ES2351069T3 - Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para el tratamiento de linfomas de células del manto. - Google Patents

Abstract

- 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar para tratar el linfoma de células de manto de un ser humano.

Description

Esta invención se refiere a un compuesto inmunomodulador que posee el nombre químico de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6diona, conocido también como lenalidomida, Revlimid¡ o Revimid¡, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto (MCL), usando el compuesto solo como fármaco terapéutico.

La invención incluye también el uso de combinaciones específicas o “cocktails” de Revlimid¡ y otro tratamiento terapéutico, por ejemplo, radiación u otros fármacos quimioterápicos que incluyen agentes inmunosupresores, y antiinflamatorios tales como esteroides, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto.. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación con dicho compuesto solo como un fármaco terapéutico, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto.

El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento del número de células anormales que derivan de un tejido normal dado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales o la propagación de células malignas transportadas en los vasos linfáticos o por la sangre, a ganglios linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis)-Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de varias etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores que, en ciertas condiciones, pueden progresar a neoplasias. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar un aumento de la capacidad de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, en especial en condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la vigilancia del sistema inmunitario del hospedador. Roitt, L., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3ª Edición. Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Existe una enorme variedad de cánceres que están descritos con detalle en la bibliografía médica. Como ejemplos se incluyen los cánceres de la sangre, de pulmón, de colon, de recto, de próstata, de mama, de cerebro y de intestino. Las diversas formas de cánceres, tales como linfomas, están descritas en la solicitud de patente provisional de EE.UU. No. 60/380.842, presentada el 17 de Mayo de 2002 (véase, por ejemplo, la Sección 2.2. Tipos de cánceres).

Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo de neoplasmas que surgen en los sistemas retículo-endotelial y linfático. The Merck Manual, 955 (17ª Edición, 1999). El linfoma no de Hodgkin (NHL) se refiere a la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en el sistema inmunitario, que incluye los ganglios linfáticos, la médula ósea, el bazo, el hígado y el tracto gastrointestinal (GI), The Merck Manual, en 958.

El linfoma de células de manto (MCL) constituye una entidad distinta entre los linfomas no de Hodgkin. Drach et al., Expert review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), páginas 477-485. En el Proyecto Internacional de Clasificación de Linfomas, el MCL representó el 8% de todos los linfomas no Hodgkin. El MCL está reconocido en las clasificaciones de linfomas europeas y americanas, revisadas, y de la Organización Mundial de la Salud, como una entidad clinicopatológica diferenciada. El MCL no había sido reconocido por los esquemas anteriores de clasificación de linfomas, y con frecuencia fue categorizado por la Formulación Internacional de Trabajo como linfoma difuso de células pequeñas divididas, o linfoma centrocítico por la clasificación de Kiel. The Merck Manual, en 958-959.

El MCL es un trastorno linfoproliferativo que deriva de un subconjunto de células pregerminales centrales, nativas, localizadas en los folículos primarios o en la región de manto de los folículos secundarios. El MCL se caracteriza por una translocación cromosómica específica, el t(11;14)(q13;q32). Drach J., et al, Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), páginas 477-485. Esta translocación involucra al gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas sobre el cromosoma 14 y el lugar BCLI sobre el cromosoma 11. Drach J. et al., página 477. La consecuencia molecular de la translocación es la sobreexpresión de la ciclina D1 proteínica (codificada por el gen PRADI situado próximo al punto de rotura). Id. La ciclina D1 desempeña un papel fundamental en la regulación del ciclo celular y en la progresión de células desde la fase G1 a la fase S por activación de quinasas dependientes de ciclina. Id.

El NHL ha sido asociado con infecciones virales (virus de Ebstein-Barr, HIV, virus T-linfotrópico humano de tipo 1, herpesvirus 6 humano), factores medioambientales (plaguicidas, colorantes del cabello), e inmunodeficiencia primaria y secundaria. No ha sido identificado el factor causante del MCL ni de la mayoría de los pacientes con NHL de otros tipos.

El MCL tiene mal pronóstico clínico y es un linfoma incurable con opciones terapéuticas limitadas para pacientes con enfermedad recidivada o refractaria, Drach J. et al., página 477. Por consiguiente existe una tremenda demanda de nuevos métodos y nuevas composiciones que puedan emplearse para tratar pacientes aquejados de MCL. [Crane E. et al., en Cancer Investigation. 2005, 23(7), páginas 625-634, describen el compuesto CC-5013 (lenalidomida, Revlimid¡) y CC-4047 (Actimid) como reguladores potentes de la respuesta inmunitaria celular y de las citoquinas].

Esta invención comprende usos para tratar ciertos tipos de linfomas, con inclusión de cánceres primarios y metastásicos, así como cánceres recidivados, refractarios o resistentes a la quimioterapia convencional, según se especifica en las reivindicaciones. En particular los usos de esta invención se refieren a usos para tratar diversas formas de linfomas de células de manto (MCL), con inclusión de linfomas recidivados, refractarios o resistentes. Asimismo se describen en esta memoria sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros, clatratos o profármacos, farmacéuticamente aceptables, del compuesto inmunomodulador de la invención. En una realización preferida el compuesto inmunomodulador se usa solo, es decir, sin otros compuestos quimioterápicos.

En otra realización se usa un compuesto inmunomodulador de la invención en combinación con un tratamiento terapéutico utilizado convencionalmente para tratar, prevenir o gestionar linfomas. Son ejemplos de tales tratamientos terapéuticos convencionales, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, inmunoterapia, y sus combinaciones.

Esta invención incluye también el uso de composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas unitarias sencillas y regímenes de dosificación que comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros, o clatratos, farmacéuticamente aceptables, y un segundo agente o ingrediente activo, o adicional, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto.. Los segundos agentes o ingredientes activos incluyen combinaciones específicas, o “cocktails” de fármacos o de tratamientos terapéuticos, o ambos.

El compuesto inmunomodulador para ser usado en la invención es el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡).

Una primera realización de la invención comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto (MCL) y cualquier tipo de los linfomas de células de manto que pueda observarse al microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico, y de zona de manto). En una realización el linfoma es refractario o recidivado, o es resistente a quimioterapia diferente de un compuesto inmunomodulador de la invención.

En una realización de la invención, separada y distinta, el compuesto inmunomodulador de la invención es para ser administrado en combinación con otro fármaco (“segundo agente o ingrediente activo) u otro tratamiento terapéutico para tratar, gestionar o prevenir el cáncer, para usar en el tratamiento del linfoma de células de manto. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (por ejemplo, proteínas y anticuerpos), ejemplos de los cuales se proporcionan en esta memoria, así como también células pluripotentes o de sangre del cordón. Los métodos o terapias, que pueden usarse en combinación con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención, incluyen cirugía, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia, y otros tratamientos terapéuticos no basados en fármacos utilizados actualmente para tratar, prevenir o gestionar cánceres.

La invención comprende también composiciones farmacéuticas (por ejemplo formas farmacéuticas unitarias sencillas) para los usos descritos en esta memoria. Las composiciones farmacéuticas particulares comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, farmacéuticamente aceptables, y un segundo agente o ingrediente activo.

