DE19957342A1 - Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von IL-12-bedingten Erkrankungen - Google Patents

Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von IL-12-bedingten Erkrankungen

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Abstract

Es wird eine Kombinationstherapie zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Bildung des entzündungsfördernden Zytokins IL-12 hervorgerufen werden, beschrieben, wobei gleichzeitig eine Thalidomidverbindung und ein antiinflammatorisches Zytokon appliziert werden.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Kombinationstherapie zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Bildung des entzündungsfördernden Zyto­ kins IL-12 hervorgerufen werden.
IL-12 ist ein heterodimeres Molekül, welches aus einer kovalent verbundenen p35 und p40 Kette besteht. Das Molekül wird von antigenpräsentierenden Zellen (Mono­ zyten/Makrophagen, dendritische Zellen, B-Lymphozyten) gebildet. Die Bildung von IL-12 durch Mono­ zyten/Makrophagen wird entweder durch verschiedene mikrobielle Produkte wie Lipopolysaccharid (LPS), Lipo­ peptide, bakterielle DNA oder in der Interaktion mit aktivierten T-Lymphozyten ausgelöst (Trinchieri 1995. Ann.Rev.Immunol. 13: 251). IL-12 hat eine zentrale immunregulatorische Bedeutung und ist verantwortlich für die Entwicklung entzündungsfördernder TH1 Reaktivi­ täten. Beim Vorliegen einer TH1 Immunreaktion gegen Eigenantigene kommt es zum Auftreten schwerer Erkran­ kungen.
Die Bedeutung von entzündungsfördernden Zytokinen wie IL-12 für die Entwicklung und den Verlauf von Entzün­ dungen bzw. Autoimmunerkrankungen ist aufgrund zahlrei­ cher tierexperimenteller und erster klinischer Untersu­ chungen klar dokumentiert. In verschiedenen Tiermodel­ len für Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, mul­ tiple Sklerose, Diabetes mellitus sowie entzündliche Darm-, Haut- und Schleimhauterkrankungen zeigt sich die pathophysiologische Bedeutung von IL-12 (Trembleau et al. 1995. Immunol. Today 16: 383; Müller et al. 1995.
J. Immunol. 155: 4661; Neurath et al. 1995. J. Exp. Med. 182: 1281; Segal et al. 1998. J. Exp.Med. 187: 537; Powrie et al. 1995. Immunity 3: 171; Rudolphi et al. 1996. Eur. J. Immunol. 26: 1156; Bregenholt et al. 1998. Eur. J. Immunol. 28: 379). Durch Applikation von IL-12 ließ sich die jeweilige Erkrankung auslösen bzw. nach Neutralisierung von endogenem IL-12 zeigte sich ein ab­ geschwächter Krankheitsverlauf bis hin zu einer Heilung der Tiere. Die Anwendung von Antikörpern gegen IL-12 am Menschen steht derzeit bevor.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß ein Überschuß an IL-12 die Pathophysiologie einer Vielzahl entzündlicher Erkrankungen bedingt. Ansätze zur Normalisierung des IL-12 Spiegels haben daher ein großes therapeutisches Potential.
Daneben ist IL-12 auch an der Regulation des Überlebens von Zellen beteiligt. Unkontrolliertes Zellwachstum wird u. a. durch Apoptose (programmierter Zelltod) regu­ liert. An T-Lymphozyten wurde gezeigt, daß IL-12 eine anti-apoptotische Wirkung besitzt und das Überleben von T-Zellen fördert (Clerici et al. 1994. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91: 11811; Estaquier et al. 1995. J.Exp.Med. 182: 1759). Eine lokale Überproduktion von IL-12 kann daher zum Überleben von Tumorzellen bei­ tragen.
IL-10 ist ein Zytokin, welches ursprünglich als "cyto­ kine synthesis inhibitory factor" beschrieben wurde (Fiorentino et al. 1989. J.Exp.Med. 170: 2081). Dies bedeutet, daß IL-10 die Synthese der entzündungsför­ dernden Monokine TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 und GMCSF durch humane und murine Monozyten/Makrophagen inhi­ biert (Fiorentino et al. 1991. J. Immunol. 146: 3444; De Waal Malefyt et al. 1991. J.Exp.Med. 174: 1209). Dies führt darüber hinaus indirekt zu einer Hemmung der Syn­ these von IFN-γ durch TH1 Lymphozyten. IL-10 wird von verschiedenen Zellen produziert. Dazu gehören eine be­ stimmte T-Lymphozytenpopulation, B-Lymphozyten sowie Monozyten/Makrophagen selbst. Interessanterweise tritt die Bildung von IL-10 durch Monozyten/Makrophagen mit einer geringen zeitlichen Verzögerung gegenüber der Synthese der entzündungsfördernden Zytokine auf. Neuere Untersuchungen zeigen, daß die entzündungsfördernden Zytokine TNFα und IL-12 selbst die Synthese von IL-10 durch Monozyten/ Makrophagen (von der Poll et al. 1994. J.Exp.Med. 180: 1985; Platzer et al. 1995. Int.Immunol. 7/4: 517) oderT-Zellen induzieren (Meyaard et al. 1996. J. Immunol. 156: 2776). Die Bedeutung von IL-10 für die Regulation von mucosalen Entzündungen ist in verschiedenen Tiermodellen zu entzündlichen Darmerkrankungen gut untersucht. IL-10 defiziente Mäuse entwickeln eine schwere Darmentzündung, vergleichbar der des Morbus Crohn (Kuhn et al. 1993. Cell 75: 263). Durch Gabe von IL-10 in erkrankte Mäuse bzw. Kaninchen verbesserte sich das klinische Erscheinungsbild (Powrie et al. 1994. Immunity 1: 553; Grool et al. 1996. Gastroenterology 110: A918). Darüber hinaus bildete sich in ersten klinischen Studien bei Patienten mit ulcerativer Colitis durch lokale Verabreichung von IL- 10 die mucosale Entzündung zurück (Schreiber et al. 1995. Gastroenterology 108: 1434; Van Deventer et al. 1997. Gastroenterology 113: 383). Auch die Entwicklung entzündlicher Hauterkrankungen in Mäusen kann durch IL- 10 verhindert werden (Enk et al. 1994. J.Exp.Med. 179: 1397). Darüber hinaus hat IL-10 bei Hauterkrankungen (Psoriasis) des Menschen therapeutische Wirksamkeit (Asadullah et al. 1998. J.Clin.Invest. 101: 783).
Neben IL-10 sind eine Reihe weiterer Zytokine wie TGFβ (D'Andrea et al. 1995. J. Exp. Med. 181: 537) sowie IL-11 (Leng und Elias. 1997 J. Immunol. 159: 2161) und IFN α/β (Cousens et al. 1997. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 94: 634) in der Lage, die Bildung von IL-12 in Makrophagen zu hemmen. Über die Hemmung von IL-12 ver­ leiht IL-11 Schutz vor Gewebsentzündungen und mildert eine Allergen-induzierte Colitis in der Ratte (Pfeiffer und Qiu. 1995. Gastroenterology 108: A893). Darüber hinaus ist IL-11 von der FDA zur Behandlung der Chemo­ therapie-induzierten Thrombozytopenie zugelassen. Die systemische Applikation des antiinflammatorischen Zyto­ kins TGFβ hat therapeutisches Potential in Tiermodellen zu Autoimmunerkrankungen wie der experimentellen allergischen Encephalomyelitis (Racke et al. 1991. J. Immunol. 146: 3012). Die Interferone α und β werden bereits zur Therapie der multiplen Sklerose eingesetzt.
Die immunmodulatorischen Eigenschaften von Thalidomid werden bereits für eine Reihe von Krankheitsbildern wie Erythema nodosum leprosum (Sampaio et al. 1993. J.Infect.Dis. 168: 408), cutanem systemischen Lupus erythematosus (Atra und Sato 1993. Clin.Exp.Rheumatol. 11: 487), Morbus Behcet (Hamuryudan et al. 1998. Ann.Intern.Med. 128: 443) sowie Stomatitis aphthosa (Grinspan et al. 1989. Am.Acad.Dermatol. 20: 1060) therapeutisch genutzt. Zwar ist der zugrunde liegende Mechanismus der Wirkung noch nicht geklärt, es ist je­ doch hinlänglich gezeigt, daß Thalidomid die proinflam­ matorischen Zytokine TNFα (Sampaio et al. 1991. J.Exp.Med. 173: 699) und insbesondere IL-12 (Moller et al. 1997. J. Immunol. 159: 5157) zu inhibieren vermag, die, wie oben ausgeführt, wesentlich zur Pathogenese von Autoimmunerkrankungen und Entzündungsreaktionen beitragen.
Es ist bekannt, Thalidomid in Kombination mit anderen entzündungshemmenden, insbesondere steroidalen oder nichtsteroidalen Wirkstoffen für die Therapie von rheu­ matoider Arthritis (WO 95/04553) und die Inhibition der Angiogenese (WO 98/19649) einzusetzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei einer Kombinationstherapie von Thalidomid, dessen α-Methylverbindung EM 978 oder EM 12 mit einem antiin­ flammatorischen Zytokin, vorzugsweise IL-10, IL-11, TGFβ, Interferon-α oder -β, die IL-12 Inhibition syner­ gistisch verstärkt wird.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Ver­ fahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran­ kungen, die durch die Bildung des entzündungsfördernden Zytokins IL-12 hervorgerufen werden, wobei erfindungs­ gemäß gleichzeitig eine der oben genannten Thalidomid­ verbindungen und ein antiinflammatorisches Zytokin, vorzugsweise eines der oben genannten, appliziert wer­ den.
Neben dem bevorzugten Thalidomid eignet sich für die Kombinationstherapie in besonderer Weise auch das α-Methyl-Thalidomid (EM 978) als Thalidomidverbindung.
Bei der gleichzeitigen kombinierten Gabe der Wirkstoffe wird das antiinflammatorische Zytokin parenteral, das heißt subkutan, intramuskulär oder intravenös verab­ reicht.
Die Thalidomidverbindung kann oral, rektal, ophthal­ misch (intravitreal, intracameral), nasal, topisch (einschließlich buccal oder sublingual), vaginal oder parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös, intradermal, intratracheal oder epidural) verabreicht werden.
Die Mengen der einzusetzenden Wirkstoffe sowie die Aus­ wahl der Hilfsstoffe wie Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel, mit denen der jeweilige Wirkstoff zu einer bestimmten Applikationsform verarbeitet ist, hängen von der Applikationsart ab.
Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösun­ gen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzu­ bereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäß einzusetzende Thalidomidverbindungen in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Aus oral oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Ophthalmische Applikationsformen umfassen Tropfen, Salben und Gele.
Die an Patienten zu verabreichende Gesamtwirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 1 bis 150 mg/kg einer erfindungsgemäßen Kombination appliziert.
Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren ist geeignet für die Therapie und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bei denen eine überschießende IL-12 Produ ktlon für die Pathogenese verantwortlich gemacht wird (u. a. Erkran­ kungen des Darmes, der Haut, der Schleimhäute, der Gefäße sowie von Autoimmunerkrankungen). Ferner eignet sich die kombinierte Gabe von Thalidomid/-Analoga und antiinflammatorischem Zytokin zur Therapie von hämato­ logischen Erkrankungen und weiteren onkologlschen Erkrankungen. Die synergistische Wirkung von Thalido­ mid/-Analoga mit Zytokinen wie IL-10 zeichnet sich bei optimaler Dosierung durch eine fast vollständige Hemmung der IL-12 Produktion bei LPS-aktivierten Mono­ zyten aus. Auch bei kombinierter suboptimaler Dosierung werden höhere Inhibitionsgrade erzielt als mit den je­ weiligen Einzeldosierungen. Die Konzentrationen der unterschiedlichen Inhibitoren, die für den kombinierten Einsatz nötig sind, liegen somit niedriger als die be­ nötigten Einzelkonzentrationen, wodurch mit weit weni­ ger Nebenwirkungen der einzelnen Inhibitoren zu rechnen ist. Ferner kann zudem aufgrund der über einen weiten Dosisbereich sichtbaren synergistischen Wirkung eine je nach Schweregrad des Erkrankungsbildes gqeignete Dosis ermittelt werden, die therapeutisch wirksam ist.
Die Wirkstoffe werden dabei zur Behandlung der genann­ ten Erkrankungen in einem Dosisbereich, welcher Serum­ konzentrationen von 10-fach unter der EC50 bis 100-fach über der EC50 einschließt, eingesetzt. EC50 Werte für Thalidomid/Analoga liegen bei 50 bis 100 ng/ml, der EC50- Wert für IL-10 liegt bei 50 pg/ml.
Zu den Erkrankungen oben genannter Formenkreise zählen unter anderem Entzündungen der Haut (z. B. atopische Dermatitis, Psoriasis, Ekzeme, Sklerodermie), Entzün­ dungen der Atemwege (z. B. Bronchitis, Pneumonie, Asthma bronchiale, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sarkoidose, Silikose/Fibrose), Entzündungen des Gastro­ intestinaltraktes (z. B. gastroduodenale Ulcera, Morbus Crohn, ulcerative Colitis), ferner Erkrankungen wie Hepatitis, Pankreatitis, Appendizitis, Peritonitis, Nephritis, Aphthosis, Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis, Retinopathie, Rhinitis.
Die Autoimmunerkrankungen umfassen z. B. Erkrankungen des arthritischen Formenkreises (z. B. rheumatoide Arthritis, HLA-B27 assoziierte Erkrankungen), ferner multiple Sklerose, jugendlicher Diabetes oder Lupus erythematosus.
Weitere Indikationen sind Sepsis, bakterielle Meningi­ tis, chronisch bakterielle und chronisch virale Infek­ tionen (z. B. HIV/AIDS, Hepatitis), Kachexie, Trans­ plantat-Abstoßungsreaktionen, Graft-versus-Host Reak­ tionen, Atherosklerose sowie das Reperfusionssyn­ drom/Herzversagen und Tumorerkrankungen.
Ferner gehören hämatologische Erkrankungen wie multip­ les Myelom und Leukämien sowie weitere onkologische Erkrankungen wie Glioblastom, Prostatacarcinom sowie Mammacarcinom zu den Krankheitsbildern, die durch die Kombinationsgabe Thaliomdid/-Analoga und antiinflamma­ torisches Zytokin zu inhibieren sind.
Beispiele
Tabelle 1
Eingesetzte Immunmodulatoren
Stimulation humaner Monozyten mit Lipopolysaccharid zur Sekretion von IL-12
Humane Monozyten wurden aus peripheren Blut-mononuclea­ ren Zellen (PBMC), die mittels einer Ficoll-Dichtegra­ dientenzentrifugation von heparinisiertem Vollblut ge­ wonnen wurden, isoliert. Dazu wurden die PBMC mit einem monoklonalen Antikörper inkubiert, der gegen das Mono­ zyten-spezifische Oberflächenmolekül CD14 gerichtet ist und an den superparamagnetische Microbeads (Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach) gekoppelt sind. Zur positi­ ven Selektion der markierten Monozyten aus dem Zellge­ misch der PBMC wurde die Gesamtzellsuspension auf eine Säule mit ferromagnetischer Trägermatrix aufgebracht und diese in ein Magnetfeld gestellt. Dadurch wurden die Zellen, die mit Microbeads beladen waren, an die Trägermatrix gebunden, unmarkierte Zellen passierten die Säule und wurden verworfen. Nach Herausnehmen der Matrix aus dem Magnetfeld wurden die Antikörper-belade­ nen Zellen durch Spülen der nun entmagnetisierten Säule mit Puffer eluiert. Die Reinheit dieser so erhaltenen CD14-positiven Monozytenpopulation betrug etwa 95 bis 98%. Diese Monozyten wurden in einer Dichte von 106 Zel­ len/ml Kulturmedium (RPMI, supplementiert mit 10% foe­ talem Kälberserum) mit den in DMSO-gelösten Prüfsub­ stanzen für eine Stunde bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Anschließend wurde 20 µg/ml LPS aus E. coli zugegeben. Nach 24 Stunden wurden zellfreie Kulturüberstände ge­ nommen und auf den Gehalt an IL-12 getestet.
