WO2012080184A2 - Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 5-chlor-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid - Google Patents

Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend 5-chlor-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to liquid, orally administrable pharmaceutical compositions containing 5-chloro-N- ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-moiT3holinyl) -phenyl] -1, 3-oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide, their preparation and their use for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • the compound of the formula (I) is a low molecular weight, orally applicable inhibitor of the blood coagulation factor Xa, which can be used for the prophylaxis and / or treatment of various thromboembolic disorders, in particular cardiac infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolisms or deep venous thrombosis, as described in WO 01/47919.
  • the compound of formula (I) is known by the IN rivaroxaban or the trade name Xarelto ®.
  • the poor water solubility about 7 mg / L, 25 ° C
  • the relatively high melting point of about 230 ° C of the compound of formula (I) in the crystal modification in in which the compound of the formula (I) is obtained in the preparation according to the process described in WO 01/47919 under Example 44 and which is referred to below as Modification I. Due to poor water solubility, difficulties such as inadequate bioavailability and increased biological variability of the absorption rate may result.
  • WO 2005/060940 describes how a significant increase in the oral bioavailability is achieved by a special treatment of the surface of the compound of the formula (I) in the context of wet granulation and the use of this compound in hydophilized form in the preparation of solid, orally administrable pharmaceutical compositions ,
  • the tablet B from WO 2005/060940 to consider.
  • WO 2007/039122 describes fast-release formulations containing the compound of the formula (I) in amorphous form or a semi-stable crystal modification. The use of these modifications leads to improved solubility and bioavailability.
  • WO 2010/003641 describes the improvement of the release of the compound of the formula (I) from pharmaceutical compositions which contain, in addition to the compound of the formula (I), a solubilizer and a pseudo-emulsifier as adjuvants.
  • the compositions described are processed into tablets or filled into sachets or capsules as granules or pellets.
  • compositions described are granules and pellets in sachets which, although easier to swallow, are not easily dosed flexibly according to the particular body size of the patient, especially children.
  • liquid compositions can be easily swallowed.
  • ease of swallowing in many patients also promotes compliance with medical advice.
  • liquid composition One requirement of the liquid composition is to sense the bioavailability in the form and level of blood levels achieved by the tablet.
  • the active ingredient may be dissolved or present as a suspension.
  • Liquid suspensions often have a stability problem in keeping the active ingredient in suspension.
  • compositions should be flowable so that the dose can be easily and accurately separated and applied. This is an upper limit for the viscosity of the preparation and thus a limit on the amount of auxiliary substances to be used.
  • a particular difficulty in the development of dosage forms for children is the selection of suitable excipients. Especially some solubilizing substances are considered critical and should be avoided.
  • Natural gums such as carageenan, alginates, tragacanth, acacia gum, as described in WO 2010/003641 as Pseudoemulsifier, can trigger allergic reactions. Sodium lauryl sulfate is also viewed critically.
  • a common problem with liquid dosage forms is the unpleasant taste of the active ingredient and / or various excipients which manifests itself when in liquid form. Usually the taste is covered with a sweetener or sugar or a flavor, which should overcome the bitter or unpleasant taste.
  • a liquid, orally administrable pharmaceutical composition was found for the compound of formula (I), which is suitable as a dosage form especially for geriatric and pediatric patients, ie for children, the elderly and physically impaired persons. It is a suspension of the compound of formula (I), which is physicochemically stable.
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition simultaneously shows a high bioavailability corresponding to tablet B from WO 2005/060940.
  • liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention also without the aid of in WO 2005/060940 and WO 2010/003641 described solubilizing excipients such as carageenan, alginates, tragacanth, Acacia rubber, a fast release and sufficient bioavailability.
  • the present invention relates to a liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing 5-chloro-N- ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-3-morphohnyl) -phenyl] -l, 3 oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I).
  • the present invention is a liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing
  • the present invention relates to a liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing 5-chloro-N- ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -l, 3 - oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I) which releases the compound of the formula (I) rapidly, in the context of the present invention are rapid-release pharmaceutical compositions, in particular those which have been prepared according to USP release method with apparatus 2 (FIG. Paddle), as described in the experimental part under in vitro release, have a Q value (30 minutes) of 75%.
  • a liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing 5-chloro-N- ( ⁇ (5S) -2-oxo-3 - [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] - 1, 3 - oxazoidin-5-ylmethyl) -2-thiophenecarboxamide (I), characterized in that 80% of the compound of the formula (I) is used for a maximum of 2 hours according to the USP release method with apparatus 2 (paddle, 50 rpm) be released. In a preferred embodiment of the present invention, 80% of the compound of formula (I) is released in a period of maximally 30 minutes according to ISP release method with apparatus 2 (paddle, 50 rpm).
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition is a suspension.
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition is a stable, aqueous suspension.
  • Liquid, orally administrable pharmaceutical compositions of the present invention include suspension dry squeezes and final suspension juices.
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition is a stable, aqueous suspension which is given a pleasant taste by sweeteners or sugars and flavors.
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention is particularly useful as a dosage form for geriatric and pediatric patients, i. H. for children, the elderly and physically disabled persons.
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition can be precisely dosed with commercially available dosing pipettes and dosed flexibly according to the respective body dimensions.
  • liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention can also be applied to premature and newborn infants by administering via a nasogastric tube.
  • (I) in micronized form.
  • (I) preferably has an average particle size X 50 of less than 10 ⁇ m, in particular of between 1 and 8 ⁇ m, and X 90 (90% proportion) of less than 20 ⁇ m, in particular less than 15 ⁇ m.
  • the compound of the formula (I) is present in the liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention in a concentration of 0.01 to 10%, preferably in a concentration of 0.05 to 2%, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the amount of the compound of the formula (I) in the liquid, orally administrable pharmaceutical composition is preferably 0.5 to 30 mg.
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention contains, as a suspending system, at least one thickening and structuring component.
  • the thickening and structuring component consists for example of hydrophilic water-soluble polymers such as hydrocolloids, swelling or gelling polymers.
  • suitable hydrocolloids are modified starch, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, dextranes, polyvinylpyrollidones, cellulosic polymers such as microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose and derivatives and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • a preferred embodiment comprises a combination of Microcrystalline Cellulose and Microcrystalline Cellulose Gel 591, Microcrystalline Cellulose Gel 591, Microcrystalline Cellulose Gel 611 or Microcrystalline Cellulose Gel 81 1, as commercially available from FMC Corp. (Food Machinery and Chemical Corporation) as
  • the thickening and structuring components are used in concentrations of 0.1 to 15%, preferably between 0.5 and 5%, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • a preferred embodiment contains 1.5 to 2.5% microcrystalline cellulose el.
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention optionally contains sweeteners or sugars.
  • suitable sweeteners are sucralose, saccharin, sodium, potassium or calcium saccharin, potassium acesulfame, neotame, alitame glycyrrhizin or thaumatin.
  • Suitable sugars are glucose, mannitol, fructose, sucrose, maltose, maltitol, galactose, sorbitol, xylitol.
  • the concentration of sweeteners is in the range of 0 to 0.5%, in particular in the range of 0 to 0.2%, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • sucralose is used at a concentration of 0.01%.
  • the concentration of sugars is in the range of 0 to 65%, preferably in the range of 0 to 40%, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • sorbitol is used in a concentration of 24%.
  • flavors are optionally used. Suitable flavors include natural and artificial flavors and are often complex blends of chemical substances dissolved or dispersed in an inert medium.
  • Possible flavors for compositions that also appear to be suitable for children include vanilla, fruit components such as banana, strawberry, raspberry, tutti frutti or a taste-masking aroma, such as flavor masking flavor of Givaudan. These aromas are used as solutions or dispersions in small quantities, which ensure a pleasant smell and taste.
  • the content of flavors is in the range of 0 to 2%, in particular in the range of 0 to 1%, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the flavor masking flavor of the Finn Givaudan is used in a concentration of 0.1%.
  • An improvement of the taste can optionally be achieved by adding pH regulators.
  • pH regulators To set a slightly acidic pH, substances such as citric acid, tartaric acid and / or ascorbic acid are used.
  • the pH is adjusted to 3 to 6, in particular to pl I 3 to 5.
  • the pH is adjusted to 3.5 to 5.
  • Citric acid is preferably used at a pl i value of 4.
  • xanthan gum may optionally be incorporated in the liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the invention.
  • concentration of xanthan gum is in the range of 0 to 2%, in particular in the range of 0 to 0.5%, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • 0.05% xanthan gum is used.
  • xanthan gum is optionally used to improve the taste to mask the unpleasant, slightly bitter component of the thickener cellulose gel and to produce a pleasant, supple mouthfeel.
  • xanthan gum is used in many drug delivery delay systems and is expressly excluded in WO 2010/003641, it does not show any negative influence on the release of the compound of formula (I) and I in the liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention the bioavailability.
  • the liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention contains a preservative.
  • Preservatives for the liquid, orally administrable pharmaceutical composition are, for example, benzoic acid, sodium benzoate, potassium sorbate, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or salts of ethylenediaminetetraacetic acid, such as disodium edetate. or parabens such as methyl, ethyl, propyl or butyl paraben.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • parabens such as methyl, ethyl, propyl or butyl paraben.
  • Sodium benzoate or parabens are used.
  • the concentration of the preservative is in the range of 0.01 to 1%, preferably in the range of 0.02 to 0.2%, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • 0.05% sodium benzoate or a combination of 0.14% methylparaben and 0.6% propylparaben is used.
  • the present invention further relates to the use of the pharmaceutical composition according to the invention for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular thromboembolic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenoses after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transitory Attacks, peripheral vascular disease, pulmonary embolism or deep venous thrombosis.
  • diseases in particular thromboembolic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenoses after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transitory Attacks, peripheral vascular disease, pulmonary embolism or deep venous thrombosis.
  • 3500 g Placeboley be submitted. 9.9 g rivaroxaban are sprinkled and covered with 3500 g placebo solution.
  • the Ultraturrax is homogenized for 60 minutes at level 3-4, changing the position of the Ultraturrax every 10 minutes.
  • the active substance content of this suspension is determined. On the basis of the measured active substance content, the solution is diluted with additional placebo solution to the desired active ingredient concentration and stirred with the paddle stirrer for at least 45 minutes.
  • the drug suspension is passed six times through a high pressure homogenizer at 650 to 750 bar.