COMPUESTOS INMUNOMODULADORES

Los compuestos utilizados en la invención incluyen compuestos racémicos, enriquecidos en estereoisómeros o puros desde el punto de vista de los estereoisómeros. En algunas realizaciones se incluyen sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) y clatratos, farmacéuticamente aceptables. Los compuestos preferidos utilizados en la invención, son moléculas orgánicas pequeñas que poseen un peso molecular menor que, aproximadamente, 1.000 g/mol, y que no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos u otras macromoléculas.

Tal como se emplea en esta invención y a menos que se indique de otro modo, las expresiones “compuestos inmunomoduladores” e “IMiDs¡” (Celgene Corporation), comprenden moléculas orgánicas pequeñas que inhiben acusadamente el TNF-�, las IL1� e IL12 de monocitos, inducidas por LPS, e inhiben parcialmente la producción de IL6. Más adelante se discuten compuestos inmunomoduladores específicos de la invención.

El “compuesto inmunomodulador de la invención”, se refiere al 3-(4amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (lenalidomida, también conocido como Revlimid¡ o Revimid¡). El compuesto 3-(4-amino-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona posee la estructura química siguiente:

imagen1

Asimismo se describen en esta memoria compuestos inmunomodulado

10 res que incluyen cianoderivados y carboxiderivados de estirenos sustituidos tales como los descritos en la patente de EE.UU. No. 5.929.117; 1-oxo-2-(2,6dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperi din-3-il)isoindolinas tales como las descritas en la patente de EE.UU. No. 5.874.448; las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas tetrasustituidas

15 descritas en la patente de EE.UU. No. 5.798.369; 1-oxo-y 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-il)isoindolinas, que incluyen, aun cuando no se limita a ellas, las descritas en la patente de EE.UU. No. 5.635.517; 2-(2,6-dioxopiperidin-3il)ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoindoles sustituidos tales como las descritas en las patentes de EE.UU. Nos. 6.281.230 y

20 6.316.471; una clase de amidas cíclicas no polipeptídicas descritas en las patentes de EE.UU. Nos. 5.698.579 y 5.877.200; análogos de la talidomida, con inclusión de productos de hidrólisis, metabolitos y precursores de talidomida, tales como los descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 5.593.990,

5.629.327 y 6.071.948, otorgadas a D’Amato; y compuestos de isoindol-imida

25 tales como los descritos en la publicación de patente de EE.UU. No. 2003/0096841; y la solicitud de patente internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106). Los compuestos inmunomoduladores de la invención no incluyen talidomida. Los compuestos inmunomoduladores de la invención o bien puede ser

30 adquiridos en el comercio o pueden prepararse según los métodos descritos en las patentes o en las publicaciones de patentes que se describen en esta memoria (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. No. 5.635.517). Además, compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse o resolverse usando agentes de resolución conocidos o columnas quirales, así como otra técnicas estándar de síntesis de la química orgánica.

Tal como se usa en esta memoria, y a menos que se indique de otro modo, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” incluye sales de adición de ácidos y bases, no tóxicas, del compuesto al que se refiere la expresión. Las sales de adición de ácido no tóxicas, aceptables, incluyen las derivadas de ácidos, orgánicos e inorgánicos, conocidos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico y ácido enántico.

Los compuestos que tiene naturaleza ácida son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden ser usadas para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de tales compuestos de naturaleza ácida, son aquellas que forman sales de adición de base, no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y en particular las sales de calcio, magnesio o potasio. Bases orgánicas adecuadas incluyen N,N-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina y procaína.

El compuesto inmunomodulador de la invención contiene un centro quiral y por tanto puede existir como una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. Esta invención incluye el uso de formas puras desde el punto de vista de la estereoisomería, así como también el uso de mezclas de estas formas. Por ejemplo, pueden utilizarse en la invención mezclas que comprenden cantidades iguales o diferentes de los enantiómeros. Estos isómeros pueden ser sintetizados asimétricamente o pueden ser resueltos en sus estereoisómeros usando técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes quirales de resolución. Véase, por ejemplo, la publicación de Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen,

S.H. et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, N.Y, 1962); y Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Compilador, Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Tal como se usa en esta memoria y a menos que se indique de otro modo, la expresión “puro desde el punto de vista de la estereoisomería” significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de tal compuesto. Por ejemplo, una composición, pura desde el punto de vista de la estereoisomería, de un compuesto que posee un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición de un compuesto, pura desde el punto de vista de la estereoisomería, que posea dos centros quirales estará sustancialmente exenta de otros diastereoisómeros del compuesto. Un compuesto típico, puro desde el puntos de vista de la estereoisomería, comprende más del 80% en peso, aproximadamente, de uno de los estereoisómeros del compuesto y menos del 20% en peso, aproximadamente, de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente, mas del 90% en peso, aproximadamente, de uno de los estereoisómeros del compuesto y menos del 10% en peso, aproximadamente, de los otros estereoisómeros del compuesto, todavía más preferiblemente mas del 95% en peso, aproximadamente, de uno de los estereoisómeros del compuesto y menos del 5% en peso, aproximadamente, de los otros estereoisómeros del compuesto y, lo más preferible, más del 97% en peso, aproximadamente. de uno de los estereoisómeros del compuesto y menos del 3% en peso, aproximadamente, de los otros estereoisómeros del compuestos. Tal como usa en esta memoria y a menos que se indique de otro modo, la expresión “enriquecida desde el punto de vista de los estereoisómeros”, significa una composición que comprende más del 60% en peso, aproximadamente, de uno de los estereoisómeros de un compuesto, preferiblemente más del 70% en peso, aproximadamente y, más preferiblemente, más del 80% en peso, aproximadamente, de uno de los estereoisómeros de un compuesto. Tal como se usa en esta memoria y a menos que se indique de otro modo, la expresión “pura desde el punto de vista de los enantiómeros” significa una composición de un compuesto, pura desde el punto de vista de la estereoisomería, que posee un centro quiral. De modo semejante, la expresión “enriquecida en estereoisómeros” significa una composición de un compuesto, enriquecida desde el punto de vista de los estereoisómeros, que posee un centro quiral. En otras palabras, la invención incluye el uso del enantiómero R o S del compuesto inmunomodulador.

Hay que hacer notar que si existe discrepancia entre una estructura representada y el nombre dado a tal estructura, ha de concederse más peso a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o de una parte de una estructura no está indicada, por ejemplo, con líneas negritas o líneas de trazos, ha de interpretarse que la estructura o parte de la estructura engloba a todos sus estereoisómeros.

SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS

El compuesto inmunomodulador de la invención puede ser empleado o combinado en la invención con otros compuestos farmacológicamente activos (“segundos agentes o ingredientes activos”), Se piensa que ciertas combinaciones actúan sinérgicamente en el tratamiento de tipos particulares de linfomas. Los compuestos inmunomoduladores de la invención pueden actuar también aliviando los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos pueden ser utilizados para aliviar los efectos adversos asociados con compuesto inmunomoduladores de la invención.

