RU2238727C2 - Стабильный водный раствор ем 12 - Google Patents

Стабильный водный раствор ем 12 Download PDF

Info

Publication number
RU2238727C2
RU2238727C2 RU2000107662A RU2000107662A RU2238727C2 RU 2238727 C2 RU2238727 C2 RU 2238727C2 RU 2000107662 A RU2000107662 A RU 2000107662A RU 2000107662 A RU2000107662 A RU 2000107662A RU 2238727 C2 RU2238727 C2 RU 2238727C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aqueous solution
stable aqueous
diseases
thalidomide
parenteral administration
Prior art date
Application number
RU2000107662A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000107662A (ru
Inventor
Тино ГЕРМАНН (DE)
Тино ГЕРМАНН
Генрих КУГЕЛЬМАНН (DE)
Генрих КУГЕЛЬМАНН
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19914621A external-priority patent/DE19914621C2/de
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2000107662A publication Critical patent/RU2000107662A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2238727C2 publication Critical patent/RU2238727C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описываются водный раствор производного талидомида, который может применяться в такой форме для парентерального, прежде всего для внутривенного введения, при терапии иммунологических и онкогематологических заболеваний, а также способ приготовления соответствующего раствора. Раствор стабилен и нетоксичен. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к предназначенной для парентерального введения лекарственной форме, содержащей производное талидомида ЕМ 12, а также к способу ее получения. Эта лекарственная форма может применяться для терапии воспалительных и онкогематологических заболеваний.
Чрезмерное образование способствующих воспалительным процессам цитокинов TNF-α (фактор некроза опухоли) и интерлейкина IL-12 фагоцитарными клетками (например, моноцитами) играет главную роль в патогенезе различных воспалительных заболеваний (Trinchieri 1995, Ann. Rev. Immunolog. 13: 251).
Основополагающим для терапии таких заболеваний является целенаправленное подавление образования указанных способствующих воспалительным процессам цитокинов, осуществляемое введением иммуномодуляторных активных веществ, таких, например, как дексаметазон или талидомид, соответственно производное талидомида ЕМ 12. Если кортикоиды, такие как дексаметазон, на сегодняшний день представлены в инъецируемых формах, то в отношении обладающего иммуномодуляторным действием производного ЕМ 12 подобное до настоящего времени не практиковалось. В заявке DE 19743968.3 предлагается вводить талидомид парентерально.
При лечении тяжелых форм афтозного стоматита талидомид, как было установлено, превосходит по своей эффективности классические иммуносуп-рессоры. В качестве других примеров заболеваний, при терапии которых талидомид дает хорошие результаты, не приводя при этом к какой-либо существенной иммунодепрессии, можно назвать красную волчанку (Lupus erythematodes), ползучую язву (Pyoderma gangranosum) и урогенитальные язвы при болезни Бехчета, а также не отличающиеся в принципе в гистологическом отношении от афтозных язв изъязвления у ВИЧ-инфицированных, при которых в отличие от большинства кожно-слизистых поражений, обусловленных ВИЧ-инфекцией, не удается обнаружить микробов-возбудителей. Эти частично разрастающиеся также до размеров больших язв повреждения в отличие от афтозного стоматита (Stomatitis aphthosa) могут иметь место во всем пищеварительном тракте и при локализации в полости глотки или в пищеводе вследствие обусловленных их действием болей могут затруднять прием пищи, равно как и оральный прием медикаментов.
В тяжелых случаях фарингеальных и эзофагеальных язв, при которых оральный прием может быть затруднен или вовсе невозможен, и в случаях со связанной с ВИЧ-инфекцией патологией, при которых симптоматика, вызванная тяжелой формой диареи, не позволяет все точно рассчитать для орального приема, практически единственным приемлемым методом является парентеральное введение активного вещества. Однако такому методу введения активных веществ препятствует малая водорастворимость талидомида (Arch. Pharm. 321, 371 (1988)). Поэтому не было недостатка в попытках разработать водорастворимые формы введения.
Из заявки DE 4211812 известны водорастворимые производные талидомида, обладающие по сравнению с самим талидомидом заметно более высокой растворимостью и пригодные для парентерального введения.
Кроме того, для парентерального введения были предложены талидомидсодержащие пролекарственные средства, которые могут применяться в растворенном в физиологическом диапазоне значений рН виде и являются токсикологически безопасными (см. DE 19613976). Недостаток вышеназванных соединений обоих типов заключается в том, что для их получения требуются более значительные материально-технические затраты по сравнению с талидомидом.
Поскольку для производного талидомида ЕМ 12 касательно его растворимости в водной среде и его склонности к спонтанному гидролизу характерны аналогичные неблагоприятные свойства, что и для самого талидомида, в основу изобретения была положена задача разработать водорастворимую форму применения этого обладающего иммуномодуляторным действием производного талидомида. Помимо этого предусматривалось, что разрабатываемая форма применения, будучи растворенной в воде, должна быть стабильной, а нефизиологические физико-химические свойства не должны вызывать никакого токсикологического эффекта.
