SK4632000A3 - Stable aqueous em 12 solutions and process for their preparation - Google Patents
Stable aqueous em 12 solutions and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- SK4632000A3 SK4632000A3 SK463-2000A SK4632000A SK4632000A3 SK 4632000 A3 SK4632000 A3 SK 4632000A3 SK 4632000 A SK4632000 A SK 4632000A SK 4632000 A3 SK4632000 A3 SK 4632000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solution
- stable aqueous
- solutions
- preparation
- diseases
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález sa týka parenterálnej aplikačnej formy derivátu Talidomidu EM 12 a spôsobu jeho výroby. Táto aplikačná forma sa môže použiť na terapiu zápalových a hematologicko-onkologických ochorení.
Doterajší stav techniky
Prevažujúca tvorba proinflamatórneho cytokínu TNF-α (tumornekrózcí faktor) a interleukinu IL-(12) fagocytárnymi bunkami (napríklad monocytmi) zohráva ústrednú úlohu v patogenéze rôznych zápalových ochorení (Trinchieri 1995, Ann. Rev. Immunol. 13, 251).
Použitie na terapiu týchto ochorení spočíva v cielenom potlačení tvorby týchto proinflamatórnych cytokínov podaním imunomodulačných účinných látok, ako je napríklad Dexametazón alebo Talidomid, prípadne derivát Talidomidu EM 12. Zatiaľ čo kortikoidy ako Dexametazón sú k dispozícii v injekčnej forme, v prípade imunomodulačne účinného derivátu EM 12 tomu tak doteraz nie je. Pre Talidomid je v DE 197 43 968 navrhnutá parenterálna aplikačná forma.
Talidomid sa pri ošetrovaní ťažkej aftéznej stomatitis ukázal v porovnaní s klasickými imunosupresívami ako výhodnejší. Ďalšie príklady ochorení, pri ktorých Talidomid vykazuje dobrú účinnosť bez toho, aby viedol ku generálnej imunosupresii, sú kutánne Lupus erythematodes, pyoderma gangrenosum a urogenitálna ulcera pri Morbus Beh^et a rovnako histologický od aftéznej ulcery neodlišujúca sa ulcerácia u HlV-pozitívnych, u ktorých na rozdiel od väčšiny HlV-asociovaných mukokutánnych lézií nemožno preukázať žiadnych mikrobiálnych pôvodcov. Tieto lézie čiastočne nadobúdajúce i veľkosť majoritných áft sa môžu na rozdiel od stomatitis aftóza vyskytovať v celom zažívacom trakte a pri lokalizácii v priestore hrdla a pažeráka svojou bolestivosťou sťažujú prijímanie výživy, ale tiež orálnych liekov.
Pre ťažké prípady faryngálnej alebo ezofagálnej ulcery, pri ktorých je orálne podávanie sťažené, ak nie je dokonca celkom vylúčené a rovnako pre prípady HlV-asociovanej patológie, pri ktorých ťažké hnačkové symptómy znemožňujú orálne podanie, sa ponúka parenterálne podanie účinnej látky. Nepatrná rozpustnosť Talidomidu vo vode (Árch. Pharm. 321, 371 (1998) však vylučuje parenterálnu aplikáciu tejto látky. Preto sa uskutočnilo veľa pokusov o vyvinutie aplikačnej formy rozpustnej vo vode.
ZDE-A 42 11 812 sú známe deriváty Talidomidu rozpustné vo vode, ktoré majú v porovnaní s Talidomidom výrazne vyššiu rozpustnosť vo vode a sú vhodné na parenterálne aplikácie.
Ďalej boli na parenterálnu aplikáciu navrhnuté predstupne (Prodrugs) Talidomidu, ktoré vo fyziologickom rozmedzí hodnôt pH možno toxikologický neškodne aplikovať rozpustené vo vode (DE 196 13 976). Nevýhodné je, že oba druhy vyššie uvedených zlúčenín sú pri výrobe nákladnejšie ako je to u Talidomidu.