  • 1800 g of water are presented in the Becomix 2.5 1. 28 g of the mixture described above are introduced. It is homogenized for 15 minutes (homogenizer setting 1500, stirrer 20 Rpm in change, vacuum 500 mbar). Another 10 g of microcrystalline cellulose gel type 811 are introduced. The weighing glasses are rinsed with a total of 150.3 g of water and the rinse water is added. It is homogenized for a further 15 minutes (homogenizer setting 1500 rpm, stirrer 20 rpm alternating, vacuum 500 mbar). 1.0 g of xanthan gum is added and homogenized for 30 minutes (homogenizer setting 1500 rpm, stirrer 20 rpm alternating, vacuum 500 mbar).
  • Preparation of the placebo solution 150 g of water are initially charged. At 60 ° C, 0.35 g of methyl and 0.15 g of propylparaben are dissolved. After cooling, 5 g of Microcrystalline Cellulose Gel Type 591 are added in portions and stirred with the Ultraturrax at level 1 -2 for at least 10 minutes and at level 6 for a further 5 minutes. 0.125 g of xanthan gum are added and stirred with the Ultraturrax for 15 minutes at level 3. 60 g of sorbitol are added and stirred with the Ultraturrax 5 minutes to level 1. Add 0.3 g of citric acid and 0.25 g of Masking Flavor (Givaudan) and make up to 249.75 g with water. It is stirred with the paddle stirrer for 10 minutes. Preparation of the active ingredient suspension:
  • rivaroxaban 0.25 g of rivaroxaban are placed in a beaker and the placebo solution is added in portions. It is homogenised with the Ultraturrax for at least 10 minutes at level 2-3. The finished suspension can be homogenized several times over a high-pressure homogenizer at 650 to 700 bar. iL example 4
  • the in vitro release studies are carried out according to the USP release method with apparatus 2 (paddle) at a temperature of 37 ° C.
  • the speed of rotation of the stirrer is 75 rpm (revolutions per minute) in 900 ml of an acetate buffer solution of pH 4.5, which is prepared from 29.9 g sodium acetate trihydrate and 16.6 ml glacial acetic acid in 10 1 water.
  • the speed of rotation of the stirrer is 50 rpm (revolutions per minute).
  • the tablet used as a comparison is the formulation of tablet B described in WO 2005/060940 with a rivaroxaban content of 2.5 mg.
  • the 2.5 mg tablet is prepared analogously to that described in WO 2005/060940 under tablet B by means of fluidized-bed granulation and has the following composition (in mg / tablet):
  • Titanium dioxide 0.50 mg
  • the amount of suspension used to determine the in vitro release (Example 2) is 2.5 ml, which corresponds to a rivaroxaban content of 2.5 mg.
  • Table 1 shows the released amounts of rivaroxaban (I) based on the declared total content of the tablet or suspension: Table 1: in vitro release
  • the bioavailability study was performed on healthy, male volunteers. Each subject either swallowed one tablet (WO 2005/060940, tablet B) containing 10 mg rivaroxaban (I), or 10 ml of the suspension (example 1) containing 10 mg rivaroxaban (I), following each subject 13 Blood samples were taken over a 24-hour period and the rivaroxaban concentration was drawn in the blood samples.
  • the suspension shows a comparable form of the blood level curve (plasma concentration / time profile) with simultaneously high oral bioavailability as the tablet (WO 2005/060940, tablet B).
  • the suspension reaches 93% of the AUC (area under the curve) of the tablet.
  • the 90% confidence interval for the AUC ranges from 85% to 101%, meeting the bioequivalence criterion (80-125%).
  • the suspension reaches 87% of the (maximum plasma concentration).
  • the 90% -Koniidenzintervall for C m « ranges from 77% to 98%. Thus, the bioequivalence criteria for C max were almost met.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarbox-amid enthalten, deren Herstellung und ihre Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Description

Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor- -
Figure imgf000002_0001
thiophenearboxamid
Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusam- mensetzungen, die 5-Chlor-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-moiT3holinyl)-phenyl]-l ,3-oxazolidin-5- yl}-methyl)-2-thiophencarbox-amid enthalten, deren Herstellung und ihre Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Die Verbindung 5-Chlor-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-mo holinyl)-phenyl]-l ,3-oxazolidin-5- yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid ist aus WO 01/47919 bekannt und entspricht der Formel (I)
Figure imgf000002_0002
Die Verbindung der Formel (I) ist ein niedermolekularer, oral applizierbarer Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa, der zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt werden kann, insbesondere von Herzinfakt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorischen ischämischen Attacken, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen, wie in WO 01/47919 beschrieben. Die Verbindung der Formel (I) ist bekannt unter dem IN Rivaroxaban oder dem Handelsnamen Xarelto®.
Wenn im folgenden von der Verbindung der Formel (I) die Rede ist, so sind damit alle Kristallmodifikationen und die amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2 -thiophenearboxamid sowie die jeweiligen Hydrate, Solvate und Co-Kristallisate, wie in WO 2009/149851 beschrieben, mit umfasst.