Как было установлено, получение водных растворов при использовании в этих целях склонности ЕМ 12 к спонтанному гидролизу практически нецелесообразно. В случаях, когда значения рН водных растворов находятся в диапазоне ≤5,5, гидролиз отсутствует.
Figure 00000001
Объектом изобретения в соответствии с этим является пригодный для парентерального введения раствор ЕМ 12, при этом он представляет собой водный раствор со значением рН, меньшим или равным 5,5, и содержит в качестве компонента глюкозу. Согласно изобретению ЕМ 12 растворен в изотоническом растворе глюкозы либо в виде рацемата, либо в виде одного из энантиомеров. Такие растворы могут применяться для парентерального, прежде всего для внутривенного, введения.
В качестве предназначенных для инъекций форм ЕМ 12 пригодны такие формы, которые содержат в своем составе активное вещество в количестве по меньшей мере 0,2 мг/мл.
Еще одним объектом изобретения является способ получения водного раствора ЕМ 12. При этом согласно изобретению предусматривается добавлять ЕМ 12 в изотонический раствор глюкозы при значении рН последнего 4-5 и эту смесь встряхивать до полного растворения ЕМ 12 и/или для сокращения продолжительности процесса получения, обрабатывать затем ультразвуком и фильтровать в асептических условиях. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма токсикологически безопасна как при быстрой, так и при медленной инфузии (10 мл/мин).
Лекарственные средства по изобретению наряду с ЕМ 12 содержат в своем составе еще и глюкозу. При необходимости в раствор ЕМ 12 можно добавлять также другие вспомогательные вещества. Выбор таких вспомогательных веществ, равно как и их используемые количества, зависят от дозировки и методики введения препарата. Назначаемое пациенту количество активного вещества, зависящее от веса пациента, от методики парентерального введения, показания и степени тяжести заболевания, составляет обычно от 0,1 до 1 мг/кг.
Предназначенные для парентерального введения растворы ЕМ 12, равно как и талидомидсодержащие растворы, могут применяться для терапии заболеваний, патогенез которых обусловливают избыточным продуцированном TNF-α и IL-12 (в частности, заболеваний кишечного тракта, кожи, слизистой оболочки, сосудов, а также аутоиммунных заболеваний); кроме того, благодаря антиангиогенезному действию (то есть предотвращению развития кровеносных сосудов) их можно применять также для терапии онкогематологических и других онкологических заболеваний.
К заболеваниям вышеназванных типов относятся среди прочих дерматиты (например, атопический дерматит, псориаз, экзема), воспаления дыхательных путей (например, бронхит, пневмония, бронхиальная астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, саркоидоз, силикоз/фиброз), воспаления желудочно-кишечного тракта (например, язва двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит), далее такие заболевания, как гепатит, панкреатит, аппендицит, перитонит, нефрит, афтоз, конъюнктивит, кератит, увеит, ринит.
К числу аутоиммунных заболеваний относятся, например, заболевания артритного характера (например, ревматоидный артрит), заболевания, связанные или обусловленные лейкоцитарными антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA-B27), кроме того, множественный склероз, юношеский диабет и красная волчанка.
Другими показаниями к применению являются сепсис, бактериальный менингит, кахексия, реакция отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", а также реперфузионный синдром и атеросклероз.
Картины указанных болезней дополняют такие онкогематологические заболевания, как множественный миеломатоз и лейкоцитозы, а также другие онкологические заболевания, такие как глиобластоз, карцинома предстательной железы и карцинома молочной железы.
Пример
Для приготовления предназначенного для внутривенного введения инфузионного раствора в концентрации 200 мкг/мл 70 мг рацемического ЕМ 12 добавляли в 350 мл 5%-ного раствора глюкозы (рН 4-5), помещенного в стеклянную бутылочку. Затем смесь интенсивно встряхивали и в течение 15 минут обрабатывали ультразвуком. Поскольку требуемая концентрация растворенного ЕМ 12 зависит от интенсивности встряхивания и ультразвуковой обработки, обе указанные операции повторяли до достижения полного растворения активного вещества. Температура воды в ультразвуковой бане составляла максимально 33°С. Раствор в асептических условиях фильтровали через стерилизационный фильтр типа Millex GS с порами размером 0,2 мкм (Millipore S.A., Molsheim, Франция), направляя в стерильную стеклянную бутылочку. Затем раствор помещали на хранение при комнатной температуре. Значение рН готового раствора составляло 5,5.
Тестирование стойкости
В течение двух недель из приготовленных описанным выше путем растворов несколько раз отбирали пробы для анализа. По истечении двух недель ЕМ 12 полностью сохранял свою биологическую эффективность.
Подтверждение иммуномодуляторной эффективности
Для исследования иммуномодуляторной эффективности полученных растворов выделяли человеческие моноциты из мононуклеарных (одноядерных) клеток периферической крови и активировали бактериальным ЛПС (липополисахаридом). Концентрацию TNF-α и IL-12 в надосадочной жидкости клеточной культуры определяли с помощью "сэндвичевого" ELISA-анализа (твердофазного иммуноферментного анализа) (Biosource Europe, Fleurus, Бельгия).
Figure 00000002

