KR20140082859A - 외투층 세포 림프종의 치료에 있어서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 용도 - Google Patents

외투층 세포 림프종의 치료에 있어서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 용도 Download PDF

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Abstract

레블리미드® 또는 레날리도미드라고 알려져 있는 본 발명의 면역조정 화합물의 투여에 의한, 외투층 세포 림프종의 치료, 예방 또는 관리가 개시된다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물을 청구된 치료법을 위한 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역요법과 함께 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태도 개시되어 있다.

Description

외투층 세포 림프종의 치료에 있어서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 용도 {USE OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE FOR THE TREATMENT OF MANTLE CELL LYMPHOMAS}
1. 기술분야
본 발명은 화학적 명칭이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이며, 레날리도미드, 레블리미드(Revlimid)® 또는 레비미드(Revimid)®라고도 알려져 있는 면역조정 화합물을 사용하여 특정 유형의 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기 화합물을 치료제로서 단독으로 사용하여, 외투층 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 중등도 분화의 림프구성 림프종, 중등도 림프구성 림프종, ILL, 미만성 분화 불량형 림프구성 림프종, PDL, 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종, DSCCL, 및 외투대(mentle zone) 림프종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-호지킨 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 레블리미드® 및 예를 들어 방사선과 같은 다른 요법, 또는 항암제, 면역억제제, 및 스테로이드와 같은 소염제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 화학요법제의 특정 조합 또는 "칵테일"을 사용하는 것도 포함한다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 치료제로서 단독으로 사용한 제약 조성물 및 그러한 투약 방법에 관한 것이다.
2. 배경기술
암은 주어진 정상 조직에서 유래된 비정상적인 세포 수의 증가, 이들 비정상적인 세포에 의한 인접 조직의 침윤, 또는 악성 세포가 국소 림프절 및 원위 부위로 림프 또는 혈액-매개(blood-born) 전파되는 것 (전이)을 주된 특징으로 한다. 임상적 데이타 및 분자 생물학 연구는 암이 약간의 전-신생물(preneoplastic) 변화로 시작되고, 특정 조건하에서 신생물로 진행될 수 있는 다단계 과정임을 나타낸다. 신생물 병변은 특히 신생물 세포가 숙주의 면역 감시를 피하는 조건하에서 클론 증식하고, 침윤, 성장, 전이 및 이질성에 대한 능력 증가를 발달시킬 수 있다 [Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)].
매우 다양한 암이 의학 문헌에 상세하게 기재되어 있다. 이의 예는 혈액, 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암을 포함한다. 림프종과 같은 암의 다양한 형태는 2002년 5월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/380,842호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다 (예를 들어, 섹션 2.2의 '암의 유형' 참조).
림프종은 세망내피 및 림프계에서 발생되는 이질적인 신생물군이다 [The Merck Manual, 955 (17th ed. 1999)]. 비-호지킨 림프종 (NHL)은 림프절, 골수, 비장, 간 및 위장 (GI)관을 비롯한 면역계에서의 림프양 세포의 악성 모노클로날 증식을 지칭한다 [The Merck Manual, at 958].
외투층 세포 림프종 (MCL)은 비-호지킨 림프종 중에서 독특한 것이다 [Drach J.; et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp. 477-485]. 국제 림프종 분류 프로젝트(International Lymphoma Classification Project)에서는 MCL이 모든 비-호지킨 림프종의 8％를 차지하였다. MCL은 개정된 유럽-미국 림프종(Revised European-American Lymphoma) 및 세계 보건 기구(World Health Organization) 분류에서 임상병리학적으로 독특한 것으로 인식된다. MCL은 이전의 림프종 분류 방식에서는 인식되지 않았으며, 종종 국제 임상적 공식(International Working Formulation)에 의해 미만성 소분할 세포 림프종으로 분류되거나 키엘(Kiel) 분류에 의해 중심세포 림프종으로 분류되었다 [The Merck Manual, at 958-959].
MCL은 1차 소포에 위치하거나 2차 소포의 외투 영역에 위치한 원시 전구-배 중심 세포(naive pregerminal center cell)의 서브세트에서 유래되는 림프세포증식성 장애이다. MCL은 특정한 염색체 전좌, t(11;14)(q13;q32)를 특징으로 한다 [Drach J.; et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp. 477-485]. 상기 전좌는 염색체 14의 이뮤노글로불린 중쇄 유전자 및 염색체 11의 BCL1 유전자좌를 포함한다 [Drach J.; et al., p 477]. 전좌의 분자적 결과는 단백질 사이클린 D1 (브레이크포인트(breakpoint)에 가까이 위치한 PRAD1 유전자에 의해 코딩됨)의 과다발현이다 [상기 문헌]. 사이클린 D1은 세포 주기를 조절하고, 사이클린-의존적 키나제의 활성화에 의해 세포가 G1기에서 S기로 진행되도록 하는데 핵심적인 역할을 수행한다 [상기 문헌].
NHL은 바이러스 감염 (엡스타인-바르 바이러스, HIV, 인간 T-림프친화성 바이러스 제1형, 인간 허피스바이러스 6), 환경적인 요인 (살충제, 모발 염료), 및 1차 및 2차 면역결핍과 관련이 있다. MCL 또는 다른 유형의 NHL을 가진 대부분의 환자에 대하여는 원인이 되는 인자가 밝혀져 있지 않다.
MCL은 임상적으로 불량한 결과를 가지며, 재발성 또는 난치성 질환의 환자에게는 치료적 선택권이 제한적인 불치의 림프종이다 [Drach J.; et al., p. 477]. 따라서, MCL 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 새로운 방법 및 조성물에 대한 요구가 매우 높다.
3. 발명의 요약
본 발명은 원발성 및 전이성 암, 및 또한 재발성 또는 난치성이거나 또는 통상적인 화학요법에 내성이 있는 암을 비롯한 특정 유형의 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 특히, 본 발명의 방법은 재발성 또는 난치성이거나 또는 내성이 있는 림프종을 포함하여 외투층 세포 림프종, MCL, 중등도 분화의 림프구성 림프종, 중등도 림프구성 림프종, ILL, 미만성 분화 불량형 림프구성 림프종, PDL, 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종, DSCCL, 여포성 림프종 및 외투대 림프종과 같은 다양한 형태의 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다.