Uno o más segundos agentes o ingredientes activos pueden ser utilizados en la invención junto con un compuesto inmunomodulador de la invención Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas), o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas u orgánicas).

Como ejemplos de moléculas grandes de agentes activos se incluyen factores hematopoyéticos de crecimiento, citoquinas, y anticuerpos monoclonales y policlonales. Los agentes activos de moléculas grandes, típicos, son moléculas biológicas tales como proteínas naturales u obtenidas artificialmente. Las proteínas que son especialmente útiles en esta invención incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o la proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activas, in vitro o in vivo. Otras estimulan la división y la diferenciación de progenitores eritroides depositados, en células in vitro o in vivo. Las proteínas particulares incluyen interleuquinas, tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante (“rIL2”) e IL-2 de la viruela del canario), IL-10, IL-12 e IL-18, interferones, tales como el interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, e interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO.

Las proteínas particulares que pueden usarse en la invención incluyen filgrastim, vendida en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Neupogen¡ (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, vendida en los Estados Unidos bajo el nombre comercial Leukine¡ (Immunex, Seattle, WA) y EPO recombinante, vendida en Estados Unidos con el nombre comercial Epogen¡ (Amgen, Thousand Oaks, CA).

Pueden prepararse formas recombinantes y mutadas de GM-CSF según se describe en las patentes de EE.UU. Nos. 5.391.485; 5.393.870; y

5.229.496. Pueden prepararse formas recombinantes y mutadas de G-CSF según se describe en las patentes de EE.UU. Nos. 4.810.643; 4.999.291;

5.528.823 y 5.580.755.

Esta invención incluye el uso de proteínas nativas, naturales y recombinantes. La invención incluye, además, formas mutantes y derivadas (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas naturales que ponen de manifiesto, in vivo, al menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas en que están basadas. Las formas mutantes incluyen proteínas que poseen uno o más restos de aminoácidos que se diferencian de los restos correspondientes existentes en las formas naturales de las proteínas. Asimismo están incluidas por el término “mutante” proteínas que carecen de restos de hidratos de carbono presentes normalmente en sus formas naturales (por ejemplo, formas no glicosiladas). Las formas derivadas incluyen derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas por fusión de IgG1 ó IgG3 con la proteína o parte activa de la proteína de interés. Véase, por ejemplo, la publicación de Penichet, M.L. y Morrison, S.L., en J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).

Los anticuerpos que pueden ser usados en combinación con compuestos de la invención incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales. Como ejemplos de anticuerpos se incluyen trastuzumab (Herceptin¡), rituximab (Rituxan¡), bevacizumab (Avastin�), pertuzumab (Omnitarg�), tositumomab (Bexxar¡), edrecolomab (Panorex¡) y G250. Los compuestos de la invención pueden combinarse también o usarse en combinación con anticuerpos antiTNF-�.

Los agentes activos de moléculas grandes pueden ser administrados en forma de vacunas anticancerosas. Por ejemplo, pueden usarse en la invención vacunas que secretan o que causan la secreción de citoquinas tales como IL-2, G-CSF y GM-CSF. Véase, por ejemplo, la publicación de Emens, L.A. et al., en Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).

En una realización de la invención, el agente activo de molécula grande reduce, elimina o previene un efecto adverso asociado con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención. Dependiendo del compuesto inmunomodulador particular de la invención y de la enfermedad o el trastorno que comienza a tratarse, los efectos adversos pueden incluir adormecimiento y somnolencia, desvanecimiento e hipotensión ortostática, neutropenia, infecciones que resultan de neutropenia, carga viral de HIV aumentada, bradicardia, Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. y crisis convulsivas (por ejemplo, convulsiones de gran mal). Un efecto adverso específico es la neutropenia.

Los segundos agentes activos que son moléculas pequeñas, pueden utilizarse también para aliviar efectos adversos asociados con la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención. Sin embargo, a semejanza con algunas moléculas grandes, se piensa que muchos son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran (por ejemplo, antes, después o simultáneamente) con un compuesto inmunomodulador de la invención. Como ejemplos de segundos agentes activos de moléculas pequeñas se incluyen agentes anticancerosos, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.

Los ejemplos de agentes anticancerosos Incluyen; acivicina; aclarubicina. hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrazol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; bortezomib (Velcade¡); brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sódico; etanidazol; etopósido; fosfato de etoposido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretidina; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecan; hidrocloruro de irinotecan; acetato de lanreotido; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitospero; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurán; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtraceno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; e hidrocloruro de zorubicina.

Otros fármacos anticancerosos incluyen: 20-epi-1,25-dihidroxivitamina

D3; 5-etiniluracilo;

abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol;

adocelesina;

aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina;

ambamustina;

amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina;

amsacrina; anagrelida; anastrozol; andografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1

morfogenética anti-dorsalización; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores génicos de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastina 1; axinastina 2; axinastina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoiltaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bicelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camfotecina;capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor de derivados del cartílago; carcelesina; inhibidores de la caseína-quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlnas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; cotrimazol; colismicina A; colismicina B; combrestatina A4; análogo de combrestatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina B; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatarn; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B;deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; 9-dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretidina; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flecelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirín gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (por ejemplo, Gleevec¡); imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento semejante a la insulina; agonistas de interferones; interferones; interleuquinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina;isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamellarina-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; alfa-interferón leucocítico; leuprolida+estrógeno+progesterona;leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; disacárido péptido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecán; texafirina lutécica; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspino; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa matriz; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa, metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; Factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxinas-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux; gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+ sk de la pared de células de micobacterias; mopidamol; agente anticanceroso de las mostazas; micaperóxido B; extracto de la pared de células micobacterianas; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxidos; nitrulin; oblimerseno (Genasense¡) O6-bencilguanina; octreótido; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; oracina; inductor oral de citoquinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoil-rizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perillílico; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; cpmplejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de la proteína-quinasa C; inhibidores de la proteína-quinasa C; microalgal; inhibidores proteínicos de tirosina-fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado polioxietilénico de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; retelliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescence; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptidos intestinales vasoactivo superactivo; suradista; suramina; eswainsonina; talimustina; tamoxifeno metoyoduro; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; miméticos de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etil-etiopurpurina estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina-quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex: factor inhibitorio del crecimiento derivado delseno urogenital; antagonistas del receptor de la uroquinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamero.

Los segundos agentes activos incluyen: rituximab, bortezomib. oblimersén (Gemasense¡), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadrón¡), esteroides, gemcitabina,cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa¡ , taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposómica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil¡), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato sódico (Emcyt¡), sulindaco y etopósido.

USOS PARA TRATAMIENTO

Esta invención incluye usos para tratar linfomas de células de manto, MCL, y cualquier tipo de los linfomas de células de manto que puedan observarse al microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico y de zona de manto).

Tal como se usa en esta memoria, a menos que se especifique de otro modo, el término “tratamiento” se refiere a la administración de un compuesto de la invención u otro agente activo adicional, después del comienzo de síntomas del cáncer particular.

