KR20030016232A - 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030016232A
KR20030016232A KR1020027011263A KR20027011263A KR20030016232A KR 20030016232 A KR20030016232 A KR 20030016232A KR 1020027011263 A KR1020027011263 A KR 1020027011263A KR 20027011263 A KR20027011263 A KR 20027011263A KR 20030016232 A KR20030016232 A KR 20030016232A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzimidazole
alkyl
alkoxy
aryl
coo
Prior art date
Application number
KR1020027011263A
Other languages
English (en)
Inventor
마리서브하쉬
구프테라잰
데쉬판데재안트
랜브한캠레쉬
Original Assignee
코프랜 리서치 라보레이톨리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코프랜 리서치 라보레이톨리즈 리미티드 filed Critical 코프랜 리서치 라보레이톨리즈 리미티드
Priority to KR1020027011263A priority Critical patent/KR20030016232A/ko
Publication of KR20030016232A publication Critical patent/KR20030016232A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 중합체를 기재로 한 경구투여 가능하며 산 안정성인 항궤양 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것으로서, 그 제조방법은 불활성 분위기하에 5-80℃ 및 pH4-11 의 수성 매체에서 벤즈이미다졸을 생물화합성이며 부분적으로 경구 생물분해 가능한 합성가교 중합체와 축합시키는 것으로 구성되어 있다. 중합체 벤즈이미다졸에 대한 벤즈이미다졸의 중량%는 1-50이다. 반응 혼합물을 냉각시키고 생성물을 분리하여 24-45℃에서 건조시킨다. 또한 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 중합체 벤즈이미다졸의 제형이 제공된다.

Description

경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 {Orally admini strable acid stable antiulcer benzimidazole derivatives}
하기 일반식(Ⅱ)의 항궤양 벤즈이미다졸은 위액의 중성 또는 산성 pH에서 불안정하다고 알려져 있으며, 경구 투여시 위장액에서 분해되어 활성이 손실된다. 따라서 이들 화합물은 직접적으로 경구 섭취되지 않으며, 그대신 장용성 코팅에 의하여 또는 비중합체 치환기와 N-치환 한 다음 장용성 코팅에 의하여 사용을 위해 제형화된다[미국특허 제4045563호, 제5039806호 및 제5948773호, PCT 공개 WO 95/32957호, WO 94/27988호 및 WO 91/19711호, 유럽특허 제176308호 및 제0045200호, 및 J.Med.Chem., 34, 1049(1991) 존시와 그의 동료].
상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 상술한 바와 같다.
정제 형태의 장용성 코팅된 제형은 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 중합체로 유효 성분에 초기 장벽 코팅을 한 다음, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시 프로필 메틸 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 같은 중합체 또는 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체로 내산 코팅하는 것을 포함한다. 장용성 코팅 정제를 제조하는 방법은 번거롭고, 시간이 소모되고 비용이 많이 드는 혼합, 펠릿화, 팬 코팅, 건조, 스프레이 코팅 및/또는 유동층 코팅/건조 같은 다중 코팅 및 다수의 단위 조작의 설비를 포함한다. 벤즈이미다졸 유효 성분은 빛, 습기 및 디클로로메탄, 아세톤 또는 이소프로필알콜 같은 유기 용매에 민감하며, 펠릿화하는 동안 유효 성분이 분해될 가능성이 있다. 그와 같은 장용성 코팅 제형으로부터 생물학적 유효 화합물은 산성 위액과 접촉하므로서 장액의 중성 pH에서 직접 방출되며, 그곳에서 중성 pH에서 그의 불안정성으로 인하여 유효 성분의 상당한 비율이 분해된다. 따라서 장용성 코팅 제형으로부터 벤즈이미다졸 유효 성분의 생물학적 유효성이 낮다. 항궤양 벤즈이미다졸은 시럽 또는 현탁액 같은 기타 경구 투여 형태로 제형화 되었다고 알려지거나 또는 보고된바 없다.
