KR20010006930A - Em 12의 안정한 수용액 - Google Patents
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Abstract
본원 발명에는 비경구 적용 형태, 특히 면역학적 및 혈액학적-종양 질환의 치료를 위한 EM 12의 정맥내 적용 형태로서 적합한 EM 12의 수용액, 및 상응하는 EM 12의 용액을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
Description
본 발명은 탈리도미드 유도체 EM 12의 비경구 적용 형태 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 적용 형태는 염증 및 혈액학적-종양 질환의 치료에 사용할 수 있다.
식세포(예: 단구)에 의한 프로염증성 사이토킨 TNF-α(종양 괴사 인자) 및 인터루킨(IL)-12의 과다한 형성은 각종 염증 질환의 발병에 중요한 역할을 담당한다[참조: Trinchieri 1995, Ann. Rev. Immunol. 13: 251].
이들 질환의 치료에 대한 한가지 접근법은 면역조절 활성 성분, 예를 들어 덱사메타손 또는 탈리도미드, 또는 탈리도미드 유도체 EM 12를 투여하여 프로염증성 사이토킨의 형성을 계획적으로 억제하는 것이다. 덱사메타손과 같은 코르티코이드는 주사가능한 형태로 존재하지만, 면역조절 효과를 갖는 유도체 EM 12의 경우에는 주사가능한 형태가 지금까지 알려져 있지 않다. 탈리도미드의 비경구 적용 형태는 제DE 197 43 968.3호에 제안되어 있다.
탈리도미드는 중증의 아프타성 구내염의 치료를 위한 전통적인 면역억제제보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 탈리도미드가 일반적인 면역억제를 나타내지 않고서 우수한 효능을 나타내는 것으로 밝혀진 질환의 다른 예에는 피부 홍반성 낭창, 괴저성 농피증 및 베셋 증후군의 요생성 궤양, 및 아프타성 궤양과는 조직학적으로 상이하고 대부분의 HIV-관련된 점막피부 병변과는 다르기 때문에 어떠한 미생물 원인제도 검출할 수 없는 HIV로 감염된 환자의 궤양화가 포함된다. 아프타성 구내염과는 다르기 때문에, 종종 주요 아프타의 크기를 추정할 수 있는 이들 병변은 전체 소화관에서 발생할 수 있고, 이들이 인두강 또는 식도에 위치하는 경우에 이들은 음식의 섭취를 곤란하게 할 수 있으며 또한 이들이 유발하는 통증에 기인하여 경구 의약의 섭취를 곤란하게 할 수 있다.
경구 섭취가 곤란하거나 불가능할 수 있는 중증의 인두 또는 식도 궤양의 경우 및 중증의 설사 중후군이 경구 섭취를 예측할 수 없게 하는 HIV-관련된 병리의 경우, 비경구 투여는 용액을 제공하는 것이다. 그러나, 탈리도미드의 낮은 수 용해도[참조: Arch. Pharm. 321, 371(1988)]은 이러한 활성 성분의 비경구 투여에 대한 장애가 된다. 따라서, 수용성 적용 형태의 개발을 목적하는 하는 시도가 있어 왔다.
탈리도미드보다 현저히 높은 수 용해도를 나타내고 비경구 적용에 적합한 수용성 탈리도미드 유도체는 제DE 42 11 812호에 공지되어 있다.
더욱이, 탈리도미드 프로드럭은 생리학적 pH 범위내에서 수용성 형태로 투여될 수 있고 독성학적으로 무해한 비경구 적용을 위해 제안되어 왔다(제DE 196 13 976호). 상기 언급된 화합물의 두가지 유형 모두를 제조하는 것은 탈리도미드를 제조하는 것보다 고가라는 단점이 있다.
탈리도미드 유도체 EM 12는 수성 매질에서의 용해도 및 자발적인 가수분해 경향과 관련하여 탈리도미드와 유사한 단점을 나타내기 때문에, 본 발명의 주요 목적은 면역조절 효과를 갖는 상기 탈리도미드 유도체의 수용성 적용 형태를 개발하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 개발하고자 하는 적용 형태가 수용성 형태에서 안정적이고 독성학적 효과를 유발할 수 있는 어떠한 생리학적으로 모순되는 생리화학적 특성을 갖지 않아야 한다는 것이다.
EM 12의 자발적인 가수분해 경향에 기인하여, 수용액의 제조를 실시할 수 없는 것으로 밝혀졌었다. 그러나, 수용액의 pH가 5.5 이하의 pH 범위에 속하는 경우, 가수분해가 발생하지 않는다.
물질 | 구조 | 명칭 |
탈리도미드 | 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 | |
EM 12 | 3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 |
따라서, 본 발명은 pH 5.5 이하의 수용액이고 성분으로서 글루코즈를 함유하는, 비경구 적용에 적합한 EM 12의 용액에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, EM 12를 라세미체로서 또는 이의 에난티오머 형태로 등장성 글루코즈 용액에 용해시킨다. 이러한 유형의 용액은 비경구 적용, 특히 정맥내 적용에 사용될 수 있다.
활성 성분 함량이 0.2mg/ml 이상인 EM 12의 적용 형태는 주사가능한 적용 형태로서 적합하다.
본 발명은 또한 상기 수용액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, EM 12를 pH 4 내지 5의 등장성 글루코즈 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 EM 12가 완전히 용해될 때까지 진탕시킨 다음 제조 시간을 단축시키기 위해 초음파 처리하고, 무균 조건하에 여과한다.