Bei der Formulierungsentwicklung sind die physikalisch-chemischen und biologischen
Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) zu berücksichtigen, beispielsweise die schlechte Wasserlöslichkeit (ca. 7 mg/L; 25°C) und der relativ hohe Schmelzpunkt von ca. 230°C der Verbindung der Formel (I) in der Kristallmodifikation, in der die Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung nach dem in WO 01/47919 unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren erhalten wird und die im folgenden als Modifikation I bezeichnet wird. Aufgrund der schlechten Wasserlöslichkeit können sich Schwierigkeiten wie eine unzureichende Bioverfügbarkeit sowie eine erhöhte biologische Variabilität der Absorptionsrate ergeben.
Um die Bioverfügbarkeit zu verbessern wurden verschiedene Entwicklungskonzepte verfolgt:
WO 2005/060940 beschreibt, wie durch eine spezielle Behandlung der Oberfläche der Verbindung der Formel (I) im Rahmen der Feuchtgranulierung und die Verwendung dieser Verbindung in hydophilisierter Form bei der Herstellung von festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen eine signifikante Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit erreicht wird. Hier ist die Tablette B aus WO 2005/060940 zu betrachten.
WO 2007/039122 beschreibt schnellfreisetzende Dan'eichungsformen, die die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form oder einer semi-stabilen Kristallmodifikation enthalten. Die Verwendung dieser Modifikationen führen zu einer verbesserten Löslichkeit und Bioverfügbarkeit.
WO 2010/003641 beschreibt die Verbesserung der Freisetzung der Verbindung der Formel (I) aus pharmazeutischen Zusammensetzungen, die neben der Verbindung der Formel (I), einen Lösungsvermittler und einen Pseudoemulgator als Hilfsstoffe enthalten. Die beschriebenen Zusammensetzungen werden einerseits zu Tabletten verarbeitet oder als Granulate beziehungsweise Pellets in Sachets oder Kapseln abgefüllt.
Alle beschriebenen, schnellfreisetzenden Zusammensetzungen haben den Nachteil, dass es sich um feste, orale Zusammensetzungen wie Tabletten oder Kapseln handelt. Kinder, ältere Menschen und körperlich beeinträchtigte Personen haben Schwierigkeiten, feste Darreichungs formen wie Tabletten oder Kapseln ganz zu schlucken.
Andererseits sind die beschriebenen Zusammensetzungen Granulate und Pellets in Sachets, die zwar leichter zu schlucken, aber nicht einfach nach den jeweiligen Körpermaßen der Patienten, insbesondere von Kindern, flexibel zu dosieren sind.
Anders als Tabletten können flüssige Zusammensetzungen leicht geschluckt werden. Die Leichtigkeit des Schlucken fördert bei vielen Patienten zusätzlich die Einhaltung der ärztlichen Anweisungen.
Eine Anforderung an die flüssige Zusammensetzung ist es, die durch die Tablette erzielte Bioverfügbarkeit in Form und Höhe der Blutspiegel nachzuempfinden.
In flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff gelöst oder als Suspension vorliegen. Flüssige Suspensionen haben oft ein Stabilitätsproblem dahingehend, den Wirkstoff in Suspension zu halten. Bei Suspensionen besteht die Gefahr einer Sedimentation des Wirkstoffes, was zu einem Konzentrationsgefälle innerhalb des Behältnisses und zu Über- oder Unterdosierung führen kann.
Eine Schwierigkeit bei Suspensionen aus schwer löslichen Wirkstoffen ergibt sich aus der Tatsache, dass sich die winzigen Partikel über die vorhandene wenn auch sehr geringe Löslichkeit des Wirkstoffes in Wasser in der Kristallform und in der Größe verändern können. Das kann durch Kristallwachstum einerseits oder durch Veränderung der polymorphen Form der suspendierten Kristalle andererseits zu Problemen bei der Erhaltung der Bioverfügbarkeit führen.
Pharmazeutische Suspensionen sollten fließfähig sein, damit die Dosis leicht und genau abgetrennt und appliziert werden kann. Damit ist für die Viskosität der Zubereitung eine Obergrenze vorhanden und damit eine Begrenzung der Menge an einzusetzenden Hilfsstoffen.
Unter Berücksichtigung der beschriebenen Schwierigkeiten ist es erforderlich ein System zu entwickeln, das eine ausreichende Stabilität durch Minimierung der Sedimentation gewährleistet.
Eine besondere Schwierigkeit bei der Entwicklung von Darreichungsformen für Kinder ist die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe. Gerade einige solubilisierende Stoffe werden als kritisch gesehen und sollten vermieden werden. Natürliche Gummen wie Carageenan, Alginate, Tragacanth, Acacia gummi, wie in WO 2010/003641 als Pseudoemulsifier beschrieben, können allergische Reaktionen auslösen. Natriumlaurylsulfat wird ebenso kritisch gesehen.
Ein weit verbreitetes Problem bei flüssigen Darreichungsformen ist der unangenehme Geschmack des Wirkstoffes und/oder verschiedener Hilfsstoffe, der sich manifestiert, wenn er in flüssiger Form vorliegt. Meist wird der Geschmack mit einem Süßstoff beziehungsweise Zucker oder einem Aroma überdeckt, das den bitteren oder unangenehmen Geschmack überwinden soll.