직접 또는 반응성 작용기를 통하여 합성 중합체와 공유 결합된 벤즈이미다졸 이외의 생물학적 유효 성분이 공지되고 보고되어 있다. 예컨대 프로게스테론은 에스테르 결합을 통하여 폴리-(ε-카프로락톤), 폴리-[ε-(+,-)-갈락톤], 폴리피발로락톤 및 폴리-(+,-)-디락티드 같은 지방족 폴리에스테르와 결합되었다[(Biomed. Mater. Res, 피트와 그의 동료, 1979, 13, 491) : (항궤양 활성을 갖는 중합체, 중합체 과학의 진보, 디 푸트남과 그의 동료, 1995, Vol 122, 55-123 페이지, 스프링거 베라그 베르린)]. 이들 중합체 접합체는 피하 경로를 통하여 투여된다.
미국특허 제4587046호에는 에스테르/아미드 결합을 통하여 알킬기를 갖는 펩타이드 또는 단순분산 아미노산 중합체와 천연적으로 존재하는 카테콜라민 및 오오토코이드 부분과의 공유 결합이 기술되어 있다. 이들 접합체는 비경구 투여된다.
미국특허 제5783178호에는 이 작용 결합기를 통하여 빈카 알카로이드, 마이토마이신, 브레오마이신, 플루코나졸, 암포테리신 B, 팩리타셀 유도체, 사이토킨, 에리트로프로테인 또는 폴리뉴클레오타이드 같은 유효 성분과 에틸렌옥시 단량체 또는 에틸렌옥시 및 -OCH(CH3)CH2- 단량체의 혼합물의 블록 공중합체와의 결합이 기술되어 있다. 이들 시스템은 표적 약물 이송 시스템으로서 주로 사용된다.
미국특허 제5510418호에는 에테르 결합을 통하여 글리코사미노글리칸과 폴리에틸렌 글리콜의 공유 결합이 기술되어 있으며, 경질/연질 조직 증강에 유용하다. 이들 중합체 접합체는 비경구 경로에 의하여 투여된다.
비페닐아민 유도체는 폴리메타크릴산과 결합되었다. 접합체로 부터 비페닐아민 유도체의 방출은 복강내 주사 후에만 보고되었다.
미국특허 제5889078호에는 에스테르 또는 아미드 결합을 통하여 정균 플루오로 우라실 같은 생물학적 유효화합물과 아크릴산의 단일 중합체와의 접합체가 기술되어 있다. 이들 중합체 접합체는 비경구 경로에 의하여 약물 이송 시스템으로서 주로 사용되는 데, 이 경우 생물학적 유효 성분의 방출후 중합체 뼈대는 생물학적 시스템으로부터 분비되기 곤란하다.
미국특허 제5037883호에는 펩타이드기를 통하여 항궤양 다우노마이신 같은 유효 성분과 N-(2-하이드록시 프로필) 아크릴(아미드, N-메타크릴아미드, N-메타크릴산 및/또는 N-메타크릴로일 아미노산의 공중합체의 접합체가 기술되어 있다. 이들 중합체 접합체는 비경구 경로에 의하여 투여된다.
미국특허 제5976527호에는 알부민, 면역글로브린, 혈액응고 인자 및 펩타이드 호르몬 같은 단백질과 반응성 산화제기를 포함하는 폴리메틸메나크릴레이트 또는 폴리메타크릴아미드와의 접합체가 기술되어 있으며, 부동화후 생물학적 시스템과 상호작용을 위해 사용된다. 이들 접합체 시스템은 주로 진단 목적을 위해 그리고 오염물질에 대한 소르벤트로서 사용된다.
질소에서 중합체로 치환된 벤즈이미다졸 화합물은 공지되거나 보호된바 없다.
본 발명은 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것으로서, 본발명의 상기 벤즈이미다졸 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)의 중합체 벤즈이미다졸이다.
