KR20080086527A - 아미노이소인돌린 화합물을 사용하여 피부 루푸스를치료하는 방법 - Google Patents

아미노이소인돌린 화합물을 사용하여 피부 루푸스를치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간에게서 피부 루푸스를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정한 방법은 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (액티미드 (ACTIMID™)), 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드 (REVLIMID®)), 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드를 단독으로 또는 대용으로, 제2 약제와의 조합물로 투여하는 것을 포함한다.
피부 루푸스, 치료

Description

아미노이소인돌린 화합물을 사용하여 피부 루푸스를 치료하는 방법 {METHODS FOR TREATING CUTANEOUS LUPUS USING AMINOISOINDOLINE COMPOUNDS}
본 출원은 2005년 12월 29일에 출원된 미국 가특허출원 제 60/754,795 호, 2005년 12월 29일에 출원된 제 60/755,246 호, 및 2006년 3월 30일에 출원된 제 60/787,436 호를 우선권으로 주장하며, 이들의 내용은 참조를 통해 본 명세서에 그대로 포함된다.
본 발명은 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (액티미드 (ACTIMID™)), 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드 (REVLIMID®)), 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드를 단독으로 또는 다른 구체예에서는, 다른 치료제와의 조합물로 투여함으로써 피부 루푸스를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 피부 루푸스를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디 온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드를 단독으로 또는 다른 치료제와의 함께 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형을 제공한다.
루푸스 또는 홍반성 루푸스는 신체의 다양한 부분, 특히 피부, 관절, 혈액 및 신장에서 만성 염증을 야기할 수 있는 자가면역질환이다. 신체의 면역계는 통상적으로 바이러스, 박테리아, 및 그 밖의 다른 외래 물질 (즉, 항원)에 대항하여 신체를 보호하는 항체라 불리는 단백질을 만든다. 루푸스와 같은 자가면역질환에서, 면역계는 항원과 그 자신의 세포 및 조직 사이의 차이를 식별하는 그의 능력을 상실하여 자신의 세포 및 조직에 대항해 면역 컴플렉스를 형성하는 항체를 생성할 수 있다. 이들 면역 컴플렉스는 조직 내에 축적되어 염증, 조직에 대한 손상 및/또는 통증을 야기할 수 있다. 루푸스의 3 가지 가장 통상적 유형에는 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 피부 홍반성 루푸스 (CLE) 및 약물-유도된 루푸스가 포함된다. 루푸스 또는 홍반성 루푸스에 대한 더 상세한 설명은 참조를 통해 본 명세서에 그대로 포함되는 문헌 [Wallac, 2000, The Lupus Book : A Guide for Patients and Their Families, Oxford University Press, Revised and Expanded Edition]에서 찾을 수 있다.
전신성 홍반성 루푸스 (SLE)는, 임상적으로 정의되고 세포핵에 대해 지시된 항체와 연관된 다수의 기관계가 연루된 자가면역질환이다. SLE는 관절, 피부, 폐, 심장, 혈액, 신장 또는 신경계를 포함한 신체의 어떤 시스템 또는 기관에라도 침범할 수 있다. SLE의 증상은 미미한 불편함에서부터 매우 심각하고, 치명적이기까지 한 것까지의 범위일 수 있다. 예를 들어, SLE 환자는 (a)특히 관절에서 통증이 없거나, 극심한 통증을 겪을 수 있고; (b) 피부 증상이 없거나 외관을 훼손시키는 발진이 있고/있거나; (c) 기관 침습이 없거나 극심한 기관 손상을 겪을 수 있다. 상기 논의한 바와 같이, SLE의 많은 임상적 증상은 다양한 세포 또는 세포 표면 성분에 대한 면역 컴플렉스의 작용에 의해 야기된다. 그러나, 폴리클로날 B-세포 활성화 또는 특정 항원에 대한 반응이 존재하는지 여부는 아직 불분명하다. 그럼에도 불구하고, SLE의 발현에 대한 유전적 소인이 존재할 수 있다. SLE에 대한 더 상세한 설명은 참조를 통해 본 명세서에 그대로 포함되는 문헌 [Lahita, 1999, Systemic Lupus Erythematosus, Academic Press, Third Edition]에서 볼 수 있다.
약물-유도된 루푸스는 일반적으로 특정의 처방 약물을 사용한 후에 나타난다. 약물-유도된 루푸스의 증상은 SLE의 증상과 유사하다. 약물-유도된 루푸스와 가장 통상적으로 연관된 약물은 하이드랄라진 (높은 혈압 또는 고혈압을 치료하기 위해서 사용) 및 프로카인아미드 (불규칙적인 심장박동을 치료하기 위해서 사용)이다. 그러나, 이들 약물을 복용한 단지 극히 적은 수만이 명백한 약물-유도된 루푸스를 발현할 수 있다. 증상은 통상적으로 투약을 중지하면 사라진다.
피부 루푸스 또는 피부 홍반성 루푸스는 주로 피부에 침범하며, 일반적으로 피부 염증, 피부 발진 및 피부에서의 출혈을 특징으로 한다. 피부 루푸스는 또한, 모발 및 점막에도 침범할 수 있지만, 통상적으로는 SLE와 마찬가지로 내부 기관에 는 침습하지 않는다. 피부 루푸스는 급성 피부 홍반성 루푸스 (ACLE), 아급성 피부 홍반성 루푸스 (SCLE), 만성 피부 홍반성 루푸스 (CCLE) 또는 원판상 (discoid) 홍반성 루푸스 (DLE) 및 신생아 홍반성 루푸스 (NLE)를 포함하는 군들로 분류될 수 있다. 피부 루푸스 또는 피부 홍반성 루푸스에 대한 더 상세한 설명은 참조를 통해 본 명세서에 그대로 포함되는 문헌 [Kuhn et al., 2004, Cutaneous Lupus Erythematosus, Springer, First Edition]에서 볼 수 있다.
ACLE는 일반적으로 광민감성 피부증이다. 이것은 지속적인 햇볕 화상을 닮거나 발진-유사 외관을 갖는 붉은 피부의 평평한 영역으로 나타날 수 있다. ACLE는 안면의 중앙 부분에 국재화된 나비 패턴으로 및/또는 팔, 다리 및 몸체와 같은 다른 영역을 포함하는 범발화된 패턴으로 발진을 일으킬 수 있다. ACLE의 병인론은 유전적, 환경적 및 호르몬적 인자를 수반하여 다인자성인 것으로 믿어진다. 유전적 소인이 있는 환자에게서 ACLE는 바이러스 (예를 들어, EBV) 및 자외선에 대한 노출에 의해서 유발될 수 있다.
SCLE는 비-반흔 비-위축-발생성 광민감성 피부증이다. 일부의 경우에, SCLE는 종종 태양에 노출되면 등과 가슴의 상부에서 비-소양성의 고리-모양 건식 발진으로 나타난다. SCLE는 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 및 보체의 제2 성분 (Cd2)의 결핍이 있는 환자에게서 나타날 수 있거나, 약물 유도될 수 있다. SCLE는 통상적으로, 유전적 소인이 있는 개체, 가장 흔하게는 인간 백혈구 항원 B8 (HLA-B8), 인간 백혈구 항원 DR3 (HLA-DR3), 인간 백혈구 항원 DRw52 (HLA-DRw52) 및 인간 백혈구 항원 DQ1 (HLA-DQ1)을 갖는 환자에게서 나타난다. SCLE는 안티-Ro (SS-A) 자가항체와 강력하게 연관된다. 통상적으로, SCLE는 UV 광선 노출 후에 나타나지만, 다른 유발제 (triggers) 또는 자극인자도 또한 연루된다.
CCLE 또는 DLE는 만성적인 반흔성, 위축 발생성, 광민감성 피부증이다. DLE는 통상적으로 백색 반흔을 남기는 적색의 비늘상 반점으로 나타난다. DLE는 주로 뺨과 코에 침범하지만, 때때로 등의 상부, 목, 손등, 두피의 대머리 부분, 및 입술을 침습한다. DLE는 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)가 있는 환자에게서 나타날 수 있다. 일부의 환자는 또한, SCLE의 병소를 가지며, 일부는 뺨 발진을 가질 수도 있다. 선스크린 (sunscreens), 국소용 코르티코스테로이드 및 항말라리아제에 의한 치료법이 효과적일 수 있다. DLE는 대체로 유전적 소인이 있는 개체에서 나타나지만, 정확한 유전적 연관성은 결정되지 않았다. DLE의 병태생리학은 잘 이해되지 않았다. 열충격 단백질은 자외선 UV) 노출 또는 스트레스에 의해서 각질세포 내에서 유도되며, 이 단백질은 γδ T-세포-매개된 표피세포 세포독성에 대한 표적으로 작용할 수 있는 것으로 제안되었다.
우췌상 (verrucous) DLE, 심재성 루푸스, 점막 DLE, 손발바닥 (palmar-plantar) DLE 및 비대성 루푸스는 DLE의 몇 가지 특이적 형태이다. 우췌상 DLE는 매우 두꺼운 비늘로 발전할 수 있는 병소를 갖는 DLE를 의미한다. 심재성 루푸스는 피부 아래의 지방조직에서 단단한 종괴와 함께 나타날 수 있는 병소를 갖는 DLE를 의미한다. 점막 DLE는 때때로 입, 코 및 눈의 점막에서 나타나는 병소를 의미한다. 손발바닥 DLE는 손과 발에 때때로 나타나는 병소를 의미한다. 비대성 루푸스는 가렵고, 미세한 비늘을 가질 수 있는 머리와 목의 부드럽고 빛나는 붉은 보라 색의 플라크로 보인다. 비대성 루푸스 병소는 통상적으로 반흔이 없이 깨끗하고, 그들의 원래 분포에서 재발할 수 있다.
NLE는 소아에게서는 드문 상태이며, 통상적으로 비반흔성, 비-위축-발생성 병소로 나타난다. 일부의 경우에, SCLE를 갖는 모체에서 태어난 신생아는 일시적인 고리 모양 또는 환상의 발진을 갖는 NLE를 발생할 수 있다. NLE는 유전적 소인, 바이러스 감염 및 그 밖의 다른 미지의 인자들을 포함하는 다양한 인자와 관련되는 것으로 믿어진다. NLE는 피부, 심장, 간, 혈액-형성 요소 또는 비장에 침범할 수 있다.
소아의 홍반성 루푸스 (LE)는 유전적 인자 및 아마도 다른 환경적 현상과 관련된다. 소아의 LE는 피부에 침범할 수 있거나, 전신성 LE로 나타날 수 있으며, 신체의 어떤 기관계에라도, 가장 통상적으로는 신장, 관절 및 혈액에 침범할 수 있다.
피부 루푸스는 통상적으로 항말라리아제 및 코르티코스테로이드를 사용함으로써 치료된다. 그러나, 이들 약물은 일부의 피부 루푸스를 치료하는 데는 효과가 없을 수 있거나, 이들은 장기간 동안 연속적으로 사용하는 경우에 심각한 부작용을 가질 수 있다. 따라서, 피부 루푸스를 치료하는 새로운 치료학적 방법을 개발하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
한가지 관점에서, 본 발명은 급성 피부 홍반성 루푸스 (ACLE), 아급성 피부 홍반성 루푸스 (SCLE), 신생아 홍반성 루푸스 (NLE), 소아의 홍반성 루푸스, 및 만 성 피부 홍반성 루푸스 (CCLE) 또는 원판상 홍반성 루푸스 (DLE) (예를 들어, 우췌상 DLE, 심재성 루푸스, 점막 DLE, 손발바닥 DLE 및 비대성 루푸스)를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 인체에서의 피부 루푸스를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 본 발명은 남성, 여성 및 소아를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 인간에게서 피부 루푸스를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공한다.
한가지 관점에서, 이 방법은 실질적으로 그의 (-) 에난티오머를 갖지 않는 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 치료학적 또는 예방적 유효량을 이러한 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서는, 유리 화합물이 아니고 화합물의 염 또는 용매화물이 사용된다.
한가지 관점에서, 본 발명은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성체 또는 포접체 (clathrate)의 치료학적 또는 예방적 유효량을 이러한 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서는, 화합물의 염 또는 용매화물이 사용된다.
한가지 관점에서, 본 발명은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성체 또는 포접체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 이러한 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서는, 화합물의 염 또는 용매화물이 사용된다.
한가지 관점에서, 본 발명은 실질적으로 그의 (R)-에난티오머를 갖지 않는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)로 피부 루푸스를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서는, 유리 화합물이 아니고 화합물의 염 또는 용매화물이 사용된다.
일부의 구체예에서, 이 방법은 추가로 비-스테로이드제 (예를 들어, 살리실레이트) 또는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손)와 같은 소염제, 항말라리아제, 면역억제제, 항생제, 항바이러스제, 면역증진성 약물, 호르몬, PGE2 또는 이들의 조합물일 수 있는 적어도 하나의 제2 활성성분의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체는 연고, 크림, 겔, 페이스트, 살포용 분말 (dusting powder), 로숀, 스프레이, 도찰제 (liniments), 습포제 (poultices), 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁제 및 이들의 조합물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 투약형으로 국소적으로 투여된다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체는 비경구적 또는 경구적으로, 또는 조절-방출 방식으로 투여된다.
도 1은 비자극 조건에서 HUVEC 상에서의 CD51/61 및 ICAM-1의 세포 발현을 설명한다.