Überraschenderweise wurde für die Verbindung der Formel (I) eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung gefunden, die sich als Darreichungsform besonders für geriatrische und pädiatrische Patienten eignet, d. h. für Kinder, ältere Menschen und körperlich beeinträchtigte Personen. Es handelt sich dabei um eine Suspension der Verbindung der Formel (I), die physikochemisch stabil ist. Die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung zeigt gleichzeitig eine der Tablette B aus WO 2005/060940 entsprechende hohe Bioverfügbarkeit. Weiterhin zeigt sich, dass die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auch ohne Zuhilfenahme der in WO 2005/060940 und WO 2010/003641 beschriebenen solubilisierenden Hilfsstoffe, wie Carageenan, Alginate, Tragacanth, Acacia gummi, eine schnelle Freisetzung und ausreichende Bio Verfügbarkeit aufweist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 5-Chlor-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo^-morphohnyl)-phenyl]-l ,3- oxazolidin-5-yl} -methyl)-2 -thiophencarboxamid (I).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend
(a) 5-Chior-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l ,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)- 2 -thiophencarboxamid (I),
(b) mindestens eine verdickende und strukturgebende Komponente,
(c) mindestens ein Konservierungsmittel,
(d) gegebenenfalls Süßstoff oder Zucker,
(e) gegebenenfalls Aroma,
(f) gegebenenfalls mindestens einen pH-Regulator, und
(g) gegebenenfalls Xanthangummi.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 5-Chior-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l ,3- oxazolidin-5-yl}-methyl)-2 -thiophencarboxamid (I), die die Verbindung der Formel (I) schnell freisetzt, im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind schnellfreisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen insbesondere solche, die gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle), wie im experimentellen Teil unter In-vitro Freisetzung beschrieben, einen Q-Wert (30 Minuten) von 75% besitzen.
Bevorzugt ist eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 5- Chlor-N-( { (5 S)-2-ox o-3 - [4-(3 -oxo-4-morpholinyl)-phenyl] - 1 ,3 -oxazoiidin-5 -yl } -methyl )-2- thiophencarboxamid (I), dadurch gekennzeichnet, dass 80% der Verbindung der Formel (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 50 UpM) freigesetzt werden. ίη einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden 80% der Verbindung der Formel (I) in einem Zeitraum von maximal 30 Minuten gemäß l ISP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 ( Paddle; 50 UpM) freigesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung eine Suspension.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung eine stabile, wässrige Suspension.
Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Suspensionstrockensäfte und Suspensionsfertigsäfte. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung eine stabile, wässrige Suspension, die durch Süßstoffe oder Zucker und Aromen einen angenehmen Geschmack erhält.
Die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eignet sich besonders als Darreichungsform für geriatrische und pädiatrische Patienten, d. h. für Kinder, ältere Menschen und körperlich beeinträchtigte Personen.
Die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung kann mit handelsüblichen Dosierpipetten exakt dosiert und entsprechend der jeweiligen Körpermaße flexibel dosiert werden.
Die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch bei früh- und neugeborenen Kindern angewendet werden, indem sie über eine Nasensonde appliziert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-moφholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) in kristalliner Form eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) in mikronisierter Form eingesetzt. Die Verbindung der Forme! (I) besitzt dabei vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße X50 kleiner 10 μηι, insbesondere zwischen 1 und 8 μηι sowie X90 (90%- Anteil) kleiner 20 μηι, insbesondere kleiner 15 μιη.
Die Verbindung der Formel (I) liegt in der erfindungsgemäßen flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Konzentration von 0.01 bis 10% vor, vorzugsweise in einer Konzentration von 0.05 bis 2%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zus ammens etzung. Die Menge der Verbindung der Formel (I) in der flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt vorzugsweise 0.5 bis 30 mg.
Die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthält als suspendierendes System, mindestens eine verdickende und strukturgebende Komponente. Die verdickende und strukturgebende Komponente besteht beispielsweise aus hydrophilen wasserlöslichen Polymeren wie Hydrokolloiden, quellenden oder gelierenden Polymeren. Beispiele geeigneter Hydrokolloide sind modi izierte Stärke, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Dextrane, Polyvinylpyrollidone, cellulosehaltige Polymere wie mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Derivate und Kombinationen davon, ist darauf aber nicht beschränkt.
Eine bevorzugte Ausführungsform enthält eine Kombination aus mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose (Mikrokristallines Cellulose Gel) vom Typ Mikrokristallines Cellulose Gel 591, Mikrokristallines Cellulose Gel 611 oder Mikrokristallines Cellulose Gel 81 1 , wie sie /um Beispiel kommerziell von FMC Corp. (Food Machinery and Chemical Corporation) als
Avicel RC-591 oder Avicel CL-611 oder von JRS Pharma (J. Rettenmaier und Söhne) als Vivapur MCG 591 oder Vivapur MCG 61 1 oder Vivapur MCG 81 1 erhältlich ist.
Die verdickenden und strukturgebenden Komponenten werden in Konzentrationen von 0.1 bis 15%, bevorzugt zwischen 0.5 und 5% eingesetzt, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Eine bevorzugte Aus führungs form enthält 1.5 bis 2.5% mikrokristallines Cellulose el.