상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E 는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
또한 본 발명은 산 안정성 항궤양 중합체 벤즈이미다졸의 제약적으로 허용가능한 산부가염, 그의 제조방법, 상기 산부가염을 포함하는 제형 및 상기 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
경구 투여시, 본 발명의 화합물은 외인 또는 내인적으로 자극되는 위산분비를 억제하며, 따라서 십이지장궤양 및 위궤양 또는 위염 또는 기타 위장 장애 같은 소화성궤양, 위장염증성 질병의 치료/예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 생물학적 이용도가 증가된 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 장용성 코팅되지 않은 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 미치환 벤즈이미다졸에 필적하는 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 임상적으로 사용될 수 있는 경구 투여 가능한 산 안정성 항케양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 생물학적 이용도가 증가된 제품이 얻어지는 경구 투여가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 장용성 코팅이 되지 않은 제품이 얻어지며, 따라서 수행하기가 간단하고 시간이 적게 소요되며 비용이 저렴하고 용이하며 편리한 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 미치환 벤즈이미다졸에 필적하는 활성을 갖는 제품이 얻어지는 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 임상적으로 사용될 수 있는 제품이 얻어지는 경구 투여가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 생물학적 이용도가 증가된 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 장용성 코팅이 되지 않은 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 중합체 벤즈이미다졸 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 미치환 벤즈이미다졸에 필적할 수 있는 활성을 갖는 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 임상적으로 사용될 수 있는 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 생물학적 이용도가 증가된 제품이 얻어지는 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제형을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 장용성 코팅이 되지 않은 제품이 얻어지며, 따라서 수행하기가 간단하고 시간이 적게 소요되며 비용이 저렴하고 용이하며 편리한 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제형을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 미치환 벤즈이미다졸에 필적 할 수 있는 활성을 갖는 제품이 얻어지는 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제형을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 임상적으로 사용될 수 있는 제품이 얻어지는 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제형을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
따라서, 본 발명에 의하면, 하기 일반식(Ⅰ)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 산부가염이 제공된다.
상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E 는 -COO- 이며,
B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
상기식중, R1, R2, R3, R4및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
또한 본 발명에 의하면, 하기 일반식(Ⅰ)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체, 및 그의 제약적으로 허용가능한 산부가염의 제조방법이제공된다.
상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E 는 -COO- 이며,
B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤네로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
상기 본 발명에 따른 제조방법은, a) 하기 일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸을 불활성 분위기 및 교반하에서 5-80℃ 및 pH4-11의 수성 매체에서 하기 일반식(Ⅱ)의 생물 화합가능하며 부분적으로 경구 생물 분해 가능한 합성 가교 중합체와 축합시키고(접합체에 대한 벤즈이미다졸의 중량%는 1-50이다) : b) 얻어지는 중합체 벤즈이미다졸을 냉각, 분리 및 25-45℃에서 건조시키고 : c) 필요에 따라 중합체 벤즈이미다졸을 제약적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성되어 있다.
상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 상술한 바와 같다.
상기식중, R6, R7및 E 는 상술한 바와같고, Y' 는 산소(O) 또는 질소(N)이다.
또한 본 발명에 의하면, 제약적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체, 및 그의 제약적으로 허용가능한 산부가염의 제형이 제공된다.
상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO-이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
또한 본 발명에 의하면, 하기 일반식(Ⅰ)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체, 및 그의 제약적으로 허용가능한 산부가염의 제형을 제조하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 중합체 벤즈이미다졸 또는 그의 제약적으로허용가능한 염을 제약적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 것을 포함한다.
상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E 는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 라세미 화합물 또는 에난티오머 화합물 일수도 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 5-메톡시-2[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 즉 R1이 CH3이고, R2가 OCH3이고, R3가 CH3이며 , R4가 OCH3이며, R5가 H 인 오메프라졸 : 또는 5-(디플루오로 메톡시 )-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸, 즉 R1이 H 이고, R2가 OCH3이고 R3가 OCH3이고, R4가 OCHF2이며, R5가 H 인 판토프라졸 : 또는 2[[[3-메틸-4-(2, 2, 2- 트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 즉 R1이 H 이고, R2가 OCH2CF3이고 R3가 CH3이며, R4가 H 이고, R5가 H 인 란소프라졸이 바람직할 수 있다.
중합체는 아크릴산, 치환 아크릴산, 아크릴 아미드, 치환 아크릴 아미드, 아크릴로 니트릴, 치환 아크릴로 니트릴, 아크릴산 또는 치환 아크릴산의 에스테르, 스티젠, 비닐 스티렌, 비닐 무수물 또는 그의 유도체, 바람직하기로는 아크릴산,메타크릴산, 아크릴 아미드, 메타크릴 아미드, 아크릴로니트릴, 에틸아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 하이드록시 에틸메킬 아크릴레이트 또는 2-헥실에틸 메타크릴레이트 같은 단량체의 중합에 의하여 공지의 방법으로 형성될 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 중합체에서 Y ' 는 산소원자이고, 일반식(Ⅰ)의 중합체 벤즈이미다졸에서 Y는 하이드록실기가 바람직하다.
