CN1535711A - 治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡及疤痕的药物组合物，由白芷、枯矾、冰片和可药用的载体和/或赋形剂制成药剂学上所述的任何一种剂型；本发明组份较少、不含有毒有害成分及名贵药材，与现有烧伤膏相比较，其止疼、抑菌、促进创面愈合、消除疤痕效果好。

Description

治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的中药复方制剂。

背景技术

目前，国内市售同类药品有湿润烧伤膏、紫花烧伤膏，品种少，患者选择余地小，价格高；药味组成都在十味以上，加工工艺复杂，生产成本高。

其中湿润烧伤膏的配方中的主要成分为：黄芩、黄连、黄柏，这种烧伤膏的创面愈合速度慢，且不能消除疤痕。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，该组合物中组份较少、不含有毒有害成分及名贵药材，与现有烧伤膏相比比较，其止疼、抑菌、促进创面愈合、消除疤痕效果好。

本发明的目的可通过如下措施来实现：

一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，由下述重量百分含量的原料按药剂学上所述的任何一种剂型制成：

白芷2-20％      枯矾/白矾1-10％

冰片/羚羊角、薄荷或其提取物0.1-5％，其余量为可药用的载体和/或赋形剂。

所述的剂型为膏剂、喷雾剂、贴剂、乳剂、栓剂。

当所述的剂型为膏剂时，所述的可药用的载体和/或赋形剂选自蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种与麻油的混合物，其中蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种与麻油的重量比为(15-30)∶100。

所述的治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物的制备方法包括下述步骤：先将白芷粉碎；将白矾制成枯矾、粉碎；再将麻油加热至100℃，加入粉碎的白芷，搅拌、油煎，油温保持在100～160℃，持续10-30分钟；过滤除去药渣，在药油中加入蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种，熔化、搅拌至半固体状时，在搅拌过程中加入枯矾及冰片/羚羊角、薄荷或其提取物，并搅拌混匀，即可；其中白芷、枯矾、冰片/羚羊角、薄荷或其提取物、及蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种和麻油的重量百分含量分别为白芷2-20％、枯矾1-10％、冰片0.1-5％，其余量为蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种和麻油，且蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种与麻油的重量比为(15-30)∶100。

当所述的剂型为喷雾剂时，所述的可药用的载体和/或赋形剂为麻油、及水、乙醇或其混合物、乳化剂。

当所述的剂型为贴剂时，所述的可药用的载体和/或赋形剂为蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种、麻油及通用贴剂敷料。

本发明相比现有技术具有如下优点：

1、本发明以中医治疗烧烫伤和皮肤粘膜溃疡的理论和实践为基础，用具有活血止痛、祛风散湿、生肌排脓功效的白芷为君药，发挥止痛止痒、生肌排脓的核心作用；臣药选用枯矾和冰片二药，枯矾性味酸涩寒，具有收敛止血的作用，辅助白芷生肌敛疮。冰片味辛苦微寒，辛能散，苦能泻，寒能清。辛散之性能增强白芷的止痛作用；苦寒之性与枯矾的寒凉相伍，共凑清热解毒之用，切中烧伤热胜肉腐的病机。此外，枯矾和冰片的酸涩苦寒之性还能牵制白芷温性太过可能导致的出血。冰片与枯矾虽同具寒性，但一辛一酸，一散一收，相辅相成，行使臣辅之能。

2、本发明在制成膏剂时，采用蜂蜡和麻油作载体和/或赋形剂，其中蜂蜡性味微甘微温，功能收敛、生肌、止痛，对君臣药物的活血止痛止痒，解毒生肌敛疮诸功能起辅佐作用；同时还与麻油一起共为基质而充当佐使的角色。共同行使活血、止痛、止痒，清热、生肌、敛疮，抑菌、消炎，祛瘢痕的作用。

3、本发明的疗效更好；止疼、止痒效果好，愈合速度快，去疤痕，减少色素沉着。

4、本发明无毒副作用；配方中不含有毒有害成份，不存在配伍禁忌。

5、本发明具有活血、止痛、止痒，清热、生肌、敛疮，抑菌、消炎，祛瘢痕的功效，可用于治疗各种烧烫灼伤创面、皮肤粘膜溃疡及皮肤疤痕或皲裂。

本发明的药效学试验结果如下：

(1)对大鼠皮肤烫伤的治疗作用

对大鼠试验性皮肤烫伤模型用本发明的膏剂进行治疗试验，结果显示，本发明中、高浓度组大鼠烫伤创面面积第12天后即较空白组、麻油组、麻油加蜂蜡组明显为小，且差别有显著性，并且疗效强于阳性对照组。

治疗18天时取大鼠烫伤皮肤组织病检，镜下见创面直径的变化趋势与大体摄像创面面积的变化基本一致。本发明低、中、高浓度组大鼠烫伤创面直径较空白组、麻油组或麻油加蜂蜡组明显为小，且差别有显著性。其作用有浓度依赖性。空白对照组大鼠皮肤创面再生带再生表皮明显较薄，肉芽组织增生不良。本发明低、中、高浓度和湿润烧伤膏均明显增加大鼠烫伤皮肤再生表皮层厚度和肉芽组织层厚度，和空白对照组、麻油加蜂蜡组比较差别均有显著性，其中，以本发明中浓度效果更强。

上述结果见表1、2、3。

                   表1.大鼠皮肤深II度烫伤经各组方治疗后

                      皮肤烫伤创面面积(mm²)的变化

组别             0天      3天          6天          9天         12天         15天          18天

空白组           314  255.9±44.4  235.1±37.0  213.6±38.6 149.9±25.0   103.7±43.6    60.5±28.0

麻油组           314  264.2±47.2  240.5±41.2  196.8±46.5 124.4±44.4   71.9±55.7     47.9±19.4

麻油+蜂蜡组      314  279.9±38.4  243.8±23.8  205.1±29.9 157.6±28.8   86.3±39.3     43.0±13.0

湿润烧伤膏组     314  261.5±25.9  239.9±36.6  209.3±35.4 124.0±50.4   68.8±40.1     32.9±5.3^bce

