TW202228705A - 治療全身性紅斑性狼瘡之方法及生物標記作為對療法之臨床敏感性之預測子之用途 - Google Patents

治療全身性紅斑性狼瘡之方法及生物標記作為對療法之臨床敏感性之預測子之用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的方法，其包含自該個體獲得樣本且量測該樣本中IKZF3之基因表現量及/或IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量。

Description

治療全身性紅斑性狼瘡之方法及生物標記作為對療法之臨床敏感性之預測子之用途
在一些實施例中，本文提供在患有各種疾病及病症，諸如全身性紅斑性狼瘡(SLE)之患者中使用某些生物標記來預測且監測對化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物，包括( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮之臨床敏感性及治療反應或測定其劑量的方法。進一步提供用於實施該等方法之套組。在某些實施例中，本文亦提供測定化合物在治療疾病中之功效的方法。
全身紅斑性狼瘡(SLE)為具有許多臨床表現之未知病源學之多器官自體免疫疾病。可涉及幾乎任何器官，但最常見表現為皮膚、肌肉骨胳及腎。SLE通常影響15至44歲之間有生育潛力之年輕女性。SLE之患病率在美國為300,000名患者且在全世界為400萬名患者，僅在美國年發病率為15,000名。
SLE之發病機制可能涉及與遺傳及環境因素兩者相關之一系列組分。疾病易感性受與免疫反應相關之基因及主要組織相容性複合物I類及II類基因影響。額外易感性源於激素環境與下視丘腦-垂體腎上腺軸之間的相互作用。另外，SLE之發展與影響凋亡細胞清除及免疫複合物之缺陷的免疫反應相關。免疫耐受之喪失、過多的T細胞輔助、B細胞抑制缺陷及T輔助細胞1 (Th1)向Th2及Th17免疫反應之轉變引起B細胞高度活化及病原性抗體之產生。諸如化學物質、藥物、紫外光、飲食及病毒之外部因素亦促成疾病發作。
由於SLE為漸強及漸弱疾病，為了較輕度症候學(肌肉骨骼表現、皮膚表現及漿膜炎)，其通常用NSAID或低效能免疫抑制藥物(抗瘧疾藥及低劑量皮質類固醇)控制。較延長及有效使用皮質類固醇，以及非生物疾病改善抗風濕藥物(DMARD)為亦可用以治療展示主要器官參與之彼等患者之標準治療。結合標準療法，存在生物DMARD療法以強化用於患有較廣泛性疾病之彼等患者的治療。貝利單抗(Belimumab) (一種單株抗體及B淋巴球刺激劑-特異性抑制劑)最近經批准與皮質類固醇及其他標準療法結合用於自體抗體-陽性SLE。另外，利妥昔單抗(Rituximab) (一種B細胞消耗劑)通常仿單核凖適應症外使用作為用於對標準治療無反應之患者的急救藥物。
然而，仍然需要可用於治療或預防SLE之預防性或治療性藥物。已進行目的在於提供可安全地且有效地用於治療SLE之化合物的多個研究。此等化合物之臨床功效不容易正確預測，此係因為其僅可根據患者反應來量測，其通常需要最少幾個月之治療。鑒於習知方法之不足，需要研發用以偵測、定量且表徵某些化合物之藥力學活性的高效、敏感及精確的方法。本發明滿足此等需求及其他需求。
在一個態樣中，本文提供一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的方法，其包含：(a)自該個體獲得樣本；(b)量測該樣本中IKZF3之基因表現量；及(c)若基於該樣本中IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天0.45 mg或更高，其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image003
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。
在一些實施例中，該方法包含若分數高於-0.49，則測定該治療化合物之該劑量為每天0.45 mg或更高。
在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。
在一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與每天0.45 mg或更高劑量之該治療化合物。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向個體投與每天0.45 mg或更高劑量之治療化合物，其中基於來自該個體之樣本中IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量；且其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image005
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該分數為IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中該分數為IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，該參考含量為-0.49。在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。
在另一態樣中，本文提供一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的方法，其包含：(a)自該個體獲得樣本；(b)量測該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；及(c)若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低，其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image007
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。
在一些實施例中，該方法包含若分數高於-1.38，則測定該治療化合物之該劑量為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。
在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。在其他實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。在一些實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.15 mg。在其他實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.1 mg。在其他實施例中，該方法包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.75 mg。在一些實施例中，一天一次投與上述日劑量之該治療化合物。在一些實施例中，每隔一天投與上述日劑量之該治療化合物。在一些實施例中，每三天投與上述日劑量之該治療化合物。在一些實施例中，一週一次投與上述日劑量之該治療化合物。舉例而言，在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每隔一天約0.15 mg、每三天約0.15 mg或一週一次約0.15 mg。
在一些實施例中，該方法包含向該個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低劑量之該治療化合物。
在又一態樣中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低劑量之治療化合物，其中基於來自該個體之樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量；且其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image009
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，該分數高於-1.38。在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.15 mg。在其他實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.1 mg。在又其他實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.075 mg。在一些實施例中，一天一次投與上述日劑量之該治療化合物。在一些實施例中，每隔一天投與上述日劑量之該治療化合物。在一些實施例中，每三天投與上述日劑量之該治療化合物。在一些實施例中，一週一次投與上述日劑量之該治療化合物。舉例而言，在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每隔一天約0.15 mg、每三天約0.15 mg或一週一次約0.15 mg。
在又一態樣中，本文提供一種鑑別有可能對治療化合物有反應之患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應的方法，其包含：(a)自該個體獲得樣本；(b)測定該樣本中(i) IKZF3之基因表現量或(ii) IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；及(c)若基於IKZF3之基因表現量或IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將該個體診斷為有可能對該治療化合物有反應，其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image011
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該方法包含測定IKZF3之基因表現量，且若基於IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將該個體診斷為有可能對該治療化合物有反應。在一些實施例中，該分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，該參考含量為-0.49。在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在其他實施例中，該方法包含測定IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量，且若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將該個體診斷為有可能對該治療化合物有反應。在一些實施例中，該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，該參考含量為-1.38。在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，該方法進一步包含向測定為有可能對該治療化合物有反應之該個體投與有效量之該治療化合物。
在又一態樣中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之治療化合物，其中根據本文所提供之方法，該個體已經測定為有可能對該治療化合物有反應，其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image013
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在又一態樣中，本文提供一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的方法，其包含：(a)自該個體獲得樣本；(b)量測該樣本中(i) IKZF3之基因表現量及(ii) IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；(c)基於IKZF3之基因表現量測定第一分數且將該第一分數與第一參考含量進行比較；(d)基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量測定第二分數且將該第二分數與第二參考含量進行比較；及(e)基於該第一分數及該第二分數測定該治療化合物之該劑量，其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image015
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該第一分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中該第一分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，該第一參考含量為-0.49。在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，該第二分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該第二分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，該第二參考含量為-1.38。在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，當該第一分數高於該第一參考含量且該第二分數高於該第二參考含量時，該治療化合物之該劑量經測定為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。
在其他實施例中，當該第一分數高於該第一參考含量且該第二分數低於該第二參考含量時，該治療化合物之該劑量經測定為每天0.15 mg或更低。
在又其他實施例中，當該第一分數低於該第一參考含量且該第二分數高於該第二參考含量時，該治療化合物之該劑量經測定為每天0.45 mg或更高。
在又一態樣中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與一定劑量之治療化合物，其中根據本文提供之方法測定該治療化合物之該劑量；且其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image017
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，基因表現量係藉由測定蛋白質含量來量測。在其他實施例中，基因表現量係藉由測定mRNA含量來量測。在又其他實施例中，基因表現量係藉由測定cDNA含量來量測。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在又一態樣中，本文提供一種鑑別有可能對治療化合物有反應之患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應的方法，其包含：(a)自該個體獲得樣本；(b)測定該樣本中IKZF1單核苷酸多形現象(SNP) rs4917014之存在；及(c)若偵測到SNP rs4917014之至少一個複本，則將該個體診斷為有可能對該治療化合物有反應，其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image019
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含向測定為有可能對治療化合物有反應之該個體投與有效量之該治療化合物。
在又一態樣中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之治療化合物，其中根據本文所提供之方法，該個體已經測定為有可能對該治療化合物有反應，其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image021
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一些實施例中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低劑量之治療化合物，其中該個體具有高1型IFN表現及/或基因標籤；且其中該治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image023
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，若基於來自該個體之樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則該個體經測定為具有高1型IFN表現及/或基因標籤。在一些實施例中，該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，該分數高於-1.38。在一些實施例中，該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.15 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.1 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每天約0.075 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每隔一天約0.15 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為每三天約0.15 mg。在一些實施例中，該治療化合物之該劑量為一週一次約0.15 mg。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年10月2日申請之美國臨時專利申請案第63/087,008號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。
本文所提供之方法部分地基於以下發現：生物樣本中某些分子(例如，mRNA、cDNA或蛋白質)之含量可用於預測患有或疑似患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體對治療化合物(例如，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物，包括(S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮)之反應或測定用於個體之治療化合物之劑量。 5.1 定義
如本文所用且除非另外說明，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」係指在患者罹患諸如SLE之疾病或病症時發生的動作，該動作降低該疾病或病症之嚴重程度或延遲或減緩該疾病或病症之進展。
當關於用化合物治療時，術語「敏感性」或「敏感」為相對術語，其指化合物在減輕或減少所治療之腫瘤或疾病之進展方面的有效性程度。舉例而言，當關於結合化合物治療SLE使用時，術語「增加的敏感性」係指SLE治療之有效性增加至少約5%或更多。
如本文所用，術語「化合物」與「治療化合物」可互換使用，且包括式I化合物。化合物之非限制性實例包括下文章節5.5中揭示之化合物。
如本文所使用且除非另外說明，否則化合物之「治療有效量」為足以在治療或管理疾病或病症(例如，SLE)時提供治療效益或使與疾病或病症(例如，SLE)之存在相關的一或多種症狀延遲或減至最少的量。化合物之治療有效量意謂單獨治療劑或與其他療法組合在治療或管理疾病或病症(例如，SLE)中提供治療效益的量。術語「治療有效量」可涵蓋改善整體療法、減少或避免疾病或病症(例如，SLE)之症狀或病因或增強另一種治療劑之治療功效的量。該術語亦指足以引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求的生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的化合物之量。
當關於治療使用時，術語「反應性」或「反應」係指治療在減輕或減少所治療之疾病，例如SLE之症狀方面的有效性程度。舉例而言，當關於治療細胞或個體使用時，術語「增加的反應性」係指在使用此項技術中已知之任何方法量測時，與(例如，相同細胞或個體或不同細胞或個體之)之參考治療相比，減輕或減少疾病之症狀的有效性增加。在某些實施例中，有效性增加至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%或至少約50%。
如本文中所用，術語「有效的個體反應」、「有效的患者反應」及「有效的患者腫瘤反應」係指對患者之治療益處的任何增加。
術語「可能性」通常係指事件之機率的增加。當關於治療在個體中之有效性使用時，術語「可能性」通常涵蓋疾病之進程或程度將減小之可能性增加。
術語「預測」通常意謂預先測定或告知。舉例而言，當用於「預測」治療之有效性時，術語「預測」可意謂治療結果之可能性可在開始時、治療開始之前或在治療期基本上有進展之前測定。
如本文所使之術語「監測」通常係指活性之監管、監督、調節、觀看、追蹤或監視。舉例而言，術語「監測化合物之有效性」係指追蹤治療患者之疾病或病症(例如，SLE)之有效性。類似地，當單獨地或在臨床試驗中與結合患者順應性使用時，術語「監測」係指追蹤或確認患者實際上按規定服用正測試之藥物。可例如藉由跟蹤mRNA或蛋白質生物標記之表現來進行監測。
「生物標記(biological marker/biomarker)」為其偵測指示特定生物學狀態之物質。在一些實施例中，可單獨地測定生物標記。
如本文所用之術語「經表現」或「表現」係指自基因轉錄以得到與基因之兩個核酸股中之一者之區域至少部分互補的RNA核酸分子。如本文所用之術語「經表現」或「表現」亦指自RNA分子轉譯以得到蛋白質、多肽或其部分。
術語「含量」係指生物標記分子之量、積累或速率。含量可例如由以下表示：由基因編碼之信使RNA (mRNA)之量或合成速率、由基因編碼之多肽或蛋白質之量或合成速率或細胞或生物流體中積累之生物分子之量或合成速率。術語「含量」係指在穩態或非穩態條件下測定的樣本中分子之絕對量或分子之相對量。
如本文所用之術語「測定」、「量測」、「評估」、「評定」及「分析」通常係指任何形式之量測，且包括測定元素是否存在。此等術語包括定量及/或定性。評定可為相對或絕對的。「評定…之存在」可包括測定某物之存在量以及測定其是否存在。
如本文所用之術語「樣本」係關於材料或材料混合物，通常但未必呈含有一或多種所關注組分之流體形式。
如本文所用之「生物樣本」係指自個體獲得之樣本，包括活體內或原位獲得、達到或收集的生物組織或流體來源之樣本。此類樣本可為但不限於自哺乳動物分離之器官、組織及細胞。例示性生物樣本包括但不限於細胞裂解物、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣本、尿液樣本、皮膚樣本及類似物。