접합체의 제약적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 포스포린산, 질산, 과염소산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 피루빈산, 또는 알긴산 같은 산으로 중합체 벤즈이미다졸을 처리함으로써 공지 방법으로 제조된 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 셀페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 타르타레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 피루베이트 또는 알기네이트 일 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸의 중량%는 접합체에 대하여 20%가 바람직할 수 있다. 축합 pH는 6-11이 바람직하며, 축합 온도는 10-40℃가 바람직하다.
중합체 벤즈이미다졸의 분리는 여과, 경사 또는 원심 분리에 의하여 할 수 있으며, 여과에 의한 분리가 바람직 하다.
중합체 벤즈이미다졸은 트레이 건조기 또는 진공 트레이 건조기, 바람직 하기로는 트레이 건조기에서 그리고 바람직하기로는 30-50℃에서 건조 시킬 수 있다.
부형제는 본 기술분야에 공지된 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 메틸 셀룰로오즈, 증류수, 미정질 셀룰로오즈, 말토덱스트린, 글리세린, 향미료 또는 기타 부형제일 수 있다.
본 발명의 중합체 벤즈이미다졸은 신규하며 중합체 N-치환으로 인하여 산 안정성임을 알았다. 따라서 본 발명의 중합체 벤즈이미다졸은 위장액에서 붕해되지 않으며 장용성 코팅없이 경구 투여에 적당하다. 이들은 위장액에서 붕해되지 않기 때문에 그들의 생물학적 이용도는 장용성 코팅된 벤즈이미다졸에 비하여 증가되며, 그들의 활성은 미치환 벤즈이미다졸의 활성에 필적한다. 본 발명의 화합물의 제조방법은 장용성 코팅을 배제하기 때문에, 수행하기에 간단하고, 시간소비가 적으며, 비용이 적게들고, 용이하고 편리하다. 경구 투여하면 위장액에서 효소/화학약품의 영향하에 중합체 벤즈이미다졸은 가수분해 기(E)에서 분열되어 항궤양 활성을 갖는 N-치환 벤즈이미다졸 유도체(즉 중합체의 일부와 함께 벤즈이미다졸)을 방출한다. 중합체의 나머지 부분은 위장액에서 불활성, 비독성 및 비흡수성이며, 그대로 또는 비흡수성 대사물질로서 몸체로부터 배설된다. 따라서 본 발명의 중합체 벤즈이미다졸 접합체는 임상용도에 안전하다. 본 발명의 중합체 벤즈이미다졸은 시럽 또는 현탁액 같은 경구 투여 형태 이외에 정제 또는 캡슐로 제형화될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 설명하면 다음과 같으며, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아님은 물론이다.
[실시예1]
아크릴로니트릴, 글리시딜, 아크릴레이트 및 글리콜 디메타크릴레이트를 사용하여 제조한 공중합체(5.0g)를 pH 9.5인 수성매체에서 용해시킨 오메프라졸(1.25g)과 혼합한 다음, 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 교반하였다. 생성물을 여과하고 수세(100㎖ ×5) 한 다음 45℃에서 12시간 동안 진공하에 건조시켜 중합체 치환 오메프라졸 6.1g을 얻었다.
[실시예2]
글리시딜 메타크릴레이트 및 아크릴아미드를 사용하여 제조한 공중합체(5.0g)를, pH 9.8인 수성매체에 용해시킨 오메프라졸(1.25g)과 혼합한 다음, 반응혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 수세(100㎖ ×5)한 다음 45℃에서 12시간 동안 진공하에 건조시켜 중합체 치환 오메프라졸 5.92g을 얻었다.
[실시예3]
글리시딜 메타크릴레이트 및 글리콜 디메타크릴레이트를 사용하여 제조한 공중합체 (5.0g)를, pH 10.4인 수성매체에서 용해시킨 오메프라졸(1.25g)과 혼합한 다음, 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 수세(100㎖ ×5) 한 다음 45℃에서 12시간 동안 진공하에 건조시켜 중합체 치환 오메프라졸 6.05g을 얻었다.
