MXPA05003162A - Agentes mejoradores de absorbibilidad de droga. - Google Patents

Abstract

Para producir un agente para mejorar la absorcion de drogas por una capa mucosa en el tracto digestivo, se hace uso de uno o mas miembros seleccionados entre glicol de polietileno, oxido de polietileno y copolimero de polioxietileno-polipropileno que tiene 17 o mas moles de oxido de etileno de tramo de cadena individual agregado por molecula. Al aplicar tal agente a una droga que tiene una actividad contra Heliocobacter pylori, puede mejorarse el efecto farmacologico de la droga.

Description

AG ENTES M EJORADORES DE ABSORBI BI LI DAD DE DROGA CAM PO DE LA INVE NC IÓN La presente invención se refiere al uso de un derivado de óxido de eti leno para producir un agente mejorador de absorbibilidad de droga en las capas de mucosa gastrointestinal . Específicamente, se refiere al uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de pol ietileno, óxido de polietileno, y copol ímero de polipropileno de polioxietileno donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más para producir un agente mejorador de absorbibilidad de droga en las capas de m ucosa gastrointestinal .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Desde que se determinó la existencia de H. pylori a partir de los tejidos de estómago de los pacientes con gastritis, H. pylori ha demostrado partici par en el estado de enfermedad de padecim ientos estomacales y duodenales, tales como la gastritis y u na úlcera péptica . Ha habido reportes de la prevención de la recurrencia de la úlcera asociada con H. pylori, y se ha reconocido la im portancia de la erradicación de H. pylori. Se ha sugerido tam bién que existe una correlación de causa-efecto entre la ocurrencia de cáncer de estómago y la infección de H. pylori, incluso en ausencia de carcinógenos ([referencia de no patente 1 ]). En el método actual de erradicación de H. pylori, la terapia de erradicación triple con antibióticos (amoxicilina y claritromicina) y un inhibidor de bomba de protones (lansoprazola) es una primera elección . Esto se debe a que la estabilidad acida de la droga es pobre con el uso singular o el uso concomitante de dos antibióticos debido al hecho de que el pH óptimo activo de los antibióticos generalmente se encuentra cerca de la neutralidad , y debido a que la tasa de erradicación más alta se ha obtenido consecuentemente por el uso concomitante de tres drogas. Sin embargo, la velocidad de erradicación cuando se administran 750 mg de amoxicilina, 400 mg de claritrom icina, y 30 mg de lansoprazola dos veces al día durante una semana es de solamente 85 a 90%. Además , debido a problemas que incluyen a la diarrea, el desarrollo de baterías resistentes, una g ran cantidad de dosis, y adaptabilidad reducida que se le atribuyen a la complejidad de tratamiento a largo plazo, se ha deseado una novedosa terapia de erradicación de H. pylori. El uso de derivados de 2-(2-trans-nonen il)-3-metil-4(1 H)-quinolona (en lo sucesivo, 1 -hidroxi-2-(2-trans-nonen il)-3-metil-4( 1 H)-quinolona es referido como el compuesto A) solo o en combinación con otros agentes antibacterianos y lo similar, y una reducción en el número de bacterias vivas in vivo cuando este com puesto se utilizó solo en modelos animales infectados con H. pylori (gerbos de Mongolia) se recitan en [referencia de patente 1 ] , Sin embargo, cuando se considera el uso de este compuesto solo, es necesario el aumento adicional de la actividad anti-H. pylori y se ha deseado una tecnolog ía con la cual el compuesto A se rea liza para actuar eficazmente contra H. pylori a fin de realizar este propósito. H. pylori vive en la mucosa gástrica y la capa superficial de las célu las epitel ia les de la membrana de la m ucosa gástrica y en los espacios entre ellas ([referencia de no patente 2]) y consecuentemente, es necesario romper la barrera de las capas de m ucosa por algún tipo de medio, tal como mejorar la absorción de la droga en las capas de la mucosa o mejorar la retención con objeto de que la droga actúe directamente contra la H. pylori. Por otra parte , los derivados de óxido de etileno que se utilizan como bases para su form ulación , tales como glicol de polietileno, óxido de polietileno, y copol ímero de poli propileno de polioxieti leno, se em plea n como agentes de solubil ización , plastificantes, d ispersantes, o estabilizadores. El g licol de polietileno se utiliza, por ejemplo , para la estabilización de pol ipéptidos y como un plastificante de composiciones con contenido de sucralfato, una base para la retención en la sangre, y lo similar. Por ejemplo, el óxido de pol ietileno se utiliza como una base para controlar la disolución y el copol ímero de polipropileno de polioxietileno, por ejemplo, Pluronic, se utiliza como agente tensioactivo, sol ubilizador, emulsor, dispersante y lo similar. Como se descri bió con anterioridad , se utilizan diversos derivados de óxido de etileno como bases para la formulación . Sin embargo, en conexión con la tecnolog ía para aumentar la actividad de la droga , hasta ahora no se han hecho intentos de utilizar los derivados de óxido de etileno con objeto de mejorar la absorbibil idad de una droga en las capas de mucosa gastrointestinal, y en particular, con objeto de aumentar la absorbibilidad de una droga en las capas de mucosa gastrointestinal donde viven H. pylori con objeto de aumentar la actividad anti-H. pylori. Consecuentemente, un objeto de la presente invención es proporcionar un método de uso de un derivado de óxido de etileno específico para mejorar la absorbibilidad de una droga en las capas de mucosa gastrointestinal. [Referencia de Patente 1] US No. 6,184,230 [Referencia de no patente 1] T. Watanabe et al., Gastroenterol., 115; 642-648 (1998) [Referencia de no patente 2] Y. Akiyama et al., Drug Delivery System, 15-3; 185-192 (2000) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como resultado de la realización de estudios intensivos bajo estas circunstancias, los presentes inventores descubrieron que la absorbibilidad de la droga del compuesto A en las capas de la mucosa gastrointestinal es alta en presencia de un derivado de óxido de etileno. Como resultado de estudios adicionales, los inventores han completado exitosamente la presente invención tras descubrir que la actividad anti-H. pylori aumenta particularmente cuando el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición en los derivados de óxido de etileno es mayor que 17. Es decir, la presente invención se refiere a: 1 . el uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polietileno, y copol ímero de polipropileno de polioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 17 o más, para producir un agente mejorador de absorbibilidad de droga en las capas de la mucosa gastroi ntestinal; 2. el uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polietileno , y copol ímero de pol ipropi leno de polioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más de acuerdo con lo anterior 1 , donde la droga es un agente antibacteriano; 3. el uso de uno o dos o más seleccionados de entre g licol de pol ietileno, óxido de polietileno , y copolímero de polipropileno de polioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más de acuerdo con lo anterior 2 , donde la droga tiene actividad anti-H pylori; 4. el uso de uno o dos o más seleccionados de entre g licol de polietileno, óxido de pol ietileno , y copol ímero de polipropileno de polioxietileno, donde el número promedio de un idades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más, para mejorar la absorbibilidad de una droga en las capas de la m ucosa gastrointestinal ; 5. el uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de pol ietileno, óxido de polietileno , y copol ímero de polipropi leno de polioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 17 o más de acuerdo con lo anterior 4, donde la droga es un agente anti bacteriano; 6. el uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polietileno, y copolímero de polipropileno de polioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más de acuerdo con lo anterior 5, donde la droga tiene actividad a nti-H. pylori; 7. un agente mejorador de absorbi bil idad de droga en las capas de la mucosa gastrointestinal , que comprende uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polietileno, y copolímero de pol ipropileno de polioxietileno, donde el número promedio de un idades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 17 o más como componente activo; 8. el agente mejorador de absorbibil idad de droga en las capas de la mucosa gastrointestinal de acuerdo con lo anterior 7, donde la droga es u n agente antibacteriano; 9. el agente mejorador de absorbibi lidad de droga en las capas de la m ucosa gastrointestinal de acuerdo con lo anterior 8, donde la droga tiene actividad anti- H. pylori, 10. una composición farmacéutica para mejorar la absorbibilidad de una droga en las capas de la mucosa gastrointestinal, comprendiendo al menos una droga y u no o dos o más derivados de óxido de eti leno seleccionados de entre glicol de pol ieti leno, óxido de polietileno, y copolímero de polipropileno de polioxietileno , donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 17 o más; 11. la composición farmacéutica de acuerdo con lo anterior 10, donde la droga es un agente antibacteriano; 12. la composición farmacéutica de acuerdo con lo anterior 11, donde la droga tiene actividad anti-H. pylori; 13. la composición farmacéutica de acuerdo con lo anterior 10, donde las relaciones de los componentes de la composición cuando la forma de administración es un líquido son de 0.00005% a 50% de la droga y 0.1% a 37.5% del derivado de óxido de etileno y/o 0.1 mg a 1 g de la droga y de 2 mg a 1g del derivado de óxido de etileno por la composición total; .14. la composición farmacéutica de acuerdo con lo anterior 10, donde las relaciones de los componentes de la composición cuando la forma de administración es un sólido son de 0.01% a 95% de la droga y 5% a 99.99% del derivado de óxido de etileno y/o 0.1 mg a 1 g de la droga y de 50 mg a 1g del derivado de óxido de etileno por la composición total; Como se cita en la presente invención, la "mucosa gastrointestinal" se refiere a una secreción adhesiva que se segrega de la membrana de la mucosa gastrointestinal, por ejemplo, la mucosa en las paredes estomacales. Las "capas de mucosa gastrointestinal" se refieren a capas de la mucosa gastrointestinal anteriormente mencionada que se forman sobre la superficie de las células epiteliales gastrointestinales. Como se cita también en la presente invención, la "absorbibilidad de una droga en las capas de la mucosa gastrointestinal" se refiere a la absorbibilidad in vitro de una droga en los componentes de la mucosa gastrointestinal, reflejando la absorbibilidad in vivo de la droga. Por ejemplo, es posible evaluar la absorbibilidad al aportar un lípido (fase de aceite) que es un componente de mucosa gastrointestinal y una suspensión de droga (fase acuosa) en contacto una con otra y determinar después la velocidad de absorbibilidad de la droga en el lípido (W. L. Agneta et al., Pharm. Res., 15; 66-71 (1998) fue referido con respecto a una composición de capa de mucosa). En la presente invención, parece que cuando se mejora la absorbibilidad, también se mejora la "retención" en la capa de la mucosa gastrointestinal, y en ese sentido, existen casos donde la "retención" se utiliza como sinónimo de la misma. Se supone que la capacidad de una droga para moverse a las capas de mucosa mejora también con la mejora de la absorbibilidad de la droga en las capas de mucosa. Por conveniencia, la "mejora de absorción en las capa de la mucosa" significa que, por ejemplo, la velocidad de absorción de una droga en la fase de aceite en el caso donde se ha agregado un derivado de óxido de etileno a la fase acuosa se incrementa significativamente en comparación con el caso donde no se agrega el derivado de óxido de etileno. Como se cita en la presente invención, el "derivado de óxido de etileno" es una substancia que contiene una cadena de óxido de etileno en la molécula de la misma, y los ejemplos incluyen glicol de polietileno, óxidos de polietileno, y copolímero de polipropileno de polioxietileno. De estos, puede mencionarse el glicol de polietileno 6000 (nombre comercial Macrogol 6000, peso molecular medio relativo (en lo sucesivo, peso molecu lar medio) de 8000) o glicol de pol ietileno 20000 (nom bre comercial Macrogol 20000, peso molecular medio de 20000) , óxidos de pol ietileno (peso molecular medio de 900, 000 o 7 ,000,000) , y copol ímero de polipropileno de polioxietileno (por ejemplo, nombre comercial: Pluron ic F68, fabricado por Asahi Denka) como ejemplos preferidos. Además, como se cita en la presente invención, el " número promedio de un idades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena" se refiere al número de moles de un idades de óxido de etileno que se agrega a u na posición dentro de una molécu la seg ún se calcu le convenientemente. Específicamente, esto se determ ina ca lculando un valor obtenido al dividir el n úmero de todas las un idades de óxido de etileno de repetición contenidas en una molécula por el n úmero estructural de cadenas de óxido de eti leno. El "número estructural de cadenas de óxido de etileno" se refiere al número de cadenas de óxido de etileno en cualquier parte en la estructura . Por ejemplo, "el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena" puede calcularse como se expl ica a continuación . A partir del d ibujo esquemático mostrado en la Tabla 4 se materializa que existe una cadena de óxido de