如本文所用之「互變異構物」係指彼此平衡的化合物之異構形式。異構形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物是否為固體或呈有機或水溶液形式而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構形式，其稱為彼此之互變異構物：
Figure 02_image025
。
如本文所用且除非另外指示，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋術語所指的化合物之無毒性酸及鹼加成鹽。可接受之無毒性酸加成鹽包括衍生自此項技術中已知之有機酸及無機酸的鹽，其包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、順丁烯二酸、山梨酸、烏頭酸(aconitic acid)、水楊酸、鄰苯二甲酸、栓塞酸(enanthic acid)、庚酸及類似酸。本質上為酸性之化合物能夠與各種醫藥學上可接受之鹼形成鹽。可用於製備此類酸性化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽的鹼為形成無毒性鹼加成鹽之彼等鹽，亦即含有藥理學上可接受之陽離子的鹽，諸如(但不限於)鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽(特定言之，鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽)。適合之有機鹼包括但不限於N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、離胺酸及普魯卡因(procaine)。
如本文所用且除非另外指示，否則術語「溶劑合物」意謂本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括藉由非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量之溶劑。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。
如本文所用且除非另外說明，否則術語「立體異構物」涵蓋本發明之所有鏡像異構性/立體異構性純及鏡像異構性/立體異構性富集的化合物。
如本文所用且除非另外指示，否則術語「立體異構性純」意謂包含化合物之一種立體異構物且實質上不含該化合物之其他立體異構物的組合物。舉例而言，具有一個對掌性中心的化合物之立體異構性純組合物將實質上不含化合物之相反鏡像異構物。具有兩個對掌性中心的化合物之立體異構性純組合物將實質上不含化合物之其他非鏡像異構物。典型的立體異構性純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構物及小於約20重量%的化合物之其他立體異構物，更佳為大於約90重量%的化合物之一種立體異構物及小於約10重量%的化合物之其他立體異構物，甚至更佳為大於約95重量%的化合物之一種立體異構物及小於約5重量%的化合物之其他立體異構物，且最佳為大於約97重量%的化合物之一種立體異構物及小於約3重量%的化合物之其他立體異構物。
如本文所用且除非另外指示，否則術語「立體異構性富集」意謂包含大於約60重量%的化合物之一種立體異構物，較佳為大於約70重量%、更佳大於約80重量%的化合物之一種立體異構物的組合物。如本文所用且除非另有指示，否則術語「鏡像異構性純」意謂具有一個對掌性中心之化合物的立體異構性純組合物。類似地，術語「立體異構性富集」意謂具有一個對掌性中心之化合物的立體異構性富集組合物。
亦應注意，化合物在一或多個原子處可含有反常原子同位素比例。舉例而言，化合物可經放射性同位素，諸如(例如)氚( 3H)、碘-125 ( 125I)、硫-35 ( 35S)或碳-14 ( 14C)放射性標記，或可為同位素富集的，諸如經氘( 2H)、碳-13 ( 13C)或氮-15 ( 15N)富集。如本文中所用，「同位素物(isotopologue)」為同位素富集化合物。術語「同位素富集」係指具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成的原子。「同位素富集」亦可係指含有至少一個原子之化合物，該原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。術語「同位素組成」係指給定原子所存在的各同位素之量。經放射性標記及同位素富集化合物適用作治療劑，例如癌症及炎症治療劑、研究試劑，例如結合分析試劑，及診斷劑，例如活體內成像劑。如本文所描述之化合物之所有同位素變體(無論是否具有放射性)意欲涵蓋在本文所提供之實施例之範疇內。在一些實施例中，提供化合物之同位素物，例如該等同位素物為氘、碳-13或氮-15富集之化合物。在一些實施例中，本文提供之同位素物為氘富集之化合物。在一些實施例中，本文提供之同位素物為氘富集之化合物，其中氘化發生在對掌性中心上。在一些實施例中，本文提供式I化合物之同位素物，其中氘化發生在對掌性中心上。在一些實施例中，本文提供化合物C之同位素物，其中氘化發生在對掌性中心上。
如本文中可互換使用的術語「多肽」及「蛋白質」係指經由肽鍵連接的呈連續陣列中之三個或更多個胺基酸之聚合物。術語「多肽」包括蛋白質、蛋白質片段、蛋白質類似物、寡肽及類似物。如本文所用的術語「多肽」亦可指代肽。構成多肽之胺基酸可為天然衍生的或可為合成的。多肽可自生物樣本純化。多肽、蛋白質或肽亦涵蓋經修飾之多肽、蛋白質及肽，例如糖多肽、糖蛋白或糖肽；或脂質多肽、脂蛋白或脂肽。
如本文中可互換使用之術語「抗體」、「免疫球蛋白」或「Ig」涵蓋保留與抗原特異性結合之能力的完全組裝之抗體及抗體片段。本文所提供之抗體包括但不限於合成抗體、單株抗體、多株抗體、以重組方式產生之抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、胞內抗體、單鏈Fv (scFv) (例如，包括單特異性、雙特異性等)、駱駝化抗體、Fab片段、F(ab')片段、二硫鍵連接的Fv (sdFv)、抗個體基因型(抗Id)抗體及上述任一者之抗原決定基結合片段。特定言之，本文所提供之抗體包括免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，亦即含有與CRBN抗原免疫特異性結合之抗原結合位點的抗原結合域或分子(例如，抗CRBN抗體之一或多個互補決定區(CDR))。本文中所提供之抗體可屬於免疫球蛋白分子之任何類別(例如，IgG、IgE、IgM、IgD及IgA)或任何子類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。在一些實施例中，抗CRBN抗體為完全人類，諸如完全人類單株CRBN抗體。在某些實施例中，本文所提供之抗體為IgG抗體或其子類別(例如，人類IgG1或IgG4)。
術語「核酸」與「聚核苷酸」在本文中可互換使用，以描述由核苷酸，例如脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸構成的任何長度之聚合物或合成產生之化合物，其可以與兩種天然存在之核酸類似的序列特異性方式與天然存在之核酸雜交，例如可參與華特生-克里克(Watson-Crick)鹼基配對相互作用。如本文所用，在聚核苷酸序列之情形下，術語「鹼基(bases)」(或「鹼基(base)」)與「核苷酸(nucleotides)」(或「核苷酸(nucleotide)」)，亦即聚核苷酸之單體子單元同義。術語「核苷」或「核苷酸」意欲包括不僅含有已知嘌呤及嘧啶鹼基，且亦含有已修飾之其他雜環鹼基的彼等部分。此類修飾包括甲基化嘌呤或嘧啶、醯基化嘌呤或嘧啶、烷基化核糖或其他雜環。另外，術語「核苷」及「核苷酸」包括不僅含有習知核糖及脫氧核糖，且亦含有其他糖的彼等部分。經修飾之核苷或核苷酸亦包括對糖部分之修飾，例如其中羥基中之一或多者經鹵素原子或脂族基置換或經官能化為醚、胺或類似物。「類似物」係指具有在文獻中公認為模擬物、衍生物、具有類似結構或其他類似術語之結構特徵的分子，且包括例如併有非天然核苷酸之聚核苷酸、核苷酸模擬物(諸如2'-修飾之核苷)、肽核酸、寡聚核苷膦酸酯及具有添加之取代基(諸如保護基或連接部分)之任何聚核苷酸。
術語「互補」係指基於聚核苷酸之序列的聚核苷酸之間的特異性結合。如本文所用，若第一多核苷酸與第二多核苷酸在嚴格條件下在雜交分析中彼此結合，例如若其在雜交分析中產生給定或可偵測含量之訊息，則其為互補的。聚核苷酸之各部分在其遵循習知鹼基配對規則(例如A與T (或U)配對且G與C配對)時彼此互補，但可能存在失配、插入或缺失序列之小區域(例如，少於約3個鹼基)。
如本文所用，術語「結合」指示直接或間接連接。在化學結構之情形中，「結合(bound/bonded)」可指直接接合兩個部分或間接接合兩個部分(例如，經由連接基團或分子之任何其他中間部分)的化學鍵之存在。化學鍵可為共價鍵、離子鍵、配位錯合物、氫鍵結、凡得瓦爾相互作用(van der Waals interactions)或疏水性堆疊，或可展現多種類型之化學鍵之特徵。在某些情況下，「結合」包括其中連接為直接的實施例及其中連接為間接的實施例。
如本文所用之術語「捕獲劑」係指經由足以允許結合且濃縮來自非均質混合物之mRNA或蛋白質的相互作用結合mRNA或蛋白質的藥劑。
如本文所用之術語「探針」係指針對特異性目標mRNA生物標記序列之捕獲劑。因此，探針組之各探針具有各別目標mRNA生物標記。探針/目標mRNA雙螺旋體為藉由使探針與其目標mRNA生物標記雜交所形成的結構。
術語「核酸探針」或「寡核苷酸探針」係指通常經由互補鹼基配對藉由形成氫鍵能夠與互補序列之目標核酸結合的核酸，諸如本文所提供之mRNA生物標記。如本文所用，探針可包括天然(例如，A、G、C或T)或經修飾鹼基(7-去氮鳥苷、肌苷等)。另外，探針中之鹼可藉由除磷酸二酯鍵以外之鍵接合，只要其不干擾雜交即可。熟習此項技術者將理解，視雜交條件之嚴格度而定，探針可結合與探針序列缺乏完全互補性的目標序列。探針較佳地用例如發色團、發光團、色素原之標籤直接標記，或用抗生蛋白鏈菌素複合物可稍後與之結合的生物素間接標記。藉由分析探針是否存在，吾人可偵測所關注之目標mRNA生物標記是否存在。
術語「嚴格的分析條件」係指與產生具有充足互補性之核酸(例如探針及目標mRNA)之結合對以在分析中提供所需特異性水準相容，同時通常與形成具有不充足互補性之結合成員之間的結合對以提供所需特異性不相容的條件。術語「嚴格的分析條件」通常係指雜交條件及洗滌條件之組合。
關於核酸之「標記」或「可偵測部分」係指在與核酸連接時使得核酸可例如藉由光譜、光化學、生物化學、免疫化學或化學手段偵測的組合物。例示性標記包括但不限於放射性同位素、磁性珠粒、金屬珠粒、膠態粒子、螢光染料、酶、生物素、地高辛(digoxigenin)、半抗原及類似物。「標記核酸或寡核苷酸探針」通常為經由連接子或化學鍵共價或非經由離子鍵、凡得瓦爾力(van der Waals forces)、靜電吸引、疏水相互作用或氫鍵非共價結合於標記以使得核酸或探針之存在可藉由偵測與核酸或探針結合之標記之存在來偵測的核酸或探針。
如本文所用之術語「聚合酶鏈反應」或「PCR」通常係指其中少量核酸、RNA及/或DNA如例如美國專利第4,683,195號中所描述擴增的程序。通常，需要獲得來自所關注區域末端或以外的序列資訊，使得可設計寡核苷酸引子；此等引子將在序列方面與待擴增之模板之相對股一致或類似。兩個引子之5'端核苷酸可與待擴增材料之末端一致。PCR可用於擴增特異性RNA序列、來自總基因體DNA之特異性DNA序列及自總細胞RNA轉錄之cDNA、噬菌體或質體序列等。通常 參見Mullis等人， Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.1987, 51:263-273； PCR Technology(Stockton Press, NY, Erlich編，1989)。
當在本文中關於PCR方法使用時，術語「週期數」或「C T」係指螢光含量超過給定設定臨限含量時的PCR週期數。C T量測可例如用於估計原始樣本中mRNA之含量。當自另一核酸之C T減去一種核酸之C T時，C T量測通常關於「dC T」或「C T差」分數使用。
術語「約」或「大致」意謂如由一般熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差，其部分視如何量測或測定該值而定。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在給定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
應注意，若所描繪結構與賦予該結構之名稱之間存在不一致，則以所描繪結構為凖。另外，若結構或結構的一部分之立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構之部分應解釋為涵蓋其所有立體異構物。
除非另外指示，否則本文提供的實施例之實踐將採用分子生物學、微生物學及免疫學之習知技術，此等技術在本領域中之技術者之技能範圍內。此類技術在文獻中進行充分解釋。尤其適合的諮詢文本之實例包括以下：Sambrook等人， Molecular Cloning: A Laboratory Manual(第2版，1989)；Glover編， DNA Cloning, 第I及II卷(1985)；Gait編， Oligonucleotide Synthesis(1984)；Hames & Higgins編， Nucleic Acid Hybridization(1984)；Hames & Higgins編， Transcription and Translation(1984)；Freshney編， Animal Cell Culture: Immobilized Cells and Enzymes(IRL Press, 1986)； Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press, London)；Scopes, Protein Purification: Principles and Practice(Springer Verlag, N.Y., 第2版 1987)及Weir & Blackwell編， Handbook of Experimental Immunology, 第I-IV卷(1986)。 5.2 生物標記及其使用方法
在一個態樣中，本文提供一種基於自個體獲得之樣本中IKZF3之表現量測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的本文所提供之治療化合物之劑量的方法。
更特定言之，在一些實施例中，本文中提供之方法包含：(a)自個體獲得樣本；(b)量測樣本中IKZF3之基因表現量；及(c)基於IKZF3之基因表現量之量測來測定治療化合物之劑量，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image027
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該方法包含若基於樣本中IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天0.45 mg或更高。
在一些實施例中，分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，該方法包含若分數高於-0.49，則測定治療化合物之劑量為每天0.45 mg或更高。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。在本文提供之各種方法及套組(包括上文及下文章節中所描述之彼等方法及套組)之一些實施例中，參考基因為管家基因(housekeeping gene)。
在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。
在一些實施例中，基因表現量係藉由測定蛋白質含量來量測。在其他實施例中，基因表現量係藉由測定mRNA含量來量測。在又其他實施例中，基因表現量係藉由測定cDNA含量來量測。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天0.45 mg或更高劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.45 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.5 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.55 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.6 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.65 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.7 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.75 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.8 mg劑量之治療化合物。
因此，在一些實施例中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向個體投與每天0.45 mg或更高劑量之治療化合物，其中基於來自個體之樣本中IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量；且其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image029
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，分數為IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中分數為IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，參考含量為-0.49。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。
在一些實施例中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低劑量之治療化合物，其中個體具有高1型IFN表現及/或基因標籤；且其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image031
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在另一態樣中，本文提供一種基於高1型IFN表現及/或基因標籤測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的本文提供之治療化合物之劑量的方法。在一些實施例中，1型IFN表現及/或基因標籤係基於來自個體之樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之表現量來測定。
更特定言之，在一些實施例中，該方法包含：(a)自個體獲得樣本；(b)量測樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；及(c)基於步驟(b)中之量測來測定治療化合物之劑量，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image033
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該方法包含若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。
1型INF表現/標籤可基於本領域中之任何已知方法來測定。在一些實施例中，分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，該方法包含若分數高於-1.38，則測定治療化合物之劑量為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.15 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.1 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.75 mg。可調整治療之頻率，例如每天一次、每隔一天、每三天或一週一次。舉例而言，在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.15 mg、每隔一天約0.15 mg、每三天約0.15 mg或一週一次約0.15 mg。
在一些實施例中，基因表現量係藉由測定蛋白質含量來量測。在其他實施例中，基因表現量係藉由測定mRNA含量來量測。在又其他實施例中，基因表現量係藉由測定cDNA含量來量測。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一些實施例中，該方法包含向個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.45 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.5 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.55 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.6 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.65 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.7 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.75 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.8 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.15 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.11 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.10 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.08 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.075 mg劑量之治療化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與每天約0.06 mg劑量之治療化合物。可調整治療之頻率，例如每天一次、每隔一天、每三天或一週一次。舉例而言，在一些實施例中，該方法包含投與每天約0.15 mg治療化合物、每隔一天約0.15 mg治療化合物、每三天約0.15 mg治療化合物或一週一次約0.15 mg治療化合物。