[실시예4]
오메프라졸(1.25g) 및 pH 9.8 대신에 오메프라졸(2.5g) 및 pH 10.2를 사용하여 실시예2의 공정을 실시하여 중합체 치환 오메프라졸 6.45g을 얻었다.
[실시예5]
오메프라졸(1.25g) 대신에 오메프라졸(2.5g)을 사용하여 실시예3의 공정을 실시하여 중합체 치환 오메프라졸 6.32g을 얻었다.
[실시예6]
오메프라졸(1.25g) 대신에 란소프라졸(3.0g)을 사용하여 실시예2의 공정을 실시하여 중합체 치환 란소프라졸 5.8g을 얻었다.
[실시예7]
오메프라졸(1.25g) 대신에 판토프라졸(3.0g)을 사용하여 실시예2의 공정을 실시하여 중합체 치환 판토프라졸 5.9g을 얻었다.
[실시예8]
하기 성분, 즉 실시예2의 중합체 벤즈이미다졸 100.0g, 락토스 70.0g, 마그네늄 스테아레이트 1.5g, 메틸 셀룰로오즈 0.6g, 크로스포비돈 5.5g 및 적당량의 증류수를 혼합하며 습기있는 덩어리로 만들고, 이를 체를 통과시키고, 과립한 다음 오븐에서 건조시켰다. 건조후, 과립을 크로스포비돈 및 마그네늄 스테아레이트와 혼합하고, 건조 혼합물을 압착하이 정제(1000개)를 만들었다. 각각의 정제는 5mm 직경의 펀치를 사용함으로서 100mg 의 유효물질을 함유하였다.
[실시예 9]
하기 성분을 함유하는 현탁액을 제조하였다.
[실시예 10]
하기 성분을 함유하는 캡슐을 제조하였다. 즉 실시예 2의 중합체 벤즈이미다졸 100.0g, 무수 락토스 300.0g, 미정질 셀룰로오즈 20.0g 및 마그네슘 스테아레이트 0.5g을 플래네터리 혼합기에서 기하학적 순서로 혼합하고, 혼합물을 체로친 다음 캡슐에 충전하였다.
[생물학적 활성]
표준쥐에 음식을 섭취한 어느 하나의 성을 갖는 휘스타 알비노 쥐(wistar albino rats)를 각각 10마리의 동물 그룹으로 나누었다. 그룹에서 동물의 분포, 시험순서 및 각 그룹에 할당된 치료는 무작위로 하였다. 유문결찰 및 무수 에탄올 투여에 의하여 위궤양화를 야기시켰다. 이들 방법에서, 동물들은 실험전 36시간 동안 먹이를 주지 않았다. 창살이 있는 우리에서 동물에 먹이를 주지 않으므로서 코프로헤기(coprohagy)가 야기되었다. 시스테아민에 의하여 십이지장 궤양화가 야기되었으며, 이 방식에서 단식은 요구되지 않으며, 따라서 실험의 개시까지 먹이와 물을 이용할 수 있었다. 실험의 종료후 마취제 에테르를 사용하여 동물을 희생시키고, 위를 제거하고, 큰 만곡부를 따라 개방하고, 염수로 세척한 다음, 6.4(cm 직경)의 쌍안경 확대경으로 실험하였다. 실험계획안을 모르는 두명의 관찰자에 의하여 병변을 평가하였다.
약물치료 스케줄
사용되는 약물은 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸(1.5mg - 10mg/kg, 경구) 및 미치환의 장용성 코팅되지 않은 오메프라졸(본 출원인 제조, 0.40mg/kg, 경구)이었다. 이들 약물은 경구투여 되었으며, 약물치료 30분후 동물들은 궤양을 생성하는 절차를 받게 하였다.
[유문결찰된 쥐]
쥐를 마취제 에테르로 마취시키고 검상돌기 아래에서 소형 중간선 절개술에 의하여 복부 부분을 개방하였다. 위의 유문 부분을 들어 올리고 결찰하였다. 이 공정중에 유문의 견인 또는 혈액공급에 대한 손상을 피하기 위한 주의가 이루어졌다. 몸체로 부터 위를 분리하고 그 내용물을 수집하여 측정한 다음 원심분리하였다. 전체 산도를 위한 생화학적 분석을 위해 상청액이 즉시 사용되었다. 위로 부터 내용물의 제거직후, 전체 점막대역에 의하여 나누어진 전체 궤양이 생긴 대역으로 계산된 궤양지수로 나타내지는 위 부분의 병변에 대하여 검사하였다.