Um die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung wohlschmeckend und auch für Kinder angenehm zu machen, enthält die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung gegebenenfalls Süßstoffe oder Zucker. Als Süßstoffe eignen sich Sucralose, Saccharin, Natrium-, Kalium- oder Calciumsaccharin, Kaliumacesulfam, Neotam, Alitam Glycyrrhizin oder Thaumatin. Als Zucker eignen sich Glukose, Mannitol, Fruktose, Saccharose, Maltose, Maltitol, Galaktose, Sorbitol, Xylitol. Die Konzentration von Süßstoffen bewegt sich im Bereich von 0 bis 0.5%, insbesondere im Bereich von 0 bis 0.2%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird Sucralose in einer Konzentration von 0.01 % verwendet. Die Konzentration der Zucker bewegt sich im Bereich von 0 bis 65%, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 40%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird Sorbitol in einer Konzentration von 24% eingesetzt. Zusätzlich kommen gegebenenfalls Aromen zum Einsatz. Geeignete Aromen beinhalten natürliche und künstliche Aromastoffe und sind oft komplexe Gemische aus chemischen Substanzen, die in einem inerten Medium gelöst oder dispergiert sind. Mögliche Geschmacksrichtungen für Zusammensetzungen, die auch für Kinder geeignet erscheinen, sind unter anderem Vanille, Fruchtkomponenten wie Banane, Erdbeere, Himbeere, Tutti Frutti oder ein geschmacksmaskierendes Aroma, wie beispielsweise Aroma Masking Flavour der Firma Givaudan. Diese Aromen werden als Lösungen oder Dispersionen in geringen Mengen eingesetzt, die einen angenehmen Geruch und Geschmack gewährleisten. Der Gehalt an Aromen liegt im Bereich von 0 bis 2%, insbesondere im Bereich von 0 bis 1%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird das Aroma Masking Flavour der Finna Givaudan in einer Konzentration von 0.1% eingesetzt.
Eine Verbesserung des Geschmacks kann gegebenenfalls durch Zugabe von pH-Regulatoren erreicht werden. Zur Einstellung eines leicht sauren pH-Wertes kommen Stoffe, wie unter anderem Zitronensäure, Weinsäure und/oder Ascorbinsäure zum Einsatz. Vorzugsweise wird der pH-Wert auf 3 bis 6 eingestellt, insbesondere auf pl I 3 bis 5. Bevorzugt wird der pH-Wert auf 3.5 bis 5 eingestellt. Bevorzugt wird Zitronensäure bei einem pl i-Wert von 4 verwendet.
In einer besonders bevorzugten Form kann in die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung Xanthangummi gegebenenfalls integriert werden. Die Konzentration an Xanthangummi liegt im Bereich von 0 bis 2%, insbesondere im Bereich von 0 bis 0.5%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird 0.05% Xanthangummi verwendet.
In der erfindungsgemäßen flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung wird zur Verbesserung des Geschmacks gegebenenfalls Xanthangummi eingesetzt, um die unangenehme, leicht bittere Komponente des Verdickers Cellulosegel zu überdecken und ein angenehmes, geschmeidiges Mundgefühl zu erzeugen. Obwohl Xanthangummi in vielen Systemen zur Verzögerung der Freisetzung von Arzneistoffen eingesetzt wird und in WO 2010/003641 ausdrücklich ausgeschlossen wird, zeigt es in der flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung keinen negativen Einfluss auf die Freisetzung der Verbindung der Formel (I) und die Bioverfügbarkeit. Die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthält ein Konservierungsmittel. Konservierungsmittel für die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung sind beispielsweise Benzoesäure, Natriumbenzoat, Kaliumsorbat, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Salze der Ethylendiamintetraessigsäure, wie Dinatriumedetat. oder Parabene, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, oder Butylparaben. Vorzugsweise werden Natriumbenzoat oder Parabene eingesetzt. Die Konzentration des Konservierungsmittels liegt im Bereich von 0.01 bis 1 %, vorzugsweise im Bereich von 0.02 bis 0.2%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Vorzugsweise wird 0.05% Natriumbenzoat oder eine Kombination aus 0.14% Methylparaben und 0.6% Propylparaben eingesetzt.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembol ischen Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen.
Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Experimenteller Teil Abkürzungen
CV coeffizient of Variation (Variationskoeffizient)
geo. geometrisch
geo. Mittel geometrischer Mittelwert
L Beispiel 1
1.1 Suspensionszusammensetzung
Figure imgf000010_0001
1.2 Herstellung
Herstellung der Placebolösung (inklusive Überschuss):
9000 g Wasser werden in einem Ansatzbehälter vorgelegt. 200 g Mikrokristallines Cellulose Gel Ty p 591 und 5 g Xanthangummi werden nach und nach zugegeben. Es wird mit einem Ultraturrax T 50 mit S50N - G45F mindestens 15 Minuten bei Stufe 4 gerührt. Danach wird mit dem Ultraturrax mindestens 10 Minuten auf Stufe 6 gerührt. 5 g Natriumbenzoat werden zugegeben, es wird 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. 10 g Masking Flavour (Givaudan) werden zugegeben, es wird 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. 1 g Sucralose werden zugegeben, es wird 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. 18 g Zitronensäure werden zugegeben, es wird 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. Es wird mit Wasser auf 10000 g aufgefüllt und mit dem Ultraturrax 10 Minuten auf Stufe 3 homogenisiert. Herstellung der Wirkstoffsuspension:
3500 g Placebolösung werden vorgelegt. 9.9 g Rivaroxaban werden aufgestreut und mit 3500 g Placebolösung überdeckt. Mit dem Ultraturrax wird 60 Minuten lang auf Stufe 3-4 homogenisiert, wobei die Position des Ultraturrax alle 10 Minuten verändert wird. Der Wirksto f fgehalt dieser Suspension wird bestimmt. Aufgrund des gemessenen Wirkstoffgehalts wird mit weiterer Placebolösung auf die gewünschte Wirkstoffkonzentration verdünnt und mit dem Flügelrührer mindestens 45 Minuten gerührt. Die Wirkstoffsuspension wird sechs Mal durch einen Hochdruckhomogenisator bei 650 bis 750 bar gegeben.
