MXPA00002929A - Formulacion de medicamento con liberacion controlada de sustancia activa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones de medicamento que comprenden como sustancia activaácido 1-ciclopropil-7-(S,S)-2, 8-diazabiciclo [4.3.0]non-8-il) -6-fluor -1,4-dihidro-8-metox-4-oxo-3- quinoloncarboxílico y/o sales farmacéuticamente aceptables de este y/o hidratos de este, que liberan la sustancia activa que contienen con una liberación definida.

Description

Formulación de medicamento con liberación controlada de sustancia activa Descripción de la invención: La invención se refiere a formulaciones de medicamento que comprenden como sustancia activa el ácido l-ciclopropil-7- ( [S, S] -2,8-diazabiciclo[4.3.0] non-8-il) -6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-guinolónico (en adelante referido como compuesto I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de este y/o hidratos de este, que liberan la sustancia activa que contienen con una liberación definida.

El compuesto I posee el INN (International Non-Propietary Ñame) de moxifloxacina .

El compuesto I o bien sus sales y/o sus hidratos es una nueva 8-metoxiquinolona con actividad antibacteriana contra bacterias Gram negativas y Gram positivas, que es varias veces significativamente mejor que la de esparfloxacina y ciprofloxacina (Drugs of the Future 1997, 22(2): 109/113). Las solicitudes de patente europea EP-A-0305733 así como EP-A-0550903 describen la obtención del compuesto I así como sus sales farmacéuticamente aceptables. La solicitud de patente europea EP-A-080390 describe una modificación cristalina específica del clorhidrato- onohidrato del compuesto I. REF.: 32983 Las formulaciones de granulos con liberación retardada o controlada de la sustancia activa que comprenden ácidos quinoloncarboxílicos-antibióticos son poco conocidas. Es cierto que en la solicitud de patente japonesa JP-A-06024959 se describe un medicamento oral que comprende clorhidrato de ciprofloxacina, sin embargo no es posible prácticamente la obtención de presentaciones para el clorhidrato de ciprofloxacina que liberen la sustancia activa en todo el tracto gastrointestinal. La razón de esto reside en el comportamiento de la absorción de la ciprofloxacina en el colon (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A.H. Staib, "Ciprofloxacin absorption in different regions of the human gastrointestinal tract. Investigations with the hf -capsule", Br. J. Clin. Pharm. 30, (1990), 35-39) . Los datos encontrados por Staib y Fuhr en seres humanos confirman los datos existentes desde hace tiempo de experimentación animal de que el clorhidrato de ciprofloxacina se absorbe de forma muy escasa en el colon. Por ello se trata, la mayoría de las veces, de formulaciones conocidas de ciprofloxacina con liberación retardada de sustancia activa para formulaciones de medicamento no administrables por vía oral. Así, la solicitud de patente estadounidense US-A-5473103 describe implantes que comprenden ciprofloxacina . Además la solicitud de patente estadounidense US-A-5520920 describe una formulación de medicamento oftalmológico con liberación retardada de sustancia activa. También para la conocida ofloxacina ácido quinoloncarboxílico-antibiótico se describe únicamente una formulación parenteral que libera completamente la sustancia activa en aproximadamente 3 horas (solicitud de patente europea EP-A-0635272 ) .

La solicitud de patente europea EP-A-0350733 menciona la posibilidad de formular las sustancias activas allí descritas en composiciones tales que, liberan, dado el caso de forma retardada, la sustancia activa solamente, o preferiblemente, en una parte determinada del tracto intestinal . Sin embargo no se describe ninguna formulación concreta de liberación retardada de sustancia activa de los compuestos allí descubiertos. La formulación concrete de granulos que se describe en la solicitud de patente europea EP-A-0350733 para el compuesto del ejemplo 1 allí indicado, es una formulación de liberación rápida, que libera la sustancia activa por lo general en el intervalo aproximado de media hora. Las formulaciones galénicas descritas en la solicitud de patente europea EP-A-0780390 de clorhidrato-monohidrato del compuesto I, son asimismo formulaciones de liberación rápida de la sustancia activa, que por lo general conducen a una liberación de la sustancia activa en el intervalo aproximado de media hora.