상기 방법은 이러한 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 면역조정 화합물은 다른 화학요법제 없이 단독으로 사용된다.
본 발명의 또다른 방법에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는데 통상적으로 사용되는 요법과 조합하여 투여된다. 이러한 통상적인 요법의 예는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법, 면역요법 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 또는 추가의 활성제 또는 성분을 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 및 투약 방법을 포함한다. 제2 활성제 또는 성분은 약물 또는 요법, 또는 이들 둘다의 특정 조합 또는 "칵테일"을 포함한다.
상기 방법 및 조성물에 사용하기에 바람직한 화합물은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)이다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 실시양태는 이러한 치료, 관리 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 특정 유형의 림프종을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다. 특히, 본 발명의 방법은 외투층 세포 림프종, MCL, 중등도 분화의 림프구성 림프종, 중등도 림프구성 림프종, ILL, 미만성 분화 불량형 림프구성 림프종, PDL, 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종, DSCCL, 여포성 림프종, 및 현미경하에 볼 수 있는 임의의 유형의 외투층 세포 림프종 (결절성, 미만성, 아구성 및 외투대 림프종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형태의 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 림프종은 난치성 또는 재발성이거나, 또는 본 발명의 면역조정 화합물 이외의 화학요법제에 내성이 있다.
본 발명의 별도의 독특한 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 또다른 약물 ("제2 활성제 또는 성분") 또는 암을 치료, 관리 또는 예방하는 또다른 요법과 조합하여 투여된다. 제2 활성제는 소분자 및 대분자 (예를 들어, 단백질 및 항체) (이의 예는 본원에 기재되어 있음) 및 또한 줄기 세포 또는 제대혈을 포함한다. 본 발명의 면역조정 화합물의 투여와 조합될 수 있는 방법 또는 요법은 수술, 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 기타 비-약물 기재의 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 제약 조성물 (예를 들어, 단일 단위 투여 형태)을 포함한다. 특정 제약 조성물은 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성제 또는 성분을 포함한다.
4.1. 면역조정 화합물
본 발명에 사용되는 화합물은 라세미체이거나 입체이성질체적으로 풍부하거나 입체이성질체적으로 순수한 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서는, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 포접화합물 및 전구약물이 포함된다. 본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 분자량이 약 1,000 g/mol 미만인 작은 유기 분자이고, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고당 또는 다른 거대분자는 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "면역조정 화합물" 및 "IMiD®" (셀진 코포레이션(Celgene Corporation))는 TNF-α, LPS 유도된 단핵구 IL1β 및 IL12의 생성을 현저하게 억제하고, IL6의 생성을 부분적으로 억제하는 작은 유기 분자를 포함한다. 본 발명의 구체적인 면역조정 화합물을 이하에서 논의한다.
가장 바람직한 실시양태에서, "본 발명의 면역조정 화합물"은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드® 또는 레비미드®라고도 알려진 레날리도미드)을 지칭한다. 화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 하기하는 화학적 구조를 갖는다:
Figure pat00001
면역조정 화합물의 구체적인 예는 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체, 예를 들어 미국 특허 제5,929,117호에 개시된 것들, 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린, 예를 들어 미국 특허 제5,874,448호에 기재된 것들, 미국 특허 제5,798,368호에 기재된 사치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린, 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린, 예를 들어 미국 특허 제5,635,517호에 개시된 것들 (그러나, 이에 제한되지 않음), 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌, 예를 들어 미국 특허 제6,281,230호 및 동 제6,316,471호에 기재된 것들, 미국 특허 제5,698,579호 및 동 제5,877,200호에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드류, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 탈리도미드의 가수분해 생성물, 대사물질, 및 전구체, 예컨대 미국 특허 제5,593,990호, 동 제5,629,327호 및 동 제6,071,948호 (디'아마토(D'Amato)에게 허여됨)에 기재된 것들, 및 이소인돌-이미드 화합물, 예를 들어 미국 특허 공보 제2003/0096841호 및 국제 출원 제PCT/US01/50401호 (국제 공개 제WO 02/059106호)에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 언급한 특허 및 특허 출원서 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 면역조정 화합물은 탈리도미드를 포함하지 않는다.
본 발명의 면역조정 화합물은 구입할 수도 있고, 또는 본원에 개시된 특허 또는 특허 공보 (예를 들어, 미국 특허 제5,635,517호 참조. 상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 추가로, 광학적으로 순수한 화합물은 공지의 분할제 또는 키랄 컬럼, 및 또한 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 이용하여 비대칭적으로 합성되거나 분할될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 이 용어가 가리키는 화합물의 비-독성 산 및 염기 부가 염을 포함한다. 허용가능한 비-독성 산 부가 염은 당업계에 공지된 유기 및 무기의 산 또는 염기에서 유래된 것들을 포함하며, 이것들은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산(embolic acid), 에난트산 등을 포함한다.
