DE19914621C2 - Stabile wässrige Lösung von EM 12 - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine parenterale Applikations
form des Thalidomid-Derivates EM 12 sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung. Diese Applikationsform kann zur
Therapie entzündlicher und hämatologisch-onkologischer
Erkrankungen eingesetzt werden
Die überschießende Bildung der proinflammatorischen
Zytokine TNF-α (Tumornekrosefaktor) und Interleukin
(IL)-12 durch phagozytäre Zellen (z. B. Monozyten)
spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese verschiedener
entzündlicher Erkrankungen (Trinchieri 1995.
Ann. Rev. Immunol. 13: 251).
Ein Ansatz für die Therapie dieser Erkrankungen besteht
in der gezielten Unterdrückung der Bildung dieser pro
inflammatorischen Zytokine durch Gabe immunmodulieren
der Wirkstoffe, wie zum Beispiel Dexamethason oder
Thalidomid bzw. des Thalidomid-Derivates EM 12. Während
Kortikoide wie Dexamethason in injizierbaren Formen
vorliegen, ist dies für das immunmodulatorisch wirksame
Derivat EM 12 bisher nicht der Fall. Für Thalidomid
wurde in DE 197 43 968.3 eine parenterale Applikations
form vorgeschlagen.
Thalidomid hat sich in der Behandlung schwerer
aphthöser Stomatitis im Vergleich zu den klassischen
Immunsuppressiva als überlegen herausgestellt. Weitere
Beispiele von Erkrankungen, in denen Thalidomid eine
gute Wirksamkeit zeigte, ohne zu einer generellen
Immunsuppression zu führen, sind kutaner Lupus
erythematodes, Pyoderma gangränosum und urogenitale
Ulcera bei Morbus Behcet sowie histologisch von
aphthösen Ulzera nicht abweichende Ulzerationen bei
HIV-Infizierten, in denen - anders als bei der Mehrzahl
der HIV-assoziierten mukokutanen Läsionen - keine
mikrobiellen Erreger nachgewiesen werden können. Diese
zum Teil auch die Grösse von Major-Aphthen annehmenden
Läsionen können im Unterschied zur Stomatitis aphthosa
im gesamten Verdauungstrakt auftreten und bei Lokalisa
tion im Rachenraum oder der Speiseröhre durch ihre
Schmerz verursachende Wirkung die Nahrungsaufnahme,
aber auch die orale Medikamenten-Einnahme erschweren.
Für schwere Fälle pharyngealer oder ösophagealer
Ulzera, bei denen die orale Einnahme erschwert, wenn
nicht sogar unmöglich sein kann, und für Fälle HIV-
assoziierter Pathologie, bei denen schwere Durchfallsymptomatik
die orale Einnahme unberechenbar macht,
bietet sich die parenterale Wirkstoffgabe an. Der
geringen Wasserlöslichkeit von Thalidomid (Arch. Pharm.
321, 371 (1988)) steht jedoch der parenteralen Applika
tion dieser Wirkstoffe entgegen. Es fehlte deshalb
nicht an Versuchen, wasserlösliche Applikationsformen
zu entwickeln.
Aus DE 42 11 812 sind wasserlösliche Thalidomidderivate
bekannt, die im Vergleich zu Thalidomid eine deutlich
höhere Wasserlöslichkeit aufweisen und zur parenteralen
Applikation geeignet sind.
Weiterhin wurden für die parenterale Applikation Thali
domid-Prodrugs vorgeschlagen, die im physiologischen
pH-Wertbereich wasserlöslich applizierbar und toxikolo
gisch unbedenklich sind (DE 196 13 976). Nachteilig
ist, daß beide Arten der o. g. Verbindungen in ihrer
Herstellung aufwendiger sind als die Herstellung von
Thalidomid.
Da das Thalidomid-Derivat EM 12 hinsichtlich seiner
Löslichkeit in wässrigem Medium und seiner Neigung zu
spontaner Hydrolyse ähnlich ungünstige Eigenschaften
aufweist wie Thalidomid, bestand die der Erfindung
zugrundeliegende Aufgabe in der Entwicklung einer
wasserlöslichen Applikationsform für dieses immunmodu
latorisch wirksame Thalidomid-Derivat. Darüber hinaus
soll die zu entwickelnde Applikationsform in wässrig
gelöster Form stabil sein und durch unphysiologische
physikalisch-chemische Eigenschaften sollen keine toxi
kologischen Wirkungen hervorgerufen werden.
Es wurde gefunden, daß die Herstellung wässriger Lösun
gen durch die Neigung von EM 12 zur spontanen Hydrolyse
nicht praktikabel ist. Liegen die pH-Werte von wässrigen
Lösungen jedoch im Bereich von pH kleiner/gleich
5,5 bleibt die Hydrolyse aus.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend eine zur
parenteralen Applikation geeignete Lösung von EM 12,
wobei diese Lösung eine wässrige mit einem pH-Wert
kleiner oder gleich 5,5 ist und als Bestandteil Glukose
enthält. Erfindungsgemäß ist EM 12 entweder als Racemat
oder in Form eines der Enantiomeren in isotonischer
Glukoselösung gelöst. Derartige Lösungen können für die
parenterale, insbesondere für die intravenöse, Applika
tion genutzt werden.
Als injizierbare Applikationsformen von EM 12 eignen
sich solche, die einen Wirkstoffgehalt von mindestens
0,2 mg/ml aufweisen.
Weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur
Herstellung der wässrigen EM-12-Lösung. Dabei wird er
findungsgemäß EM 12 in eine isotonische Glukoselösung
mit einem pH-Wert von 4 bis 5 gegeben und diese
Mischung bis zur vollständigen Auflösung von EM 12 ge
schüttelt, und/oder zur Verkürzung der Herstellungszeit
anschließend mit Ultraschall behandelt und unter
aseptischen Bedingungen filtriert.
Die erfindungsgemäße Applikationsform ist sowohl bei
schneller als auch bei langsamer Infusion (10 ml/min)
toxikologisch unbedenklich.
Erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten neben EM 12
noch Glukose. Gegebenenfalls können der EM 12-Lösung
weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Die Auswahl wei
terer Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen
hängen davon ab, wie das Arzneimittel genau appliziert
werden soll.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge,
die vom Gewicht des Patienten, von der parenteralen
Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der
Erkrankung abhängt, liegt üblicherweise zwischen 0,1
und 1 mg/kg.
Parenterale EM 12-Lösungen können wie auch Thalidomid-
Lösungen zur Therapie von Erkrankungen, bei denen eine
überschießende Produktion von TNF-α und IL-12 für die
Pathogenese verantwortlich gemacht wird (u. a. Erkran
kungen des Darmes, der Haut, der Schleimhäute, der Ge
fäße sowie von Autoimmunerkrankungen), eingesetzt wer
den, ferner, aufgrund der anti-angiogenetischen Wirkung
auch zur Therapie von hämatologischen Erkrankungen und
weiteren onkologischen Erkrankungen.
Zu den Erkrankungen oben genannter Formenkreise zählen
unter anderem Entzündungen der Haut (z. B. atopische
Dermatitis, Psoriasis, Ekzeme), Entzündungen der Atem
wege (z. B. Bronchitis, Pneumonie, Asthma bronchiale,
ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sarkoidose,
Silikose/Fibrose), Entzündungen des Gastrointestinal
traktes (z. B. gastroduodenale Ulcera, Morbus Crohn,
ulcerative Colitis), ferner Erkrankungen wie Hepatitis,
Pankreatitis, Appendizitis, Peritonitis, Nephritis,
Aphthosis, Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis,
Rhinitis.
Die Autoimmunerkrankungen umfassen z. B. Erkrankungen
des arthritischen Formenkreises (z. B. rheumatoide
Arthritis, HLA-B27 assoziierte Erkrankungen), ferner
Multiple Sklerose, jugendlicher Diabetes oder Lupus
erythematosus.
Weitere Indikationen sind Sepsis, bakterielle Meningi
tis, Kachexie, Transplantat-Abstoßungsreaktionen Graft
versus-Host Reaktionen sowie das Reperfusions-syndrom
und Atherosklerose.
Ferner gehören hämatologische Erkrankungen wie multi
ples Myelom und Leukämien sowie weitere onkologische
Erkrankungen wie Glioblastom, Prostatacarcinom sowie
Mammacarcinom zu den Krankheitsbildern.
Zur Herstellung von Infusionslösung in einer Konzentra
tion von 200 µg/ml wurden 70 mg racemisches EM 12 in
350 ml einer 5%igen Glukoselösung für Infusionen (pH 4
bis 5) in einer gläsernen Infusionsflasche gegeben. Die
Mischung wurde gründlich geschüttelt und 15 Minuten mit
Ultraschall behandelt. Da die erreichte gelöste EM 12-
Konzentration von der Intensität des Schüttelns und der
Ultraschallbehandlung abhängt, wurden beide Schritte
bis zur vollständigen Lösung wiederholt. Die Wassertemperatur
im Ultraschallbad erreichte maximal 33°C. Die
Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen durch einen
Millex GS Sterilfilter mit 0,22 µm Porengrösse
(Millipore S.A., Molsheim, Frankreich) in eine sterile
gläserne Infusionsflasche filtriert. Die Lösung wurde
bei Raumtemperatur aufbewahrt.
Der pH-Wert der fertigen Lösung betrug 5,5.
Über einen Zeitraum von 2 Wochen wurden den Lösungen
mehrfach Teilmengen zur Analyse entnommen.
Nach 2 Wochen lag das EM 12 noch mit voller biologi
scher Wirksamkeit vor.
Zur Untersuchung der immunmodulatorischen Wirksamkeit
der hergestellten Lösungen wurden humane Monozyten aus
peripheren Blut-mononucleären Zellen (PBMC) isoliert
und mit bakteriellem LPS (Lipopolysaccharid) aktiviert.
Die Konzentration von TNF-α und IL-12 in den Zell
kulturüberständen wurde mittels Sandwich-ELISAs
(Biosource Europe, Fleurus, Belgien) bestimmt.
Claims (3)
1. Stabile wässrige Lösung nach Patent DE 197 43 968
enthaltend 3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (EM 12) zur parenteralen Verab
reichung, wobei 3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion (EM 12) in isotonischer Glukose
lösung gelöst ist und der pH-Wert der Lösung
kleiner oder gleich 5,5 ist.
2. Stabile wässrige Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie einen Wirkstoffgehalt von
mindestens 0,2 mg/ml aufweist.
3. Verfahren zur Herstellung der stabilen wässrigen
Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß EM 12 in eine isotonische Glukoselösung mit
einem pH-Wert von 4 bis 5 gegeben und diese
Mischung bis zur vollständigen Auflösung geschüt
telt, und/oder zur Verkürzung der Herstellungszeit
anschließend mit Ultraschall behandelt und unter
aseptischen Bedingungen filtriert wird.
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J. Pharm. Sci. 1992,81(7),685-689 * |
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