[에탄올 유발 위점막 손상]
시험 화합물의 투여 30분후에, 가비지 니들(gavage needle)에 의하여 100% 에틸알콜 1.0㎖을 쥐에게 경구투여 하였다. 에탄올 투여 2시간후 모든 쥐는 희생되었다. 위의 선부분의 대역을 밀리미터로 측정하였다. 그 다음 위점막 손상대역을 평방 밀리미터로 계산하고, 위 점막 손상의 심한정도를 선위의 표면적의 백분율로서 나타내었다.
[쥐에게 시스테아민-Hcℓ유발 십이지장 궤양]
어느 하나의 성을 갖는 휘스타 알비노 쥐를 사용하였다. 조사하는 동안내내 먹이와 물을 이용할 수 있었다. 10% 수용액 중의 시스테아민 하이드로클로라이드 400mg/kg을 4시간의 간격으로 경구로 두번 투여함으로서 십이지장 궤양이 유발되었다. 시스테아민 하이드로클로라이드의 각각의 투여 30분 전에 조사중에 있는 약물을 투여하였다. 모든 동물은 시스테아민의 첫번째 투여 24시간 후에 희생되었으며, 십이지장을 주의깊게 절개하여 안티메센테릭 측(antimesenteric side)을 따라 개방하였다. 십이지장 궤양의 치수를 평방 밀리미터로 측정함으로서 평균 궤양 대역을 얻었다.
[결과]
유문 결찰된 쥐에서 궤양지수 및 총 산 산출에 대한 효과
19시간 동안 유문 결찰은 표1에 기재된 바와 같이 위액 분비량의 축적 및 위 액의 총 산 산출의 증가를 야기시켰다.
[표 1]
[평균 + 표준 오차 평균 즉 SEM]에 의하여 계산하여 유문 결찰된 쥐에서 총산 산출 및 위 병변의 세기에 대한 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸 및 오메프라졸의 효과
실시예 1-7의 화합물에서 벤즈이미다졸 유효함량은 20-30%였다.
결론 : 표1의 결과는 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸이 궤양지수 및 총 산 산출의 감소를 야기시킨다는 것을 보여주었다. 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸의 활성은 오메프라졸의 활성에 필적하였다.
[무수 에탄올 유발 위 점막 손상에 대한 효과]
무수 에탄올의 경구 투여는 2시간 내에 위의 장축을 따라 체점막에 출혈병변의 거무스름한 세장밴드를 야기시켰다. 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸은 1.5mg - 2mg/kg의 투여량으로 경구 투여했을때 표2에서 보는 바와 같이 대조의 에탄올 처리된 쥐와 비교했을 때 위 점막 병변의 대역을 감소시켰다.
[표 2]
일곱마리의 쥐에서 무수 에탄올에 의하여 유발된 위점막 손상에 대한 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸의 효과
실시예 1-7의 화합물에서 벤즈이미다졸 유효함량은 20-30%였다.
표 2의 결과는 P ＜ 0.05 로 나타낸 바와 같이 대조 상태의 것과는 현저하게 상이 하였다.
[시스테아민 유발 십이지장 궤양 모델에 대한 효과]
시스테아민의 투여는 24시간 내에 쥐에서 약간의 사망율을 야기시켰다. 쥐는 사망했을 때 천공된 궤양을 가졌었다. 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸(1.5mg 및 2mg/kg)은 대조의 쥐에서 평균 궤양 대역과 비교했을 때 평균 궤양 대역을 상당히 감소시켰다. 그러나 사망율은 표3에서 보는 바와 같이 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸로 처리된 동물에서 감소되었다.
[표 3]
시스테아민 유발 십이지장 궤양의 일곱마리 쥐 모델에 대한 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸의 효과 (평균 + SEM)
실시예 1-7의 화합물에서 벤즈이미다졸 유효함량은 20-30% 였다.
표 3의 결과는 P ＜ 0.05 로 나타낸 바와 같이 대조상태의 것과는 현저하게상이 하였다.
[결과 및 통계의 설명]
결과는 짝이 없는 스튜던트 T시험을 이용하여 통계학 상으로 분석하였다. 5%이하의 P의 값이 (P ＜ 0.05)은 통계학 상으로 중요한 것으로 생각되었다.
[시험관내 조사]
37℃에서 각각 2시간 및 7시간 동안 모의 위액 및 장액을 사용하여 실시예 1-5의 중합체 벤즈이미다졸의 시험관내 온침은 오메프라졸의 방출을 보여주지 않았다(USP-23 에서 오메프라졸에 대하여 주어진 HPLC 공정에 의하여 시험). 이와 유사하게, 온침후 실시예 6-7의 중합체 벤즈이미다졸은 란소프라졸 및 판토프라졸(USP-23)의 각각의 방출을 보여주지 않았다. 따라서, 방출되는 약물은 각각 오메프라졸, 란소프라졸 및 판토프라졸의 유도체(변형 형태)라고 생각될 수 있다. 유문 결찰, 에탄올 유발 세포보호 특성 및 항십이지장 궤양 특성에 의하여 쥐에서 실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸의 생체내 조사는 체중 kg당 1.5 - 2mg의 투여량에서 상당한 양성자 펌프억제 특성을 나타낸다.
[결론]
실시예 1-7의 중합체 벤즈이미다졸은 세개의 실험 모델 모두에서, 즉 유문 결찰된 쥐, 에탄올 유발 위점막 손상 및 시스테아민 유발 십이지장 궤양에 있어서 쥐에 상당한 항궤양 활성을 보여주고 있다. 상기 활성은 유문 결찰된 쥐 모델에서 오메프라졸의 활성에 필적하였다.
본 발명의 화합물은 경구투여시 외인적으로 또는 내인적으로 자극된 위산분비를 억제하므로, 십이지장 궤양, 위 궤양, 위염 또는 기타 위장 장애 같은 소화성 궤양, 위장 염증성 질병의 치료/예방에 사용될 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 산부가염.
    상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(IIA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
    상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5, 할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
  2. 제1항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분이 오메프라졸임을 특징으로 하는 중합체 벤즈이미다졸.
  3. 제1항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분이 란소프라졸임을 특징으로 하는 중합체 벤즈이미다졸.
  4. 제1항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분이 판토프라졸임을 특징으로 하는 중합체 벤즈이미다졸.
  5. 하기 일반식(Ⅰ)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는 방법에 있어서,
    a) 하기 일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸을 불활성 분위기 및 교반하에 5-80℃ 및 pH4-11인 수성매체에서 하기 일반식(Ⅲ)의 생물 화합성이며 부분적으로 경구 생물 분해 가능한 합성 가교 중합체와 축합시키고 :
    b) 얻어진 중합체 벤즈이미다졸을 냉각, 분리 및 25-45℃에서 건조시키고 :
    c) 필요에 따라, 중합체 벤즈이미다졸을 제약적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것으로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
    상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
    상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콜시, C6-12아릴옥시, C1-5알콜시 카보닐 C5-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬 C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
    상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상술한 바와같다.
    상기식중, R6, R7및 E는 각각 상술한 바와 같으며, Y '는 O 또는 N이며, 접합체에 대한 벤즈이미다졸의 중량% 1-50이다.
  6. 제5항에 있어서, 벤즈이미다졸이 오메프라졸임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 벤즈이미다졸이 란소프라졸임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 벤즈이미다졸이 판토프라졸임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항 내지 제8항중 어느 하나에 있어서, 접합체에 대한 벤즈이미다졸의 중량%는 20임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제5항 내지 제9항중 어느 하나에 있어서, 축합온도는 30℃임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제5항 내지 제10항중 어느 하나에 있어서, 축합 pH는 6-11임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제5항 내지 제11항중 어느 하나에 있어서, 분리는 여과에 의하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제5항 내지 제12항중 어느 하나에 있어서, 건조는 30-50℃에서 트레이 건조기에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 하기 일반식(Ⅰ)의 경구 투여가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 실시예 1-7과 관련하여 기술된 바와 같은 제약적으로 허용가능한 그의 산부가염의 제조방법.
    상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
    상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시,C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콜시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
  15. 제약적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 산부가염의 제형.
    상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는-CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y는 OH 또는 NH2이고, E 는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
    상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
  16. 제15항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분은 오메프라졸임을 특징으로 하는 제형.
  17. 제15항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분은 란소프라졸임을 특징으로 하는 제형.
  18. 제15항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분은 판토프라졸임을 특징으로 하는 제형.
  19. 하기 일반식(Ⅰ)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약적으로 허용가능한 산부가염의 제형을 제조하는 방법에 있어서, 중합체 벤즈이미다졸 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 제약적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 것으로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
    상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는 CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
    상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
  20. 제19항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분은 오메프라졸임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분은 란소프라졸임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 벤즈이미다졸 부분은 판토프라졸임을 특징으로 하는 방법.
  23. 하기 일반식 (I)의 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 및 실시예 8-10과 관련하여 기술된 바와같은 제약적으로 허용가능한 그의 산부가염의 제형을 제조하는 방법.
    상기식중, R6는 H 또는 CH3이고, X 는 -OCOCH2COO-,또는 CONHCH2NHCO- 이고, R7은 H, CH3, C2H5또는 CONH2, 이며, Y 는 OH 또는 NH2이고, E는 -COO- 이며, B 는 하기 일반식(ⅡA)의 벤즈이미다졸 부분이다.
    상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 각각은 H, C1-12알킬, C6-12(미)치환 아릴, C1-8알콕시, C6-12아릴옥시, C1-5알콕시 카보닐, C6-12아릴옥시 카보닐, C1-5알콕시 알킬, C6-12알콕시 아릴, C1-5할로 알킬, C1-5알킬 또는 C6-12아릴 티오에테르, (미)치환 아민 또는 디아민, (미)치환 아미드, 할로, 시아노, 니트로, 카복실산 또는 카보사이클 또는 O, N, S 함유 헤테로사이클 링 시스템 또는 그의 에난티오머 이다.
KR1020027011263A 2002-08-24 2000-02-24 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체 KR20030016232A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020027011263A KR20030016232A (ko) 2002-08-24 2000-02-24 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020027011263A KR20030016232A (ko) 2002-08-24 2000-02-24 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030016232A true KR20030016232A (ko) 2003-02-26

Family

ID=49322872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011263A KR20030016232A (ko) 2002-08-24 2000-02-24 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20030016232A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101005716B1 (ko) ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태
RU2170090C2 (ru) Способ получения фармацевтической лекарственной формы, способ ингибирования секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека
EP1607088B1 (en) Controlled release composition
ES2638463T3 (es) Cristal de compuesto de bencimidazol
KR20000069595A (ko) 신규한 형태의 화합물
WO2002030920A1 (fr) Composes derives de benzimidazole, leur procede de production et leur utilisation
EP1018340B1 (en) Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them
RU2012123603A (ru) Фармацевтическая пероральная твердая препаративная форма, способ ее получения, способ лечения или предупреждения заболеваний пищеварительной системы с ее помощью, лекарственное средство, таблетка, капсула или саше на ее основе
EA016824B1 (ru) Дозируемая форма, содержащая пантопразол магния в качестве активного ингредиента
JP4523278B2 (ja) 酸に不安定なベンズイミダゾール化合物を含む腸溶性コーティングを備えた、経口用圧縮薬学的剤形
CA2648538C (en) Oral rapid release pharmaceutical formulation for pyridylmethylsulfinyl-benzimidazoles
JP2006501313A (ja) （ｓ）−パントプラゾールの塩及びその水和物
CA2474246A1 (en) Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
EP1257269B1 (en) Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives
WO2010018175A2 (en) Oral pharmaceutical formulation for omeprazole comprising a specific separation layer
DE602004011946T2 (de) Alkalisalze von protonenpumpen-hemmern
AU2002344386B2 (en) S-omeprazole (esomeprazole) inclusion complex with cyclodextrins
KR20030016232A (ko) 경구 투여 가능한 산 안정성 항궤양 벤즈이미다졸 유도체
ZA200206649B (en) Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives.
CN102336788B (zh) 质子泵抑制剂氨基葡萄糖复盐
RO122491B1 (ro) Derivaţi de benzimidazol, alcoxi substituiţi, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora
US20050171057A1 (en) Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
KR960015143B1 (ko) 벤즈이미다졸유도체를 함유하는 신규 경구형 제제 및 그 제조방법
CA2478958A1 (en) Use of proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application