DE4116659A1 - Nimesulideinschlussverbindungen mit cyclodextrin und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents
Nimesulideinschlussverbindungen mit cyclodextrin und verfahren zur herstellung dieser verbindungenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Nimesulideinschlußverbindungen
mit Cyclodextrin welche in signifikanter Weise die Bioverfüg
barkeit und die maximale Plasmakonzentration des Nimesulid
steigern, sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbin
dungen.
Nimesulid (allgemein gebräuchliche internationale Bezeichnung
für 4-Nitro-2-phenoxi-menthansulfonamid) ist ein Arzneimittel
mit antiphlogistischer Wirkung das zur Behandlung artikulärer
und extraartikulärer Entzündungsformen verwendet wird und sehr
geringe Wasserlöslichkeit und Bioverfügbarkeit aufweist.
Wird ein Komplex mit Nimesulid durch Einschluß in substituier
tes Cyclodextrin α (Alpha), β (Beta) und γ (Gamma) oder in
dessen hydratisierte Form gebildet so erhält man eine Verbin
dung mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung, die gute
Wasserlöslichkeit aufweist, wobei das Nimesulid rascher resor
biert wird.
Die Cyclodextrine sind zyklische Oligosacharide, bei welchen
die Glycopyranosyleinheiten Glykosidbindungen sind. Die Cyclo
dextrinmoleküle weisen außen eine hydrophile Oberfläche auf,
während die zentrale Innenhöhle apolar ist, wodurch andere
Moleküle, die eine geringere Polarität als Wasser aufweisen, in
die lipophile Höhle des Cyclodextrin eindringen und einen Ein
schlußkomplex bilden.
Die Cyclodextrine, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, sind das substituierte Cyclodextrin Alpha, Beta und
Gamma oder eine hydratisierte Form derselben. Bei dieser Erfin
dung wurde Cyclodextrin Beta bevorzugt.
Die Herstellungsmethoden dieser Einschlußverbindungen des Nime
sulid mit einem Cyclodextrin im molaren Verhältnis zwischen
1 : 0,5 und 1 : 15 (vorzugsweise 1 : 1) werden im folgenden beschrie
ben:
- 1) Die wäßrige Lösung des Cyclodextrin und die Nimesulid lösung werden in einem geeigneten organischen Lösungs mittel geschüttelt und der Komplex, der sich bildet, wird durch Filtration abgetrennt.
- 2) Nimesulid und Cyclodextrin werden in einer wäßrigen ammoniakalischen Lösung bei Zimmertemperatur vereinigt, und man erhält die daraus resultierende Verbindung durch Lyophilisation.
- 3) Nimesulid und Cyclodextrin werden in Wasser gemischt. Diese Mischung wird sieben Tage lang geschüttelt, und der entstehende Komplex durch Verdampfen hergestellt.
Mit dem Wirkungsprinzip des Nimesulid, das durch Einschluß in
Cyclodextrin zu einem Komplex geworden ist, können pharmazeu
tische Verbindungen in fester oder flüssiger Form hergestellt
werden, wobei diese Verbindungen oral, rektal, parenteral oder
als äußerlich anzuwendendes Mittel verabreicht werden können.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Ver
bindungen mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung
deren Wirkungsprinzip die oben beschriebenen Einschlußverbin
dungen sind.
Sie bezieht sich im besonderen auf pharmazeutische Verbin
dungen, deren Wirkungsprinzip zwischen 20 und 150 mg pro Do
sierungseinheit liegt.
Zum besseren Verständnis wird die Erfindung nachfolgend anhand
von Zeichnungen näher erläutert, in denen schematisch und an
hand von Beispielen die Merkmale der Verbindungen der Erfindung
dargestellt sind, wobei diese Zeichnungen keinen einschränken
den Charakter haben.
Es zeigen:
Fig. 1 verschiedene Thermogramme, die dem Nimesulid, dem
Betacyclodextrin, der Nimesulid-Betacyclodextrin
mischung und der Nimesulideinschlußverbindung mit
Betacyclodextrin entsprechen, wobei auf der Abszisse
die Grad Celsius und auf der Ordinate der exother
mische Wärmefluß angegeben sind,
Fig. 2 Infrarotspektren der physikalischen Nimesulid-Beta
cyclodextrinmischung und der Einschlußverbindung des
Nimesulid-Betacyclodextrin der Erfindung, wobei auf
der Abzisse die Wellenlänge angegeben ist,
Fig. 3 zwei graphische Darstellungen, die dem Nimesulid und
der Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschlußverbindung
entsprechen.
