KR20060133042A - 면역조절 화합물을 포함하는 피부 질환 또는 장애의 치료및 관리용 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

면역조절 화합물을 포함하는 피부 질환 또는 장애의 치료및 관리용 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 각화증, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방, 교정 및(또는) 관리 방법이 개시된다. 구체적인 실시양태는 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 단독으로 또는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 제2 유효 성분은 세포 성장 또는 증식에 영향을 미치거나 이를 억제하거나, 여드름 흉터를 제거하거나 개선시키거나, 또는 주름선을 감소시키거나 교정할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 제형 및 키트가 개시된다.
각화증, 경피증, 피부맥관염, 여드름, 주름, 면역조절 화합물, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온

Description

면역조절 화합물을 포함하는 피부 질환 또는 장애의 치료 및 관리용 조성물 및 이의 사용 방법{METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF SKIN DISEASES OR DISORDERS}
1. 발명의 기술분야
본 발명은 면역조절 화합물을 단독으로 또는 공지된 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 각화증, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방 및 관리 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제약 조성물 및 투약법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경기술
2.1. 피부 질환의 유형
2.1.1 각화증
각화증은 피부 각질층의 국한 과성장의 존재에 의해 표지되는 표피상 병변을 특징으로 하는 다양한 군의 피부 질환 또는 장애를 지칭한다. 각화증의 구체적인 유형은 광선각화증, 지루각화증, 각질가시세포종, 모낭각화증(다리어(Darier) 질환), 역모낭성 각화증, 수장족저 각피증(PPK, 손발바닥 각화증(keratosis palmaris et plantaris)으로도 알려져 있음), 모공성 각화증 및 스투코(stucco) 각화증을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 문헌[Stedman, Medical Dictionary, 1990, 25th ed., 823] 참조.
광선각화증은 노인성 각화증(senile keratosis, keratosis senilis), 노인성 사마귀, 노인성 편평 사마귀(plana senilis), 일광각화증 또는 각피증으로도 공지되어 있다. 문헌[Stedman, Medical Dictionary, 1990, 25th ed., 823; and Clay J. Cockerell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S11-7] 참조. 광선각화증은 악성 비-흑색종 피부암으로 발전할 수 있는 적색 껍질형 표피 병변을 특징으로 한다. 문헌[Steven R. Feldman et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 40:43-7] 참조. 전형적으로, 병변은 껍질로 덮힌 홍반성 바닥을 갖는다(각화과다증). 문헌[Steven R. Feldman et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 40:43-7] 참조. 광선각화증은 표피 분화 장애를 특징으로 한다. 광선각화증의 경우 표피는 위축성이거나 정상 두께일 수 있거나, 또는 유두 진피 내로 연장된 비정상적으로 분화된 상피의 증식으로 증가된 두께로 이루어질 수 있다. 시간이 흐름에 따라, 광선각화증은 침입성 피각 또는 피부암으로 발전할 수 있다. 문헌[Richard G. Glogau, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S23-4] 참조.
광선각화증은 발암물질 및 UV 광 노출에 의해 유발될 수 있으며, 주로 안면, 귀, 아래팔 및 손등의 일광 노출 부위에서 발생한다. 문헌[Lynn A. Drake et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:95-8] 참조. 그러나, 이는 일광에 만성적으로 또는 반복적으로 노출되는 임의의 부위, 예를 들면 등, 가슴 및 다리에서 발생할 수 있다. 종양 억제제 유전자 p53에 대한 자외선의 특이적 영향은 자외선과 광선각화증에서 발견되는 최초의 돌연변이 사이에 인과 관계가 있음을 시사한다. 문헌[David J. Leffell, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S18-22] 참조. 또한, 자주 화상을 입고 잘 타지 않는 백인 금발 및 붉은 머리의 환자들이 광선각화증에 대한 유전적 소인이 있는 것으로 보고되었다. 문헌[Stuart J. Salasche, J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 42:S4-7] 참조. 남성이 야외 활동으로 인해 일광 노출이 더 많다는 것을 제외하고 성적인 차이는 발견되지 않았다. 광선각화증 발현을 결정하는 데 가장 중요한 인자 중 하나는 연령이다. 역학 연구는 연령이 증가함에 따라 광선각화증의 유병률이 증가한다고 지적한다. Id. at S5. 발생 연령은 피부 유형 및 일광 손상의 양과 관련된다. 따라서, 광선각화증은 20-30세 환자에 나타날 수 있지만, 30-60세 환자에 더 빈번히 나타난다.
지루성 우췌 또는 노인성 우췌로도 공지된 지루각화증은 노년 및 중년에서 흔히 발견되는 양성 종양이다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 841] 참조. 가족적 소인은 상염색체 유전으로 분명히 나타난다. 또한, 지루각화증은 염증성 피부병 또는 암으로 인해 발생할 수 있다. 전형적으로, 이는 밝은 갈색 내지 어두운 갈색 가변성 색의 솟은 구진 병변을 특징으로 한다. 지루각화증은 육안상 우묵한 우췌형이거나 평활할 수 있다. 흔한 부위는 안면, 몸통 및 팔다리를 포함한다. Id. 흑색 구진성 피부병으로 공지된 변이체는 흑색 피부를 갖는 개인의 이마 및 광대 영역에 발생하고, 흰색 피부를 갖는 사람의 변이체보다 조기에 발생하고 작고 평활하다. 자극성 지루각화증은 편평세포로 된 소용돌이형 시트를 갖춘 기저 세포가 우세함을 특징으로 하는 한 서브타입이다. 모든 지루각화증은 기저 세포의 다양한 수준의 극세포증, 유두종증, 각화과다증 및 과다색소침착을 특징으로 한다. Id.
또다른 유형의 각화증으로는 지루각화증의 염증성 변이체로 생각되는 역모낭성 각화증이 있다. 이는 통상 노인 환자의 안면 및 일광에 노출된 구역에서 발견된다. 전형적으로, 이 병변은 위눈꺼풀에 위치한다. 병변은 하나이고 구진 또는 결절로 나타나기 쉽다. 이 병변의 특징은 편평 소용돌이가 풍부하다는 것이다. 유두종성 및 극세포증식성 외관이 발견된다. 가장자리는 분리되어 있고, 각질가시세포종에서 발견되는 염증 성분이 결여되어 있다(eMedicine Website, 양성 피부 병변).
또다른 유형의 각화증은 각질 물질을 함유하는 독특한 중심 분화구 및 급격하게 경사진 경계를 갖는 둥근 단단한 대개 살색인 결절을 특징으로 하는 각질가시세포종이다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 842] 참조. 흔히, 각질가시세포종은 암종보다 훨씬 빨리 성장하기 때문에 이러한 빠른 성장률은 임상의가 각질가시세포종을 암과 적합하게 구별할 수 있게 한다. Id. 이는 남성 대 여성 비가 3-4:1로, 여성보다는 남성에 빈도가 높은 편이다. 각질가시세포종은 모낭 깔대기의 생성물인 것으로 보이며, 바이러스원을 비롯한 다양한 감염이 이의 발생에 영향을 주었다. 또한, 비록 가장 큰 공통 요인은 일광 노출인 것으로 보이지만, 역사적으로 광유 및 타르 생성물도 어느 정도 중요하다. Id.
다리어 질환(DD) 또는 다리어-화이트(Darier-White) 질환으로도 공지된 모낭각화증은 지루 영역에서의 각화과다성 구진 및 다양한 손발톱 이상을 특징으로 하는 주로 유전성인 유전피부병이다. 문헌[Burge SM, J. Am. Acad. Dermatol., 1992, 27(1):40-50] 참조. 이의 1차적인 특징은 비정상 세포-세포 유착 및 이상 표피 각질화이다. 대다수의 DD 환자는 이 질환의 뚜렷한 가족력을 갖는다. 유전 패턴은 상염색체 우성유전 상태와 일치한다. 제1 피부 병변은 전형적으로 십대에서 발생하고, 흔히 가려움증과 회합된다. 열, 습도, 스트레스, 일광 및 UVB 광선이 이 상태를 악화시키는 것으로 밝혀졌다. DD는 비록 그 심도가 시간이 지남에 따라 변하지만, 끊임없는 만성 상태이다.
또다른 유형의 각화증으로는 병에 걸린 개인의 손발바닥이 두꺼워지는 것을 특징으로 하는 장애의 한 이질 군을 구성하는 수장족저 각피증(PPK, 손발바닥 각화증으로도 알려져 있음)이 있다. 문헌[Lucker GP, et al., Br. J. Dermatol., 1994, 131(1):1-14] 참조. 이 상태는 다시 유전성 형태, 후천성 형태, 및 관련된 특징으로서 PPK를 갖는 증후군으로 나뉠 수 있다. 유전성 형태는 손발에 국소화되거나 더욱 일반화된 피부 장애와 관련될 수 있다. 문헌[Ratnavel RC, et al., Br. J. Dermatol. 1997, 137(4):485-90] 참조. PPK의 광범위 패턴은 수장족저 표면이 균일하게 연관된 것을 설명하며, 국소 각화증은 주로 압력 지점에 위치하는 국소화된 구역의 각화과다증을 지칭하고, 점상 각피증은 손발바닥에 작은 각화과다성 구 진, 침골 또는 결절이 나타나는 특징이 있다. PPK의 후천성 형태는 반응성/염증성 감염성 약물 관련 소견의 전신 질환, 갱년기 각피증, 및 내부장기암과 관련된 PPK로 나뉜다.
모공성 각화증은 각질화된 모낭의 흔한 양성 장애이다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 833] 참조. 이 질환은 엉덩이, 상박 및 넓적다리의 측면에 우세하게 위치하는 군집성 뿔형 각화성 소포 구진을 특징으로 한다. 이는 미용적 외관을 제외하면, 대개 무증상성이다. Id. 일부 연구는 모든 청년 중 50-80%가 모공성 각화증에 걸린다고 추정한다. 이 장애는 상염색체 우성 전달과 일치하는 가족 상관성을 갖는다. Id.
또다른 유형의 각화증으로는 대개 남성의 원위 하부 말단 팔다리에서 발견되는 각화성 구진을 특징으로 하는 스투코 각화증이 있다. 문헌[Willoughby C. et al., Arch. Dermatol. 1972, 105(6):859-61] 참조. 병변은 대개 노인 환자에게서 발견된다. 병변은 무증상성이고, 스투코 각화증이란 명칭은 병변의 "달라붙은(stuck on)" 외관으로부터 유래한다. 스투코 각화증은 표피가 두꺼워짐으로써 생성되는 것으로 보이며, 전형적으로 증식성이며 대개 형성이상을 갖지 않는 외장성이다.
2.1.2 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 상태
2.1.2.1. 유두종 바이러스 관련 감염
유두종 바이러스에 의한 감염은 표피의 과성장을 특징으로 하는 흔한 피부 상태이다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 소견는 보통 우췌(common wart)(심상성 사마귀(verruca vulgaris)), 손바닥-손등 우췌, 편평 우췌(편평사마귀), 경구 우췌, 국소 상피 증식증, 우취양 표피발육 이상증(epidermodysplasia verruciformis; EDV), 성기 우췌(genital wart; 첨규 콘딜로마(condyloma acuminata)), 보웬 구진증(Bowen papulosis), 보웬병, 점막 표면의 유두종 및 상피내 신생물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 바이러스는 피부 또는 점막 표면 붕괴를 통해 표피의 바닥 각질세포를 감염시키는 것으로 생각된다. 이 위치에서, 바이러스는 세포에서 원형 에피솜으로서 잠복한다. 표피 세포가 분화하고 표면으로 이동함에 따라, 바이러스는 복제를 일으키고 성숙하게 된다. 바이러스 복제 과정은 표피의 특징을 변화시켜 우췌로 알려진 피부 또는 점막 돌출을 유발시킨다.