Pretože derivát Talidomidu EM 12 z hľadiska jeho rozpustnosti vo vodnom médiu a jeho sklonu k spontánnej hydrolýze vykazuje podobné negatívne vlastnosti ako Talidomid, vznikla ako základná úloha vynálezu vývoj vo vode rozpustnej aplikačnej formy tohto imunomodulatórne účinného derivátu Talidomidu. Navyše by sa mala vyvíjať aplikačná forma stabilná vo vodnom roztoku a svojimi nefyziologickými fyzikálno - chemickými vlastnosťami by nemala vyvolávať žiadne toxikologické účinky.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že výroba vodných roztokov nie je s ohľadom na sklon EM 1?
k spontánnej hydrolýze schodná. Ak sú však pH hodnoty vodných roztokov v oblasti pH menšie alebo rovné 5,5, k hydrolýze nedochádza.
Tabuľka 1 Štruktúra substancií Talidomidu a EM 12
| Substancia | Štruktúra | Názov |
| Talidomid | 0 0 H | 2- (2,6-Dioxopiperidín- 3- yl)-izoindol-1,3-dión . |
| EM 12 | Ήρϋ 0 | 3-(1-oxo-1,3-dihydro- izoindol-2-yl)piperidín-2,6- dión |
Predmetom vynálezu je teda roztok EM 12 vhodný na parenterálnu aplikáciu, pričom tento roztok je vodný, s hodnotou pH menšou alebo rovnou 5,5 a ako súčasť obsahuje glukózu. Podľa vynálezu je EM 12 vo forme racemátu alebo ako jeden z enantiomérov rozpustený v izotonickom roztoku glukózy. Takéto roztoky sa môžu používať na parenterálnu, najmä na intravenóznu aplikáciu.
Ako injekčné aplikačné formy EM 12 sú vhodné také, u ktorých je obsah účinnej látky najmenej 0,2 mg/ml.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby vodných roztokov EM 12. Pritom sa podľa vynálezu pridá EM 12 do izotonického roztoku glukózy s pH hodnotou 4 až 5 a táto zmes sa trepe až do úplného rozpustenia EM 12 a/alebo sa kvôli skráteniu doby výroby následne pôsobí ultrazvuku a filtruje sa za aseptických podmienok.
Aplikačná forma podľa vynálezu je ako pri rýchlejšej infúzii, tak i pri pomalšej infúzii (10 ml/min.) toxikologický neškodná.
Liek podľa vynálezu obsahuje okrem EM 12 ešte glukózu. Prípadne sa môžu k roztoku EM 12 pridať ešte ďalšie pomocné látky. Voľba ďalších pomocných látok a rovnako ich množstvo závisí od toho, ako presne sa má liek aplikovať.
Množstvo účinnej látky podávanej pacientom závisí od hmotnosti pacienta, od spôsobu parenterálnej aplikácie, indikácie a stupňa závažnosti ochorenia, zvyčajne je medzi 0,1 a 1 mg/kg.
Parenterálne roztoky EM 12 sa môžu používať rovnako ako roztoky Talidomidu na terapiu ochorení, ktorých patogenéza je spôsobená prebytočnou produkciou TNFa a IL-12 (medzi iným ochorenia čreva, kože, slizníc, ciev a rovnako autoimúnnych ochorení), ďalej na základe anti-angiogenetického účinku tiež na terapiu hematologických ochorení a ďalších onkologických ochorení.
K ochoreniam vyššie uvedeného druhu patria medzi iným zápaly kože (napríklad atopická dermatitis, psoriáza, ekzémy), zápaly dýchacích ciest (napríklad bronchitis, pneumónia, astma bronchiale, ARDS (Adult Respirátory Distress Syndróme), sarkoidóza, silikóza/fibróza), zápaly gastrointestinálneho traktu (napríklad gastroduodenálna ulcera, Morbus Crohn, ulceratívna kolitis), ďalej ochorenia ako hepatitis, pankreatitis, appendicitis, peritonilis, nefritis, aftosis, konjunktivitis, keratitis, uveitis, rhinitis.