본 발명에 따른 적용 형태는 신속한 주입으로서 투여하는 경우 및 느린 주입(10ml/분)으로서 투여하는 경우 둘 다에 있어서 독성학적으로 무해하다.
EM 12와는 별도로, 본 발명에 따른 약물은 또한 글루코즈를 함유한다. 또한, 다른 보조제 물질을 EM 12 용액에 임의로 첨가할 수 있다. 사용되는 상기 보조제 물질 및 이의 양의 선택은 약물의 정확한 투여 방법에 따라 달라진다.
환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 징후 및 질환의 중증도에 따라 달라지며, 통상적으로 0.1 내지 1mg/kg의 범위이다.
비경구 EM 12 용액은 탈리도미드 용액일 수 있기 때문에 TNF-α 및 JL-12의 과다한 생성이 발병에 기인하는 질환(그 중에서도, 장 질환, 피부 질환, 점막 질환 및 혈관 질환, 및 자가면역 질환 포함)의 치료를 위해 사용할 수 있다. 또한, 이들의 항-신생물 효과에 기인하여, 이들은 또한 혈액학적 질환 및 기타 종양학적 질환의 치료에 사용할 수 있다.
상술된 그룹의 질환에는 그 중에서도 피부 염증(예: 아토피성 피부염, 건선, 습진), 호흡관 염증(예: 기관지염, 폐렴, 기관지 천식, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군), 유육종증, 규분증/섬유증), 위장관 질환(예: 위십이지장 궤양, 크론병, 궤양성 결장염)이 포함되며, 또한 간염, 췌장염, 충수염, 복막염, 신염, 아프타증, 결막염, 각막염, 포도막염, 비염과 같은 질환이 포함된다.
자가면역 질환은 예를 들어 관절 유형의 질환(예: 류마티스성 관절염, HLA-B27과 관련된 질환)을 포함하며, 또한 다발성 경화증, 유년 당뇨병 및 홍반성 낭창을 포함한다.
추가의 징후는 패혈증, 세균성 수막염, 악액질, 조직이식 거부 반응 및 그래프트-대-숙주 반응 뿐만 아니라 레퍼푸젼 증후군 및 아테롬성 동맥경화증을 포함한다.
치료될 수 있는 다른 질환에는 다발성 골수종 및 백혈병과 같은 혈액학적 질환 뿐만 아니라 교아종, 전립선암 및 유방암과 같은 기타 종양학적 질환이 포함된다.
실시예
주입 용액을 200㎍/ml의 농도로 제조하기 위해, 주입용 3% 글루코즈 용액 350ml(pH 4 내지 5)중의 라세미체 EM 12 70mg을 유리 주입 병에 도입한다. 혼합물을 완전히 진탕시키고, 15분 동안 초음파 처리한다. 용해된 EM 12의 농도가 진탕 강도 및 초음파 처리에 따라 달라지기 때문에, 완전히 용해될 때까지 두 단계를 반복한다. 초음파 욕내의 물 온도를 최대 33℃에 도달시킨다. 용액을 멸균 유리 주입 병에서 세공 크기 0.22㎛(Millipore S.A., Molsheim, France)의 Millex GS 멸균 필터를 통해 무균 조건하에 여과시킨다. 상기 용액을 실온에서 저장한다.
최종 용액의 pH는 5.5이었다.
안정성 시험
용액의 분액을 2주에 걸쳐 분석용 샘플로서 반복적으로 채취한다.
2주 후, EM 12가 여전히 존재하였고, 이의 충분한 생물학적 효능을 보유하였다.
면역조절 효능의 시험
생성된 용액의 면역조절 효능을 조사하기 위해, 사람 단구를 말초혈 단핵 세포(PBMC)로부터 단리하고, 세균 LPS(지다당류)로 활성화시킨다. 세포 배양물의 상청액중 TNF-α 및 IL-12의 농도는 샌드위치 ELISA(Biosource Europe, Belgium)에 의해 측정한다.
Φ | EM 12 10㎍/ml | EM 12 2㎍/ml | ||||
pg/ml | 억제(%)* | pg/ml | 억제(%)* | pg/ml | 억제(%)* | |
TNF-α | 23678 | 0 | 9548 | 61 | 9915 | 60 |
IL-12 | 2534 | 0 | 464 | 79 | 528 | 74 |
* 억제(%)는 억제제의 부재하에 대조군에서 TNF-α 또는 IL-12 생성의 억제(%)이다.
본 발명의 비경구 투여용 EM 12-함유 수용액은 안정적이고 독성학적 효과를 유발할 수 있는 생리학적으로 모순되는 생리화학적 특성을 갖지 않는다.
Claims (3)
- EM 12가 등장성 글루코즈 용액에 용해되어 있고 pH가 5.5 이하인, 비경구 투여용의 EM 12를 함유하는, 독일 특허원 제197 43 968.3호에 따른 안정한 수용액.
- 제1항에 있어서, 활성 성분 함량이 0.2mg/ml 이상임을 특징으로 하는 안정한 수용액.
- EM 12를 pH 4 내지 5의 등장성 글루코즈 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 완전히 용해될 때까지 진탕시키며/시키거나 제조 시간을 단축시키기 위해 연속적으로 초음파 처리하고, 무균 조건하에 여과시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 안정한 수용액의 제조 방법.
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