성질상 산성인 화합물은 각종 제약상 허용가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기는 비-독성 염기 부가 염, 즉, 약리상 허용가능한 양이온을 함유하는 염, 예를 들어 특히 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 염 및 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염 (그러나, 이에 제한되지 않음)을 형성하는 것들이다. 적합한 유기 염기는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건하에 가수분해, 산화, 또는 다른 방식으로 반응하여 (시험관내 또는 생체내) 해당 화합물을 제공할 수 있는, 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생물가수분해가능한 부분, 예를 들어 생물가수분해가능한 아미드, 생물가수분해가능한 에스테르, 생물가수분해가능한 카르바메이트, 생물가수분해가능한 카르보네이트, 생물가수분해가능한 우레이드, 및 생물가수분해가능한 포스페이트 유사체를 포함하는 본 발명의 면역조정 화합물의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 부분을 포함하는 본 발명의 면역조정 화합물의 유도체를 포함한다. 전형적으로, 전구약물은 문헌 ([Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)])에 기재된 것과 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "생물가수분해가능한 아미드", "생물가수분해가능한 에스테르", "생물가수분해가능한 카르바메이트", "생물가수분해가능한 카르보네이트", "생물가수분해가능한 우레이드", "생물가수분해가능한 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성은 저해하지 않지만, 흡수, 작용 기간, 또는 작용 개시와 같이 화합물에 유리한 성질을 생체내 부여할 수 있거나, 또는 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트 각각을 의미한다. 생물가수분해가능한 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생물가수분해가능한 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생물가수분해가능한 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 면역조정 화합물은 키랄 중심을 함유하여, R 및 S 거울상이성질체의 라세미 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용, 및 또한 이들 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 거울상이성질체를 동일한 양 또는 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이들 이성질체는 비대칭적으로 합성될 수도 있고, 또는 키랄 컬럼 또는 키랄 분할제와 같은 표준 기술을 이용하여 분할될 수도 있다. 예를 들어, 문헌 ([Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)], [Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977)], [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)] 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)])을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 상반되는 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량％ 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 약 20 중량％ 미만으로 포함하고, 더욱 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 90 중량％ 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 약 10 중량％ 미만으로 포함하고, 훨씬 더욱 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 95 중량％ 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 약 5 중량％ 미만으로 포함하며, 가장 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 97 중량％ 초과로 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 약 3 중량％ 미만으로 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 화합물의 한 입체이성질체를 약 60 중량％ 초과로 포함하고, 바람직하게는 약 70 중량％ 초과로 포함하며, 더욱 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량％ 초과로 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다. 즉, 본 발명은 상기 방법에 면역조정 화합물의 R 또는 S 거울상이성질체를 사용하는 것을 포함한다.
도시한 구조와 해당 구조에 대해 주어진 명칭이 일치하지 않는 경우에는 상기 도시된 구조를 우선으로 한다는 것을 알아야 한다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부에 대한 입체화학이 예를 들어 굵은 선이나 점선으로 표시되지 않은 경우에는, 상기 구조 또는 구조의 일부가 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
4.2. 제2 활성제
본 발명의 면역조정 화합물은 본 발명의 방법 및 조성물에서 다른 약리 활성 화합물 ("제2 활성제 또는 성분")과 함께 또는 그와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 조합은 특정 유형의 림프종을 치료하는데 있어서 상승작용을 나타낸다고 여겨진다. 본 발명의 면역조정 화합물은 특정 제2 활성제와 관련이 있는 부작용을 완화시키는 작용을 할 수도 있고, 일부의 제2 활성제는 본 발명의 면역조정 화합물과 관련이 있는 부작용을 완화시키는데 사용될 수 있다.
1종 이상의 제2 활성 성분 또는 활성제는 본 발명의 방법 및 조성물에서 본 발명의 면역조정 화합물과 함께 사용될 수 있다. 제2 활성제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성제의 예는 조혈 성장 인자, 사이토카인, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 대분자 활성제는 천연 또는 인위적으로 제조된 단백질과 같은 생물학적 분자이다. 본 발명에 특히 유용한 단백질은 조혈 전구체 세포 및 면역학적으로 활성인 생성 세포(poietic cell)의 생존 및/또는 증식을 시험관내 또는 생체내 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 것들은 세포 내에서 수임(committed) 적혈구계 선조의 분열 및 분화를 시험관내 또는 생체내 자극한다. 특정 단백질은 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2를 포함함), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 특정 단백질은 미국에서 상표명 뉴포겐(Neupogen)® (암젠(Amgen), 미국 캘리포니아주 싸우샌드 오우크스)으로 판매되는 필그라스팀, 미국에서 상표명 류킨(Leukine)® (이뮤넥스(Immunex), 미국 워싱턴주 시애틀)으로 판매되는 사르그라모스팀, 및 미국에서 상표명 에포겐(Epogen)® (암젠, 미국 캘리포니아주 싸우샌드 오우크스)으로 판매되는 재조합 EPO를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
재조합 및 돌연변이 형태의 GM-CSF는 미국 특허 제5,391,485호, 동 제5,393,870호 및 동 제5,229,496호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상기 문헌 모두가 본원에 참고로 포함된다. 재조합 및 돌연변이 형태의 G-CSF는 미국 특허 제4,810,643호, 동 제4,999,291호, 동 제5,528,823호 및 동 제5,580,755호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상기 문헌 모두가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 자연, 천연 및 재조합 단백질의 사용을 포함한다. 본 발명은 기초로 하는 단백질의 약리 활성 중 적어도 일부를 생체내에서 나타내는, 천연 단백질의 돌연변이체 및 유도체 (예를 들어, 변형 형태)를 추가로 포함한다. 돌연변이체의 예는 1개 이상의 아미노산 잔기가 천연 형태의 단백질에 존재하는 상응하는 잔기와 상이한 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 용어 "돌연변이체"에는, 천연 형태에서는 통상적으로 존재하는 탄수화물 부분이 없는 단백질 (예를 들어, 비-글리코실화 형태)도 포함된다. 유도체의 예는 PEG화(pegylated) 유도체 및 융합 단백질, 예를 들어 IgG1 또는 IgG3을 단백질, 또는 관심 단백질의 활성 부분에 융합하여 형성된 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Penichet, M. L. and Morrison, S. L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)]을 참조한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항체는 모노클로날 및 폴리클로날 항체를 포함한다. 항체의 예는 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 퍼투주맙 (옴니타르그(Omnitarg)™), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®), 에드레콜로맙 (파노렉스(Panorex)®) 및 G250을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 항-TNF-α 항체와 조합될 수도 있고, 또는 그와 조합되어 사용될 수도 있다.
대분자 활성제는 항암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-2, G-CSF 및 GM-CSF와 같은 사이토카인을 분비하거나 그의 분비를 유발하는 백신이 본 발명의 방법, 제약 조성물 및 키트에 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)]을 참조한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대분자 활성제는 본 발명의 면역조정 화합물의 투여와 관련이 있는 부작용을 감소시키거나 없애거나 예방한다. 본 발명의 특정 면역조정 화합물 및 치료받을 질환 또는 장애에 따라, 부작용은 졸음 및 기면(嗜眠), 현기증 및 기립성 저혈압, 호중구감소증, 호중구감소증으로 인한 감염, HIV-바이러스 부하량의 증가, 서맥, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사용해, 및 발작 (예를 들어, 대발작 경련)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 특정 부작용은 호중구감소증이다.