Autoimúnne ochorenia zahrňujú napríklad ochorenia artritického druhu (napríklad reumatická artritis, ochorenia asociované HLA-B27), ďalej sklerózu multiplex, diabetes mladistvých alebo Lupus erythematodes.
Ďalšími indikáciami sú sepsis, bakteriálna meningitis, kachexia, odmietavé reakcie transplantátu štep versus príjemca a rovnako reperfúzny syndróm a ateroskleróza.
Ďalej sem patria hematologické ochorenia ako myelóm multiplex a leukémia a rovnako ďalšie onkologické ochorenia ako je glioblastóm, karcinóm prostaty a karcinóm prsníka.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
Na výrobu infúzneho roztoku s koncentráciou 200 gg/ml sa 70 mg racemického EM 12 dá do 350 ml 5 %-ného roztoku glukózy pre infúzie (pH 4 až 5) v sklenenej infúznej fľaši. Zmes sa dôkladne pretrepe a po dobu 15 minút sa spracováva ultrazvukom. Pretože dosiahnutá koncentrácia rozpusteného EM 12 závisí od intenzity trepania a spracovania ultrazvukom, opakujú sa oba kroky až do úplného rozpustenia. Teplota vody v ultrazvukovom kúpeli je maximálne 33 ’C. Roztok sa za aseptických podmienok filtruje cez sterilný filter Millex GS s veľkosťou pórov 0,22 gm (firma Millipore S. A., Molsheim, Francúzsko) do sterilnej sklenenej infúznej fľaše. Roztok sa prechováva za teploty miestnosti.
Hodnota pH hotového roztoku je 5,5.
Skúšky stability
Počas 2 týždňov bolo z roztokov opakovane odoberané množstvo na analýzu.
Po dvoch týždňoch si EM 12 zachoval plnú biologickú účinnosť.
Dôkaz imunomodulatórnej účinnosti
Kvôli skúške imunomodulatórnej účinnosti vyrobených roztokov sa izolujú humánne monocyty z periférnych krvných mononukleárnych buniek (PBMC) a aktivujú sa bakteriálnym LPS (lipopolysacharid). Koncentrácia TNF-a a IL-12 vo zvyškoch bunečnej kultúry sa stanoví pomocou Sandwich - Elisa (Biosource Európe, Fleurus, Belgicko).
Tabuľka 2 Vplyv roztoku EM 12 vyrobeného podľa vyššie uvedeného príkladu na produkciu TNF-α a IL-12 LPS - aktivovaných monocytov
| 0 | EM 12 10 pg/ml | EM 12 | 2 pg/ml | |||
| pg/ml | % Inh* | pg/ml | % Inh* | pg/ml | % Inh* | |
| TNF-a | 23 678 | 0 | 9 548 | 61 | 9 915 | 60 |
| IL-12 | 2 534 | 0 | 464 | 79 | 528 | 74 |
% Inh.* = % inhibície produkcie TNF-α a IL-12 kontrolných vzoriek bez inhibítorov
Claims (3)
1. Stabilné vodné roztoky podľa patentovej prihlášky DE 197 43 968.3 obsahujúce EM 12 na parenterálne podávanie, pričom EM 12 je rozpustené v izotonickom roztoku glukózy a pH hodnota roztoku je menšia alebo rovná 5.
2. Stabilné vodné roztoky podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že majú obsah účinnej látky najmenej 0,2 mg/ml.