인간 유두종 바이러스(HPVs)는 생성되는 병변의 임상적 위치를 기준으로 넓게는 피부 및 점막 유형에 속한다. 비록 일부 중복이 있지만, 대부분의 유두종 바이러스는 오직 특정한 표피 부위, 예를 들면 피부 또는 성기 점막만을 감염시키는 뚜렷한 해부학적 선호도를 갖는다. 바이러스의 다수의 유전형은 세포를 형질전환시킬 능력이 있고, 표피 암과 관련되어 있다. 형질전환 기전은 공지되어 있지 않지만, 외관상 바이러스 DNA는 숙주 세포의 게놈으로 통합된다. 일반적으로, 첨규 콘딜로마의 조직학은 돌출 과립층에서 각화과다증, 조립질 각질유리 과립 및 원반세포를 갖는 표피가 붕괴됨을 나타낸다. 편평형 콘딜로마의 표피 또는 점막은 극 세포증을 나타낸다. HPV 감염의 독특한 세포학적 특징으로는 소수의 각질유리 과립을 갖춘 투명한 세포질 및 할로에 의해 둘러싸인 남색 농축 핵을 갖는 각질세포인 원반세포가 있다. 보웬 구진증의 조직학은 표피의 건선상 증식증 및 각화과다증을 나타낸다. 모든 표피 수치에서 분열상 수 증가가 관찰된다. 각질세포는 확대된 다형적 과염색성 핵을 나타낸다. 보통 피부 우췌의 조직학은 현저한 각화과다증, 극세포증, 주변각화증(perikeratosis) 및 유두종증을 나타낸다. 우췌를 다른 유두종과 구별하는 데 사용되는 세 특징은 원반세포의 존재, 부전각화증의 수직 컬럼, 및 덩어리진 각질유리 과립의 병소를 포함한다.
2.1.2.2. 비소각화증
비소각화증은 비대 광선각화증과 유사한 치밀한 비후 각화과다증 및 부전각화증을 나타낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 일부 표피 각질세포는 조직학상 비정형을 나타낼 수 있다. 많은 액포성 각질세포의 존재 및 일광탄력섬유증의 부재는 비록 결정적인 것은 아니지만 비소각화증을 암시한다.
2.1.2.3. 레제-트렐라(Leser-Trelat)의 징후
레제-트렐라의 징후는 연합 암에 의해 유발되는 가파른 외관의 다발성 지루각화증 및 그들의 크기 및 수의 빠른 상승으로 더욱 엄밀하게 정의될 수 있다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 이 정의는 악성 흑색 극세포증의 경우와 유사하며, 양쪽 모두 절대 방종양성 증후군이다. 역설적이지만, 다발성 지루각화증 및 흑색 극세포증은 양쪽 모두 흔하고 암과 거의 관련이 없다. 레제-트렐라의 징후는 비교적 통상적으로 흑색 극세포증과 함께 발생하는 내부장기암의 발진 스펙트럼의 일부로 간주된다. 연합 암은 대개 공격적이고 예후가 나쁘다. 그러나, 악성 흑색 극세포증과 암-유발 다발성 지루각화증은 암이 아니다. 이 증후군은 각질 물질의 낭종(예를 들면, 뿔 위낭종)을 내포하는 극세포증, 표피 각화과다증 및 유두종증을 포함한다.
2.1.2.4. 우췌양 이각화종
우췌양 이각화종(WD)은 대개 두부, 목 또는 안면에 한정된, 통상 배꼽모양 병변으로 나타나는 고립성 양성 각화성 표피 증식이다. 때때로, 병변은 소포 단위와 관련된다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. (구강 및 성기 표면) 점막 병발 및 다발성 병변이 보고되었다.
2.1.2.5. 모발 모공 각화증(Trichostasis Spinulosa)
모발 모공 각화증(TS)에서, 솜털 군집은 모낭 내에 묻히며, 안면 또는 몸통에 튀어나온 어두운 가시투성이 구진을 생성한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 흔히, TS는 우연히 발견되고, 종종 모공성 각화증 또는 여드름 면포와 혼동된다.
수산화칼륨 처리는 각전을 용해시켜 많은 솜털을 특징적인 뭉치로 남긴다. 생검 검사물을 얻은 경우, 현미경 검사는 소포 상피의 각화과다증 및 극세포증을 갖는 확장된 모낭을 밝혀낸다. 염증 변화는 TS의 특징이 아니다.
2.1.2.6. 가변 홍색 각질피부증(Erythrokeratodermia Variabilis)
가변 홍색 각질피부증(EKV)은 비염증성 홍반 관련 각화 장애이다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 현저한 각화과다증은 아마도 증식 증가 및 각질세포 분화 장애로 인해 존재하는 것으로 보인다.
2.1.2.7. 태아 어린선(Ichthyosis Fatalis)
선천성 어린선의 가장 심한 형태인 얼룩무늬 어린선은 태아 피부의 각질층이 깊게 두꺼워지는 것을 특징으로 한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 병에 걸린 신생아는 눈, 귀, 입 및 부속기관의 수축 이상 및 치밀한 판형 껍질로 된 대량 각질 각을 갖고 태어난다. 이 방호기관은 운동을 제한하고 보호 피부 장벽을 약화시켜 신생아가 대사 이상 및 감염에 걸리기 쉽게 한다. 용어 "얼룩무늬"는 신생아의 표정 및 각화과다증의 삼각형 및 다이아몬드형 패턴으로부터 유래한다. 신생아의 입은 웃는 광대처럼 넓게 당겨져서 열려 있다. 근원적인 생화학적 유전 이상은 설명되지 않고 있다.
피부를 면역조직세포화학 검사한 결과 층판 과립 구조 중 독특한 이상과 표피 각질 발현을 밝혀내었다. 각질층(stratum corneum)은 두껍고 치밀하다. 각화과다증은 소포간 표피보다 모낭 주변에서 두드러질 수 있다. 부전각화증 및 오르 토각화증(orthokeratosis)은 특히 손발가락에 나타날 수 있다. 각질층 내의 세포는 비정상적으로 각질화된다. 과립형 가시모양 기저 세포층은 두드러지지 않는다. 염증 세포는 유두 진피로 침윤할 수 있다.
전형적으로, 전자 현미경은 과립층 각질세포 내에 층판 과립이 없거나 비정상인 것을 밝혀낸다. 층판은 과립 세포층과 각화된 세포층 사이의 세포간 공간에는 존재하지 않는다. 조밀하게 패킹된 지질 액적 및 액포가 각질층으로 된 이상 각화된 세포의 세포질 내에서 관찰된다. 이러한 지질 내포체는 전 피부 표면에 연관되지만 손발바닥에서 더욱 뚜렷하게 나타난다. 각질유리 과립은 존재하지 않거나 정상이거나 또는 비정상적으로 작고 구형일 수 있다. 과립 세포 내 각질 중간 필라멘트는 감소된 밀도를 갖는다.
2.1.2.8. 손가락관절 배면 결절증(Knuckle Pads)
손가락관절 배면 결절증의 조직학은 표피 및 진피 양쪽 모두의 변화가 있음을 보여준다. 표피 이상은 각화과다증 및 가벼운 극세포증을 포함한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 진피 변화는 유두 진피 중 모세혈관 및 섬유모세포의 근소한 증식을 포함한다. 비후한 불규칙한 콜라겐 다발이 존재하지만, 동반되는 염증은 거의 없다. 이러한 변화는 손바닥 섬유종증에서 관찰되는 것과 유사하다.
2.1.2.9. 피부 흑색극세포종
피부 흑색극세포종의 현미경 검사는 표피에 국소화된 멜라닌세포 및 각질세 포의 증식을 밝혀낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 극세포증, 각화과다증, 유두종증 및 소형 뿔 진주가 관찰될 수 있다. 풍부한 멜라닌 과립을 갖는 대형 가지돌기 멜라닌세포가 표피 전역에 퍼져있다. 또한, 작은 기저양 및(또는) 가시모양 각질세포는 말피기층에서 뚜렷하게 나타난다.
2.1.2.10. 땀구멍각화증
부정형 각질세포의 클론 과다증식은 말초로 확대되는 코노이드(cornoid) 층판을 형성하고, 비정상과 정상 각질세포 사이에 돌출된 경계를 형성한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 국소 또는 전신 면역억제는 유전적으로 소인이 있는 개인의 경우 각질세포의 부정형 클론을 발현시킬 수 있다. 이형접합성의 손실은 미만성 표재성 광선땀구멍각화증(DSAP)의 개인 병력 또는 가족력과 관련된 선형 땀구멍각화증에 대한 기전으로 제안되었다.
2.1.2.11. 편평세포 암종
편평세포 암종은 처음부터 또는 암이전 병변, 예를 들면 광선각화증 또는 표피내 암종(제자리 암종)으로부터 발생할 수 있다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 표피내 편평세포 암종은 전두께 표피 비정형(세포 비정형, 극성 손실, 다형 및(또는) 과염색성 핵, 분열상 및 부전각화증)을 특징으로 한다.
2.1.2.12. 융합성 및 망상 유두종증
융합성 망상 유두종증(CRP)에서, 표피는 종종 피티로스로럼(Pityrosporum) 효모의 존재와 관련된 치밀 각화과다증을 나타낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 다른 특징들은 덜 일관적이며, 과립 세포층 감소 또는 부재, 유두종증, 및 극세포증식성 내지 위축성의 가시층을 포함한다. 진피는 혈관주위 림프 침윤물을 함유할 수 있다. 전자 현미경으로 볼 때, 일부 병변은 각화된 세포의 배열 및 구조 변화, 증가된 전이 세포층, 과립층 중 층판체의 수 증가, 및 각질층 중 멜라닌소체 수 증가를 나타낸다.
2.1.2.13. 유경연성섬유종
유경연성섬유종은 극세포증식성 평탄형 또는 엽상 상피를 특징으로 한다. 증식성 표피는 느슨하게 배열된 콜라겐 섬유 및 많은 모세혈관을 덮는 극세포증, 유두종증 및 각화과다증을 나타낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 유두형 진피는 느슨하게 배열된 콜라겐 섬유 및 확장된 모세혈관 및 림프관을 구성한다. 일반적으로, 부속기관은 존재하지 않는다. 섬유상피 폴립의 탄성 조직에 관한 한 연구는 이 조직에 결손이 없다고 밝혔지만, 유경연성섬유종은 탄성 섬유 수의 감소에 의해 두드러지는 것으로 생각되었다. 종종, 구강 점막의 섬유상피 폴립은 약간 평탄화된 상피 및 단단하게 패킹된 콜라겐 기질을 가지며, 섬유모세포가 풍부하지 않다.
2.1.2.14. 피각
피각은 치밀 각화과다증 및 부전각화증을 구성한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 병변은 기저에서 피각의 발현을 담당하는 병리학적 과정의 독특한 특징을 나타낼 것이다.
2.1.2.15. 카우덴병(다발성 과오종 증후군)
카우덴병(CD)의 점막피부 특징은 털종, 구강 점막 유두종증, 말단 각화증 및 수장족저 각화증을 포함한다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. CD는 몇몇 유형의 암의 발현과 관련되며, 이 때문에 개인이 이 증후군에 대해 인식하는 것이 중요하다. 특히, 여성의 유방 암종 및 남녀 모두의 갑상선 암종의 발생률이 현저히 증가하고 있다. 또한, CD를 갖는 환자에서 몇몇 다른 유형의 암이 발생한다는 보고도 있다.
2.1.2.16. 흑색 구진성 피부병
흑색 구진성 피부병(DPN)은 흑인에 흔한 양성 피부 상태이다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 대개, 이는 성인 흑인 안면의 다발성 소형 과색소성 무증상성 구진을 특징으로 한다. 조직학상, DPN은 지루각화증과 유사하다. 이 상태는 일부 환자의 경우 미용상 바람직하지 않을 수 있다.
DPN의 병변은 지루각화증의 조직학적 외관을 갖고, 각화과다증, 불규칙 극세포증, 표피의 각질 충전 함입(뿔 낭종(horn cyst)), 및 기저층의 두드러진 과다색 소침착을 나타낸다. 비록 대부분의 병변은 극세포증식성 유형이고 표피 세포로 된 비후한 서로 얽힌 관을 나타내지만, 관이 두 줄의 기저양 세포로 이루어진 망상 패턴을 가질 수 있다.
2.1.2.17. 표피 모반 증후군
표피 모반 증후군(ENS)은 임상적, 조직병리학적 및 유전적 기준에 의해 다음의 4가지 유형으로 분류되었다: 선형 기름샘 모반(LSN), 선형 면모성 모반(NC), 선형 표피 모반(LEN) 및 염증 선형 사마귀 표피 모반(ILVEN). 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 각 유형은 전신 관련된 증후군의 일부로 간주될 수 있다.