도 2는 비자극 조건에서 E-셀렉틴 및 P-셀렉틴의 세포 발현을 설명한다.
도 3은 TNF-α-자극 조건에서 HUVEC 상에서의 E-셀렉틴 및 P-셀렉틴의 세포 발현을 설명한다.
도 4는 TNF-α-자극 조건에서 HUVEC 상에서의 VE-카드헤린 및 CD44의 세포 발현을 설명한다.
도 5는 TNF-α-자극 조건에서 HUVEC 상에서의 CD51/61, ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, E-셀렉틴, P-셀렉틴, HLA 클래스 I 및 HLA 클래스 II의 세포 발현을 설명한다.
도 6은 E-셀렉틴이 ELISA에 의해서 검출되는 TNF-α-자극 조건에서 HUVEC 상에서의 E-셀렉틴의 세포 발현을 설명한다.
도 7은 인간 각질세포에 의한 자외선 B-유도된 TNF-알파 생산에 대한 시험을 설명한다.
도 8은 인간 각질세포에 의한 자외선 B-유도된 TNF-알파 생산에 대한 시험을 설명한다.
도 9는 인간 각질세포에 의한 자외선 B-유도된 TNF-알파 생산에 대한 시험을 설명한다.
본 발명의 한가지 관점은 실질적으로 그의 (-) 에난티오머를 갖지 않는 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 또는 예방적 유효량을 피부 루푸스가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료, 관리 및/또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성체 또는 포접체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 피부 루푸스가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료, 관리 및/또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성체 또는 포접체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 피부 루푸스가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료, 관리 및/또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점은 실질적으로 그의 (R)-에난티오머를 갖지 않는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 또는 예방적 유효량을 피부 루푸스가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료, 관리 및/또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 범주 내의 피부 루푸스의 예로는 급성 피부 홍반성 루푸스 (ACLE), 아급성 피부 홍반성 루푸스 (SCLE), 신생아 홍반성 루푸스 (NLE), 소아의 홍반성 루푸스, 및 우췌상 DLE, 심재성 루푸스, 점막 DLE, 손발바닥 DLE 및 비대성 루푸스를 포함하는 원판상 홍반성 루푸스 (DLE)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 치료되는 환자에는 포유동물, 특히 인간이 포함된다. 소아 및 성인이 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물에 의해서 치료될 수 있다. 면역손상된 환자도 또한 치료될 수 있다. 본 발명은 다른 치료법을 사용하지 않은 환자, 다른 치료법을 사용한 환자 및 상기 언급된 피부 루푸스와 같은 루푸스에 대한 치료법에 대해서 무반응성인 환자의 치료를 의도한다. 일부의 구체예에서, 환자는 여성이다. 일부의 구체예에서, 환자는 남성이다. 추가의 구체예에서, 환자는 소아이다.
정의
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물, 입체이성체 또는 포접체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"에는 본 발명의 화합물 내에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정의 산성 조건 하에서, 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산에 의해 광범한 종류의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 납실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 및 파모에이트를 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 약물학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것이다. 특정의 염기성 조건 하에서, 본 발명의 화합물은 다양한 약물학적으로 허용되는 양이온에 의해 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 비-제한적 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철염이 포함된다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "수화물"은 비-공유적 분자간 힘에 의해서 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 더 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물에 대한 하나 또는 그 이상의 용매 분자의 회합으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물 (예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "다형체"는 본 발명의 화합물 또는 그의 컴플렉스의 고체 결정성 형태를 의미한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "프로드럭"은 생물학적 조건 하에서 (시험관내 또는 생체내) 가수분해, 산화 또는 다른 식으로 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예로는 생물가수분해가능한 아미드, 생물가수분해가능한 에스테르, 생물가수분해가능한 카바메이트, 생물가수분해가능한 카보네이트, 생물가수분해가능한 우레이드, 및 생물가수분해가능한 포스페이트 유사체와 같은 생물가수분해가능한 부위를 포함하는 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드의 유도체 및 대사산물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드럭은 일반적으로 문헌 [1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)]에 기술된 것과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "생물가수분해가능한 카바메이트", "생물가수분해가능한 카보네이트", 생물가수분해가능한 우레이드", 및 "생물가수분해가능한 포스페이트"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않지만, 흡수, 작용의 지속기간 또는 작용의 발현과 같은 유리한 생체내 특성을 해당 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이지만, 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 및 포스페이트를 의미한다. 생물가수분해가능한 카바메이트의 비-제한적인 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민이 포함된다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "입체이성체"는 본 발명의 화합물의 모든 에난티오머적으로/입체이성체적으로 순수 및 에난티오머적으로/입체이성체적으로 풍부한 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "입체이성체적으로 순수" 또는 "에난티오머적으로 순수"는 화합물이 하나의 입체이성체를 포함하며, 실질적으로 그의 반대 입체이성체 또는 에난티오머를 갖지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 80%, 90% 또는 95% 또는 그 이상의 하나의 입체이성체 및 20%, 10% 또는 5% 또는 그 미만의 반대 입체이성체를 함유하는 경우에 입체이성체적으로 또는 에난티오머적으로 순수하다. 일부의 경우에, 화합물이 약 80% ee (에난티오머적 과량) 또는 그 이상, 바람직하게는 특정 키랄 중심에 관해서 90% ee 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 특정 키랄 중심에 관해서 95% ee 이상인 경우에 본 발명의 화합물은 키랄 중심에 관해서 광학적으로 활성이거나 입체이성체적으로/에난티오머적으로 순수 (예를 들어, 실질적으로 R-형태 또는 실질적으로 S-형태)한 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "실질적으로 그의 (R)-에난티오머를 갖지 않는"은 본 명세서에서 화합물의 총 중량을 기준으로 하여, 80% 또는 그 이상 순수한 (S)-에난티오머를 의미하는 것으로 사용된다. 일부의 경우에, 용어 "실질적으로 그의 (R)-에난티오머를 갖지 않는"은 화합물의 총 중량을 기준으로 하여, 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 이상 순수한 (S)-에난티오머를 의미한다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "실질적으로 그의 (-) 에난티오머를 갖지 않는"은 본 명세서에서 화합물의 총 중량을 기준으로 하여, 80% 또는 그 이상 순수한 (+) 에난티오머를 의미하는 것으로 사용된다. 일부의 경우에, 용어 "실질적으로 그의 (-) 에난티오머"를 갖지 않는"은 화합물의 총 중량을 기준으로 하여, 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 이상 순수한 (+) 에난티오머를 의미한다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "입체이성체적으로 풍부" 또는 "에난티오머적으로 풍부"는 본 발명의 화합물의 입체이성체의 특정한 혼합물 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 65/35 및 70/30)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 환자가 명시된 질병 또는 질환을 앓고 있는 동안에 나타나는 질병 또는 질환의 중증도 또는 증상을 감소시키거나, 질병 또는 질환의 진행 또는 증상을 지연시키거나 느리게 하는 작용으로 생각된다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "치료학적 유효량"은 상술한 투약량 및 용량 빈도 스케줄을 포함한다. 상이한 치료학적 유효량은 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 알 수 있는 바와 같이 상이한 루푸스 질환 및 상태에 대해 적용할 수 있다. 마찬가지로, 이러한 질환을 치료하거나 예방하기에 충분하지만, 본 발명의 화합물과 연관된 부작용을 야기하기에는 불충분한 또는 부작용을 감소시키기에는 충분한 양도 또한 상술한 투약량 및 용량 빈도 스케줄에 포함된다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 환자가 명시된 질병 또는 질환을 앓기 시작하기 전에 질병 또는 질환의 중증도 또는 증상을 억제하거나 감소시키는 작용으로 생각된다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 이미 명시된 질병 또는 질환을 앓았던 환자에게서 그 질병 또는 질환의 재발을 방지하고/하거나 질병 또는 질환을 앓는 환자가 관해 상태로 남아 있는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 이 용어는 질병 또는 질환의 역치, 발생 및/또는 지속기간을 변조시키거나, 환자가 질병 또는 질환에 대해서 응답하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되고, 다른 식으로 지시되지 않는 한, 면역반응과 관련하여 사용되는 경우에 용어 "증진시키는" 또는 "증진시키다"는 본 발명의 화합물로 치료되었거나 치료 중인 대상체에게 항원성 또는 면역원성 약제를 투여할 때에, 본 기술분야에서 공지된 항체 수준 측정의 통상적인 방법, 예를 들어, 비탁법, 면역전기영동법, 방사성면역측정법 및 ELISA에 의해서 측정된 것으로서 동량의 항원성 또는 면역원성 약제를 단독으로 투여한 경우에 비해서 증가된 항체 형성이 있는 것을 의미한다. 일부의 구체예에서, 본 발명의 방법이 사용되는 경우에 항체 형성은 이러한 방법이 사용되지 않은 경우에 수득되는 항체 형성에 비해서 약 5%, 10%, 20%, 50% 또는 100% 또는 그 이상으로 증가한다.
본 발명의 화합물
(+)-2-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-2- 메틸설포닐에틸 ]-4- 아세틸아미노이소인돌린 -1,3- 디온
본 발명은 피부 루푸스의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+)-에난티오머를 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 제공한다.
이론적으로 제한되는 것은 아니지만, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+)-에난티오머는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 (S)-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온} [화합물 (I)]인 것으로 믿어진다:
Figure 112008053997601-PCT00001
따라서, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온은 화합물 (I)로 표현된 화합물을 기술하기 위해서 사용된다. 화합물 (I)은 참조를 통해 본 명세서에 포함되는, 2005년 11월 8일자 허여된 미국 특허 제 6,962,940 호 [발명의 명칭: (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods of Using And Compositions Thereof]에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 특정의 방법에서, 화합물 (I)은 3-아세트아미도프탈산 무수물 및 (S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일아민의 키랄 아미노산 염으로부터 합성된다. (S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일아민의 키랄 아미노산 염에는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글 리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 타이로신, 발린, 오르니틴, 4-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, 및 N-아세틸-L-류신의 L 이성체에 의해서 형성된 염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정한 키랄 아미노산 염은 메탄올 중에서 2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일아민 및 N-아세틸-L-류신으로부터 분할된 (S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일아민 N-아세틸-L-류신 염이다.
또는, 화합물 (I)은 본 기술분야에서 공지된 분리기술에 의해서 상응하는 라세미 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온으로부터 단리될 수 있다. 라세미 화합물은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,020,358 호의 실시예 12에 대한 과정에 따라서 쉽게 제조될 수 있다. 적합한 분리기술의 예로는 키랄 염의 형성 및 키랄 또는 고성능 액체 크로마토그라피 "HPLC"의 사용 및 키랄 염의 형성 및 결정화가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 [참조예: Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)].
4-(아미노)-2-(2,6- 디옥소 (3- 피페리딜 ))- 이소인돌린 -1,3- 디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)-피페리딘-2,6- 디온
본 발명은 피부 루푸스의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 하기 화학식의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 (액티미드 (ACTIMID™)):
Figure 112008053997601-PCT00002
또는 하기 화학식의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드 (REVLIMID™)):
Figure 112008053997601-PCT00003
또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물, 입체이성체 또는 포접체를 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 제공한다.
화합물들은 셀젠 코포레이션 (Celgene Corporation, Summit, NJ)으로부터 입수할 수 있다. 화합물들은 표준 합성방법 [참조예: 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,635,517 호]에 의해서 수득될 수 있다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 제조하는 특정의 방법은 모두 참조를 통해 본 명세서에 포함되는 미국 정규 특허출원 제 11/479,823 호 (2006년 6월 29일 출원) 및 미국 정규 특허출원 제 60/696,224 호 (2005년 6월 30일 출원; 발명의 명칭: "Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindoline-1,3-dione compounds")에 기술되어 있다.
한가지 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 에난티오머적으로 순수하다. 추가의 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 R-에난티오머이다. 추가의 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 S-에난티오머이다. 추가의 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 라세미 혼합물이다.
추가의 구체예에서, 본 발명에서 사용된 특정의 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 다형체 형태이다. A, B, C, D, E, F, G 및 H 형과 같은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 특정한 다형체 형태는 참조를 통해 본 명세서에 그대로 포함되는 미국 가특허출원 제 60/499,723 호 (2003년 9월 4일 출원됨) 및 미국 정규 특허출원 제 10/934,863 호 (공개번호 제 2005/0096351 호; 2004년 9월 3일 출원됨)에 기술되어 있다.
예를 들어, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 A 형은 비-수성 용매계로부터 수득될 수 있는 비용매화된 결정성 물질이다. A 형은 약 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26° 2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 시차 주사 열량측정법으로 약 270℃의 최대 융점을 갖는다. B 형은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 헥산, 톨루엔 및 물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 용매계로부터 수득될 수 있는 반수화된 결정성 물질이다. B 형은 약 16, 18, 22 및 27° 2θ에서 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 시차 주사 열량측정법으로 약 268℃의 최대 융점을 갖는다.
사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-2-( 메틸설포닐 )에틸]-3- 옥소이소인돌린 -4-일} 카복스아미드
본 발명은 피부 루푸스의 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드 또는 N-[2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-4-일]-사이클로프로판카복스아미드를 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 제공한다.