소분자인 제2 활성제가 사용되어 본 발명의 면역조정 화합물의 투여와 관련이 있는 부작용을 완화시킬 수도 있다. 그러나, 일부 대분자와 마찬가지로, 많은 것들은 본 발명의 면역조정 화합물과 함께 투여 (예를 들어, 본 발명의 면역조정 화합물을 투여하기 이전, 투여한 이후 또는 그와 동시에 투여함)되는 경우에 상승작용 효과를 제공할 수 있다고 여겨진다. 소분자 제2 활성제의 예는 항암제, 항생제, 면역억제제 및 스테로이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항암제의 예는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕십 (COX-2 억제제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플오르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스유리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핑골; 사핑골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 항암 약물은 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등형성 형태발생 단백질-1; 항-안드로겐, 전립선 암종; 항-에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸 유전자 조정자; 세포자멸 조절자; 퓨린-무함유 산(apurinic acid); ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조콜린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래의 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 사이페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플유리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플오르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티닙 (예를 들어, 글리벡(Gleevec)®); 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 요오벵구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벵가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리스소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A + 마이코박테륨 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B; 마이코박테륨 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조정자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리메르센 (게나센스(Genasense)®); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테오솜 억제제; 단백질 A-기재의 면역 조정자; 단백질 키나제 C 억제제; 미세조류(microalgal) 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보짐; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 도입 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과도활동(superactive) 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래의 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 제2 활성제는 리툭시맙, 보르테조밉, 오블리메르센 (게나센스®), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타손 (데카드론(Decadron)®), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티넘, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(Arisa)®, 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 크셀로다, CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파 (예를 들어, PEG 인트론(INTRON)-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아르센산 트리옥시드, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(Doxil)®), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠시트(Emcyt)®), 술린다크 및 에토포시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
4.3. 치료 및 예방 방법
본 발명의 방법은 여러가지 유형의 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 외투층 세포 림프종, MCL, 중등도 분화의 림프구성 림프종, 중등도 림프구성 림프종, ILL, 미만성 분화 불량형 림프구성 림프종, PDL, 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종, DSCCL, 여포성 림프종, 및 현미경하에 볼 수 있는 임의의 유형의 외투층 세포 림프종 (결절성, 미만성, 아구성 및 외투대 림프종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러가지 유형의 림프종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 달리 명시하지 않는다면, 용어 "치료"는 특정 암의 증상 발현 후에 본 발명의 화합물 또는 다른 추가의 활성제를 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 달리 명시하지 않는다면, 용어 "예방"은 증상 발현 이전에 특히 암의 위험이 있는 환자, 특히 림프종의 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방"은 특정 암의 증상을 억제하는 것을 포함한다. 특히, 암 또는 림프종의 가족력이 있는 환자가 예방 요법의 바람직한 후보이다. 본원에서 사용되는 바와 같이 달리 나타내지 않는다면, 용어 "관리"는 특정 암을 앓은 적이 있는 환자에서 그의 재발을 예방하는 것, 암을 앓은 적이 있는 환자가 호전되고 있는 시간을 연장시키는 것, 및/또는 상기 환자의 사망률을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 충실성 종양 및 혈액-매개 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"은 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 경부, 흉부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 머리, 신장, 간, 림프절, 폐, 입, 목, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 피부 조직, 장기, 혈액 및 혈관의 질환을 지칭한다.
용어 "림프종"은 세망내피 및 림프계에서 발생되는 이질적인 신생물군을 지칭한다. 비-호지킨 림프종 (NHL)은 림프절, 골수, 비장, 간 및 위장관을 포함하는 면역계 부위에서의 림프양 세포의 악성 모노클로날 증식을 지칭한다. NHL은 외투층 세포 림프종, MCL, 중등도 분화의 림프구성 림프종, 중등도 림프구성 림프종, ILL, 미만성 분화 불량형 림프구성 림프종, PDL, 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종, DSCCL, 여포성 림프종, 및 현미경하에 볼 수 있는 임의의 유형의 외투층 세포 림프종 (결절성, 미만성, 아구성 및 외투대 림프종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "재발"은 암이 호전되었던 환자가 요법 후에 면역계에 림프양 세포가 다시 생긴 상황을 지칭한다. 용어 "난치성 또는 내성"은 환자가 집중 치료를 받은 후라 하더라도 면역계에 잔류 림프양 세포가 있는 상황을 지칭한다.
본 발명은 이미 암에 대한 치료를 받은 적이 있지만 표준 요법에 비-반응성인 환자 및 또한 미리 치료받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 일부의 암이 특정 연령군에서 보다 통상적이긴 하지만 환자의 연령과 무관하게 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 해당 암을 치료하고자 하는 시도로 수술을 받았던 환자 및 또한 그러한 수술을 받지 않은 환자를 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 암 환자는 이질적인 임상 소견이 있고 다양한 임상적 결과가 있기 때문에, 환자에 대한 치료법은 그의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이도 개개의 암 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 특정의 제2 작용제, 수술의 유형, 및 비-약물 기재의 표준 요법의 유형을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 포함되는 방법은 본 발명의 1종 이상의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 암, 특히 외투층 세포 림프종을 앓고 있거나 앓기 쉬운 환자 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 약 0.10 mg/일 내지 약 150 mg/일 양의 단일 또는 분할된 1일 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)은 1일 당 약 0.10 mg 내지 150 mg, 1일 당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 1일 당 약 5 mg 내지 약 25 mg의 양으로 투여될 수 있다. 구체적인 1일 투여량은 1일 당 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg 또는 50 mg을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)은 외투층 세포 림프종, MCL, 중등도 분화의 림프구성 림프종, 중등도 림프구성 림프종, ILL, 미만성 분화 불량형 림프구성 림프종, PDL, 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종, DSCCL, 미만성 대세포 림프종, 여포성 림프종 및 외투대 림프종과 같은 여러가지 유형의 비-호지킨 림프종 환자에게 1일 당 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 1일 당 약 5 mg 내지 약 25 mg의 양으로 투여될 수 있다.