Después de la administración de una de dichas formulaciones de granulos de liberación rápida, las concentraciones de sustancia activa en la sangre experimentan sin embargo en la administración múltiple convencional de la formulación de medicamento para la terapia con grandes fluctuaciones. Después de la administración oral de, por ejemplo, las formulaciones anteriormente mencionadas de liberación rápida de sustancia activa, se alcanzan en el plazo de 4 horas las concentraciones máximas de sustancia activa en la sangre. Estas disminuyen claramente hasta la siguiente administración. Por lo tanto, la administración múltiple de formulaciones de granulos de liberación rápida de sustancia activa da como resultado grandes fluctuaciones en la concentración de sustancia activa en la sangre. En algunos casos, no son deseables sin embargo altas concentraciones de sustancia activa en sangre, que se presentan después de la administración de una formulación de granulos de liberación rápida de sustancia activa, ya que, por ejemplo, también pueden presentarse, en gran medida, efectos secundarios. Además, en algunos casos es deseable mantener las concentraciones de sustancia activa en sangre a un nivel más alto durante un intervalo de tiempo mayor.

Una formulación de medicamento de liberación retardada ofrece además una serie de ventajas fundamentales, como una menor frecuencia de' administración, que conduce a una mejor aceptación por el paciente. Además pueden lograrse ventajas en determinadas infecciones en las que se llega a un nivel de sustancia activa de mayor duración que con los granulos de liberación rápida. En suma, una formulación de medicamento de liberación retardada ofrece mayores posibilidades de lograr el nivel de sustancia activa en las infecciones especiales y de sintonizar con la sensibilidad del paciente.

Por lo tanto existía el deseo de desarrollar una formulación de medicamento para el compuesto I y sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, que cumplieran los requisitos anteriormente mencionados. Los inventores investigaron por ello de forma intensiva, en primer lugar, el comportamiento de absorción del clorhidrato del compuesto I (en adelante referido como compuesto II) y encontraron de forma completamente sorprendente que, por ejemplo, al contrario que la ciprofloxacma antes mencionada, el compuesto II se absorbía también en los segmentos del intestino grueso (colon, recto) . Este distinto y sorprendente comportamiento de absorción de la moxifloxacina respecto de los conocidos antibióticos de ácidos quinoloncarboxílieos, abre en general la posibilidad de desarrollar una formulación retardada de moxifloxacina .

A partir de sus investigaciones adicionales intensivas se consiguió, sorprendentemente, desarrollar formulaciones de medicamentos que liberan la sustancia activa a lo largo de un intervalo de tiempo mayor en todo el tracto gastrointestinal, y finalmente, desarrollar formulaciones de medicamentos con perfiles de liberación determinados que son adecuados para superar los problemas anteriormente mencionados del estado de la técnica.

Es objeto de la invención, por lo tanto, una formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa, que comprende ácido 1-ciclopropil -7- ( [S , S] -2 , 8-diazabiciclo [4.3.0] non-8-il) -6-fluor-1, 4 -dihidro- 8 -metoxi -4 -oxo-3 -quinoloncarboxílico o salee y/o hidratos de este farmacéuticamente aceptables, y que muestra una liberación media de entre el 80% en 2 horas al 80% en 16 horas y una liberación inicial de menos del 60% de sustancia activa en la primera hora de liberación de sustancia activa.

Para la determinación de la liberación inicial y media según la definición de la invención, se ensayan las formulaciones de medicamentos de la presente invención en el "Dispositivo 2" de USP XXIII (The United States Pharmacopeia USP XXIII 1995, páginas 1791-1792) . Como medio de ensayo se utilizan 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 molar o un tampón fosfato de pH 7,4. La velocidad de giro del agitador alcanza 50 revoluciones por minuto. Los muestras se hacen pasar a través de un filtro de 8 µm y se determina su contenido en sustancia activa. La cantidad de sustancia activa determinada como disuelta de esta manera, se calcula como porcentaje en peso de la cantidad de sustancia activa utilizada .

La formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa de la presente invención muestra preferiblemente una liberación media del 80% en el intervalo de tiempo entre 4 y 14 horas (80% en 4 horas y 80% en 14 horas) .

En una realización más preferida de la formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa de la presente invención, la formulación tiene una liberación media del 80% en el intervalo de tiempo entre 7 y 13 horas y una liberación inicial menor del 50% de sustancia activa en la primera hora de la liberación.

La formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa de la presente invención, puede formularse de manera que se obtenga una liberación inicial relativamente elevada en la primera hora, del 30 al 60% de sustancia activa, o una liberación inicial relativamente baja en la primera hora, de 0 a 30% de sustancia activa.

En una realización preferida de la formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa con una liberación inicial relativamente alta, entre el 45 y el 55% de sustancia activa en la primera hora de liberación, esta muestra una liberación media del 80% en el intervalo de tiempo de 8 a 12 horas.

En una realización preferida de la formulación de medicamento de liberación controlada, que muestra una liberación inicial baja, de entre el 0 y el 20% de sustancia activa en la primera hora de liberación, esta formulación se caracteriza por una liberación media del 80% en el intervalo de tiempo entre 8 y 12 horas.