本发明低浓度     314  268.4±17.5  216.1±39.2  206.1±32.1 122.2±52.6   58.3±29.4^a   26.2±14.0^bde

本发明中浓度     314  269.4±36.0  210.3±23.3  207.0±27.8 106.6±29.6^bf54.9±32.4^a   20.3±17.3^bdf

本发明高浓度     314  267.3±50.6  215.6±50.2  197.1±47.1 84.0±34.5^bcf25.3±17.1^bcf  15.1±12.5^bdf

和空白组比，^aP＜0.05，^bP＜0.01；和麻油组比较，^cP＜0.05，^dP＜0.01，和麻油+蜂蜡组比，^eP＜0.05，^fP＜0.01

                    表2.大鼠皮肤深II度烫伤经各组方治疗后

                         创面缩小百分率(％)的变化

      组别          0天   3天     6天     9天     12天    15天    18天

空白组               0    18.5    25.1    32.0    52.3    67.0    80.7

麻油组               0    15.9    23.4    37.3    60.4    77.1    84.7

麻油+蜂蜡组          0    10.9    22.4    37.7    49.8    72.5    86.3

湿润烧伤膏组         0    16.7    23.6    33.3    60.5    78.1    89.5

本发明低浓度         0    14.5    31.2    34.3    61.1    81.4    91.6

本发明中浓度         0    14.2    33.0    34.1    66.1    82.5    93.5

本发明高浓度         0    14.9    31.3    37.2    73.3    91.9    95.2

表3.大鼠皮肤深II度烫伤本发明治疗后皮肤病理组织学变化

                创面直径(μm)  创面愈合率    再生表皮厚度     肉芽组织厚度

组别

                                (％)           (μm)             (μm)

空白组          9598±2877      52.0         85.3±14.5        485±135

麻油组          6461±3537^a    67.7         90.5±11.0        728±98^b

麻油+蜂蜡组     7588±1566      62.1         100.1±11.5^a     804±102^b

湿润烧伤膏组    4264±2512^bf   78.7         145.0±18.2^bdf    902±101^bde

本发明低浓度    3846±1814^bcf  80.8         121.5±33.7^bd     866±108^bd

本发明中浓度    2982±2314^bdf  85.1         168.1±19.0^bdf    988±61^bdf

本发明高浓度    2383±1794^bdf  88.1         170.6±17.4^bdf    950±114^bdf

和空白组比，^aP＜0.05，^bP＜0.01；和麻油组比较，^cP＜0.05，^dP＜0.01，和麻油+蜂蜡组比，^eP＜0.05，^fP＜0.01

(2)对兔皮肤烫伤的治疗作用

兔皮肤烫伤后9天内创面缩小速度较慢，各组之间亦无显著性差别。8天后开始脱痂，9天后创面缩小速度明显加快。本发明低、中、高浓度组兔在治疗9天后烫伤创面面积较空白组、麻油组或麻油加蜂蜡组明显缩小，且差别有显著性，其中中浓度作用最强。麻油组或麻油加蜂蜡组创面面积虽小于空白对照组，但和空白对照组比较差别无显著性。

创面直径的变化：治疗15天时取兔皮肤组织病检，镜下见创面直径的变化趋势与大体摄像结果基本一致。麻油组和麻油加蜂蜡组有缩小兔烫伤皮肤创面直径的作用，但和空白组比较，差别无显著性。本发明低、中、高浓度组兔烫伤皮肤创面直径较空白组、麻油组或麻油加蜂蜡组明显为小，且差别有显著性。其作用强于阳性对照组。

再生表皮层和肉芽组织层厚度的变化：治疗15天时取烫伤创面皮肤组织，病检显示，空白对照组兔皮肤创面再生带再生表皮较薄，肉芽组织增生不良。麻油对照组和麻油加蜂蜡对照组皮肤创面再生带增生表皮层及肉芽组织层较空白对照组为厚，麻油加蜂蜡组表皮层厚度和空白对照组比较，4组兔中有一组差别有显著性。麻油加蜂蜡组兔皮肤烫伤创面肉芽组织厚度和空白对照组比较，差别有显著性。本发明低、中、高浓度和湿润烧伤膏均明显增加兔烫伤皮肤再生表皮层厚度和肉芽组织厚度，和空白对照组、麻油组和麻油加蜂蜡组比较差别有显著性，其中以本发明中浓度效果更强。

结果见表4、5、6。

         表4.兔皮肤深II度烫伤经各组方治疗后皮肤烫伤创面面积(mm²)的变化

    组别        0天         3天           6天            9天            12天           15天

空白组          314    252.7±41.0    226.4±24.0    216.4±32.5    190.2±30.7     103.7±26.1

麻油组          314    251.1±22.2    225.5±28.5    201.1±16.7    188.1±49.7     88.6±18.4

麻油+蜂蜡组     314    249.8±31.4    228.5±50.8    206.4±25.3    187.5±26.2     86.3±22.2

湿润烧伤膏组    314    255.6±41.4    213.6±26.9    176.0±32.4^ae 145.8±27.4^ace 45.3±36.7^ce

空白组          314    244.6±37.8    221.5±38.5    212.3±23.5    198.2±31.2     100.9±26.3

麻油组          314    245.0±36.3    212.3±38.1    192.5±27.9    171.1±21.1     85.6±18.7

麻油+蜂蜡组     314    249.8±29.0    207.5±40.5    197.6±41.0    166.7±35.2     77.7±22.5

本发明低浓度组  314    258.7±45.9    206.9±40.7    188.0±29.6^a  112.8±27.9^bde 47.9±15.6^bde

空白组          314    240.4±45.6    218.3±45.5    218.9±18.8    185.3±42.2     104.7±25.9

麻油组          314    235.9±29.4    219.3±40.2    197.6±17.6^a  170.8±26.4     98.5±40.9

麻油+蜂蜡组     314    248.1±33.8    224.1±41.7    205.1±41.1    168.3±63.6     85.3±28.4