전형적으로, LEN의 조직학적 검사는 건선상 패턴으로 상피 돌기가 신장된 극세포증, 현저한 각화과다증 및 유두종증을 밝혀낸다. 또한, 표피박리성 각화과다증, 극세포해리 이상각화증, 및 유사한 심상성 사마귀 및 면포 형성의 변화도 관찰할 수 있다.
ILVEN의 조직학적 검사는 표피의 유사한 건선상 증식증, 과립층이 없는 교대 부전각화증, 및 비후한 과립층을 갖는 오르토각화증을 밝혀낸다. 때때로, 표피박리성 각화과다증, 극세포해리 이상각화증, 및 유사한 심상성 사마귀 및 면포 형성도 관찰할 수 있다.
NC에서, 잔유 모낭은 확장되어 표피 함입을 형성하며, 이는 동심 층판에서 각질로 충전되어 있다. 소포벽은 몇 층의 각질세포를 구성하며, 때때로 표피박리 성 각화과다증의 변화를 나타낸다. 산란된 모간 및 작은 피지엽은 젊은 검체에서 뚜렷할 수 있고, 노화된 검체에서는 모간 및 피지엽, 뿐만 아니라 입모근도 존재하지 않는다. 소포간 표피는 종종 유두종성 및 각화과다성이고, 진피에서 골화가 관찰될 수 있다.
LSN은 표피, 소포, 피지 및 부분분비선 이상을 조합한 것이다. 이는 유아기, 아동기 및 청년기에서 보이는 정상 피지 요소를 반영한다. 따라서, 병변은 여성 호르몬으로 인해 조기에 발현되며, 아동기에서는 발현이 부진하고 크기 및 수가 적다. 이 단계에서, 불완전한 미분화된 모발 구조는 돌출 각질 충전 깔대기 및 기형 모원배를 진단하는 단서가 될 수 있다.
2.1.2.18. 심상성 어린선
선천성 어린선 및 후천성 어린선의 조직학적 외관은 실제로는 동일하다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 각질층은 비록 일부 구역이 층상일 수 있지만 치밀한 각화과다증을 나타낸다. 반점형 부전각화증 및 간헐성 소포 막힘이 관찰된다. 과립층은 대개 한 층이거나 존재하지 않는다. 말피기층은 대개 본연 그대로이지만, 감소된 망-유두 패턴을 갖는다. 외분비선 및 피지선은 존재하는 경우, 작고 위축성이고 수가 적다. 땀샘 및 모낭은 뚜렷하다. 대부분의 경우 상부 진피에서 근소한 혈관주위 림프조직구 침윤을 나타낸다. 사르코이드 환자의 후천성 어린선 소견인 어린선양 사르코이드의 경우 진피에서 다발성 비건락성 육아종이 추가적으로 존재한다.
미세구조학적 연구는 과립층에 위치하는 각질유리 과립이 감소되거나 존재하지 않음을 보여준다. 이들은 대부분 각질유리 합성 결핍으로 인해 스폰지형이거나 푸석푸석해 보인다. 각질층의 각화과다성 부분은 정상 각질 패턴을 갖는다.
2.1.2.19. 전염성 연속종
전염성 연속종 병변은 특징적인 조직병리학을 갖는다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 완전히 발현된 병변에서는, 분화구가 표면 근처에 나타나고, 이는 직경이 약 35 mm일 수 있는 유리질화된 물렁종소체(즉, 헨더슨-피터슨(Henderson-Paterson)체)를 함유하는 소엽으로 점진적으로 연장된다. 물렁종소체는 많은 MC 비리온을 함유하는 막 결합 자루이다. 결합 조직에 의해 포위된 상피 돌기의 하향 증식은 분화구를 형성한다. 확장된 진보라색 각질세포는 표피의 기저 세포층 위로 발육한다. 이러한 확장된 각질세포는 바이러스 입자를 함유하며, 이는 세포가 위로 성장하면서 커진다. 결국, 바이러스 입자 부피는 핵을 세포의 측면으로 압축시켜 초승달 모양 핵을 형성한다. 본연 그대로의 병변은 염증 변화를 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
물렁종소체의 진피내 파열을 갖는 병변은 림프구, 조직구 및 간헐성 다핵화 이물형 거대 세포로 이루어진 강한 진피 염증 침윤물을 나타낸다.
2.1.2.20. 결절성 양진
결절성 양진의 조직학은 극세포증 및 부전각화증을 갖는 각화과다성 표피를 나타낸다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. 상피 돌기는 연장되고 불규칙하며 호중구, 호산구, 조직구 및 단핵구로 이루어진 치밀한 진피 침윤물을 갖는다. 또한, 진피에서는 비후한 신경 섬유, 및 비후한 콜라겐 다발을 갖는 섬유증이 나타난다.
전자 현미경 상으로 비후한 신경 섬유를 확대한다. 신경집 세포는 액포형성 및 분해를 나타내며, 검출가능한 미토콘드리아가 없다. 축삭 및 신경집 세포는 양쪽 모두 과다증식을 나타낸다.
2.1.2.21. 흑색 극세포증
흑색 극세포증(AN)은 표피 각질세포 및 진피 섬유모세포 증식을 자극하는 인자에 의해 유발되기 쉽다. 문헌[Wyngaarden, James B., et al., Cecil Textbook of Medicine, 18 ed. vol. 2, Part XXIV Skin Diseases, p. 2300-2340] 참조. AN의 양성 형태에서, 요인은 인슐린 또는 표피 세포 증식을 자극하는 인슐린 유사 성장 인자인 것으로 생각된다. 악성 AN에서, 이 자극 인자는 종양에 의해 또는 종양에 대응하여 분비되는 물질인 것으로 추측되고 있다. 형질전환 성장 인자는 표피 성장 인자와 구조적으로 유사하고, 가능한 후보물질이다. 또한, 외인성 약도 병인성 인자로서 관련되었다.
2.1.3 경피증
경피증은 많은 장기 시스템에 영향을 미치는 전신 질환이다. 이는 피부에서 가장 뚜렷하게 나타난다. 그러나, 위장관, 호흡계, 신장, 심혈관계 및 비뇨생식계, 뿐만 아니라 많은 혈관 구조에서 흔히 관련된다. 증상은 진행성 조직 섬유증 및 유형 I 및 III 콜라겐의 과다 생산 및 침착에 의한 미세혈관의 폐쇄에 의해 발생한다. 질환이 진행됨에 따라, 피부는 긴장되고 광택이 나고 과색소성이 되며, 안면은 가면형이 되며, 손가락, 흉부, 안면, 입술 및 혀에 모세혈관확장증이 나타난다. 손가락끝 및 골성융기에 피하 석회화가 발현될 수 있다. 문헌[The Merck Manual, 17th ed., p. 431] 참조.
근위 경피증은 중수지절 또는 중족지절 관절 근위의 손가락 및 피부의 대칭적 비후, 단단해짐 및 경화를 특징으로 한다. 이러한 변화는 전 사지, 안면, 목 및 몸통(흉부 및 복부)에 영향을 미칠 수 있다. 경지증은 상기 주요 기준 특징을 포함하며, 손가락에만 한정되지 않는다.
2.1.4 피부 맥관염
피부 맥관염은 피부 혈관의 염증이다. 맥관염은 다양한 병인성 기전을 따를 수 있지만, 조직학적 이상은 제한적이다. 염증은 종종 부분으로 갈라지며, 강한 염증으로 된 산란된 병소를 갖는다. 혈관벽의 하나 이상의 층 내에서 다양한 수준의 세포 침윤 및 괴사 또는 흉터형성이 병에 걸린 부위에 발생한다. 문헌[The Merck Manual, 17th ed., p. 437] 참조.
임의의 유형 및 크기의 혈관이 관련될 수 있다. 그러나, 대부분의 병태생리학에서는 부분적 또는 전체 혈관 패쇄 및 후속 조직 괴사의 가능성이 있는 동맥 염증 때문일 수 있다고 본다. 흔히, 강한 혈관벽 염증의 병터에 대한 내막 및 혈관외막주위 섬유 반응은 1차 결과로부터 혈관 위아래로 연장된다. 조직학상, 내막 비대 및 섬유증 또는 주위맥관염은 맥관염 인접 구역의 존재를 암시한다.
2.1.5 여드름
여드름은 주로 십대 및 젊은이들에게 나타나는 적색 자극성 피부 발진이다. 그러나, 이는 모든 연령에서 나타날 수 있다. 문헌[American Academy of Dermatology & Roche Laboratories: AceneNet. 2000] 참조. 전형적인 여드름은 체내 오일 생성 구역, 예를 들면 안면, 흉부 및 등에서 나타난다. 또한, 여드름은 목 및 상박에서 발생할 수 있다. 몇몇 인자들이 여드름 발현에 기여한다. 1차적인 문제는 모낭 내 세포의 비정상 박편화가 마개를 형성한다는 점이다. 마개는 커지고 심지어 모낭을 파열시킬 수 있다. 파열된 모낭은 그의 오일 함유물 및 부스러기를 피부에 쏟아내어 붓게 하고, 염증 및 붉어짐을 유발한다. 본 발명의 내용 중에서, 여드름은 가장 흔히 알려진 형태의 여드름인 장미여드름 및 심상성 여드름 중 하나 또는 양쪽 모두를 포함할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
또한, 여드름은 응괴성 여드름을 포함한다. 이는 심상성 여드름의 가장 심한 형태일 수 있고, 남성에게 더 흔하다. 이는 널리 퍼진 블랙헤드와 함께 때때로 상호연결된 많은 대형 병변을 특징으로 한다. 이는 피부에 심한 되돌릴 수 없는 손상 및 기형적 흉터형성을 유발할 수 있다. 이는 안면, 흉부, 등, 엉덩이, 상박 및 넓적다리에서 발견될 수 있다. 응괴성 여드름의 발병 연령은 대개 18 내지 30세이며, 상태는 수년간 진행될 수 있다. 모든 형태의 여드름과 마찬가지로, 응괴성 여드름의 원인도 현재 알려지지 않았다. 치료는 이소트레티노인을 포함할 수 있고, 비록 응괴성 여드름은 때때로 치료에 내성을 갖지만, 종종 시간이 경과함에 따라 공격적인 치료를 통해 통제될 수 있다.
또한, 여드름은 전격성 여드름을 포함한다. 이는 통상 젊은 남성에게 발생하는 돌연히 발병되는 응괴성 여드름이다. 심한 결절낭, 종종 궤양성 여드름 증상이 나타난다. 응괴성 여드름과 마찬가지로, 흔히 극심한 기형적 흉터형성이 발생한다. 전격성 여드름은 발열 및 관절의 통증도 포함한다는 점에서 유니크할 수 있다. 전격성 여드름은 항생제에 잘 반응하지 않는다. 이소트레티노인 및 경구 스테로이드를 처방할 수 있다.
또한, 여드름은 그람 음성 모낭염을 포함한다. 이 상태는 심상성 여드름의 장기 항생제 치료로 인한 합병증으로 발생할 가능성이 높은 농포 및 낭종을 특징으로 하는 박테리아 감염이다. 그람 음성 모낭염을 처치하는 데 이소트레티노인이 유효할 수 있다.
또한, 여드름은 안면 농피증을 포함한다. 이 유형의 심한 여드름은 오직 대개 20 내지 40세의 여성에게만 발생하고, 흉터가 남을 수 있는 큰 통증 결절, 농포 및 종기를 특징으로 한다. 이는 갑자기 생기고, 여드름이 난 적이 없는 여성의 피부에 발생할 수 있다. 이는 안면에만 한정되고 1년 이상 지속되지 않을 수 있지만, 아주 짧은 시간 내에 황페화시킬 수 있다.
여드름은 지속적일 수 있는 단기적인 심리적 영향을 미칠 수 있다. 자부심 및 자신감의 감소는 사회적 회피 및 심지어 우울증을 일으킬 수 있다. 치료되지 않고 방치된 심한 여드름은 그 자체로는 치료하기 어려운 기형적 흉터를 형성할 수 있다.