Tal como se usa en esta memoria, el término “cáncer” incluye tumores sólidos y tumores transportados en la sangre. El término “cáncer” se refiere a una enfermedad de tejidos dérmicos, órganos, sangre y vasos, que incluyen cánceres de la vejiga, óseos o de la sangre, el cerebro, cánceres de mama, cérvix, pecho, colon, endometrio, esófago, ojos, cabeza, riñón, hígado, ganglios linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero.

El término “linfoma” alude a un grupo heterogéneo de neoplasmas que aparecen en los sistemas reticuloendotelial y linfático. El linfoma no de Hodgkin (NHL) se refiere a la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en sitios del sistema inmunitario, con inclusión de los ganglios linfáticos, la médula ósea, el bazo, el hígado y el tracto gastrointestinal. El NHL incluye el linfoma de células de manto, MCL, el linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, el linfoma linfocítico intermedio, ILL, el linfoma linfocítico difuso mal diferenciado, PDL, el linfoma centrocítico, el linfoma difuso de células pequeñas divididas, DSCCL, el linfoma folicular, y cualquier tipo de los linfomas de células de manto que puedan observarse al microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico y de zona de manto).

El término “recidivado” se refiere a una situación en la que pacientes que han tenido una remisión de un cáncer después de tratamiento terapéutico, experimentan una reaparición de células linfoides en los sistemas inmunitarios. La expresión “refractario o resistente” alude a una circunstancia en la que los pacientes, incluso después de tratamiento intensivo, tienen células linfoides residuales en los sistemas inmunitarios.

Esta invención incluye usos para tratar pacientes que han sido tratados anteriormente de cáncer, pero que no responden a los tratamientos terapéuticos estándar, así como aquellos que no han sido tratados con anterioridad. La invención engloba también usos para tratar pacientes con independencia de la edad del paciente, aun cuando algunos cánceres son más comunes en ciertos grupos de edades. La invención incluye, además, usos para tratar pacientes que han sido sometidos a cirugía con un intento de tratar el cáncer en el comienzo, así como aquellos que no lo han sido. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de su prognosis. El clínico experimentado será capaz de determinar fácilmente, sin experimentación indebida, agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de tratamientos terapéuticos estándar, no basados en fármacos, que pueden ser utilizados eficazmente para tratar a un paciente individual aquejado de cáncer.

Los usos englobados por esta invención comprenden administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano), aquejado o que probablemente padece un linfoma de células de manto, uno o más compuestos inmunomoduladores de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, farmacéuticamente aceptables.

En una realización de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención puede ser administrado por vía oral y en dosis diarias únicas o divididas, en una cantidad desde 0,10 a 150 mg/día. En una realización preferida, puede administrarse el compuesto 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) en una cantidad desde 0,10 a 150 mg por día, desde 1 a 50 mg por día, o desde 5 a 25 mg por día. Las dosis específicas por día incluyen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ó 50 mg por día.

En una realización preferida, puede administrase el 3-(4-amino-1-oxo1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) en una cantidad desde 1 a 50 mg por día, o desde 5 a aproximadamente 25 mg por día, a pacientes con linfoma de células de manto (MCL)

En particular, puede administrarse 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) a pacientes con linfoma de células de manto en una cantidad desde 1 a 50 mg por día, o desde 5 a 25 mg por día. En una realización específica, el compuesto 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) puede ser administrado a pacientes con linfoma de células de manto en una cantidad de, aproximadamente, 10, 15,20, 25 ó 50 mg por día. En una realización específica, puede administrarse Revlimid¡ en una cantidad de, aproximadamente, 25 mg por día, a pacientes con linfoma de células de manto.

En una realización, la dosis de partida recomendada de 3-(4-amino-1oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) es 10 mg por día. La dosis puede incrementarse cada semana a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg por día.. Los pacientes a quienes se administra inicialmente 10 mg y que experimentan trombocitopenia o neutropenia que se desarrolla dentro o al cabo de las cuatro primeras semanas del comienzo de la terapia con Revlimid¡ pueden necesitar ajustar la dosis según el recuento de plaquetas o del recuento absoluto de neutrófilos (ANC),

TERAPIA EN COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO

Los usos específicos de la invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más segundos agentes activos, y/o en combinación con radioterapia, transfusiones de sangre, o cirugía. Ejemplos de compuestos inmunomoduladores de la invención están descritos en esta memoria. También están descritos aquí ejemplos de segundos agentes activos.

La administración a un paciente de un compuesto inmunomodulador de la invención y los segundos agentes activos, puede tener lugar simultáneamente o sucesivamente, por las mismas o diferentes vías de administración. La adecuación de la vía de administración particular empleada para un agente activo particular, depende del propio agente activo (por ejemplo, si puede administrarse por vía oral sin descomposición anterior a la entrada en la corriente sanguínea) y de la enfermedad que se está tratando. La vía de administración preferida para un compuesto inmunomodulador de la invención, es la vía oral. Las vías de administración preferidas para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención, son conocidas por los expertos en la técnica (Véase, por ejemplo, Physicians’ Desk Reference, (2006).

En una realización de la invención, el segundo agente activo ha de ser administrado por vía intravenosa o subcutánea y una o dos veces al día, en una cantidad desde 1 a 1.000 mg, desde 5 a 500 mg, desde 10 a 375 mg, o desde 50 a 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico empleado, del tipo de enfermedad que está siendo tratada o gestionada, de la gravedad y de la fase de la enfermedad y de la cantidad o cantidades de compuestos inmunomoduladores de la invención, así como de cualesquiera agentes activos adicionales, opcionales, administrados simultáneamente al paciente. En una realización particular, el segundo agente activo es rituximab, bortezomib, oblimersén (Genasense¡), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecano, dacarbazina, ácido transretinoico. topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacino, dexametasona, vincristina, doxorubicina, inhibidor de COX-2, IL2, IL8, IL18, IFN, Aca-C, vinorelbina, o una de sus combinaciones.

En una realización específica, ha de administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención en combinación con rituximab, a pacientes con linfomas de células de manto. En una realización específica ha de administrarse Revlimid¡ a pacientes con linfoma de células de manto en una cantidad desde 5 a 25 mg por día, en combinación con rituximab en una cantidad de 375 mg/m2 mediante infusión intravenosa, semanalmente.

En una realización preferida, ha de administrarse Revlimid¡ , solo o en combinación con rituximab, a pacientes con linfoma de células de manto (MCL).

En otra realización ha de administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención, solo o en combinación con un segundo ingrediente activo tal como vinblastina o fludarabina.