Die Einschlußverbindung ist folgendermaßen charakterisiert:
Die Menge des in dem Komplex mit Betacyclodextrin einge
schlossenen Nimesulid ist durch HPLC (High Pressure Liquid
Chromatography, d. h. Hochdruckflüssigkeitschromatograpie)
unter folgenden Versuchsbedingungen charakterisiert worden:
| - Mobile Phase: | |
| Phosphatpuffer 0.002 M pH 7 Acetonitril Verhältnis 70 : 30 | |
| - Durchflußmenge: | 1,5 ml/min |
| - Temperatur: | Zimmertemperatur |
| - Säule: | RPs m (Hewlett-Packard) |
| - verwendbare Wellenlänge: | 420 mn |
| - Retentionszeit: | ungefähr 5 Minuten |
Fig. 1 zeigt die Thermogramme, die sich auf Nimesulid (Kurve
A), auf Betacyclodextrin (Kurve B), auf eine Mischung von
Nimesulid und Betacyclodextrin (Kurve C) und auf eine Nimesulid
einschlußverbindung mit Betacyclodextrin (Kurve D) beziehen.
Die Kurve der Einschlußverbindung (Kurve D) hat ihren Fusions
höhepunkt nicht bei 149°C wie dies bei der Kurve des Nime
sulid (Kurve A) der Fall ist, wodurch gezeigt wird, daß die
Bildung der Einschlußverbindung stattgefunden hat.
In Fig. 2 werden die IR-Spektren (Infrarotspektren) der physi
kalischen Mischung 1 : 1 (mol. : mol.) (Kurve E) und der Nimesulid
einschlußverbindung mit Betacyclodextrin (Kurve F) gezeigt. Bei
dieser Figur fallen signifikante Unterschiede zwischen dem
Einschlußprodukt und der physikalischen Mischung auf, wodurch
bestätigt wird, was bereits bei der Thermodifferentialanalyse
aufgefallen ist.
Die Kinetik im Plasma wurde an Beagle-Hunden demonstriert,
nachdem den Tieren oral jeweils eine äquivalente Dosis Nime
sulid und Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschlußverbindung (mo
lares Verhältnis 1 : 1) nach dem "cross-over"-Schema verabreicht
worden war.
Man wählte sechs Beagle-Hunde mit einem Gewicht zwischen 11,5
und 12,6 kg aus, die man 18 Stunden lang nüchtern ließ, und
denen man sodann oral (in Kapselform) folgende Verbindungen
verabreichte:
- - Nimesulid in einer Dosis von 10 mg/kg
- - Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschlußverbindung (molares Verhältnis 1 : 1) in einer Dosis von 46,84 mg/kg, was 10 mg/kg Nimesulid entspricht.
Die Unterbrechungsphase zwischen den Verabreichungen der Prä
parate betrug vierzehn Tage.
Die den Hunden entnommenen Blutproben wurden 1, 3, 5, 7, 24 und
48 Stunden nach Verabreichung der beiden Präparate in hepa
rinisierten Eprovetten gesammelt.
Die Nimesulid-Plasmaspiegel wurden durch Hochdruck-Flüssigkeits
chromatographie (High Pressure Liquid Chromatography - HPLC)
nach der A. Alessandri und Koll. - Methode, wie in der Klin.
Ther. 118-1986 beschrieben, bestimmt.
Die erhaltenen Resultate werden in Tabelle 1 gezeigt: die
Tabelle zeigt die Nimesulid-Plasmaspiegel des Hundes nach
oraler Verabreichung von Nimesulid (10 mg/kg) (1) und nach
oraler Verabreichung der Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschluß
verbindung (2).
Die AUC-Kinetikparameter und Cmax (höchste Plasmakonzen
tration), die aufgrund der Nimesulid-Plasmaspiegel errechnet
wurden, werden in Tabelle 2 und in Fig. 3 dargestellt. In
Tabelle 2 werden die Durchschnittswerte einiger Kinetikpara
meter dargestellt. In Fig. 3 entspricht die Kurve G dem Nime
sulid und die Kurve H der Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschluß
verbindung. Die Kinetikparameter sind statistisch sehr signi
fikant, so daß man schließen kann, daß die Nimesulid-Betacyclo
dextrin-Einschlußverbindung die Bioverfügbarkeit und die
höchste Plasmakonzentration (Cmax) des Nimesulid signifikant
erhöht.