本发明中浓度组  314    237.2±30.2    199.6±32.5    173.5±33.3^ae 104.5±32.1^bde 29.6±13.7^bdf

空白组          314    259.4±38.3    218.3±31.7    217.2±25.7    199.2±36.2     110.8±43.4

麻油组          314    257.4±40.2    221.1±42.4    211.4±42.4    195.7±29.4     92.9±29.0

麻油+蜂蜡组     314    241.1±49.3    217.9±26.6    208.7±46.1    185.6±40.5     90.9±26.7

本发明高浓度组  314    246.5±31.7    204.4±41.1    180.8±25.9^a  130.2±36.8^bde 42.8±33.8^ade

和空白组比，^aP＜0.05，^bP＜0.01；和麻油组比较，^cP＜0.05，^dP＜0.01，和麻油+蜂蜡组比，^eP＜0.05，^fP＜0.01

表5.兔皮肤深II度烫伤经各组方治疗后皮肤烫伤创面缩小百分率(％)的变化

组别              3天     6天     9天      12天    15天

空白组            19.5    27.9    31.1     39.4    67.0

麻油组            20.0    28.2    36.0     40.1    71.8

麻油+蜂蜡组       20.5    27.2    34.3     40.3    72.5

湿润烧伤膏组      18.6    32.0    43.9     53.6    85.6

空白组            22.1    29.5    32.4     36.9    67.9

麻油组            22.0    32.4    38.7     45.5    72.7

麻油+蜂蜡组       20.5    33.9    37.1     46.9    75.3

本发明低浓度组    17.6    34.1    40.1     64.1    84.8

空白组            23.4    30.5    30.3     41.0    66.7

麻油组            24.9    30.2    37.1     45.6    68.6

麻油+蜂蜡组       21.0    28.6    34.7     46.4    72.8

本发明中浓度组    24.5    36.4    44.8     66.7    90.6

空白组            17.4    30.5    30.8     36.6    64.7

麻油组            18.0    29.6    32.7     37.7    70.4

麻油+蜂蜡组       23.2    30.6    33.5     40.9    71.0

本发明高浓度组    21.5    34.9    42.4     58.5    86.4

表6.兔皮肤深II度烫伤本发明治疗后皮肤病理组织学变化

    组别     创面直径(μm)     创面愈合率    再生表皮厚度    肉芽组织厚度

                                 (％)          (μm)            (μm)

空白组          10999±1530      45.0      128.2±22.1        1291.2±204.4

麻油组          10172±1103      49.1      149.4±14.1        1465.6±133.1

麻油+蜂蜡组     10015±1296      49.9      146.3±20.0        1583.2±156.7^b

湿润烧伤膏组    6295±3841^ace   68.5      180.8±19.7b^cf    1797.5±143.1^bdf

空白组          10845±1539      45.8      119.0±29.3        1343.2±200.5

麻油组          9989±1094       50.1      133.3±15.7        1490.0±88.0

麻油+蜂蜡组     9443±1504       52.8      137.0±20.6        1582.0±171.8^a

本发明低浓度    7318±1246^bde   63.4      179.7±16.3^bdf     1647.7±140.0^a

空白组          11070±1411      44.7      124.9±32.9        1262.3±218.7

麻油组          10584±2329      47.1      135.8±21.0        1340.0±187.6

麻油+蜂蜡组     9902±1682       50.5      137.8±19.3        1513.2±205.0^a

本发明中浓度    5607±1328^bdf   72.0      211.0±10.4^bdf     2002.1±200.5^bdf

空白组          11298±2212      43.5      110.1±33.6        1287.3±216.7

麻油组          10374±1598      48.2      132.8±22.0        1456.8±218.9

麻油+蜂蜡组     10262±1545      48.7      140.2±17.2^a      1523.2±103.0^a

本发明高浓度    5964±4001^ace   70.2      193.6±18.7^bdf     1836.1±156.3^bdf

和空白组比，^aP＜0.05，^bP＜0.01；和麻油组比较，^cP＜0.05，^dP＜0.01，和麻油+蜂蜡组比，^eP＜0.05，^fP＜0.01

(3)对巴豆油诱发的小鼠耳肿的作用

                    表7、本发明对巴豆油诱发的小鼠耳肿的影响

    组别         鼠数   左耳重/mg   右耳重/mg     左右耳重量    处方中麻油含  抑制率

                 (只)                               差(mg)       量(W/W)/％    (％)

模型对照组        10    7.66±0.51  20.0±2.88    12.4±2.88       -            -

麻油组            10    8.4±0.90   12.1±3.44    3.74±3.31^**   100          69.8

麻油+蜂蜡组       10    8.00±0.59  15.13±4.03   7.13±3.92^**   83.3         42.5

氢化可的松软膏    10    7.70±0.62  11.12±1.61   3.42±1.78^**    -           72.4

湿润烧伤膏        10    8.70±0.98  13.8±3.24    5.1±2.52^**                 58.9

本发明低浓度      10    8.01±0.81  13.63±3.48   5.62±3.16^**   85.1         54.7

本发明中浓度      10    9.22±1.90  16.37±3.80   7.15±4.05^**   74.1         42.3

本发明高浓度      10    8.26±0.87  17.7±3.97    9.44±3.62      58.8         23.9

和模型对照组比较，^*P＜0.05；^**P＜0.01

(4)对烫伤致小鼠耳肿的作用

表8、本发明对烫伤诱发的小鼠耳肿的影响

                                                    左右耳重量

        组别    鼠数/只  左耳重/mg    右耳重/mg                  抑制率/％

                                                      差/mg

模型对照组        9      24.4±2.9    7.9±0.7      16.5±2.9        -

麻油组            10     25.2±2.7    8.84±1.3     16.3±2.1       1.2

麻油+蜂蜡组       9      22.6±2.8    7.4±0.7      15.2±2.4       7.8

氢化可的松软膏    10     20.5±1.4    7.7±0.8      12.8±1.4^**    22.4

湿润烧伤膏        10     19.5±3.2    7.7±0.4      11.7±3.0^**    29.1

本发明低浓度      10     21.5±2.3    7.1±0.5      14.4±2.1       12.7

本发明中浓度      10     16.4±2.5    7.4±0.4      9.1±2.4^**     44.8

本发明高浓度      10     20.8±2.4    7.2±0.6      13.5±2.5^*     18.2

和模型对照组比较，^*P＜0.05；^**P＜0.01

(5)对烫伤诱发的小鼠耳皮肤毛细血管通透性增加的作用

氢化可的松软膏、湿润烧伤膏、本发明中、高浓度均使烫伤诱发的小鼠耳皮肤染料渗出减少。各用药组比较以本发明中浓度减轻烫伤性小鼠耳皮肤毛细血管通透性增加的作用最强。麻油、麻油加蜂蜡对烫伤性小鼠耳皮肤毛细血管通透性增加无明显影响。