En otra realización ha de administrarse GM-CSF, G-CSF o EPO, por vía subcutánea, durante cinco días aproximadamente en un ciclo de cuatro o seis semanas, en una cantidad desde 1 a 750 mg/m2/día, preferiblemente en una cantidad desde 25 a 500 mg/m2/día, más preferiblemente en una cantidad desde 50 a 250 mg/m2/día y, lo más preferible, en una cantidad desde 50 a 200 mg/m2/día. En una determinada realización puede administrarse GM-CSF en una cantidad desde 60 a 500 mcg/m2, por vía intravenosa, a lo largo de 2 horas, o desde 5 a 12 mcg/m2/día por vía subcutánea. En una realización específica, puede administrarse G-CSF por vía subcutánea en una cantidad de 1 mcg/kg/día, inicialmente, y esta cantidad puede ajustarse dependiendo de la elevación de los recuentos de granulocitos totales. La dosis de mantenimiento de G-CSF puede administrarse en una cantidad de, aproximadamente, 300 (en pacientes más pequeños) o 480 mcg por vía subcutánea. En una determinada realización, puede administrarse EPO por vía subcutánea en una cantidad de

10.000 unidades, 3 veces por semana. También se describe el uso de aumento de la dosificación de un fármaco

o agente anticanceroso que puede administrarse a un paciente segura y eficazmente, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) un compuesto inmunomodulador de la invención, o uno de sus derivados, sales o solvatos (por ejemplo hidratos), farmacéuticamente aceptable. Los pacientes que pueden beneficiarse por este uso son aquellos que, presumiblemente, sufren un efecto adverso asociado con fármacos anticancerosos para tratar un cáncer específico de la sangre, piel, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, cerebro, pulmón, hígado, óseo, intestinal, de colon, de corazón, de páncreas, adrenal, de riñón, próstata, mama, colorrectal,

o sus combinaciones. La administración de un compuesto inmunomodulador de la invención alivia o reduce los efectos adversos de tal gravedad que pudieran limitar, por otra parte, la cantidad de fármaco anticanceroso.

Se describe también que puede administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención por vía oral y diariamente, en una cantidad desde 10 a 150 mg, y preferiblemente desde 1 a 50 mg, más preferiblemente desde 5 a 25 mg, antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la administración a un paciente de un fármaco anticanceroso. En una realización particular, se administra un compuesto inmunomodulador de la invención en combinación con agentes específicos tales como heparina, aspirina, cumadina, o G-CSF, para evitar efectos adversos asociados con fármacos anticancerosos, tales como neutropenia o trombocitopenia.

En otra realización, esta invención incluye un uso de tratamiento de un linfoma de células de manto, que comprende administrar un compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, farmacéuticamente aceptables, en asociación (por ejemplo, antes, durante o después) con un tratamiento terapéutico convencional que incluye cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia u otras terapias no basadas en fármacos utilizadas actualmente para tratar, prevenir o gestionar el cáncer. El uso combinado de los compuestos inmunomoduladores de invención y la terapia convencional puede proporcionar un régimen único de tratamiento que es, inesperadamente, eficaz en ciertos pacientes. Sin quedar limitados por teoría alguna, se opina que los compuestos inmunomoduladores de la invención, pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran al mismo tiempo que la terapia convencional.

Tal como se discute en otra parte de esta memoria, también se describe el uso de reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o indeseados asociados con la terapia convencional, que incluye cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Un compuesto inmunomodulador de la invención y otro ingrediente activo pueden administrarse a un paciente antes, durante o después de la aparición de los efectos adversos asociados con la terapia convencional.

En una realización puede administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención en una cantidad desde 0,10 a 150 mg y, preferiblemente, desde 1 a 50 mg, más preferiblemente desde 5 a 25 mg por vía oral y diariamente , solo o en combinación con un segundo agente activo descrito en esta memoria, antes, durante o después del uso de terapia convencional.

USO CON TERAPIA DE TRASPLANTE

Los compuestos de la invención pueden utilizarse para reducir el riesgo de Enfermedad de Injerto Contra Huésped (GVHD). Por consiguiente, también se describe el uso de tratar, prevenir y/o gestionar el cáncer, que comprende administrar el compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, farmacéuticamente aceptable, en asociación con terapia de trasplante.

Como conocen los expertos en la técnica, el tratamiento del cáncer está basado frecuentemente sobre las etapas y el mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, dado que se desarrolla una transformación leucémica inevitable en ciertas etapas del cáncer, puede ser necesario el trasplante de células pluripotentes de sangre periférica, preparaciones de células pluripotentes hematopoyéticas o de médula ósea. El uso combinado del compuesto inmunomodulador de la invención y la terapia de trasplante proporciona un efecto sinérgico único e inesperado. En particular, un compuesto inmunomodulador de la invención pone de manifiesto actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra simultáneamente con la terapia de trasplante en pacientes con cáncer.

Un compuesto inmunomodulador de la invención puede actuar en combinación con la terapia de trasplante reduciendo complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de los trasplantes y con el riesgo de GVDH. Se describe un uso de tratar, prevenir y/o gestionar el cáncer, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) un compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, farmacéuticamente aceptable, antes, durante o después del trasplante de sangre del cordón umbilical, sangre placentaria, células pluripotentes de sangre períférica, preparaciones de células pluripotentes hematopoyéticas o de médula ósea. Ejemplos de células pluripotentes adecuadas para utilizar en la invención están descritos en la publicación de patentes de EE.UU. Nos. 2002/0123141, 2003/0235909 y 2003/0032179, por R. Hariri et al.,

En una realización de este uso ha de administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención, a pacientes con linfomas, antes, durante o después del trasplante de células progenitoras de sangre periférica autólogas.

En otra realización, se administra un compuesto inmunomodulador a pacientes con linfoma recidivado después del trasplante de células pluripotentes.

TERAPIA CÍCLICA

En ciertas realizaciones, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica lleva consigo la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido de un descanso durante otro período de tiempo, y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencias a una o más de la terapias, evita o reduce los efectos secundarios de un de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento.

Por consiguiente, en una realización específica de la invención, ha de administrase diariamente un compuesto inmunomodulador de la invención, en una sola dosis o en dosis divididas, en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de una o dos semanas, aproximadamente.. La invención permite, además, aumentar la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación. Por tanto, otra realización específica de la invención incluye la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención durante más ciclos de los que son típicos cuando se administra solo. Todavía en otra realización específica de la invención, ha de administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención durante un mayor número de ciclos lo que podría causar, típicamente, una toxicidad limitante de la dosis, en un paciente al que no se hubiera administrando un segundo ingrediente activo.

En una realización, ha de administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención diaria y continuamente durante tres o cuatro semanas, en una dosis desde 0,10 a 150 mg/día, seguido de una interrupción de una o dos semanas. En una realización particular ha de administrarse un compuesto inmunomodulador de la invención en una cantidad desde 1 a 50 mg/día, preferiblemente en una cantidad de 25 mg/día, durante tres a cuatro semanas, seguido de una o dos semanas de descanso en un ciclo de cuatro o seis semanas.

En una realización preferida ha de administrarse el compuesto 3-(4-amino-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) en una cantidad de aproximadamente 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg ó 30 mg, por día, durante 21 días, seguido de siete días de descanso en un ciclo de 28 días. En la realización más preferida se administra el 3-(4-amino-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) a pacientes con linfoma de células de manto, refractario o recidivado, en una cantidad de aproximadamente 25 mg por día durante 21 días, seguido de un descanso de siete días en un ciclo de 38 días.