eti leno en el caso de Macrogol 6000 Consecuentemente, el número total de unidades de óxido de etileno de repetición contenidas en una molécula (n) mostrada en la Tabla 3 se vuelve por si mismo "el n úmero promedio de un idades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena (m)\ Es decir, el "número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena" de Macrogol 400, Macrogol 4000, Macrogol 6000, y Macrogol 20,000 es 8, 72, 1 88, y 455, respectivamente. Además, en el caso de Pluronic, dado que tiene dos cadenas de óxido de etileno en sui estructura (Tabla 4), el valor obtenido al dividir el número total de cadenas de óxido de etileno de repetición contenidas en una molécula (n, Tabla 3) por dos es "el número promedio de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena". Es decir, el número total de unidades de óxido de etileno de repetición contenidas en una molécula en L31 , L44, L64, P103, P85, y F68 es 3, 20, 27, 29, 54, y 160, respectivamente; por lo tanto, el "número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena" se vuelve 1 .5, 10, 13.5, 14.5, 27, y 80, respectivamente. La absorbibilidad de una droga en las capas de la mucosa gastrointestinal se mejora cuando el "número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena" es 17 o más, preferentemente 27 o más. Por medio de la invención, se mejora la absorbibilidad del compuesto A y derivados de quinolona de 2-(2-trans-nonenil)-3-metil-4(1 H) en las capas de la mucosa gastrointestinal . Los ejemplos de las demás drogas incluyen agentes antibacterianos farmacéuticamente aceptables, tales como antibióticos de nitroimidazola, específicamente tinidazola y metronidazola; tetraciclinas , específicamente tetraciclina, minociclina, y doxicicilina; penicilinas, específicamente amoxicilina, ampicilina, talampicilina, bacampicilina, lenampicilina, mezlocilina, y sultamicilina; cefalosporinas, específicamente cefaclor, cefadroxil, cefalexina, proxetilo de cefpodoxima, cefixima, cefdinir, ceftibuteno, hexetilo de cefotiam , pivoxilo de cefetamet, y axetel de cefuroxima; penems, específicamente, faropenem y acoxil de ritipenem; macrólidos, específicamente eritromicina, oleandomicina, josamicina, midecamicina, roquitamicina, claritromicna, roxitromicina, y azitromicina; lincomicinas (por ejemplo, lincomicina y clindamicina); aminoglicósidos, específicamente, paromicina; y quinolonas, específicamente ofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, enoxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina, tosufloxacina, fleroxacina, esparfloxacina, temafloxacina, nadifloxacina, grepafloxacina, y pazfloxacina, así como también nitrofurantoína, y lo similar. Otros ejemplos incluyen compuestos farmacéuticos que se utilizan para tratar enfermedades asociadas con secreción ácida de estómago, tal como inhibidores de bomba ácida, específicamente omeprazola y lansoprazola; y antagonistas de H2, específicamente, ranitidina, cimetídina, y famotidina. Los ejemplos adicionales incluyen antagonistas de calcio, específicamente, nifedipina, hidrocloruro de nicardipina, hidrocloruro de barnidipina, nitrendipina, y lo similar. Los ejemplos adicionales incluyen drogas utilizadas para tratar hiponatremia, específicamente hidrocloruro de 4'-[(2-metil-1 ,4, 5,6-tetrahidro¡midazo [4,5-d][1 ]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilidina; y drogas de antig astriña, específicamente (R)-1 -[2,3-dihidro-1 -(2'-metilfenacil)-2-oxo-5-fenil-1 H-1 ,4-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metílfenil)urea, hidrocloruro de pirenzepina, secretina, y proglumida, y lo similar. Puede utilizarse una de estas drogas o una combinación de dos o más de estas drogas. No existen restricciones especiales a la cantidad de droga utilizada en la presente invención siempre y cuando sea la cantidad que sea eficaz en términos de tratar la enfermedad. Es difícil especificar incondicionalmente la relación de cada componente al momento cuando se elaboran en una composición. Por ejemplo, cuando la forma de administración es líquida, tal como una suspensión, existe 0.00005% a 50%, preferentemente 0.00015% a 0.25%, preferentemente además 0.0003% a 0.15% , de la droga por composición completa. Además, existe un 0.1 % a 37.5%, preferentemente 0. 1 % a 25%, del derivado de óxido de etileno por composición completa. Además, por ejemplo, cuando la forma de administración es un sólido, tal como un polvo, es posible que sea 0.01 % a 95%, preferentemente 0. 1 % a 90% , de la droga por composición completa, y aportar la cantidad del derivado de óxido de etileno por composición completa a 5% a 99.99% , preferentemente 1 0% a 99.9% . Adicionalmente, por ejemplo, cuando la forma de administración es un líquido, es posible que sea 0.00005% a 50%, preferentemente 0.0001 % a 30%, de la droga por composición completa, y aportar la cantidad del derivado de óxido de etileno por composición completa a 0. 1 % a 37.5%, preferentemente 1 % a 25%. Existe un temor de que no se obtenga suficiente absorción de la droga en el caso donde la relación de composición de óxido de etileno es menor que lo aquí citado. Además, con respecto a la cantidad de cada composición que se utiliza, cuando la forma de administración es un líquido, por ejemplo, la cantidad de droga se lleva a 0.1 mg a 1 g, preferentemente 0.5 mg a 750 mg , y la cantidad del derivado de óxido de etileno se lleva a 2 mg a 1 g, preferentemente 5 mg a 750 mg . Alternativamente, cuando la forma de adm inistración es u n sólido, por ejemplo , la cantidad de droga se lleva a 0.1 mg a 1 g , preferentemente 0.5 mg a 750 mg , y la cantidad del derivado de óxido de etileno se lleva a 50 mg a 1 g , preferentemente 50 mg a 750 mg . Como con la relación de composición , existe un temor de que no se obtenga suficiente absorción de la droga en el caso donde la cantidad uti lizada sea menor que lo aqu í citado. El derivado de óxido de etileno de la invención puede realizarse en una com posición farmacéutica para su uso oral j unto con la droga y un excipiente apropiado y lo sim ilar que generalmente son farmacéuticamente aceptados. No existe ninguna restricción especial a la forma de la preparación farmacéutica de que la composición farmacéutica para uso oral puede tomar, y una forma que puede administrarse oralmente , incluyendo polvos , tabletas, cápsu las, líquidos, suspensiones, emulsiones, y lo si milar pueden citarse como ejemplo. La formulación puede elaborarse por un método de producción conocido per se. Los aditivos farmacéuticos, tales como excipientes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, agentes fluidizantes , dispersantes, agentes de suspensión, emulsores, conservadores, y estabilizadores , pueden incl uirse en el "excipiente y lo similar que generalmente son farmacéuticamente aceptados" como se cita en la invención .

Los ejemplos de excipientes son lactosa, manitol, almidón de papa, almidón de trigo, almidón de arroz, alm idón de maíz, y celulosa de cristalina; ejemplos de desintegradores son carbonato de hidrógeno de sodio, y sulfato de i a u r i i o de sodio; ejem plos de dispersantes son celulosa de cristali no , dextrina , y ácido cítrico; ejemplos de agentes solubilizantes son metilcelulosa de hidroxipropilo, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, ciclodextrinas , y polisorbato 80; ejemplos de agentes entumecedores son celulosa de carboximetilo, calcio de celulosa de carboximetilo, y sodio de croscarmelosa; y ejemplos de agentes tensioactivos son sulfato de laurilo de sodio y éster de ácido graso de sacarosa . Pueden mezclarse uno o dos o más en cantidades apropiadas seg ún sea necesario. El método de elaboración para preparar una composición farmacéutica para uso oral invol ucra , por ejemplo, introd ucir Macrogol 6000 (glicol de polietileno 6000), una droga (compuesto A), y un excipiente y lo similar según se requiera a un medio farmacéuticamente aceptable y mezclándolos a conciencia hasta q ue se disuelven y/o suspenden. Es posible seleccionar agua de intercambio iónico, una solución reguladora , salmuera fisiológica, o lo similar como el medio farmacéuticamente aceptable. Además, la solución y/o suspensión puede rel lenarse en cápsulas, tal como cápsu las de gelatina , para obtener una form a de cápsula . El método por el que Macrogol 6000, el compuesto A, y un excipiente farmacéutico y lo similar según sea necesario se granulan por un método conocido per se, tal como pulverización , secado al rocío, secado por congelación , granulación húmeda, o granulación seca, puede citarse como un método para elaborar un polvo. Además, también es posible mezclar adicionalmente un excipiente farmacéutico y lo similar conforme sea apropiado y tabletear la mezcla para obtener una forma de tableta.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un dibujo esquemático que muestra la permeabilidad de la droga en las capas de mucosa. La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto del número total de unidades (n) de óxido de etiieno de repetición (POE) en una molécula sobre la velocidad de absorción de una droga en la fase de aceite. La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto del número promedio calculado de unidades de óxido de etiieno de repetición (POE) por un largo de cadena sobre la velocidad de absorción de una droga en la fase de aceite. La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto de la tensión superficial sobre la velocidad de absorción de una droga en la fase de acerté. La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto del contenido de óxido de etiieno (POE) sobre la velocidad de absorción de una droga en la fase de aceite.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Lo siguiente describirá la invención específicamente con referencia a los Ejemplos, pero el alcance de la invención no se encuentra limitado por estos Ejem plos.