表9、本发明对烫伤诱发的小鼠耳皮肤毛细血管通透性增加的影响

组别            鼠数/只    伊文氏兰渗出量(μg/耳片)        抑制率/％

正常组            10                 0                        -

模型对照组        9                 7.37±1.85                -

麻油组            10                8.46±0.54                -

麻油+蜂蜡组       9                 8.31±2.38                -

氢化可的松软膏    10                7.83±2.21                -

湿润烧伤膏        10                5.43±1.54^*             26.3

本发明低浓度      10                5.37±0.37^**            27.1

本发明中浓度      10                3.05±1.27^**            58.6

本发明高浓度      10                4.06±1.31^**            44.9

和模型对照组比较，^*P＜0.05；^**P＜0.01

(6)对小鼠耳壳皮肤痛阈的影响

和模型对照组比较，本发明低、中、高浓度明显升高小鼠耳壳皮肤痛阈，且有时间相关性，表明本发明软膏有一定的镇痛作用。

        表10、本发明对小鼠皮肤痛阈的影响

                                    小鼠耳壳皮肤痛阈(μA)

    组别            鼠数/只

                              30min          60min         120min

模型对照组            20    36.5±15.1     46.7±21.4     50.5±18.1

麻油组                20    37.1±14.1     41.7±22.6     53.8±17.4

麻油+蜂蜡组           20    35.5±20.4     46.2±23.5     50.5±22.3

湿润烧伤膏            20    47.3±22.2     64.1±27.4^**  73.5±23.4^**

本发明低浓度          20    46.2±15.6     66.3±20.3^**  79.7±23.4^**

本发明中浓度          20    51.0±18.1^**  76.5±36.6^**  112.8±76.7^**

本发明高浓度          20    55.6±15.4^**  70.1±32.1^**  99.4±40.7^**

和模型对照组比较，^*P＜0.05；^**P＜0.01

(7)对皮肤常见菌种的作用

采用试管二倍稀释法，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌及乙型链球菌进行本发明软膏的抑菌试验，菌液浓度10^-4。结果表明：供试样品对五个菌种均有不同程度的抑菌作用，且抑菌作用优于湿润烧伤膏。

局部用药毒理学研究

大鼠破损皮肤表面给药的急性毒性试验

对本发明软膏进行了大鼠破损皮肤表面给药急性毒性试验。因本发明软膏毒性太低，小鼠皮下注射亦引不出中毒反应，故大鼠皮肤毒性试验用最大浓度(药效学最佳浓度的8倍)给药一次。给药后观察7天，和对照组比较，受试组大鼠既未出现死亡又未出现明显中毒反应。说明本发明软膏经破损皮肤表面给药毒性极低。

小鼠皮下注射给药的急性毒性试验

对本发明软膏进行了小鼠皮下注射的急性毒性试验。结果表明本发明软膏毒性太低，皮下注射给药无法测得LD50。最大耐受量测定结果，小鼠一次sc药效学最佳浓度(中浓度)的4倍的本发明软膏0.25ml/10g，16g/kg(56.10g/m²)一次。观察7天，小鼠未出现明显中毒反应，也未出现死亡，说明本发明软膏最大耐受量为16g/kg(56.10g/m²)，毒性甚低。

兔皮肤刺激试验

用新西兰白兔完整皮肤和破损皮肤进行多次性(连续涂药7天)刺激试验，按《新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学、药理学、毒理学)》评分。结果表明：多次给药结束后，在对照区与受试区比较观察，皮肤刺激反应强度均＜0.5分，多次给药期间也未观察到皮肤红斑、水肿等刺激反应。表明本发明软膏多次给药(7天)对兔完整皮肤和破损皮肤均无刺激性。

豚鼠皮肤过敏试验

为观察豚鼠皮肤接触本发明软膏后是否会产生过敏反应，用豚鼠30只，分空白对照组、阳性对照组和本发明软膏试验组。每只豚鼠背部左侧为致敏区，背部右侧为激发接触区。致敏时取本发明软膏0.2g，涂于左侧脱毛区，6小时后去除受试物，第7与第14天同法重复。空白对照组涂以赋形剂麻油0.2ml，阳性对照组涂以1％2，4-二硝基氯代苯0.2ml。激发接触于末次致敏涂药后14天时在动物背部右侧去毛区涂本发明软膏0.2g，6小时后去除受试物，立即观察，并于24、48、72小时重复观察涂抹部位有无红斑和水肿等过敏反应情况。空白对照组涂以麻油0.2ml，阳性对照组涂以0.1％2，4二硝基氯代苯0.2ml。按《新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学药理学毒理学)》中的标准进行评分。结果表明：激发接触后空白对照组、本发明软膏组豚鼠均未出现红斑或水肿，两组皮肤过敏反应平均值均为0分，致敏阳性率均为0％。阳性对照组豚鼠的皮肤过敏反应平均值于激发接触后即刻、24、48、72小时分别为4.2、5.4、3.9和0.3分，致敏率为100％。结果显示，本发明软膏对豚鼠皮肤过敏试验阴性。