Las formulaciones de medicamento de liberación controlada de sustancia activa anteriormente descritas se encuentran, por ejemplo, en forma de granulos de difusión controlada.

Estos granulos de difusión controlada consisten en, por ejemplo, granulos neutros a los que se aplica una mezcla de sustancia activa con ligantes y espesantes convencionales, dado el caso junto con coadyuvantes y vehículos convencionales como los que, por ejemplo, se definen después, y -a continuación se recubren con un barniz de difusión que contiene un plastificante, o consisten en un núcleo que contiene sustancia activa que se recubre con un barniz de difusión.

Como ligantes y espesantes se utilizan preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona. También pueden utilizarse otros polímeros naturales, sintéticos o semisintéticos como por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos poliacrílicos, alcoholes polivinílicos o gelatina.

Como barniz de difusión es especialmente adecuada la etilcelulosa, como por ejemplo la dispersión acuosa comercial con la referencia Aquacoat (R) o Surelease (R) . Pero también pueden utilizarse otros materiales como acrilato (Eudragit (R) ) , acetato de celulosa y acetato butirato de celulosa.

Como plastificante son adecuados, por ejemplo, los derivados de ácido ftálico (por ejemplo ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo) , derivados de ácido cítrico (por ejemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo) , otros estrés (por ejemplo sebacato de dietilo, triacetina) , ácidos grasos y derivados (monoestearato de glicerol, glicéridos de ácidos grasos acetilados, aceite de ricino y otros aceites nativos, migliol) , polioles (glicerol, 1,2-propanodiol, polietilenglicol de diferentes longitudes de cadena) . Además se ajusta el tipo y cantidad del plastificante para, alcanzar la liberación anteriormente definida según la invención y la estabilidad requerida de los granulos .

El ajuste de la liberación anteriormente definida se consigue mediante el control del tamaño de poro y espesor del barniz de difusión. Como formadores de poros para el control del tamaño de poro pueden utilizarse polímeros solubles, como por ejemplo polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas , hidroxipropilmet i 1 celulosas , carboximetilcelulosas o sus sales, metilcelulosas, dextrinas, maltodextrinas, ciclodextrinas, dextranos u otros compuestos solubles, como por ejemplo sales (cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de amonio, etc.) , urea, azúcares (glucosa, sacarosa, fructosa, lactosa, etc.), alcoholes de azúcar (manitol, sorbitol, lactitol, etc.) . La parte de formador de poros en la cantidad de barniz alcanza a este respecto de 0 a 50% (p/p) , preferiblemente de 0 a 25% o de 5 a 25% (p/p) (p=peso) .

En los granulos es especialmente importante utilizar una relación en peso determinada de granulos recubiertos de sustancia activa frente a membrana de difusión, así como una relación determinada de barniz de difusión frente a la cantidad de plastificante.

Parte del plastificante utilizado puede evaporarse durante el barnizado y posterior templado. Al cambiar las condiciones de frontera se necesita un cambio en la cantidad de recubrimiento del barniz de difusión • según la invención. Por ejemplo, se necesita una cantidad mayor de recubrimiento si se disminuye la velocidad de liberación, se aumenta la cantidad del formador de poros o, con determinados plastificantes, se disminuye la proproción de plastificante. Se necesita una menor cantidad de recubrimiento si se aumenta la velocidad de liberación, se disminuye la cantidad del formador de poros o, con determinados plastificantes, se aumenta la proporción de plastificante .

Los granulos de difusión según la invención pueden obtenerse, por ejemplo, suspendiendo la sustancia activa en agua o bien disolviéndola y espesando con una disolución de hidraxipropilmetilcelulosa concentrada. Con la suspensión así obtenida se recubren los granulos neutros en una instalación de lecho fluidizado en un proceso de pulverización. A continuación sigue el recubrimiento de los granulos con una membrana de difusión, por ejemplo mediante pulverización con una dispersión acuosa de etilcelulosa, preferiblemente en una instalación de lecho fluidizado, que contiene un plástificante adecuado fisiológicamente aceptable. Los granulos se templan a una temperatura de 50 a 125°C, preferiblemente de 60 a 110°C. A este respecto, las temperaturas mayores de templado llevan a que, para obtener una liberación según la invención, sean suficientes cantidades de aplicación de barniz menores y los granulos resultantes son físicamente más estables en el almacenamiento. El espesor de la membrana de difusión, tipo de plastificante, cantidad de plastificante y tamaño de granulo se seleccionan de manera que resulte una velocidad de liberación del 80% del compuesto I o II en 2 a 16 horas y se libere en la primera hora menos del 60% de la dosis. Con la correspondiente cantidad de granulos para una dosis diaria de por ejemplo 400 mg del compuesto I (forma betaína) , se rellenará una cápsula. de gelatina dura.