2.2. 통상적인 치료
피부 질환 또는 장애를 치료하는 공지된 방법은 간단한 수단, 예를 들면 소금물 담금 및 깎기로부터 국소 각질용해제, 전신 레티노이드, 및 각화성 피부를 완전히 절제하는 재건 수술에 이르기까지 다양하다.
약은 여드름의 주요 치료법이다. 일반판매 비처방약은 가벼운 여드름 형태에 효과적일 수 있다. 이들은 비누, 화장수 및 클린저의 형태로 존재한다. 처방약은 여드름이 중등 내지 심한 경우 또는 일반판매약으로는 치료되지 않는 경우에 유용하다. 처방 약물, 예를 들면 국소 레티노이드 및 항생제는 단독으로 또는 다른 여드름용 처방약 및 비처방약과 함께 유효하게 사용될 수 있다.
전형적으로, 각화증의 의료적 관리는 환자에게 일광 노출을 제한할 것을 교육하는 것으로 시작된다. 병변이 진행됨에 따라, 국소 각질용해제, 예를 들면 5-플루오로우라실, 살리실산, 락트산 및 우레아로 치료할 수 있다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 827, 833 and 842; and Habib A. Kurwa et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3):414-418] 참조. 그러나, 이 치료는 홍반성 궤양화 및 딱지 형성으로 일시적으로 보기에 안 좋을 수 있고, 폐쇄적 드레싱 및 딱지로 염증 반응이 발생할 수 있다. 또한, 점막에 통상의 국소 각질용해제를 도포하는 것도 일광 노출에 의해 악화되는 염증 및 궤양화를 심화시킬 수 있다. 급성 일광 노출 또는 특히 전신용 5-플루오로우라실을 사용한 화학치료와 같은 면역 억제 기 간 동안, 병변은 불쑥 나오고 더욱 눈에 띄게 된다. 따라서, 이 치료의 주된 단점은 환자 순응도가 낮다는 것이다. Id.
경구용 레티노이드는 표피 증식 및 분화에 대한 영향으로 인해 많은 각질화 장애에 사용되었다. 문헌[Merck Index, 1999(17th ed.), 827 and 833] 참조. 국소 레티노이드, 예를 들면 트레티노인(0.01% 겔 및 0.1% 크림)은 효과적이지만, 치료는 종종 피부 자극에 의해 제한된다. Id. 국소 코르티코스테로이드, 예를 들면 트리암시놀론 아세토니드는 다형핵 백혈구의 이동을 억제하고, 모세관 투과성을 복귀시킴으로써 염증을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
5-플루오로우라실에 접촉 민감성을 갖는 환자의 경우 광역학 치료(PDT)를 사용한 치료를 고려할 수 있다. 문헌[Habib A. Kurwa et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3):415] 참조. 그러나, 이 치료도 고통스럽다.
각화증을 수술로 치료할 수 있다. 문헌[Lynn A. Drake et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:95-98] 참조. 냉동요법 및 전기수술은 표피 중의 비정상 조직을 파괴시킨다. 냉동요법은 이러한 병변에 가장 흔한 수술 치료 형태이다. Id. 및 문헌[J. Am. Acad. Dermatol. 1994, 31:648-53] 참조. 불행히도, 작은 재발 또는 새로운 병변에도 환자는 주기적인 재치료를 필요로 한다. 소파술 및 냉동응고술은 지루각화증에 대한 주 옵션이다. 문헌[Lynn A. Drake et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:96] 참조. 외과적 절제, 소파술 및 전기건조법은 각질가시세포종에 대한 종래의 접근법이었다. 두피의 광범위한 비후한 각화증을 갖는 환자의 경우 병변 제거를 위해 박피를 지시할 수 있다. Id. 및 문헌[George B. Winton et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1986, 14:661-668] 참조. 입술 광선각화증 치료에는 레이저 수술이 적합할 수 있다. 문헌[Lynn A. Drake et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:97] 참조.
가장 잘 알려진 치료 옵션은 오직 피부 질환 또는 장애의 증상만을 표적화하고, 단순히 단기적 개선만을 제공한다. 또한, 바람직하지 못한 부작용도 수반된다. 따라서, 질환 또는 장애의 치료 및 관리에 안전하고 유효한 방법에 대한 수요가 여전히 존재한다.
3. 발명의 개요
본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 각화증, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
본 발명의 한 실시양태는 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 현재 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 각화증, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름을 치료, 예방 또는 관리하는 데 사용되는 통상적인 치료와 병용하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다. 통 상적인 치료는 국소 각질용해제, 국소 또는 전신 레티노이드, 항생제, 항염제, 면역활성제, 면역억제제, 생약 생성물, 콜라겐 및 보툴리늄 독소, 광역학 치료 및 수술을 사용한 치료를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방 및(또는) 관리에 사용하기 적합한 제약 조성물, 단일 단위 제형 및 키트를 추가로 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 기준선에서 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 사용한 8주 치료 후 광선각화증을 갖는 환자의 반응을 비교한 것을 나타낸다.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 각화증의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각화증의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "각화증"은 광선각화증, 지루각화증, 각질가시세포종, 모낭각화증(다리어 질환), 역모낭성 각화증, 수장족저 각피증(PPK, 손발바닥 각화증), 모공성 각화증 및 스투코 각화증을 포함하며 이에 한정되지 않는 피부 각질층의 국한 과성장의 존재에 의해 표지되는 표피상 임의의 병변을 지칭한다. 또한, 용어 "광선각화증"은 노인 각화증, 노인성 각화증, 노인성 사마귀, 노인성 편평 사마귀, 일광각화증, 각피증 또는 각화종을 지칭한다. 또한, 용어 "지루각화증"은 지루성 우췌, 노인성 우췌, 또는 기저 세포 유두종을 지칭한다. 각화증은 다음의 증상 중 하나 이상을 특징으로 한다: 노출된 표면(예를 들면, 안면, 손, 귀, 목, 다리 및 흉부)상 거칠게 보이는 껍질형 홍반성 구진, 플라크, 침골 또는 결절, 피각으로 지칭되는 각질의 돌출, 각화과다증, 거미정맥, 탄력섬유증, 색소성 흑색점, 극세포증, 부전각화증, 이상각화증, 유두종증, 기저 세포의 과다색소침착, 세포 비정형, 분열상, 비정상 세포-세포 유착, 치밀한 염증 침윤물 및 편평세포 암종의 낮은 유병률.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애"는 유두종 바이러스 관련 감염, 비소각화증, 레제-트렐라의 징후, 우췌성 이상각화종(WD), 모발 모공 각화증(TS), 가변 홍색 각질피부증(EKV), 얼룩무늬 어린선(태아 어린선), 손가락관절 배면 결절증, 피부 흑색극세포종, 땀구명각화증, 편평세포 암종, 융합성 및 망상 유두종증(CRP), 유경연성섬유종, 피각, 카우덴(cowden)병(다발성 과오종 증후군), 흑색 구진성 피부병(dermatosis papulosa nigra; DPN), 표피 모반 증후군(ENS), 심상성 어린선, 전염성 연속종, 결절성 양진 및 흑색 극세포증(흑색 극세포증; AN)을 포함하며 이에 한정되지 않는 표피의 과성장의 존재에 의해 표지되는 임의의 상태, 질환 또는 장애를 지칭한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 경피증의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 경피증의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 피부맥관염의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 피부맥관염의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 여드름의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
또한, 본 발명의 또다른 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 주름의 감소, 교정 및 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 활성제를 치료, 예방, 교정 및(또는) 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방, 교정 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
구체적인 제2 활성제는 각질용해제, 레티노이드, 항생제, 콜라겐, 보툴리늄 독소, 항염제, 면역활성제, 면역억제제, 생약 생성물 및 예를 들면, 문헌[Physician's Desk Reference, 2003]에서 발견되는 다른 화학치료제를 포함한다.
이론에 제한됨이 없이, 면역조절 화합물은 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방, 교정 및(또는) 관리시 특정한 제2 활성제와 보완적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다. 또한, 면역조절 화합물은 통상적인 치료와 관련된 특정 악영향을 감소시키거나 제거하여 다량의 통상적인 약제를 환자에게 투여할 수 있게 하고(하거나) 환자 순응도를 증가시킬 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름을 치료하는 데 사용되는 화학치료제 또는 치료제의 투여와 관련된 악영향을 복귀시키거나, 감소시키거나 피하는 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 광역학 치료 또는 외과적 수술(예를 들면, 전, 도중 또는 후)과 협력하여 면역조절 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 투여하는 것을 포함하는 각화증의 치료 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 포함하는, 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방, 교정 및(또는) 관리용 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
또한, 본 발명은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 포함하는 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방, 교정 및(또는) 관리용 단일 단위 제형을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
본 발명의 또다른 실시양태는 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방, 교정 및(또는) 관리용 키트를 포함한다. 본 발명은 단일 단위 제형을 포함하는 키트를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다.
5.1. 면역조절 화합물
본 발명의 화합물은 시판되거나 본 명세서에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 광학상 순수한 조성물은 공지된 분할제 또는 키랄 컬럼, 뿐만 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분할될 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물은 라세미체이거나 입체이성체상 풍부하거나 입체이성체상 순수한 면역조절 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체 및 전구약을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 약 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는 작은 유기 분자이고, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고당 또는 다른 거대분자가 아니다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "면역조절 화합물" 및 "IMiDs™"(셀진 코퍼레이션)는 TNF-α, LPS 유도 단핵구 IL1β 및 IL12를 현저히 억제하고, IL6 생산을 부분적으로 억제하는 작은 유기 분자를 포함한다. 구체적인 면역조절 화합물은 이하 논의하는 바와 같다.
TNF-α는 급성 염증 동안 대식세포 및 단핵구에 의해 생산되는 염증성 시토킨이다. TNF-α는 세포 내 다양한 신호전달 사건을 담당한다. 이론에 제한됨이 없이, 본 발명의 면역조절 화합물에 의해 발휘되는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α 합성 감소이다. 본 발명의 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 강화시킨다.
또한, 이론에 제한됨이 없이, 본 발명에 사용되는 면역조절 화합물은 T 세포의 강력한 공자극제일 수 있고, 세포 증식을 용량 의존성 방식으로 극적으로 증가시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 면역조절 화합물은 CD4+ T 세포 부분집합보다 CD8+ T 세포 부분집합에 큰 공자극 효과를 가질 수 있다. 또한, 바람직하게는 화합물은 항염증 성질을 갖고, T 세포를 효과적으로 공자극한다. 또한, 특정 이론에 제한됨이 없이, 본 발명에 사용되는 면역조절 화합물은 자연 살해(Natural Killer; "NK") 세포에 직접적으로 및 시토킨 활성화를 통해 간접적으로 작용하고, NK 세포가 유익한 시토킨, 예를 들면 IFN-γ(이에 한정되지 않음)를 생산하는 능력을 높일 수 있다.
면역조절 화합물의 구체적인 예는 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체, 예를 들면 미국 특허 5,929,117에 개시된 것들, 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린, 예를 들면 미국 특허 5,874,448 및 5,955,476에 기재된 것들, 미국 특허 5,798,368에 기재된 테트라 치환 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린, 미국 특허 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554, 및 6,403,613에 개시된 것들을 포함하며 이에 한정되지 않는 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린(예를 들면, 탈리도미드의 4-메틸 유도체), 미국 특허 6,380,239에 기재된 인돌린 고리(예를 들면, 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산)의 4 또는 5-위치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린, 2-위치에서 미국 특허 6,458,810에 기재된 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일(예를 들면, 2-(2,6-디옥소-3-히드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온)로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온, 미국 특허 5,698,579 및 5,877,200에 개시된 비폴리펩티드 시클릭 아미드 부류, 아미노탈리도미드, 뿐만 아니라 아미노탈리도미드의 유사체, 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈리미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌, 예를 들면 미국 특허 6,281,230 및 6,316,471에 기재된 것들, 및 이소인돌-이미드 화합물, 예를 들면 2001년 10월 5일 출원된 미국 특허 출원 09/972,487, 2001년 12월 21일 출원된 미국 특허 출원 10/032,286, 및 국제 출원PCT/US01/50401(국제 공보 WO 02/059106)에 개시된 것들을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 나타낸 각 특허 및 특허 출원의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다. 면역조절 화합물은 탈리도미드를 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,635,517에 기재된 바와 같이 벤조 고리 중 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 이러한 화합물은 하기 구조 I을 갖는다.
Figure 112006075698667-PCT00001
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다. 구체적인 면역조절 화합물은 다음을 포함하며 이에 한정되지 않는다: 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린, 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린, 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈리미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌의 부류, 예를 들면 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 6,281,230, 6,316,471, 6,335,349 및 6,476,052, 및 국제 특허 출원 PCT/US97/13375(국제 공보 WO 98/03502)에 기재된 것들에 속한다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00002
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R5는 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤질, 또는 할로이며, 단 X 및 Y가 C=O인 경우 R6은 수소가 아니고, (i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 플루오로이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 아미노이다.
이 부류의 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00003
Figure 112006075698667-PCT00004
상기 식 중, R1은 수소 또는 메틸이다. 별도의 실시양태에서, 본 발명은 이러한 화합물의 거울상이성체상 순수 형태(예를 들면, 광학상 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성체)의 사용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 면역조절 화합물은 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 출원 공보 US 2003/0096841 및 US 2003/0045552, 및 국제 출원 PCT/US01/50401(국제 공보 WO 02/059106)에 개시된 이소인돌-이미드의 부류에 속한다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 및 입체이성체의 혼합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00005
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 CH2 또는 C=O이고,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고,
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고,
R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고,
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고,
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고,
각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나 또는 R6기는 연결되어 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고,
n은 0 또는 1이고,
*는 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
구체적인 화학식 II의 화합물에서, n이 0인 경우, R1은 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고,
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고, 다른 변수들은 동일한 정의를 갖는다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH20CH3, CH2CH20CH3 또는
Figure 112006075698667-PCT00006
이다.
화학식 II의 화합물의 또다른 실시양태에서, R1은
Figure 112006075698667-PCT00007
이다.
상기 식 중, Q는 O 또는 S이고, 각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬 -(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이거나 또는 인접한 R7들이 함께 바이시클릭 알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, R1은 C(O)R4이다.
다른 구체적인 화학식 II의 화합물에서, C(O)NHC(O) 중 H는 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 벤질로 대체될 수 있다.
이 부류의 화합물의 추가 예는 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드, (2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-아세트아미드, N- {(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}시클로프로필-카르복사미드, 2-클로로-N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}아세트아미드, N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3-피리딜카르복사미드, 3-{1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온, 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}프로판아미드, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-3-피리딜카르복사미드, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}헵탄아미드, N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-2-푸릴카르복사미드, (N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)카르바모일}메틸 아세테이트, N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드, N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-티에닐카르복사미드, N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카르복사미드, N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카르복사미드 및 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카르복사미드를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
또 다른 본 발명의 구체적인 면역조절 화합물은 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 출원 공보 2002/0045643, 국제 공보 WO 98/54170 및 미국 특허 6,395,754에 개시된 이소인돌-이미드 부류에 속한다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화 합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 라세미체 및 입체이성체의 혼합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00008
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 CH2 또는 C=O이고,
R은 H 또는 CH20COR'이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 니트로 또는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R5은 수소 또는 1 내지 8개의 탄소로 된 알킬이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고,
R'는 R7-CHR10-N(R8R9)이고,
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이 거나 또는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-(여기서, X1은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고,
R10은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 페닐이고,
*는 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00009
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R5는 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고,
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이거나 또는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-(여기서, X1은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고,
R10은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 페닐이다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00010
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 니트로 또는 보호된 아미노이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00011
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4의 나머지는 수소이고,
R5는 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9(여기서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같고,
R6은 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
화합물의 구체적인 예로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00012
상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고,
R6은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로 이고,
R7은 m-페닐렌, p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4임)이고,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬이거나 또는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-(여기서, X1은 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고,
R10은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 바람직한 면역조절 화합물로는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 있다. 본 화합물은 표준 합성 방법(예를 들면, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,635,517 참조)을 통해 얻을 수 있다. 화합물은 뉴저지주 와렌 소재의 셀진 코퍼레이션(Celgene Corporation)으로부터 입수가능하다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 다음의 화학 구조를 갖는다.
Figure 112006075698667-PCT00013
화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 다음의 화학 구조를 갖는다.
Figure 112006075698667-PCT00014
또다른 실시양태에서, 본 발명의 구체적인 면역조절 화합물은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 다형성 형태, 예를 들면 양쪽 모두 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 2003년 9월 4일 출원된 미국 가출원 60/499,723 및 2004년 9월 3일 출원된 미국 비-가출원 10/934,863에 개시된 형태 A, B, C, D, E, F, G 및 H를 포함한다. 예를 들면, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 A는 비수성 용매계로부터 얻을 수 있는 비용매화된 결정성 물질이다. 형태 A는 대략 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26 도 2θ에서 상위 피크(significant peak)를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 270 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다. 형태 A는 거의 또는 전혀 흡습성이 없고, 현재 발견된 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 중 가장 열역학적으로 안정한 무수 다형체로 보인다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 B는 헥산, 톨루엔 및 물을 포함하며 이에 한정되지 않는 다양한 용매계로부터 얻을 수 있는 반수화된 결정성 물질이다. 형태 B는 대략 16, 18, 22 및 27 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 고온 단계 현미경법 실험에 의해 탈수 및 용융을 나타내는 것인 약 146 및 268 ℃의 DSC 곡선으로부터의 흡열(endotherms)을 갖는다. 상호전환 연구는 형태 B가 수성 용매계에서 형태 E로 전환되고, 아세톤 및 다른 무수계에서 다른 형태로 전환됨을 나타낸다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 C는 예를 들면, 아세톤에 한정되지 않는 용매로부터 얻을 수 있는 반용매화된 결정성 물질이다. 형태 C는 대략 15.5 및 25 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 269 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다. 형태 C는 약 85% RH 미만에서 흡습성이 없지만, 더 높은 상대 습도에서는 형태 B로 전환될 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 D는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 제조된 결정성 용매화 다형체이다. 형태 D는 대략 27 및 28 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 270 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다. 형태 D는 거의 또는 전혀 흡습성이 없지만, 전형적으로 높은 상대 습도에서 응력을 받는 경우 형태 B로 전환된다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 E는 수중에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 슬러리화하고, 약 9:1 아세톤:물의 비의 용매계에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 천천히 증발시킴으로써 얻을 수 있는 탈수된 결정성 물질이다. 형태 E는 대략 20, 24.5 및 29 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 269 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다. 형태 E는 아세톤 용매계에서 형태 C로 전환될 수 있고, THF 용매계에서 형태 G로 전환될 수 있다. 수성 용매계에서, 형태 E는 가장 안정한 형태인 것으로 보인다. 형태 E에서 수행한 탈용매 실험은 약 125 ℃에서 약 5 분 동안 가열시, 형태 E가 형태 B로 전환될 수 있음을 보여준다. 175 ℃에서 약 5 분 동안 가열시, 형태 B는 형태 F로 전환될 수 있다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 F는 형태 E를 탈수함으로써 얻을 수 있는 비용매화된 결정성 물질이다. 형태 F는 대략 19, 19.5 및 25 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 269 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 G는 예를 들면, 테트라히드로푸란(THF)에 한정되지 않는 용매에서 형태 B와 형태 E를 슬러리화함으로써 얻을 수 있는 비용매화된 결정성 물질이다. 형태 G는 대략 21, 23 및 24.5 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 267 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 H는 형태 E를 0% 상대 습도에 노출시킴으로써 얻을 수 있는 부분적으로 수화된(약 0.25 moles) 결정성 물질이다. 형태 H는 대략 15, 26 및 31 도 2θ에서 상위 피크를 포함하는 X선 분말 회전 패턴을 갖고, 약 269 ℃의 최대 시차 주사 열량계 융점을 갖는다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3- 일) 이소인돌린, 예를 들면 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,874,448 및 5,955,476에 기재된 것들을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00015
상기 식 중, Y는 산소 또는 H이고, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 또는 아미노이다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,798,368에 기재된 테트라 치환 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00016
상기 식 중, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시이다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 6,403,613에 개시된 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘- 3-일) 이소인돌린을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00017
상기 식 중, Y는 산소 또는 H2이고,
제1 R1 및 R2는 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, 제2 R1 및 R2는 제1 R1 및 R2와는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 알킬 또는 벤질이다.
화합물의 구체적인 예로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00018
상기 식 중, 제1 R1 및 R2는 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, 제2 R1 및 R2는 제1 R1 및 R2와는 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 벤질이다. 구체적인 예는 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00019
상기 식 중, 제1 R1 및 R2는 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, 제2 R1 및 R2는 제1 R1 및 R2와는 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알콕시, 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 각각의 알킬이 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 벤질이다.
구체적인 예는 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸이소인돌린을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용 되는 미국 특허 6,380,239 및 2004년 7월 28일 출원된 함께 계류중인 미국 출원 10/900,270에 기재된 인돌린 고리의 4 또는 5-위치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00020
상기 식 중, C*로 나타낸 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고(n이 0이 아니고, R1이 R2와 다른 경우), X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3은 수소, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 할로알킬이고, Z는 수소, 아릴, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 포르밀, 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 아실이고, n은 0, 1 또는 2이며, 단 X1이 아미노이고, n이 1 또는 2인 경우, R1 및 R2는 양쪽 모두 히드록시가 아니다.
추가의 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00021
상기 식 중, C*로 나타낸 탄소 원자는 n이 0이 아니고, R1이 R2와 다른 경우 키랄 중심을 구성하고, X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3은 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 수소이고, Z는 수소, 아릴 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 아실 또는 알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다.
구체적인 예는 각각 하기 구조를 갖는 2-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산 및 4-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산, 및 그들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약 및 입체이성체를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
Figure 112006075698667-PCT00022
다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00023
상기 식 중, C*로 나타낸 탄소 원자는 n이 0이 아니고, R1이 R2와 다른 경우 키랄 중심을 구성하고, X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3은 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 수소이고, Z는 수소, 아릴 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 아실 또는 알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다.
구체적인 예는 각각 하기 구조를 갖는 4-카르바모일-4-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 4-카르바모일-2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산, 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-페닐카르바모일-부티르산 및 2-{4-[(푸란-2-일-메틸)-아미노]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-펜탄디산, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약 및 입체이성체를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
Figure 112006075698667-PCT00024
다른 구체적인 화합물의 예로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00025
상기 식 중, X1 및 X2 중 하나는 니트로 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중 나머지는 수소이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고,
R3은 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 수소이고,
Z는 수소, 페닐, 1 내지 6개의 탄소로 된 아실, 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
단, X1 및 X2 중 하나가 니트로이고 n이 1 또는 2인 경우, R1 및 R2는 히드록시가 아니고, -COR2와 -(CH2)nCOR1이 상이한 경우, C*로 나타낸 탄소 원자는 키랄 중심을 구성한다. 다른 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00026
상기 식 중, X1 및 X2 중 하나는 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고,
R3은 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬, 할로 또는 수소이고,
Z는 수소, 페닐, 1 내지 6개의 탄소로 된 아실, 또는 1 내지 6개의 탄소로 된 알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
-COR2와 -(CH2)nCOR1이 상이한 경우, C*로 나타낸 탄소 원자는 키랄 중심을 구성한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 면역조절 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 6,458,810에 기재된 2-위치에서 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 대표적인 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있다.
Figure 112006075698667-PCT00027
상기 식 중, *로 나타낸 탄소 원자는 키랄 중심을 구성하고,
X는 -C(O)- 또는 -CH2-이고,
R1은 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬 또는 -NHR3이고,
R2는 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 또는 할로겐이고,
R3은 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 3 내지 18개의 탄소 원자로 된 시클로알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 페닐, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 벤질, 또는 -COR4(여기서, R4는 수소, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 3 내지 18개의 탄소 원자로 된 시클로알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자로 된 알콕시, 할로, 아미노, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자로 된 알킬아미노로 치환 또는 비치환된 벤질임)이다.
본 발명의 화합물은 시판되거나 본 명세서에 개시된 특허 또는 특허 공보에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 광학상 순수한 화합물은 공지된 분할제 또는 키랄 컬럼, 뿐만 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분할될 수 있다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "제약상 허용되는 염"은 이 용어가 지칭하는 화합물의 비독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 비독성 산 부가염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함하는 당업계에 공지된 유기 및 무기산 또는 염기로부터 유도된 것들을 포함한다.