            表11.本发明软膏多次给药结束后

        对兔完整皮肤和破损皮肤的刺激反应测定结果

                    反应平均分值       刺激强度

组别

                1h   24h   48h  72h

完整  对照组    0     0     0     0    无刺激性

皮肤

      给药组    0     0     0     0    无刺激性

破损  对照组    0     0     0     0    无刺激性

皮肤

      给药组    0     0     0     0    无刺激性

                表12.本发明软膏多次给药期间对兔

            完整皮肤和破损皮肤的刺激反应测定结果

                          反应平均分值                   刺激强度

  组    别

                  D₂  d₃   d₄   d₅   d₆  d₇

完整    对照组    0     0     0     0     0     0        无刺激性

皮肤

        给药组    0     0     0     0     0     0        无刺激性

破损    对照组    0     0     0     0     0     0        无刺激性

皮肤

        给药组    0     0     0     0     0     0        无刺激性

皮肤长期毒性试验

对豚鼠用高于最佳有效量给药，观察长期给药后的局部和全身反应。将豚鼠分为完整皮肤和破损皮肤两种试验组，每组60只动物，两试验组各分为低(8g/kg)、高(40g/kg)2个剂量组和1个赋型剂麻油对照组。皮肤表面涂药，1日2次，共90天。对部分动物在给药结束后继续观察14天。分别于给药45天、90天及停药后14天进行各项指标检测(血液学8项、血液生化10项、病理检验24项)。结果表明：在皮肤表面连续涂抹白冰烧烫伤膏90天的条件下，无论对完整皮肤或破损皮肤组豚鼠，白冰烧烫伤膏不影响豚鼠的活动、外观、行为及体重增长。对豚鼠血红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞计数、白细胞计数及分类、血小板计数、凝血时间均无明显影响。不影响豚鼠肝、肾功能与骨髓造血功能。对心、肝、脾、肺、肾、脑、脊髓、垂体、视神经、胃、十二指肠、回肠、结肠、淋巴结、胰腺、肾上腺、甲状腺、胸腺、前列腺、睾丸及附睾、子宫、卵巢和膀胱不会使其发生器质性病理改变。

反复用药对完整皮肤和破损皮肤均未引起增生、萎缩、瘢痕形成及充血、水肿、变性及坏死性改变。

综上所述，本发明的药膏每日8g/kg及40g/kg完整皮肤和破损皮肤表面给药90天，对豚鼠全身及局部无明显毒性作用。

表13.白冰烧烫伤膏长期给药对豚鼠体重增长的影响(完整皮肤组)

    组别                              体重(g)

                  给药前1d      第7天        第14天        第21天

对照组          248.0±16.7  257.8±23.0  270.0±29.0    293.5±26.5

低剂量组        249.5±15.7  253.0±21.7  271.8±27.3    300.0±35.7

高剂量组        248.8±1 8.0 259.0±24.5  270.3±30.2    290.8±32.3

                第42天       第60天       第90天         停药14天

对照组          322.5±25.4  370.0±33.9  432.5±46.7    485.8±52.7

低剂量组        341.0±54.3  386.6±50.0  440.6±42.4    485.8±78.3

高剂量          324.8±42.6  369.7±42.0  442.8±50.9    464.2±80.0

和对照组比较，各组P均＞0.05。

表14.白冰烧烫伤膏长期给药对豚鼠体重增长的影响(破损皮肤组)

             体重(g)

    组别

            给药前1天          第7天         第14天         第21天

对照组      292.5±32.6     299.5±27.0    307.0±29.8    329.0±32.1

低剂量组    285.0±23.2     290.3±33.9    313.5±41.2    334.3±47.8

高剂量组    287.3±28.1     297.3±36.1    311.3±34.0    331.8±37.1

               第42天         第60天         第90天         停药14天

对照组      352.8±35.1     407.2±41.8    460.3±55.2    495.0±76.4

低剂量组    384.8±65.2     423.1±68.4    495.3±65.8    498.3±46.2

高剂量组    359.3±34.4     410.3±40.5    474.7±55.5    496.7±78.9和对照组比较，各组P均＞0.05。

            表15.白冰烧烫伤膏对豚鼠长期毒性试验时

                血液学检查结果(完整皮肤组)

              RBC           HB          网织RBC        PLT

  组别

            (10¹²/L)      (g/L)          (％)       (10⁹/L)

给药45天

对照组      5.86±0.47    150±11      0.95±0.79    670±169

低剂量组    5.32±0.64    141±10      0.97±0.40    656±75

高剂量组    5.50±0.21    143±5       0.75±0.25    769±89

给药90天

对照组      5.28±0.28    128±10      1.98±0.56    515±88

低剂量组    5.79±1.24    133±11      2.00±0.40    544±102

高剂量组    5.41±0.36    133±10      1.71±0.52    549±146

给药90天，停药14天

对照组      5.04±0.47    123±19      1.94±0.26    589±76

低剂量组    5.97±1.22    145±26      1.85±0.57    538±288

高剂量组    5.76±0.46    138±10      1.94±0.34    569±97

                WBC         LPR           GPR        凝血时间

  组别

               10⁹/L      (％)          (％)          (s)

给药45天

对照组      5.93±3.36    18.0±5.3    82.0±5.3     49±14

低剂量组    6.83±2.46    20.2±2.6    79.8±2.6     40±17

高剂量组    7.00±5.50    18.8±6.9    81.2±6.9     64±14

给药90天

对照组      6.86±1.51    25.0±3.8    75.0±3.8     64±17

低剂量组    7.45±2.18    24.1±9.3    75.9±9.3     70±18

高剂量组    5.60±1.69    30.5±14.1   69.5±14.1    70±22

给药90天，停药14天

对照组      5.12±1.49    46.8±10.6   53.2±10.6    54±13

低剂量组    6.63±1.69    42.2±7.8    57.8±7.8     65±12

高剂量组    6.94±3.19    39.0±22.1   61.0±22.1    62±12

                表16.白冰烧烫伤膏对豚鼠长期毒性试验时

                        血液学检查结果(破损皮肤组)

               RBC         HB            网织RBC        PLT

    组别

            (10¹²/L)     (g/L)            (％)       (10⁹/L)