En una realización de la invención, ha de administrarse por vía oral un compuestos inmunomodulador de la invención y un segundo agente o ingrediente activo, teniendo lugar la administración del compuesto inmunomodulador de la invención 30 a 60 minutos antes que la del segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realización de la invención, ha de administrase por vía oral un compuesto inmunomodulador de la invención y se administra un segundo ingrediente activo mediante infusión intravenosa.

En una realización específica, un ciclo comprende la administración desde 10 a 25 mg/día de Revlimid¡ y desde 50 a 750 mg/m2/día de un segundo ingrediente activo, diariamente, durante tres a cuatro semanas y después una o dos semanas de descanso.

En una realización, puede administrarse rituximab en una cantidad de 375 mg/m2 como un ingrediente activo adicional. En una realización preferida puede administrarse rituximab en una cantidad de 375 mg/m2 como un agente activo adicional, a pacientes con linfoma de células de manto refractario o recidivado. En una realización preferida, un ciclo comprende la administración de Revlimid¡ por vía oral, diariamente, durante 21 días, seguido de 7 días de descanso y 375 mg/m2 de rituximab mediante infusión intravenosa, semanalmente, durante cuatro semanas.

Típicamente, el número de ciclos durante el que se administra a un paciente el tratamiento en combinación, es desde uno a 24 ciclos, más típicamente desde dos a 16 ciclos, y todavía más típicamente, desde cuatro a tres ciclos.

COMPOSICIONES Y FORMAS FARMACÉUTICAS

Pueden utilizarse composiciones farmacéuticas para preparar formas farmacéuticas unitarias sencillas, individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención pueden comprender, además, uno o más excipientes.

Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención pueden comprender también uno o más ingredientes activos adicionales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de la invención comprenden los ingredientes activos aquí descritos (por ejemplo, un compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo agente activo). Ejemplos de segundos ingredientes activos, o adicionales, opcionales, están descritos en esta memoria.

Las formas farmacéuticas unitarias sencillas de la invención, son adecuadas para administrar a un paciente por vía oral, mucosal (por ejemplo nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraarterial), tópica (por ejemplo, gotas oftálmicas u otros preparados oftálmicos), transdérmica o transcutánea. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen: comprimidos; caplets; cápsulas, tales como cápsulas blandas de gelatina; cachets; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, pulverizaciones o inhaladores nasales); geles; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administrar a un paciente por vía oral o mucosal, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas, acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite), soluciones y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administrar a un paciente por vía parenteral; gotas oftálmicas u otros preparados oftálmicos adecuados para administración tópìca; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos proporcionando formas farmacéuticas líquidas para administrar a un paciente por vía parenteral-

La composición, configuración y el tipo de formas farmacéuticas de la invención puede variar, típicamente, dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma farmacéutica empleada en el tratamiento de la fase aguda de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma farmacéutica utilizada para el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De modo semejante, una forma farmacéutica parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma farmacéutica oral empleada para tratar la misma enfermedad. Estos y otros modos en que las formas farmacéuticas específicas incluidas por esta invención, pueden variar de una a otra, serán evidentes, fácilmente, para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, la publicación Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas típicas, comprenden uno o más excipientes. Excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica de farmacia, y en esta memoria se proporcionan ejemplos de excipientes adecuados. El que un excipiente particular sea adecuado para incorporar en una composición farmacéutica o en una forma farmacéutica, depende de una diversidad de factores bien conocidos en la técnica e incluyen la vía en que la forma farmacéutica se administra al paciente. Por ejemplo, las formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, pueden contener excipientes no adecuados para usar en las formas farmacéuticas parenterales. La adecuación de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos de la forma farmacéutica. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede ser acelerada por algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen a agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundaria son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por consiguiente, esta invención incluye composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen poca cantidad de lactosa, si es que contienen algo de ella, o de otros mono-o disacáridos. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión “sin lactosa” significa que la cantidad de lactosa presente, si es que la hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente el grado de degradación de un ingrediente activo.

Las composiciones de la invención sin lactosa pueden comprender excipientes bien conocidos en la técnica, que están citados, por ejemplo, en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) 25 y en el NF20 (2002). En general las composiciones sin lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/carga y un lubricante, en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas sin lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato magnésico.

Esta invención incluye, además, composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras que comprenden ingredientes activos, dado que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua, (por ejemplo, 5%), es aceptada ampliamente en las técnicas farmacéuticas como medio de simular el almacenamiento a largo plazo, con objeto de determinar características tales como el período de caducidad o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, la publicación de Jens T. Carstensen, Drug Stability: Pinciples and Practice, 2ª Edición, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, páginas 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia dado que, comúnmente, se encuentra presente humedad durante el proceso de fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras, de la invención, empleando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de humedad baja. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son, preferiblemente, anhidras si se espera un contacto sustancial con humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.

Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras son envasadas, preferiblemente, utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de modo que puedan ser incluidas en kits formularios adecuados. Como ejemplos de envasados adecuados se incluyen láminas herméticamente cerradas, recipientes que contienen dosis unitarias (por ejemplo, viales), “blister packs”, y “strip packs”..

La invención incluye, además, composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos que reducen el grado de descomposición de un ingrediente activo. Tales compuestos, a los que se alude en esta memoria como “estabilizadores”, incluyen antioxidantes tales como el ácido ascórbico, soluciones amortiguadoras del pH, o tampones salinos.

Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos de una forma farmacéutica pueden diferir, dependiendo de factores tales como la vía de administración a los pacientes. No obstante, las formas farmacéuticas típicas de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros o clatratos, farmacéuticamente aceptables, en una cantidad desde aproximadamente 0,10 a 150 mg. Las formas farmacéuticas típicas comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una de sus sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), estereoisómeros

o clatratos, farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de, aproximadamente, 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 ó 200 mg. En una realización específica, una forma farmacéutica preferida comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) en una cantidad de, aproximadamente, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 ó 50 mg. Las formas farmacéuticas típicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a 1000 mg, desde 5 a 500 mg, desde 10 a 350 mg, o desde 50 a 200 mg. Como es lógico, la cantidad específica de fármaco anticanceroso dependerá del agente específico utilizado, del tipo de cáncer que se está tratando o gestionando y de la cantidad o cantidades de compuesto inmunomodulador de la invención, así como de cualesquiera agentes activos adicionales, opcionales, administrados simultáneamente al paciente.

FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES

Las composiciones farmacéuticas de la invención, adecuadas para administración oral, pueden presentarse como formas farmacéuticas discretas tales como comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), caplets, cápsulas, y líquidas (por ejemplo, jarabes saborizados). Tales formas farmacéuticas contienen cantidades de ingredientes activos determinadas previamente, y pueden prepararse mediante métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, en general, la publicación Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing, Easton PA (1990).

En una realización, la forma farmacéutica preferida es una cápsula o un comprimido que comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) en una cantidad de, aproximadamente, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 ó 50 mg. En una realización específica la forma farmacéutica de cápsula o comprimido, preferida, comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) en una cantidad de 5 ó 10 mg, aproximadamente.