Die Konzentration von IL-12 in den Zellkulturüberstän­ den wurde mittels Sandwich-ELISAs unter Verwendung zweier anti-IL-12 monoklonaler Antikörper (Biosource Europe, Fleurus, Belgien) bestimmt. Eine Referenzstan­ dardkurve mit humanem IL-12 wurde eingeschlossen. Das Detektionslimit des IL-12 ELISAs betrug 10 pg/ml.
Tabelle 2
Einfluß von Thalidomid und Interleukin-10, einzeln und in Kombination, auf die IL-12 Produktion von LPS-aktivierten Monozyten
Tabelle 3
Einfluß von EM 978 und Interleukin-10, ein­ zeln und in Kombination, auf die IL-12 Produktion von LPS-aktivierten Monozyten
Tabelle 4
Einfluß von LM 12 und Interleukin-10, ein­ zeln und in Kombination, auf die IL-12 Produktion von LPS-aktivierten Monozyten
Die in den Tabellen 2 bis 4 dargestellten Ergebnisse zeigen die von Thalidomid, EM 12, EM 978 sowie IL-10 ausgehende dosisabhängige, inhibitorische Wirkung auf die IL-12 Produktion LPS-stimulierter Monozyten. Über­ raschenderweise kann durch eine gleichzeitige kombi­ nierte Gabe von IL-10 und Thalidomid/-Analoga eine deutlich gesteigerte Inhibition beobachtet werden. Die Steigerung der Inhibition ist sowohl bei optimalen als auch suboptimalen Konzentrationen beider Inhibitor­ klassen zu sehen. Eine fast vollständige Inhibition von IL-12 ist durch eine Kombination im Bereich der höheren Thalidomid/Analoga-Konzentrationen und höheren Inter­ leukin-10-Konzentrationen zu erzielen.
Interessant ist, daß durch Einsatz der α-methyl-Verbin­ dung von Thalidomid, dem EM 978, eine 10-fach geringere Konzentration als bei Thalidomid/EM 12 verwendet werden kann, um die gleichen Effekte zu erzielen.
Durch die kombinierte Gabe zweier unterschiedlicher Klassen von Immunmodulatoren, Thalidomid/-Analoga zu­ sammen mit antiinflammatorischen zytokinen wie IL-10, wird zum einen eine synergistische Verstärkung der IL- 12 Inhibition, zum anderen auch eine Reduktion der be­ nötigten Inhibitordosierung erreicht. Eine Kombina­ tionstherapie ermöglicht somit eine sehr viel effizien­ tere Inhibition des entzündungsfördernden Mediators IL- 12. Ferner ist durch Reduktion der zur Inhibition be­ nötigten Einzeldosen eine Verminderung unerwünschter Nebenwirkungen zu erwarten.

Claims (4)

1. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Er­ krankungen, die durch die Bildung des entzündungs­ fördernden Zytokins IL-12 hervorgerufen werden, da­ durch gekennzeichnet, daß gleichzeitig eine Thalido­ midverbindung aus der das Thalidomid selbst, seine a-Methylverbindung EM 978 und EM 12 umfassenden Gruppe und ein antiinflammatorisches Zytokin appli­ ziert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Thalidomidverbindung Thalidomid oder α-Methyl-Thalidomid (EM 978) eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als antiinflammatorisches Zyto­ kin IL-10, IL-11, TGFβ, Interferon α oder Inter­ feron β eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe jeweils in einem Dosisbereich appliziert werden, welcher Serumkonzen­ trationen von 10fach unter bis 100fach über der je­ weiligen EC50 einschließt.
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