给药45天

对照组      5.33±0.60    140±12       0.85±0.48    578±119

低剂量组    5.19±0.52    138±10       0.97±0.38    584±38

高剂量组    5.92±0.40    155±7        0.38±0.17    570±56

给药90天

对照组      5.44±0.58    132±13       1.57±0.26    524±111

低剂量组    5.10±0.34    127±11       1.54±0.52    532±80

高剂量组    5.05±0.49    126±11       1.80±0.53    466±81

给药90天，停药14天

对照组      5.91±0.95    148±22       2.02±0.54    482±125

低剂量组    5.74±0.97    135±20       1.98±0.50    459±142

高剂量组    5.22±0.05    131±9        1.68±0.49    582±66

                WBC        LPR             GPR        凝血时间

组别

               10⁹/L     (％)            (％)          (s)

给药45天

对照组      6.38±1.52    19.5±7.9     80.5±7.9     56±26

低剂量组    6.60±1.02    18.1±1.6     81.9±1.6     65±23

高剂量组    7.55±3.79    20.7±7.5     79.3±7.5     53±29

给药90天

对照组      6.08±3.12    29.9±12.3    70.1±12.3    68±18

低剂量组    6.21±2.49    39.2±11.2    60.7±11.3    68±22

高剂量组    5.68±2.72    37.3±10.5    62.7±10.5    70±21

给药90天，停药14天

对照组      5.74±2.10    49.2±7.3     50.8±7.3     54±13

低剂量组    4.55±2.24    47.5±6.6     52.5±12.8    63±26

高剂量组    5.03±1.44    41.0±10.6    59.0±10.6    60±19

                        表17.白冰烧烫伤膏长期给药对豚鼠

                          血液生化的影响(完整皮肤组)

             AST         ALT          ALP          CHO           TP          ALB

组别

             U/L         U/L          U/L         mmol/L        g/L          g/L

给药45天

对照组      72±4      69±25        75±20     1.10±0.17   56.9±0.9     30.8±2.1

低剂量组    64±7      83±12        80±40     1.26±0.14   56.4±0.9     28.4±0.7

高剂量组    82±20     103±26       73±32     1.04±0.06   57.4±1.7     29.5±0.4

给药90天

对照组      122±81    96±17        151±24    2.04±0.66   56.6±5.9     30.2±2.9

低剂量组    89±26     112±24       144±44    2.18±1.13   58.8±4.6     30.5±2.9

高剂量组    88±26     106±24       136±51    1.99±0.85   56.9±4.2     29.8±1.7

给药90天，停药14天

对照组      70±37     72±18        132±31    1.20±0.39   51.8±2.2     29.1±1.0

低剂量组    55±23     76±36        119±23    1.80±0.81   55.3±5.5     29.1±1.3

高剂量组    98±24     96±34        144±40    1.34±0.31   54.1±2.6     30.5±1.4

                GLB                   CR           BUN         GLU           T-Bil

组别                       A/G

                g/L                 μmo/L        mmol/L      mmol/L        μmo/L

给药45天

对照组      26.1±2.8  1.20±0.21    61±9      10.3±1.0    8.6±1.6      2.78±1.23

低剂量组    28.0±0.9  1.02±0.05    67±3      10.7±1.2    8.5±3.1      2.16±0.81

高剂量组    27.9±1.8  1.06±0.08    64±2      9.7±0.8     8.2±2.9      2.20±0.69

给药90天

对照组      26.4±4.9  1.18±0.26    94±26     12.0±2.0    7.3±1.0      2.38±1.92

低剂量组    28.3±5.8  1.13±0.28    108±32    11.8±2.1    7.8±1.3      1.74±1.20

高剂量组    27.1±5.4  1.15±0.28    103±45    12.8±1.6    7.1±1.8      1.35±1.01

给药90天，停药14天

对照组      22.7±1.9  1.29±0.11    69±7      10.5±1.1    7.29±0.39    1.66±0.75

低剂量组    26.2±5.8  1.16±0.26    61±7      9.3±0.9     6.78±0.86    2.50±2.22

高剂量组    23.6±1.5  1.29±0.07    68±1      10.2±0.6    7.98±0.91    1.86±0.48

表18.白冰烧烫伤膏长期给药对豚鼠血液生化的影响(破损皮肤组)

             AST           ALT          ALP         CHO           TP            ALB

组别

             U/L           U/L          U/L         mmol/L        g/L           g/L

给药45天

对照组      57±18       88±8         85±11     1.13±0.10   58.5±1.5     30.6±1.4

低剂量组    79±26       123±29       83±17     1.03±0.14   56.1±1.6     29.6±1.0

高剂量组    66±15       99±11        84±20     1.40±0.29   60.1±2.5     31.3±2.5

给药90天

对照组      87±24       112±29       135±34    1.89±0.80   57.8±4.4     31.3±2.0

低剂量组    96±42       102±35       121±28    1.91±0.54   55.1±4.5     30.5±1.9

高剂量组    88±31       99±32        117±13    2.02±0.35   55.6±6.0     31.1±2.3

给药90天，停药14天

对照组      86±37       91±38        122±23    1.30±0.27   54.6±2.2     31.3±1.3

低剂量组    78±48       96±28        106±8     1.47±0.73   52.9±2.5     30.3±1.6

高剂量组    91±40       108±20       122±19    1.34±0.34   51.5±4.0     29.9±1.5

               GLB                      CR          BUN          GLU           T-Bil

  组别                       A/G

               G/L                    μmo/L       mmol/L       mmol/L        μmo/L

给药45天

对照组      28.0±1.0    1.09±0.08    56±2      10.6±0.9    12.3±2.9     2.89±1.12

低剂量组    26.5±2.5    1.12±0.14    60±6      10.1±1.0    8.7±3.0      2.35±0.97

高剂量组    28.9±0.4    1.08±0.09    55±5      10.8±0.3    10.9±4.8     2.35±0.88

给药90天

对照组      26.5±3.4    1.20±0.16    120±29    13.6±1.8    7.70±0.67    1.30±0.79

低剂量组    24.6±4.6    1.29±0.28    116±14    12.5±1.8    7.84±0.75    1.51±1.13

高剂量组    24.5±4.7    1.31±0.24    117±19    14.0±1.9    8.35±0.71    1.93±1.55

给药90天，停药14天

对照组      23.3±1.9    1.35±0.14    72±11     11.0±0.6    7.6±0.7      2.30±1.20

低剂量组    22.5±2.4    1.36±0.18    63±4      9.9±1.2     8.0±0.5      2.38±1.19

高剂量组    21.6±2.8    1.40±0.14    60±8      10.9±0.5    8.4±1.0      1.94±0.76

表19.白冰烧烫伤膏对豚鼠长期毒性试验时的脏器系数(完整皮肤组)