Además del recubrimiento de granulos neutros descrito, también se utilizan otros procedimientos viables de obtención de granulos como el procedimiento de extrusión-esferonización, la granulación por rotor o la aglomeración en lecho fluidizado.

Un granulo de difusión, por lo consiguiente, en caso de granulos neutros recubiertos, está formado por de un 10 a un 50% (p/p) (p=peso) de granulos neutros (por ejemplo sacarosa y ligante o ácido cítrico) , preferiblemente de un 10 a un 40% (p/p) de granulos neutros, recubiertos de un 10 a un 85% (p/p) de capa de sustancia activa, preferiblemente de un 30 a un 75% (p/p) , siendo especialmente preferido para altas dosificaciones de sustancia activa, del' 10 al 30% de granulos neutros (=400 mg de betaína por dosis individual) (p/p), recubiertos de un 50 a un 85% (p/p) de capa de sustancia activa. La capa de sustancia activa está compuesta por de un 70 a un 99,5% (p/p) de sustancia activa y de un 0,5 a un 30% (p/p) de ligante, preferiblemente de un 80 a un 99,5% (p/p) de sustancia activa y de un 0 , 5 a un 20% (p/p) de ligante, siendo especialmente preferido para altas dosificaciones de sustancia activa, de un 90 a un 99,5% (p/p) de sustancia activa y de un 0 , 5 a un 10% (p/p) de ligante.

Los granulos así obtenidos se recubren con el barniz de difusión o bien capa de difusión, preferiblemente en una cantidad del 5 al 40% (p/p) , compuesto, referido a la cantidad de barniz, por de un 40 a un 90% (p/p) de formador de película (polímero formador de película, por ejemplo etilcelulosa (Aquacoat (R) o Surelease (R) , acrilatos (Eudragit (R) , acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa) , preferiblemente de un 50 a un 85% (p/p) , especialmente de un 60 a un 85% (p/p) , formador de poros (polímeros solubles, como por ejemplo polietilenglicoles, polivinilipirrolidonas , hidroxipropilmetilcelulosas , carboximetilcelulosas o sus sales, metilcelulosas , dextrinas, maltodextrinas, ciclodextrinas, dextranos u otros compuestos solubles, como por ejemplo sales (cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de amonio, etc.) , urea, azúcares (glucosa, sacarosa, fructosa, lactosa, etc.), alcoholes de azúcar (manita, sorbita, lactitol, etc.) en el intervalo de 0 a 50% (p/p) , preferiblemente de 0 a 35% (p/p) , especialmente preferido de 0 a 25% (p/p) o de 5 a 25% (p/p) , y plastificante en el intervalo de 5 a 50% (p/p) , preferiblemente de 5 a 35% (p/p) , especialmente preferido de 10 a 35% (p/p) - Un granulo de difusión está compuesto, en el caso de granulos de sustancia activa recubiertos, de un 50 a un 95% (p/p) , preferiblemente de un 60 a un 95% (p/p) , siendo especialmente preferido para dosificaciones altas de sustancia activa (> 400 mg de betaína por dosis individual) de un 70 a un 95% (p/p) de granulos de sustancia activa.

Estos granulos de sustancia activa están compuestos por de un 70 a un 99,5% (p/p) de sustancia activa y de un 0 , 5 a un % (p/p) de ligante, preferiblemente de un 80 a un 99,5% (p/p) de sustancia activa y de un 0 , 5 a un 20% (p/p) de ligante, y son especialmente preferidos para altas dosificaciones de sustancia activa, de un 90 a un 99,5% (p/p) de sustancia activa y de un 0,5 a un 10% (p/p) de ligante, así como, dado el caso, otras sustancias complementarias (celulosa microcristalina, polímero termoplástico, otros coadyuvantes farmacéuticos convencionales) .