Claims (3)

1. Стабильный водный раствор имуномодулятора для парентерального введения, содержащий 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и изотонический раствор глюкозы, значение рН которого меньше или равно 5,5.
2. Стабильный водный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит активное вещество в количестве по меньшей мере 0,2 мг/мл.
3. Способ получения стабильного водного раствора по п.1, отличающийся тем, что 3-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион добавляют в изотонический раствор глюкозы при значении рН 4-5 и эту смесь встряхивают до достижения полного растворения активного вещества и/или для сокращения продолжительности процесса приготовления, обрабатывают затем ультразвуком и фильтруют в антисептических условиях.
RU2000107662A 1999-03-31 2000-03-30 Стабильный водный раствор ем 12 RU2238727C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19914621A DE19914621C2 (de) 1997-10-06 1999-03-31 Stabile wässrige Lösung von EM 12
DE19914621.7 1999-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000107662A RU2000107662A (ru) 2001-12-27
RU2238727C2 true RU2238727C2 (ru) 2004-10-27

Family

ID=7903088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000107662A RU2238727C2 (ru) 1999-03-31 2000-03-30 Стабильный водный раствор ем 12

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6306879B1 (ru)
EP (1) EP1040838B1 (ru)
JP (1) JP2000290180A (ru)
KR (1) KR20010006930A (ru)
CN (1) CN1270027A (ru)
AR (1) AR023199A1 (ru)
AT (1) ATE235256T1 (ru)
AU (1) AU766250B2 (ru)
BR (1) BR0001112A (ru)
CA (1) CA2302886A1 (ru)
CO (1) CO4970704A1 (ru)
DE (1) DE50001522D1 (ru)
DK (1) DK1040838T3 (ru)
ES (1) ES2194640T3 (ru)
HK (1) HK1033645A1 (ru)
HU (1) HUP0001312A2 (ru)
IL (1) IL135340A0 (ru)
NO (1) NO20001658L (ru)
NZ (1) NZ503428A (ru)
PE (1) PE20001597A1 (ru)
PL (1) PL339336A1 (ru)
PT (1) PT1040838E (ru)
RU (1) RU2238727C2 (ru)
SI (1) SI1040838T1 (ru)
SK (1) SK4632000A3 (ru)
ZA (1) ZA200001618B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7268148B2 (en) * 1999-05-20 2007-09-11 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enzymes
DE19957342A1 (de) * 1999-11-29 2001-05-31 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von IL-12-bedingten Erkrankungen
JP4361273B2 (ja) 2001-02-27 2009-11-11 アメリカ合衆国 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
CA2449671A1 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enyzmes
ATE428419T1 (de) * 2001-08-06 2009-05-15 Childrens Medical Center Antiangiogenese wirkung von stickstoffsubstituierten thalidomid-analoga
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CN1867331B (zh) 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4211812C2 (de) 1991-04-17 1994-05-05 Gruenenthal Gmbh Thalidomidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung derselben in Arzneimitteln
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