               心        肝            脾            肺            肾           脑

   组别

            mg/100g    g/100g        mg/100g       mg/100g      mg/100g       mg/100g

给药45天

对照组      337±50    4.25±0.85    175±85       748±85      926±143     1159±63

低剂量组    338±21    4.04±0.32    208±68       714±47      997±67      1119±175

高剂量组    339±51    3.96±0.71    151±58       700±91      953±91      1058±161

给药90天

对照组      401±101   4.20±0.46    200±69       768±141     875±133     900±152

低剂量组    389±89    4.09±0.49    212±86       756±130     849±113     894±99

高剂量组    352±33    4.14±0.43    182±23       737±96      836±58      881±178

给药90天，停药14天

对照组      313±30    4.16±0.33    166±27       717±105     751±90      792±83

低剂量组    364±63    4.14±1.26    162±75       776±134     781±116     771±114

高剂量组    359±74    3.93±0.32    156±50       770±166     786±126     793±105

            肾上腺      子宫           睾丸          胸腺        甲状腺      前列腺

  组别

            mg/100g    mg/100g        g/100g        mg/100g      mg/100g     mg/100g

给药45天

对照组      80±13     109±62       0.42±0.04    62.6±11.7   21.6±7.0    129±20

低剂量组    72±6      73±16        0.50±0.06    68.1±16.5   22.7±3.4    118±26

高剂量组    78±18     92±21        0.36±0.08    60.2±4.7    17.8±3.2    130±10

给药90天

对照组      102±21    220±77       0.62±0.02    50.9±7.1    18.3±3.4    92±15

低剂量组    108±42    262±45       0.52±0.16    47.6±7.8    17.9±2.6    91±17

高剂量组    106±14    206±45       0.57±0.09    48.3±7.6    17.1±2.6    88±9

给药90天，停药14天

对照组      83±14     135±35       0.53±0.10    51.5±6.1    16.9±2.7    90±12

低剂量组    86±17     134±76       0.46±0.10    52.1±14.8   17.5±3.0    99±13

高剂量组    81±18     222±108      0.42±0.08    55.7±9.8    17.8±4.6    104±8

表20.白冰烧烫伤膏对豚鼠长期毒性试验时的脏器系数(破损皮肤组)

               心          肝          脾            肺             肾          脑

组别

            mg/100g      g/100g      mg/100g       mg/100g       mg/100g      mg/100g

给药45天

对照组      350±10    4.21±0.39    143±33       657±91       950±110     982±151

低剂量组    337±22    4.30±0.50    170±36       665±36       866±66      880±54

高剂量组    349±46    3.92±0.58    138±63       658±22       989±61      1016±109

给药90天

对照组      368±29    3.89±0.24    193±64       712±81       855±97      796±68

低剂量组    360±38    3.74±0.22    197±50       735±161      818±80      772±91

高剂量组    376±26    3.94±0.29    215±41       770±110      832±72      812±88

给药90天，停药14天

对照组      355±53    3.81±0.40    158±39       843±64       771±96      773±88

低剂量组    322±43    3.69±0.50    159±37       793±61       802±110     763±84

高剂量组    362±36    3.99±0.38    161±43       870±97       758±98      802±127

             肾上腺       子宫          睾丸         胸腺         甲状腺      前列腺

  组别

            mg/100g      mg/100g       g/100g       mg/100g       mg/100g     mg/100g

给药45天

对照组      80±5      118±10       0.65±0.03    59.1±3.5     20.6±5.8    172±71

低剂量组    68±12     144±36       0.49±0.12    54.7±13.3    16.5±5.9    161±39

高剂量组    85±18     112±75       0.55±1.18    59.9±13.1    22.0±4.1    166±51

给药90天

对照组      106±39    261±99       0.63±0.18    59.6±14.6    16.8±2.1    81±8

低剂量组    107±24    344±106      0.54±0.19    61.9±9.9     16.4±3.7    91±20

高剂量组    120±17    303±50       0.60±0.12    60.5±12.9    17.3±3.1    75±15

给药90天，停药14天

对照组      85±13     229±34       0.72±0.10    62.1±15.0    16.7±1.7    86±20

低剂量组    80±11     173±56       0.59±0.08    55.2±9.0     16.4±2.3    84±9

高剂量组    81±13     210±57       0.68±0.10    69.9±23.7    16.1±2.9    95±22

初步临床观察

本发明是经上百年临床使用，其配方不含毒性药材，也不存在配伍禁忌，具有一定安全性和对皮肤粘膜的缺失性损伤、皮肤瘢痕的确切疗效。为进一步确定制剂的功效，对拟选组方进行了初步临床观察，先后观察了烧伤及皮肤溃疡患者共33个病例。结果表明：本发明烧烫伤软膏对于烧伤及皮肤溃疡均具有减轻创面疼痛、促进创面愈合的作用，且未发现全身和局部不良反应。观察者认为本发明烧烫伤软膏是一种安全有效的皮肤粘膜创面治疗外用药。

具体的实施方式

实施例一：

一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，由白芷18％、白矾2％、冰片2％、蜂蜡11.7％、麻油66.3％按膏剂的制剂工艺制成膏剂。