Nachfolgend werden einige Beispiele für Verbindungen angeführt,
welche die vorliegende Erfindung verdeutlichen sollen:
Man gab eine Nimesulidlösung (0,75 g in 22,5 ml Methylenchlorid)
zu einer Betacyclodextrin-Lösung (2,76 g in 375 ml Wasser)
hinzu (molares Verhältnis Nimesulid/Cyclodextrin 1 : 1). Die
beiden gemischten Lösungen wurden 24 Stunden lang bei einer
Temperatur von 22°C geschüttelt. Das Präzipitat wurde durch
Filtration gewonnen und anschließend im Vakuum getrocknet.
Aus einer Mischung aus Nimesulid (47 g) und Betacyclodextrin
(435 g) im molaren Verhältnis 1 : 2,5 wurde in 10 000 ml Wasser
eine Suspension gebildet. 46 ml einer 30%-igen Ammoniumhydroxyd
lösung wurden hinzugefügt. Nach 24 Stunden trocknete die Lösung
und ergab den gewünschten Komplex.
Aus einer Mischung aus Nimesulid (0,93 g) und Betacyclodextrin
(3,39 g) im molaren Verhältnis 1 : 1 wurde in 480 ml Wasser eine
Suspension gebildet und 12 Tage lang bei 55°C geschüttelt.
Danach wurde die Lösung auf eine Temperatur von 22°C gebracht
und verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet.
Aus einer Mischung aus Nimesulid (15 g) und Betacyclodextrin
(55,25 g) im molaren Verhältnis 1 : 1 wurde in 3250 ml Wasser,
die 0,38% von 30%-iger Ammoniumhydoxydlösung enthielten, eine
Suspension gebildet. Die Mischung wurde durch 24 Stunden langes
Schütteln bei einer Temperatur von 22°C hergestellt.
Nach dieser Zeitspanne wurde die Lösung lyophilisiert. Der
Rückstand wurde filtriert und nach vorheriger Behandlung mit
Ethylazetat im Vakuum getrocknet.
Die pharmazeutischen Verbindungen werden in der Folge als
Dosierungseinheiten angegeben, wobei jede dieser Einheiten
zwischen 5 und 300 mg Wirkungsprinzip enthalten kann.
Nachfolgend werden jene Beispiele angegeben, welche die auf
grund der vorliegenden Erfindung erhältlichen pharmazeutischen
Verbindungen zeigen, wobei anzumerken ist, daß die angeführten
Beispiele keinen einschränkenden Charakter haben.
| Beispiel 5 | |
| Tabletten (die man durch direktes Pressen erhält) | |
| - Nimesulidbetacyclodextrin (1 : 1) (entspricht 50 mg Nimesulid) | |
| 240 mg | |
| - Lactose | 50 mg |
| - Calciumphosphat | 60 mg |
| - Magnesiumstearat | 5 mg |
| l | 355 mg |
| - Nimesulidbetacyclodextrin (1 : 1) (entspricht 100 mg Nimesulid) | 480 mg |
| - Lactose | 100 mg |
| - Calciumphosphat | 120 mg |
| - Magnesiumstearat | 10 mg |
| l | 710 mg |
Die Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschlußverbindung wurde mit
Lactose und Calciumphosphat gemischt. Zu dieser Mischung gab
man das Magnesiumstearat hinzu und preßte die Endmischung so,
daß Tabletten entstanden, von denen jede 50 und 10 mg Nimesulid
enthielt.
| Beispiel 6 | |
| Kapseln | |
| - Nimesulid-Betacyclodextrin (1 : 1) (entspricht 50 mg Nimesulid) | |
| 240 mg | |
| - Hydroxypropylmethylcellulose | 70 mg |
| - Magnesiumstearat | 15 mg |
| l | 325 mg |
| - Nimesulid-Betacyclodextrin (1 : 1) (entspricht 100 mg Nimesulid) | 480 mg |
| - Hydroxypropylmethylcellulose | 140 mg |
| - Magnesiumstearat | 20 mg |
| l | 640 mg |
Die Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschlußverbindung wurde mit
Hydroxypropylmethylcellulose und Magnesiumstearat gemischt und
in Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 50 und 100 mg
Nimesulid enthielt.