본래 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가염, 즉 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 염, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨염(이에 한정되지 않음)을 형성하는 것들이다. 적합한 유기 염기는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되고 달리 특정하지 않으면, 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량적 또는 비화학량적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "전구약"은 가수분해되거나, 산화되거나 또는 생물학적 상태(시험관내 또는 생체내) 하에서 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약의 예는 생가수분해성 잔지, 예를 들면 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르 바메이트, 생가수분해성 탄산화물, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 인산화물 유사체를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 전구약의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ON02 잔지를 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체를 포함한다. 전형적으로, 공지된 방법, 예를 들면 문헌[1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), and Design of Prodrugs(H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 것들을 사용하여 전구약을 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "생가수분해성 아미드," "생가수분해성 에스테르," "생가수분해성 카르바메이트," "생가수분해성 탄산화물," "생가수분해성 우레이드," "생가수분해성 인산화물"은 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않고, 섭취시, 작용 동안 또는 작용 개시시와 같은 생체내에서 화합물에 유리한 성질을 제공할 수 있거나 또는 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 각각 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 탄산화물, 우레이드 또는 인산화물을 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르(예를 들면, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를 들면, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예를 들면, 메톡시카르보닐-옥시메틸, 에톡시카르보닐 옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르(예를 들면, 아세타미도메틸 에스테르)를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 생가수분해성 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되고 달리 특정하지 않으면, 용어 "입체이성체"는 모든 거울상이성체상/입체이성체상 순수하고 거울상이성체상/입체이성체상 풍부한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "입체이성체상 순수한" 또는 "거울상이성체상 순수한"은 화합물이 한 입체이성체를 포함하고, 실질적으로 그의 반대 입체이성체 또는 거울상이성체는 함유하지 않는 것을 의미한다. 예를 들면, 화합물은 80%, 90% 또는 95% 이상의 한 입체이성체를 함유하고, 20%, 10% 또는 5% 이하의 반대 입체이성체를 함유하는 경우 입체이성체상 또는 거울상이성체상 순수하다. 특정한 경우, 본 발명의 화합물은 특정 키랄 중심에 대해 약 80% ee(거울상이성체 과량) 이상, 바람직하게는 90% ee 이상, 더욱 바람직하게는 95% ee인 경우, 키랄 중심에 대해 광학상 활성을 갖거나 입체이성체상/거울상이성체상 순수한 것으로 간주된다(즉, 실질적으로 R형이거나 실질적으로 S형임).
본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "입체이성체상 풍부한" 또 는 "거울상이성체상 풍부한"은 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물, 뿐만 아니라 다른 입체이성체의 혼합물(예를 들면, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30)을 포함한다. 본 발명의 다양한 면역조절 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성체상 순수한 형태, 뿐만 아니라 이 형태들의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 면역조절 화합물의 동일하거나 상이한 양의 거울상이성체를 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 이성체는 비대칭적으로 합성되거나 또는 표준 기술, 예를 들면 키랄 컬럼 또는 키랄 분할제를 사용하여 분할될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725(1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 있는 경우, 도시된 구조를 우선한다는 점이 주목되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 부분의 입체화학이 예를 들면, 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않더라도, 구조 또는 그 구조의 부분은 그의 모든 입체이성체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
5.2. 제2 활성제
하나 이상의 제2 유효 성분을 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 제2 활성제는 세포 성장 또는 증식에 영향을 미치거나 이를 억제하거나, 여드름 흉터를 제거하거나 개선시키거나, 또는 주름선을 감소시키거나 교정할 수 있다.
제2 활성제는 큰 분자(예를 들면, 단백질) 또는 작은 분자(예를 들면, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다. 제2 활성제의 예는 각질용해제, 레티노이드, α-히드록시산, 항생제, 콜라겐, 보툴리늄 독소, 인터페론, 면역활성제, 면역억제제, 항염제, 생약 생성물, 및 본 명세서에 논의된 다른 치료제를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 특정 제2 활성제는 크잔티움 릴리브 서페이스(Xanthium Relieve Surface)(예를 들면, 도꼬마리 열매 및 목련꽃 중 하나 이상을 포함하는 임의의 조성물), 5-플루오로우라실, 마소프로콜(masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 락트산암모늄, 우레아, 이소트레티노인, 항생제, 콜라겐, 보툴리늄 독소, 인터페론 및 트란스레티노산을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 각질용해제와 병용한다. 각질용해제의 예는 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 락트산암모늄 및 우레아를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 경구 또는 국소 용 레티노이드, 예를 들면 트레티노인 및 이소트레티노인과 병용한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 크잔티움 릴리브 서페이스(예를 들면, 도꼬마리 열매 및 목련꽃 중 하나 이상을 포함하는 임의의 조합물), 달맞이꽃 오일, 우엉(Burdock; Arctium lappa), 민들레(Dandelion; Taraxacum officinale), 콜레우스 포르콜리(Coleus forkolii), 감초, 옐로우 독(Yellow dock), 레드 클로버(Red clover), 사사프라스(Sassafras), 사르사파릴라(Sarsaparilla) 및 개나리(Forsythis)를 포함하며 이에 한정되지 않는 생약 생성물과 병용한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 항생제, 항염제, 면역활성제, 면역억제제, 스테로이드 및 인터페론과 병용할 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐, 더말로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파스시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오토로겐(Autologen), 지덤(Zyderm), 지플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast) 및 이소라겐(Isolagen)을 포함하며 이에 한정되지 않는 인간, 동물 또는 시체 피부로부터 유래한 콜라겐과 병용할 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 통상 보톡스(Botox) 로 알려져 있는 보툴리늄 독소와 병용할 수 있다.
5.3. 치료 및 관리 방법
본 발명의 방법은 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름의 치료, 예방, 교정 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다. 본 명세서에 사용되고 달리 특정하지 않으면, 용어 "예방"은 피부 질환, 상태 또는 장애와 관련된 증상을 억제하거나 막는 것을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 피부 질환, 상태 또는 장애와 관련된 증상은 노출된 표면(예를 들면, 안면, 손, 귀, 목, 다리 및 흉부)상 거칠게 보이는 껍질형 홍반성 구진, 플라크, 침골 또는 결절, 피각으로 지칭되는 각질의 돌출, 각화과다증, 거미정맥, 탄력섬유증, 색소성 흑색점, 극세포증, 부전각화증, 이상각화증, 유두종증, 기저 세포의 과다색소침착, 세포 비정형, 분열상, 비정상 세포-세포 유착, 치밀한 염증 침윤물 및 낮은 유병률의 편평세포 암종을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되고 달리 특정하지 않으면, 용어 "치료"는 피부 질환, 상태 또는 장애의 증상 발병 후 조성물을 투여하는 것을 지칭하며, "예방"은 특히 피부 질환, 상태 또는 장애의 위험이 있는 환자에게 증상의 발병 전 투여하는 것을 지칭한다. 본 명세서에 사용되고 달리 언급이 없으면, 용어 "관리"는 질환, 상태 또는 장애를 앓은 환자의 피부 질환, 상태 또는 장애의 재발을 방지하고, 환자의 완화 상태를 연장하고(하거나) 환자의 병발 위험을 방지하는 것을 포함한다.
본 발명에 의해 포함되는 방법은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되 는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 각화증, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 경피증, 피부맥관염, 여드름 또는 주름을 앓거나 앓을 가능성이 있는 환자(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 여드름은 장미여드름을 포함하지 않는다. 특히, 질환의 가족력이 있는 개인 및 야외 스포츠 또는 일과 상당히 관련이 많은 개인은 이러한 질환에 걸릴 가능성이 높다.
본 발명의 한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 약 0.10 내지 약 150 mg/day의 일일 투여량 또는 이의 분할된 양으로 경구 투여한다. 한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 매일 약 5 내지 약 25 mg, 또는 격일로 약 25 내지 약 50 mg 투여한다. 또다른 실시양태에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 매일 약 0.10 내지 약 1 mg 또는 격일로 약 5 mg 투여한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 0.10 내지 약 150 mg/day의 일일 투여량 또는 이의 분할된 양으로 경구 투여하여 주름을 감소시키거나 교정한다. 특정 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1-10, 3-7 또는 4-6 mg/day의 양으로 투여한다.
5.3.1. 제2 활성제와의 병용 치료
본 발명의 특정 방법은 1) 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 2) 제2 활성제 또는 유효 성분을 투여하는 것을 포함한다. 제2 활성제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(예를 들면, 섹션 5.2 참조).
면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 제2 활성제를 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정 활성제에 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체(예를 들면, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 질환에 따라 좌우된다. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약에 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제2 활성제 또는 본 발명의 성분 투여에 바람직한 경로는 당업자에게, 예를 들면 문헌[Physician's Desk Reference, 2003]에 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 제2 활성제는 일일 1회 또는 2회 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 국소, 정맥내, 병변내 또는 피하 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 구체적인 약제, 치료 또는 관리되는 질환 또는 상태의 유형, 질환 또는 상태의 심도 및 단계, 및 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약, 및 환자에게 동시에 투여되는 임의적인 추가적인 활성제의 양에 따라 좌우된다.
한 실시양태에서, 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리 실산, 락트산, 우레아 또는 트리암시놀론 악토니드를 대략 2 내지 12주 동안 일일 1회 내지 3회 병에 걸린 구역에 크림, 연고 또는 용액의 형태로 국소 또는 병변내 투여한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 경구용 레티노이드와 병용할 수 있다. 경구용 레티노이드, 예를 들면 이소트레티노인(악큐탄(Accutane)®)을 먼저 30 내지 35 mg/d(0.5 내지 1 mg /kg/d) 투여하고, 16주 동안 25 mg/d(1.8 mg/kg/d)의 유지 투여량으로 투여한 후, 8주 이상 쉰다. 레티노이드를 0.01% 겔 및 0.1% 크림으로 국소 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 국소 코르티코스테로이드, 예를 들면 트리암시놀론 아세토니드 0.1% 크림(아리스토코르트(Aristocort)® 또는 케나로그(Kenalog)®)을 염증 성분이 분할하기 시작할 때까지 투여할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 여드름 치료를 위해 일반판매약, 예를 들면 비누, 화장수 및 클린저를 면역조절 화합물과 병용할 수 있다. 비처방 여드름 약은 벤조일 퍼옥시드, 살리실산(STRI-DEX®), 및 락토바실러스 아실로필러스(Lactobacillus acidophilus)(DDS-아실로필러스®)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
구체적인 실시양태에서, 면역조절 화합물을 콜라겐, 예를 들면 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐, 더말로겐, 알로덤, 파스시아, 시메트라, 오토로겐, 지덤, 지플라스트, 레소플라스트 및 이소라겐과 함께 투여한다. 또다른 구체적인 실시양태에서, 면역조절 화합물을 보톡스, 보툴리늄 독소와 함께 투여한다. 이러한 비수술, 미용상 방법은 주름을 감소시키거나 교정한다. 소량의 콜라겐 또는 보톡스를 주름을 유발하는 수축된 근육에 주사하여 주름을 이완시키고 부드럽게 하거나 또는 일부 경우, 심지어 사라지게 한다.
5.3.2. 광역학 치료 사용
본 발명은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 광역학 치료(PDT)와 병용하는 것을 포함하는 각화증의 치료 및(또는) 관리 방법을 포함한다. PDT는 광을 사용하여 세포 사멸을 유발시킨다. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 PDT와 병용 투여하는 경우, 이러한 치료의 유효성을 높이고 병에 걸린 구역의 통증 및 붉어짐과 같은 환자 합병증을 감소시킬 수 있는 면역조절 활성을 나타내는 것으로 생각된다.
본 발명은 PDT 전후 또는 도중 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 환자(예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 각화증의 치료, 예방 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 형성이상 세포에서 우선적으로 축적되는 국소 5-아미노레불린산의 투여가 PDT보다 선행될 수 있다. 다이크로익 컷오프 필터(dichroic cut-off filter)를 사용하여 580 내지 740 nm 범위에서 발광하는 PDT 1200 램프를 사용하여 PDT를 수행할 수 있다. 문헌[Habib A. Kurwa et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 41(3):414-418] 참조.
5.3.3. 수술 요법과의 사용
본 발명은 수술 치료(예를 들면, 전후 또는 도중)와 함께 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 투여하는 것을 포함하는 각화증 치료 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 수술 치료의 예는 국소 5-플루오로우라실, 마소프로콜 크림, 트리클로로아세트산 또는 다른 부식제를 사용한 화학적 분해, 냉동수술, 전기수술, 소파술, 절제, 박피 및 레이저 치료를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 문헌[Lynn A. Drakeet al., J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 32:95-8] 참조.
5.3.4. 주기 요법
특정한 실시양태에서, 본 발명의 예방적 또는 치료적 약제를 환자에게 주기적으로 투여한다. 주기 요법은 일정 기간 제1 약제를 투여한 후 일정 기간 이 약제 및(또는) 제2 약제를 투여하고, 이 순차 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 하나 이상의 치료에 대한 내성 발현을 감소시키고, 치료 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고(시키거나) 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 예방적 또는 치료적 약제를 약 16주 주기로, 매일 약 1회 또는 2회 투여한다. 한 주기는 치료적 또는 예방적 약제를 투여하고, 1주 또는 3주 이상 쉬는 것을 포함할 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 더욱 전형적으로 약 2 내지 약 10 주기, 더욱더 전형적으로 약 2 내지 약 8 주기이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 약 0.1 내지 약 25 mg/d의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 경구용 레티노이드를 약 30 내지 약 35 mg/d(0.5 내지 1 mg/kg/d)의 초기 투여 및 16주 동안 약 25 mg/d(1.8 mg/kg/d)의 유지 투여 후 8주 이상 쉬는 것과 병용될 수 있다.
5.4. 제약 조성물 및 단일 단위 제형
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 제형의 제제로 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 제형은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 제형은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물 및 제형은 하나 이상의 추가 유효 성분을 포함할 수 있다. 임의적인 추가 유효 성분의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(예를 들면, 섹션 5.2 참조).
본 발명의 단일 단위 제형은 환자에 경구, 점막(예를 들면, 비강, 설하, 질, 볼 또는 직장) 또는 비경구(예를 들면, 피하, 정맥내, 일시 주사(bolus injection), 근육내 또는 동맥내), 경피 또는 피부통과 투여하기에 적합하다. 제형의 예는 정제, 카플렛, 캡슐, 예를 들면 연성 탄성 젤라틴 캡슐, 카세제(cachet), 구내정, 로겐지, 분산물, 좌약, 분말, 에어로졸(예를 들면, 비강 분사 또는 흡입기), 겔, 현탁액(예를 들면, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀션, 또는 수중유 액체 에멀션), 용액, 및 엘릭시르(elixir)를 비롯한 환자에게 경구 또는 점막 투여하기 적합한 액체 제형, 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형, 및 재구성되어 환자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 제형을 제공할 수 있는 멸균 고체(예를 들면, 결정성 또는 비결정성 고체)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
전형적으로, 본 발명의 제형의 조성, 형상 및 유형은 그들의 용도에 따라 좌우된다. 예를 들면, 질환의 급성 치료에 사용되는 제형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 제형이 포함하는 것보다 많은 양의 하나 이상의 유효 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 제형은 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 경구 제형이 포함하는 것보다 적은 양의 하나 이상의 유효 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 특이적 제형이 포함되는 이러한 방식 및 다른 방식들은 다양하고, 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
전형적인 제약 조성물 및 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예를 본 명세서에 제공한다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 제형에 혼입되기에 적합한지 여부는 제형이 환자에게 투여되는 방법을 포함하며 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 다양한 인자들에 따라 좌우된다. 예를 들면, 경구 제형, 예를 들면 정제는 비경구 제형에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 특정 부형제의 적합성은 제형 중 구체적인 유효 성분에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들면, 일부 유효 성분의 분해는 일부 부형제, 예를 들면 락토오스에 의해 또는 물에 노출된 경우 가속화될 수 있다. 특히, 1차 또는 2차 아민을 포함하는 유효 성분은 이러한 가속화된 분해를 일으키기 쉽다. 따라서, 본 발명은 락토오스와 다른 단당류 또는 이당류를, 존재한다 해도 미량 함유하는 제약 조성물 및 제형을 포 함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "락토오스-비함유"는 존재하는 락토오스의 양이 유효 성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에 불충분한 것을 의미한다.
본 발명의 락토오스-비함유 조성물은 당업계에 공지되고, 예를 들면 문헌[U.S. Pharmacopeia(USP) 25-NF20 (2002)]에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토오스-비함유 조성물은 제약상 상용가능한 양 및 제약상 허용되는 양의 유효 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토오스-비함유 제형은 유효 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 알파 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또한, 물은 일부 화합물의 분해를 촉진하기 때문에 본 발명은 유효 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 제형을 포함한다. 예를 들면, 시간의 경과에 따른 제제의 안정성 또는 저장 기간과 같은 특징을 결정하기 위해 물(예를 들면, 5%)의 첨가는 장기 저장을 자극하는 수단으로서 제약 분야에서 널리 수용되고 있다. 예를 들면, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, 1995, pp. 379-80] 참조. 실제, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 통상 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 수송 및 사용중 수분 및(또는) 습도가 존재하기 때문에 물이 제제에 미치는 영향은 지대할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 제형을 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및(또는) 저장 중 수분 및(또는) 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우, 락토오스 및 1차 또는 2 차 아민을 포함하는 하나 이상의 유효 성분을 포함하는 제약 조성물 및 제형은 무수인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 바람직하게는 무수 조성물을 적합한 배합 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장한다. 적합한 포장의 예는 기밀 밀봉 포일, 플라스틱, 단위 투여량 용기(예를 들면, 바이알), 블리스터 팩(blister pack) 및 스트립 팩(strip pack)을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 유효 성분이 분해되는 비율을 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제형을 추가로 포함한다. 본 명세서에 "안정화제"로 지칭되는 이러한 화합물은 항산화제, 예를 들면 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 제형 중 유효 성분의 양 및 구체적인 유형은 환자에게 투여되는 경로(이에 한정되지 않음)와 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 제형은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 포접화합물 또는 전구약을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 mg 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 바람직한 제형은 약 5, 10, 25 또는 50 mg의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 포 함한다. 또다른 구체적인 실시양태에서, 바람직한 제형은 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50 mg의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 포함한다. 전형적인 제형은 제2 유효 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg 포함한다. 물론, 제2 유효 성분의 구체적인 양은 사용되는 구체적인 활성제, 치료되거나 관리될 질환 또는 상태의 유형, 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 환자에게 동시 투여되는 임의적인 추가적인 활성제의 양에 따라 좌우된다.
5.4.1. 경구 제형
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분리 제형, 예를 들면 정제(예를 들면, 츄어블(chewable) 정제), 카플렛, 캡슐 및 액체(예를 들면, 향미 시럽)(이에 한정되지 않음)으로 제공될 수 있다. 이러한 제형은 지정된 양의 유효 성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
본 발명의 전형적인 경구 제형은 통상적인 제약 화합 기술에 따라 유효 성분을 하나 이상의 부형제와 밀접하게 혼합시켜 합침으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 액체 또는 에어로졸 제형에 사용하기 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제 및 착색제를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 고체 경구 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐 및 카플렛)에 사용하기 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
정제 및 캡슐은 투여 편의성으로 인해 가장 유리한 경구 단위 제형을 제공하며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 이러한 제형은 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 제형은 유효 성분을 액체 담체, 미분 고체 담체 또는 양쪽 모두와 균일하게 충분히 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 원하는 외양으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들면, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 유효 성분을 임의적으로, 부형제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 제형에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 제약 조성물 및 제형에 사용하기 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분들, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들면 아카시아, 아르긴산나트륨, 아르긴산, 다른 아르기네이트, 분말화된 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 알파 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (예를 들면, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로오스 및 그들의 혼합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
미세결정성 셀룰로오스의 적합한 형태는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-102, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(펜실베니아주 마쿠스 훅 소재의 FMC 코퍼레이션(FMC Corporation)(American Viscose Division, Avicel Sales)으로부터 입수가능)로 판매되는 물질 및 그들의 혼합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 구체적인 결합제로는 AVICEL RC-581로 판매되는 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이 있다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103™ 및 전분 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에 개시된 제약 조성물 및 제형에 사용하기 적합한 충전제의 예는 탈크, 칼슘 탄산화물(예를 들면, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실릭산, 소르비톨, 전분, 알파 전분 및 그들의 혼합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 제형 중 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
본 발명의 조성물에 붕해제를 사용하여 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있으며, 너무 적은 붕해제를 함유하는 경우 원하는 비율로 또는 원하는 상태 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 유효 성분의 방출에 유해한 너무 많거나 적지 않은, 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 제형을 형성하여야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 다르며, 당업자에게 자명하다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 제형에 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 아르긴산, 칼슘 탄산화물, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨, 크로스포비돈(crospovidone), 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분들, 알파 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검 및 그들의 혼합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 제형에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경(light)광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 탈크, 수소화된 식물성 기름(예를 들면, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 그들의 혼합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 추가적인 윤활제는 예를 들면, 실로이드(syloid) 실리카겔(AEROSIL200, 매릴랜드주 벌티모어 소재의 W.R. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조), 합성 실리카의 응고 에어로졸(텍사스주 플라노 소재의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 시판), CAB-O-SIL(메사추세츠주 보스턴 소재의 카보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 생성물) 및 그들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 사용되는 경우 전형적으로 혼입되는 제약 조 성물 또는 제형 중 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 제형은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 무수 락토오스, AVICEL-PH-102, 크로스카멜로스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 젤라틴을 포함한다.
5.4.2. 지연 방출 제형
본 발명의 유효 성분은 당업자에게 공지된 전달 장치 또는 조절 방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,733,566에 기재된 것들을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 메트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투계, 다층 코팅, 거대입자, 리포좀, 마이크로스피어(microsphere) 또는 그의 조합물을 사용하여, 이러한 제형을 사용하여 하나 이상의 유효 성분의 지연 또는 조절 방출을 제공함으로써 다양한 비율의 원하는 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 유효 성분과 사용하기 위해, 본 명세서에 기재된 것들을 비롯한 당업자에게 공지된 적합한 조절 방출 제제를 용이하게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절 방출에 적합된 정제, 캡슐, 겔캡(gelcap) 및 카플렛(이에 한정되지 않음)과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형을 포함한다.
모든 조절 방출 제약 생성물은 그들의 비조절 대응부에 의해 달성되는 것에 비해 약물 치료를 개선하는 공통된 목적을 갖는다. 이상적으로, 의료적 치료시 최적 설계된 조절 방출 제제는 상태를 치유 또는 조절하는 데 사용되는 약물 물질의 최소량을 최단 시간에 사용하는 것을 특징으로 한다. 조절 방출 제제의 이점은 약물 활성 연장, 투여 빈도 감소 및 환자 순응도 증가를 포함한다. 또한, 조절 방출 제제는 작용 또는 다른 특징, 예를 들면 약물의 혈중 수치의 발현 시간에 영향을 주는 데 사용되어 부작용(예를 들면, 역효과) 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 조절 방출 제제는, 초기에는 신속하게 원하는 치료 효과를 제공하는 양의 약물(유효 성분)을 방출하고, 점진적으로 연속적으로는 장기간 동안 이 치료적 또는 예방적 효과의 수준을 유지시키는 양의 약물을 방출하도록 설계된다. 체내 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해, 약물은 대사되고 신체로부터 배설되는 약물의 양을 대체할 수 있는 비율로 제형으로부터 방출되어야 한다. 유효 성분의 조절 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 상태 또는 화합물을 포함하며 이에 한정되지 않는 다양한 상태에 의해 자극될 수 있다.
5.4.3. 비경구 제형
비경구 제형은 피하, 정맥내(일시 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하며 이에 한정되지 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 전형적으로, 그들의 투여는 오염원에 대한 환자의 자연적 방어계를 경유하기 때문에, 바람직하게는 비경구 제형은 멸균된 것이거나 또는 환자에게 투여하기 전 멸균될 수 있는 것이다. 비경구 제형의 예는 주사용 용액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해 또는 현탁되도록 준비된 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀션을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 비경구 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 그 예는 USP 주사용수, 수성 비히클, 예를 들면 염화나트륨 주사, 링거(Ringer) 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 락테이트 링거 주사(이에 한정되지 않음), 수혼화성 비히클, 예를 들면 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜(이에 한정되지 않음), 및 비수성 비히클, 예를 들면 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트(이에 한정되지 않음)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 명세서에 개시된 유효 성분 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 제형에 혼입될 수 있다. 예를 들면, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 5,134,127 참조.
5.4.4. 국소 및 점막용 제형
본 발명의 국소 및 점막용 제형은 분사, 에어로졸, 용액, 에멀션, 현탁액, 로션, 크림, 연고 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985)] 참조.
본 발명의 한 실시양태에서, 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약의 제형을 국소용 크림, 로션 또는 연고로 제제화할 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 국소 및 점막 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들면, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있고, 이들은 제공되는 제약 조성물 또는 제형이 적용되는 특정 조직에 따라 좌우된다. 이를 염두할 때, 전형적인 부형제는 비독성이고 제약상 허용되는 용액, 에멀션 또는 겔을 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 그들의 혼합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 필요에 따라, 보습제 또는 습윤제를 제약 조성물 및 제형에 첨가할 수도 있다. 이러한 추가적인 성분의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)] 참조.
또한, 제약 조성물 또는 제형의 pH를 조정하여 하나 이상의 유효 성분의 전달을 개선할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 긴장성을 조정하여 전달을 개선할 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 제형에 첨가하여 전달을 개선하기 위해 하나 이상의 유효 성분의 친수 성 또는 친지성을 유리하게 변화시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제용 지질 비히클, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달 강화제 또는 투과 강화제로 작용할 수 있다. 유효 성분의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성되는 조성물의 성질을 추가 조정할 수 있다.
5.4.5. 키트
전형적으로, 본 발명의 유효 성분을 바람직하게는 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여하지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사가 사용시, 환자에게 적합한 양의 유효 성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성체, 포접화합물 또는 전구약으로 된 제형을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 제2 활성제, 예를 들면 항생제, 콜라겐, 보툴리늄 독소(보톡스), 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 우레아, 이소트레티노인, 인터페론 또는 그의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 제2 활성제의 예는 본 명세서에 개시된 것들(예를 들면, 섹션 5.2)을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 키트는 유효 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 주사기, 드립 백(drip bag), 패치 및 흡입기를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 키트는 하나 이상의 유효 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 유효 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 유효 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 USP 주사용수, 수성 비히클, 예를 들면 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 락테이트 링거 주사(이에 한정되지 않음), 수혼화성 비히클, 예를 들면 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜(이에 한정되지 않음), 및 비수성 비히클, 예를 들면 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트(이에 한정되지 않음)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
6. 실시예
하기 연구는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 발명을 추가 예시하기 위한 것이다.
6.1. 약리학 및 독성학 연구
인간 대상체에서의 면역조절 화합물, 예를 들면 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 임상 평가를 뒷받침하기 위해 일련의 비임상 약리학 및 독성학 연구를 수행하였다. 이 연구는 달리 언급이 없으면, 연구 설계를 위한 국제 공인 지침 및 GLP(Good Laboratory Practice) 요건에 따라 수행하였다.
탈리도미드와 비교한 활성을 비롯한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소 인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 약리학적 성질은 시험관내 연구에서 특성화된다. 이 연구는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 탈리도미드의 다양한 시토킨 생산에 대한 영향을 검사하였다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 염증전 시토킨 TNF-α, IL1β 및 IL6의 분비를 현저히 억제하였다. 본 발명의 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 강화시켰다. 이 화합물은 항염증성 시토킨 IL10의 분비를 증가시켰다. 이 화합물은 T 세포 증식 및 IL2 및 IFN-γ 생산을 유도하였다. 모든 연구에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 탈리도미드보다 50 내지 2,000배 강력하였다.
또한, 개에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 안전성 약리학 연구를 수행하였다. 이 화합물들의 심혈관 및 호흡 기능에 대한 영향을 마취한 개에서 검사하였다. 한 군의 비글 개(2/성/군)에게는 오직 3 개의 비히클만을 투여하고, 다른 것들에게는 2, 10 및 20 mg/kg의 3 개의 상승 투여량의 본 화합물을 투여하였다. 어떤 동물도 이 연구에서 죽지 않았다. 화합물에 의해 유도된 심혈관 및 호흡 변화는 비히클 대조군에 비해 모든 투여량에서 적었다. 2 mg/kg의 화합물 투여 후 동맥 혈압에서 작은 일시적 증가가 관찰되었으나 더 높은 투여량에서는 관찰되는 바가 없었다. 대퇴 혈류 변동, 호흡 매개변수 및 QTc 간격은 대조군 및 처리군 양쪽 모두 공통되었고, 처리와는 무관한 것으로 보였다.
6.2. 시토킨 생산 조절
면역조절 화합물, 예를 들면 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 탈리도미드에 의한 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후 TNF-α 생산 억제를 시험관내 조사하였다. PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후 TNF-α 생산 억제에 대한 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 IC50은 각각 ~24 nM(6.55 ng/mL) 및 ~25 nM(6.83 ng/mL)이었다. PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후 TNF-α 생산 억제에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 IC50은 각각 ~100 nM(25.9 ng/mL) 및 ~480 nM(103.6 ng/mL)이었다. 대조적으로, 탈리도미드는 PBMC의 LPS-자극 후 TNF-α 생산 억제에 대해 ~194 μM(50.1Rg/mL)의 IC50을 가졌다.
시험관내 연구는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온에 대한 약리학적 활성 프로파일이 탈리도미드와 유사하지만 50 내지 2,000배 강력함을 제시하고 있다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온의 약리학적 효과는 그의 수용체-개시 자극(receptor initiated trophic) 신호(예를 들 면, IGF-1, VEGF, 시클로옥시게나제-2)에 대한 세포 반응 억제제로서의 작용, 및 다른 활성으로부터 발생한다. 그 결과, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 염증성 시토킨의 생성을 억제하고, 유착 분자 및 세포자멸사 억제 단백질(예를 들면, cFLIP, cIAP)을 하향조절하고, 사멸-수용체 개시 프로그래밍된 세포사에 대한 감수성을 촉진시키고, 혈관신생 반응을 억제한다.
또한, T 세포 수용체(TCR) 활성화에 의한 1차 유도 후 T 세포의 증식을 자극시키는 데 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 탈리도미드보다 대략 50 내지 100배 강력한 것으로 밝혀졌다. 또한, 이 화합물들은 PBMC(IL2) 또는 T 세포(IFN-γ)의 TCR 활성화 후 IL2 및 IFN-γ의 생산을 증대시키는 데 탈리도미드보다 대략 50 내지 100배 강력하였다. 또한, 이 화합물들은 PBMC에 의해 염증전 시토킨 TNF-α, IL1β 및 IL6의 LPS-자극 생산의 투여량 의존성 억제를 나타내며, 항염증성 시토킨 IL10의 생산을 증가시켰다.
6.3. 임상 연구
6.3.1 각화증 환자에서의 임상 연구
8주 동안 각화증을 갖는 환자에게 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 일일 약 1 내지 약 25 mg 투여한 후, 반응을 평가하였다. 예를 들면, 광선 또는 노인 각화증을 갖는 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로- 이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 대해 임상 연구를 수행하였다. 환자는 일일 25 mg의 경구 투여량의 본 화합물로 연속 치료받았다. 기준선에서 및 8주 치료 후 반응을 평가하였고, 그 결과를 도 1에 나타낸다. 이 연구의 결과는 본 화합물이 광선 또는 노인 각화증을 갖는 환자에 대해 뛰어난 임상적 이득을 제공함을 나타낸다.
6.3.2 각화증 환자에서의 임상 연구
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 일일 약 1 내지 약 25 mg 투여하여 환자의 주름을 감소 또는 교정시켰다. 예를 들면, 주름을 갖는 환자에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 대해 임상 연구를 수행하였다. 환자는 일일 약 5 mg의 경구 투여량의 본 화합물로 연속 치료받았다. 그 결과는 본 화합물이 주름을 갖는 환자에 대해 뛰어난 임상적 이득을 제공함을 나타낸다.
6.3.3 각화증 환자에서의 임상 연구
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소-(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 일일 약 1 내지 약 25 mg 투여하여 여드름을 치료하였다. 환자는 일일 약 5 mg의 경구 투여량의 본 화합물로 연속 치료받았다. 그 결과는 가시적인 피부 감염 및(또는) 뾰루지의 크기 및 수 감소와 같이 여드름이 상당히 개선되었음을 보여준다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태는 오직 본 발명의 대표적인 것들이 다. 본 발명의 전 범위는 첨부하는 청구범위를 기준으로 더 명확히 이해된다.

Claims (24)

  1. 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 각화증, 장미여드름을 포함하지 않는 여드름, 또는 주름의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 표피의 과성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 각화증, 장미여드름을 포함하지 않는 여드름, 또는 주름의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  2. 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 노인 각화증의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 노인 각화증 치료, 예방 또는 관리 방법.
  3. 제1항에 있어서, 치료적 또는 예방적 유효량의 제2 유효 성분을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제2 유효 성분이 세포 성장 또는 증식에 영향을 미치거나 이를 억제하거나, 여드름 흉터를 제거하거나 개선시키거나, 또는 주름선을 감소시키거나 교정할 수 있는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 제2 유효 성분이 각질용해제, 레티노이드, 항염제, 면역억제제, 생약 생성물, 항생제, 콜라겐, 보툴리늄 독소, 인터페론 또는 면역활성제인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 제2 유효 성분이 도꼬마리(xanthium) 열매, 목련꽃, 5-플루오로우라실, 마소프로콜(masoprocol), 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 락트산암모늄, 우레아, 이소트레티노인, α-히드록시산, 트리암시놀론 아세토니드, 콜라겐, 보툴리늄 독소 또는 인터페론인 방법.
  7. 환자의 광역학 치료 또는 수술 전후 또는 도중에 치료적 또는 예방적 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 각화증의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 각화증의 치료 또는 관리 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 거울상이성체상 순수한 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로- 이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 거울상이성체상 순수한 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006075698667-PCT00028
    (상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬이다.)
  13. 제12항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 거울상이성체상 순수한 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006075698667-PCT00029
    (상기 식 중, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 나머지는 CH2 또는 C=O이고,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고,
    R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고,
    R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고,
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고,
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고,
    각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나 또는 R6기는 연결되어 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고,
    n은 0 또는 1이고,
    *는 키랄 탄소 중심을 나타낸다.)
  15. 제14항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 거울상이성체상 순수한 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 치환된 스티렌의 시아노 또는 카르복실 유도체, 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린, 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 또는 테트라 치환 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 면역조절 화합물이 거울상이성체상 순수한 것인 방법.
  18. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 세포 성장 또는 증식에 영향을 미치거나 이를 억제하거나, 여드름 흉터를 제거하거나 개선시키거나, 또는 주름선을 감소시키거나 교정할 수 있는 제2 유효 성분을 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제2 유효 성분이 각질용해제, 레티노이드, 항염제, 항생제, 콜라겐, 보툴리늄 독소, 인터페론, 생약 생성물, 면역억제제 또는 면역활성제인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제2 유효 성분이 도꼬마리 열매, 목련꽃, 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 락트산암모늄, 우레아, 이소트레티노인, α-히드록시산, 트리암시놀론 아세토니드, 콜라겐, 보툴리늄 독소 또는 인터페론인 제약 조성물.
  21. 제19항 기재의 제약 조성물을 포함하는 단일 단위 제형.
  22. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 포함하는 제약 조성물, 및
    각질용해제, 레티노이드, 항염제, 항생제, 콜라겐, 보툴리늄 독소, 인터페론, 생약 생성물, 면역억제제 또는 면역활성제를 포함하는 제약 조성물
    을 포함하는 키트.
  23. 제22항에 있어서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물, 및
    태반 콜라겐 또는 보툴리늄 독소
    를 포함하는 키트.
  24. 제1항에 있어서, 상기 여드름이 장미여드름을 포함하지 않는 것인 방법.
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