Los granulos descritos se recubren con el barniz de difusión o capa de difusión en una cantidad del 5 al 50% (p/p), que está formada, referida a la cantida de barniz, por de un 40 a un 90% (p/p) de formador de poros (polímero formador de película, por ejemplo etilcelulosa (Aquacoat (R) o Surelease (R) , acrilato (Eudragit (R) , acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa) , preferiblemente de un 50 a un 85% (p/p) , especialmente preferido de un 60 a un 85% (p/p) , formador de poros (polímero solubles, como por ejemplo polietílenglicoles, polivinilipirrolidonas, hidroxipropilmetilcelulosas, carboximetilcelulosas o sus sales, metilcelulosas , dextrinas, maltodextrinas , ciclodextrinas, dextranos u otros compuestos solubles, como por ejemplo sales (cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de amonio, etc.), urea, azúcares (glucosa, sacarosa, fructosa, lactosa, etc.), alcoholes de azúcar (manita, sorbita, lactitol, etc.) en el intervalo de 0 a 50% (p/p) , preferiblemente de 0 a 35% (p/p) , especialmente preferido de de 0 a 25% (p/p) o de 5 a 25% (p/p) , y plastificante en el intervalo de 5 a 50% (p/p) , preferiblemente de 5 a 35% (p/p) , especialmente preferido de 10 a 35% (p/p) .

En otra realización de la formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa de la presente invención, se utilizan formulaciones que comprenden la sustancia activa en una matriz de un polímero hmchable en agua. Preferiblemente se presentan estas formulaciones en forma de granulos.

Estas, así llamadas, formulaciones de matriz, contienen convenientemente de un 30 a un 70% en peso, preferiblemente de un 40 a un 60% en peso de sustancia activa.

La proporción de la matriz de polímero hinchable en agua asciende convenientemente a de un 30 a un 50% en peso, preferiblemente de un 30 a un 40% en peso.

Además se prefieren preparaciones de medicamentos según la invención en forma de granulos de erosión. Estos granulos se caracterizan porque junto con coadyuvantes y vehículos convencionales, así como coadyuvantes de compresión, contienen una cantidad determinada de polímero hmchable en agua formadores de hidrogel, debiendo tener este polímero una viscosidad de al menos 50 mPa . s (medida como disolución acuosa al 2% a 20°C) .

Los coadyuvantes y vehículos convencionales son por ejemplo lactosa, celulosa microcristalma, manitol o fosfato de calcio. Estos se encuentran en una cantidad adecuada de un 0 a un 50% en peso, preferiblemente de un 10 a un 40% en peso, especialmente preferido de un 20 a un 40% en peso.

Los coadyuvantes de compresión convencionales son por ejemplo estearato de magnesio, talco o dióxido de silicio finamente disperso (Aerosil (R) ) . Estos se encuentran, en el caso del estearato de magnesio, de forma adecuada en una cantidad de un 0,5 a un 1,5% en peso, en el caso del dióxido de silicio finamente disperso, de forma adecuada en una cantidad de 0,1 a 0,5% en peso.

Como polímeros solubles en agua formadores de hidrogel se utilizan preferiblemente hidroxipropilcelulosas , hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC), metilcelulosas , carboximetilcelulosa, alginatos, galactomananas , ácidos poliacrílicos , ácidos polimetacrílicos o copolimerizados de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, guare, agar, pectina, tragacanto, goma arábiga, xantano o mezclas de estas sustancias.

Se prefiere especialmente el uso de HPMC.

En el presente documento, los granulos de erosión preferidos según la invención contienen al menos un 10% en peso de un tipo de hidroxipropilmetilcelulosa referido a la masa de un granulo, cuya viscosidad asciende por lo menos a 50 mPa . s (medida" como disolución acuosa al 2% y a 20°C) .

La formulación de medicamento que comprende la sustancia activa en una matriz de un polímero hmchable en agua se obtiene mezclando la sustancia activa, el polímero y coadyuvantes y vehículos adecuados (como los descritos anteriormente) , así como coadyuvantes de compresión convencionales (como los descritos anteriormente) y comprimiéndolos directamente. Además es posible granular en lecho fluidizado la sustancia activa, el polímero hmchable en agua y vehículos adecuados. A este respecto, se selecciona la cantidad y viscosidad del polímero hmchable en agua de modo que resulten granulos con las velocidades de liberación media y liberación inicial antes descritas. El granulado seco se tamiza con un lubricante, como por ejemplo estearato de magnesio, se mezcla y se comprime. Los granulos, dado el caso, se barnizan.

En otra realización, la formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa de la presente invención, consiste en un sistema de liberación osmótica de medicamento. Dichos sistemas de liberación osmótica de medicamento se conocen, en principio, en el estado de la técnica, y se tratan detalladamente en "Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature", Journal of Controlled Reléase 35 (1995) , 1-21 de Richard W. Baker. La formulación de medicamento como sistema de liberación osmótica de medicamento se compone preferiblemente de: a) un núcleo que contiene la sustancia activa, dado el caso, un agente de hinchamiento polimérico hidrófilo y dado el caso una sustancia soluble en agua para inducir la osmosis, y b) una cubierta permeable al agua e impermeable a los componentes del núcleo que contiene sustancia activa c) una abertura en la cubierta b) para el transporte de los componentes contenidos en el núcleo al líquido corporal circundante.