2. Beispiel 2 2.1 Suspensioeszusammeesetzung
Figure imgf000011_0001
2.2 Herstellung
Mischung von Rivaroxaban (I) mit Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 811 (für 2 Chargen plus Überschuss): Im 1 1 Mischtopf eines Bohle Minigranulators werden 38.0 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ
811 vorgelegt. 4.4 g Rivaroxaban werden dazugegeben, weitere 19.2 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 81 1 werden oben daraufgegeben. Es wird 30 Minuten lang bei 200 UpM gemischt.
Herstellung der Suspension:
1800 g Wasser werden im Becomix 2.5 1 vorgelegt. 28 g der oben beschriebenen Mischung werden eingebracht. Es wird für 15 Minuten homogenisiert (Homogenisatoreinstellung 1500, Rührer 20 UpM im Wechsel, Vakuum 500 mbar). Weitere 10 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 811 werden eingebracht. Die Einwaagegläser werden insgesamt mit 150.3 g Wasser gespült und das Spülwasser mit zugegeben. Es wird weitere 15 Minuten homogenisert (Homogenisatoreinstellung 1500 UpM, Rührer 20 UpM im Wechsel, Vakuum 500 mbar). 1.0 g Xanthangummi wird zugegeben und es wird 30 Minuten lang homogenisiert (Homogenisatoreinstellung 1500 UpM, Rührer 20 UpM im Wechsel, Vakuum 500 mbar). 1.0 g Natriumbenzoat, 0.2 g Sucralose, 2.0 g Masking Flavour (Givaudan) und 3.6 g Zitronensäure werden zugegeben und es wird weitere 30 Minuten homogenisiert (Homogenisatoreinstellung 1500 UpM, Rührer 20 UpM im Wechsel, Vakuum 500 mbar). Es kann eine weitere Stunde nachgerührt werden.
•L Beispiel 3
3.1 Suspeesioeszusammensetzuiig
Figure imgf000012_0001
3.2 Herstellung
Herstellung der Placebolösung (inklusive Überschuss): 150 g Wasser werden vorgelegt. Bei 60°C werden 0.35 g Methyl- und 0.15 g Propylparaben gelöst. Nach dem Abkühlen werden 5 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 591 portionsweise zugegeben und mit dem Ultraturrax mindestens 10 Minuten auf Stufe 1 -2 und weitere 5 Minuten auf Stufe 6 gerührt. 0.125 g Xanthangummi werden zugegeben und mit dem Ultraturrax 15 Minuten auf Stufe 3 gerührt. 60 g Sorbitol werden zugegeben und mit dem Ultraturrax 5 Minuten auf Stufe 1 gerührt. 0.3 g Zitronensäure und 0.25 g Masking Flavour (Givaudan) werden zugegeben und es wird mit Wasser zu 249.75 g aufgefüllt. Es wird mit dem Flügelrührer 10 Minuten gerührt. Herstellung der Wirkstoffsuspension:
0.25 g Rivaroxaban werden in einem Becherglas vorgelegt und die Placebolösung wird portionsweise zugegeben. Dabei wird mit dem Ultraturrax mindestens 10 Minuten bei Stufe 2-3 homogenisert. Die fertige Suspension kann mehrmals über einen Hochdruckhomogenisator bei 650 bis 700 bar homogenisiert werden. iL Beispiel 4
4.1 Suspensionszusammeesetzueg
Figure imgf000013_0001
4.2 Herstellung Herstellung der Wirkstoffsuspension:
180.0 g Wasser werden in einem Becherglas vorgelegt. 3.60 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 811 werden eingebracht. Es wird lur ! 5 Minuten mit einem IKA Ultraturrax T25 bei Stufe I und anschließend 10 Minuten bei Stufe 4 homogenisiert. Danach wird die Mischung für 10- 15 Minuten stehen gelassen. Natriumbenzoat (0.1 g), Sucralose (0.02 g) und Masking Flavour (0.2 g) werden zugegeben und es wird für 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. Der pH-Wert wird durch Zugabe der Zitronensäure in 10%iger Lösung auf pl I 4 eingestellt. Wasser wird bis zum Endgewicht von 200 g zugeben. Es wird 10 Minuten mit dem Ultraturrax auf Stufe 4 homogenisiert.