因此，在一些實施例中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低劑量之治療化合物，其中個體經測定為具有高1型IFN表現及/或基因標籤，且其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image035
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，若基於來自個體之樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則個體經測定為具有高1型IFN表現及/或基因標籤。在一些實施例中，分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，分數高於-1.38。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.15 mg。在其他實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.1 mg。在又其他實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.075 mg。可調整治療之頻率，例如每天一次、每隔一天、每三天或一週一次。舉例而言，在一些實施例中，該方法包含投與每天約0.15 mg治療化合物、每隔一天約0.15 mg治療化合物、每三天約0.15 mg治療化合物或一週一次約0.15 mg治療化合物。
在又一態樣中，本文提供一種鑑別有可能對治療化合物有反應之患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應性的方法，其包含：(a)自個體獲得樣本；(b)測定IKZF3之基因表現量；及(c)若基於IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image037
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該方法包含測定IKZF3之基因表現量，且若基於IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應。在一些實施例中，分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，參考含量為-0.49。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，基因表現量係藉由測定蛋白質含量來量測。在其他實施例中，基因表現量係藉由測定mRNA含量來量測。在又其他實施例中，基因表現量係藉由測定cDNA含量來量測。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含向測定為有可能對治療化合物有反應之個體投與有效量之治療化合物。
在又一態樣中，本文提供一種鑑別有可能對治療化合物有反應之患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應性的方法，其包含：(a)自個體獲得樣本；(b)測定樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；及(c)若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image039
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在其他實施例中，該方法包含測定IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量，且若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應。在一些實施例中，分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，參考含量為-1.38。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，基因表現量係藉由測定蛋白質含量來量測。在其他實施例中，基因表現量係藉由測定mRNA含量來量測。在又其他實施例中，基因表現量係藉由測定cDNA含量來量測。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一些實施例中，該方法進一步包含向測定為有可能對治療化合物有反應之個體投與有效量之治療化合物。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向個體投與有效量之治療化合物，其中根據本文所提供之方法，個體已經測定為有可能對治療化合物有反應，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image041
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在又一態樣中，本文提供一種基於IKZF3、IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之表現量測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的本文所提供之治療化合物之劑量的方法。
更具體言之，在一些實施例中，該方法包含：(a)自個體獲得樣本；(b)量測樣本中(i) IKZF3之基因表現量及(ii) IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；(c)基於IKZF3之基因表現量測定第一分數且將第一分數與第一參考含量進行比較；(d)基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量測定第二分數且將第二分數與第二參考含量進行比較；及(e)基於第一分數及第二分數測定治療化合物之劑量，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image043
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，第一分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中第一分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，第一參考含量為-0.49。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，第二分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中第二分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，第二參考含量為-1.38。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，當第一分數高於第一參考含量且第二分數高於第二參考含量時，治療化合物之劑量經測定為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.15 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.1 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.75 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每隔一天約0.15 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每三天約0.15 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為一週一次約0.15 mg。
在其他實施例中，當第一分數高於第一參考含量且第二分數低於第二參考含量時，治療化合物之劑量經測定為每天0.15 mg或更低。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.15 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.1 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.75 mg。
在又其他實施例中，當第一分數低於第一參考含量且第二分數高於第二參考含量時，治療化合物之劑量經測定為每天0.45 mg或更高。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在其他實施例中，該方法包含若分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。
在又一態樣中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向個體投與一定劑量之治療化合物，其中根據本文提供之方法測定治療化合物之劑量；且其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image045
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，基因表現量係藉由測定蛋白質含量來量測。在其他實施例中，基因表現量係藉由測定mRNA含量來量測。在又其他實施例中，基因表現量係藉由測定cDNA含量來量測。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在又一態樣中，本文提供一種基於IKZF1之單核苷酸多形現象(SNP)，亦即rs4917014之一或兩個複本之存在來鑑別有可能對治療化合物有反應的患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應的方法。如下文章節6中所展示，當偵測到此SNP (rs4917014)之至少一個複本時，SLE患者更加有可能對用本發明化合物進行之治療有反應。
更具體言之，在一些實施例中，該方法包含：(a)自個體獲得樣本；(b)測定樣本中IKZF1單核苷酸多形現象(SNP) rs4917014之存在；及(c)若偵測到SNP rs4917014之至少一個複本，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image047
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向測定為有可能對治療化合物有反應之個體投與有效量之治療化合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向個體投與有效量之治療化合物，其中根據本文所提供之方法，個體已經測定有可能對治療化合物有反應，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image049
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在另一態樣中，本文提供本文提供之治療化合物在本文提供之方法中的用途。在又一態樣中，本文提供在本文提供之方法中使用的本文提供之治療化合物。在又一態樣中，本文提供一種治療化合物用於製造用於本文提供之治療性及/或預防性治療之藥劑的用途。在一些實施例中，治療化合物為式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，本文提供在治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體中使用的治療化合物，其中根據本文提供之方法測定治療化合物之劑量。
舉例而言，在一些實施例中，本文提供一種用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物，其中化合物以每天0.45 mg或更高之劑量使用，其中基於來自個體之樣本中IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量；且其中治療化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，分數為IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中分數為IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，參考含量為-0.49。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物，其中治療化合物以每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低之劑量使用，其中基於來自個體之樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量；且其中治療化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。在一些實施例中，分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，分數高於-1.38。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.15 mg，其中視情況，治療化合物之劑量為每隔一天約0.15 mg、每三天約0.15 mg或一週一次約0.15 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.1 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.075 mg。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物，其中治療化合物以每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低之治療化合物之劑量使用，其中個體具有高1型IFN表現及/或基因標籤；且其中治療化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。在一些實施例中，若基於來自個體之樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則個體經測定為具有高1型IFN表現及/或基因標籤。在一些實施例中，分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，分數高於-1.38。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.45 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.5 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.6 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.7 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.15 mg，其中視情況，治療化合物之劑量為每隔一天約0.15 mg、每三天約0.15 mg或一週一次約0.15 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.1 mg。在一些實施例中，治療化合物之劑量為每天約0.075 mg。
在本文提供(例如，如上文所描述)之各種方法之一些實施例中，該方法包含治療、預防及/或管理全身性紅斑性狼瘡(SLE)或其症狀之方法，其藉由向患有SLE之患者投與治療或預防有效量之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物來進行。
在一個實施例中，本文提供治療、預防及/或管理SLE或其症狀之方法，其包含向患有SLE之患者投與治療有效量的( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，本文提供預防SLE或其症狀之方法，其包含向處於患SLE之風險下的患者投與有效量的化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。在一個實施例中，本文提供預防SLE或其症狀之方法，其包含向處於患SLE之風險下的患者投與有效量的( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
片語「全身性紅斑性狼瘡」在本文中可與SLE及狼瘡互換使用且係指如此項技術中已知的疾病之所有表現(包括緩解及紅腫)。在SLE中，B淋巴球之異常高度活化及免疫球蛋白γ (IgG)自生抗體之大規模異常產生起關鍵作用。此病理過程引起Ig包被細胞之螯隔及破壞、補體蛋白之固定及裂解以及趨化因子、血管活性肽及破壞性酶釋放至組織中(Hahn BH. Systemic Lupus Erythematosus. Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL, 編輯 Harrison's Principles of Internal Medicine(第16版). New York (US): McGraw-Hill; 2005.第1960-1967頁)。
SLE之症狀在人與人之間變化，並且可能出現和消失。在大多數患者中，症狀包括關節疼痛及腫脹。常受影響關節為手指、手、腕部及膝部。一些患者患有關節炎。其他常見症狀包括：在進行深呼吸時胸部疼痛、疲勞、無其他原因之發熱、全身不適、不安或生病感覺(不適感)、脫髮、口瘡、淋巴結腫脹、對日光敏感、皮疹，在面頰及鼻樑上之「蝶形」皮疹影響約一半患有SLE的人，在一些患者中，皮疹在日光下變得更糟，且皮疹亦可能廣泛存在。
其他症狀視哪一部分身體受影響而定，且可包括以下： 腦及神經系統：頭痛、麻木、發麻、癲癇、視力問題、人格改變， 消化道：腹痛、噁心及嘔吐， 心臟：心律異常(心律不整)， 肺部：咳血及呼吸困難，及 皮膚：皮膚顏色斑駁，手指在寒冷時變色(雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon))。
在一個實施例中，僅僅皮膚症狀在SLE中表現，亦即盤狀狼瘡。在一個實施例中，SLE為皮膚為主型SLE。
在一個實施例中，本文提供治療中度、重度或極重度SLE之方法。如本文所用之術語「重度SLE」係指其中患者具有一或多種重度或危及生命症狀(諸如溶血性貧血、深度涉及心臟或肺、腎病或涉及中樞神經系統)的SLE病狀。
本文進一步提供獲得一或多個與SLE相關之臨床終點的方法，其包含向有需要之患者投與有效量的化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
本文進一步提供增加患有SLE之患者之總體存活、客觀反應率、出現進展之時間、無進展存活及/或治療失敗時間的方法，其包含向該患者投與有效量的化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
待向患者投與之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物之劑量可變化且經受健康照護醫師之判斷。化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物之劑量視諸如以下之因素而變化：待治療、預防或管理之特定適應症或症狀；患者之年齡及病狀；及所使用之第二活性劑(若存在)之量。通常，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物可在患者中以約0.005 mg/kg患者體重至約10 mg/kg患者體重之劑量每日投與一次至四次或更多次，但以上劑量可視患者之年齡、體重及醫學病狀以及投與類型而適當地變化。在一個實施例中，劑量為約0.01 mg/kg患者體重至約5 mg/kg患者體重、約0.05 mg/kg患者體重至約1 mg/kg患者體重、約0.1 mg/kg患者體重至約0.75 mg/kg患者體重或約0.25 mg/kg患者體重至約0.5 mg/kg患者體重。
在一個實施例中，每日給與一次劑量。在任何給定情況下，所投與之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物之量將視諸如活性組分之溶解度、所使用之調配物及投與途徑之因素而定在一個實施例中，局部濃度之施用提供約0.01-10 μM之胞內暴露或濃度。
在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物以每日約0.1 mg至約1000 mg之量使用，且可以習知方式(例如，治療、預防或管理時間段之每日投與相同量)、以週期(例如，一週投與，一週不投與)或以增加或減少治療、預防或管理之過程之量調整。在其他實施例中，劑量可為約1 mg至約300 mg、約0.1 mg至約150 mg、約1 mg至約200 mg、約10 mg至約100 mg、約0.1 mg至約50 mg、約1 mg至約50 mg、約10 mg至約50 mg、約20 mg至約30 mg或約1 mg至約20 mg。在其他實施例中，劑量可為約0.1 mg至約100 mg、約0.1 mg至約50 mg、約0.1 mg至約25 mg、約0.1 mg至約20 mg、約0.1 mg至約15 mg、約0.1 mg至約10 mg、約0.1 mg至約7.5 mg、約0.1 mg至約5 mg、約0.1 mg至約4 mg、約0.1 mg至約3 mg、約0.1 mg至約2 mg或約1 mg至約1 mg。
在一些實施例中，投與化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一個實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為每隔一天給與0.3 mg。在一個實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為每日給與0.3 mg。在一個實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為隔日給與0.6 mg及0.3 mg。在一個實施例中，化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量為每日給與0.6 mg。
在一些實施例中，患者開始進行高劑量治療，且若顯著不良作用持續，則相應地調整(亦即降低)劑量。舉例而言，患者可自每日給與0.6 mg之化合物1A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量開始，且若顯著不良作用持續，則可以逐步方式將劑量調整至隔日給與0.6 mg及0.3 mg，接著調整至每日給與0.3 mg及調整至每隔一天給與0.3 mg。