사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]- 3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드 또는 N-[2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-2,3-디하이드로-3-옥소-1H-이소인돌-4-일]-사이클로프로판카복스아미드 [즉, 화합물 (II)]는 하기 화학식의 구조를 갖는다:
Figure 112008053997601-PCT00004
화합물 (II)는 참조를 통해 본 명세서에 그대로 포함되는 2003년 12월 23일자로 허여된 미국 특허 제 6,667,316 호 [발명의 명칭: "Pharmaceutically Active Isoindoline Derivatives"]의 실시예 57에 대한 제조 과정에 따라서 제조될 수 있다. 특정의 구체예에서, 화합물 (II)는 테트라하이드로푸란 중의 7-아미노-2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]이소인돌린-1-온 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드의 혼합물을 가열함으로써 제조될 수 있다.
또는, 화합물 (II)는 상응하는 라세미 사이클로프로필 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드로부터 숙련된 전문가에게 공지된 분리기술에 의해서 단리될 수 있다. 라세미 화합물은 미국 특허 제 6,667,316 호의 실시예 55에 대한 제조 과정에 따라서 쉽게 제조될 수 있다. 적합한 분리기술의 예로는 키랄 염의 형성 및 키랄 또는 고성능 액체 크로마토그라피 "HPLC"의 사용 및 키랄 염의 형성 및 결정화가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 [참조예: Rex W. Souter, Chromatographic Separations of Stereoisomers, (CRC Press, Boca Raton, 1985); Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)].
치료 및 예방 방법
본 발명은 피부 루푸스를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법의 범주 내에서 피부 루푸스의 비-제한적인 예로는 피부 홍반성 루푸스 (CLE), 급성 피부 홍반성 루푸스 (ACLE), 아급성 피부 홍반성 루푸스 (SCLE), 만성 피부 홍반성 루푸스 (CCLE) 또는 원판상 홍반성 루푸스 (DLE), 신생아 홍반성 루푸스 (NLE), 우췌상 DLE, 심재성 루푸스, 점막 DLE, 손발바닥 DLE 및 비대성 루푸스가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부의 구체예에서, 본 발명은 ACLE를 치료하는 방법을 제공한다. ACLE는 일반적으로 광민감성 피부증이다. 이것은 지속적인 햇볕 화상을 닮거나 발진-유사 외관을 갖는 붉은 피부의 평평한 영역으로 나타날 수 있다. ACLE는 안면의 중앙 부분에 국재화된 나비 패턴으로 및/또는 팔, 다리 및 몸체와 같은 다른 영역을 포함하는 범발화된 패턴으로 발진을 일으킬 수 있다. ACLE의 병인론은 유전적, 환경적 및 호르몬적 인자를 수반하여 다인자성인 것으로 믿어진다. 따라서, 본 발명은 유전적 소인이 있거나, 천연의 자외선에 노출된 환자의 치료를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 SCLE를 치료하는 방법을 제공한다. SCLE는 비-반흔 비-위축-발생성 광민감성 피부증이다. 일부의 경우에, SCLE는 종종 태양에 노출되면 등과 가슴의 상부에서 비-소양성의 고리-모양 건식 발진으로 나타난다. SCLE는 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 및 보체의 제2 성분 (Cd2)의 결핍이 있는 환자에게서 나타날 수 있거나, 약물 유도될 수 있다. SCLE는 통상적으로, 유전적 소인이 있는 개체, 가장 흔하게는 인간 백혈구 항원 B8 (HLA-B8), 인간 백혈구 항원 DR3 (HLA-DR3), 인간 백혈구 항원 DRw52 (HLA-DRw52) 및 인간 백혈구 항원 DQ1 (HLA-DQ1)을 갖는 환자에게서 나타난다. SCLE는 안티-Ro (SS-A) 자가항체와 강력하게 연관된다. 따라서, 특정의 구체예에서, 본 발명은 이러한 환자 집단의 치료를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 CCLE 또는 DLE를 치료하는 방법을 제공한다. CCLE 또는 DLE는 만성적인 반흔성, 위축 발생성, 광민감성 피부증이다. DLE는 통상적으로 백색 반흔을 남기는 적색의 비늘상 패취로 나타난다. DLE는 주로 뺨과 코에 침범하지만, 때때로 등의 상부, 목, 손등, 두피의 대머리 부분, 및 입술을 침습한다. DLE는 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)가 있는 환자에게서 나타날 수 있다. 일부의 환자는 또한, SCLE의 병소를 가지며, 일부는 뺨 발진을 가질 수도 있다. DLE는 유전적 소인이 있는 개체에서 나타난다. 따라서, 특정의 구체예에서, 본 발명은 이러한 환자 집단의 치료를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 경구 또는 국소 투여에 의해 인간에게서 우췌상 DLE를 치료하는 방법을 제공한다. 우췌상 DLE는 DLE의 특유한 형태이며, 매우 두꺼운 비늘로 발전할 수 있는 병소를 갖는 DLE를 의미한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 경구 또는 국소 투여에 의해 인간에게서 심재성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다. 심재성 루푸스는 DLE의 특유한 형태이며, 피부 아래의 지방조직에서 단단한 종괴와 함께 나타날 수 있는 병소를 갖는 DLE를 의미한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 경구 또는 국소 투여에 의해 인간에게서 점막 DLE를 치료하는 방법을 제공한다. 점막 DLE는 DLE의 특유한 형태이며, 때때로 입, 코 및 눈의 점막에서 나타나는 병소를 의미한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 경구 또는 국소 투여에 의해 인간에게서 손발바닥 DLE를 치료하는 방법을 제공한다. 손발바닥 DLE는 DLE의 특유한 형태이며, 손과 발에 때때로 나타나는 병소를 의미한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 경구 또는 국소 투여에 의해 인간에게서 비대성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다. 비대성 루푸스는 DLE의 특유한 형태이며, 가렵고, 미세한 비늘을 가질 수 있는 머리와 목의 부드럽고 빛나는 붉은 보라색의 플라크로 보인다. 비대성 루푸스 병소는 통상적으로 반흔이 없이 깨끗하고, 그들의 원래 분포에서 재발할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 NLE를 치료하는 방법을 제공한다. NLE는 소아에게서는 드문 상태이며, 통상적으로 비반흔성, 비-위축-발생성 병소로 나타난다. 특정한 구체예에서, 이 방법은 SCLE를 갖는 모체에서 태어난 신생아를 경구 또는 국소적으로 또는 둘 다로 치료하는 것을 포함한다. NLE는 유전적 소인, 바이 러스 감염 및 그 밖의 다른 미지의 인자들을 포함하는 다양한 인자와 관련되는 것으로 믿어진다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 소아의 홍반성 루푸스 (LE)를 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 구체예에서, 홍반성 루푸스 (LE)는 유전적 인자 및 아마도 다른 환경적 현상에 영향을 받는 소아를 포함하는 소아에게서 치료된다.
본 발명은 또한, 면역계가 불균형에 빠지거나 환자에게서 루푸스와 같은 염증성 및 자가면역 질환이 발생시키는 것을 방지하도록 면역계를 조절하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 면역반응의 증진이 필요한 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 투여하는 것을 포함하는, 면역원에 대한 면역반응을 증진시키는 방법을 포함한다. 화합물들은 면역원에 대한 환자의 노출이 있기 전, 중 또는 후에 투여될 수 있다.
제2 약제와의 병용요법
이 구체예에 의해서 포함되는 특정의 방법에서, 본 발명의 화합물은 피부 루푸스를 치료, 관리 및/또는 예방하는 방법에서 또 다른 약물 ("제2 활성 약제")와 함께 투여된다. 제2 활성 약제에는 비-스테로이드제 및 코르티코스테로이드와 같 은 소염제, 항말라리아제, 면역억제제, 항생제, 항바이러스제, 면역증진성 약물, 호르몬, PGE2 및 이들의 조합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 투여와 함께 사용될 수 있는 방법 또는 치료법의 비-제한적인 예에는 항체 주사 또는 주입, 및 줄기세포 이식이 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술된 방법의 방법에서 적어도 하나의 제2 활성 약제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 피부 루푸스의 치료, 예방 및/또는 관리를 위한 상승적 조합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 제2 활성 약제와 연관된 유해하거나 불특정된 효과를 완화시키기 위해서 사용될 수 있으며, 반대로 일부의 제2 활성 약제는 본 발명의 화합물과 연관된 유해하거나 불특정된 효과를 완화시키기 위해서 사용될 수 있다.
흥미로운 일부의 구체예에서, 제2 활성 약제에는 아세트아미노펜 (예를 들어, 타이레놀 (TYLENOL®)), 5-아미노살리실산 유도체, 살리실레이트, 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 소염제와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 소염제가 포함될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 5-아미노살리실산 유도체의 비-제한적인 예는 설파살라진 (예를 들어, 아줄피딘 (AZULFIDINE®))이다. 살리실레이트의 비-제한적인 예는 아세틸살리실산 (예를 들어, 아스피린 (ASPIRIN®))이다.
코르티코스테로이드의 비-제한적인 예로는 덱사메타손 (예를 들어, 아지움 (AZIUM®) 또는 보렌 (VOREN®)), 하이드로코르티손 (예를 들어, 세타코르트 (CETACORT®), 하이톤 (HYTONE®) 또는 누트라코르트 (NUTRACORT®)), 베클로메타 손 (예를 들어, 반세릴 (VANCERIL®)), 부데소나이드 (예를 들어, 풀미코르트 (PULMICORT®)), 플루티카손 (예를 들어, 플로나제 (FLONASE®) 또는 플로벤트 (FLOVENT®)), 메틸프레드니솔론 (예를 들어, 데포-메드롤 (DEPO-MEDROL®), 솔루-메드롤 (SOLU-MEDROL®) 또는 메트롤 (MEDROL®)), 모메타손 푸로에이트 (예를 들어, 나손 (NASONE®) 또는 엘로콘 (ELOCON®)), 프레드니손 (예를 들어, 델타손 (DELTASON®), 오라손 (ORASON®), 프레드니센-엠 (PREDNICEN-M®) 또는 리퀴드 프레드 (LIQUID PRED®)) 및 트리암시놀론 (예를 들어, 아즈마코르트 (AZMACORT®))이 포함된다.
비-스테로이드성 소염 약물의 비-제한적인 예로는 디클로페낙 (예를 들어, 아르트로텍 (ARTHROTEC®)), 디플루니살 (예를 들어, 돌로비드 (DOLOBID®)), 에토돌락 (예를 들어, 로딘 (LODINE®)), 페노프로펜 (예를 들어, 날폰 (NALFON®)), 이부프로펜 (예를 들어, 애드빌 (ADVIL®), 소아용 애드빌/모르틴 (CHILDREN'S ADVIL/MORTIN®), 메디프렌 (MEDIPREN®), 모트린 (MOTRIN®), 누프린 (NUPRIN®) 또는 페디아케어 피버 (FEDIACARE FEVER®)), 인도메타신 (예를 들어, 아르트렉신 (ARTHREXIN®)), 케토프로펜 (예를 들어, 오루바일 (ORUVAIL®)), 케토롤락 (예를 들어, 토라돌 (TORADOL®)), 포스포마이신 트로메타민 (예를 들어, 모누랄 (MONURAL®)), 메클로페나메이트 (예를 들어, 메클멘 (Meclomen®)), 나부메톤 (예를 들어, 렐라펜 (RELAFEN®)), 나프록센 (예를 들어, 아나프록스 (ANAPROX®), 아나프록스 DS, EC-나프로신 (EC-NAPROSYN®), 나프렐란 (NAPRELAN®), 또는 나프로신 (NAPROSYN®), 옥사프로진 (예를 들어, 데이프로 (DAYPRO®)), 피록시캄 (예를 들어, 펠덴 (FELDENE®)), 술린닥 (예를 들어, 클리노릴 (CLINORIL®)), 및 톨메틴 (예를 들어, 톨렉틴 (TOLECTIN®) DS 또는 톨렉틴)이 포함된다.