DE19743968C2 (de) 1997-10-06 2002-07-11 Gruenenthal Gmbh Intravenöse Applikationsform von Thalidomid zur Therapie immunologischer Erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
BR0001112A (pt) 2001-08-21
ATE235256T1 (de) 2003-04-15
NO20001658L (no) 2000-10-02
HU0001312D0 (en) 2000-06-28
EP1040838B1 (de) 2003-03-26
EP1040838A1 (de) 2000-10-04
HUP0001312A2 (en) 2001-03-28
NO20001658D0 (no) 2000-03-30
DK1040838T3 (da) 2003-05-26
AU766250B2 (en) 2003-10-09
AU2420400A (en) 2000-10-05
KR20010006930A (ko) 2001-01-26
PL339336A1 (en) 2000-10-09
PT1040838E (pt) 2003-08-29
US6306879B1 (en) 2001-10-23
AR023199A1 (es) 2002-09-04
PE20001597A1 (es) 2001-01-20
CN1270027A (zh) 2000-10-18
SI1040838T1 (en) 2003-08-31
DE50001522D1 (de) 2003-04-30
SK4632000A3 (en) 2000-10-09
JP2000290180A (ja) 2000-10-17
IL135340A0 (en) 2001-05-20
ES2194640T3 (es) 2003-12-01
CA2302886A1 (en) 2000-09-30
CO4970704A1 (es) 2000-11-07
ZA200001618B (en) 2000-10-25
HK1033645A1 (en) 2001-09-14
NZ503428A (en) 2001-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3763369B1 (en) Use of ccr3-inhibitors for treating dry age-related macular degeneration
RU2238727C2 (ru) Стабильный водный раствор ем 12
JP2848527B2 (ja) キノロンカルボン酸溶液
EA012594B1 (ru) Аминокислые соли росиглитазона
JPH11189534A (ja) 免疫学的疾患を治療するためのサリドマイドの静脈内投与形
CN107260736A (zh) 用于治疗痴呆的5‑ht4受体激动剂
WO2013107236A1 (zh) （6s）-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
WO2009001163A1 (en) Lyophilized preparations of pantoprazole sodium for injection
JPH11504012A (ja) ニコチンの使用中止を処置する方法
CA1277240C (fr) Medicament modulateur de l'immunite et son procede de preparation
CN1791420A (zh) T－细胞介导的疾病的治疗
MXPA06015196A (es) Tratamiento del dolor neuropatico, la fibromialgia o la artritis reumatoide.
RU2103999C1 (ru) Способ лечения алкоголизма
SU1122225A3 (ru) Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида
MXPA00002608A (es) Solución acuosa estable de 3-(1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona y proceso para su obtención
CZ20001164A3 (cs) Stabilní vodné roztoky derivátu Thalidomidu EM 12 a způsob jejich výroby
JP2001097880A (ja) 脱脂糠由来のリパーゼ阻害物質
BG64337B1 (bg) Метод за получаване на невирапин хемихидрат и фармацевтичен състав, който го съдържа
JP5162161B2 (ja) 炎症性疾患の予防または治療剤
RU2813197C1 (ru) Лекарственная форма для подавления бактериальных инфекций, способ её организации
DE19914621C2 (de) Stabile wässrige Lösung von EM 12
UA72286C2 (en) Alkaline salts n-(6-alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinsulfone)-n'-izonicotinoylhydrazide which can be used as antimicrobial and immunotropic agents, a method for the preparation thereof, use thereof as immunomodulator and pharmaceutical composition based thereon
WO2024224326A1 (en) Liquid parenteral formulations of bilastine
TWI298724B (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
KR101136075B1 (ko) 고혈압 치료제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060331