在本文提供之方法及組合物中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物可與其他藥理學上活性化合物(「第二活性劑」)組合。某些組合可在治療SLE及與SLE相關之病狀及症狀中協同起作用。化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物亦可起緩解與某些第二活性劑相關之不良作用的作用，且反之亦然。
一或多種第二活性成分或藥劑可用於本文所提供之方法及組合物中。第二活性劑可為大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。
在另一實施例中，本文提供之治療方法包含投藥第二治療劑，其中第二治療劑為消炎藥，例如類固醇消炎藥，或非類固醇消炎藥(NSAID)、乙醯胺苯酚、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、乙醯水楊酸及類似物。在投與NSAID之一更特定實施例中，亦可投與質子泵抑制劑(proton pump inhibitor；PPI)，例如奧美拉唑(omeprazole)。在一個實施例中，消炎藥為皮質類固醇。在另一實施例中，消炎藥為秋水仙鹼(colchicine)。
在另一實施例中，第二治療劑為免疫調節化合物或免疫抑制劑化合物，諸如硫唑嘌呤(Imuran™、Azasan™)、甲胺喋呤(Rheumatrex™、Trexall™)、青黴胺(Depen™、Cuprimine™)、環磷醯胺(Cytoxan™)、麥考酚酸酯(mycophenalate) (CellCept™、Myfortic™)、波生坦(bosentan) (Tracleer®)、普賴松(prednisone) (Deltasone™、Liquid Pred™)及PDE5抑制劑。在另一實施例中，在受影響個體具有指端潰瘍及肺高血壓之情況下，可投與血管舒張劑，諸如前列環素(伊洛前列素(iloprost))。
在另一實施例中，第二治療劑為HDAC抑制劑，諸如羅米地辛(romidepsin)、伏林司他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸或貝林司他(belinostat)；或生物劑，諸如介白素、免疫調節單株抗體或卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)。
在另一實施例中，第二治療劑為ActRII受體之抑制劑或活化素-ActRII抑制劑。ActRII受體之抑制劑包括ActRIIA抑制劑及ActRIIB抑制劑。ActRII受體之抑制劑可為包含ActRII之活化素結合域的多肽。在某些實施例中，包含活化素結合域之多肽連接至抗體之Fc部分(亦即，產生包含ActRII受體之包含活化素結合域的多肽及抗體之Fc部分的結合物)。在某些實施例中，活化素結合域經由連接子，例如肽連接子連接至抗體之Fc部分。
選擇用於活化素或ActRIIA結合的非抗體蛋白質之實例及其設計及選擇方法見於WO/2002/088171、WO/2006/055689、WO/2002/032925、WO/2005/037989、US 2003/0133939及US 2005/0238646中，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，ActRII受體之抑制劑為ACE-11。在另一實施例中，ActRII受體之抑制劑為ACE-536。
在另一實施例中，第二治療劑為習知用於治療SLE之藥劑。此類藥劑之實例包括但不限於NSAID、皮質類固醇、非生物疾病改善抗風濕藥物(DMARD)及生物DMARD療法(例如，貝利單抗(belimumab)及利妥昔單抗(rituximab))。
可投與適用於治療SLE或其症狀之以上治療劑之任何組合。此類治療劑可與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物任意組合同時或作為單獨治療過程投與。
在某些實施例中，循環地向患者投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。循環療法涉及投與活性劑持續一段時間，隨後休息(亦即，中止投藥)一段時間，且重複此順序投與。循環療法可減少對一或多種療法的產生抗性，避免或減少療法中之一者之副作用及/或改善治療之功效。
因此，在一個實施例中，本文提供之化合物在四至六週週期中以單一或分次劑量每天投與，休息期為約一週至兩週。循環療法進一步允許增加給藥週期之頻率、數目及時長。因此，另一實施例涵蓋投與本文所提供之化合物持續比單獨投與時的典型週期更多的週期。在又一實施例中，投與本文提供之化合物持續比通常在亦未投與第二活性成分之患者中引起劑量限制性毒性的週期數更大的週期數。
在一個實施例中，本文提供之化合物以每日約0.03 mg至約10 mg之劑量每天且連續投與三或四週，隨後休息一或兩週。在其他實施例中，劑量可為約0.1 mg至約8 mg、約0.3 mg至約6 mg、約1 mg至約4 mg或約2 mg，隨後休息。
在一個實施例中，在四至六週週期期間，經口投與本文提供之化合物及第二活性成分，其中在第二活性成分之前30至60分鐘進行本文提供之化合物之投與。在另一實施例中，藉由靜脈內輸注歷經每週期約90分鐘投與本文所提供之化合物及第二活性成分之組合。
通常，在向患者投與組合治療期間的週期數將為約1至約24個週期、約2至約16個週期或約4至約3個週期。 5.3. 偵測且定量生物標記之方法
在某些實施例中，本文提供偵測且定量來自生物樣本之生物標記之蛋白質含量的方法，其包含使樣本內之蛋白質與免疫特異性結合於生物標記蛋白質之第一抗體接觸。在一些實施例中，本文提供之方法進一步包含(i)使結合於第一抗體之生物標記蛋白質與具有可偵測標記之第二抗體接觸，其中第二抗體免疫特異性結合於生物標記蛋白質，且其中第二抗體免疫特異性結合於生物標記蛋白質上與第一抗體不同的抗原決定基；(ii)偵測結合於生物標記蛋白質之第二抗體之存在；及(iii)基於第二抗體中可偵測標記之量測定生物標記蛋白質之量。在其他實施例中，本文提供之方法進一步包含(i)使結合於第一抗體之生物標記蛋白質與具有可偵測標記之第二抗體接觸，其中第二免疫特異性結合於第一抗體；(ii)偵測結合於第一抗體之第二抗體之存在；及(iii)基於第二抗體中可偵測標記之量測定生物標記蛋白質之量。
在某些實施例中，本文提供偵測且定量來自生物樣本之生物標記之RNA (例如，mRNA)含量的方法，其包含：(a)自樣本獲得RNA；(b)使RNA與特異性結合於RNA中之序列的引子接觸以產生具有與該RNA互補之序列的第一DNA分子；(c)擴增對應於編碼生物標記之基因區段的DNA；及(d)基於擴增DNA之量測定生物標記之RNA含量。
在本文提供之多種方法之某些實施例中，依序執行該等步驟中之兩者或更多者。在本文提供之方法之其他實施例中，並行(例如，同時)執行步驟中之兩者或更多者。 5.3.1 測定樣本中 mRNA 含量之方法
偵測或定量mRNA含量之若干方法為此項技術中已知的。例示性方法包括但不限於北方墨點(northern blot)、核糖核酸酶保護分析、基於PCR之方法及類似方法。生物標記之mRNA序列可用於製備與mRNA序列至少部分互補的探針。使用任何適合分析，諸如基於PCR之方法、北方墨點、試紙分析及類似方法，可接著使用探針來偵測樣本中之mRNA。
在其他實施例中，可製備用於測試生物樣本中之化合物活性的核酸分析。分析通常含有固體支撐物及接觸支撐物之至少一種核酸，其中核酸對應於在患者中之化合物治療期間具有改變表現的mRNA之至少一部分，諸如生物標記之mRNA。分析亦可具有用於偵測樣本中mRNA之改變表現的手段。
分析方法可視所需mRNA資訊之類型而變化。例示性方法包括但不限於北方墨點及基於PCR之方法(例如，qRT-PCR)。諸如qRT-PCR之方法亦可準確地定量樣本中mRNA之量。
可使用任何適合之分析平台來測定樣本中mRNA之存在。舉例而言，分析可呈試紙、膜、晶片、圓盤、測試條帶、過濾器、微球體、載片、多孔盤或光纖之形式。分析系統可具有其上附著有對應於mRNA之核酸的固體支撐物。固體支撐物可包含例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、盤或載片。分析組分可製備及封裝在一起作為套組以用於偵測mRNA。
視需要，核酸可經標記以製備經標記之mRNA群體。通常，樣本可使用此項技術中熟知之方法標記(例如，使用DNA接合酶、末端轉移酶或藉由標記RNA主鏈等)。參見例如Ausubel等人， Short Protocols in Molecular Biology(Wiley & Sons, 第3版, 1995)；Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor, N.Y., 第3版, 2001)。在一些實施例中，樣本經螢光標記進行標記。例示性螢光染料包括但不限於二苯并哌喃(xanthene)染料、螢光素染料(例如，異硫氰酸螢光素(FITC)、6-羧基螢光素(FAM)、6-羧基-2',4',7',4,7-六氯螢光素(HEX)、6-羧基-4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基螢光素(JOE))、若丹明(rhodamine)染料(例如，若丹明110 (R110)、N,N,N',N'-四甲基-6-羧基若丹明(TAMRA)、6-羧基-X-若丹明(ROX)、5-羧基若丹明6G (R6G5或G5)、6-羧基若丹明6G (R6G6或G6))、花青染料(例如，Cy3、Cy5及Cy7)、Alexa染料(例如，Alexa-氟-555)、香豆素、二乙基胺基香豆素、傘酮(umbelliferone)、苯甲醯亞胺染料(例如，Hoechst 33258)、啡啶染料(例如，德克薩斯紅(Texas Red))、乙錠染料、吖啶染料、咔唑染料、啡㗁 𠯤染料、卟啉染料、聚甲川(polymethine)染料、BODIPY染料、喹啉染料、芘、螢光素氯三𠯤基、曙紅染料、四甲基若丹明、麗絲胺(Lissamine)、萘并螢光素(Napthofluorescein)及類似物。
核酸可存在於固體支撐物上之特定可定址位置中，各自對應於在細胞或患者中在化合物治療後差異表現的mRNA序列之至少一部分。
典型mRNA分析方法可含有以下步驟：1)獲得表面結合之個體探針；2)在足以提供特異性結合之條件下，使一群mRNA與表面結合之探針雜交；(3)雜交後洗滌以移除未特異性結合於表面結合之探針的核酸；及(4)偵測雜交之mRNA。此等步驟各自使用之試劑及其使用條件可視特定應用而變化。
雜交可在適合的雜交條件下進行，視需要，該等雜交條件之嚴格度可變化。典型條件足以在固體表面上於互補結合成員之間，亦即，在表面結合之個體探針與樣本中之互補mRNA之間產生探針/目標複合物。在某些實施例中，可採用嚴格雜交條件。
雜交通常在嚴格雜交條件下進行。標準雜交技術(例如，在足以使樣本中之目標mRNA特異性結合於探針的條件下)描述於Kallioniemi等人， Science1992, 258:818-821及國際專利申請公開案第WO 93/18186號中。通用技術之若干指南為可利用的，例如Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, 第I及II部分(Elsevier, Amsterdam 1993)。關於適用於原位雜交的技術之描述，參見Gall等人, Meth. Enzymol. 1981, 21:470-480；Angerer 等人， Genetic Engineering: Principles and Methods, 第7卷, 第43-65頁(Plenum Press, New York, Setlow及Hollaender編, 1985)。適當條件(包括溫度、鹽濃度、聚核苷酸濃度、雜交時間、洗滌條件之嚴格度及類似條件)之選擇將視實驗設計而定，包括樣本來源、捕捉劑之屬性(identity)、預期互補程度等，且可由一般熟習此項技術者按照常規實驗測定。
一般技術者將易於認識到，可利用替代性但相當的雜交及洗滌條件提供嚴格度類似之條件。
在mRNA雜交程序之後，通常洗滌表面結合之聚核苷酸以移除未結合之核酸。洗滌可使用任何適宜的洗滌方案進行，其中洗滌條件典型地為嚴格條件，如上文所描述。接著使用標準技術偵測目標mRNA與探針之雜交。
其他方法(諸如基於PCR之方法)亦可用於偵測CRBN或直接或間接受CRBN影響之蛋白質的表現。PCR方法之實例可見於美國專利第6,927,024號中，其以全文引用之方式併入本文中。RT-PCR方法之實例可見於美國專利第7,122,799號中，其以全文引用之方式併入本文中。螢光原位PCR方法描述於美國專利第7,186,507號中，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，定量反轉錄-PCR (qRT-PCR)可用於偵測且定量RNA目標(Bustin等人, Clin. Sci.2005, 109:365-379)。藉由qRT-PCR獲得之定量結果通常比定性資料更具資訊性。因此，在一些實施例中，基於qRT-PCR之分析可適用於在基於細胞之分析期間量測mRNA含量。qRT-PCR方法亦適用於監測患者療法。基於qRT-PCR之方法之實例可見於美國專利第7,101,663號中，其以全文引用之方式併入本文中。
與常規反轉錄酶-PCR及瓊脂糖凝膠分析相比，qRT-PCR產生定量結果。qRT-PCR之額外優點為相對簡易性及使用便利性。用於qRT-PCR之儀器(諸如Applied Biosystems 7500)為可商購的，試劑(諸如TaqMan ®序列偵測化學試劑)亦為可商購的。舉例而言，遵循製造商之說明書，可使用TaqMan ®基因表現分析。此等套組為用於快速、可靠地偵測且定量人類、小鼠及大鼠mRNA轉錄物之預調配基因表現分析。舉例而言，一例示性qRT-PCR程式為在50℃下持續2分鐘、在95℃下持續10分鐘，在95℃下持續15秒的40個週期，接著為在60℃下持續1分鐘。
為測定與特定擴增子累積有關的螢光訊息越過臨限值時之週期數(稱為C T)，可使用例如7500即時PCR系統序列偵測軟體對比使用比較性C T相對定量計算方法來分析資料。使用此方法，輸出表示為表現量之倍數變化。在一些實施例中，臨限含量可選擇為由軟體自動測定。在一些實施例中，臨限含量設定成超過基線，但足夠低以在擴增曲線之指數生長區內。 5.3.2 測定樣本中多肽或蛋白質含量之方法
可使用若干蛋白質偵測及定量方法來量測生物標記之含量。可使用任何適合的蛋白質定量方法。在一些實施例中，使用基於抗體之方法。可使用之例示性方法包括但不限於免疫墨點(西方墨點(Western blot))、ELISA、免疫組織化學、流式細胞量測術、細胞量測術珠粒陣列、質譜及類似方法。通常使用若干類型之ELISA，包括直接ELISA、間接ELISA及夾心ELISA。 5.4. 個體、樣本及細胞類型
在某些實施例中，本文提供之各種方法使用來自個體(subjects/individuals) (例如，患者)之樣本(例如，生物樣本)。個體可為患者，諸如患有SLE之患者。個體可為哺乳動物，例如人類。個體可為雄性或雌性，且可為成年、幼兒或嬰兒。可在SLE活性階段期間或在SLE失活時同時分析樣本。在某些實施例中，可獲得超過一份來自個體之樣本。
在某些實施例中，本文提供之方法中使用的樣本包含來自個體之體液。體液之非限制性實例包括血液(例如，全血)、血漿、羊膜液、眼房液、膽汁、耳垢、考珀液(cowper's fluid)、射精前流體、乳糜、食糜、女性噴液、間質液、淋巴液、月經、母乳、黏液、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗液、淚液、尿液、陰道潤滑液、嘔吐物、水、糞便、內部體液(包括大腦及脊髓周圍之腦脊髓液)、滑液、胞內流體(細胞內部之流體)及玻璃體液(眼球中之流體)。在一些實施例中，樣本為血液樣本。血液樣本可使用如例如Innis等人編, PCR Protocols(Academic Press, 1990)中所描述之習知技術獲得。可使用習知技術或可商購之套組，例如RosetteSep套組(Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada)自血液樣本分離白血球。可使用習知技術，例如磁性活化細胞分選(MACS) (Miltenyi Biotec, Auburn, California)或螢光活化細胞分選(FACS) (Becton Dickinson, San Jose, California)進一步分離白血球亞群，例如單核細胞、B細胞、T細胞、單核球、粒細胞或淋巴球。
在一個實施例中，血液樣本為約0.1 mL至約10.0 mL、約0.2 mL至約7 mL、約0.3 mL至約5 mL、約0.4 mL至約3.5 mL或約0.5 mL至約3 mL。在另一實施例中，血液樣本為約0.3 mL、約0.4 mL、約0.5 mL、約0.6 mL、約0.7 mL、約0.8 mL、約0.9 mL、約1.0 mL、約1.5 mL、約2.0 mL、約2.5 mL、約3.0 mL、約3.5 mL、約4.0 mL、約4.5 mL、約5.0 mL、約6.0 mL、約7.0 mL、約8.0 mL、約9.0 mL或約10.0 mL。
在一些實施例中，本發明方法中使用之樣品包含活檢體(例如，腫瘤活檢體)。活檢體可來自任何器官或組織，例如皮膚、肝臟、肺臟、心臟、結腸、腎臟、骨髓、牙齒、淋巴結、毛髮、脾臟、腦、乳房或其他器官。熟習此項技術者已知之任何活檢技術均可用於自個體分離樣本，該技術例如開放性活檢、閉合性活檢、芯活檢(core biopsy)、切口活檢、切除活檢或細針抽吸活檢。
在一個實施例中，本文所提供之方法中使用的樣本係在個體接受疾病或病症的治療之前自個體獲得。在另一實施例中，樣本係在個體接受疾病或病症之治療期間自個體獲得。在另一實施例中，樣本係在個體接受疾病或病症的治療之後自個體獲得。在各種實施例中，治療包含向個體投與化合物(例如，下文章節5.5中提供之化合物)。
在某些實施例中，本文所提供之方法中使用的樣本包含複數個細胞。在某些實施例中，本文所提供之方法中使用的細胞數目可範圍介於單一細胞至約10 9個細胞。在一些實施例中，本文所提供之方法中使用的細胞數目為約1×10 4個、約5×10 4個、約1×10 5個、約5×10 5個、約1×10 6個、約5×10 6個、約1×10 7個、約5×10 7個、約1×10 8個、約5×10 8個或約1×10 9個。
自個體收集的細胞之數目及類型可例如藉由使用標準細胞偵測技術，諸如流式細胞量測術、細胞分選、免疫細胞化學(例如，用組織特異性或細胞標記特異性抗體染色)、螢光活化細胞分選(FACS)、磁性活化細胞分選(MACS)量測細胞表面標記之變化，藉由使用光或共焦顯微鏡檢查細胞形態及/或藉由使用此項技術中熟知之技術，諸如PCR及基因表現分析來量測基因表現之變化。此等技術亦可用於鑑別對一或多種特定標記呈陽性之細胞。
在某些實施例中，本文所提供之方法中使用細胞子集。分選且分離特定細胞群之方法為此項技術中熟知的且可基於細胞大小、形態或胞內或胞外標記。此類方法包括但不限於流式細胞量測術、流式分選、FACS、基於珠粒之分離(諸如磁性細胞分選)、基於大小之分離(例如，篩分、障礙物陣列或過濾器)、微流體裝置中之分選、基於抗體之分離、沈降、親和吸附、親和萃取、密度梯度離心、雷射捕獲顯微切割等。螢光活化細胞分選(FACS)為基於粒子之螢光特性分離粒子(包括細胞)之熟知方法(Kamarch, Methods Enzymol. 1987, 151:150-165)。個別粒子中螢光部分之雷射激發產生小電荷，使混合物中之陽性粒子與陰性粒子電磁分開。在一個實施例中，細胞表面標記特異性抗體或配位體標記有不同螢光標記。細胞經由細胞分選儀處理，從而允許基於其結合於所用抗體之能力分離細胞。可將經FACS分選之粒子直接沈積於96孔或384孔盤之個別孔中以促進分離及選殖。
在一個實施例中，自腫瘤純化RNA (例如，mRNA)或蛋白質，且藉由基因或蛋白質表現分析來量測生物標記是否存在。在某些實施例中，藉由定量即時PCR (qRT-PCR)、微陣列、流式細胞量測術或免疫螢光來量測生物標記是否存在。在其他實施例中，藉由ELISA或此項技術中已知之其他類似方法來量測生物標記之表現。 5.5 化合物
在某些實施例中，本文提供之方法(包括組合療法)及本文提供之組合物中使用的化合物I為下式化合物：
Figure 02_image051
化合物I， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一個實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，其具有以下結構：
Figure 02_image053
化合物IA， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或互變異構物。
在一個實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮。
在一個實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一個實施例中，該化合物為( R)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，其具有以下結構：
Figure 02_image055
化合物IB， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或互變異構物。
在一個實施例中，該化合物為( R)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮。
在一個實施例中，該化合物為( R)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮之醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，該化合物係選自3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮、3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽、( R)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮、( R)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽、( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮及( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如根據美國公開案第2011/0196150號中所描述之程序來製備，該公開案之全部內容以引用之方式併入本文中。
用於製備之例示性方法描述於實例1中。
本文所提供之各種化合物含有一或多個對掌性中心，且可以鏡像異構體混合物(例如，外消旋混合物)或非鏡像異構體混合物之形式存在。本文提供之方法涵蓋此類化合物之立體異構性純形式以及彼等形式之混合物的用途。舉例而言，包含等量或不等量特定化合物之鏡像異構體的混合物可用於本文所提供之方法中。此等異構體可經不對稱合成或使用標準技術，諸如對掌性管柱或對掌性解析劑解析。參見Jacques等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen等人, Tetrahedron1977, 33:2725-2736；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 第268頁(Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。
本文亦提供本文所提供之化合物的同位素富集類似物。先前已藉由一些類別之藥物證實藥物之同位素富集度(例如，氘化)改良藥物動力學(「PK」)、藥效動力學(「PD」)及毒性概況。參見例如Lijinsky等人, Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)；Lijinsky等人, J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)；Mangold等人, Mutation Res.308: 33 (1994)；Gordon等人, Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)；Zello等人, Metabolism, 43: 487 (1994)；Gately等人, J. Nucl. Med., 27: 388 (1986)；Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)。
不希望受任何特定理論限制，可使用藥物之同位素富集例如以(1)減少或消除不合需要之代謝物，(2)增加親本藥物之半衰期，(3)減少獲得所需效果所需之劑量數，(4)降低獲得所需效果所需之量，(5)增加活性代謝物之形成(若存在形成)及/或(6)降低特定組織中有毒代謝物之產生及/或產生更有效藥物及/或安全之用於組合療法之藥物，不論組合療法為有意或無意的。
用原子之一種同位素置換原子通常將引起化學反應之反應速率的變化。此現象成為動力學同位素效應(「Kinetic Isotope Effect；KIE」)。舉例而言，若C-H鍵在化學反應中之速率測定步驟(亦即，具有最高過渡態能量之步驟)期間斷裂，則用氘取代該氫將使得反應速率降低且進程將減緩。此現象被稱為氘動力學同位素效應(「Deuterium Kinetic Isotope Effect；DKIE」)。(參見例如Foster等人,  Adv. Drug Res., 第14卷, 第1-36頁(1985)；Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 第77卷, 第79-88頁(1999))。
DKIE之量值可表述為C-H鍵斷裂之給定反應與用氘取代氫之相同反應之速率之間的比率。DKIE可在約1 (無同位素效應)至極大數量，諸如50或更大之範圍內，意謂反應可比用氘取代氫時慢五十倍或更多倍。不希望受特定理論限制，高DKIE值可部分歸因於被稱為穿隧(tunneling)的現象，其為測不凖原理之結果。穿隧歸因於小氫原子團，且因與質子有關之過渡態有時可在不存在所需活化能之情況下形成而發生。由於氘之質量高於氫，因此在統計上其進行此現象之可能性更低。
氚(「T」)為氫之放射性同位素，其用於研究、熔合反應器、中子產生器及放射性藥物中。氚為在核中具有2個中子且原子量接近3之氫原子。其以極低濃度天然存在於環境中，最常作為T 2O發現。氚緩慢衰變(半衰期=12.3年)且發射低能量β粒子，β粒子無法穿透人類皮膚外層。體內暴露為與此同位素相關之主要風險，但其必須大量地攝取才可造成嚴重的健康危險。如與氘相比，達到危險含量之前所食用的氚之量較小。用氚(「T」)取代氫產生比氘更強的鍵，且在數值上得到更大的同位素效應。
類似地，用同位素取代其他元素(包括但不限於碳之 13C或 14C，硫之 33S、 34S或 36S，氮之 15N及氧之 17O或 18O)將提供類似的動力學同位素效應。
本文提供之化合物之某些位置處的同位素富集可產生可偵測的KIE，與具有天然同位素組成之類似化合物相比其會影響本文提供之化合物之藥物動力學、藥理學及/或毒理學概況。在一個實施例中，在代謝期間在C-H鍵裂解位點執行氘富集。 5.6 醫藥組合物
醫藥組合物可用於製備個別、單一單位劑型。本文提供之醫藥組合物及劑型包含本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、外消旋物、晶籠化合物或前驅藥。醫藥組合物及劑型可進一步包含一或多種賦形劑。
本文提供之醫藥組合物及劑型亦可包含一或多種額外活性成分。視情況存在之第二或額外活性成分之實例在上文中揭示。
本文提供之單一單位劑型適合於向患者經口、經黏膜(例如，經鼻、舌下、經陰道、經頰或經直腸)、非經腸(例如，皮下、靜脈內、彈丸注射、肌肉內或動脈內)、局部(例如，滴眼劑或其他眼用製劑)、非透皮或經皮投與。劑型之實例包括但不限於：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；糖衣錠；口含錠；分散液；栓劑；散劑；氣溶膠(例如，經鼻噴霧或吸入劑)；凝膠；適用於向患者經口或黏膜投與之液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑；適用於向患者非經腸投與之液體劑型；適用於局部投與之滴眼劑或其他眼用製劑；及可經復原以提供適用於向患者非經腸投與之液體劑型的無菌固體(例如，結晶或非晶形固體)。
劑型之組成、形狀及類型將通常視其用途而變化。舉例而言，用於疾病之急性治療的劑型可含有比用於相同疾病之慢性治療的劑型所包含的更大量之一或多種活性成分。類似地，非經腸劑型可含有比用於治療相同疾病之經口劑型所包含的更小量之一或多種活性成分。使用特定劑型之此等及其他方式將彼此不同，將易於為熟習此項技術者顯而易見。參見例如， Remington's Pharmaceutical Sciences, 第2版, Mack Publishing, Easton PA (2000)。
在一個實施例中，醫藥組合物及劑型包含一或多種賦形劑。適合賦形劑為熟習藥劑學技術者所熟知，且適合賦形劑之非限制性實例提供於本文中。特定賦形劑是否適合併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中所熟知之多種因素而定，該等因素包括但不限於將劑型投與至患者之方式。舉例而言，諸如錠劑之經口劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之特定活性成分而定。舉例而言，一些活性成分之分解可因某些賦形劑(諸如乳糖)或在暴露於水時而加速。包含一級胺或二級胺之活性成分特別容易發生此類加速分解。因此，提供含有極少(若存在)乳糖其他單醣或雙醣之醫藥組合物及劑型。如本文所用，術語「無乳糖」意謂所存在之乳糖(若存在)的量不足以實質上增加活性成分之降解速率。
無乳糖組合物可包含此項技術中所熟知且例如在美國藥典( U.S. Pharmacopeia ， USP) 25-NF20 (2002)中所列出之賦形劑。通常，無乳糖組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在一個實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
亦提供包含活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此係由於水可促進一些化合物之降解。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受作為模擬長期儲存之手段以便測定隨時間推移調配物之特徵，諸如存放期或穩定性。參見例如 ，Jens T. Carstensen, Drug Stability:  Principles & Practice, 第2d版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 第379-80頁。實際上，水及熱量加速一些化合物之分解。因此，水對調配物之影響可能非常顯著，此係因為在製造、加工、封裝、儲存、裝運及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。
無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及低水分或低濕度之條件來製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質性接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型為無水的。
無水醫藥組合物應以維持其無水性質的方式製備且儲存。因此，在一個實施例中，無水組合物係使用已知防止暴露於水之材料封裝，使得其可包括於適合的調配套組中。適合封裝之實例包括但不限於氣密密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
亦提供包含一或多種使活性成分分解速率降低之化合物的醫藥組合物及劑型。在本文中稱為「穩定劑」之此類化合物包括但不限於抗氧化劑，諸如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
如同賦形劑之量及類型，劑型中活性成分之量及特定類型可視諸如但不限於將其投與患者之途徑的因素而不同。在一個實施例中，劑型包含呈約0.10 mg至約500 mg之量的本文提供之化合物。在其他實施例中，劑型包含呈約0.1 mg、1 mg、2 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg之量的本文提供之化合物。
在其他實施例中，劑型包含呈1 mg至約1000 mg、約5 mg至約500 mg、約10 mg至約350 mg或約50 mg至約200 mg之量的第二活性成分。當然，第二活性劑之特定量將視所用特定藥劑、所治療或管理之疾病或病症及本文提供的化合物之量及同時投與患者之任何視情況存在之額外活性劑而定。 經口劑型
適於經口投與之醫藥組合物可以不連續劑型提供，諸如但不限於錠劑(例如，咀嚼錠劑)、囊片、膠囊及液體(例如，經調味的糖漿)。此類劑型含有預定量之活性成分，且可藉由熟習此項技術者熟知之藥劑學方法製備。通常參見 Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版, Mack Publishing, Easton PA (2000)。
本文所提供之經口劑型係藉由根據習知醫藥混配技術將活性成分與至少一種賦形劑以緊密混雜方式合併來製備。視投與所需之製備形式而定，賦形劑可採用多種形式。舉例而言，適合於在經口液體或氣溶膠劑型中使用之賦形劑包括但不限於水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適合於在固體經口劑型(例如，散劑、錠劑、膠囊及囊片)中使用的賦形劑之實例包括但不限於澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。
在一個實施例中，經口劑型為錠劑或膠囊，在此狀況下使用固體賦形劑。在另一實施例中，錠劑可藉由標準水性或非水性技術包衣。此類劑型可由藥劑學方法中之任一者來製備。通常，醫藥組合物及劑型係藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或二者均勻且精細混雜，且接著必要時使產物定形成所需呈現形式來製備。
舉例而言，錠劑可藉由壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可藉由在適合機器中將活性成分壓縮成自由流動形式(諸如粉末或顆粒)、視情況與賦形劑混合來製備。模製錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物的混合物在適合機器中模製來製造。
可在本文所提供之經口劑型中使用的賦形劑之實例包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適用於醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如，第2208號、第2906號、第2910號)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素之適合形式包括但不限於以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售之材料(購自FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)及其混合物。特定黏合劑為以AVICEL RC-581出售之微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物。適合之無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103™及澱粉1500 LM。
適合於在本文提供之醫藥組合物及劑型中使用的填充劑之實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。在一個實施例中，醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%存在。
崩解劑可在組合物中使用以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存期間崩解，而含有過少崩解劑之彼等錠劑可能無法以所需速率或在所需條件下崩解。因此，可使用既不過多亦不過少而有害地改變活性成分釋放之足夠量之崩解劑以形成固體經口劑型。所使用之崩解劑之量根據調配物之類型變化，且對於一般技術者易於辯別。在一個實施例中，醫藥組合物包含約0.5重量%至約15重量%之崩解劑或約1重量%至約5重量%之崩解劑。
可用於醫藥組合物及劑型中之崩解劑包括但不限於瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻酸、其他纖維素、膠及其混合物。
可用於醫藥組合物及劑型中之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL200，由W.R. Grace Co., Baltimore, MD製造)、合成二氧化矽之凝結氣溶膠(由Plano, TX的Degussa Co.出售)、CAB-O-SIL (由Boston, MA的Cabot Co.出售之熱解二氧化矽產品)及其混合物。若完全使用，則潤滑劑可以小於其所併入的醫藥組合物或劑型之約1重量%的量使用。
在一個實施例中，固體經口劑型包含本文提供之化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、硬脂酸、膠態無水二氧化矽及明膠。 控制釋放劑型
諸如本文所提供之化合物的活性成分可藉由控制釋放方式或藉由一般熟習此項技術者熟知之遞送裝置投與。實例包括但不限於美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；第6,699,500號中描述之彼等，其中之每一者以引用之方式併入本文中。使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合，此類劑型可用於提供一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，以提供變化比例之所需釋放概況。可容易選擇一般熟習此項技術者已知之適合控制釋放調配物(包括本文所描述之彼等調配物)以與本文提供之活性成分一起使用。因此，所提供之組合物涵蓋適用於經口投與之單一單位劑型，諸如但不限於適合於控制釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠及囊片。
所有控制釋放醫藥產物均具有優於由其未經控制之對應物實現的改良藥物療法之共同目標。理想地，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑的特徵為使用最少的原料藥、以最小時間量治癒或控制病狀。控制釋放調配物之優勢包括延長藥物之活性、降低給藥頻率且增加個體順應性。另外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵，諸如藥物之血液含量，且因此可影響副作用(例如，不良作用)之發生。
大多數控制釋放調配物經設計以初始釋放一定量的迅速產生所需治療作用之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以在延長時段內維持此程度之治療或預防作用。為了維持體內此恆定的藥物含量，藥物必須以置換自身體代謝及分泌之藥物量的速率自劑型中釋放。活性成分之控制釋放可藉由各種條件來刺激，包括但不限於pH、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，藥物可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投與模式投與。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987)；Buchwald等人， Surgery88:507 (1980)；Saudek等人， N. Engl. J. Med.321:574 (1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料。在又一實施例中，可將控制釋放系統置放於個體中由職業醫師確定之適當部位處，亦即因此僅需要全身劑量之一部分(參見例如Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 第2卷, 第115-138頁(1984))。其他控制釋放系統論述於Langer之評述( Science249:1527-1533 (1990))中。活性成分可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合膜不溶於體液中。接著在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中活性成分之百分比高度地視其特定性質以及個體需求而定。 非經腸劑型
非經腸劑型可藉由各種途徑投與至患者，包括但不限於皮下、靜脈內(包括彈丸注射)、肌肉內及動脈內。在一些實施例中，非經腸劑型之投與繞過患者對污染物的天然防禦，且因此，在此等實施例中，非經腸劑型在投與至患者之前為無菌的或能夠被滅菌。非經腸劑型之實例包括但不限於即用型注射溶液、待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之媒劑中以用於注射的即用型乾燥產物、即用型注射懸浮液及乳液。
可用於提供非經腸劑型之適合媒劑為熟習此項技術者所熟知。實例包括但不限於：注射用水USP；水性媒劑，諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
增加本文所揭示之一或多種活性成分之溶解度的化合物亦可併入非經腸劑型中。舉例而言，環糊精及其衍生物可用於增加本文提供之化合物之溶解度。參見例如美國專利第5,134,127號，其以引用之方式併入本文中。 局部及經黏膜劑型
本文提供之局部及經黏膜劑型包括但不限於噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳液、懸浮液、滴眼劑或其他眼用製劑或熟習此項技術者已知之其他形式。參見例如 ， Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, 第18版及第20版 ,Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990及2000)；及 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)。適用於治療口腔內之黏膜組織的劑型可調配為漱口水或經口凝膠。
可以用於提供本文中涵蓋之局部及經黏膜劑型的適合賦形劑(例如，載劑及稀釋劑)及其他材料為醫藥領域之技術者所熟知，且視將施用給定醫藥組合物或劑型之特定組織而定。在一個實施例中，賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒且醫藥學上可接受之溶液、乳液或凝膠。亦可向醫藥組合物及劑型中添加增濕劑或保濕劑。額外成分之實例在此項技術中熟知。參見例如 ， Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, 第18版及第20版，Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990及2000)。
醫藥組合物或劑型之pH亦可經調整以改良一或多種活性成分之遞送。此外，可調節溶劑載體之極性、其離子強度或滲性以改良遞送。亦可將諸如硬脂酸酯之化合物添加至醫藥組合物或劑型中以改變一或多種活性成分之親水性或親脂性，以便改良遞送。在其他實施例中，硬脂酸酯可充當調配物之脂質媒劑，充當乳化劑或界面活性劑或充當遞送增強劑或穿透增強劑。在其他實施例中，活性成分之鹽、溶劑合物、水合物、前驅藥、籠形物或立體異構物可用於進一步調整所得組合物之特性。 5.7 套組
在一個態樣中，本文提供一種用於本文提供之方法的套組。
在一些實施例中，本文中提供一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的套組，其中套組包含藥劑，該等藥劑用於自個體獲得樣本；及量測樣本中IKZF3之基因表現量，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image057
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該套組進一步包含說明書，該說明書用於：若基於樣本中IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天0.45 mg或更高。在一些實施例中，分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在其他實施例中，本文提供一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的套組，其包含藥劑，該等藥劑用於自個體獲得樣本；及量測樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image059
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該套組進一步包含說明書，該說明書用於：若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則測定治療化合物之劑量為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。在一些實施例中，分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在又其他實施例中，本文中提供一種用於鑑別有可能對治療化合物有反應的患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應性的套組，其包含藥劑，該等藥用於自個體獲得樣本；及測定樣本中(i) IKZF3之基因表現量或(ii) IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image061