특히, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)은 외투층 세포 림프종 환자에게 1일 당 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 1일 당 약 5 mg 내지 약 25 mg의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)은 외투층 세포 림프종 환자에게 1일 당 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 50 mg의 양으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 레블리미드®는 외투층 세포 림프종 환자에게 1일 당 약 25 mg의 양으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)의 권장되는 출발 투여량은 1일 당 10 mg이다. 상기 투여량은 매주마다 1일 당 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 및 50 mg으로 점차 증가할 수 있다. 처음에 10 mg을 투여받고 출발 레블리미드® 요법의 첫 4주 이내 또는 첫 4주 이후에 혈소판감소증 또는 호중구감소증이 발생한 환자는 혈소판 수치 또는 전체 호중구 수치 (Absolute Neutrophil Count, ANC)에 따라 투여량이 조정될 수 있다.
4.3.1. 제2 활성제를 사용한 조합 요법
본 발명의 특정 방법은 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 1종 이상의 제2 활성제와 조합하고/하거나 방사선 요법, 수혈 또는 수술과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 면역조정 화합물의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.1 참조). 제2 활성제의 예도 본원에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.2 참조).
본 발명의 면역조정 화합물 및 제2 활성제를 환자에게 투여하는 것은 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 특정 활성제에 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어, 경구 투여되어 이것이 혈류로 들어가기 전에 분해되지 않을 수 있는지의 여부) 및 치료받을 질환에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 면역조정 화합물에 바람직한 투여 경로는 경구이다. 제2 활성제 또는 본 발명의 성분에 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, (2006)]을 참조한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제2 활성제는 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 375 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 정맥내 또는 피하 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료하거나 관리할 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 본 발명의 면역조정 화합물 및 환자에게 동시 투여되는 임의의 선택적 추가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제는 리툭시맙, 보르테조밉, 오블리메르센 (게나센스®), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소테레, 이리노테칸, 다카르바진, 트랜스레티노산, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 독소루비신, COX-2 억제제, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈, 또는 이들의 조합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 외투층 세포 림프종 환자에게 리툭시맙과 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 레블리미드®는 외투층 세포 림프종 환자에게 1일 약 5 mg 내지 약 25 mg의 양으로 375 mg/㎡ 양의 리툭시맙과 조합하여 매주 정맥내 주입으로 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 레블리미드®는 외투층 세포 림프종, MCL, 중등도 분화의 림프구성 림프종, 중등도 림프구성 림프종, ILL, 미만성 분화 불량형 림프구성 림프종, PDL, 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종, DSCCL, 미만성 대세포 림프종, 여포성 림프종 및 외투대 림프종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러가지 유형의 비-호지킨 림프종 환자에게 단독으로 투여되거나 리툭시맙과 조합하여 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대형 B-세포 림프종 또는 재발성 또는 난치성 저등급 여포성 림프종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러가지 유형의 림프종 환자에게 단독으로 투여되거나 빈블라스틴 또는 플루다라빈과 같은 제2 활성 성분과 조합하여 투여된다.
또다른 실시양태에서, GM-CSF, G-CSF 또는 EPO는 4주 또는 6주 주기로 약 5일 동안 약 1 mg/㎡/일 내지 약 750 mg/㎡/일의 양으로, 바람직하게는 약 25 mg/㎡/일 내지 약 500 mg/㎡/일의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 50 mg/㎡/일 내지 약 250 mg/㎡/일의 양으로, 가장 바람직하게는 약 50 mg/㎡/일 내지 약 200 mg/㎡/일의 양으로 피하 투여된다. 특정 실시양태에서, GM-CSF는 약 60 mcg/㎡ 내지 약 500 mcg/㎡의 양으로 2시간에 걸쳐 정맥내 투여되거나, 약 5 mcg/㎡/일 내지 약 12 mcg/㎡/일의 양으로 피하 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, G-CSF는 처음에는 약 1 mcg/kg/일의 양으로 피하 투여될 수 있고, 전체 과립구 수치의 상승에 따라 조정될 수 있다. G-CSF의 유지량은 약 300 mcg (더 작은 환자) 또는 480 mcg의 양으로 피하 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, EPO는 10,000 유닛의 양으로 1주 당 3회 피하 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체, 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항암 약물 또는 항암제의 투여량을 증가시키는 방법을 포함한다. 이 방법이 유익할 수 있는 환자는 혈액, 피부, 피하 조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 결장직장 또는 이들의 조합의 특정 암을 치료하기 위한 항암 약물과 관련이 있는 부작용을 앓기 쉬운 환자이다. 본 발명의 면역조정 화합물의 투여는, 항암 약물의 양을 제한하게 될 이러한 중증도의 부작용을 완화시키거나 감소시킨다.
한 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 항암 약물의 투여와 관련이 있는 부작용이 발생하기 전에, 발생한 동안, 또는 발생한 후에 환자에게 약 0.10 mg 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 양으로 매일 경구 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 호중구감소증 또는 혈소판감소증을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 항암 약물과 관련이 있는 부작용을 피하기 위해서 헤파린, 아스피린, 코우마딘 또는 G-CSF와 같은 특정 작용제와 조합하여 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 또는 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 기타 비-약물 기재의 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 요법과 조합 (예를 들어, 통상적인 요법의 실시 이전, 실시 동안, 또는 실시 이후)하여 투여하는 것을 포함하는, 림프종을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 면역조정 화합물 및 통상적인 요법의 조합된 사용은 특정 환자에서 예상외로 효과적인 독특한 치료법을 제공할 수 있다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 본 발명의 면역조정 화합물은 통상적인 요법과 함께 수행되는 경우에 부가적이거나 상승작용적인 효과를 제공할 수 있다고 여겨진다.
본원의 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 요법과 관련이 있는 부작용 또는 원치않는 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 면역조정 화합물 및 다른 활성 성분은 통상적인 요법과 관련이 있는 부작용이 발생하기 이전, 발생하는 동안, 또는 발생한 후에 환자에게 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 약 0.10 mg 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 양으로 매일 단독으로 또는 본원에 개시된 제2 활성제 (예를 들어, 섹션 4.2 참조)와 조합하여 통상적인 요법의 실시 이전, 실시 동안, 또는 실시 이후에 경구 투여될 수 있다.