흥미로운 다른 구체예에서, 제2 활성 약제에는 클로로퀸 (예를 들어, 아랄렌 (ARALEN®)) 및 하이드록시클로로퀸 (예를 들어, 플라퀘닐 (PLAQUENIL®))과 같은 항말라리아제; 아자티오프린 (예를 들어, 이뮤란 (IMURAN®)), 사이클로포스파마이드 (예를 들어, 사이톡산 (CYTOXAN®)), 클로람부실 (예를 들어, 류케란 (LEUKERAN®)) 및 멜팔란 (예를 들어, 알케란 (ALKERAN®))과 같은 면역억제제; 및 아자티오프린 (예를 들어, 이뮤란 (IMURAN®)), 사이클로포스파마이드 (예를 들어, 사이톡산 (CYTOXAN®)), 메토트렉세이트 (예를 들어, 류마트렉스 (RHEUMATREX®)) 및 사이클로스포린 (예를 들어, 네오랄 (NEORAL®) 또는 샌디뮨 (SANDIMMUNE®))과 같은 면역조절 화합물이 포함될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
흥미로운 추가의 구체예에서, 제2 활성 약제에는 앰피실린 (예를 들어, 우나신 (UNASYN®)), 테트라사이클린 (예를 들어, 아크로마이신 (ACHROMYCIN®) 또는 수마이신 (SUMYCIN®)), 페니실린 (예를 들어, 아목실 (AMOXIL®), 폴리목스 (POLYMOX®), 트리목스 (TRIMOX®), 스펙트로비드 (SPECTROBID®) 또는 제오실린 (GEOCILLIN®)), 세팔로스포린 (예를 들어, 옴니세프 (OMNICEF®), 스펙트라세프 (SPECTRACEF®), 수프락스 (SUPRAX®), 반틴 (VANTIN®), 세프질 (CEFZIL®) 또는 세닥스 (CEDAX®)), 스트렙토마이신 (예를 들어, 자노사르 (ZANOSAR®)), 카나마이신 (예를 들어, 칸트렉스 (KANTREX®)) 및 에리트로마이신 (예를 들어, E.E.S.®, 이마이신 (E-MYCIN®), 에릭 (ERYC®), 에리-타브 (ERY-TAB®), 에리트로신 (ERYTHROCIN®) 또는 PCE®)과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 항생제 (치료학적 또는 예방적); 아만타딘 (예를 들어, 심메트렐 (SYMMETREL®)), 리만타딘 (예를 들어, 플루마딘 (FLUMADINE®)), 아사이클로비르 (예를 들어, 조비락스 (ZOVIRAX®)) 및 리바비린 (예를 들어, 비라졸 (VIRAZOLE®))과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 항바이러스제; 면역글로불린; 레바미졸 (예를 들어, 에르가미솔 (ERGAMISOL®)) 및 이노신 프라노벡스 (이소프리노신 (ISOPRINOSINE®))과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 면역증진성 약물; 감마글로불린, 전달인자, 인터류킨 및 인터페론과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 생물제 (biologics); 흉선과 같은 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 호르몬; 및 B 세포 자극제 (예를 들어, BAFF/BlyS), 사이토킨 (예를 들어, IL-2, IL-4 및 IL-5), 성장인자 (예를 들어, TGF-β), 항체 (예를 들어, 안티-CD40 및 IgM), 비메틸화 CpG 모티브를 함유하는 올리고뉴클레오타이드 (예를 들어, TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT) 및 백신 (예를 들어, 바이러스 및 종양 펩타이드 백신)과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다른 면역학적 약제가 포함될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 피부 루푸스를 치료, 예방 및/또는 관리하기 위해서 사용되는 다른 방법과 함께 사용될 수 있다. 다른 방법의 예로는 줄기세포 이식, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜에 컨쥬게이트된 소 아데노신 데아미나제 (PEG-ADA)를 사용하는 효소 대체요법, 태아 흉선 이식, 배양된 신생아 흉선 이식, 흉선 상피세포 이식 및 태아 간 이식이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 구체적인 방법에는 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체를 적어도 하나의 제2 활성 약제 또는 또 다른 치료법과 함께 투여하는 것을 포함한다.
환자에 대한 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 제2 활성 약제의 투여는 동일하거나 상이한 투여의 경로에 의해서 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 특정한 제2 활성 약제에 대해서 사용된 투여의 특정한 경로의 적합성은 제2 활성 약제 그 자체 (예를 들어, 이것이 혈류에 들어가기 전에 분해됨이 없이 국소적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료할 질병에 따라 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물에 대한 투여의 특별한 경로는 국소 투여이다. 본 발명의 제2 활성 약제 또는 성분에 대한 투여의 특별한 경로는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있다 [참조예: The Merck Manual, 430-431 (17th ed., 1999)].
투여된 제2 활성 약제의 양은 사용된 특정한 약제, 치료하거나 관리될 질병의 유형, 질병의 중증도 및 단계 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 화합물 및 임의의 모든 추가 제2 활성 약제의 양(들)을 기초로 하여 결정될 수 있다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가는 본 기술분야에서 공지된 통상적 과정에 따라 특정의 양을 결정할 수 있다. 처음에는 전문가는 치료법에서 통상적으로 사용되는 제2 활성 약제의 양으로부터 출발하여 상술한 인자에 따라 양을 조정할 수 있다 [참조예: Physician's Desk Reference (56th Ed., 2004)]. 또한, 피부 루푸스의 치료, 예방 및/또는 관리를 위해서 본 명세서에 기술된 제2 활성 약제를 투여하는 양 및 방법은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 [예를 들어, hysician's Desk Reference (56th Ed., 2004)]에 기술되어 있다.
주기적 치료법 ( cycling therapy )
일부의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 환자에게 주기적으로 투여될 수 있다. 주기적 치료법은 본 발명의 화합물을 일정 기간 동안 투여하고, 이어서 일정 기간 동안 휴지기를 두고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 치료법은 하나 또는 그 이상의 치료법에 대한 저항성의 발생을 감소시키며, 치료법 중의 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 한가지 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 4 내지 6 주일 주기로 단일 또는 분할 용량을 매일 투여하고, 약 1 또는 2 주일의 휴지기를 둔다. 본 발명은 또한, 투약 주기의 빈도, 수 및 길이를 증가시키는 것을 허용한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 특정의 구체예는 본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 경우에 일반적인 것보다 더 많은 주기 동안 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 제2 활성 약제가 또한 투여되지 않는 환자에게서 일반적으로 용량-제한적 독성을 야기할 수 있는 더 큰 수의 주기 동안 투여된다.
한가지 구체예에서, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온은 1일에 약 10 내지 약 200 ㎎의 용량으로 3 또는 4 주일 동안 매일 연속적으로 투여한 다음에, 1 또는 2 주일의 중지기간을 둔다. 또 다른 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 1일에 약 0.1 내지 5 ㎎의 용량으로 3 또는 4 주일 동안 매일 연속적으로 투여한 다음에, 1 또는 2 주일의 중지기간을 둔다. 특정한 구체예에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 4 또는 6 주일 주기에서 약 5, 10, 25 또는 50 ㎎/일의 양으로, 바람직하게는 약 25 ㎎/일의 양으로 3 내지 4 주일 동안 투여한 다음에, 1 또는 2 주일의 휴지기를 둔다. 또 다른 구체예에서, 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드는 1일에 약 10 내지 약 200 ㎎의 용량으로 3 또는 4 주일 동안 매일 연속적으로 투여한 다음에, 1 또는 2 주일의 중지기간을 둔다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 제2 활성 약제는 경구적으로 투여되는데, 본 발명의 화합물의 투여는 4 내지 주일의 주기 동안에 제2 활성 약제를 투여하기 30 내지 60 분 전에 행한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물과 제2 활성 약제의 조합물은 매 주기마다 약 90 분에 걸쳐서 정맥내 주입함으로써 투여된다. 특정의 구체예에서, 하나의 주기에는 3 내지 4 주일 동안 매일 약 0.1 내지 약 200 ㎎/일의 본 발명의 화합물 및 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/일의 제2 활성 약제의 투여 및 이어서 1 또는 2 주일의 휴지기가 포함된다. 또 다른 특정의 구체예에서, 각각의 주기는 3 내지 4 주일 동안 약 1 내지 약 25 ㎎/일의 본 발명의 화합물 및 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/일의 제2 활성 약제의 투여에 이어서 1 또는 2 주일의 휴지기를 포함한다. 일반적으로, 조합 치료가 환자에게 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기, 더욱 일반적으로 약 2 내지 약 16 주기, 더 더욱 일반적으로는 약 4 내지 약 3 주기일 수 있다.
본 발명에 따라 투여된 약제학적 조성물의 양은 치료되는 대상체, 질환의 중증도 또는 질환의 증상, 투여의 방식, 투여의 빈도 및 처방의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
투여의 빈도는 대략 매시간 투여에서 한 달에 한번 투여의 범위이다. 특정의 구체예에서, 투여는 1일에 8 회 내지 격일로 1 회, 또는 1일에 1 내지 3 회이다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 만성적으로, 예를 들어, 매일 투여된다.
본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 명백할 수 있는 바와 같이, 일부의 경우에 본 명세서에 기술된 범위를 벗어나는 활성성분의 투약량을 사용화는 것이 필요할 수도 있다. 더군다나, 임상의 또는 치료의는 개별적인 환자의 반응과 관련하여 치료를 어떻게, 그리고 언제 중단, 조정 또는 종료할지를 알 수 있을 것임을 주목하여야 한다.
용량
본 발명의 한가지 구체예에서, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온은 단일의 1일 1회 용량으로, 바람직하게는 하루 전체에 걸쳐서 분할된 용량으로 제공되는 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 양을 단일 또는 분할된 1일 용량으로 투여될 수 있다. 더욱 특히, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 1일 용량은 균등하게 분할된 용량으로 1일에 2 회 투여된다. 특히, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 1일 용량 범위는 1일에 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 더욱 특히는 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎일 수 있다. 특히, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 1일 용량은 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎ 또는 100 ㎎ 투약형으로 투여될 수 있다. 환자를 관리하는 경우에, 치료는 더 저용량, 아마도 약 1 ㎎ 내지 약 25 ㎎에서 시작하며, 필요한 경우에 환자의 전반적 반응에 따라서 단일 용량 또는 분할된 용량으로 1일에 약 200 ㎎ 내지 약 1000 ㎎까지 증가시킨다. 대신으로, 1일 용량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏이다.
한가지 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 특정의 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 1일에 약 1 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 특별한 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6- 디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 1일에 약 0.1 내지 약 2 ㎎, 또는 대신으로 격일에 약 0.1 내지 약 5 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 특정의 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 1일에 약 0.5 내지 약 2 ㎎, 또는 대신으로 격일에 약 5 ㎎의 양으로 투여될 수 있다.
한가지 구체예에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 약 1 내지 약 150 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 특정의 구체예에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 1일에 약 5 내지 25 ㎎, 또는 대신으로 격일에 약 10 내지 약 50 ㎎의 양으로 투여될 수도 있다.
본 바명의 추가의 구체예에서, 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드는 단일의 1일 1회 용량으로, 바람직하게는 하루 전체에 걸쳐서 분할된 용량으로 제공되는 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 양을 단일 또는 분할된 1일 용량으로 투여될 수 있다. 더욱 특히, 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드의 1일 용량은 균등하게 분할된 용량으로 1일에 2 회 투여된다. 특히, 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드의 1일 용량 범위는 1일에 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 더욱 특히는 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎일 수 있다. 특히, 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드의 1일 용량은 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎ 또는 100 ㎎ 투약형으로 투여될 수 있다. 환자를 관리하는 경우에, 치료는 더 저용량, 아마도 약 1 ㎎ 내지 약 25 ㎎에서 시작하며, 필요한 경우에 환자의 전반적 반응에 따라서 단일 용량 또는 분할된 용량으로 1일에 약 200 ㎎ 내지 약 1000 ㎎까지 증가시킨다. 대신으로, 1일 용량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 다양한 투약형은 이하에 기술된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 대표적인 투약형은 약 0.10 내지 약 1000 ㎎, 약 0.10 내지 약 800 ㎎, 약 0.10 내지 약 600 ㎎, 약 0.10 내지 약 500 ㎎, 약 0.10 내지 약 400 ㎎, 약 0.10 내지 약 300 ㎎, 약 0.10 내지 약 200 ㎎, 또는 약 0.10 내지 약 100 ㎎의 양으로 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드를 포함한다. 한가지 구체예에서, 대표적인 투약형은 약 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 ㎎의 양으로 화합물을 포함한다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 대표적인 투약형은 약 0.1 내지 약 150 ㎎의 양으로 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 또는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 포함한다. 특별한 구체예에서, 투약형은 약 0.1, 1, 2 또는 5 ㎎의 양으로 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 포함한다. 특별한 구체예에서, 투약형은 약 5, 10, 15, 25 또는 50 ㎎의 양으로 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이 소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 포함한다.
한가지 구체예에서, 대표적인 투약형은 약 1 내지 약 1000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 350 ㎎ 또는 약 50 내지 약 200 ㎎의 양으로 제2 활성성분을 포함한다. 물론, 약제의 구체적인 양은 사용된 특정의 약제, 치료 또는 관리할 질병 또는 질환의 유형, 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 화합물 및 모든 임의의 추가의 제2 활성 약제의 양(들)에 따라 좌우될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투약형
약제학적 조성물은 개개의 단일 단위 투약형의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체, 및 임의로 제2 활성 약제를 포함할 수 있다. 임의의 제2 활성 약제의 예는 본 명세서에 기술되어 있다 (상기 참조). 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 추가로 하나 또는 그 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 단일 단위 투약형은 환자에 대한 경구, 점막 (예를 들어, 설하, 코, 질, 방광, 직장, 포피, 눈, 협측 또는 귀), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 급속 주사 (bolus injection), 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 다른 안과용 제제), 경피적 (transdermal 또는 transcutaneous) 투여에 적합하다. 투약형의 비-제한적인 예에는 정제; 캐플릿 (caplets); 연질 탄성 젤라틴 캅셀제와 같은 캅셀제; 카세제 (cachets); 트로치; 로젠지; 분산제; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또 는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액제 및 엘릭서를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투약형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형; 국소 투여하기에 적합한 점안제 또는 그 밖의 다른 안과용 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형을 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)가 포함된다.
본 발명의 투약형의 조성, 형상 및 유형은 일반적으로 그들의 용도에 따라서 변화할 수 있다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에 사용되는 투약형은 하나 또는 그 이상의 활성성분을 동일한 질병의 만성 치료에 사용되는 투약형보다 더 대량으로 함유할 수 있다. 마찬가지로, 비경구 투약형은 하나 또는 그 이상의 활성성분을 동일한 질병의 치료에 사용되는 경구 투약형보다 더 소량으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정의 투약형이 서로 상이할 수 있는 이들 및 그 밖의 다른 방식은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 쉽게 명백할 것이다 [참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)].
일반적인 약제학적 조성물 및 투약형은 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약제학의 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적인 예는 본 명세서에 제시된다. 특정한 부형제가 약제학적 조성물 또는 투약형에 혼입시키는데 적합한지 여부는 투약형이 환자에게 투여되는 방법을 포함한 (단, 이것으로 제한되지는 않는다), 본 기술분야에서 잘 알려진 다양한 인자들에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투약형은 비경구 투약형에 사용하는데 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한, 투약형 내의 특정한 활성성분에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 활성성분의 분해는 락토즈와 같은 일부의 부형제에 의해서, 또는 물에 노출되는 경우에 가속화될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성성분은 특히 이러한 가속화된 분해에 민감할 수 있다. 따라서, 본 발명은 락토즈 또는 그 밖의 다른 모노- 또는 디-사카라이드를 있다고 하더라도 소량 함유하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "락토즈-부재"는 존재하는 락토즈의 양이 있다고 하더라도 활성성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 것을 의미한다.
본 발명의 락토즈-부재 조성물은 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 미국 약전 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토즈-부재 조성물은 약제학적으로 상화적이며 약제학적으로 허용되는 양으로 활성성분, 결합제/충진제 및 윤활제를 포함한다. 특정한 락토즈-부재 투약형은 활성성분, 미세결정성 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물이 일부의 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 추가로, 활성성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 예를 들어, 물 (예를 들어, 5%)의 첨가는 저장수명 및 시간의 경과에 따른 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해서 장기간 저장을 모사하기 위한 수단으로 약제학적 기술분야에서 광범하게 허용된다 [참조예: Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]. 실제로, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 수분 및/또는 습도는 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 사용 중에 통상적으로 직면하게 되기 때문에, 제제화에 대한 물의 영향은 대단히 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투약형은 무수물이거나 적은 수분을 함유하는 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장 중에 수분 및/또는 습기와 상당한 접촉이 예상된다면, 락토즈 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형은 바람직하게는 무수물이다.
무수 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는, 이들이 적합한 제제 키트 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장재의 비-제한적인 예로는 밀봉 봉인된 호일, 폴라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 (blister packs) 및 스트립 팩이 포함된다.
본 발명은 추가로, 활성성분이 분해하는 속도를 감소시키는 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 "안정화제"로 칭하는 이러한 화합물에는 아스코르빈산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투약형 내의 활성성분의 양 및 특정한 유형은 이것이 환자에게 투여되 는 경로와 같은 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 인자들에 따라서 달라질 수 있다.
경구 투약형
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 저작정), 캐플릿, 캅셀제 및 액체 (예를 들어, 방향성 시럽제)와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 별개의 투약형으로 존재할 수 있다. 이러한 투약형은 미리 결정된 양의 활성성분을 함유하며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 약제학의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로 문헌 [Remington's Pharamceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참고로 한다.
본 발명의 일반적인 경구 투약형은 통상적인 약제학적 배합기술에 따라서 활성성분을 적어도 하나의 부형제와의 긴밀한 혼합물로 조합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라서 광범한 형태를 취할 수 있다. 경구용 액체 또는 에어로졸 투약형에서 사용하기에 적합한 부형제의 비-제한적인 예로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제 및 착색제가 포함된다. 고체 경구 투약형 (예를 들어, 분말, 정제, 캅셀제 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 비-제한적인 예에는 전분, 당류, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함된다.
그들의 투여 용이성으로 인하여, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 투약형을 나타내며, 이들 경우에는 고체 부형제가 사용된다. 필요한 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 이러한 투약형은 어떤 약제학의 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 투약형은 활성성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합시킨 다음에, 생성물을 목적하는 제형으로 형상화시킴으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계 내에서 활성성분을 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 만들어질 수 있다.
본 발명의 경구 투약형에서 사용될 수 있는 부형제의 비-제한적인 예에는 결합제, 충진제, 붕해제 및 윤활제가 포함된다. 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 결합제의 비-제한적인 예에는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 그 밖의 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예를 들어, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 그 밖의 다른 알기네이트, 분말상 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로즈 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로즈 및 이들의 혼합물이 포함된다.
미세결정성 셀룰로즈의 적합한 형태의 비-제한적인 예에는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수할 수 있 음)로 판매되는 물질 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특정한 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제에는 아비셀-PH-103 (AVICEL-PH-103™) 및 스타치 1500 LM (Starch 1500 LM)이 포함된다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 충진제의 비-제한적인 예에는 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로즈, 분말상 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화 전분 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명의약제학적 조성물에서 결합제 및 충진제는 일반적으로 약제학적 조성물 또는 투약형의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 본 발명의 조성물에서 수성 환경에 노출되면 붕해하는 정제를 제공하기 위해서 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중에 붕해할 수 있는 반면에, 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해하지 않을 수 있다. 따라서, 활성성분의 방출을 유해하게 변화시킬 정도로 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구용 투약형을 형성시켜야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라서 달라지며, 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 쉽게 인식될 수 있다. 대표적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 붕해제의 비-제한 적인 예로는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 그 밖의 다른 전분, 전-젤라틴화 전분, 그 밖의 다른 전분, 점토, 그 밖의 다른 알긴, 그 밖의 다른 셀룰로즈, 고무 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 윤활제의 비-제한적인 예에는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 그 밖의 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물유 (예를 들어, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우리에이트, 한천 및 이들의 혼합물이 포함된다. 추가의 윤활제에는 예를 들어, 실로이드 실리카겔 (에어로실 (AEROSIL) 200; W.R. Grace Co. (Baltimore, MD)에 의해서 제조됨), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (Degussa Co. (Plano, TX)에 의해서 판매됨), 카보실 (CAB-O-SIL) (Cabot Co. (Boston, MA)에 의해서 판매되는 발열성 이산화규소 생성물), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 조금이라도 사용된다면, 윤활제는 일반적으로 이들이 혼입되는 약제학적 조성물 및 투약형의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 특정한 고체 경구 투약형은 본 발명의 화합물 (예를 들어, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 사이클로프로필 {2- [(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드), 무수 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
지연 방출 투약형
본 발명의 활성성분은 조절 방출수단에 의해서, 또는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 잘 알려진 전달장치에 의해서 투여될 수 있다. 조절 방출수단 또는 전달수단의 비-제한적인 예는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123, 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,773,566 호에 기술된 것을 포함한다. 이러한 투약형을 사용하여 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로즈, 그 밖의 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미립구, 또는 다양한 비율로 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위한 이들의 조합을 사용하여 하나 또는 그 이상의 활성성분의 서방출 또는 조절-방출을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기술된 것을 포함하여, 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지된 적합한 조절-방출 제제는 본 발명의 활성성분에 의해 사용하기 위해서 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절-방출에 적합하게 된 정제, 캅셀제, 젤갭 (gelcaps) 및 캐플릿과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 경구 투여에 적합한 단일 단위 투약형을 포함한다.
모든 조절-방출 약제학적 생성물은 그들의 비-조절 대응물에 의해서 달성되 는 것에 비해서 약물 치료를 개선시킨다는 공통적 목표를 갖는다. 이상적으로, 의료 치료에서 최적으로 디자인된 조절-방출 제제의 사용은 최소의 약물 성분이 최소량의 시간에서 상태를 치료하거나 조절하기 위해서 사용되는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점에는 약물의 연장된 활성, 감소된 투약 빈도 및 증가된 환자 순응성이 포함된다. 또한, 조절-방출 제제를 사용하여 작용의 발현시간, 또는 약물의 혈중 농도와 같은 그 밖의 다른 특징에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용 (유해한 작용)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는 처음에 원하는 치료학적 효과를 신속하게 발생시키는 양의 약물 (활성성분)을 방출시키고, 장기간에 걸쳐서 이 수준의 치료학적 또는 예방적 효과를 유지하도록 다른 양의 약물을 서서히 지속적으로 방출하도록 디자인된다. 체내에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지시키기 위해서, 약물은 반드시 신체로부터 대사 및 배설되는 약물의 양을 대체시킬 수 있는 속도로 투약형으로부터 방출되어야 한다. 활성성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 그 밖의 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함한 다양한 조건에 의해서 자극될 수 있다.
비경구 투약형
비경구 투약형은 피하, 정맥내 (급속 주사를 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 그들의 투여는 일반적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적 방어수단을 우회하기 때문에, 비경구 투약형은 바람직하게는 멸균되거나, 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투약형의 비-제한적인 예로는 즉시 주사용 용액, 주사용의 약제 학적으로 허용되는 비히클 내에 용해되거나 현탁되도록 준비된 건조 생성물, 즉시 주사용 현탁액 및 에멀젼이 포함된다.
본 발명의 비경구 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 비히클은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 적합한 비히클의 비-제한적인 예로는 주사용 물 USP; 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로즈 주사액, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비-수성 비히클이 포함된다.
본 명세서에 기술된 하나 또는 그 이상의 활성성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한, 본 발명의 비경구 투약형에 혼입될 수도 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체가 본 발명의 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키기 위해서 사용될 수 있다.
국소, 점막 및 점막 투약형
약물은 피부 및 그의 부속기에, 또는 다양한 점막에 국소적으로 적용될 수 있다. 사용될 수 있는 경로에는 국소, 경피, 설하, 코, 질, 방광, 직장, 포피, 눈, 협측 또는 귀가 포함된다. 활성성분을 국소적 효과를 발생시키기 위한 적용부위에 전달하도록 다수의 투약형이 개발되었다. 본 발명의 경피, 국소 및 점막 투약형에는 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로숀, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁제, 또는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 형태가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 [참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 및 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]. 구강 내의 점막 조직을 치료하기에 적합한 투약형은 함수제 및 경구용 겔로 제제화될 수 있다. 추가로, 경피 투약형에는 활성성분의 목적하는 양의 침투를 허용하도록 특정의 기간 동안 피부에 적용하고, 착용할 수 있는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치가 포함된다.
본 발명에 포함되는 경피, 국소 및 점막 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 그 밖의 다른 물질은 약제학적 기술분야에서 숙련된 전문가에게 절 알려져 있으며, 제시된 약제학적 조성물 또는 투약형이 적용될 특정의 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려하여, 대표적인 부형제에는 로숀, 팅크제, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하며, 비독성이고 약제학적으로 허용되는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 폐쇄제 (occlusives), 습윤제 (humectants), 연화제 (emollients) 및 단백질 활력제 (rejuvenators)와 같은 보습제 (moisturizer)도 또한 필요에 따라서 약제학적 조성물 및 투약형에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 본 기술분야에서 잘 알려져 있다 [참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 및 1990)].
폐쇄제는 각질층에서 물의 손실을 물리적으로 차단하는 물질이다. 폐쇄제의 비-제한적인 예로는 바셀린, 라놀린, 광유, 디메티콘과 같은 실리콘, 산화아연 및 이들의 조합물이 포함된다. 바람직하게는, 폐쇄제는 바셀린 및 라놀린, 더욱 바람직하게는 5%의 최소 농도의 바셀린이다.
습윤제는 피부에 적용하는 경우에 물을 끌어당기며, 이론상 각질층의 수화를 개선시키는 물질이다. 그러나, 피부에 끌어들인 물은 대기성 물이 아니라 다른 세포로부터의 물이다. 이러한 유형의 보습제를 사용하더라도, 피부로부터의 증발은 계속될 수 있으며, 실제로 건조상태를 더 나쁘게 만들 수 있다. 습윤제의 비-제한적인 예로는 글리세린, 소르비톨, 우레아, 알파 하이드록시산, 당 및 이들의 조합물이 포함된다. 바람작하게는, 습윤제는 글리콜산, 락트산, 말산, 시트르산 및 타르타르산과 같은 알파 하이드록시산이다.
연화제는 피부 박편들 사이의 공간을 오일의 소적으로 충진시킴으로써 피부를 매끄럽게 하며, 통상적으로 두껍게 적용되지 않는 한은 폐쇄시키지 않는 물질이다. 유화제와 조합하는 경우에, 이들은 각질층에서 오일과 물을 유지시키는 것을 도와줄 수 있다. 비타민 E는 연화제로서를 제외하고는 효과를 갖지 않는 것으로 보이는 통상적인 첨가제이다. 마찬가지로, 다른 비타민, 예를 들어, A 및 D도 또한 첨가되지만, 이들의 효과는 확실치 않다. 연화제의 비-제한적인 예로는 광유, 라놀린, 지방산, 콜레스테롤, 스쿠알렌, 구조적 지질 및 이들의 조합물이 포함된다.
단백질 활력제는 필수 단백질을 보충함으로써 피부를 회복시키는 물질이다. 단백질 활력제의 비-제한적인 예로는 콜라겐, 케라틴, 엘라스틴 및 이들의 조합물이 포함된다.
치료할 특정의 조직에 따라서, 본 발명의 활성성분으로 치료하기 전에, 그와 함께 또는 그에 이어서 추가의 성분이 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투증진제를 사용하여 조직에 대한 활성성분의 전달을 도와줄 수 있다. 적합한 침투 증진제에는 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라하이드로푸릴과 같은 다양한 알콜; 디메틸 설폭사이드와 같은 알킬 설폭사이드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 (Kollidon) 등급 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 (Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 (Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 다양한 수용성 또는 수불용성 당 에스테르가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
약제학적 조성물 또는 투약형의 pH는 또한, 하나 또는 그 이상의 활성성분의 전달을 개선하도록 조정될 수도 있다. 마찬가지로, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 장성 (tonicity)을 조정하여 전달을 개선시킬 수도 있다. 예를 들어, 피부를 통한 흡수는 또한, 폐쇄성 드레싱, 도찰 또는 담체로서 디메틸 설폭사이드의 사용에 의해서 증진될 수도 있다. 금속 스테아레이트 (예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 리튬 스테아레이트, 칼륨 스테아레이트 등)와 같은 화합물을 또한, 약제학적 조성물 또는 투약형에 첨가하여 전달이 개선되도록 하나 또는 그 이상의 활성성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시킬 수 있다. 이 점에 있어서, 스테아레이트는 제제의 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성성분의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 특성을 더 조정할 수 있다.
본 발명의 일부의 구체예는 이하의 비-제한적인 실시예에 의해서 설명된다. 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 본 발명의 범주는 단지 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 정의된다.
실시예 1: (+)-2-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-2- 메틸설포닐에틸 ]-4- 아세틸아미 노이소인돌린-1,3- 디온 [화합물 (1)]의 제조
3- 아미노프탈산의 제조. 10% Pd/C (2.5 g), 3-니트로프탈산 (75.0 g, 355 mmol) 및 에탄올 (1.5 ℓ)의 혼합물을 질소 하의 2.5 L 파르 수소화기에 충진시킨 후, 수소를 55 psi (379 kPa) 까지 동안 반응용기에 충전하였다. 혼합물을 13 시간 동안 진탕하면서 수소 압력을 50 psi (245 kPa) 내지 55 psi (379 kPa) 사이에서 유지시켰다. 수소를 방출시키고, 혼합물을 질소로 3 회 퍼지하였다. 현탁액을 셀라이트 베드 (celite bed)를 통해서 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 에테르에 현탁시키고, 진공 여과에 의해서 단리시켰다. 고체를 항량까지 진공 중에서 건조시켜 54 g (84% 수율)의 황색 생성물로서 3-아미노프탈산을 수득하였다. DMSO-d6 중에서 생성물은 다음의 화학적 이동 (δ, ppm)을 나타내는 1H NMR 스펙트럼에 의해서 특정화되었다: 3.17 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 8-10 (brs, 2H). DMSO-d6 중에서 생성물은 다음의 화학적 이동 (δ, ppm)을 나타내는 13C-NMR 스펙트럼에 의해서 특정화되었다: 112.00, 115.32, 118.20, 131.28, 135.86, 148.82, 169.15, 179.09.
3- 아세트아미도프탈산 무수물의 제조. 3-아미노프탈산 (108 g, 596 mmol) 및 아세트산 무수물 (550 ㎖)의 혼합물을 기계적 교반기, 온도계 및 냉각기가 장치된 1 L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 0-5℃에서 추가로 1 시간 동안 유지시켰다. 결정성 고체를 진공 여과에 의해서 수집하고, 에테르로 세척하였다. 고체 생성물을 진공 하에 주위 온도에서 항량까지 건조시켜 75 g (61% 수율)의 백색 생성물로서 3-아세트아미도프탈산 무수물을 수득하였다. CDCl3 중에서 생성물은 다음의 화학적 이동 (δ, ppm)을 나타내는 1H NMR 스펙트럼에 의해서 특정화되었다: 2.21 (s, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.84 (s, 1H).
2-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-1-( 메틸설포닐 )- 에트 -2- 일아민의 분할. 2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일아민 (137.0 g, 500 mmol), N-아세틸-L-류신 (52 g, 300 mmol) 및 메탄올 (1.0 ℓ)의 혼합물을 기계적 교반기, 온도계 및 냉각기가 장치된 3-L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 주위 온도로 냉각하도록 한 다음에, 추가로 3 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 메탄올 (250 ℓ)로 세척하였다. 고체를 공기-건조시킨 다음에, 진공 하에 주위 온도에서 항량까지 건조시켜 109.5 g (98% 수율)의 조 생성물 (85.8% ee)을 수득하였다. 조 고체 (55.0 g) 및 메탄올 (440 ㎖)을 1 시간 동안 환류하도록 유도하고, 실온으로 냉각시키고, 추가로 3 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 (200 ㎖)로 세척하였다. 고체를 공기-건조시킨 다음에, 진공 하에 30℃에서 항량까지 건조시켜 49.6 g (90% 회수율)의 (S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-일아민-N-아세틸-L-류신 염 (98.4% ee)을 수득하였다. 키랄 HPLC (1/99 EtOH/20 mM KH2PO4 @pH 7.0, 울트론 키랄 (Ultron Chiral) ES-OVS (Agilent Technologies로부터 공급), 150 ㎜×4.6 ㎜, 0.5 ㎖/분, @240 ㎚): 18.4 분 (S-이성체, 99.2%), 25.5 분 (R-이성체, 0.8%).
(+)-2-[1-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-2- 메틸설포닐에틸 ]-4- 아세틸아미노이 소인돌린-1,3- 디온의 제조. 500 ㎖ 3-구 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기, 온도계 및 냉각기를 장치하였다. 반응용기를 (S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-(메틸설포닐)-에트-2-이아민 N-아세틸-L-류신 염 (25 g, 56 mmol, 98% ee), 3-아세트아미도프탈산 무수물 (12.1 g, 58.8 mmol) 및 빙초산 (250 ㎖)을 충전하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음에, <50℃까지 냉각시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 물 (250 ㎖×2), 포화 수 성 NaHCO3 (250 ㎖×2) 및 염수 (250 ㎖×2)로 세척한 다음에, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 (150 ㎖) 및 아세톤 (75 ㎖)의 혼합물을 함유하는 2성분 용매로부터 재결정화시켰다. 고체를 진공 여과하여 단리시키고, 에탄올 (100 ㎖×2)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 60℃에서 항량까지 건조시켜19.4 g (75% 수율)의 (S)-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온} (98% ee)을 수득하였다. 키랄 HPLC (15/85 EtOH/20 mM KH2PO4 @pH .5, 울트론 키랄 ES-OVS (Agilent Technologies로부터 공급), 150 ㎜×4.6 ㎜, 0.4 ㎖/분, @240 ㎚): 25.4 분 (S-이성체, 98.7%), 29.5 분 (R-이성체, 1.2%). CDCl3 중에서 생성물은 다음의 화학적 이동 (δ, ppm)을 나타내는 1H NMR 스펙트럼에 의해서 특정화되었다: 1.47 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.68-3.75 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.07-4.15 (q, 2H), 4.51-4.61 (dd, 1H), 5.84-5.90 (dd, 1H), 6.82-8.77 (m, 6H), 9.46 (s, 1H). DMSO-d6 중에서 생성물은 다음의 화학적 이동 (δ, ppm)을 나타내는 13C NMR 스펙트럼에 의해서 특정화되었다: 14.66, 24.92, 41.61, 48.53, 54.46, 55.91, 64.51, 111.14, 112.40, 115.10, 118.20, 120.28, 124.94, 129.22, 131.02, 136.09, 137.60, 148.62, 149.74, 167.46, 169.14, 169.48.
실시예 2: 4-(아미노)-2-(2,6- 디옥소 (3- 피페리딜 ))- 이소인돌린 -1,3- 디온 [화합물 (2)]의 제조
Figure 112008053997601-PCT00005
기계적 교반기, 냉각기, 질소 유입구 및 가열 맨틀 (heating mantel)이 장치된 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (42 ℓ) 및 N-(3-아미노프탈로일)-글루타민 (2120 g, 7.28 moles)의 혼합물을 충전하였다. 혼합물을 교반하고, 40-45℃로 가열한 후에, 1,1'-카보닐디이미다졸 (1290 g, 7.95 moles)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 4.5 시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행은 워터스 노바-팩 (Waters Nova-Pak) C18 칼럼 (3.9×150 ㎜, 입자 크기 = 4 미크론, UV 파장 = 240 ㎚, 체류시간 = 3.64 분) 및 용출제로서 용적 기준으로 아세토니트릴과 0.1% 수성 H3PO4의 20/80 혼합물을 1 ㎖/분의 유속으로 사용하는 HPLC에 의해서 모니터하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하여 황색 고체를 수득하고, 이어서 이것을 아세토니트릴 (6.5 ℓ)로 세척하였다. 황색 고체를 공기 건조시킨 다음에, 60℃ 및 압력 <1 ㎜의 진공 오븐에서 건조시켜 1760 g (88%)의 생성물을 수득하였다. 생성물 순도는 워터스 노바-팩 C18 칼럼 (3.9×150 ㎜, 입자 크기 = 4 미크론, UV 파장 = 240 ㎚, 체류시간 = 3.64 분) 및 용출제로서 용적 기준으로 아세토니트릴과 0.1% 수성 H3PO4의 20/80 혼합물을 1 ㎖/분의 유속으로 사용하는 HPLC에 의해서 99.57%인 것으로 확인되었다. DMSO-d6 중에서 생성물은 다음의 화학적 이동 (δ, ppm) [11.10 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03-6.99 (dd, J=4.8 및 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 2H), 5.09-5.02 (dd, J=5.3 및 12.4 Hz, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H)]을 나타내는 1H NMR 스펙트럼에 의해서; 및 다음의 화학적 이동 (δ, ppm) [172.82, 170.11, 168.57, 167.37, 146.71, 135.46, 131.99, 121.70, 110.97, 108.52, 48.47, 30.97, 22.14]을 나타내는 13C NMR 스펙트럼에 의해서 특정화되었다. 생성물의 융점은 315.5-317.5℃인 것으로 확인되었다. 원소 분석은 C13H11N3O4에 대해 중량 퍼센트 기준으로 계산된 값 [C, 57.14; H, 4.06; N, 15.38]에 비해 중량 퍼센트 기준으로 다음의 결과를 제공하였다: C, 56.98; H, 3.86; N, 15.35.
실시예 3: 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3- 에톡시 -4- 메톡시페닐 )-2-( 메틸설포닐 )에틸]-3- 옥소이소인돌린 -4-일} 카복스아미드의 제조
사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드는 미국 특허 제 6,667,316 호의 실시예 57에 대한 제조 과정에 따라서 제조하였다. 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 7-아미노-2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]이소인돌린-1-온 (1.7 g, 4.2 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (0.46 ㎖, 5.1 mmol)의 교반된 혼합물을 15 분 동안 환류하도록 가열하였다. 혼합물에 실온에서 메탄올 (4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 오일을 수득하였다. 오일을 에탄올 (20 ㎖)로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 화합물 (1)을 수득하였다 (1.4 g, 71% 수율): m.p. 172-174℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 0.86-0.93 (m, 2H, 2CHH), 1.07-1.14 (m, 2H, 2CHH), 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3H, CH3), 1.63-1.73 (m, 1H, CH), 2.95 (s, 3H, CH3), 3.68 (dd, J=4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H, CH2), 4.20 (d, J=16.7 Hz, 1H, CHH), 4.21 (dd, J=9.9, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J=16.7 Hz, 1H, CHH), 5.73 (dd, J=4.3, 9.9 Hz, 1H, NCH), 6.84-7.02 (m, 4H, Ar), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar), 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar), 10.46 (s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ: 8.24, 14.61, 16.10, 41.43, 47.81, 51.55, 55.75, 55.88, 64.56, 111.46, 112.09, 116.69, 116.99, 117.76, 119.17, 129.27, 133.54, 138.06, 141.22, 148.84, 149.67, 169.96, 172.59; C24H28N2O6S에 대한 분석 계산치: C, 61.00; H, 5.97; N, 5.93. 실측치: C, 60.87; H, 6.13; N, 6.12.
실시예 4
각각 50 밀리그램의 활성성분을 함유하는 정제는 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성 (1000 정당)
활성성분 50.0 그램
락토즈 50.7 그램
밀전분 7.5 그램
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 그램
탈크 5.0 그램
마그네슘 스테아레이트 1.8 그램
탈염수 적량
고체 성분들을 우선 0.6 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어낸다. 그 후, 활성성분, 락토즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 전분의 절반을 혼합시킨다. 활성성분의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체이다. 전분의 나머지 절반은 40 밀리리터의 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 100 밀리리터의 물 중의 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 첨가한다. 생성된 페이스트를 분말상 물질에 첨가하고, 혼합물을 필요에 따라서 물을 첨가하여 과립화시킨다. 과립을 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어내고, 압축시켜 양 측면이 오목한 약 6 ㎜ 직경의 정제를 형성시킨다.
실시예 5
각각 100 밀리그램의 활성성분을 함유하는 정제는 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성 (1000 정당)
활성성분 100.0 그램
락토즈 100.0 그램
밀전분 47.0 그램
마그네슘 스테아레이트 3.0 그램
모든 고체 성분들을 우선 0.6 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어낸다. 그 후, 활성성분, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 및 전분의 절반을 혼합시킨다. 전분의 나머지 절반은 40 밀리리터의 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 100 밀리리터의 비등수에 첨가한다. 생성된 페이스트를 분말상 물질에 첨가하고, 혼합물을 필요에 따라서 물을 첨가하여 과립화시킨다. 과립을 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어내고, 압축시켜 양 측면이 오목한 약 6 ㎜ 직경의 정제를 형성시킨다.
실시예 6
각각 75 밀리그램의 활성성분을 함유하는 정제는 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성 (1000 정당)
활성성분 75.0 그램
만니톨 230.0 그램
락토즈 150.0 그램
탈크 21.0 그램
글리신 12.5 그램
스테아르산 10.0 그램
사카린 1.5 그램
5% 젤라틴 용액 적량
모든 고체 성분들을 우선 0.25 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어낸다. 만니톨 및 락토즈를 혼합시키고, 젤라틴 용액을 첨가하여 과립화시키고, 2 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어내어 50℃에서 건조시키고, 다시 1.7 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어낸다. 활성성분, 글리신 및 사카린을 주의해서 혼합시킨다. 만니톨, 락토즈 과립, 스테아르산 및 탈크를 첨가하고, 전체를 철저히 혼합시키고, 압축시켜 양 측면이 오목하며, 윗면에 절단 홈을 갖는 약 10 ㎜ 직경의 정제를 형성시킨다.
실시예 7
각각 10 밀리그램의 활성성분을 함유하는 정제는 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성 (1000 정당)
활성성분 10.0 그램
락토즈 328.5 그램
옥수수 전분 17.5 그램
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 그램
탈크 25.0 그램
마그네슘 스테아레이트 4.0 그램
탈염수 적량
고체 성분들을 우선 0.6 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어낸다. 그 후, 활성성분, 락토즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 전분의 절반을 긴밀하게 혼합시킨다. 전분의 나머지 절반은 65 밀리리터의 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 260 밀리 리터의 물 중의 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 첨가한다. 생성된 페이스트를 분말상 물질에 첨가하고, 전체를 혼합시키고, 필요에 따라서 물을 첨가하여 과립화시킨다. 과립을 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통해서 밀어내고, 압축시켜 양 측면이 오목하며, 윗면에 절단 홈을 갖는 약 10 ㎜ 직경의 정제를 형성시킨다.
실시예 8
각각 100 밀리그램의 활성성분을 함유하는 건식-충진된 젤라틴 캅셀제는 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성 (1000 캅셀당)
활성성분 100.0 그램
미세결정성 셀룰로즈 30.0 그램
나트륨 라우릴 설페이트 2.0 그램
마그네슘 스테아레이트 8.0 그램
나트륨 라우릴 설페이트를 0.2 메쉬 폭의 체를 통해 활성성분 내로 체질하고, 두 가지 성분을 10 분 동안 긴밀하게 혼합시킨다. 그 후, 미세결정성 셀룰로즈를 0.9 ㎜ 메쉬 폭의 체를 통과시켜 첨가하고, 전체를 다시 10 분 동안 긴밀하게 혼합시킨다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8 ㎜ 폭의 체를 통해서 첨가하고, 추가로 3 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 크기 0 (신장됨) 건식-충진 젤라틴 캅셀에 각각 140 밀리그램씩 도입시킨다.
실시예 9
0.2% 주사 또는 주입 용액은 예를 들어, 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성
활성성분 5.0 그램
염화나트륨 22.5 그램
포스페이트 완충액 pH 7.4 300.00 그램
탈염수 2500.0 밀리리터까지 첨가.
활성성분을 1000 밀리리터의 물에 용해시키고, 마이크로필터를 통해서 여과한다. 완충용액을 첨가하고, 전체를 물로 2500 밀리리터로 만든다. 단위 투약형을 제조하기 위해서, 각각 1.0 또는 2.5 밀리리터씩의 부분을 유리 앰플 (각각 2.0 또는 5.0 밀리그램의 활성성분을 함유)에 도입시킨다.
실시예 10
국소 사용을 위한 연고제는 예를 들어, 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성
활성성분 10 g
바셀린 80 g
광유 120 g
2% 식염수 용액 2 L
트리암시놀론 아세토나이드 0.5 g
상기 성분들을 통상적인 믹서 또는 균질화기를 사용하거나, 진탕하거나, 초음파 에너지에 의해서 균일하게 혼합시켜 연고제를 형성시킨다.
실시예 11
국소 사용을 위한 겔제는 예를 들어, 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성
활성성분 10 g
카복시메틸 셀룰로즈 0.2 g
글리세린 40.0 g
0.4 mole/L 시트레이트 완충액 25.0 g
증류수 100 g까지 첨가.
상기 성분들을 통상적인 믹서 또는 균질화기를 사용하거나, 진탕하거나, 초음파 에너지에 의해서 균일하게 혼합시켜 겔제를 형성시킨다.
실시예 12
국소 사용을 위한 페이스트는 예를 들어, 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성
활성성분 10 g
카복시메틸 셀룰로즈 2.0 g
글리세린 25.0 g
세탄올 2.8 g
글리세릴 모노스테아레이트 9.3 g
트윈 80 2.0 g
글루쿠론산 1.0 g
0.4 mole/L 시트레이트 완충액 20.0 g
증류수 100 g까지 첨가.
상기 성분들을 통상적인 믹서 또는 균질화기를 사용하거나, 진탕하거나, 초음파 에너지에 의해서 균일하게 혼합시켜 페이스트를 형성시킨다.
실시예 13
국소 사용을 위한 액체 조성물은 예를 들어, 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성
활성성분 10 g
카복시메틸 셀룰로즈 0.1 g
글리세린 15.0 g
0.4 mole/L 시트레이트 완충액 (pH 4.5) 50.0 g
증류수 100 g까지 첨가.
고체 성분들을 통상적인 믹서 또는 균질화기를 사용하거나, 진탕하거나, 초음파 에너지에 의해서 액체 성분에 균일하게 분산/용해시켜 액체를 형성시킨다.
실시예 14
국소 사용을 위한 스프레이는 예를 들어, 다음의 방식으로 제조될 수 있다:
조성
실시예 12의 액체 조성물 100.0 g
프레온 14 100.0 g
액체 조성물과 프레온 114를 테플론-코팅된 알루미늄 스트레이 용기에 충진시킨다.
실시예 15: 인간 제정맥 내피세포에 의한 시험
A) 재료. 라이프뱅크 (LifeBank)로부터 송부된 인간 제정맥 내피세포 (HUVEC)를 몇 가지 유착분자를 사용하여 실험 A-K에서 시험하였다. 시험한 유착분자는 CD51/CD61 FITC (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Catalog No. 555505), CD54로 또한 공지된 ICAM-1 PE (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Catalog No. 555511), CD102로 또한 공지된 ICAM-2 (Research Diagnostics Inc. (Concord, MA)로부터 수득됨; Catalog No. RDI-CBL539FT), VCAM-1 (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Catalog No. 555647), P-셀렉틴 FITC (R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN)로부터 수득됨; Catalog No. BBA34), E-셀렉틴 FITC (R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN)로부터 수득됨; Catalog No. BBA21), HLA 클래스 I FITC (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Catalog No. 555553), HLA 클래스 II PE (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Catalog No. 555558), CD44 FITC (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Catalog No. 347943), CD144 (카드헤린 (Cadherin) VE) (CHEMICON International, Inc. (Temecula, CA)으로부터 수득됨; Catalog No. MAB1989), IgG2a FITC (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Cat # 556652), Ms IgG2a (CHEMICON International, Inc. (Temecula, CA)으로부터 수득됨; Cat. No. PP102), IgG1 FITC (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Cat. No. 349041) 및 IgG1 PE (BD PharMingen (San Diego, CA)으로부터 수득됨; Cat. No. 349043)였다.
화합물 (1) ((+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온) 및 화합물 (2) (4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온)는 본 명세서에 기술된 제조 과정에 따라서 수득되었다. 16,16-디메틸-PGE2 (이하에서는 PGE2)는 바이오몰 인터내쇼날, 엘.피. (BIOMOL International, L.P., Plymouth Meeting, PA; Catalog No. PG-021)로부터 수득되었다. TNF-α는 피어스 바이오테크놀로지 (Pierce Biotechnology, Rockford, IL; Catalog No. RTNFA10)로부터 수득되었다.
B) 방법. HUVEC's를 3 ㎖ EBM® 내피 기초배지 (Cambrex Corporation (East Rutherford, New Jersey)으로부터 수득됨; Catalog No. CC -3121) 및 싱글쿼트 (singlequotes) (Cambrex Corporation (East Rutherford, New Jersey)으로부터 수득됨; Catalog No. CC -4133) 내에서 1×105 세포/웰의 농도로 6-웰 플레이트 상에서 플레이팅하였다. 세포는 37℃ 및 5% CO2 가습 배양기 내에서 밤새 배양하여 세포가 부착하도록 하였다. 다음날에 이전의 배지를 제거하고, 3 ㎖의 신선한 EBM® 내피 기초배지로 대체시켰다. 그 후, 10 mM의 화합물 (1), 화합물 (2), PGE2 및 화합물 (1)과 PGE2의 혼합물의 3 ㎕ 샘플을 플레이트 내의 각각의 웰에 별도로 두 개씩 첨가하여 10 μM의 최종 농도를 제공하였다. 비자극 DMSO 대조물 및 TNF-α 자극 대조물도 또한 두 개씩 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2 가습 배양기 내에서 1 시간 동안 배양하였다. TNF-α (1 ㎍/㎖)를 DMSO 대조 웰을 제외한 각각의 웰에 3 ㎕의 용적으로 첨가하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도를 제공하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2 가습 배양기 내에서 밤새 배양하였다. 이들 세포는 또한, TNF-α 없이 시험하였다. 다음날 배지를 제거하고, 각각의 웰을 3 ㎖의 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)로 세척하였다. 그 후, 1 mM의 EDTA (에틸렌디아민테트라아세테이트)를 함유하는 3 ㎖의 PBS를 각각의 웰에 첨가하여 세포가 분리되도록 하였다. 일단 세포가 분리되면, 이들을 부드럽게 긁어내고, 4.5 ㎖ 팔콘 튜브 (Falcon tube) 내에 넣었다. 그 후, 튜브를 4℃에서 1200 RPM으로 8 분 동안 원심분리하였다. 상등액을 주의해서 제거하였다. 그 다음에, 50 ㎕의 PBS-FACS 완충액 (PBS 중의 5% 태자 소 혈청 (FBS), 0.02% 나트륨 아지드) 및 20 ㎕의 항체를 다음과 같이 모든 튜브에 첨가하였다:
실험 A 및 B
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
ICAM-1 PE CD51/61 FITC CD51/61 FITC CD51/61 FITC CD51/61 FITC CD51/61 FITC
CD51/61 FITC ICAM-1 PE ICAM-1 PE ICAM-1 PE ICAM-1 PE ICAM-1 PE
실험 C, D 및 E
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
IgG1 FITC E-셀렉틴 FITC E-셀렉틴 FITC E-셀렉틴 FITC E-셀렉틴 FITC E-셀렉틴 FITC
E-셀렉틴 FITC P-셀렉틴 FITC P-셀렉틴 FITC P-셀렉틴 FITC P-셀렉틴 FITC P-셀렉틴 FITC
실험 F, G 및 H
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
IgG1 PE HLA 클래스 I PE HLA 클래스 I PE HLA 클래스 I PE HLA 클래스 I PE HLA 클래스 I PE
IgG2a FITC HLA 클래스 II FITC HLA 클래스 II FITC HLA 클래스 II FITC HLA 클래스 II FITC HLA 클래스 II FITC
실험 F 및 G
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
IgG1 PE VCAM-1 PE VCAM-1 PE VCAM-1 PE VCAM-1 PE VCAM-1 PE
실험 H
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
IgG1 PE VCAM-1 PE VCAM-1 PE VCAM-1 PE VCAM-1 PE VCAM-1 PE
VCAM-1 PE ICAM-2 FITC ICAM-2 FITC ICAM-2 FITC ICAM-2 FITC ICAM-2 FITC
실험 E
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
IgG1 PE E-셀렉틴 E-셀렉틴 E-셀렉틴 E-셀렉틴 E-셀렉틴
E-셀렉틴 FITC P-셀렉틴 P-셀렉틴 P-셀렉틴 P-셀렉틴 P-셀렉틴
P-셀렉틴 FITC CD51/61 CD51/61 CD51/61 CD51/61 CD51/61
실험 I
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
IgG2a FITC HLA 클래스 II HLA 클래스 II HLA 클래스 II HLA 클래스 II HLA 클래스 II
IgG1 PE ICAM-1 ICAM-1 ICAM-1 ICAM-1 ICAM-1
HLA 클래스 II FITC ICAM-2 ICAM-2 ICAM-2 ICAM-2 ICAM-2
실험 J
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
Ms IgG2a ICAM-2 FITC ICAM-2 FITC ICAM-2 FITC ICAM-2 FITC ICAM-2 FITC
IgG1 FITC CD144 CD144 CD144 CD144 CD144
ICAM-2 FITC CD44 CD44 CD44 CD44 CD44
실험 K 및 L
비자극 (DMSO) 자극 (TNF) 화합물 (1) + TNF PGE2 + TNF 화합물 (2) + TNF PGE2 + 화합물 (1) + TNF
Ms IgG2a CD144 CD144 CD144 CD144 CD144
IgG1 FITC CD44 CD44 CD44 CD44 CD44
항체를 첨가한 후에, 튜브를 얼음 상에서 30 분 동안 배양하고, 호일로 덮었다. 그 후, 튜브를 1200 RPM으로 4℃에서 8 분 동안 원심분리시켰다. 상등액을 주의해서 제거하였다. 세포를 2 ㎖의 PBS-FACS 완충액 중에 재현탁시키고, 상기한 바와 같이 다시 원심분리시켰다. 상등액을 다시 주의해서 제거하고, 세포를 500 ㎕의 PBS-FACS 완충액 중에 재현탁시켰다. 그 후, 튜브를 유동 세포분석기 (flow cytometer)를 사용하여 분석하였다. 각각의 유착분자를 매회 상이한 HUVEC 공여체를 사용하여 2 또는 3 회 시험하였다.
C) 결과. HUVEC 상에서 발현된 유착 마커 CD51/61, ICAM-1, E-셀렉틴 및 P-셀렉틴을 비자극 조건 하에서 검사하고, 화합물 (1) (10 μM), PGE2 (10 μM), 화합물 (2) (10 μM), 또는 화합물 (1) (10 μM)과 PGE2 (10 μM)의 혼합물로 처리하였다. 비자극 조건에서, CD51/61 세포 표면 발현은 비처리된 조건에 비해 화합물 (1) 또는 화합물 (2)에 의해서 영향을 받지 않았다. PGE2 및 화합물 (1)과 PGE2 혼합물 처리 둘 다는 CD51/61 세포 표면 발현에서 20% 감소를 제공하였다. ICAM-1의 세포 표면 발현은 화합물 (1) 및 화합물 (2) 처리 둘 다의 경우에 적절한 10-20% 증가를 나타내었다. 화합물 (1)과 PGE2의 혼합물은 ICAM-1의 세포 표면 발현을 약 25-30%까지 증진시켰지만, 이 증가는 PGE2 단독인 경우에 관찰된 것보다는 작다 (참조: 도 1).
E-셀렉틴 세포 표면 발현 수준은 대체로 불충분한 민감성으로 인하여 작았다. 그럼에도 불구하고, 화합물 (1) 및 화합물 (2)는 E-셀렉틴 발현을 억제하였으며, PGE2는 화합물 (1) 유도된 억제를 차단하여 E-셀렉틴 발현은 기초값으로 복구되는 것으로 보였다. P-셀렉틴 발현도 또한 화합물 (1) 및 화합물 (2)에 의해서 각각 약 55% 및 35%가 억제되었다. PGE2는 조합물로 사용되는 경우에 화합물 (1)에 의해서 야기된 억제의 수준을 약 55%에서부터 27%로 감소시켰지만, 나머지 발현 수준은 PGE2 단독의 경우와 유사하였다 (참조: 도 2).
TNF-α (1 ng/㎖) 자극된 조건의 경우에, 유착분자의 세포 표면 발현 수준은 TNF-α-자극된 발현의 백분율 (100%)로 표준화되었다. 이 조건 하에서, E-셀렉틴의 TNF-α-자극된 세포 표면 발현은 화합물 (1)에 의해서 영향을 받지 않은 반면에, 화합물 (2) (10 μM)는 TNF-α-유도된 E-셀렉틴 발현을 약 20% 억제하였다. PGE2 단독으로는 TNF-α-유도된 E-셀렉틴 발현의 50% 감소를 제공하였다. 화합물 (1)의 첨가는 E-셀렉틴의 PGE2 매개된 차단을 감소시켰다 (참조: 도 3). 화합물 (1) 및 화합물 (2) 둘 다는 P-셀렉틴의 TNF-α-유도된 세포 발현을 각각 40% 및 상 기 기초값의 >2배로 증가시켰다. 화합물 (1)과 PGE2의 혼합물은 P-셀렉틴의 TNF-α-자극된 세포 발현을 PGE2 단독인 경우와 동등한 수준으로 증가시켰다 (참조: 도 3).
VE-카드헤린의 TNF-α-자극된 세포 표면 발현은 화합물 (1), 화합물 (2), PGE2, 또는 화합물 (1)과 PGE2의 혼합물에 의해서 영향을 받지 않았다 (참조: 도 4). 그러나, CD44의 TNF-α-자극된 세포 표면 발현은 화합물 (1) 및 화합물 (2) 둘 다에 의해서 약 30% 억제되었다. 비록 PGE2 단독은 검출가능한 효과를 갖지 않았지만, 화합물 (1)과 PGE2의 혼합물은 화합물 (1) 단독에 의해서 관찰된 30% 억제를 제거하고, 발현 수준을 기초값과 동등한 PGE2 단독인 경우의 발현 수준으로 회복시켰다 (참조: 도 4).
HUVEC 상에서 발현된 몇 가지 유착분자는 화합물 (1) (10 μM), PGE2 (10 μM), 화합물 (2) (10 μM), 또는 화합물 (1)과 PGE2의 혼합물과 함께 TNF-α-자극된 조건에서 검사하였다. 시험한 패널 중에서, 화합물 (1) 처리는 ICAM1 및 P-셀렉틴 세포 표면 발현을 약 35% 증가시켰으며, VCAM 발현은 30% 감소시켰다. 동일한 시험 마커를 사용하여, 화합물 (2)는 P-셀렉틴 발현을 거의 2 배로 증가시켰다. PGE2 및 화합물 (1)과 PGE2의 혼합물은 VCAM 및 E-셀렉틴 둘 다의 세포 표면 발현을 현저하게 감소시켰다. 관찰된 감소는 PGE2 단독인 경우와 동등하였으며, 이것은 화합물 (1) 포스포디에스테라제 억제를 수반하지 않는 기전을 시사한다 (참조: 도 5).
TNF-α 자극제에 따른 HUVEC에서의 E-셀렉틴 세포 표면 발현을 검출하기 위 한 ELISA를 사용하여 화합물 (1)과 PGE2 (10 μM)의 혼합물은 어느 하나의 약제를 단독으로 사용한 경우에 비해서 0.25, 0.5 및 1 ng/㎖의 TNF-α에서 발현을 현저하게 억제하였음을 입증하였다. 이 측정시험에서, 화합물 (1)과 PGE2의 혼합물은 상승적으로 작용하는 것으로 나타났다. 또한, 화합물 (2)는 TNF-α-자극된 E-셀렉틴 세포 표면 발현에 대해 억제효과를 나타낸다 (참조: 도 6).
실시예 16: 인간 각질세포에 의한 자외선 B-유도된 TNF -α 생산에 대한 시험
피부 루푸스 환자는 종종 자외선 (UV)에 노출되는 경우에 질병 악화를 겪는다. 이것은 각질세포에 의한 UVB-유도된 TNF-α 생산에 기인하는 것으로 생각된다. 각질세포는 시험관내에서 낮은 수준의 UVB 방사선에 노출된 후에 TNF-α를 포함한 사이토킨을 방출하는 것으로 나타났다 [Takashima, 1996]. 피부 루푸스에 대한 시험관내 시험은 본 발명의 화합물이 각질세포에서 TNF-α 생산에 어떻게 영향을 미치는지를 조사하기 위해서 수행되었다.
인간 신생아 포피 표피 각질세포 (HEKn 세포)는 캐스케이드 바이올로직스 (Cascade Biologics)로부터 수득되었으며, 성장인자가 보충된 혈청-부재 배지 내에서 성장시켰다. 세포가 80% 합류 (confluency)에 도달한 때에, 이들을 트립신처리하고, 1×6 웰 디쉬 내에서 1×105 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이트를 24 시간 동안 배양하여 세포 유착을 허용하였다. TNF-α의 방출에 댜한 조건을 최적화시키기 위해서, 세포를 UVB 방사선에 대한 다양한 노출 정도로 처리하였다 (1, 4 및 24 시간). 그 후, 상등액을 수거하여 TNF-α ELISA에서 시험하였다.
도 7은 HEKn 세포를 0, 10, 50, 100 또는 300 mJ/㎠ UVB 방사선으로 처리하였음을 보여준다. 상등액을 수거하고, 노출시킨 지 1 시간 (무늬가 없는 막대), 4 시간 (줄을 친 막대) 또는 24 시간 (체크 무늬의 막대) 후에 TNF-α ELISA에서 시험하였다. 결과는 두 번의 실험의 평균이다. 도 7에 나타낸 결과는 HEKn 세포를 UVB에 노출시킨 지 24 시간 후에 수거된 상등액이 최고 수준의 TNF-α를 가졌음을 시사한다. 10, 50 또는 100 mJ/㎠에 노출시킨 후에, 세포를 웰에 부착된 상태로 유지시켰으며, 세포 손상은 관찰되지 않았다. 300 mJ/㎠ UVB 노출은 HEKn 세포에 대해서 너무 높았으며, 다수의 세포는 손상되어 웰의 바닥으로부터 떨어졌다. 시험 결과를 기초로 하여, 추가의 실험은 HEKn 세포를 50 mJ/㎠ 방사선에 노출시킨 지 24 시간 후에 TNF-α 수준에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 시험하는데 집중하였다.
세포를 0.1 μM, 1 μM 또는 10 μM의 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 (10004로 명명된 화합물) 또는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드 (11050으로 명명된 화합물)로 4 시간 동안 처리하였다. 배지를 흡인하고, 세포를 세척한 다음에, 50 mJ/㎠ UVB 방사선에 노출시켰다. 신선한 배지를 첨가하고, 세포를 24 시간 동안 배양하였다. 상등액을 제거하고, 피어스 바이오테크놀로지로부터 제공된 TNF-알파 ELISA 키트에서 시험하였다. 화합물로 처리한 세포는 UVB 노출 후에 방출된 TNF-α 수준에서 용량 의존적인 감소를 나타내었다 (도 8). (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]- 4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 (10004로 명명된 화합물)은 10 μM 처리에 의해서 TNF-α 수준에 더 큰 효과를 나타내었으며, 방사선에 의한 처리가 없는 세포와 유사한 TNF-α 수준을 보여준다 (도 8).
다른 실험에서는 세포를 0.1 μM 또는 1 μM의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (5013으로 명명된 화합물), (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 (10004로 명명된 화합물) 또는 16057로 명명된 화합물로 4 시간 동안 처리하였다. (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온 (10004로 명명된 화합물)로 처리된 세포는 UVB 노출 후에 방출된 TNF-α의 수준에서 용량 의존적 감소를 나타내었다 (도 9). 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (5013으로 명명된 화합물)은 0.1 μM 처리에 의해서 TNF-α 수준에 더 큰 효과를 나타내었으며, 방사선에 의한 처리가 없는 세포보다 더 낮은 TNF-α 수준을 보여준다 (도 9).
상술한 본 발명의 구체예는 단순히 예시하고자 하는 것이며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 단지 일상적인 실험을 사용하여 특정 화합물, 물질 및 과정의 다수의 등가물을 확인할 수 있음을 인지하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 생각되며, 첨부된 특허청구범위에 포함된다.

Claims (35)

  1. 피부 루푸스가 있는 환자에게 실질적으로 그의 (-) 에난티오머를 갖지 않는 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간에게서 피부 푸루스를 치료하는 방법.
  2. 피부 루푸스가 있는 환자에게 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료하는 방법.
  3. 피부 루푸스가 있는 환자에게 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피부 루푸스를 치료하는 방법.
  4. 피부 루푸스가 있는 환자에게 실질적으로 그의 (R) 에난티오머를 갖지 않는 사이클로프로필 {2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간에게서 피부 루푸스를 치료 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 염으로 투여되는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 용매화물로 투여되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 용매화물이 수화물인 방법.
  8. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화합물이 R-에난티오머인 방법.
  9. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화합물이 S-에난티오머인 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 루푸스가 급성 피부 홍반성 루푸스인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 루푸스가 아급성 피부 홍반성 루푸스인 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 루푸스가 원판상 홍반성 루푸스인 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 루푸스가 신생아 홍반성 루푸스인 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 루푸스가 소아의 홍반성 루푸스인 방법.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 환자에게 제2 활성 약제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제2 활성 약제가 소염제, 면역조절성 화합물, 항말라리아제, 면역억제제, 항생제, 항바이러스제, 면역글로불린, 면역증진성 약물, 호르몬, PGE2 또는 이들의 조합물인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 제2 활성 약제가 PGE2인 방법.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체가 경구적으로 투여되는 방법.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체가 비경구적으로 투여되는 방법.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체가 국소적으로 투여되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체가 연고, 크림, 겔, 페이스트, 살포용 분말, 로숀, 스프레이, 도찰제, 습포제, 에어로졸, 용액, 에멀젼 또는 현탁제의 투약형으로 국소적으로 투여되는 방법.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체가 정제 또는 캅셀제의 투약형으로 경구적으로 투여되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체가 5 ㎎, 10 ㎎, 15 ㎎ 또는 25 ㎎의 정제 또는 캅셀제로 경구적으로 투여되는 방법.
  24. 제1항 또는 제4항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일에 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎인 방법.
  27. 제2항 또는 제3항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일에 약 0.1 ㎎ 내지 약 150 ㎎인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일에 약 1 내지 약 100 ㎎인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일에 약 0.1, 1, 2, 5, 10 또는 25 ㎎인 방법.
  30. 제2항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일에 약 0.5 내지 약 2 ㎎인 방법.
  31. 제2항에 있어서, 치료학적 유효량이 격일에 약 5 ㎎인 방법.
  32. 제3항에 있어서, 치료학적 유효량이 1일에 약 5 내지 약 25 ㎎인 방법.
  33. 제3항에 있어서, 치료학적 유효량이 격일에 약 25 ㎎ 또는 50 ㎎인 방법.
  34. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체가 1일에 1 회 또는 2 회 투여되는 방법.
  35. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성체가 주기적으로 투여되는 방법.
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