Este sistema especial de liberación osmótica de medicamento está descrito, en principio, en el estado de la técnica, por ejemplo en la solicitud de patente alemana DE-A-2328409 o la solicitud de patente estadounidense US-A-3485770. Respecto de los materiales para la cubierta se refieren en la solicitud de patente europea EP-A-0277092 y las solicitudes de patente estadounidense ya mencionadas US-A-3916899 y US-A-3977404.

Respecto de los agentes de hinchamiento poliméricos hidrófilos adecuados, se remite, por ejemplo, a los agentes de hinchamiento poliméricos mencionados en la solicitud de patente europea EP-A-0277092 , así como en el documento WO 96/40080. Por ejemplo, pueden utilizarse homopol imerizados de óxido de etíleno (polietilenglicol) con diferentes grados de polimerización, por ejemplo los conocidos con la referencia Polyox(R) con pesos moleculares entre 100.000 y 8.000.000, así como copolimerizados de vinilipirrolidona-acetato de vinilo, así como otros polímeros hinchables en agua mencionados en las solicitudes de patente estadounidense US-A-3865108 , US-A-4002173 y US-A-4207893.

Las sustancias solubles en agua para la inducción de la osmosis son, en principio, todas las sustancias solubles en agua cuyo uso en farmacia esté admitido, que se mencionan, por ejemplo, en las farmacopeas o en el "Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, Springer Verlag", así como en Remington's Pharmaceutical Sciences como coadyuvantes solubles en agua. Puesto que el compuesto I o bien sus sales y/o hidratos disponen de una solubilidad en agua relativamente alta (alrededor de 24 g/litro) , la misma sustancia activa misma también tiene un efecto osmótico. Esto se tiene en cuenta en la formulación de sistemas de medicamentos osmóticos. Otras sustancias solubles en agua especiales son sales de ácidos inorgánicos u orgánicos o sustancias orgánicas no-iónicas de alta solubilidad en agua, como por ejemplo hidratos de carbono como azúcares, etc. La obtención de una abertura en la cubierta del granulo se conoce en el estado de la técnica y se describe por ejemplo en las publicaciones de solicitudes de patente estadounidenses US 3485770 y 3916899.

El ajuste de la liberación media anteriormente descrita, así como de la liberación inicial de la formulación del medicamento de liberación controlada de sustancia activa de la presente invención, se consigue a través del tipo y cantidad de los materiales semipermeables que forman la cubierta, a través del tipo y cantidad de los agentes de hinchamiento poliméricos hidrófilos que contienen, dado el caso, así como de las sustancias solubles en agua, dado el caso provistas para la inducción de la osmosis.

Las formulaciones de medicamento de la invención contienen, de forma adecuada, referido al ácido l-ciclopropil-7-( [S,S] -2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il) -6-fluor-l, 4-dihidro-8-metoxi-4 -oxo-3-quinoloncarboxílico, de 200 a 800 mg, preferiblemente de 400 a 600 mg de sustancia activa.

La formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa de la presente invención es preferiblemente una formulación tal que, con la misma dosificación, el valor máximo del nivel en sangre (cmj sea menor que el valor de c_^ de una formulación de medicamento de liberación rápida, como la que se describe en el ejemplo 7 de la solicitud de patente europea EP-A-0780390 , y en la que el pico a lo .largo de la fluctuación PTF [%] sea menor que el correspondiente valor de PTF de la formulación del ejemplo 7 según la solicitud de patente europea EP-A-0780390.

PTF = c / c. concentración mínima de sustancia activa en sangre, plasma o suero concentración media en estado estacionario calculada a partir de los datos temporales de concentración en plasma después de una administración única o después del primer intervalo de dosis (tau) después de una administración múltiple.

La determinación del PTF se describe en H. Boxenbaum "Pharmacokmetic determinante m the design and evaluation of sustamed reléase dosage forms", Pharm. Res., _15, 82-88 (1984) .

La determinación del valor del nivel en sangre se realiza como se describe en H. Stass, A. Dahlhoff , D. Kubitza, "BAY 12-8039, A new 8 -methoxy-Qumolone : First pharmacokmetic results m healthy male volunteers", Proc. of 36th ICAAC, Nueva Orleans, 1996, F024, página 104.