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該套組進一步包含說明書，該說明書用於：若基於IKZF3之基因表現量或IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應。在一些實施例中，該說明書包含測定IKZF3之基因表現量，且若基於IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應。在一些實施例中，分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，參考含量為-0.49。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在其他實施例中，該說明書包含測定IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量，且若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應。在一些實施例中，分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，參考含量為-1.38。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在又其他實施例中，本文提供一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的套組，其包含藥劑，該等藥劑用於(a)自個體獲得樣本；(b)量測樣本中(i) IKZF3之基因表現量及(ii) IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image063
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該套組進一步包含說明書，該說明書用於：基於IKZF3之基因表現量測定第一分數且將第一分數與第一參考含量進行比較；基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量測定第二分數且將第二分數與第二參考含量進行比較；及基於第一分數及第二分數測定治療化合物之劑量。在一些實施例中，第一分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中第一分數為樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。在一些實施例中，第一參考含量為-0.49。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。在一些實施例中，第二分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中第二分數為樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。在一些實施例中，第二參考含量為-1.38。在一些實施例中，參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
在一些實施例中，說明書包含：當第一分數高於第一參考含量且第二分數高於第二參考含量時，治療化合物之劑量經測定為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。
在其他實施例中，說明書包含：當第一分數高於第一參考含量且第二分數低於第二參考含量時，治療化合物之劑量經測定為每天0.15 mg或更低。
在又其他實施例中，說明書包含：當第一分數低於第一參考含量且第二分數高於第二參考含量時，治療化合物之劑量經測定為每天0.45 mg或更高。
在又一態樣中，本文中提供一種用於鑑別有可能對治療化合物有反應的患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應性的套組，其包含藥劑，該等藥劑用於(a)自個體獲得樣本；(b)測定樣本中IKZF1單核苷酸多形現象(SNP) rs4917014之存在，其中治療化合物為式I化合物：
Figure 02_image065
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
在一些實施例中，該套組進一步包含若偵測到SNP rs4917014之至少一個複本，則將個體診斷為有可能對治療化合物有反應之說明書。
在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。在一些實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。在又其他實施例中，該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
在一些實施例中，該套組包含用於測定蛋白質含量之藥劑。在其他實施例中，該套組包含用於測定mRNA含量之藥劑。在又其他實施例中，該套組包含用於測定cDNA含量之藥劑。
在某些實施例中，本文中提供一種用於偵測一或多種生物標記之mRNA含量的套組。在某些實施例中，該套組包含特異性地結合於一或多種生物標記之mRNA的一或多個探針。在某些實施例中，該套組進一步包含洗滌溶液。在某些實施例中，該套組進一步包含用於執行雜交分析、mRNA分離或純化手段、偵測手段以及陽性及陰性對照的試劑。在某些實施例中，該套組進一步包含用於使用套組之說明書。該套組可定製用於日常使用、臨床使用或研究使用。
在某些實施例中，本文中提供一種用於偵測一或多種生物標記之蛋白質含量的套組。在某些實施例中，該等套組包含塗佈有識別蛋白質生物標記之抗體的試紙；洗滌溶液；用於執行分析、蛋白質分離或純化手段、偵測手段以及陽性及陰性對照之試劑。在某些實施例中，該套組進一步包含用於使用套組之說明書。該套組可定製用於日常使用、臨床使用或研究使用。
此套組可採用例如試紙、膜、晶片、圓盤、測試條帶、過濾器、微球體、載片、多孔盤或光纖。套組之固體支撐物可為例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、盤或載片。生物樣本可為例如細胞培養物、細胞株、組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣本、尿液樣本或皮膚樣本。
在另一實施例中，該套組包含固體支撐物、連接至支撐物之核酸，其中核酸與mRNA之至少20、50、100、200、350個或更多個鹼基互補；及用於偵測生物樣本中mRNA之表現的構件。
在一特定實施例中，醫藥或分析套組在容器中包含化合物或其醫藥組合物，且在一或多個容器中進一步包含用於分離RNA之組分。在另一特定實施例中，醫藥或分析套組在容器中包含化合物或醫藥組合物，且在一或多個容器中進一步包含用於進行RT-PCR、qRT-PCR、深度定序或微陣列之組分。
在某些實施例中，本文提供之套組採用用於藉由定量即時PCR (qRT-PCR)、微陣列、流式細胞量測術或免疫螢光偵測生物標記之表現的構件。在其他實施例中，生物標記之表現係藉由基於ELISA之方法或此項技術中已知之其他類似方法量測。
在另一特定實施例中，醫藥或分析套組在容器中包含化合物或其醫藥組合物，且在一或多個容器中進一步包含用於分離蛋白質之組分。在另一特定實施例中，醫藥或分析套組在容器中包含化合物或醫藥組合物，且在一或多個容器中進一步包含用於進行流式細胞量測術或ELISA之組分。
在另一態樣中，本文中提供用於量測生物標記之套組，該等生物標記提供量測本文提供之生物標記或生物標記之子集(例如，一種、兩種、三種、四種、五種或更多種生物標記)之一或多種基因產物之豐度所必需的材料。此類套組可包含量測RNA或蛋白質所需的材料及試劑。在一些實施例中，此類套組包括微陣列，其中該微陣列由與本文提供之生物標記或生物標記之子集之一或多種基因產物或其任何組合雜交的寡核苷酸及/或DNA及/或RNA片段構成。在一些實施例中，此類套組可包括用於生物標記或生物標記之子集的RNA產物或RNA產物之cDNA複本的PCR的引子。在一些實施例中，此類套組可包括用於PCR之引子以及用於qPCR之探針。在一些實施例中，此類套組可包括多個引子及多個探針，其中一些探針具有不同螢光團，以便允許同時量測本文提供之生物標記或生物標記之子集的多種基因產物。在一些實施例中，此類套組可進一步包括用於自RNA產生cDNA的材料及試劑。在一些實施例中，此類套組可包括對本文提供之生物標記或生物標記之子集的蛋白質產物具有特異性的抗體。此類套組可另外包含用於自生物樣本分離RNA及/或蛋白質的材料及試劑。另外，此類套組可包括由自生物樣本分離之RNA合成cDNA的材料及試劑。在一些實施例中，此類套組可包括嵌入電腦可讀媒體上以用於預測患者是否在臨床上對化合物敏感的電腦程式產品。在一些實施例中，套組可包括嵌入電腦可讀媒體上之電腦程式產品以及說明書。
在一些實施例中，此類套組量測本文提供之生物標記或生物標記之子集的一或多種核酸產物之表現。根據此實施例，套組可包含量測本文提供之生物標記或生物標記之子集的特定核酸序列產物之表現所需的材料及試劑。舉例而言，微陣列或RT-PCR套組可經製造以用於特定條件且僅含有量測本文提供之生物標記或生物標記之子集的特定RNA轉錄產物之含量所需的彼等試劑及材料，以預測患者是否臨床上對化合物敏感。替代地，在一些實施例中，套組可包含量測除本文提供之生物標記以外的基因之特定核酸產物之表現所需的材料及試劑。舉例而言，在某些實施例中，套組包含量測本文提供之生物標記之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50個或更多個基因之表現量所需的材料及試劑，外加量測除本文提供之生物標記以外的至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、至少50個或更多個基因之表現量所需的試劑及材料。在其他實施例中，套組含有量測本文提供之生物標記之至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、至少50個或更多個基因及不為本文提供之生物標記的1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450個或更多個基因之表現量所需的試劑及材料。在某些實施例中，套組含有量測本文提供之生物標記之至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、至少50個或更多個基因及不為本文提供之生物標記的1至10、1至100、1至150、1至200、1至300、1至400、1至500、1至1000、25至100、25至200、25至300、25至400、25至500、25至1000、100至150、100至200、100至300、100至400、100至500、100至1000或500至1000個基因之表現量所需的試劑及材料。
對於核酸微陣列套組，套組通常包含連接至固體支撐物表面的探針。在一個此類實施例中，探針可為寡核苷酸或更長之探針，包括範圍介於長度為150個核苷酸至800個核苷酸的探針。探針可經可偵測標記進行標記。在一特定實施例中，探針對本文提供之生物標記之一或多種基因產物具有特異性。微陣列套組可包含用於執行分析之說明書及用於解釋且分析由執行分析產生之資料的方法。在一特定實施例中，套組包含用於預測患者是否在臨床上對化合物敏感之說明書。套組亦可包含雜交試劑及/或偵測在探針與目標核酸序列雜交時產生之訊息所需的試劑。通常，用於微陣列套組之材料及試劑係在一或多個容器中。套組之各組分通常在其自身適合容器中。
在某些實施例中，核酸微陣列套組包含量測本文提供之生物標記之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50個或更多個基因或其組合所需的材料及試劑，外加量測除本文提供之生物標記以外的至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、至少50個或更多個基因之表現量所需的試劑及材料。在其他實施例中，核酸微陣列套組含有量測本文提供之生物標記之至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、至少50個或更多個基因或其任何組合及不為本文提供之生物標記的1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、300、350、400、450或更多個基因之表現量所需的試劑及材料。在另一實施例中，核酸微陣列套組含有量測本文提供之生物標記之至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、至少50個或更多個基因或其任何組合及不為本文提供之生物標記的1至10、1至100、1至150、1至200、1至300、1至400、1至500、1至1000、25至100、25至200、25至300、25至400、25至500、25至1000、100至150、100至200、100至300、100至400、100至500、100至1000或500至1000個基因之表現量所需的試劑及材料。
對於定量PCR，套組通常包含對特定核酸序列具有特異性的預先選擇之引子。定量PCR套組亦可包含適用於擴增核酸之酶(例如，聚合酶，諸如Taq聚合酶)、脫氧核苷酸及擴增反應所需之緩衝液。定量PCR套組亦可包含對與病狀有關或指示病狀之核酸序列具有特異性的探針。探針可經或可不經螢光團標記。探針可經或可不經淬滅劑分子標記。在一些實施例中，定量PCR套組亦包含適用於反轉錄RNA之組分，包括酶(例如，反轉錄酶，諸如AMV、MMLV及類似物)及用於反轉錄之引子，以及脫氧核苷酸及反轉錄反應所需之緩衝液。定量PCR套組之各組分通常在其自身適合容器中。因此，此等套組通常包含適用於各個別試劑、酶、引子及探針之不同容器。此外，定量PCR套組可包含用於執行反應之說明書及用於解釋且分析由執行反應產生之資料的方法。在一特定實施例中，套組含有用於預測患者是否在臨床上對化合物敏感之說明書。
對於基於抗體之套組，套組可包含例如：(1)第一抗體(其可或可不連接至固體支撐物)，其結合於所關注之肽、多肽或蛋白質；及視情況，(2)不同的第二抗體，其結合於第一抗體或肽、多肽或蛋白質，且與可偵測標記(例如，螢光標記、放射性同位素或酶)結合。在一特定實施例中，所關注之肽、多肽或蛋白質與病狀(例如，疾病)相關或指示該病狀。基於抗體之套組亦可包含用於進行免疫沈澱之珠粒。基於抗體之套組之各組分通常在其自身適合容器中。因此，此等套組通常包含適用於各抗體及試劑之不同容器。此外，基於抗體之套組可包含用於執行分析之說明書及用於解釋且分析由執行分析產生之資料的方法。在一特定實施例中，套組含有用於預測患者是否在臨床上對化合物敏感之說明書。
在一個實施例中，本文提供之套組包含本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、同位素物、前驅藥、水合物、共晶體、籠形物或多晶型物。套組可進一步包含額外活性劑，包括但不限於本文所揭示之彼等活性劑。
本文提供之套組可進一步包含用於投與活性成分之裝置。此類裝置之實例包括但不限於注射器、滴液袋、貼片及吸入器。
套組可進一步包含用於移植之細胞或血液，以及可用於投與一或多種活性成分的醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須經復原以用於非經腸投與之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，其中活性成分可溶解以形成適合於非經腸投與之不含微粒的無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑之實例包括但不限於注射用水USP；水性媒劑(諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液)；水可混溶性媒劑(諸如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇)；及非水性媒劑(諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯)。
在本文所提供之方法及套組之某些實施例中，使用固相支撐物純化蛋白質、標記樣本或進行固相分析。適用於進行本文所揭示之方法的固相之實例包括珠粒、粒子、膠體、單一表面、導管、多孔盤、微量滴定盤、載片、膜、凝膠及電極。當固相為粒狀材料(例如，珠粒)時，在一個實施例中，其分佈於多孔盤之各孔中以允許並行處理固相支撐物。
應注意，亦涵蓋與本文提供之各種方法及/或套組中之任一種有關的以上所列實施例，例如關於一或多種試劑，諸如但不限於核酸引子、固體支撐物及類似物之實施例的任何組合。
藉由以下非限制性實例來說明本發明之某些實施例。 6. 實例
除非另外詳細描述，否則使用熟習此項技術者所熟知且常用的標準技術進行以下實例。實例意欲僅為說明性的。 6.1 實例 1 ： 製備 ( S)-3-[4-(4- 𠰌 啉 -4- 基甲基苯甲氧基 )-1- 側氧基 -1,3- 二氫 - 異吲哚 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽
Figure 02_image067
(1) 3- 羥基 -2- 甲基 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image069
在配備有冷凝器、溫度計及攪拌棒之2 L三頸圓底燒瓶中將3-羥基-2-甲基苯甲酸(105 g，690 mmol)添加至MeOH (800 mL)中，隨後添加MeOH (250 ml)。將H 2SO 4(10 mL，180 mmol)添加至上述溶液中。將反應混合物在62℃下攪拌17小時。在真空中移除溶劑。在室溫下將殘餘物(200 mL)緩慢添加至水(600 mL)中且形成白色固體。將懸浮液在冰浴中攪拌30分鐘且過濾。用水(5 × 250 mL)洗滌固體且乾燥，以得到呈白色固體狀之3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(100 g，87%產率)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH = 167； 1H NMR (DMSO-d 6) δ 2.28 (s, 3H, CH 3), 3.80 (s, 3H, CH 3), 6.96 - 7.03 (m, 1H, Ar), 7.09 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.14 - 7.24 (m, 1H, Ar), 9.71 (s, 1H, OH)。 (2) 3-( 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷基氧基 )-2- 甲基 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image071
向配備有攪拌棒及溫度計之1 L三頸RB燒瓶中添加DMF (300 mL)、3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(90 g，542 mmol)及咪唑(92 g，1.354 mmol)。歷經20分鐘將TBDMS-Cl (90 g，596 mmol)逐份添加至上述溶液中以將內部溫度控制在15℃至19℃之間，且在添加之後，內部溫度降至低於1℃。移除冰浴且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物添加至冰水(500 mL)中，且將所得溶液分成兩份(700 mL × 2)。各部分用EtOAc (700 mL)萃取。用冷水(350 mL)及鹽水(350 mL)洗滌各有機層。合併有機層且藉由MgSO 4乾燥。濃縮合併之有機層，以得到呈淡棕色油狀物之3-(三級丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(160 g，100%粗產率)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH = 281； 1H NMR (DMSO-d 6) δ -0.21 (s, 6H, CH 3, CH 3), 0.73 - 0.84 (m, 9H, CH 3, CH 3, CH 3), 2.10 (s, 3H, CH 3), 3.60 (s, 3H, CH 3), 6.82 (dd, 1H, Ar), 6.97 (t, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.13 (dd, J= 1.1, 7.7 Hz, 1H, Ar)。 (3) 2- 溴甲基 -3-( 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷基氧基 )- 苯甲酸甲酯
Figure 02_image073
在室溫下將NBS (49.8 g，280 mmol)添加至含3-(三級丁基二甲基矽烷基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(78.4 g，280 mmol)之乙酸甲酯(500 mL)中，以得到橙色懸浮液。將所得反應混合物在油浴中在40℃下加熱且藉由300 wt日光燈泡在回流下照射4小時。反應混合物經冷卻且經Na 2SO 3溶液(2 × 600 mL，50%飽和濃度)、水(500 mL)及鹽水(600 mL)洗滌。有機層藉由MgSO 4乾燥且藉由木炭脫色。濃縮有機層，以得到呈淡棕色油狀物之2-溴甲基-3-(三級丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯甲酸甲酯(96 g，91%粗產率)。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS M-Br = 279; 1H NMR (DMSO-d 6) δ 0.05 - 0.11 (m, 6H, CH 3, CH 3), 0.82 (s, 9H, CH 3, CH 3, CH 3), 3.65 (s, 3H, CH 3), 4.74 (s, 2H, CH 2), 6.94 (dd, J= 1.3, 8.1 Hz, 1H, Ar), 7.10 - 7.20 (m, 1H, Ar), 7.21 - 7.29 (m, 1H, Ar)。 (4) 4- 胺甲醯基 - 丁酸甲酯
Figure 02_image075
在2 L圓底燒瓶中向2-(溴甲基)-3-(三級丁基二甲基矽烷氧基)苯甲酸甲酯(137.5 g，325 mmol)於乙腈(1100 mL)中之攪拌溶液中添加4,5-二胺基-5-側氧基戊酸甲酯鹽酸鹽(70.4 g，358 mmol)。經由加料漏斗歷經10分鐘向懸浮液中添加DIPEA (119 ml，683 mmol)且將懸浮液在室溫下攪拌1小時，隨後將混合物在油浴中在40℃下加熱23小時。在真空下濃縮反應混合物。在乙醚(600 mL)中攪拌殘餘物，且沈澱出白色固體。過濾混合物且用醚(400 mL)洗滌固體。濾液用HCl (1N，200 mL)、NaHCO 3(飽和，200 mL)及鹽水(250 mL)洗滌。單獨保持水性酸層及鹼層。接著，固體進一步用乙醚(250 mL)洗滌且液體用上述酸溶液及鹼溶液洗滌。兩個有機層經合併且在真空下濃縮，以得到呈棕色油狀物之4-[4-(三級丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-4-胺甲醯基-丁酸甲酯(152 g，115%粗產率，77%純度(藉由H NMR))。化合物不經進一步純化即用於下一步驟中：LCMS MH = 407。 (5) 4- 胺甲醯基 -4-(4- 羥基 - 1- 側氧基 -1,3- 二氫 - 異吲哚 -2- 基 )- 丁酸甲酯
Figure 02_image077
歷經5分鐘向5-胺基-4-(4-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸甲酯(152 g，288 mmol)於DMF (500 mL)及水(55 mL)中之攪拌冷溶液中逐份添加K 2CO 3(19.89 g，144 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌40分鐘。在冰浴中冷卻反應混合物。向混合物中緩慢添加HCl (12 M，23.99 ml，288 mmol)。在添加之後，向混合物中添加乙腈(280 mL)且沈澱出固體。將混合物在室溫下攪拌10分鐘且過濾。用乙腈(50 mL × 4)洗滌固體。在高真空下濃縮濾液，以得到黃色油狀物(168 g)。將油狀物溶解於乙腈(600 mL)中且在室溫下攪拌10分鐘。過濾混合物且用乙腈(25 mL × 2)洗滌固體。在高真空下濃縮濾液，以得到黃色油狀物(169 g)，將其添加至水(1200 mL)與乙醚(1000 mL)之混合物中。將混合物攪拌3分鐘且分離各層。在高真空下濃縮水溶液且在乙腈(160 mL)中攪拌殘餘物且在隔夜攪拌之後形成白色固體。過濾混合物，以得到呈白色固體狀之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(46 g，54%產率)。濃縮濾液且使殘餘物在乙腈(60 mL)中進一步結晶，以得到更多呈白色固體狀之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(11.7 g，14%產率)。濃縮濾液且藉由ISCO層析純化殘餘物，以得到更多呈白色固體狀之4-胺甲醯基-4-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁酸甲酯(13.2 g，15%產率)。獲得之總產物為70.9 g，產率為83%：LCMS MH = 293； 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.95 - 2.34 (m, 4H, CH 2, CH 2), 3.51 (s, 3H, CH 3), 4.32 (d, J= 17.6 Hz, 1H, CHH), 4.49 (d, J= 17.4 Hz, 1H, CHH), 4.73 (dd, J= 4.7, 10.2 Hz, 1H, CHH), 6.99 (dd, J= 0.8, 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.10 - 7.23 (m, 2H, Ar, NHH), 7.25 - 7.38 (m, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, NHH), 10.04 (s, 1H, OH)。 (6) 3-(4-((4-((N- 𠰌 啉基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image079
步驟1：向3-(4-羥基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(2.5 g，8.56 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加三苯基膦(聚合物負載1.6 mmol/g，12 g，18.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.96 mL，18.8 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加(4-𠰌啉-4-基甲基-苯基)-甲醇(2.62 g，12.4 mmol)，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液。在用二氯甲烷及甲醇(梯度，產物在6%甲醇時出現)溶離之矽膠管柱上純化所得油狀物，以得到4-胺甲醯基-4-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2 g，54%產率)。產物無需進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：在0℃下向4-胺甲醯基-4-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基-苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-丁酸甲酯(2.2 g，4.57 mmol)之THF溶液(50 mL)中添加三級丁醇鉀(0.51 g，4.57 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘且用1N HCl (5 mL，5 mmol)，隨後飽和NaHCO 3(25 mL)淬滅。用EtOAc (2×50 mL)萃取混合物。將有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO 4乾燥且濃縮。在攪拌下向所得固體中添加EtOAc (10 mL)，隨後添加己烷(10 mL)。過濾懸浮液，以得到呈白色固體狀之3-(4-((4-((N-𠰌啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.5 g，73%產率)。HPLC：Waters Symmetry C 18，5 μm，3.9×150 mm，1 mL/min，240 nm，在5 min內達到95/5乙腈/0.1% H 3PO 4之梯度：t R= 4.78 min (97.5%)；mp: 210-212℃； 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.86 - 2.09 (m, 1H, CHH), 2.29 - 2.38 (m, 4H, CH 2,CH 2), 2.44 (dd, J = 4.3, 13.0 Hz, 1H, CHH), 2.53 - 2.64 (m, 1H, CHH), 2.82 - 2.99 (m, 1H, CHH), 3.46 (s, 2H, CH 2), 3.52 - 3.61 (m, 4H, CH 2,CH 2), 4.18 - 4.51 (m, 2H, CH 2), 5.11 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H, NCH), 5.22 (s, 2H, CH 2), 7.27 - 7.38 (m, 5H, Ar), 7.40 - 7.53 (m, 3H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH) 13C NMR (DMSO-d 6) δ 22.36, 31.21, 45.09, 51.58, 53.14, 62.10, 66.17, 69.41, 114.97, 115.23, 127.64, 128.99, 129.81, 129.95, 133.31, 135.29, 137.68, 153.50, 168.01, 170.98, 172.83；LCMS: 465；C 25H 27N 3O 5+ 0.86 H 2O之分析計算值：C, 64.58; H, 6.23; N, 9.04；實驗值：C, 64.77; H, 6.24; N, 8.88。
( S)-3-(4-((4-((N-𠰌啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及( R)-3-(4-((4-((N-𠰌啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮係經由對掌性分離由3-(4-((4-((N-𠰌啉基)甲基)苯甲基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮製備。 6.2 實例 2 ： 生物標記富集之患者子集
在患有活性自身抗體陽性SLE之個體的2b期研究中評估經口伊柏米特((S)-3-[4-({4-[(𠰌啉-4-基)甲基]苯基}甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮-氯化氫(1/1))之藥物動力學、藥力學(PD)、功效及安全性。
將具有≥6個月SLE病史且SLE疾病活性指數(SLEDAI 2K) ≥6之成年SLE患者(N=288)隨機分組至安慰劑(n=83)或伊柏米特0.15 mg QD (n=42)、0.3 mg QD (n=82)或0.45 mg QD (n=81)。藉由第24週時之SLE反應者指數4 (SRI-4)針對所有患者且在基於Ikaros、Aiolos、1型IFN標籤(IFI27、IFI44、IFI44L、RSAD2)之表現的預選指定生物標記富集之子集內及自基線處收集的指尖血量測的其他基因模組(模組化免疫特徵測試，DxTerity Diagnostics, Inc.)測定臨床反應。研究之主要目標為對於使用第24週時之SLE反應者指數治療活性SLE，評估3劑伊柏米特(0.45 mg每天一次[QD]、0.30 mg QD或0.15 mg QD)與安慰劑相比之臨床功效。
在具有基線基因表現資料之所有個體(N=287)當中，179名個體(62.4%)為1型IFN-高，且110名個體(38.3%)為Aiolos-高。此等患者子集部分重疊。1型IFN-高係39.1%含於Aiolos-高子集內，且Aiolos-高子集係63.6%含於IFN-高子集內。存在符合IFN 高Aiolos 低群體之109名個體(39.9%)，且存在符合IFN 低Aiolos 高群體之40名個體(13.9%)。存在符合IFN 高Aiolos 高「雙陽性」群體之70名個體(24.4%)。相反地，存在為IFN 低Aiolos 低的68名個體(23.7%)之外圍子群，其為「雙陰性」群體( 圖 1)。 基於基線 mRNA 及 DNA 的子組中之治療效果
基於基線mRNA及DNA表現之SRI (4)反應之子組分析展示出與IKZF3高(0.45 mg QD伊柏米特)、1型IFN高(0.15 mg及0.45 mg QD伊柏米特)及Ikaros IFN模組高(0.45 mg QD伊柏米特)之總個體相比更大的效果大小(帶有趨勢之暗示) (表1)。 表 1. 藉由基線 mRNA 及 DNA 子組 (ITT 群體 ) 在第 24 週 時實現 SRI (4) 的 個體百分比
群體 伊柏米特-安慰劑比較 安慰劑 伊柏米特
0.15 mg QD 0.30 mg QD 0.45 mg QD
總個體，n/m (%) (a) 29/83 (34.9) 20/42 (47.6) 33/82 (40.2) 44/81 (54.3)
分層差異(%) (95% CI) (b)    11.4 (-6.57, 29.00) 5.0 (-9.77, 19.48) 19.4 (4.12, 33.42)
P值 b    0.214 0.512 0.011
IKZF1：高，n/m (%) a 21/56 (37.5) 12/28 (42.9) 21/53 (39.6) 35/64 (54.7)
分層差異(%) (95% CI) b    7.0 (-14.36, 28.68) 2.4 (-15.87, 20.58) 16.1 (-1.76, 32.65)
P值 b    0.531 0.801 0.070
IKZF3：高，n/m (%) a 9/27 (33.3) 5/14 (35.7) 9/32 (28.1) 23/36 (63.9)
分級差異(%) (95% CI) b    2.2 (-24.82, 31.94) -7.1 (-31.13, 16.94) 32.9 (7.74, 52.90)
P值 b    ＞0.999 0.580 0.011
1型IFN：高，n/m (%) a 16/48 (33.3) 15/25 (60.0) 21/49 (42.9) 34/57 (59.6)
分層差異(%) (95% CI) b    25.6 (1.54, 46.35) 10.6 (-8.93, 29.11) 26.8 (7.49, 43.54)
P值 b    0.032 0.292 0.006
Ikaros IFN：高，n/m (%) a 17/49 (34.7) 16/30 (53.3) 21/49 (42.9) 36/62 (58.1)
分層差異(%) (95% CI) b    18.6 (-3.69, 39.05) 8.9 (-10.47, 27.36) 24.3 (5.45, 40.76)
P值 b    0.098 0.375 0.010
T細胞耗竭：低，n/m (%) a 23/60 (38.3) 13/29 (44.8) 28/65 (43.1) 39/66 (59.1)
分層差異(%) (95% CI) b    5.4 (-15.51, 26.63) 4.7 (-12.69, 21.53) 21.9 (4.30, 37.77)
P值 b    0.627 0.600 0.013
B細胞：高，n/m (%) a 17/46 (37.0) 8/24 (33.3) 19/49 (38.8) 30/54 (55.6)
分層差異(%) (95% CI) b    -0.7 (-22.56, 22.94) 4.5 (-15.06, 23.69) 20.4 (0.74, 38.01)
P值 b    0.952 0.658 0.039
SNP rs4917014之IKZF1狀態：1或2個複本，n/m (%) a 12/41 (29.3) 11/21 (52.4) 18/46 (39.1) 20/36 (55.6)
分層差異(%) (95% CI) b    23.0 (-2.36, 46.07) 7.9 (-12.18, 26.84) -0.94, 41.03
P值 b    0.078 0.444 0.047
CI=置信區間；IFN=干擾素；IKZF1=Ikaros家族鋅指1；IKZF3=Ikaros家族鋅指3；ITT=意向治療；n/m=具有結果之個體數/評定群體中之個體數；QD=每天一次；QD=每天一次；SNP=單核苷酸多形現象；SRI=全身性紅斑性狼瘡反應者指數。 a基於意向治療群體及無反應者設算之分析。將在給定時間點無足夠資料用於反應測定之個體視為無反應者。 b比例之分層差異及使用CMH權重之差異的2側95% Newcombe CI以及來自CMH檢驗(或精準檢驗)之2側p值。若所比較的2個治療組中之1個且僅1個在一個層中不具有個體，則不執行分層分析，且替代地提供來自卡方檢驗(chi-square test) (或巴納德氏無條件精準檢驗(Barnard's unconditional exact test))之差值及p值的未分層Newcombe CI並用星號(*)標示；若所比較的兩個治療組在個層中不具有個體，則藉由剩餘層對分層分析進行分層。 應注意：分層係基於基線經口皮質類固醇劑量(≥ 10毫克/天及＜ 10毫克/天)且篩選SLEDAI 2K分數(≥ 10分及＜ 10分)。
在1型IFN-高及Aiolos-高子集中觀察到最佳反應率。Ikaros1型IFN-高子集內之結果與1型IFN-高子集之結果非常相似，此係由於藉由此等兩基因模組鑑別之患者群體基本上相同。
如 圖 2中所展示，在基線Aiolos-高子集內之患者當中，相比於安慰劑，高劑量之伊柏米特(0.45 mg)具有顯著SRI-4治療效果(32.9%；P=0.011)。在Aiolos-高子集內，低劑量(0.15 mg)及中劑量(0.3 mg)之伊柏米特不具有顯著功效。
在基線1型IFN-高子集內，低劑量0.15 mg劑量相比於安慰劑具有25.6%之顯著SRI-4治療效果(P=0.032)，且高劑量0.45 mg相比於安慰劑具有26.8%之顯著SRI-4治療效果(P=0.006) ( 圖 2)。
另外，如 圖 3中所展示，低劑量0.15 mg及高劑量0.45 mg在IFN 高Aiolos 高雙陽性群體中有效，相比於安慰劑具有29.8%之類似SRI-4治療效果。在IFN 高Aiolos 低群體內，低劑量0.15 mg相比於安慰劑具有26.8%之SRI-4治療效果，其略微勝過高劑量0.45 mg。相反地，在IFN 低Aiolos 高子集內，僅高劑量0.45 mg臨床上有效，相比於安慰劑具有35.0%之SRI-4治療效果。最後，在雙陰性IFN 低Aiolos 低群體中，伊柏米特不具有臨床功效( 圖 3)。
由於Aiolos基因表現之單峰分佈，使用如 圖 4中所描述之患病率相比於截止值分析來研究Aiolos (IKZF3)基因表現之最佳截止值。在-0.49之預定截止值下，所估計反應率為60%至65%，與觀測結果一致。使用-0.1之更高Aiolos截止值，可實現80%至85%之更高反應率，然而，此子集之患病率較小，僅為研究群體之10%。鑒於所需最小患者子集大小不少於35%，-0.49之預先指定Aiolos截止值接近最佳( 圖 4)。 CLASI 活 動性分數自基線提高 ≥50%
分析第24週時之CLASI活動性分數。觀測到第24週時之CLASI活動性分數自基線提高≥50%的結果。基於基線特徵及mRNA及DNA表現的各時間點處之個體及之子組描述如下。
在使用NRI之ITT群體中，與安慰劑治療組相比的0.45 mg QD伊柏米特治療組之差異在第8週(分層差異：14.3%；95% CI：-0.17，28.07；p=0.055)、第12週(分層差異：12.2%；95% CI：-2.97，26.66；p=0.118)、第16週(分層差異：18.2%；95% CI：2.94，32.43；p=0.020)及第20週(分層差異：12.3%；95% CI：-2.91，26.80；p=0.117)時顯而易見。在此等時間點處，與安慰劑之分層差異在0.30 mg QD伊柏米特治療組中範圍介於0.4%至6.9%且在0.15 mg QD伊柏米特治療組中範圍介於-0.1%至4.0%。
在基線CLASI活動性分數≥8之個體(總共81名個體)當中，CLASI活動性分數自基線提高≥50%的個體百分比中與安慰劑之分層差異在0.45 mg QD伊柏米特治療組中範圍介於9.4% (第16週)至32.0% (第4週；95% CI：2.05，54.92；p=0.043)，在0.30 mg QD伊柏米特治療組中範圍介於3.1 (第16週)至23.6% (第8週)及在0.15 mg QD伊柏米特治療組中範圍介於10.6% (第16週)至35.3% (第20週；95% CI：1.06，61.54；p=0.056)。
在基線CLASI活動性分數≥8之個體當中，在第24週時執行利用mRNA及DNA表現的CLASI提高之子組分析。CLASI活動性分數自基線提高≥50%的個體百分比的結果概述如下： ●  IKZF3高：與安慰劑之77.8% (7/9名個體)相比，對於0.45 mg、0.30 mg及0.15 mg QD伊柏米特分別為77.8% (7/9名個體)、33.3% (3/9名個體)及50.0% (2/4名個體)。 ●  1型IFN模組高：與安慰劑之46.7% (7/15名個體)相比，分別為61.9% (13/21名個體)、52.4% (11/21名個體)及66.7% (6/9名個體)。 ●  Ikaros IFN模組高：與安慰劑之46.7% (7/15名個體)相比，分別為63.6% (14/22名個體)、52.4% (11/21名個體)、54.5% (6/11名個體)。 基於 BILAG 之組合狼瘡評定
基於ITT群體中之NRI分析，在具有基線BILAG 2004 1A或2B分數之總個體中，在第24週時實現BICLA反應的個體之百分比對於0.45 mg QD伊柏米特治療組為37.3% (與安慰劑之分層差異：1.0%)，對於0.30 mg QD伊柏米特治療組為33.3% (與安慰劑之分層差異：-3.6%)，對於0.15 mg QD伊柏米特治療組為37.1% (與安慰劑之分層差異：0.3%)及對於安慰劑治療組為36.9%。在基線IKZF3高之個體子群中，BICLA與安慰劑(33.3%)之治療比較更大，但僅針對0.45 mg QD伊柏米特(52.0%)及0.15 mg QD伊柏米特(41.7%)。 狼瘡低疾病活性狀態
基於ITT群體中之NRI分析，在總個體當中，在第24週時實現LLDAS反應的個體之百分比在0.45 mg QD伊柏米特治療組中為19.8% (與安慰劑之分層差異：6.9%；95% CI：-4.82，18.56；p=0.221)，在0.30 mg QD伊柏米特治療組中為17.1% (與安慰劑之分層差異：-6.45，16.49；p=0.357)，在0.15 mg QD伊柏米特治療組中為19.0% (與安慰劑之分層差異：6.7%；95% CI：-6.51，22.32；p=0.311)；及在安慰劑治療組中為13.3%。針對關鍵mRNA及DNA子組的LLDAS反應者之百分比如下： ●  IKZF1高：與安慰劑之12.5%相比，對於0.45 mg、0.30 mg及0.15 mg QD伊柏米特分別為23.4%、17.0%及14.3%。 ●  IKZF3高：與安慰劑之11.1%相比，分別為27.8%、9.4%、14.3%。 ●  1型IFN模組高：與安慰劑之8.3%相比，分別為17.5%、14.3%及24.0%。 ●  Ikaros IFN模組高：與安慰劑之8.2%相比，分別為16.1%、14.3%及20.0%。 藥物劑量、藥物濃度及與反應之關係
執行PK評定。暴露-反應分析包括來自研究SLE至002之個體，其具有根據最終群體PK模型之AUC ss之事後估計之伊柏米特PK量度及功效資料兩者。
二元反應SRI(4) (無反應者或反應者)之邏輯回歸分析證實在0.15 mg至0.45 mg QD伊柏米特之劑量範圍內與個體中之伊柏米特AUCss無關係(p=0.927)。
藉由多變量對數模型化進一步評估伊柏米特暴露對SRI(4)反應之影響。在回歸分析中測試基線經口OCS (是作為參考)、基線抗瘧疾(是作為參考)、I型IFN及IKZF3 (Aiolos)標籤之分類變量低作為參考)之個體特徵。具有IFKZ3 (Aiolos)高基因標籤之個體與較佳反應相關(p=0.033) (表2)。其他個體特徵(在基線處使用經口皮質類固醇或抗瘧疾藥且具有IFN1高基因標籤)與增加對伊柏米特之暴露的反應無關。 表 2.SRI(4) 之多變量對數模型之參數估計值
參數 估計值 SE OR OR之95% CI P值
截取 0.954 0.910 - - 0.2946
關於IFKZ3 (Aiolos)高子集之AUC ss 0.0969 0.0456 1.102 (1.010, 1.209) 0.0333
AUC ss=穩定狀態下的濃度-時間曲線下面積；CI=置信區間；IKZF3=Ikaros家族鋅指3；OR=優勢比；SE=標準誤差；SRI=全身性紅斑性狼瘡反應者指數。 功效結論