4.3.2. 이식 요법의 이용
본 발명의 화합물은 이식편대숙주질환 (GVHD)의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이식 요법과 함께 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, 암 치료는 종종 질환의 단계 및 기전을 기초로 한다. 예를 들어, 불가피한 백혈병 형질전환이 암의 특정 단계에서 발생하면, 말초혈 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본 발명의 면역조정 화합물과 이식 요법을 조합하여 사용하는 것은, 독특하면서도 예상치못한 상승작용을 제공한다. 특히, 본 발명의 면역조정 화합물은 암 환자에서 이식 요법과 함께 수행되는 경우에 부가적이거나 상승작용적인 효과를 제공할 수 있는 면역조정 활성을 나타낸다.
본 발명의 면역조정 화합물은 이식 요법과 조합되어 작용할 수 있으며, 이때 이식의 침윤성 절차 및 GVHD의 위험과 관련이 있는 합병증을 줄일 수 있다. 본 발명은 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 제대혈, 태반혈, 말초혈 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 제제 또는 골수를 이식하기 이전, 이식하는 동안, 또는 이식한 후에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 줄기 세포의 예는 미국 특허 공개 제2002/0123141호, 동 제2003/0235909호 및 동 제2003/0032179호 (R. Hariri et al.)에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
이러한 방법의 한 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 림프종 환자에게 자가 말초혈 선조 세포를 이식하기 이전, 이식하는 동안, 또는 이식한 후에 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 재발성 림프종 환자에게 줄기 세포 이식 후에 투여된다.
4.3.3. 순환 요법
특정 실시양태에서, 본 발명의 예방제 또는 치료제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 순환 요법(cycling therapy)은 소정의 기간 동안 활성제를 투여한 후에 소정의 기간 동안 휴지기를 갖고, 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 수반한다. 순환 요법은 1종 이상의 요법에 대한 내성 발달의 감소, 요법 중 하나의 부작용의 제거 또는 감소 및/또는 처치의 효능 개선을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명의 한 특정 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 4주 내지 6주 주기로 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 매일 투여되고 약 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는다. 추가로, 본 발명은 투여 주기의 빈도, 횟수 및 기간이 증가되도록 한다. 따라서, 본 발명의 또다른 특정 실시양태는 본 발명의 면역조정 화합물이 단독으로 투여될 때의 전형적인 주기보다 더 많은 주기 동안 상기 면역조정 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은, 제2 활성 성분이 투여되지도 않는 환자에서 전형적으로 투여량 제한 독성을 유발하는 주기의 횟수보다 더 많은 횟수 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 3주 또는 4주 동안 약 0.10 mg/일 내지 약 150 mg/일의 투여량으로 매일 지속적으로 투여된 후에 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 4주 또는 6주 주기로 약 1 mg/일 내지 약 50 mg/일의 양, 바람직하게는 약 25 mg/일의 양으로 3주 내지 4주 동안 투여된 후에 1주 또는 2주의 휴지기를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 3-(4-아미노-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)은 외투층 세포 림프종, 여포성 림프종 및 미만성 대세포 림프종과 같은 여러가지 유형의 림프종 환자에게 28일 주기로 1일 당 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 21일 동안 투여된 후에 7일 동안 휴지기를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 3-(4-아미노-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)은 난치성 또는 재발성 외투층 세포 림프종 환자에게 28일 주기로 1일 당 약 25 mg의 양으로 21일 동안 투여된 후에 7일 동안 휴지기를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물 및 제2 활성제 또는 성분은 4주 내지 6주의 주기 동안 경구 투여되며, 이때 본 발명의 면역조정 화합물은 제2 활성 성분을 투여하기 30분 내지 60분 전에 투여된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 면역조정 화합물은 경구 투여되고, 제2 활성 성분은 정맥내 주입으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 1 주기는 약 10 mg/일 내지 약 25 mg/일의 레블리미드® 및 약 50 mg/㎡/일 내지 약 750 mg/㎡/일의 제2 활성 성분을 3주 내지 4주 동안 매일 투여한 후에 1주 또는 2주 동안 휴지기를 갖는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 리툭시맙은 외투층 세포 림프종, 여포성 림프종 및 미만성 대세포 림프종과 같은 여러가지 유형의 림프종 환자에게 추가의 활성제로서 375 mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 리툭시맙은 난치성 또는 재발성 외투층 세포 림프종 환자에게 추가의 활성제로서 375 mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 1 주기는 레블리미드®을 21일 동안 매일 경구 투여한 후에 7일 동안 휴지기를 갖고, 375 mg/㎡의 리툭시맙을 4주 동안 정맥내 주입으로 매주 투여하는 것을 포함한다.
전형적으로, 조합 치료가 환자에게 실시되는 주기의 수는 약 1회 주기 내지 약 24회 주기, 더욱 전형적으로는 약 2회 내지 약 16회 주기, 훨씬 더욱 전형적으로는 약 4회 내지 약 3회 주기일 것이다.
4.4. 제약 조성물 및 투여 형태
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 또한 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 개시된 활성 성분 (예를 들어, 본 발명의 면역조정 화합물 및 제2 활성제)를 포함한다. 임의의 제2 또는 추가의 활성 성분의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 5.2 참조).
본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비측(鼻側), 설하, 질, 협측(頰側) 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스(bolus) 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 다른 안과용 제제), 또는 경피(transdermal 또는 transcutaneous) 투여하기에 적합하다. 투여 형태의 예는 정제; 캐플릿제; 캡슐제, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 카세제; 트로케제; 로젠지제; 분산액제; 좌제; 산제; 에어로졸제 (예를 들어, 비측 분무제 또는 흡입제); 겔제; 현탁액제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액제, 수중유 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제), 액제 및 엘릭시르제를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과용 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 전형적으로 이들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에서 사용되는 투여 형태는, 동일 질환의 만성 치료에서 사용되는 투여 형태에 비하여 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 더 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일 질환의 치료에서 사용되는 경구 투여 형태에 비하여 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 더 소량으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정한 투여 형태를 서로 다르게 하는 이들 방법 및 다른 방법이 당업자에게 매우 명확할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조).