Las formas farmacéuticas orales, típicas, de la invención, se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente según las técnicas farmacéuticas convencionales de preparación. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la clase de preparado que se desea administrar. Por ejemplo, los excipientes adecuados para usar en formas farmacéuticas líquidas para administración oral

o de aerosol incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, agentes conservantes, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para emplear en formas farmacéuticas sólidas para administración oral (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y caplets) incluyen almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias más ventajosas para administración oral , en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia .En general, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas se preparan mezclando uniformemente e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, excipientes sólidos finamente divididos, o ambos, y configurando después el producto en la presentación deseada, si es necesario.

Por ejemplo, pueden prepararse comprimidos por compresión o moldeo. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma que fluya con facilidad tal como polvos o gránulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte.

Como ejemplos de excipientes que pueden usarse en las formas farmacéuticas orales de la invención, se incluyen aglutinantes, cargas, agentes de desintegración, y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para usar en las composiciones farmacéuticas y en las formas farmacéuticas incluyen almidón de maíz, fécula de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, goma tragacanto pulverizada, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, o carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, las Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y sus mezclas.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen los materiales vendidos como AVICEL PH 101, AVICEL PH 103, AVICEL RC 581, AVICEL PH 105 (que pueden adquirirse de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y sus mezclas. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, vendida como AVICEL RC 581. Excipientes o aditivos anhidros o de humedad baja, adecuados, incluyen AVICEL PH 103� y Starc 1500 LM.

Como ejemplos de cargas adecuadas para usar en las composiciones farmacéuticas y en las formas farmacéuticas descritas en esta memoria, se incluyen talco, carbonato cálcico (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y sus mezclas. El aglutinante o el material de carga de las composiciones farmacéuticas de la invención está presente, típicamente, en una cantidad desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento del peso de la composición farmacéutica o de la forma farmacéutica.

En las composiciones de la invención se emplean agentes de desintegración para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un medio ambiente acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado agente de desintegración pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que aquellos que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Así pues, debe usarse una cantidad suficiente de agente de desintegración que no sea ni demasiado grande ni demasiado pequeña para alterar perjudicialmente la cesión del ingrediente activo, para obtener las formas farmacéuticas orales de la invención. La cantidad de agente de desintegración empleada varía, basado en el tipo de formulación, y puede determinarse con facilidad por los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de agente de desintegración, preferiblemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento de peso de agente de desintegración.

Los agentes de desintegración que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y en las formas farmacéuticas de la invención, incluyen agaragar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, almidón glicolato sódico, fécula de patata o de tapioca, otras féculas, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y sus mezclas.

Los lubricantes que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas y en las formas farmacéuticas de la invención, incluyen estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado, (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y sus mezclas. Como lubricantes adicionales se incluyen, por ejemplo, gel de sílice (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol de sílice sintética coagulado (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y sus mezclas. Si se emplean los lubricantes se usan típicamente en una cantidad menor que, aproximadamente, 1 por ciento del peso de las composiciones farmacéuticas o de las formas farmacéuticas en las que están incorporados.

Una forma farmacéutica sólida para administración oral, preferida, comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina.

FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Los ingredientes activos de la invención pueden ser administrados por medios de liberación regulada o mediante dispositivos de distribución, todos bien conocidos por los expertos en la técnica. Como ejemplos se incluyen los descritos en las patentes de EE.UU. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566. Tales formas farmacéuticas pueden ser empleadas para proporcionar una liberación lenta o regulada de uno o más de los ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de varias capas, micropartículas, liposomas, microesferas o una de sus combinaciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado, en proporciones variables. Formulaciones de liberación regulada, adecuadas, conocidas por los expertos en la técnica, con inclusión de las aquí descritas, pueden seleccionarse fácilmente para usar con los ingredientes activos de la invención. La invención incluye, por tanto, formas farmacéuticas unitarias sencillas para administración oral tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y caplets, adaptadas para liberación regulada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación regulada tienen el objetivo común de mejorar la terapia con fármacos con respecto a la que se consigue con los productos equivalentes sin regular. Idealmente, el uso en el tratamiento médico de preparaciones de liberación regulada, diseñadas óptimamente, se caracteriza por emplear un mínimo de sustancia medicamentosa para curar o controlar el estado de enfermedad en un tiempo mínimo. Las ventajas de las formulaciones de liberación regulada incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y un aumento de la aceptación por el paciente. Además, pueden utilizarse formulaciones de liberación regulada para afectar al tiempo de comienzo de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco y, por tanto, puede afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos)

La mayoría de las formulaciones de liberación regulada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado, y para liberar gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un período de tiempo prolongado. Con objeto de mantener en el cuerpo este nivel constante de fármaco, el fármaco ha de ser liberados desde la forma farmacéutica a una velocidad que pueda reemplazar la cantidad de fármaco metabolizada y excretada desde el cuerpo. La liberación regulada de un ingrediente activo puede ser estimulada por condiciones diversas, que incluyen el pH, la temperatura, las enzimas, el agua u otras condiciones fisiológicas, u otros compuestos.

FORMAS FARMACÉUTICAS PARENTERALES

Pueden administrarse a los pacientes formas farmacéuticas parenterales mediante diversas vías que incluyen las vías subcutánea, intravenosa (incluyendo la inyección de bolos), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración desvía, típicamente, las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son, preferiblemente, estériles o son capaces de esterilización antes de administrar a los pacientes. Como ejemplos de formas farmacéuticas parenterales se incluyen soluciones listas para inyectar, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo para inyección farmacéuticamente aceptable, suspensiones listas para inyectar, y emulsiones.

Vehículos adecuados que pueden emplearse para proporcionar formas farmacéuticas parenterales de la invención, son bien conocidos por los expertos en la técnica. Como ejemplos se incluyen Agua para inyección de la Farmacopea de EE.UU.; vehículos acuosos tales como Inyección de Cloruro Sódico, Inyección de Ringer, Inyección de Glucosa, Inyección de Glucosa y Cloruro Sódico e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles con agua tales como alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

También pueden incorporarse en las formas farmacéuticas parenterales de la invención compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en esta memoria. Por ejemplo, pueden emplearse ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención y sus derivados. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. No. 5.134.127.

EJEMPLOS

Ciertas realizaciones de la invención se ilustran mediante el ejemplo que sigue.

ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES

TRATAMIENTO DE LINFOMAS DE CÉLULAS DE MANTO

Se llevó a cabo un estudio de fase I/II, de etiqueta abierta, de un solo centro, para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y para evaluar la eficacia del compuesto 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina2,6-diona (lenalidomida o Revlimid¡) combinado con rituximab, para el tratamiento del linfoma de células de manto (MCL) recidivado o refractario. Se eligieron pacientes con una a cuatro líneas de tratamientos terapéuticos anteriores. Fueron elegibles pacientes con tratamiento previo realizado usando talidomida o rituximab, sin tener en cuenta resistencias. Cada ciclo (28 días) de tratamiento comprendió la administración de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revlimid¡) por vía oral, diariamente, durante 21 días seguido de 7 días de descanso, y de 375 mg/m2 de rituximab mediante infusión intravenosa, semanalmente, durante cuatro semanas. Se usó en el estudio de fase I un escalonamiento estándar de la dosis para determinar la MTD, con niveles de dosis de 10 mg, 15 mg, 20 mg y 25 mg de Revlimid¡. Se definió la toxicidad limitante de la dosis (DLT) como toxicidad de grado 3 ó 4, no hematológico, o de grado 4, hematológico, durante el primer ciclo.