Ejemplos: Ejemplo comparativo 1 (Granulo de liberación rápida, correspondiente al estado de la técnica según el ejemplo 7 de la solicitud de patente europea EP-A-0780390) : Composición: Compuesto II (clorhidrato) 436,8 mg Celulosa microcristalina 61,8 mg Almidón de maiz 31,8 mg Croscarmelosa de sodio 3 , 6 mg Estearato de magnesio 8, 0 mg Los granulos se obtienen de forma análoga a los del ejemplo 7 de la solicitud de patente europea EP-A-0780390.

Ejemplo 1 (Granulos de matriz) .- Un granulo de matriz se compone de lo siguiente: Compuesto II (clorhidrato) 436,8 mg HPMC 90 SH 100 191, 0 mg Estearato de magnesio 8,0 mg Óxido de hierro 0,3 mg Dióxido de titanio 2, 7 mg Polietilenglicol 4000 3 , 0 mg HPMC 15 cP 9, 0 mg El compuesto II (clorhidrato) , HPMC 90 SH 100 y el estearato de magnesio se mezclan en seco y se comprimen para dar un granulo. Los granulos se barnizan con una suspensión acuosa que contiene el óxido de hierro, el dióxido de titanio, el polietilenglicol 4000 y la HPMC.

Ejemplo 2 (Granulos de matriz) Un granulo de matriz se compone de lo siguiente: Compuesto II (clorhidrato) 436,8 mg HPMC 15 cP 334,0 mg Monohidrato de lactosa 334,0 mg Estearato de magnesio 8, 2 mg Óxido de hierro 0,45 mg Dióxido de titanio 4,05 mg Polietilenglicol 4000 4,5 mg HPMC 15 cP 13,5 mg El compuesto II (clorhidrato) , la HPMC 15 cP y la lactosa se granulan en un granulador de lecho fluidizado. El estearato de magnesio se mezcla y esta mezcla se comprime para dar granulos. Los granulos se barnizan con una suspensión acuosa que contiene el óxido de hierro, el dióxido de titanio, el polietilenglicol 4000 y la HPMC.

Ejemplo 3 (Granulos de matriz) : Un granulo de matriz se compone de lo siguiente: Compuesto II (clorhidrato) 436,8 mg HPMC 15 cP 334, 0 mg Hidrogenofosfato de calcio 334,0 mg Estearato de magnesio 8,2 mg Óxido de hierro 0,45 mg Dióxido de titanio 4,05 mg Polietilenglicol 4000 4 , 5 mg HPMC 15 cP 13,5 mg El compuesto II (clorhidrato) , la HPMC 15 cP y el hidrogenofosfato de calcio se granulan. El estearato de magnesio se mezcla y esta mezcla se comprime para dar granulos. Los granulos se barnizan con una suspensión acuosa que contiene el óxido de hierro, el dióxido de titanio, el polietilenglicol 4000 y la HPMC.

Ejemplo 4 (Granulos de matriz) Un granulo de matriz se compone de lo siguiente: Compuesto II (clorhidrato) micronizado 436,8 mg HPMC 50 cP 109,2 mg Estearato de magnesio 4,0 mg Óxido de hierro 0 , 3 mg Dióxido de titanio 2,7 mg Polietilenglicol 4000 3 , 0 mg HPMC 15 cP 9, 0 mg Se representa en la figura 1 la comparación de la liberación de sustancia activa (obtenida según la USP XXIII anteriormente descrita) de las formulaciones según el ejemplo comparativo 1 y los ejemplos 1-4.

Ejemplo 5 (Granulos de difusión) : Para la obtención de granulos de difusión se utilizan 436 g de compuesto II, 17,5 g de polivinilpirrolidona 25, 110 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 18 g de polietilenglicol 4000, 220 g de etilcelulosa y 21 g de citrato de trietilo para la obtención y recubrimiento de granulos en un dispositivo de lecho fluidizado. Con los granulos se rellenan cápsulas.