其制备方法如下：

1、将白芷粉碎，制成最粗粉，待用。

2、将白矾在200℃烘箱烘制120分钟后粉碎，过120目筛，制成枯矾细粉，待用。

3、将麻油灭菌，密封，待用。

4、将蜂蜡灭菌，封存，备用。

5、将灭菌麻油加热到100℃；

6、并在热麻油中加入白芷粉，充分搅拌，油温100-160℃，煎炸20分钟后，过滤，去渣；

7、然后在上述步骤6的麻油中加入灭菌蜂蜡，熔化，搅拌至半固体状；

8、继续搅拌，然后加入枯矾细粉；

9、加入用少许乙醇溶解的冰片，继续搅拌均匀，即为成品。

实施例二：

一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，由白芷12％、枯矾5％、羚羊角2.5％、可药用的载体和/或赋形剂80.5％；所述的可药用载体和或赋形剂由麻油、乙醇水溶液及乳化剂。将上述物质按喷雾剂的制剂工艺制成喷雾剂。

其制备工艺如下：

1、将白芷粉碎，制成最粗粉，待用。

2、将白矾在200℃烘箱烘制120分钟后粉碎，过120目筛，制成枯矾细粉，待用。

3、将麻油灭菌，密封，待用。

4、将灭菌麻油加热到100℃；

5、并在热麻油中加入白芷粉，充分搅拌，油温100-160℃，煎炸20分钟后，过滤，去渣；

6、继续搅拌，然后加入枯矾细粉；

7、加入用少许乙醇溶解的羚羊角，继续搅拌均匀；

8、加入少许乳化剂，即为成品。

实施例三：

一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，由白芷5％、枯矾10％、薄荷4％、蜂胶15％、麻油66％按贴剂的制剂工艺制成贴剂。

其制备工艺如下：

1、将白芷粉碎，制成极细粉，待用。

2、将白矾在200℃烘箱烘制120分钟后粉碎，过120目筛，制成枯矾细粉，待用。

3、将麻油灭菌，密封，待用。

4、将蜂胶灭菌，封存，备用。

5、将灭菌麻油加热到100℃；

6、并在热麻油中加入白芷粉，充分搅拌，油温80-120℃，煎炸20分钟；

7、然后在上述步骤6的麻油中加入灭菌蜂胶，熔化，搅拌至半固体状；

8、继续搅拌，然后加入枯矾细粉；

9、加入用少许乙醇溶解的薄荷，继续搅拌均匀；

10、将上述药物均匀涂布于灭菌敷料上，即为成品。

11、或不加蜂蜡，用制成药油直接浸泡敷料，即为成品。

实施例四：

一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，由白芷8％、枯矾9％、薄荷提取物0.5％、蜂巢26％、麻油50％、固化剂6.5％按栓剂的制剂工艺制成栓剂。

其制备工艺如下：

1、将白芷粉碎，制成极细粉，待用。

2、将白矾在200℃烘箱烘制120分钟后粉碎，过120目筛，制成枯矾细粉，待用。

3、将麻油灭菌，密封，待用。

4、将蜂巢灭菌，封存，备用。

5、将灭菌麻油加热到100℃；

6、并在热麻油中加入白芷粉，充分搅拌，油温80-100℃，煎炸20分钟；

7、然后在上述步骤6的麻油中加入灭菌蜂巢，熔化，搅拌至半固体状；

8、继续搅拌，然后加入枯矾细粉；

9、加入薄荷提取物，继续搅拌均匀；

10、加入固化剂搅拌均匀，铸模成栓，即为成品。

实施例五：

一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，由白芷3％、枯矾10％、冰片5％、麻油60％，乳化剂22％按乳剂的制剂工艺制成乳剂。

其制备工艺如下：

1、将白芷粉碎，制成极细粉，待用。

2、将白矾在200℃烘箱烘制120分钟后粉碎，过120目筛，制成枯矾细粉，待用。

3、将麻油灭菌，密封，待用。

4、将灭菌麻油加热到100℃；

6、并在热麻油中加入白芷粉，充分搅拌，油温80-100℃，煎炸20分钟；

7、继续搅拌，然后加入枯矾细粉；

8、加入用少许乙醇溶解的冰片，继续搅拌均匀；

9、加入乳化剂搅匀，即为成品。

Claims (6)

1、一种治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，由下述重量百分含量的原料按药剂学上所述的任何一种剂型制成：

白芷2-20％  枯矾/白矾1-10％

冰片/羚羊角、薄荷或其提取物0.1-5％，其余量为可药用的载体和/或赋形剂。

2、如权利要求1所述的治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，其特征在于所述的剂型为膏剂、喷雾剂、贴剂、乳剂、栓剂。

3、如权利要求2所述的治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，其特征在于当所述的剂型为膏剂时，所述的可药用的载体和/或赋形剂选自蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种与麻油的混合物，其中蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种与麻油的重量比为(15-30)∶100。

4、如权利要求3所述的治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：先将白芷粉碎；将白矾制成枯矾、粉碎；再将麻油加热至100℃，加入粉碎的白芷，搅拌、油煎，油温保持在100～160℃，持续10-30分钟；过滤除去药渣，在药油中加入蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种，熔化、搅拌至半固体状时，在搅拌过程中加入枯矾及冰片/羚羊角、薄荷或其提取物，并搅拌混匀，即可；其中白芷、枯矾、冰片/羚羊角、薄荷或其提取物、及蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种和麻油的重量百分含量分别为白芷2-20％、枯矾1-10％、冰片0.1-5％，其余量为蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种和麻油，且蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种与麻油的重量比为(15-30)∶100。

5、如权利要求2所述的治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，其特征在于当所述的剂型为喷雾剂时，所述的可药用的载体和/或赋形剂为麻油、及水、乙醇或其混合物、乳化剂。

6、如权利要求2所述的治疗烧烫伤、皮肤粘膜溃疡的药物组合物，其特征在于当所述的剂型为贴剂时，所述的可药用的载体和/或赋形剂为蜂蜡、蜂胶、蜂巢或其提取物中的至少一种、麻油及通用贴剂敷料。