3. Spôsob výroby stabilných vodných roztokov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa EM 12 dá do izotonického roztoku glukózy s pH hodnotou 4 až 5 a táto zmes sa trepe až do úplného rozpustenia a/alebo sa kvôli skráteniu doby výroby následne spracuje ultrazvukom a filtruje sa za aseptických podmienok.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914621A DE19914621C2 (de) | 1997-10-06 | 1999-03-31 | Stabile wässrige Lösung von EM 12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4632000A3 true SK4632000A3 (en) | 2000-10-09 |
Family
ID=7903088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK463-2000A SK4632000A3 (en) | 1999-03-31 | 2000-03-31 | Stable aqueous em 12 solutions and process for their preparation |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6306879B1 (sk) |
| EP (1) | EP1040838B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000290180A (sk) |
| KR (1) | KR20010006930A (sk) |
| CN (1) | CN1270027A (sk) |
| AR (1) | AR023199A1 (sk) |
| AT (1) | ATE235256T1 (sk) |
| AU (1) | AU766250B2 (sk) |
| BR (1) | BR0001112A (sk) |
| CA (1) | CA2302886A1 (sk) |
| CO (1) | CO4970704A1 (sk) |
| DE (1) | DE50001522D1 (sk) |
| DK (1) | DK1040838T3 (sk) |
| ES (1) | ES2194640T3 (sk) |
| HK (1) | HK1033645A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0001312A2 (sk) |
| IL (1) | IL135340A0 (sk) |
| NO (1) | NO20001658L (sk) |
| NZ (1) | NZ503428A (sk) |
| PE (1) | PE20001597A1 (sk) |
| PL (1) | PL339336A1 (sk) |
| PT (1) | PT1040838E (sk) |
| RU (1) | RU2238727C2 (sk) |
| SI (1) | SI1040838T1 (sk) |
| SK (1) | SK4632000A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA200001618B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7268148B2 (en) * | 1999-05-20 | 2007-09-11 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enzymes |
| DE19957342A1 (de) * | 1999-11-29 | 2001-05-31 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von IL-12-bedingten Erkrankungen |
| EP1389203B8 (en) | 2001-02-27 | 2010-03-10 | The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services | Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors |
| CA2449671A1 (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enyzmes |
| US7153867B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-26 | Celgene Corporation | Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| BRPI0414497A (pt) | 2003-09-17 | 2006-11-14 | Us Gov Health & Human Serv | análogos de talidomida |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2098505T3 (es) | 1991-04-17 | 1997-05-01 | Gruenenthal Chemie | Nuevos derivados de la talidomida, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| DE19743968C2 (de) | 1997-10-06 | 2002-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Intravenöse Applikationsform von Thalidomid zur Therapie immunologischer Erkrankungen |
-
2000
- 2000-03-01 DK DK00104208T patent/DK1040838T3/da active
- 2000-03-01 AT AT00104208T patent/ATE235256T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 DE DE50001522T patent/DE50001522D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 SI SI200030109T patent/SI1040838T1/xx unknown
- 2000-03-01 EP EP00104208A patent/EP1040838B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 PT PT00104208T patent/PT1040838E/pt unknown
- 2000-03-01 ES ES00104208T patent/ES2194640T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-16 NZ NZ503428A patent/NZ503428A/en unknown
- 2000-03-23 PE PE2000000251A patent/PE20001597A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-28 AR ARP000101398A patent/AR023199A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-29 IL IL13534000A patent/IL135340A0/xx unknown
- 2000-03-29 HU HU0001312A patent/HUP0001312A2/hu unknown
- 2000-03-29 CA CA002302886A patent/CA2302886A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-29 JP JP2000091998A patent/JP2000290180A/ja not_active Withdrawn
- 2000-03-29 CO CO00022431A patent/CO4970704A1/es unknown
- 2000-03-30 RU RU2000107662A patent/RU2238727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 CN CN00102595A patent/CN1270027A/zh active Pending