| Beispiel 7 | |
| Granulat | |
| - Nimesulid-Betacyclodextrin (1 : 1) (entspricht 50 mg Nimesulid) | |
| 240 mg | |
| - Sorbit | 2 920 mg |
| - Zitronenaroma | 22 mg |
| - Aspartam | 18 mg |
| l | 3 200 mg |
Die Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschlußverbindung wurde mit
Sorbit verrieben; man gab nach und nach Aspartam und Zitronen
aroma bei; die so erhaltene Mischung wurde in kleine Säckchen
gefüllt, wobei jedes durch Hitzeeinwirkung verschweißte Säck
chen 50 mg Nimesulid enthielt.
| Beispiel 8 | |
| Monodosisfläschchen | |
| - Nimesulid-Betacyclodextrin (1 : 1) (entspricht 50 mg Nimesulid) | |
| 240 mg | |
| - Mannit | 460 mg |
| - Zitronenaroma | 22 mg |
| - Saccharin | 7 mg |
| 729 mg | |
| - entionisiertes Wasser | 21 000 mg |
Der Mannit wird in einer Pufferlösung mit pH-Wert 7,2 aufge
löst, man gibt die Nimesulid-Betacyclodextrin-Einschlußverbin
dung dazu fügt das Zitronenaroma hinzu und filtriert schließ
lich die Lösung.
Die filtrierte Lösung wird in Fläschchen gefüllt und lyophili
siert, wobei jedes dieser Fläschchen 50 mg Nimesulid enthält.
| Beispiel 9 | |
| Zäpfchen | |
| - Nimesulid-Betacyclodextrin (1 : 1) (entspricht 50 mg Nimesulid) | |
| 240 mg | |
| - Fettsäurenglyceride | 1 320 mg |
| l | 1 560 mg |
Die Fettsäurenglyceride, welche die Masse für die Zäpfchen dar
stellen wurden geschmolzen; nach dem Schmelzvorgang wurde
Nimesulid-Betacyclodextrin hinzugefügt und die Mischung in
Zäpfchenformen gegossen. Man ließ die Mischung abkühlen und
erhielt Zäpfchen, die 50 mg Nimesulid enthalten.
| Beispiel 10 | |
| Sirup | |
| - Nimesulid-Betacyclodextrin (1 : 1) (entspricht 500 mg Nimesulid) | |
| 2 400 mg | |
| - 75%ige Sorbitlösung | 45 000 mg |
| - Hydroxyethylcellulose | 180 mg |
| - Glycerin | 13 000 mg |
| - Benzoesäure | 220 mg |
| - Weinsäure | 110 mg |
| - Zitronenaroma | 350 mg |
| - entmineralisiertes Wasser | 50 000 mg |
| l | 100 ml |
Man fügte zu heißem Wasser die Hydroxyethylcellulose hinzu und
gab zu dieser Lösung die Weinsäure, die Benzoesäure, das Nime
sulid-Betacyclodextrin und das Glycerin hinzu.
Wenn alle obengenannten Substanzen in Lösung sind, fügt man die
75%-ige Sorbitlösung und schließlich das Zitronenaroma hinzu.
10 ml der so enthaltenen Lösung enthalten 50 mg Nimesulid.
Claims (7)
1. Nimesulideinschlußverbindungen mit Betacyclodextrin Alpha,
Beta und Gamma oder in ihrer wäßrigen Form mit einem molaren
Verhältnis Nimesulid/Cyclodextrin zwischen 1 : 0,5 und 1 : 15.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Cyclodextrin vom Typ Beta ist, und das molare Verhältnis
Nimesulid/Cyclodextrin 1 : 1 ist.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1
und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Cyclo
dextrinlösung mit einer organischen Nimesulidlösung reagieren
läßt und die Einschlußverbindung durch Filtrieren isoliert.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1
und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Nimesulid und Cyclo
dextrin in einer ammonikalischen Lösung reagieren läßt und die
Einschlußverbindung durch Trocknen der Lösung isoliert.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1
und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nimesulid mit dem
Cyclodextrin in einer ammoniakalischen Lösung reagieren läßt
und die Einschlußverbindung durch Lyophilisation isoliert.
6. Pharmazeutische Verbindungen mit analgetischer und anti
phlogistischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Wirkungsprinzip die Einschlußverbindung nach Anspruch 1 und 2
enthalten.
7. Pharmazeutische Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß sie ein Wirkungsprinzip von 20 bis 150 mg pro
Dosierungseinheit enthalten.
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| ITMI911396A0 (it) | 1991-05-21 |
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| 8127 | New person/name/address of the applicant |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
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| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |