル、または置換アルキルである;または
下記化学式を有する化合物:
式中、
R2〜R5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R56は水素、アルキル、または置換アルキルである;または
それらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を含む、方法。 - 化合物が請求項1記載の化合物であって、化合物が、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ナフタレンジカルボキサミド、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アザイソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(1-フェネチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、2-アセトキシ-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタンジオエート、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジチオキソ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタンジオエート、2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタン二酸、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジチオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1-オン、3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンゾキサジン-2,4-ジオン、3-カンファンアミノ-2,6-ピペリジンジオン、または3-[2’,6’-ピペリジンジオン-3’-イル]-7-アミノ-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(3H)-ジオンである、請求項32記載の方法。
- 化合物が、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オンまたは2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オンである、請求項33記載の方法。
- 被験者において血管新生を調節するための方法であって、該方法は、被験者に治療上有効な量の1または複数の、請求項1〜31記載の化合物、および下記化学式を有する化合物:
式中、
X、Y、WおよびZは独立して、酸素または硫黄であり;
W、Z、R15〜R20は前述の通りであり;および
R47〜R52はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または
下記式を有する化合物:
式中、
n=1〜5であり;
Xは酸素または硫黄であり;および
R2〜R5およびR15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または
下記式を有する化合物:
式中、
XおよびYはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり、n=1〜5であり、およびR2〜R5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;または
下記式を有する化合物:
式中、
R53およびR54はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R55は水素、アルキル、または置換アルキルである;または
下記式を有する化合物:
式中、
R2〜R5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R56は水素、アルキル、または置換アルキルである;または
それらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与する段階を含む、方法。 - 化合物が、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ナフタレンジカルボキサミド、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アザイソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(1-フェネチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、2-アセトキシ-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタンジオエート、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジチオキソ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタンジオエート、2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタン二酸、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジチオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1-オン、3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンゾキサジン-2,4-ジオン、3-カンファンアミノ-2,6-ピペリジンジオン、または3-[2’,6’-ピペリジンジオン-3’-イル]-7-アミノ-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(3H)-ジオンである、請求項35記載の方法。
- 化合物が、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オンまたは2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オンである、請求項35記載の方法。
- 方法が、治療上有効な量の化合物を、腫瘍を有する被験者に投与し、抗腫瘍効果を達成する段階を含む、請求項32または35記載の方法。
- 抗腫瘍効果が、腫瘍転移の阻害を含む、請求項15記載の方法。
- 方法が、治療上有効な量の化合物を、病的血管新生を患う被験者に投与する段階を含む、請求項32または35記載の方法。
- 方法が、治療上有効な量の化合物を、神経変性疾患を患う被験者に投与する段階を含む、請求項32記載の方法。
- 投与が、化合物の経口投与を含む、請求項32または35記載の方法。
- 1または複数の、請求項1〜31記載の化合物、および下記式を有する化合物:
式中、
X、Y、WおよびZは独立して、酸素または硫黄であり;
W、Z、R15〜R20は前述の通りであり;および
R47〜R52はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;および
下記式を有する化合物:
式中、
n=1〜5であり;
Xは酸素または硫黄であり;および
R2〜R5およびR15〜R19はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;および
下記式を有する化合物:
式中、
XおよびYはそれぞれ独立して、酸素または硫黄であり、n=1〜5であり、およびR2〜R5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロである;および
下記式を有する化合物:
式中、
R53およびR54はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R55は水素、アルキル、または置換アルキルである;および
下記式を有する化合物:
式中、
R2〜R5はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アシル、置換アシル、アシルオキシ、置換アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはニトロであり;および
R56は水素、アルキル、または置換アルキルである;および
それらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、
ならびに、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。 - 1または複数の、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ナフタレンジカルボキサミド、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アザイソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(1-フェネチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、2-アセトキシ-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタンジオエート、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジチオキソ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタンジオエート、2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタン二酸、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジチオン、2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジチオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1-オン、3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンゾキサジン-2,4-ジオン、1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニリデン)-3-オキソイソインドリン、6-チオキソ-2-ピペリジノン、2,6-ピペリジンジチオン、モノチオフタルイミド、ジチオフタルイミド、N-フェネチルフタルイミド、および3-ベンジルイミノ-2-ベンジル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、3-カンファンアミノ-2,6-ピペリジンジオン、および3-[2’,6’-ピペリジンジオン-3’-イル]-7-アミノ-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(3H)-ジオンを含む、請求項33記載の薬学的組成物。
- 組成物が、1または複数の、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、1-チオキソ-3-オキソ-2-(2,6-ジチオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ナフタレンジカルボキサミド、1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アザイソインドリン、1,3-ジオキソ-2-(1-フェネチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン、2-アセトキシ-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタンジオエート、ジメチル2-(1,3-ジヒドロ-1,3-ジチオキソ-2H-イソインドール-2-イル)ペンタンジオエート、2-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-3-チオキソ-2H-イソインドール-2-イル)-ペンタン二酸、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オン、2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジチオン、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(3-シクロヘキセニル)-1H-イソインドール-1-オン、1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニリデン)-3-オキソイソインドリン、3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)ベンゾキサジン-2,4-ジオン、3-カンファンアミノ-2,6-ピペリジンジオン、および3-[2’,6’-ピペリジンジオン-3’-イル]-7-アミノ-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4(3H)-ジオンを含む、請求項44記載の薬学的組成物。
- 1または複数の、2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2-オキソ-6-チオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オンおよび2,3-ジヒドロ-3-チオキソ-2-(2,6-ジチオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1-オンを含む、請求項45記載の組成物。
- 単位用量形態の組成物を含む、請求項43記載の組成物。
- 単位用量が経口投与用である、請求項44記載の組成物。
- N-(t-ブトキシカルボニル)-L-グルタミンおよびカルボニルジイミダゾールを反応させ、2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジンを提供する工程;
2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジンをトリフルオロ酢酸と反応させ、2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジントリフルオロ酢酸塩を提供する工程;および
2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジントリフルオロ酢酸塩を無水フタル酸およびトリエチルアミンと反応させ、サリドマイドを提供する工程、
を含むサリドマイドの製造方法。 - N-(t-ブトキシカルボニル)-L-グルタミンおよびカルボニルジイミダゾールを反応させる工程が、N-(t-ブトキシカルボニル)-L-グルタミンおよびカルボニルジイミダゾールの溶液を還流させる工程を含む、請求項26記載の方法。
- 2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジンをトリフルオロ酢酸と反応させ、2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジントリフルオロ酢酸塩を提供する工程が、2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジンを溶液中に懸濁させる工程、およびその溶液にトリフルオロ酢酸を添加する工程を含む、請求項26記載の方法。
- 2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジントリフルオロ酢酸塩を無水フタル酸およびトリエチルアミンと反応させる工程が、2,6-ジオキソ-3-アミノピペリジントリフルオロ酢酸塩、無水フタル酸およびEt3Nの混合物のTHF溶液を還流させる工程を含む、請求項26記載の方法。
- 血管新生を調節するための薬剤を製造するための、請求項1〜32および35記載の化合物の使用。
- TNF-α活性を阻害するための薬剤を製造するための、請求項1〜32および35記載の化合物の使用。
- 病的血管新生、腫瘍、自己免疫疾患または神経変性疾患を治療するための、請求項1〜32および35記載の化合物の使用。
- 病的血管新生、腫瘍、自己免疫疾患または神経変性疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜32および35記載の化合物の使用。
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