- 2000-03-30 ZA ZA200001618A patent/ZA200001618B/xx unknown
- 2000-03-30 KR KR1020000016490A patent/KR20010006930A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 PL PL00339336A patent/PL339336A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NO NO20001658A patent/NO20001658L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 AU AU24204/00A patent/AU766250B2/en not_active Ceased
- 2000-03-31 BR BR0001112-6A patent/BR0001112A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-31 US US09/540,203 patent/US6306879B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-31 SK SK463-2000A patent/SK4632000A3/sk unknown
-
2001
- 2001-03-20 HK HK01101990A patent/HK1033645A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO4970704A1 (es) | 2000-11-07 |
| PE20001597A1 (es) | 2001-01-20 |
| DE50001522D1 (de) | 2003-04-30 |
| HK1033645A1 (en) | 2001-09-14 |
| AU2420400A (en) | 2000-10-05 |
| HUP0001312A2 (en) | 2001-03-28 |
| ATE235256T1 (de) | 2003-04-15 |
| BR0001112A (pt) | 2001-08-21 |
| PT1040838E (pt) | 2003-08-29 |
| US6306879B1 (en) | 2001-10-23 |
| NZ503428A (en) | 2001-08-31 |
| RU2238727C2 (ru) | 2004-10-27 |
| NO20001658D0 (no) | 2000-03-30 |
| KR20010006930A (ko) | 2001-01-26 |
| AU766250B2 (en) | 2003-10-09 |
| SI1040838T1 (en) | 2003-08-31 |
| PL339336A1 (en) | 2000-10-09 |
| DK1040838T3 (da) | 2003-05-26 |
| CA2302886A1 (en) | 2000-09-30 |
| JP2000290180A (ja) | 2000-10-17 |
| IL135340A0 (en) | 2001-05-20 |
| NO20001658L (no) | 2000-10-02 |
| EP1040838B1 (de) | 2003-03-26 |
| AR023199A1 (es) | 2002-09-04 |
| EP1040838A1 (de) | 2000-10-04 |
| ES2194640T3 (es) | 2003-12-01 |
| HU0001312D0 (en) | 2000-06-28 |
| ZA200001618B (en) | 2000-10-25 |
| CN1270027A (zh) | 2000-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60313472T2 (de) | Pyrrolidindion-substituierte piperidin-phthalazone als pde4-inhibitoren | |
| EP1076657B1 (de) | Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung | |
| TW533203B (en) | New crystalline form of omeprazole | |
| DE69925819T2 (de) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren von entzündungszytokinen | |
| JP4301812B2 (ja) | Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラインオン−ピペリジノ−誘導体 | |
| TWI310384B (en) | Methods for effecting chiral salt resolution from racemic mixtures of enantiomers used in making pyrrolo pyrimidine compounds and use of such compounds as inhibitors of protein kinases | |
| JP2005538137A (ja) | ピペリジン−ｎ−オキシド誘導体 | |
| SK4632000A3 (en) | Stable aqueous em 12 solutions and process for their preparation | |
| WO2003066047A1 (en) | Use of indole-3-acetic acids in the treatment of asthma, copd and other diseases | |
| EP1330455B1 (de) | Neue 7-azaindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung | |
| HRP20030410A2 (en) | Freeze dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection | |
| DE69105135T2 (de) | Piperidyl-substituierte indole. | |
| CN1972928A (zh) | 制备用于制备依美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 | |
| CN107260736A (zh) | 用于治疗痴呆的5‑ht4受体激动剂 | |
| JPH11189534A (ja) | 免疫学的疾患を治療するためのサリドマイドの静脈内投与形 | |
| CZ20001164A3 (cs) | Stabilní vodné roztoky derivátu Thalidomidu EM 12 a způsob jejich výroby | |
| WO2009001163A1 (en) | Lyophilized preparations of pantoprazole sodium for injection | |
| DE69206607T2 (de) | Behandlung von kognitiven störungen. | |
| AU2005259205B2 (en) | Solid forms of the magnesium salt of (S)-omeprazole and processes for their preparation | |
| CA1263389A (en) | Imidazo[1.2-a]quinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS59118786A (ja) | 新規な薬理学的に活性なピラゾロピリジン類 | |
| MXPA00002608A (es) | Solución acuosa estable de 3-(1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2, 6-diona y proceso para su obtención | |
| EP1613627A1 (de) | 7-azaindole und deren verwendung als therapeutika | |
| DE19914621C2 (de) | Stabile wässrige Lösung von EM 12 | |
| WO2001070688A2 (de) | N-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl) benzamide und ihre verwendung als immunomodulatoren |