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적인 예는 본원에 제공된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태에 혼입시키기에 적합한지의 여부는, 상기 투여 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 다양한 요인에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에서는 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 특정 부형제의 적합성은 투여 형태 중의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수도 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 가속화 분해에 특히 감수성이 있다. 결과적으로, 본 발명은 락토스, 다른 단당류 또는 이당류가 존재하더라도 거의 없는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "락토스-무함유"는, 락토스가 존재하더라도 그의 양은 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분하다는 것을 의미한다.
본 발명의 락토스-무함유 조성물은, 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 나열되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 적합하고 제약상 허용가능한 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 시간에 따른 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 보관을 모의실험하는 수단으로서, 물을 첨가하는 것 (예를 들어, 5％)이 제약 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 선적 및 사용 동안 통상적으로 수분 및/또는 습기에 노출되기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향은 매우 유의할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는, 무수 또는 낮은 수분 함량의 성분 및 낮은 수분량 또는 낮은 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적 접촉이 예상되는 경우, 락토스, 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 형태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조하고 보관해야 한다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질로 무수 조성물을 포장하여, 무수 조성물이 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예는 공기차단 밀봉 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 본원에서 "안정화제"라고 지칭되는 이러한 화합물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
부형제의 양 및 유형과 유사하게, 투여 형태에서 활성 성분의 양 및 특정 유형은 이것이 환자에게 투여되는 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 요인에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 본 발명의 면역조정 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 0.1 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)을 약 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 50 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 상기 항암 약물의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료하거나 관리할 암의 유형, 및 본 발명의 면역조정 화합물 및 이와 함께 환자에게 투여되는 임의의 선택적 추가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
4.4.1. 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿제, 캡슐제 및 액제 (예를 들어, 맛을 낸 시럽제)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 별개의 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 바람직한 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)을 약 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 50 mg의 양으로 포함하는 캡슐제 또는 정제이다. 특정 실시양태에서, 바람직한 캡슐제 또는 정제 투여 형태는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)을 약 5 mg 또는 10 mg의 양으로 포함한다.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는, 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분을 1종 이상의 부형제와 친밀한 혼합물로 조합하여 제조된다. 부형제는 투여하고자 하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐제 및 캐플릿제)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
정제 및 캡슐제는 이것들의 투여 용이성 때문에 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하며, 여기서는 고체 부형제가 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술로 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 후에 필요하다면 상기 생성물을 원하는 모양으로 형상화하여 제조된다.
예를 들어, 정제는 압착 또는 성형을 통해 제조될 수 있다. 압착 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (미국 펜실바니아주 마르쿠스 후크 소재의 아비셀 세일즈(Avicel Sales) 아메리칸 비스코스 디비젼(American Viscose Division) FMC 코포레이션(FMC Corporation)으로부터 구할 수 있음)로 시판되는 물질, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 결합제는 아비셀 RC-581로 시판되는 미세결정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 낮은 수분 함량의 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103™ 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.
본원에 개시한 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 해당 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 중량％ 내지 약 99 중량％로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해서 본 발명의 조성물에 사용한다. 붕해제를 지나치게 많이 함유하는 정제는 보관 중에 붕해될 수 있는 반면, 붕해제를 지나치게 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 붕해되지 않거나 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 지나치게 많지도 않고 지나치게 적지도 않은 정도의 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지고, 당업자가 쉽게 판별할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 중량％ 내지 약 15 중량％의 붕해제, 바람직하게는 약 1 중량％ 내지 약 5 중량％의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 고무, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성유 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카겔 (에어로실(AEROSIL) 200. 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재의 W.R. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.)가 제조함), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노 소재의 데구사 컴퍼니(Degussa Co.) 판매), CAB-O-SIL (발열성 이산화규소 생성물, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.) 판매), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제가 조금이라도 사용되는 경우, 이것은 전형적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 투여 형태는 본 발명의 면역조정 화합물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드상 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함한다.
4.4.2. 지연 방출 투여 형태
본 발명의 활성 성분은 제어 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 이의 예는 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호 및 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호 (이들 문헌 각각은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 투여 형태는 1종 이상의 활성 성분의 저속 방출 또는 제어 방출을 제공하기 위해서 사용될 수 있고, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미소구, 또는 이들의 조합을 사용하여 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공한다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해, 본원에 기재된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제를 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어 방출에 적절한 정제, 캡슐제, 겔캡제 및 캐플릿제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 제어 방출 제약 생성물은 약물 요법을 그의 제어되지 않는 대응법으로 실시한 경우보다 개선시킨다는 공통적인 목적을 갖는다. 이상적으로는, 의학적 치료에서 최적으로 고안된 제어 방출 제제의 사용은, 최단 시간 내에 해당 상태를 치유하거나 제어하기 위해 최소량의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물의 활성 연장, 투여 빈도 감소, 및 환자 순응도의 증가를 포함한다. 추가로, 제어 방출 제제를 사용하여 작용 개시 시간 또는 약물의 혈중 수준과 같은 다른 특징에 영향을 줄 수 있고, 이에 따라 부작용 (예를 들어, 유해한 효과) 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 약물 (활성 성분)을 초기에는 원하는 치료 효과를 신속하게 생성하는 양으로 방출하고, 약물에 의한 치료적 또는 예방적 효과의 수준을 연장된 시간에 걸쳐서 유지할 만큼의 양을 점진적이고 지속적으로 방출하도록 고안되어 있다. 신체 내에서 약물을 이러한 일정 수준으로 유지하기 위해서는, 대사되고 신체에서 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
4.4.3. 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어기전을 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 멸균성이거나 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예는 주사용 용액제, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해시키거나 현탁시키기 위한 건조 생성물, 주사용 현탁액제 및 에멀젼제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 공지되어 있다. 이의 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거(Ringer's) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액 (이에 제한되지 않음); 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 (이에 제한되지 않음); 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 (이에 제한되지 않음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 본 발명의 비경구 투여 형태 내에 혼입될 수도 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 본 발명의 면역조정 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키기 위하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,134,127호를 참조한다.
5. 실시예
본 발명의 특정 실시양태는 하기하는 비-제한적인 실시예에 의해 예시된다.