Ejemplo 6 (Sistema de liberación osmótico) : Se granulan 724,6 g de compuesto II, 182,5 g de cloruro sódico y 82,9 g de celulosa microcristalina, el granulado se mezcla con 10 g de estearato de magnesio y esta mezcla se comprime formando granulos (formato 5,5 r 9) . Los granulos se barnizan con 49,8 g de una mezcla de acetato de celulosa, polietilenglicol 3350 y glicerol en disolución acetónica. Los granulos se troquelan de forma adecuada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES Ffetriérricee dsscrito la irRT ám coro antecede, se reclama COID prqpßftacl Jo catmicb en las sigri<=ntes ieivirdicscicnss: 1. Formulación de medicamento de liberación controlada de sustancia activa, caraclaizcria pcrqje auiprenJe ártri-> l-<clcprpLl-7- ( [S, S] -2, 8-diazabiciclo [4.3.0]non-8-il) -6-fluor-l, 4- dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoloncarbox£lico o sales farmacéuticamente aceptables de este y/o hidratos de este, que muestra una liberación media de entre el 80% en dos horas y el 80% en 16 horas y una liberación inicial inferior al 60% de sustancia activa en la primera hora de liberación.
2. Formulación de medicamento según la reivindicación 1, caracterizada perqué t±ene tria liberani?n rrerüa (¿te tai e el 8056 en 4 horas y el 80% en 14 horas.
3. Formulación de medicamento según la reivindicación 1 ó 2, car cbarizada perqué tima tria -Liba^c? media ds taiLte el 8056 a 7 horas y el 80% en 13 horas y una liberación inicial inferior al 55% de sustancia activa en la primera hora de liberación.
4. 4. Formulación de medicamento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la liberación inicial en la primera hora de liberación alcanza entre el 30 y el 60% de la sustancia activa.
5. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la liberación inicial en la primera hora de liberación asciende a entre el 0 y el 30% de la sustancia activa .
6. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizada porque la liberación media alcanza entre el 80% en 8 horas y el 80% en 12 horas y la liberación inicial entre el 45 y el 55% de 10 la sustancia activa en la primera hora de liberación.
7. 7. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 5, caracterizada porque la liberación media alcanza entre el 80% en 8 horas y el 80% en 12 15 horas y la liberación inicial entre el 0 y el 20% de la sustancia activa en la primera hora de liberación.
8. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma de granulos de 20 difusión controlada.
9. Formulación de medicamento según la reivindicación 8, caracterizada porque se compone de granulos neutros recubiertos con una mezcla de sustancia activa y 25 ligante, que están recubiertos por una capa de difusión.
10. 10. Formulación de medicamento según la reivindicación 8, caracterizada porque está compuesta por un núcleo que contiene sustancia activa, que está recubierto con un barniz de difusión.
11. 11. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque la capa de difusión o barniz de difusión contiene un polímero formador de película y un plastificante. 10
12. 12. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque la capa de difusión o barniz de difusión contiene un polímero formador de película y un formador de poros. 15
13. 13. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 , caracterizada porque contiene como ligante hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona, como polímero formador de 20 película etilcelulosa y un plastificante.
14. 14. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque comprende la sustancia activa en una matriz de un polímero 25 h chable en agua.
15. 15. Formulación de medicamento según la reivindicación 14, caracterizada porque se trata de un granulo.
16. 16. Formulación de medicamento según las reivindicaciones 5 14 ó 15, caracterizada porque el polímero hinchable en agua es hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa .
17. 17. Formulación de medicamento según las reivindicaciones 10 1 a 7, caracterizada porque se trata de un sistema osmótico de liberación de medicamento.
18. Formulación de medicamento según la reivindicación 17, caracterizada porque incluye; 15 a) un núcleo que contiene la sustancia activa, dado el caso un agente de hinchamiento polimérico hidrófilo, y dado el caso una sustancia soluble en agua para inducir la osmosis, 20 b) una cubierta de material permeable al agua e impermeable a los componentes del núcleo que contiene sustancia activa, c) una abertura en la cubierta b) para el 25 transporte de los componentes contenidos en el núcleo al. líquido corporal acuoso circundante.
19. 19. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque contiene clorhidrato de ácido l-ciclopropil-7- ( [S , S] -2 , 8- diazabiciclo [4.3.0] non-8-il ) -6-fluor-l,4 -dihidro- 8 - metoxi -4 -oxo-3 -quinoloncarboxílico.
20. 20. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque contiene el clorhidrato-monohidrato de ácido l-ciclopropil-7- 10 ( [S, S] -2, 8-diazabiciclo [4.3.0] non-8-il) -6-fluor-l, 4- dihidro- 8 -metoxi -4 -oxo-3 -quinoloncarboxílico .
21. 21. Formulación de medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque 15 contiene, referido al ácido l-ciclopropil-7- ( [S, S] - 2 , 8-diazabiciclo [4.3.0] non-8-il) -6-fluor-1, 4 -dihidro- 8-metoxi-4 -oxo-3 -quinoloncarboxílico, de 200 a 800 mg de sustancia activa. 20 22 Formulación de medicamento según la reivindicación 21, caracterizada porque contiene, referido al ácido 1- ciclopropil-7- ( [S,S] -2, 8-d?azabiciclo [4.3.0]non-8-il) - 6-fluor-l, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3- quinoloncarboxílico, de 400 a 600 mg de sustancia 25 activa .