Ejem plo 1 Se agregó una cantidad predeterm inada del compuesto A al agua de intercambio iónico y se obtuvo una suspensión de droga por la exposición durante 20 minutos a ondas ultrasónicas (Sonó Cleaner, Kaijo Corporation) . La suspensión se preparó de manera que cada concentración de glicol de polietileno 6000 (Sanyo Chem ical industries, Ltd. ; nombre comercial Macrogol 6000) agregada se volvió 0, 1 .5% , 3.5%, 1 0% , 12% , o 35% .

Ejemplo Experi mental 1 El Compuesto A es una droga que actúa di rectamente desde la parte deí lumen gástrico en el H. pylori que vive en las capas de mucosa y por lo tanto, como se muestra en la Figura 1 , el caso donde el polvo a granel que se ha administrado se transfiere (IV) después de la disolución (I) en el lumen gástrico o el caso donde el polvo a granel se disuelve (I I) después de transferirse (I I I) a las capas de mucosa serán considerados. Se estudiaron los efectos de Macrogol 6000 sobre el transcurso de la disolución del compuesto A, Se ag regó una cantidad predeterm inada de compuesto A al agua de intercambio iónico, solución de mucina al 0.8% (elaborada por Sigma) , una solución de BSA al 6.2% (elaborada por Sigma), y ácido linoléico (elaborada por Sigma) , y se obtuvieron diversas suspensiones de droga por la exposición durante 20 minutos a ondas u ltrasónicas (Sonó Cleaner, Kaijo Corporation) . El siguiente procedimiento se realizó como en el Ejemplo 1 y se obtuvieron las siguientes muestras. [Muestras] (1 ) Dispersión del compuesto A en agua (concentración del compuesto A: 530 pg/mL) . (2) Dispersión del compuesto A en agua (concentración del compuesto A: 530 pg/mL) + Macrogol 6000 (3.5%) . (3) Dispersión del compuesto A en sol ución de mucina acuosa (0.8%) (concentración del compuesto A: 300 pg/mL) (4) Dispersión del compuesto A en solución de mucina acuosa (0.8%) (concentración del compuesto A: 300 pg/mL) + Macrogol 6000 (3.5%) (5) Dispersión del compuesto A en una solución de BSA acuosa (6.2%) (6) Dispersión del com puesto A en una solución de BSA acuosa (6.2%) + Macrogol 6000 (3.5%) . (7) Dispersión del com puesto A en ácido l inoléico <8) Dispersión del compuesto A en ácido linoléico + Macrogol 6000 ( 1 0%) [Método] La solu bilidad del compuesto A en ag ua se determ inó al filtrar el líq uido después de la dispersión utilizando un filtro hidrofílico (0.45 pm , elaborado por Advantec) y enviando el filtrado a evaluación por cromatografía de líquido de alto rendimiento (en lo sucesivo, HPLC) (n=2, muestra (1); n= 3, muestra (2)). La solubilidad de la droga en mucina se determinó al filtrar el liquido después de la dispersión utilizando un filtro hidrofilico (0.8 pm, elaborado por Advantec) y enviando el filtrado a evaluación por HPLC (n=3, -muestras (3); y (4)). El líquido después de la dispersión se filtró con un filtro hidrofilico (0.45 µp?, elaborado por Advantec), absorbencia a 370 nm y 550 nm (corregido para turbiedad) se determinó bajo temperatura ambiente utilizando un espectrofotómetro visible a rayos ultravioletas, y se determinó la solubilidad (n = 3, muestras (5) y (6)). El líquido después de la dispersión se filtró con un filtro hidrofilico (0.45 µp?, elaborado por Advantec), absorbencia a 366 nm y 550 nm se determinó bajo temperatura ambiente utilizando un espectrofotómetro visible a rayos ultravioletas, y se determinó la solubilidad (n=3, muestras (7) y (8)). [Resultados y Discusión] A pesar de que no se observó un incremento significativo en la solubilidad del compuesto A cuando se incrementó el Macrogol 6000 hasta 3.5% ((2), 0.1 pg/mL) en comparación con el caso donde no se agregó Macrogol 6000 ((1), 01 pg/mL), se observó el aumento de la actividad in vivo anti-H. pylori cuando se agregó la formulación donde 0.2% de Macrogol 6000 al compuesto A se administró a modelos animales infectados con H. pylori (gerbos de Mongolia) (Ejemplo 4), en comparación con el caso donde no se utilizó Macrogol 6000.

Consecuentemente, parece que un factor principal en el aumento de la actividad in vivo anti-H. pylori no es una solubilidad mejorada de la droga en agua por el Macrogol 6000.

Tabla 1. Efecto de PEG6000 en la solubilidad del compuesto químico A en agua y/o componentes de capa mucosa (*; p<0.05, #; significativamente no diferentes) solvente solubilidad ( g/mL) Agua destilada 0.1±0.05 } # +3.5% PEG6000 0.1±0.04 } Solución de mucina acuosa al 0.8% 5.9±1.7 } + 3.5% PEG6000 6.9±0.5 } # Solución de BSA acuosa al 6.2% 18.0±4.8 } +3.5% PEG6000 26.9±1.9 } * Acido linoléico 135.0 + 10% PEG6000 110.0 Dado que las capas de mucosa en el tracto digestivo se constituyen por agua, mucina, proteínas y lípidos (W. L. Agneta et al., Pharm. Res., 15; 66-71 (1998)), se investigaron los efectos de la adición de Macrogol 6000 sobre la solubilidad del compuesto A en diversos tipos de componentes de mucosa (Tabla 1). Aunque la solubilidad del compuesto A en una solución de mucina acuosa (muestra (3), 5.9 Mg/mL) se incrementó marcadamente en comparación con la solubilidad en agua, el incremento fue solamente de 1.2 veces cuando se agregó Macrogol 6000 (muestra (4), 6.9 pg/mL). Aunque la solubilidad del compuesto A en la solución de BSA como modelo de una proteína en las capas de mucosa (muestra (5), 18.0 pg/mL) se incrementó marcadamente en comparación con la solubilidad en agua, el incremento fue solamente de 1.5 veces cuando se agregó Macrogol 6000 (muestra (6), 26.9 pg/mL). Se reporta que la cantidad total de diversos lípidos en mucosa es de 37%, y el contenido más alto de los lípidos contenidos es del ácido linoléico a 24%. (W. L. Agneta et al., Pharm. Res., 15; 66-71 (1998)). Aunque la solubilidad del compuesto A en ácido linoléico (muestra (7), 135.0 pg/mL) se incrementó marcadamente en comparación con la solubilidad en agua, no se vio un incremento cuando se agregó Macrogol 6000 (muestra (8), 110.0 pg/mL). Con base en los resultados anteriormente mencionados, puede suponerse que una vez que se ha transferido a las capas de mucosa, el compuesto A se disuelve fácilmente en las capas de mucosa en o por encima de la concentración bactericida (concentración que es 10 veces la concentración mínima (0.025 pg/mL) en la cual se inhibe un incremento en las bacterias), pero el incremento en la solubilidad del compuesto A en los componentes de mucosa cuando se agrega Macrogol 6000 (1.2 veces a 1.5 veces) es pequeña en comparación con el incremento en la cantidad de absorción del compuesto A en el aceite de los componentes de mucosa (2.0 veces, referirse al Ejemplo 2), y consecuentemente parece que el incremento en la solubilidad no es un factor principal en el aumento de la actividad in vivo anti-H. pylori por Macrogol 6000 (referirse al Ejemplo 4) . De acuerdo con lo anterior, parece que el factor principal en el aumento de la actividad in vivo anti-H. pylori no es una solubilidad mejorada de compuesto A en ag ua o componentes de mucosa debido a la adición de Macrogol 6000.

Ejemplo Experimental 2 [Método] Con objeto de estudiar la absorbibil idad de una droga a partir de una fase acuosa sobre una fase de aceite (modelo de capas de mucosa) , se construyó un sistema de prueba in vitro en el q ue se evita mezclar los componentes de aceite en la fase acuosa al inmovilizar la fase de aceite con un agente de gelificacion y separándolo de la fase acuosa de una droga suspend ida en una solución de m uci na. La inmovilización de la fase de aceite se realizó agregando 120 mg de un agente de gel ificacion de aceite, el cual es u n aceite natural y ácido graso basado en grasa extra ído del aceite de ricino (Johnson Co. , Ltd . ) , a 2 m L de triglicérido de ácido g raso de cadena media (Nihon Oils and Fats Co. , Ltd. ; nom bre comercial : Panaset) para preparar un gel de aceite en un tubo de prueba (diámetro interior de 1 cm , Eiken tubo No. 5) . Una solución de 600 pg del compuesto a suspendido en 2 m L de una solución mucina acuosa al 0.8% se preparó y se puso en contacto con la fase de aceite (n = 6) . En el caso donde se agregó Macrogol 6000 a la fase acuosa, la concentración se llevó a 3.5% (n = 3 a 6) . Después de permitirle a la solución reposar durante dos horas , la fase acuosa se recuperó y el com puesto A se probó por HPLC. Además , la superficie de la fase de aceite se enjuagó con metanol y el com puesto A en la solución recuperada se probó por HPLC. [Resultados y Discusión] En comparación con la materia adherida a la superficie de la fase de aceite cuando la sol ución de m uci na sola o la suspensión del compuesto A-mucina se puso en contacto con la fase de aceite inmovilizada y se dejó reposar y después se decantó la fase acuosa, se observó un incremento en la materia adherida cuando se ag regó Macrogol 6000. Cuando se separó y probó (Tabla 2) el compuesto A en la materia adherida , la cantidad de absorción de la droga en la superficie de la fase de aceite fue de 259 g (47% con relación a la cantidad cargada) en el caso de la suspensión de com puesto A-mucina, m ientras que la cantidad se incrementó a 506 \i (2.0 veces) cuando se ag regó a Macrogol 6000, con un promedio de 93% de la droga que se había agregado absorbiéndose sobre la superficie de la fase de aceite. Además, se confirmó q ue el Macrogol 6000 agregado en la sol ución de mucina acuosa (no se agregó droga) , la cual fue atri buible a la interacción. Con base en estos hechos , se concluyó que cuando el ag regado de mucina-Macrogol 6000 producido por la ag reg ación de Macrogol 6000 y mucina fue absorbido por el aceite, la droga se mantuvo en el agregado y consecuentemente, se observó el incremento en la cantidad de absorción de la droga en la fase de aceite. Por otra parte, debido a q ue no h ubo ningún incremento en la cantidad de droga absorbida en la fase de aceite en el caso donde no se agregó la mucina, independientemente de si se agregó o no Macrogol 6000 (Tabla 2) , se sugirió q ue la m uci na y Macrogol 6000 deben estar ambas presentes para el incremento en la cantidad de absorción de la droga en la fase de aceite .

Tabla 2. Efecto de PEG6000 y mucina en la cantidad de absorción del com puesto quím ico A en la fase de aceite-gel (*; p<0.01 ) Cantidad de absorción del compuesto Fase de agua qu ím ico A (pg) Sin PEG6000 Con P EG6000 al 3.5% Mucina(+) 259 ± 63 506 ± 53 * M ucina (-) 249 ± 24 1 73 ± 25 Carga de droga ; 600 pg Con base en lo anterior, se concluye q ue en térm inos de u n mecanismo para aumentar la actividad in vivo anti-H. pylori del compuesto A, la adición de Macrogol 6000 participa poco en la mejora de la solubilidad del compuesto A en agua o en los componentes de mucosa (Tabla 1 ). Además, puede suponerse también q ue la ad ición de Macrogol 6000 participa poco en la capacidad de difusión de la droga en las capas de m ucosa después de la disolución. Consecuentemente, el factor principal para aumentar la actividad in vivo anti-H pylori por del compuesto A parece ser la de los agregados de Macrogol 6000 con mucina y capta la droga en el momento cuando el agregado es absorbido por los lípidos (aceites) que son componentes de mucosa, por lo que se mejora la absorbibilidad de mucosa del compuesto A.