5.1. 환자에서의 임상 연구
5.1.1. 외투층 세포 림프종의 치료
단일 기관에 의한 공개(open label) 임상 제I/II상 연구를 수행하여, 최대 허용 투여량 (Maximum Tolerated Dose, MTD)을 결정하고, 재발성 또는 난치성 외투층 세포 림프종 (MCL)에 대하여 리툭시맙과 조합된 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레날리도미드 또는 레블리미드®)의 효능을 평가하였다. 1가지 내지 4가지의 기존 요법을 받은 환자가 적격이었다. 탈리도미드 또는 리툭시맙을 이용한 기존의 처치를 받은 환자가 내성과 무관하게 적격이었다. 처치의 각 주기 (28일)는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드®)을 21일 동안 매일 경구 투여한 후에 7일 동안 휴지기를 갖고, 375 mg/㎡의 리툭시맙을 정맥내 주입으로 4주 동안 매주 투여하는 것을 포함하였다. 표준 제I상 투여량 증가를 이용하여 레블리미드®의 10 mg, 15 mg, 20 mg, 및 25 mg 투여량 수준으로 MTD를 결정하였다. 투여량 제한 독성 (Dose-Limiting Toxicity, DLT)은 제1 주기 동안 등급 3 또는 등급 4의 비-혈액계 독성 또는 등급 4의 혈액계 독성으로 정의되었다.
10명의 환자에게 7가지 평가 항목을 적용하였다. 중앙(median) 연령은 73세로, 56세 내지 84세 범위였으며, 중앙 기존 요법 수는 3으로, 1 내지 4의 범위였다. 각각의 코호트는 3명의 환자로 구성되었다. DLT는 나타나지 않았고, 레블리미드®의 최대 투여량은 20 mg 이하였다. 실시된 주기의 횟수는 1회 내지 5회 주기의 범위였다. 상기 주기 동안 등급 3 또는 등급 4의 독성은 없었다. 등급 1의 비-혈액계 독성 사건은 4명에서 피로, 3명에서 구내염, 3명에서 소양증, 및 2명에서 근육통을 포함하였다. 등급 2의 비-혈액계 독성 사건은 2명에서 발진, 및 2명에서 근육통을 포함하였다. 등급 1의 혈액계 사건은 3명에서 백혈구감소증, 2명에서 혈소판감소증, 및 1명에서 빈혈을 포함하였다. 등급 2의 빈혈 에피소드가 1건 있었다. 제1 주기가 지난 후, 제2 주기 동안에는 단지 1건의 등급 3 독성 (혈소판감소증)만이 있었다. MTD에는 도달하지 않았다. 2명의 환자에서는 각각 제3 주기 및 제5 주기에서 질환이 안정적이었다. 4명의 환자에서는 질환이 진행되어 본 연구를 그만두었다. 1명의 환자는 제1 주기에서 진행되었다.
본 연구 결과는 레블리미드®가 외투층 세포 림프종, 특히 재발성 또는 난치성 외투층 세포 림프종을 치료하는데 효과적임을 보여준다.
5.1.2. 활동성 NHL의 치료
재발성 및 난치성 활동성 비-호지킨 림프종 (NHL) 환자에서 여러 기관에 의한 공개 임상 제II상 연구를 수행하였다. 본 실험은 재발성 및 난치성 활동성 NHL이 있으며 이 질환이 측정가능한 40명의 환자에서 1가지 이상의 기존의 치료법을 실시한 후에 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (레블리미드® 또는 레날리도미드)를 사용한 경구 단일요법의 치료 잠재력 및 안전성을 평가하도록 고안되었다. 본 연구의 환자들에게는 28일 주기 중 제1일 내지 제21일 동안 레날리도미드를 25 mg의 양으로 1일 1회 경구 투여하였고, 허용된다면 52주 동안 요법을 지속하거나 질환이 진행될 때까지 요법을 지속하였다.
재발성 및 난치성 활동성 NHL이 있으며 중앙값 2.5가지의 기존 처치 (범위: 1가지 내지 6가지의 기존 처치)를 실시받은 25명의 45세 내지 80세 (중앙 연령: 63세) 환자에게 상기 처치 주기 중 21일 동안 레날리도미드를 25 mg의 양으로 1일 1회 경구 투여하였다. 16명의 활동성 NHL 환자에서 종양 평가가 가능하였다. 상기 16명의 환자 중, 8명은 미만성 대세포 림프종이 있었고, 3명은 외투층 세포 림프종이 있었고, 2명의 환자는 여포성 림프종이 있었고, 1명은 형질전환된 림프종이 있었으며, 2명은 조직학이 밝혀지지 않은 활동성 림프종이 있었다.
5명 (31％)의 환자에서 레날리도미드 단일요법에 객관적인 반응이 나타났다. 1명의 환자에서는 완벽한 반응이 달성되었고, 4명의 환자에서는 부분적인 반응이 달성되었다. 1명의 미만성 대세포 림프종 환자에서는 180일 넘게 진행 없이 생존하는 완벽한 반응이 달성되었다. 1명의 미만성 대세포 림프종 환자에서는 135일 동안 진행 없이 생존하는 부분적 반응이 달성되었다. 1명의 미만성 대세포 림프종 환자에서는 242일 동안 진행 없이 생존하는 부분적 반응이 달성되었다. 1명의 여포성 림프종 환자에서는 55일 넘게 진행 없이 생존하는 부분적 반응이 달성되었다. 1명의 외투층 세포 림프종 환자에서는 57일 넘게 진행 없이 생존하는 부분적 반응이 달성되었다. 4명의 환자에서는 질환이 안정적인 것으로 나타났다. 7명의 환자에서는 중앙값 2개월 (1개월 내지 7개월 범위) 후에 질환이 진행되었다.
등급 3 및 등급 4의 유해 사건이 22명 중 10명의 환자에서 발생하였다. 이것들은 주로 혈액계의 등급 3 유해 반응이었으며, 오직 3명의 환자에서만 등급 4의 유해 반응이 일어났다.
상기한 본 발명의 실시양태는 단지 예시하기 위한 것에 불과하며, 당업자는 통상의 실험만을 이용하더라도 특정 화합물, 물질 및 절차에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되며, 첨부된 청구범위에 포함된다.

Claims (1)

  1. 치료 유효량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 그것을 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 외투층 세포 림프종을 치료하기 위한 방법.
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