0.2 g Rivaroxaban werden zugegeben und es wird mit dem Ultraturrax bei Stufe 2 in 6 unterschiedlichen Positionen für jeweils 5 Minuten homogenisiert. In-vitro Freisetzung
Die in vitro Freisetzungsuntersuchungen werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei einer Temperatur von 37°C durchgeführt. Für die Tablette liegt die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers bei 75 UpM (Umdrehungen pro Minute) in 900 ml einer Acetatpufferlösung von pH 4.5, die hergestellt wird aus 29.9 g Natriumacetattrihydrat und 16.6 ml Eisessig in 10 1 Wasser. Für die Suspension (Beispiel 2) liegt die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers bei 50 UpM (Umdrehungen pro Minute).
Die Tablette, die als Vergleich verwendet wird, ist die in WO 2005/060940 beschriebene Formulierung der Tablette B mit einem Rivaroxabangehalt von 2.5 mg. Die 2.5 mg-Tablette wird analog wie in WO 2005/060940 unter Tablette B beschrieben mittels Wirbelschichtgranulation hergestellt und hat die folgende Zusammensetzung (in mg/Tablette):
Rivaroxaban (I), mikronisiert 2.5 mg
Mikrokristalline Cellulose 40.0 mg
Laktose Monohydrat 35.7 mg
Croscarmellose (Ac-Di-Sol®, FMC) 3.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose, 5 cp 3.0 mg
Natriumlaurylsulfat 0.2 mg
Magnesiumstearat 0.6 mg
85.0 mg
Mit Filmcoating:
Hydroxypropylmethylcellulose 1.50 mg
Polyethylenglycol 0.50 mg
Titandioxid 0.50 mg
87.5 mg
Die Menge der zur Bestimmung der in-vitro Freisetzung verwendeten Suspension (Beispiel 2) beträgt 2.5 ml, was einem Rivaroxabangehalt von 2.5 mg entspricht.
In der folgenden Tabelle 1 sind die freigesetzten Mengen Rivaroxaban (I) bezogen auf den deklarierten Gesamtgehalt der Tablette bzw. Suspension wiedergegeben: Tabelle 1 : in-vitro Freisetzung
Figure imgf000015_0001
6. Untersuchung der Bioverfügbarkeit
Die Untersuchung der Bioverfügbarkeit wurde an gesunden, männlichen Probanden durchgeführt. Jeder Proband schluckte entweder eine Tablette (WO 2005/060940, Tablette B), die 10 mg Rivaroxaban (I) enthält, oder 10 ml der Suspension (Beispiel 1), die 10 mg Rivaroxaban (I) enthält, im Anschluss wurden pro Proband 13 Blutproben über einen Zeitraum von 24 Stunden genommen und die Rivaroxabankonzentration in den Blutproben gezogen.
In der folgenden Tabelle sind die entsprechenden pharmakokinetischen Parameter nach oraler Gabe von 10 mg Rivaroxaban (I) pro Proband aufgelistet.
Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter
Tablette (10 mg) Suspension (Beispiel 1)
10 mg 10 mg
n= l n=16
geo. Mittel %geo. CV geo. Mittel geo. CV
AUC [mcg*h/L] 954 (26.68) 883 (28.10)
AUC/D [h/L] 0.0954 (26.68) 0.0883 (28.10) m [mcg/L] 105 (32.46) 92.6 (29.36)
C D [1/L] 0,0105 (32.46) 0.00926 (29.36) t,/2 [h] 7.36 (22.68) 8.22 (30.62) a [h] 1 .75 (0.75-6.00) 2.50 (0.75-4,00) a) median, (ränge)
Die Suspension (Beispiel 1) zeigt eine vergleichbare Form der Blutspiegelkurve (Plasma- Konzentrations/Zeit-Profil) bei gleichzeitig hoher oraler Bioverfügbarkeit wie die Tablette (WO 2005/060940, Tablette B). Die Suspension erreicht 93% der AUC (area under the curve) der Tablette. Das 90%-Konfidenzintervall für die AUC reicht von 85% bis 101% und erfüllt damit das Bioäquivalenzkriterium (80-125%). Die Suspension erreicht 87% des (maximale Plasmakonzentration). Das 90%-Koniidenzintervall für Cm« reicht von 77% bis 98%. Damit wurden auch für Cmax die Bioäquivalenzkriterien annähernd erfüllt.

Claims

Pafcntansprüche
Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 5-Chlor-N- ({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-mo holinyl)-phenyl]-l ,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2- thiophencarboxamid (I)
Figure imgf000017_0001
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend
(a) 5-Chlor-N-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-mo^holinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid (I),
(b) mindestens eine verdickende und strukturgebende Komponente,
(c) mindestens ein Konservierungsmittel,
(d) gegebenenfalls Süßstoff oder Zucker,
(e) gegebenenfalls Aroma,
(f) gegebenenfalls mindestens einen pH-Regulator,
(g) gegebenenfalls Xanthangummi.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 80% der Verbindung der Formel (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 50 UpM) freigesetzt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Suspension handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form eingesetzt wird. Pharmazeutisehe Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die verdickende und strukturgebende Komponente eine Kombination aus mikrokristalliner Cellulose und C arb oxymethylc ellulo s e ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Konsenaerungsmittel Natriumbenzoat oder Parabene sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese Xanthangummi enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese Süßstoff oder Zucker enthält. 10. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
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