Ejemplo Experimental 3 [Método] La velocidad de absorción del compuesto A en la fase de aceite se midió por el mismo método que en el Ejemplo 2. [Resultados y Descripción] Se investigó el efecto del número de unidades de óxido de etiieno de repetición (POE) sobre la velocidad de absorción de una droga en la fase de aceite (Tabla 3). En contraste al hecho de que se observó un incremento significativo en la velocidad de absorción en el caso donde . el número de unidades de óxido de etiieno de repetición en una molécula (n) fue de 72 o más cuando se agregó Macrogol y 54 o más cuando se agregó Pluronic, incrementando el número de moles agregados hasta 100 no tuvo efecto sobre la velocidad de absorción cuando se agregó aceite de ricino hidrogenado (elaborado por Japan Chemicals Co. , Ltd. , HCO). Cuando se analiza la correlación entre la velocidad de absorción y el número de un idades POE de repetición (Figura 2), el coeficiente de correlación es 0.4, indicando que la correlación entre las dos es baja. Tabla 3. Absorción del compuesto qu ímico A en la fase aceite-gas en presencia de diversos excipientes contenidos en unidades de polioxietileno (POE) en molécula excipiente n m cantidad (%) *: p<0.01 Sin excipiente 0 0 19 ± 7 PEG400 8 8 42 ± 9 4000 72 72 42 ± 4 * 6000 1 88 188 72 ± 3 * 20000 455 455 79 ± 0 * Pluronic L31 3 1 .5 28 ± 5 L44 20 10 25 ± 2 L64 27 13.5 32 ± 2 P103 29 14.5 22 ± 7 P85 54 27 40 ± 4 * F68 160 80 67 ± 3 * HCO 60 60 1 0 33 ± 14 80 80 1 3.3 17 ± 1 0 100 1 00 16.7 37 ± 1 1 Cuando se determinó (Tabla 3) un número promedio de unidades de POE de repetición por un largo de cadena (m) y cuando se analizó (Figura 3) su relevancia con la velocidad de absorción, se observó un coeficiente alto de correlación (0.7). Por otra parte, la tensión superficial que muestra actividad superficial o el contenido de POE que muestra un equilibrio de hidrofilicidad-hidrofobicidad exhibe un coeficiente de correlación baja (0.2 o 0.3) con la velocidad de absorción (Figuras 4 y 5) . De acuerdo con lo anterior, se sugirió la correlación entre la absorción de droga en la fase de aceite y el n úmero promedio de unidades de POE de repetición por u n largo de cadena (m) y también se sugirió que la tensión superficial y el contenido de POE participan poco en la velocidad de absorción de droga. Con base en la investigación anterior, en el método de prueba in vitro que utiliza la fase de aceite inmovilizada, el incremento en la absorción de la droga en la fase de aceite se observó en el momento que se agregaron Macrogol y Pluronic. Se demostró que la absorción de la droga en la fase de aceite no se dom inó por la interacción entre la m ucina que es un com ponente de m ucosa y el aditivo pero se dominó por el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena en el aditivo.

Estructuras quím icas e imágenes esquemáticas de derivados de PEG Experimento 4 [Método] La actividad in vivo anti-H. pylori se evaluó con experimentos animales utilizando modelos de infección de gerbos de Mongolia. Las soluciones de muestra fueron soluciones de droga que se habían preparado por la suspensión del compuesto A utilizando una solución de metilcelu losa al 0.5% con contenido de 0.2% de Macrogol 6000. La droga se ad m inistró dos veces al d ía du rante tres d ías en un volumen líquido de administración de 20 mL/kg utilizando un tubo de estómago oral . El d ía después de la administración final , se extirpó el estómago por sacrificio y se midió el número de H. pylori en el estómago. La actividad in vivo anti- Y. pylori se juzgó a partir del despeje, es decir, la relación del número de casos en los cuales el número de bacterias después del tratamiento estuvo por debajo del límite de detección .

[Resultados y Descripción] Se evaluó la actividad in vivo anti- -/. pylori por experimentos animales utilizando modelos de infección de gerbos de Mongolia (Tabla 5) . La suspensión de metilcelulosa al 0.5% (sus. MC) demostró un despeje del 80% con una dosis de 1 mg/kg . Cuando se agregó 0.2% de Macrogol 6000 a la sus. MC al 0.5%, el despeje fue de 80% o más con una dosis de 0.1 mg/kg o superior, indicando que hubo un aumento (1 0 veces) de la actividad in vivo anti-H. pylori del compuesto A. El factor principal para aumentar la actividad la actividad in vivo anti-H. pylori del com puesto A parece ser que el Macrogol 6000 se agrega con m ucina y capta la droga en el momento q ue se absorbe el agregado por los lípidos (aceites) que son componentes de m ucosa, y consecuentemente se mejora la absorbibilidad de la mucosa del compuesto A (referirse a la Tabla 2) . A partir de los resultados anteriores se reveló que en los Experimentos 1 a 4 el factor principal en el aumento de la actividad in vivo anti-H. pylori del com puesto A debido a la ad ición de Macrogol 6000 fue que el Macrogol 6000 formó un agregado con la mucina de un com ponente de mucosa y que este agregado captó la droga cuando se absorbió en el aceite de un componente de mucosa, incrementándose la cantidad de absorción de la droga in vitro en la fase de aceite inmovilizado cuando se agregó Macrogol 6000. Dado que la actividad in vivo anti-H. pylori del com puesto A aumentó cuando se agregó Macrogol 6000, se mostró que hubo una correlación con un incremento en la cantidad de absorción de la droga en el componente de mucosa (aceite) in vitro. Además , h ubo también una correlación entre la absorción de droga en el aceite y el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por u n largo de cadena, 1 7 o más siendo el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena con el cual hubo un incremento sig nificativo en la absorción de droga in vitro en u na fase de aceite inmovilizada .