研究滿足其主要終點，其為在第24週時實現SRI(4)反應的個體之比例。與安慰劑治療組之34.9%相比，在第24週時實現SRI(4)反應的個體之百分比在0.45 mg QD伊柏米特治療組中為54.3%，且與安慰劑之分層差異為19.4% (95% CI：4.12，33.42；p = 0.011)。0.30 mg QD及0.15 mg QD伊柏米特治療組與安慰劑之分層差異分別為5.0%及11.4%。OC分析支持線性劑量-反應關係，且其他敏感性分析支持主要分析中之發現。子組分析指示主要功效終點之安慰劑反應率比包括墨西哥(Mexico)之南美洲區域中之總群體之反應率(34.9%)更高(48.6%)，其佔入選者之42.7%。生物標記子組之分析展示，與基線IKZF3高、1型IFN高及Ikaros IFN高之個體中的總個體相比，伊柏米特治療之效果更大(對於ITT群體在第24週時在0.45 mg Q伊柏米特治療組中與安慰劑之分層差異分別為32.9%、26.8%及24.3%)。 藥物遺傳學評估
在個體當中根據Ikaros (IKZF1)基因座rs4917014 (0複本相比於1或2個複本)處之單核苷酸多形現象來評估臨床功效(SRI[4]反應)。單核苷酸多形現象rs4917014如Westra等人, Nat Genet.45(10): 1238-1243 (2013)中所描述。具體言之，SNP rs4917014位於chr7:50266267 (GRCh38.p12)處(對偶基因：T＞C / T＞G)。SNP rs4917014係與SLE相關且影響IKZF1之表現。舉例而言，變體rs4917014*T對偶基因強有力地增加IKZF1之3'-UTR表現量且降低C1QB之表現，此為SLE中發現之兩個特徵。
在具有IKZF1 rs4917014保護性次要對偶基因(G)之0個複本的個體當中，在0.45 mg QD伊柏米特治療組內，與安慰劑之SRI(4)分層差異為6.1% (95% CI：-17.04至28.38，p=0.618)。在具有IKZF1 rs4917014保護性次要對偶基因(G)之1或2個複本的個體中，在0.45 mg QD伊柏米特治療組內，與安慰劑之SRI(4)分層差異為21.3% (95% CI：-0.94至41.03，p=0.047)。因此，僅在具有IKZF1 rs4917014保護性次要對偶基因(G)之1或2個複本的個體當中觀測到0.45 mg QD伊柏米特之臨床功效。 總結論
來自此研究之24週安慰劑對照階段的發現表明，伊柏米特可為針對活性SLE之有效治療，尤其在具有高IKZF3或1型IFN表現之患者中。
根據前述內容，應瞭解，雖然已出於說明之目的在本文中描述特定實施例，但可在不偏離本文中所提供之精神及範疇之情況下進行各種修改。上文所提及之所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。
圖 1展示實例2中所描述之研究中1型IFN-高及Aiolos-高患者子集之分佈及重疊。
圖 2展示基線時由Aiolos及1型IFN基因標籤狀態定義之患者子集中的第24週SRI-4臨床反應率(Aiolos = IKZF3；1型IFN基因標籤= IFI27、IFI44、IFI44L、RSAD2；Δ=治療效果(分層差異相比於安慰劑))。
圖 3展示根據1型IFN及Aiolos基因表現狀態兩者的SLE子集中對伊柏米特(iberdomide)之SRI-4臨床反應率。
圖 4展示Aiolos基因表現截止值、對0.45 mg劑量之伊柏米特的SRI-4臨床反應與SLE研究群體中之患病率之間的關係。
Figure 110136533-A0101-11-0002-1

Claims (86)

  1. 一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的方法，其包含： (a)    自該個體獲得樣本； (b)    量測該樣本中IKZF3之基因表現量；及 (c)    若基於該樣本中IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天0.45 mg或更高， 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image001
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。
  3. 如請求項2之方法，該方法包含若分數高於-0.49，則測定該治療化合物之該劑量為每天0.45 mg或更高。
  4. 如請求項2或請求項3之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。
  7. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。
  8. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與每天0.45 mg或更高劑量之該治療化合物。
  10. 一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與每天0.45 mg或更高劑量之治療化合物， 其中基於來自該個體之樣本中IKZF3之基因表現量計算的分數高於參考含量；且 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image082
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  11. 如請求項10之方法，其中該分數為IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中該分數為IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。
  12. 如請求項11之方法，其中該參考含量為-0.49。
  13. 如請求項11或請求項12之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  14. 如請求項10至13中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。
  15. 如請求項10至13中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。
  16. 如請求項10至13中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。
  17. 如請求項10至13中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。
  18. 一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的方法，其包含： (a)    自該個體獲得樣本； (b)    量測該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；及 (c)    若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算的分數高於參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低， 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image084
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  19. 如請求項18之方法，其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。
  20. 如請求項19之方法，該方法包含若分數高於-1.38，則測定該治療化合物之該劑量為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。
  21. 如請求項19或請求項20之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  22. 如請求項18至21中任一項之方法，其包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。
  23. 如請求項18至21中任一項之方法，其包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg、0.6 mg或0.7 mg。
  24. 如請求項18至21中任一項之方法，其包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.15 mg，其中視情況，該治療化合物之該劑量為每隔一天約0.15 mg、每三天約0.15 mg或一週一次約0.15 mg。
  25. 如請求項18至21中任一項之方法，其包含若該分數高於該參考含量，則測定該治療化合物之該劑量為每天約0.1 mg。
  26. 如請求項18至25中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.75 mg或更低劑量之該治療化合物。
  27. 一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低劑量之治療化合物， 其中基於來自該個體之樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算之分數高於參考含量；且 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image086
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  28. 如請求項27之方法，其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。
  29. 如請求項28之方法，該分數高於-1.38。
  30. 如請求項28或請求項29之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  31. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。
  32. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。
  33. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。
  34. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。
  35. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.15 mg，其中視情況，該治療化合物之該劑量為每隔一天約0.15 mg、每三天約0.15 mg或一週一次約0.15 mg。
  36. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.1 mg。
  37. 如請求項27至30中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.075 mg。
  38. 一種鑑別有可能對治療化合物有反應之患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應的方法，其包含： (a)    自該個體獲得樣本； (b)    測定該樣本中(i) IKZF3之基因表現量或(ii) IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量；及 (c)    若基於IKZF3之基因表現量或IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算之分數高於參考含量，則將該個體診斷為有可能對該治療化合物有反應， 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image088
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  39. 如請求項38之方法，其中該方法包含測定IKZF3之基因表現量，且若基於IKZF3之基因表現量計算之該分數高於該參考含量，則將該個體診斷為有可能對該治療化合物有反應。
  40. 如請求項39之方法，其中該分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。
  41. 如請求項40之方法，其中該參考含量為-0.49。
  42. 如請求項40或請求項41之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  43. 如請求項38之方法，其中該方法包含測定IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量，且若基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算之該分數高於該參考含量，則將該個體診斷為有可能對該治療化合物有反應。
  44. 如請求項43之方法，其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。
  45. 如請求項44之方法，其中該參考含量為-1.38。
  46. 如請求項44或請求項45之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  47. 如請求項38至46中任一項之方法，其進一步包含向測定為有可能對該治療化合物有反應之該個體投與有效量之該治療化合物。
  48. 一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之治療化合物， 其中根據如請求項38至46中任一項之方法，該個體已經測定為有可能對該治療化合物有反應， 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image090
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  49. 一種測定用於治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的治療化合物之劑量的方法，其包含： (a)    自該個體獲得樣本； (b)    測定該樣本中(i) IKZF3之基因表現量及(ii) IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量； (c)    基於IKZF3之基因表現量測定第一分數且將該第一分數與第一參考含量進行比較； (d)    基於IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量測定第二分數且將該第二分數與第二參考含量進行比較；及 (e)    基於該第一分數及該第二分數測定該治療化合物之該劑量， 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image092
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  50. 如請求項49之方法，其中該第一分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於參考基因的Log2，或其中該第一分數為該樣本中IKZF3之基因表現量相對於兩種或更多種參考基因之平均基因表現量的Log2。
  51. 如請求項50之方法，其中該第一參考含量為-0.49。
  52. 如請求項50或請求項51之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  53. 如請求項49至52中任一項之方法，其中該第二分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該第二分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。
  54. 如請求項53之方法，其中該第二參考含量為-1.38。
  55. 如請求項53或請求項54之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  56. 如請求項49至55中任一項之方法，其中當該第一分數高於該第一參考含量且該第二分數高於該第二參考含量時，該治療化合物之該劑量經測定為每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低。
  57. 如請求項49至55中任一項之方法，其中當該第一分數高於該第一參考含量且該第二分數低於該第二參考含量時，該治療化合物之該劑量經測定為每天0.15 mg或更低。
  58. 如請求項49至55中任一項之方法，其中當該第一分數低於該第一參考含量且該第二分數高於該第二參考含量時，該治療化合物之該劑量經測定為每天0.45 mg或更高。
  59. 一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與一定劑量之治療化合物， 其中根據如請求項49至58中任一項之方法測定該治療化合物之該劑量；且 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image094
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  60. 如請求項1至59中任一項之方法，其中基因表現量係藉由測定蛋白質含量來量測。
  61. 如請求項1至59中任一項之方法，其中基因表現量係藉由測定mRNA含量來量測。
  62. 如請求項1至59中任一項之方法，其中基因表現量係藉由測定cDNA含量來量測。
  63. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。
  64. 如請求項1至62中任一項之方法，其中化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。
  65. 如請求項1至62中任一項之方法，其中化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
  66. 一種鑑別有可能對治療化合物有反應之患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體或預測患有SLE之個體對治療化合物之反應的方法，其包含： (a)    自該個體獲得樣本； (b)    測定該樣本中IKZF1單核苷酸多形現象(SNP) rs4917014之存在；及 (c)    若偵測到SNP rs4917014之至少一個複本，則將該個體診斷為有可能對該治療化合物有反應， 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image096
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  67. 如請求項66之方法，其進一步包含向測定為有可能對該治療化合物有反應之該個體投與有效量之該治療化合物。
  68. 一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與有效量之治療化合物， 其中根據如請求項66之方法，該個體已經測定為有可能對該治療化合物有反應， 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image098
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  69. 如請求項66至68中任一項之方法，其中該化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮或其醫藥學上可接受之鹽、固體形式、溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物或外消旋物。
  70. 如請求項66至68中任一項之方法，其中化合物為(S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。
  71. 如請求項66至68中任一項之方法，其中化合物為( S)-3-[4-(4-𠰌啉-4-基甲基苯甲氧基)-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽。
  72. 一種治療患有全身性紅斑性狼瘡(SLE)之個體的方法，其包含向該個體投與每天0.45 mg或更高或每天0.15 mg或更低劑量之治療化合物， 其中該個體具有高1型IFN表現及/或基因標籤；且 其中該治療化合物為式I化合物：
    Figure 03_image100
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物、互變異構物或外消旋混合物。
  73. 如請求項72之方法，其中若基於來自該個體之樣本中之IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量計算之分數高於參考含量，則該個體經測定為具有該高1型IFN表現及/或基因標籤。
  74. 如請求項73之方法，其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於參考基因的Log2，或其中該分數為該樣本中IFI27、IFI44、IFI44L及RSAD2之基因表現量之平均值相對於兩種或更多種參考基因之平均值的Log2。
  75. 如請求項74之方法，該分數高於-1.38。
  76. 如請求項74或請求項75之方法，其中該參考基因係選自由以下組成之群：TFRC、ACTB、GAPDH及其組合。
  77. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.45 mg。
  78. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.5 mg。
  79. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.6 mg。
  80. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.7 mg。
  81. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.15 mg。
  82. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.1 mg。
  83. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每天約0.075 mg。
  84. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每隔一天約0.15 mg。
  85. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為每三天約0.15 mg。
  86. 如請求項74至76中任一項之方法，其中該治療化合物之該劑量為一週一次約0.15 mg。
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