Diez pacientes fueron incorporados a la experiencia con siete de ellos evaluables. La edad media era 73, intervalo 56-84; las líneas terapéuticas anteriores habían sido 3 por término medio, intervalo 1-4. Cada grupo tenía 3 pacientes. No se encontró DLT y la dosis máxima de Revlimid¡ fué hasta 20 mg. El número de ciclos dados varió de uno a cinco ciclos. No hubo toxicidades de grado 3 ó 4 durante el ciclo. Los acontecimientos tóxicos no hematológicos de grado 1, incluyeron fatiga en 4, estomatitis en 3, prurito en 3 y mialgias en 2. Los acontecimientos tóxicos no hematológicos de grado 2 incluyeron sarpullido en 2 y mialgias en 2. Los acontecimientos hematológicos de grado 1 incluyeron leucopenia en 3, trombocitopenia en 2 y anemia en 1. Hubo un episodio de anemia de grado 2. Exceptuando el primer ciclo. hubo solamente 1 toxicidad de grado 3 (trombocitopenia) durante el ciclo 2. Por consiguiente, no se había alcanzado la MTD. Dos pacientes tenían enfermedad estable en el ciclo 3 y el ciclo 5, respectivamente. Cuatro pacientes tenían enfermedad progresiva y fueron retirados del estudio. Un paciente progresó en el primer ciclo.

Los resultados del estudio ponen de manifiesto que el Revlimid¡ es eficaz para tratar el linfoma de células de manto, en particular el linfoma de células de manto recidivado o refractario.

TRATAMIENTO DE NHL AGRESIVO

Se llevó a cabo un estudio de Fase II, de etiqueta abierta, multicentro. en pacientes con linfoma no de Hodgkin (NHL) agresivo, recidivado y refractario. El ensayo se diseñó para evaluar el potencial terapéutico y la seguridad de la monoterapia oral con 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6diona (Revlimid¡ o lenalidomida) en 40 pacientes con NHL agresivo, recidivado y refractario, que siguió a uno o más regímenes de tratamientos anteriores con enfermedad valorable. Los pacientes del estudio recibieron lenalidomida en una cantidad de 25 mg por vía oral, una vez al día, durante los día 1 a 21 de un ciclo de 28 días y se continuó la terapia durante 52 semanas mientras se toleró

o hasta progresión de la enfermedad.

A veinticinco pacientes de edades de 45 a 80 años (edad media 63), con NHL agresivo, recidivado y refractario, y que habían recibido por término medio 2,5 tratamientos anteriores (intervalo: 1-6 tratamientos anteriores), se administró lenalidomida en una cantidad de 25 mg por vía oral, una vez al día, durante 21 días del ciclo de tratamiento. Dieciséis pacientes con NHL agresivo, fueron sometidos a evaluación para determinar tumores. De los 16 pacientes, ocho tenían linfoma difuso de células grandes, tres tenían linfoma de células de manto, dos pacientes tenían linfoma folicular, uno tenía linfoma transformado, y dos tenían linfoma agresivo de histología desconocida.

Hubo cinco pacientes (31 por ciento) que experimentaron respuestas objetivas a la monoterapia con lenalidomida. Un paciente consiguió una respuesta completa y cuatro pacientes consiguieron respuestas parciales. Un paciente aquejado de linfoma difuso de células grandes consiguió una respuesta completa con supervivencia, sin progresión de la enfermedad, de más de 180 días. Un paciente con linfoma difuso de células grandes obtuvo una respuesta parcial con supervivencia sin progresión durante 135 días. Un paciente con linfoma difuso de células grandes obtuvo una respuesta parcial con supervivencia sin progresión durante 242 días. Un paciente con linfoma folicular consiguió una respuesta parcial con supervivencia sin progresión durante más de 55 días. Un paciente con linfoma de células de manto consiguió una respuesta parcial con supervivencia sin progresión durante más

5 de 57 días. Cuatro pacientes pusieron de manifiesto una enfermedad estable. Siete pacientes experimentaron progresión de la enfermedad después de un seguimiento medio de dos meses (intervalo: uno a siete meses).

Acontecimientos adversos de Grados 3 y 4 ocurrieron en 10 de 22 pacientes. Estos acontecimientos fueron, fundamentalmente, hematológicos y 10 reacción adversa de Grado 3; solamente tres pacientes experimentaron una

reacción adversa de Grado 4. Las realizaciones de la invención descritas están destinadas para ser simplemente ejemplares. .

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar para tratar el linfoma de células de manto de un ser humano.
2. 2.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 1, en que el linfoma de células de manto es recidivado, refractario o resistente a la terapia convencional.
3. 3.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 1 ó 2, preparado para ser administrado en una cantidad desde 2 a 50 mg por día.
4. 4.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 3, preparado para ser administrado en una cantidad de 10, 15, 20 ó 25 mg por día, aproximadamente.
5. 5.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 4, preparado para ser administrado en una cantidad de 25 mg por día, aproximadamente.
6. 6.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 3. en la que el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona es puro desde el punto de vista de los enantiómeros.
7. 7.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 6, en la que el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona es el enantiómero S o R.
8. 8.-2-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 3, preparado para ser administrado por vía oral.
9. 9.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 8, preparado para ser administrado en la forma de una cápsula o de un comprimido.
10. 10 .-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 3, preparado para ser administrado durante 21 días, seguido por siete días de descanso, en un ciclo de 28 días.
11. 11.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 10, preparado para ser administrado en una cantidad de 25 mg por día, aproximadamente, durante 21 días, seguido por siete días de descanso, en un ciclo de 28 días.
12. 12.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para usar según la reivindicación 11, preparado para ser administrado en combinación con rituximab en una cantidad de 375 mg/m2, mediante infusión intravenosa, semanalmente.

    5 13.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona y un segundo agente activo, para usar para tratar el linfoma de células de manto.
13. 14.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona y el segundo agente activo para usar según la reivindicación 13, en la que el segundo agente activo es un anticuerpo, un factor de crecimiento

    10 hematopoyético, una citoquina, un agente anticanceroso, un antibiótico, un inhibidor de cox-2, un agente inmunomodulador, un agente inmunosupresor, un corticosteroide o uno de sus mutantes o derivados farmacológicamente activos, en donde el mutante se diferencia de la forma natural de la proteína en uno o más restos de aminoácidos y/o en la falta de hidratos de carbono, y en

    15 donde el derivado es un derivado pegilado o una proteína de fusión de una proteína natural. 15.-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona y el segundo agente activo para usar según la reivindicación 13, en la que el segundo agente activo es rituximab.