Tabla 5. Eficacia terapéutica del compuesto q u ímico A contra la infección de H. pylori en gerbos de Mongolia Concentración Velocidad de despeje de (Relación de despeje) PEG6000(%) Dosis (mg/kg) 0 0.1 0.3 1 3 0 0% 0% 20% 80% 80% (0/5) (0/5) ( 1 /5) (4/5) (4/4) 0% 80% 1 00% 80% 100% 0.2 (0/5) (4/5) (4/4) (4/5) (4/4) Ejemplo Experimental 5 [Método] La cantidad de absorción de diversas drogas in vitro se midió utilizando el método mostrado en el Ejemplo 2. Se preparó una solución de 600 pg de cada compuesto suspendido en 2 m L de una solución acuosa de m ucina al 0.8% y se puso en contacto con la fase de aceite (n = 3, 6) . Cuando se agregó Macrogol 6000 a la fase acuosa, se llevó a 3.5% (n= 3, 6) . Después de perm itirle reposar a la solución durante 2 horas , la fase acuosa se recuperó y el contenido de droga en la fase acuosa se determinó evaluando cada compuesto con un espectrofotómetro visible a rayos ultravioleta . Los com puestos que se utilizaron fueron nifedipina, hidrocloruro de nicardipina , compuesto B, y compuesto C. El Compuesto B fue (R)-1 -[2, 3-dihidro-1 -(2'-metilfenaci l)-2-oxo-5-fenil-1 H-1 ,4-benzodiazepin-3-il]-3-(3-metilfenil) urea , y el compuesto C fue hidrocloruro de 4'-[(2-metil-1 ,4, 5,6-tetrahidroimidazo[4, 5-d][1 ]benzazepi n-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida Además , la superficie de la fase de aceite se enj uagó con metanol y la droga absorbida en la fase de aceite se determ inó evaluando cada compuesto en la solución recuperada con u n espectrofotómetro visible a los rayos ultravioleta . [Resultados y Discusión] La cantidad de absorción de droga de cada compuesto en la superficie de la fase de aceite cuando se agregó Macrogol 6000 se incrementó significativamente en comparación con el caso donde no se agregó Macrogol 6000 (Tabla 6) . Se considera q ue esto se debe a q ue la droga se captó cuando el agregado de Macrogol 6000 y la mucina fue absorbido en los lípidos (aceites) que son componentes de la m ucosa.

Tabla 6. Efecto de PEG6000 en la cantidad de absorción de diversos compuestos quím icos en la fase de aceite-gel (n=3; media±SD) Cantidad de absorción del compuesto químico ( i g\ Compuesto Sin PEG6000 Con PEG6000 al químico 3.5% Nifedipina 429 ± 4 506 ± 4 Nicardipina 47 ± 6 96 ± 5 Compuesto 269 ± 1 3 41 1 ± 3 químico B Compuesto 335 ± 1 0 370 ± 12 qu ímico C # #; n=6, mediatSD 600 g de carga *; P<0.01 Aplicabilidad Industrial La invención se refiere a un método para incrementar la absorbibilidad de una droga en las capas de la mucosa gastrointestinal utilizando u n derivado de óxido de eti leno y hace posible aumentar la actividad in vivo anti-H. pylori de una droga al i ncrementar la absorbibilidad de la droga en la mucosa gastroi ntestinal. Además, la presente invención puede aplicarse a la terapia de erradicación de droga singular, la cual ha sido difícil de realizar por las terapias actuales para la erradicación de H. pylori, y esto contribuirá a mejorar el rendimiento. 5 10 15 25

Claims (9)

REIVI NDICACION ES

1 . Uso de uno o dos o más seleccionados de entre g licol de polieti leno, óxido de polieti leno , y copol ímero de pol ipropi leno de poí ioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más, para producir un agente mejorador de absorbibil idad de droga en las capas de mucosa gastrointestinal .

2. El uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polietileno , y copol ímero de pol ipropileno de poíioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más, seg ún la reivindicación 1 , donde la droga es un agente antibacteriano .

3. El uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polietileno , y copolímero de polipropi leno de poíioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 17 o más, según la reivindicación 2, donde la droga tiene actividad anti-H. pylori.

4. Uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polieti leno, y copol ímero de polipropi leno de poíioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por u n largo de cadena es 1 7 o más, para mejorar la absorbibilidad de una droga en las capas de mucosa gastrointestinal.

5. El uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polieti leno, óxido de polietileno , y copolímero de polipropileno de polioxieti leno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más según la reivindicación 4, donde la droga es un agente antibacteriano.

6. El uso de uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polietileno, y copol ímero de polipropileno de polioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más según la reivindicación 5, donde la droga tiene actividad anti-H. pylori.

7. U n agente mejorador de absorbibil idad de droga en las capas de mucosa gastrointestinal , que comprende uno o dos o más seleccionados de entre glicol de polietileno, óxido de polietileno, y copolímero de polipropileno de polioxietileno, donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 1 7 o más como com puesto activo.

8. El agente mejorador de absorbibilidad de droga en las capas de mucosa gastrointestinal según la reivindicación 7 , donde la droga es un agente antibacteriano.

9. El agente mejorador de absorbibi lidad de droga en las capas de mucosa gastrointestinal seg ún la reivindicación 8, donde la droga tiene actividad anti-H. pylori. 1 0. Una composición farmacéutica para mejorar la absorbibilidad de una droga en las capas de mucosa gastrointestinal, que comprende al menos una droga y uno o dos o más derivados de óxido de etileno seleccionados de entre glicol de pol ietileno, óxido de polieti leno, y copol ímero de polipropileno de polioxieti leno donde el número promedio de unidades de óxido de etileno de repetición por un largo de cadena es 17 o más. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, donde la droga es un agente antibacteriano. 12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, donde la droga tiene actividad anti-H. pylori. 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, donde las relaciones de los componentes de la composición cuando la forma de administración es un líquido son de 0.00005% a 50% de la droga y 0.1% a 37.5% del derivado de óxido de etileno y/o 0.1 mg a 1 g de la droga y 2 mg a 1 g del derivado de óxido de etileno para la composición total. 14. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, donde las relaciones de los componentes de la composición cuando la forma de administración es un sólido son de 0.01% a 95% de la droga y 5% a 99.99% del derivado de óxido de etileno y/o 0.1 mg a 1 g de la droga y 50 mg a 1 g del derivado de óxido de etileno para la composición total.